Diyabetik Gastroenteropati
Patofizyoloji & Klinik
Dr. Tomris Erbaş
Hacettepe Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Olgu
31 yaşında kadın hasta şidddeti kusma ve ketoasidoz tablosu
ile hastaneye başvurdu.
Hastanın 11 yıldır bilinen, kötü kontrollü Tip 1 diabetes
mellitus tanısı mevcut.
Daha önce laser tedavisi uygulanan ve stabil seyreden
diyabetik retinopatisi var.
Başvurusundan önceki üç yıl içinde toplam 14 kez, kontrol
altına alınamayan kusmalarının neden olduğu diyabetik
ketoasidoz tablosu ile hastaneye yatırılıyor. Bu süre içinde,
toplam bir yılını hastanede geçiriyor.
Olgu
İki yıl önce hastanede yatışı sırasında mide boşalma
sintigrafisi ve endoluminal manometri çalışması sonrasında
gastroparezis tanısı konuluyor.
Otonom çalışmalar sonrasında; EKG’de derin inspirasyon
sırasında, R R intervalleri arasında değişkenlik tespit
edilmiyor. Pupillerin ışığa reaksiyonu yok. Postural
hipotansiyon tespit ediliyor.
Diyabet ünitesine yatışı yapılan hastanın optimal glukoz
kontrolu sağlanıyor, fakat kusması devam ediyor.
Diyabetik Gastroenteropati

Diyabetin tüm gastrointestinal komplikasyonları
(yutma güçlüğü, mide yanması,
abdominal ağrı , erken doyma, bulantı, kusma, yemek sonrası dolgunluk, şişkinlik, konstipasyon,
diare, fekal inkontinans)
Gastrointestinal nöromüsküler disfonksiyon ve buna bağlı semptomlar

Morbidite 
Gastroparesiz
semptomları
(ülser ve
obstruksiyon
olmaksızın)
Gastroparesiz
Gastrik
boşalmanın
uzaması
Gastrik boşalmada gecikme
Üçüncü basamak merkezlerde
Diyabetik hastaların 1/3’ünde
Popülasyon çalışmalarında
Tip 1
%5
Tip 2
%1
K/E 4/1
Gastrik ve enterik disfonksiyon mekanizmaları
•
Hiperglisemi
•
Vagal disfonksiyon
•
Myenterik pleksusta nöral nitrik oksit sentaz (nNOS) ekspresyonunun kaybı
•
ICC network bozukluğu
•
Oksidatif stres
Migrating motor kompleks (MMC)
MMC (100 dak)
Faz 1
Motor sessizlik
40 dak
Faz 2
Spontan irregüler motor aktivite
50 dak
Faz 3
Ritmik, yüksek amplitüdlü kontraksiyonlar
5-10 dak
Vagus siniri / Beyin sapı
Gıda alımından sonra fundus uyumu
Vagus sinirinin oluşturduğu vasovagal reflex yoluyla
Enterik sinir sistemi koordinasyonu

Gıdanın fundustan antruma doğru peristatiltik itilmesi
ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar
Enterik sinir sistemi koordinasyonu
Pilorik kas relaksasyonu
Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonu ile
Antrum tarafından öğütme (taşlama)
ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar
Enterik sinir sistemi koordinasyonu
Antroduodenal koordine boşalma
Çöliak pleksus ve myenterik pleksus yoluyla
Bozulmuş fundus uyumu
Vagus demiyelinizasyonu
Nitrerjik nöronların kaybı
Vagus nöropati

Gastrik disritmi
ICC network’un kaybı
Enterik sinir sisteminde fonksiyon kaybı
Pilorospasm
Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonun kaybı
Antral hipomotilite
ICC network’un kaybı
Nitrerjik sinir sisteminin bozulmuş fonksiyonu
Düzensiz antroduedonal boşalma
Original drawing by Cajal of the interstitial cells of the gut
(Santiago Ramón y Cajal)
Ramón y Cajal Müzesi, Madrid
Elektron mikrografi
Myenterik bölgede “Interstitial cells of Cajal”
Myenterik nöronlar
“Interstitial cells of Cajal“
Enterik glial hücrelerin anatomik-fonksiyonel ilişkisi
Enterik glial hücrelerin azalması/kaybı & Anormal gastrointestinal motor aktivite
Diabetes Mellitus
Enterik sinir
sistemi
NPY
nNOS
CGRP
5-HT
VIP
Galanin
ChAT
SP
Sinir bağışıklık arayüzü
Oksidatif stres
Apoptozis
İnhibitör ve
stimulatör
enterik
nöropeptidler
arasındaki
imbalans
PMN Makrofaj Platelet Mast hücresi
Nöronal dejenerasyon
Nöronal dejenerasyon
(-)
İnsülin, NGF, antioksidan
İnflamasyon
Barsak motilitesinde değişme
Diyabetik gastroentereopati patogenezi
Diabetes Mellitus
İnsülin
GF’ler
Hiperglisemi
AGE’ler
IGF-1
Antioksidan
defans
Kitl(m)
ICC
SMC
Kitl(m)
Kitl(s)
pre-ICC
IGF-1
Otoimmünite (?)

NO
5-HT
NO
ENS
ANS
IGF-1
GDNF
Gastroparesiste histopatolojik anomalilerin heterojenitesi
Diabetik
gastroparezis
İdiopathik
gastroparezis
Trichrom (düz kas fibrozisi)
5
5
Smoothelin immünreaktivitesi (düz kas morfolojisi)
15
30
PGP 9.5 immünreaktivitesi (enterik sinir sistemi bütünlüğü)
0
15
Kit immünreaktivitesi (interstitial cell of Cajal bütünlüğü)
50
50
S100b antikoru (glia)
10
15
nNOS immünreaktivitesi (nitrik oksit, inhibitor nörotransmitter)
20
40
VIP immünreaktivitesi (VIP, inhibitor nörotransmitter)
20
15
SP immünreaktivitesi (substance P, eksitatör nörotransmitter)
25
20
TH immünreaktivitesi (tirosin hidroksilaz ekstrinsik innervasyon)
10
20
CD45 immünreaktivitesi (immün hücre marker)
45
40
Marker
Diyabetik olmayan obez
Masson’s trichrome boyama
PGP 9.5 immünreaktivitesi
Tirosin hidroksilaz immünreaktivitesi
nNOS immünreaktivitesi
İnterstitial cells of Cajal markırı olarak Kit ekspresyonu
İyi kontrollü Tip 1 DM
Kötü kontrollü Tip 1 DM
Diyabetik bireylerde mide mukozal innervasyonunun (antrum) konfokal görüntüleri
Kontrol bireyler
Minimal mukosal sinir lif kaybı
Yama tarzında orta sinir kaybı
Difüz ve yoğun kayıp
Konfokal görüntüleme ile diyabetik hastalarda mide mukozasında nöropeptid
lokalizasyonu ve dağılımı
Gastrik, fundus ve antrum mukosa sinir lif dansitesi
Gastroparezis semptomları
Sık
•
Bulantı
•
Kusma
•
Erken doyma
•
Yemek sonrası dolgunluk
Nadir
•
Abdominal distansiyon ve ağrı
•
Dispepsi
•
Kilo kaybı
•
Malnütrisyon
•
Dehidratasyon
DM
(n = 383) (%)
Kontrol
(n = 88) (%)
p değeri
Bulantı
24.8
4.5
p < 0.0001
Öğürme
7.9
5.7
ns
Kusma
5.5
9.1
ns
Midede dolgunluk
41.8
40.0
ns
Erken doyma
27.6
21.6
ns
Yemek sonrası aşırı dolgunluk hissi
44.6
26.1
p = 0.001
İştah kaybı
16.7
14.8
ns
Şişkinlik
48.8
36.4
p = 0.035
Mide ve bel bölgesinde şişkinlik
52.9
29.5
p < 0.0001
Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu
Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu


Ösefagus dismotilitesi, uzamış gastrik boşalma ve otonom nöropati bozulmuş glukoz
homeostasisi ile ilişkilidir
Uzamış gastrik boşalma
Ösefagus dismotilitesi
Normal fonksiyonlu hasta
Anormal fonksiyonlu hasta
Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama
Yüksek glukoz düzeyleri (>200 mg/dl)

Gastroparesis semptomlarında artma
Gastrik boşalmada uzama
Glisemik kontrol sağlanması

Semptomlarda ve uzamış gastik boşalmanın düzelmesi
Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama
İlaçlara bağlı gastrik boşalmada uzama
(narkotikler, antikolinergik ajanlar, GLP-1, amylin analogları)

Gastrik boşalmayı etkileyen ilaçlar tanı testinden 48 saat önce kesilmelidir.
Gastroparesis Tanısı
•
Sintigrafik solidlerin gastrik boşalması (gastrik boşalmanın
değerlendirilmesinde standart test) (4 saatte solidlerin gastrik retansiyonu)
•
Wireless kapsül motilite testi
•
13 C nefes testing (solid gıda içinde octanoate veya spirulina)
Uzun süreli diabetes mellitus’lu hastalarda ve kontrollerde solid ve likid’lerin gastrik boşalması
100 dakikada % retansiyon
yarı boşalma zamanı
n: 20 sağlıklı kontrol
n: 86 uzun süreli diabetes mellituslu hastalar (66 Tip 1, 20 Tip 2)
Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler
• Osephagus fonksiyon testleri: impedans, Bravo pH kapsül monitorizasyonu,
yüksek rezolüsyonlu manometri
• Sintigrafi ve 13C octanoic asid nefes testi protokollerinin standardizasyonu
• 13C Spiroulina platensis nefes testi: gelecek vaad eden yeni non-invasive
method
• Smart Pill: basınç pH ölçmek için kapsül, barsak transit zamanı
• Magnetik Resonans Görüntüleme: validasyon gerekli
Kablosuz motilite kapsülü
Gıdaların gastrik boşalması & Kablosuz motilite kapsülü
Sağlıklı kontrol
Gastroparezisli hasta
Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi)
Flexible PCB array
Elektrogram
Korpus-antrum kenarı
Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi)
Isokrronal, velositi ve amplitud haritasi
Position diagram
İrregüler taşigastri
Regüler taşigastri
Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler
• Gastrik uyumu ölçmek için 3-D Ultrasonografi
• Gastrik volüm ve uyumu ölçmek için single foton emisyon komputarize
tomografi (SPECT)
• Gastroparesis Cardinal Symptom Index Daily Diary (GCSI-DD): düzeltilmiş yeni
anket
• Endoksopi sırasında mukosal biyopsi: Gelecekteki tanı metodu ?
Gastroparesis Cardinal Semptom Indeksi & Sintigrafik gastrik retansiyon
Diyabetik gastroparesiz prognozu-25 yıllık değerlendrime
Yaşayan
Ölen
53
29
Yaş (yıl)
42 (18–66)
60 (24–77)
< 0.001
Diyabet süresi (yıl)
15 (1–32)
13 (2–49)
ns
9.1 (4.2–16)
9.7 (3.6–13)
ns
n
HbA1c (%)
Gastrik boşalma ölçümü sırasındaki ortalama
glukoz konsantrasyonları (mg/dL)
318.9 (138.7-535.1) 268.4 (108.1-436.0)
p
ns
Gastrointestinal semptomlar (skor)
2 (0–13)
3 (0–15)
ns
Otonom sinir disfonksiyonu (skor)
1 (0–6)
4 (0–6)
< 0.001
Solid retansiyonu -100 dakika (%)
59 (0–97)
59 (28–100)
ns
Likid 50% boşalma süresi (dak)
30 (4–57)
30 (9–120)
ns
DM’lu hastalarda solid ve likid gastrik boşalmanın bazal ve takip sırasında ölçülmesi
Takip (12.3 ± 3.1 yıl sonra)
n: 20 DM’lu hasta (16 Tip 1, 4 Tip 2)
Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar
Organ
Sorun
Semptomlar
Patogenesiz
Ösophagus
Dismotilite, kandidiasiz
Disfaji, reflü odinofaji
• Multifaktöryel
• Gastrointestinal motor
Mide
Gastroparesiz
Bulantı, kusma, gastric çıkış
fonksiyon bozuklukları (i.e. ICC
obstruksiyonu, bezoar
disfonksiyon, sinir dansitesi,
nNOS kaybı)
İnce barsak
Dismotilite, bozulmuş sıvı
Bakteriyel overgrowth,
reabsorpsiyonu
malabsorpsiyon, diare
• Visseral hipersensitivite
(santral ve periferal
mekanizmalar)
Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar
Organ
Kalın barsak
Sorun
Dismotilite, iskemi
Semptomlar
Patogenesiz
Konstipasyon, megakolon,
• Gastrointestinal hormon
fekal inkontinans, iskemik
sekresyonunda değişiklik
kolitis, barsak infarktüsü
(ghrelin)
• Otonom disfonkisyon
• Oksidatif stres (haem-1
oksijenaz)
• Genetik yatkınlık (Ano-1
Safra kesesi
Dismotilite, safra taşı,
kolelithiasiz, koledokolithiasiz
Bilier obstrüksiyon, sepsis
ekspresyonu, CCK-A reseptör)
• Otoimmün - otoantikorlar
• İnflamasyon
• Büyüme faktörleri (IGF-1)
• Hiperglisemi
Download

Selling an Idea or a Product