KLO M Mİ İFENE F
ENE DiREN Ç ÇL İ L
İ OLGULARIN Y Ö ÖNET N
ET İ İM İ M
İ Dr. B
Dr. B ü
ü lent Urman ULUDA
ULUDA Ğ 2007
2007 CC resistans ı ı nedir? • Doz artımına rağmen CC ile ovulatuvar cevap alınmamasıdır • WHO Tip II PCOS olguların %35­40’ında görülür • Olguların %90’ında folikül gelişimi olmaz
YAŞ ANTRAL FOL. SINIF PLAN 27 PCOS PCOS Oİ + SPONTAN COITUS Siklus günü
İnd. günü SAĞ OVER SOL OVER END KARAR 3 1 PCO PCO ince CC 50 8 6 PCO PCO ince ­ 13 11 PCO PCO ince CC 100 20 18 PCO PCO ince ­ 23 21 PCO PCO ince CC 150 30 28 PCO PCO ince ? A B C D Maksimum CC dozu olan 250 mg’a çıkar devam ederim LDSU FSH veririm CC bırakır 2.5 mg letrozol ile devam ederim Drilling yaparım CC REZ
CC REZ İİ STANSINDA NE YAPALIM?
YAPALIM? Se
Se ç enekler enekler • Adjuvanlar – Dex – KOK – Metformin • Ba
Ba şş ka tedavi se
ka tedavi se çç enekleri – Tamoksifen – Metformin – Letrozol – Gonadotropin – Drilling
Drilling CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
CC resistans ında se
se ç enekler
enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi CC resistansinda uzun süreli CC tedavisi No of patients with CC resistance No of cycles of d 3­12 CC (100 mg) treatment No of patients who ovulated No of ovulatory cycles No of women who conceived 30 48 14 (47%) 31 (65%) 5 (17%) From Fluker et al Fertil Steril 1996
CC resistansinda uzun süreli CC+Dex tedavisi No of patients with CC resistance No of cycles of d 3­9 CC (100­150 mg) treatment No of ovulatory cycles 24 60 44 (73%) Cycle fecundity 0.36 Probability of pregnancy 0.66 From Isaacs et al Fertil Steril 1997
CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
CC vs CC+DEX in CC resistant women­RCT • RCT­double blind placebo controlled • 230 CC resistant women • 200 mg CC D 5­9 • 200 mg CC D 5­9 + 2 mg DEX D 5­14 From Parsanezhad et al. Fertil Steril 2002
CC vs CC+DEX in CC resistant women­RCT
RCT­80 CC resistant women; CC 100 mg D3­7+Dex 2 mg D3­12 vs CC 100 mg D3­7+Placebo From Elnashar et al. Hum Reprod 2006 CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
From Kocak et al. Fertil Steril 2002
2002 From Vandermolen et al. Fertil Steril 2001
2001 CC MET From Neveu et al. Fertil Steril 2007 CC+MET
Short course of metformin in PCOS
Short course of metformin in PCOS RCT 40 patients in each group Metformin 1500 mg for 12 days CC 150 mg
ROSIGLITAZONE VS METFORMIN IN CC RESISTANT PCOS From Rouzi et al. Fertil Steril 2006
2006 Metformin­kullanım • Birinci basamak tedavi – 4­6 ay süre ile 1500­2550 mg/gün – Beraberinde diet ve egzersiz • Klomifene dirençli olgular – CCden 1­2 ay önce başlanır – Son çalışmalarda daha kısa sürede de etkin olduğu gösterilmiştir – CC en düşük dozu ile ilave edilir • Gonadotropinler ile • IVF sırasında
CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
CC vs Tamoksifen
CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
AROMATASE INHIBITORS
METFORMIN + CC vs METFORMIN+LETROZOLE IN CC RESISTANT PCOS RCT­29 and 30 CC resistant PCOS patients 6­8 weeks of metformin pretreatment followed by CC 100 or Let 2.5 x 5 days From Sohrabvand et al. Hum Reprod 2006
Aromatase inhibitors for ovulation induction • Enhance follicular recruitment in superovulation cycles • May increase ovarian response in poor responders • May be beneficial in the anovulatory patient resistant to CC (Mitwally et al. 2001) • Appears to have no adverse effect on the endometrium (Cortinez et al. F&S 2005) • Similar abortion and ectopic PR, lower rates of multiple gestation (Mitwally et al. Am J Obstet Gynecol 2005)
CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
Gonadotropinler • En iyi rejim • En iyi gonadotropin • GnRH analoglarının yeri • İptal kriterleri • Komplikasyonlar • Sonuçlar
En iyi rejim hangisi? • Konvansiyonel • Low Dose Step Up • Step Down • Kombine – CC – Aromataz İnhibitörleri – Metformin – GnRHa
CONVENTIONAL PROTOCOL • Preg / cycle = 17­23 % • Multiple = 23­28 % • Abortion = 17­28 % • Moderate­severe OHSS= 9 % Schwartz and Jewelewicz
Jewelewicz , 1981; Hull
Hull , 1991 Schenker and Weinstein
and Weinstein , 1978
1978 D
D iagnosis specific cumulative conception rates after HMG treatment DIAGNOSIS NO OF WOMEN CUM CONCEPTION RATE WHO GROUP I 28 0.89 (6) OLIGO 36 0.81 (5) ANDROGENIC 61 0.30 (4) LPD 21 0.35 (6) From Fluker et al. Obstet Gynecol 1992
LOW
LOW ­­ DOSE STEP
DOSE STEP ­­ UP PROTOCOL
UP PROTOCOL 75 IU /d 113 IU/d 1 14 21 150 IU/d 187.5 IU/d 28 35 Cumulative pregnancy rate (%) 100 75 73 68 67 50 52 58 48 25 0 37 36 Normal population 19 20 1 2 3 4 5 Tur et al ­­ 1992
1992 Cycle No CUMULATIVE PREGNANCY RATES
CUMULATIVE PREGNANCY RATES Preg . Rate (%) 70 Preg
60 50 All patients BMI>25 40 30 20 10 0 1 2 3 4 Cycle 5 6 7 White et al. JCEM 1996 n cycles FSH required vials days of Tx Ovulation (%) Cycle cancellation (%) E 2 on the day of hCG Monofollic develop. (%) n follicles / cycle >16 mm 12
12 ­­ 16 mm OHSS (%) Conventional Low
Conventional Low ­­ dose p 48 59 20.7
20.7 ±
± 12.3 12.8
12.8 ±
± 4.6 89 4 1024
1024 ±
± 596 27 2.5
2.5 ±
± 1.5 2.0
2.0 ±
± 1.9 5 (10.9) 22.1
NS 22.1 ±
± 16.2 17.4
0.01 17.4 ±
± 8.0 79 NS 12 NS 452
452 ±
± 327 <0.0001 74 0.0001 1.3
1.3 ±
± 0.7 1.4
1.4 ±
± 2.3 0 Homburg et al. Fertil Steril 1995; 63: 729­33
0.0001 NS <0.02 LOW­DOSE STEP­DOWN PROTOCOL 150 112.5 75 1 3 6 From Macklon et al 1999
Step
Step ­­ up vs Step
vs Step ­­ down gonadotropin for PCOS From Christin­Maitre et al. 2003
FSH vs HMG OR (95% CI)
OR (95% CI) Ovulation rate per cycle Pregnancy rate per cycle Miscarriage 0.75 (0.52
0.75 (0.52 ­­ 1.07) Multiple pregnancy 0.62 (0.11
0.62 (0.11 ­­ 3.58) Overstimulation 0.85 (0.4
0.85 (0.4 ­­ 1.81) OHSS 0.33 (0.16
0.33 (0.16 ­­ 0.65) 0.89 (0.53
0.89 (0.53 ­­ 1.49) 0.85 (0.24
0.85 (0.24 ­­ 2.96) uFSH vs rFSH OR (95% CI)
OR (95% CI) Ovulation rate per cycle Pregnancy rate per cycle Miscarriage 1.19 (0.78
1.19 (0.78 ­­ 180) 0.95 (0.64
0.95 (0.64 ­­ 1.41) Multiple pregnancy 0.44 (0.16
0.44 (0.16 ­­ 1.21) OHSS 0.76 (0.45
0.76 (0.45 ­­ 2.40) 1.26 (0.59
1.26 (0.59 ­­ 2.70) CC resistans ında se
se ç enekler enekler • • • • • • • • • • • Obez hastalarda kilo verilmesi Uzun süreli CC tedavisi KOK pretreatment Kortikosteroid Metformin Tamoksifen Letrozol Gonadotropinler Laparoscopic ovarian drilling (LOD) Laparoskopik ovarian multi­needle intervention (LOMNI) Transvajinal utrason eşliğinde interstisiyel laser tedavisi
Surgical ovulation induction Wedge resection by LT LOD Number of reports Number of patients Ovulation 18 11 1766 729 74.6 84.2 Pregnancy 58.8 55.7 Adhesions Moderate to severe Mild From Urman and Yakin JRM 2006
and Yakin JRM 2006 LOD vs GONADOTROPIN From Farquhar Curr Opin Obstet Gynecol 2005
Gonadotropin vs LOD in CC resistant PCOS
resistant PCOS ­­ cost evaluation Trial
Gonadotropin LOD 1838 $ 1180 $ Fraquhar et al. 2004 RCT 3 cycles 2953 NZ $ 5461 NZ $ van Wely et al. 2004 RCT 5308 E
5925 E
Kovacs et al. 2002 Retro CC resistans
resistans ıı nda LOD vs Metformin İki grup arasında tedavi sonrasında siklusların düzenli hale gelmesi, vücut ağırlığı, BMI testosteron, androstenedion ve DHEAS arasında fark yok Malkawi et al. 2003
LOD VS METFORMIN IN OVERWEIGHT CC RESISTANT WOMEN From Palomba et al. JCEM 2004
LOD VS METFORMIN IN OVERWEIGHT CC RESISTANT WOMEN
SONU
SONU Ç
Ç LAR CC resistans
resistans ıı nda ne yapal
ne yapal ıı m? • 1. basamak – Metformin ekle – Uzun süreli CC veya DEX – Letrozol • 2. basamak – Gonadotropinler – LOD • 3. basamak – IVF
Download

KLO M İ FENE DiREN Ç L İ OLGULARIN Y Ö NET İ M İ