Ömer COŞKUN
GATA
Enfeksiyon Hast. ve Kl. Mik. AD
Clostridium difficile
Anaerop, Gram (+), subteminal oval
sporlu basil
Doğada yaygın; Toprak, su, barsak
florası, hastane yüzeylerinde
Hafif diyare – ölümcül fulminan kolit
Antibiyotiğe bağlı dairelerin %15-25’i
PMEK’lerin hemen tamamından
sorumlu
01.06.2014
ÖC
Aslam S. et al. Lancet Infect Dis 2005;5: 549–57
2
Med Sci (Paris). 2010; 26:153-8
C.difficile
337.000 olgu/yıl, 14.000 ölüm/yıl
Hastanede edinilen olguların %50’si, toplumdakilerin %3-5’i
asemptomatik taşıyıcı
Hastanede doğmuş yenidoğanların %40-60’ının kolon florasında
Bir önceki dekada göre 10 kat artış
01.06.2014
ÖC
3
N. Engl. J. Med., 342, 390–7, 2000
C.difficile
Sporları ısı ve kuruluğa karşı dirençli
• Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(6): 581-92.
Hastanelerde kolayca yayılabilir ve uzun
dönem bakım ünitelerinde salgınlara
neden olabilir
• Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8(1): 17-26.
01.06.2014
ÖC
4
Patogenez
Antibiyotikle ilişkili ishale neden olan C.difficile
kökenleri, Tox-A ve Tox-B diye iki toksin üretirler
Bağırsak epitel hücresinin ölümü, inflamatuar
yanıt ve psödomembran oluşmasına neden
olurlar
• Clin Microbiol Infect 2001; 7(8): 421-7.
01.06.2014
ÖC
5
01.06.2014
ÖC
6
Tox-A ve B eşdeğer sitotoksik
etkiye sahip
• Nature. 2010 Oct 7;467(7316):711-3.
Normal Vero hücresi
Aşırı Tox-A ve Tox-B salgılayan
kökenlerde, negatif regülasyon
yapan tcdC geninde bozukluk
olduğu tespit edilmiş.
• Clin Microbiol Infect 2001; 7(8): 421-7.
01.06.2014
ÖC
Toksin B nin sitopatik etkisi7
Binary toksin
• Non-toksijenik suşlar patojen değil
N engl j med 353;23 8,2005
• PaLoc bölgesi (pathogenicity locus)
– tcdA: Toksin A (enterotoksin)
– tcdB: Toksin B (sitotoksin)
– Toksin B+: %97, Toksin A+B+: %65
– tcdC: Negatif regülasyon
– tcdD: Pozitif regülasyon
– tcdE: Toksin salınımı
• Binary toksin (cdtA, cdtB)
J. Clin. Microbiol., 41, 1543–7, 2003.
Clin. Microbiol., 41, 5227–32, 2003.
Binary toksin
Hastane salgınlara yol açar
Virülansı yüksek
tcdC geninde 117. pozisyonunda delesyona
bağlı ortaya çıkar. (027/NAP1/BI kökeni)
Aynı zamanda binary toksin diye üçüncü bir
toksinde salgılatır
• Gastroenterology 2009; 136(6): 1913-24. , Infect Immun 1988; 56(9): 2299-306.
01.06.2014
ÖC
9
Binary toksin
Florokinolon direnci, Metronidazole yetersiz yanıt
Artmış sporulasyon ve yüzey protein yapışma özelliğinde artma
Yaşlılarda daha sık, 30 gün mortalite oranı >%5,
Artmış komplikasyon (%7.1-18.2) ve relaps (%20.8-47.2)
01.06.2014
ÖC
10
N engl j med 353;23 8,2005
Dünyada durum
Son yıllarda ABD, Kanada ve çoğu Avrupa
ülkelerinde önemli bir sağlık sorunu haline
gelmiştir
2000'li yılların başlarından itibaren
epidemiyolojisi dramatik olarak değişmiştir
Sadece insidans değil, şiddeti de artmıştır
01.06.2014
ÖC
Lancet 2008; 371(9623): 1486-8
11
CDBİ
Kanada;
1991 - 100.000’de 35.6
2003 - 156.3
2005 - 1000’de 4.6
• Clin Infect Dis 2009; 48(5): 568-76.
ABD’de 1996-2003 arasında iki katına artış,
Hem Kanada hem de ABD'de epidemik izolat olarak
bilinen ribotip 027 en sık izole edilen ribotip
• Clin Microbiol Rev 2010; 23(3): 529-49.
01.06.2014
ÖC
12
ABD’de hastanede yatan
hastalarda CDBİ oranları
2000 ve 2003 yılları
arasında 2 kat artış
1999-2004 yıllarında ABD’de
C.difficile’ye bağlı mortalite
McDonald et al. Emerg Infect Dis
2006;12(3): 410-5.
Emerg Infect Dis 2007;13:1417-1419
01.06.2014
ÖC
13
Toplum kaynaklı C.difficile’de tüm
dünyada izole edilmeye
başlanmıştır.
ABD'de her yıl 100.000 kişide 6.946 toplum kaynaklı CDBİ olgusu
• Curr Opin Gastroenterol 2011; 27(1): 38-47.
01.06.2014
ÖC
14
C.difficile Avrupa'daki durumu
• 2008/34 ülke, 509 örnek
• 408’i hastane,
• 70’i toplum kökenli
• 65 farklı biyotip en çok
•014/020 (61 [16%]),
•Ribotip 027 (%5)
• 101 kişi ex, bunlardan
CDBİ’ye bağlı ölüm oranı %40
•CDBİ insidansı 10.000 hasta
gününde 4.1
•Türkiye’den 105 örnek 4 (%4) pozitif
(3’ü A+B 1’i A)
Suşları 014 ribotipine ait ve binary
toksin negatif
01.06.2014
ÖC
15
Lancet 2011; 377: 63–73
Binary toksin üreten suşlarda artış
gözleniyor
• Spigagalia and Mastrantonio, JMM, 2004
Binary toksin pozitif suşlar daha
şiddetli hastalığa neden oluyor
• Barbut et al. JMM, 2005
• Terhes et al., JCM, 2004)
01.06.2014
ÖC
16
2005, 14 Avrupa ülkesi, 38 hastane
322 toksijenik C.difficile suşu, 66 farklı ribotip
En sık, 001 (%12.7) iken 027 (%6.2) ribotipi
CDBİ insidansı 10.000 hasta gününde 2.45
Türkiye’den dört laboratuvar, 8 izolat, en sık 001 ribotipi
saptanmış
01.06.2014
ÖC
17
CMI 2007; 13; 1048-1052
11 AB ülkesi ve İsviçre'de
yapılan çalışma;
Bu çalışmadan bir yıl sonra
027, 16 AB ülkesinde
salgınlara, Danimarka, İsveç,
Norveç, Macaristan, Polonya,
Avusturya ve İspanya gibi
ülkelerde ise sporadik
olgulara neden olmuştur
027 en etkili ribotip
027 prevalansı %11-100
• Euro Surveill 2007; 12(6): E1-2.
01.06.2014
• Clin Microbiol Rev 2010; 23(3):
529-49.
ÖC
18
İngiltere
CDBİ insidansında 1990’dan sonra özellikle
2006-2007 yıllarında önemli bir artış var
• J Hosp Infect 2009;73(4): 296-304
01.06.2014
ÖC
19
Son dönemlerde ribotip 027
Avusturalya, Kore, Singapur,
Hong Kong, Japonya ve
Kosta Rika'dan bildirilmiştir
• Curr Opin Infect Dis 2012; 25(4): 405-11.
01.06.2014
ÖC
20
Hollanda’ da 2005 yılından beri ribotip 078 tespit ediliyor
Bu da 027 gibi ciddi seyirli
Gençleri etkiliyor ve toplum kökenli olma eğiliminde
• Clin Infect Dis 2008; 47:1162.
Almanya’da 2006-2009 da CDBI’e bağlı 1366 kişi hospitalize
edilmiş
2.5 kat artış
30-gün mortalite (95% CI 1.4-4.3)
• Clin Infect Dis 2013; 56:1108.
01.06.2014
ÖC
21
Maliyet
Ortalama her vaka için 2380-3240
USD
180 günlük takip boyunca yatan
hasta maliyeti: 3797-7179 USD
2.8 gün ilave yatış süresi
Muhtemelen uzun dönemli bakım
merkezlerine sevk
01.06.2014
ÖC
22
CID 2008; 46: 497-504
Türkiye’de C. difficile Enfeksiyonları
01.06.2014
ÖC
23
• 1998-2000, 360 örnek Cd toxA %4.7
• 2000-2002, 400 örnek Cd toxA+B % 12
01.06.2014
ÖC
24
•2002
•125 örnek
•C. difficile toxin A+B %3.2
01.06.2014
ÖC
25
• 97-2003, antibiyotiğe bağlı ishal şüphesi olan
726 örnek
• 62’sinde (%8.5) toxA, 6’sında (%0.8) toxB
(+)’liği
01.06.2014
ÖC
26
•2003
•70 örnek
•%4.3 toksin A+B varlığı
01.06.2014
ÖC
27
• 2004-2005 yıllarında hastane kaynaklı ishalli 44
hastanın19(%43)’ünde CDI tespit edilmiş
• CDI insidansı 1000 hastanede yatış günü için 0.6
ve 1000 hastada 5 kişi
• Kemoterapi en önemli predispozan faktör
• CDI ve antibiyotik kullanımı arasında ilişki tespit
edilmiş
01.06.2014
ÖC
28
2006-2007 / 72 örnek, 12 (%16.7) toksin A/B pozitifliği
Hastaların biri dışında tümü hastane kökenli
12 hastadan beşi KİT ünitesinden
C.difficile toksin varlığı yatan hastalarda ayaktan
hastalara göre 4.1 kat daha fazla izlenmiş
01.06.2014
ÖC
29
Turan ve ark. 2nd Int. C. difficile Symposium 2007
2005, 45+46 toplam 91 örnek
C.difficile izolasyon oranı %14.3 (13/91)
Poliklinik hastalarının %15.5’inde
Servis hastalarının %17.1’inde (+)
Suşların hepsinde A ve B toksini (+)
01.06.2014
ÖC
30
2003-2004, 149 hasta
Toplam 34 (%22.8) C.difficile toksin A/B pozitifliği
Nötropenik grupta %24.3 (18),
Non-nötropenik grupta %21.3 (16)
01.06.2014
ÖC
31
2006-2008, 633 ishalli hasta, 50 (%7.9)’unda CD üremesi
İzole edilen tüm kökenlerde GDH (+)
Doğrudan dışkı örneklerine uygulanan EIA testi ile toksin pozitiflik oranı %4.7
(30/633)
Kültür filtratlarında aynı yöntemle toksin pozitifliği %5.7 (36/633)
Kültür filtratlarında toksin pozitifliği saptanan 36 kökenin hepsinde PCR ile
toksin A ve B genleri (tcdA+/tcdB+) tespit edilmiş
İzolatlar arasında varyant kökenlere (tcdA-/tcdB+) veya binary toksin genine
sahip kökenlere rastlanmamış
01.06.2014
ÖC
32
2008-2011
1829 hasta/ 2515 örnek
87 (%4.8) toksin pozitif
Olguların %77’sinin yatan hasta
Yatan hastalarda pozitifliğin %5.4
CDBİ insidansı, 1000 hastanede yatış günü için 0.07
01.06.2014
ÖC
33
Aynı hastanede toksin pozitif olgu sayısı yıllara göre istatistiksel
olarak anlamlı şekilde azaldığı saptanmış
01.06.2014
ÖC
34
Gülhane deneyimi -1
1994-1996
Yattıklarında ve 30 gün sonra C. difficile kolonizasyonu açısından
hiçbir predispozan faktöre maruz kalmamış 37 kişiden ve
Portör muayenesi için başvuran 40 kişiden örnek alınmış
İlk örneklerde üreme yokken, 30 gün sonrasında 4 (%10.8)’ünde
üreme ve bunlarda CDTA varlığı
KG 40 kişide 1 (%2.5) pozitif, toksin negatif
01.06.2014
www.hastaneinfeksiyonlaridergisi.org/.../fu.../1997-1-3-158-162.htm
ÖC
Beşirbellioğlu ve ark.
35
Gülhane deneyimi-2
2012–2013 / 82 antibiyotik kullanımı sonrası ishal gelişimi
5 (%6,1) hastada C.difficile antijeni pozitif (EIA)
Bu 5 hastanın 3’ünde (%3.6) RT-PZR ile tcdB (+)
Hiçbir hastada binary toksin genleri ve tcdC geninde nükleotid
117’de tek baz delesyonu saptanmadı
CDBİ insidansı 0,10 /10,000 hasta yatış gününde 0,10
36
Özet
Çalışmalar
Merkez
Hasta
sayısı
CDBI
oranı
Yöntem
Söyletir ve ark. (1996)
Marmara Ü.
202
10 (%5)
Kültür + EIA
B.Boral ve ark (2002)
İstanbul TF
760
65 (%8,6)
EIA
Aygün ve ark. (2003)
C.paşa TF
70
3 (%4,3)
EIA
Altındiş ve ark. (2007)
Afyon
Kocatepe Ü.
91
13
(%14,3)
Kültür + EIA
Tunçcan ve ark. (2008)
Gazi Ü.
149
34
(%22,8)
EIA
Ergen ve ark. (2009)
Uludağ Ü.
44
19 (%43)
Kültür + EIA + PZR
Deniz ve ark. (2011)
Marmara Ü.
633
36 (%5,7)
Kültür + EIA + PZR
Gündem ve ark. (2012)
Meram TF
250
10 (%4)
Kültür + EIA
Ayarcı ve ark. (2012)
Uludağ Ü.
1829
87 (%4,8)
EIA
Gülhane
82
3 (%3,6)
EIA + PZR
Keşcioğlu (2013)
Sonuç
CDIB ülkeler ve hastaneler arasında farklı oranlarda
görülebilmektedir
Kullanılan test yöntemleri, kullanılan kitler, örneklerin transport–
saklanma–inceleme koşulları, hastaların epidemiyolojik
özellikleri de CDI oranlarını etkileyebilmektedir
Uygulanan antibiyotik kullanım politikaları ve enfeksiyon kontrol
önlemleri, CDI oranlarıyla yakından ilişkilidir
01.06.2014
ÖC
38
Sonuç
Ülkemizde CDBI oranları halen düşük
Henüz Binary toksin genine sahip veya varyant kökenlerle ilgili bir
risk mevcut değil
Tanı ve takip sistemi, sürveyans
• EIA (GDH) → tarama
• Toksijenik kültür veya PZR → doğrulama
Antibiyotik kullanımı ve enfeksiyon kontrol önlemlerinin
geliştirilmesi ve titizlikle sürdürülmeli
Daha uzun süreli, geniş ve farklı hasta gruplarında çok merkezli
çalışmalar
Şimdilik sorun yok
01.06.2014
ÖC
40
Download

Sunum için tıklayınız.