SEKONDER SÜLFONİLÜRE YETERSİZLİĞİ OLUŞAN "ÎNSÜLİNE BAĞIMLI OLMAYAN
DİABETES MELLİTUS" LU HASTALARDA İNSÜLİN TEDAVİSİNİN
C-PEPTİD VE HbA1c ÜZERİNE ETKİLERİ
EFFECTS OF INSULIN TREATMENT ON THE C-PEPTID AND HbA1c IN
PATIENTS WITH NON-INSULIN DEPENDENT DIABETES MELLITUS OCCURED
SECONDARY SULPHANYLUREA INSUFFICIENCY
Ramazan ÇETİNKAYA, Ersin AKARSU, M. Celal APAYDIN, Zuhal UMUDUM
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları (RÇ, EA, MCA) ve Biyokimya (ZU) Anabilim Dalları, Erzurum
Özet
Bu çalışmada sekonder sülfonilüre yetersizliği gelişen insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM)
hastalarında sekiz haftalık insülin tedavisinin, diabetin metabolik kontrolü ve endojen insülin salgısı üzerine olan
etkileri araştırıldı. Sekonder sülfonilüre yetersizliği gelişmiş 25 hastaya sekiz hafta süresince insülin tedavisi
verildi. İnsülin tedavisi öncesi ve sonrası 2.4 saatlik c- peptid, insülin ve glukoz profilleri çıkarıldı. HbA1c düzeyleri
tespit edildi. İnsülin tedavisi öncesi HbA1c düzeyleri % 14.4±2.3 (9.7-18.2), tedavi sonrası % 6.9±1.2 (5.1-10.8)
ölçüldü (p < 0.0001). Sülfonilüre kullanmakta olan hastalarda açlık c-peptid düzeyi 0.53±0.05 (0.46-0.61) nmol /
L, iki aylık insülin tedavisi sonundaki c-peptid düzeyi ise 0.35±0.05 (0.28-0.43) nmol / L bulundu (p < 0.0001).
Sonuç olarak insülin tedavisinin sekonder sülfonilüre yetersizliği gelişmiş olan hastalarda diabetin metabolik
kontrolü ve endojen insülin salınımının düzeltilmesinde etkin bir tedavi yöntemi olabileceği kanısına varıldı.
Anahtar kelimeler: Diabetes mellitus, Sülfonilüre yetersizliği
Summary
In this study, the effects of insulin treatment in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus occurred
secondary sulphonylurea insufficiency were investigated. Eight weeks insulin treatment was applied 25 patients
who occurred secondary sulphonylurea insufficiency. C-peptide, insulin and glucose levels of 24 hours were
measured before and after insulin treatment. HbA1c levels were 14.4±2.3 % (ranges 9.7-18.2) prior to insulin
treatment, 6.9±1.2 % (ranges 5.1-10.8) after treatment (p< 0.0001). Fasting C-peptide levels were 0.53±0.05
(0.46-0.61) nmol/L in patients who are using sulphonylurea, at the end of eight weeks insulin treatment c- peptide
levels were 0.35±0.05 (ranges 0.28-0.43) nmol/L (p< 0.0001). Finally, it has been postulated that insulin
treatment is effective method for metabolic controlling and regulating endogen insulin secretion in patients with
noninsulin dependent diabetes mellitus occurred secondary sulphonylurea insufficiency.
Key words: Diabetes mellitus, Sülfonilerea insufficiency
AUTD 2000; 32: 1-4
MJAU 2000; 32:1-4
2
AÜTD 2000
Sekonder Sülfonilüre Yetersizliğinde İnsülin Tedavisinin Etkileri
Çetinkaya R
32: 1-4
Tablo 1. Çalışmaya Alınan Hastaların Yaş, Cinsiyet, Vücut Kitle İndeksi (BMl), Açlık Kan Şekeri (AKŞ) ve HbA1c Değerleri
yaş
(yıl)
55.9 ± 8.7
(38-68)
cinsiyet
kadın erkek
14
11
(%56)
(%44)
BMl
(kg / m2
25.9 ±1.1
(24-28)
AKŞ
(Mmol / L)
12.6 ± 0.9
(11.2-15.6)
HbA1c
(%)
14.4 ±2.3
(9.7-18.2)
Giriş
İnsüline bağımlı olmayan diabetes melius
(NIDDM), görülme sıklığı % 3-6 arasında değişen,
insülin duyarlılığı ve insülin salınımı arasındaki
dengesizlikten doğan hiperglisemik bir hastalıktır (1-3).
Olguların çoğu diyet, egzersiz ve oral hipoglisemik
ajanlara (OAD) yanıt verir. Ancak hastalık ilerledikçe,
OAD ajanlar en yüksek dozlarda kullanılsalar bile bazı
hastalarda kan glukoz düzeyleri yükselir. OAD
tedaviye yanıtın ortadan kalkması (sekonder
yetersizlik), NIDDM hastalarının her yıl yaklaşık %
10'unda görülür (4,5). Beş yıl sonunda hastaların
ancak % 50'si OAD grubu ilaçlara cevap verebilmekte
olup bunun NIDDM hastalarında kaçınılmaz bir sonuç
olup olmadığı henüz aydınlanmamıştır (6-8). OAD
ajanlarla ikincil başarısızlığın görüldüğü, NIDDM
hastalarında insülin yaygın bir şekilde kullanılmaktadır.
Bu hastalarda insulinin diabetin metabolik kontrolü ve
endojen insülin salgısı üzerine olan etkilerinin
saptanması önem taşımaktadır (9). Çalışmamızda,
OAD ajanlara sekonder yetersizlik gelişen NIDDM' lu
hastalarda insülin tedavisinin diabetin metabolik
kontrolü ve endojen insülin salgısı üzerine olan etkileri,
c- peptid ve HbA1c düzeyleri ölçülerek araştırıldı.
Hastalar ve Yöntem
OAD tedavinin yetersiz olduğu tespit edilerek
insülin tedavisine başlanan toplam 25 NIDDM hastası
çalışma kapsamına alındı. İnsülin tedavisi başlanan
hastalar OAD ve diyet tedavisi ile açlık kan şekerleri
200 mg / dl ve HbA1C düzeyleri % 8'in üzerinde olan
hastalardı. OAD ilaç ve diyet kulanmakta olan
NIDDM'lu hastalardan sabah 12 saat açlık sonrası 10
mi venöz kan alındı. Üç ml kan EDTA'lı tüplere
konularak bu kandan HbA1c düzeyi hazır ticari kit
kullanılarak (HbA1c, Biosystem, Spain, Lot: 52177)
kromatografik spektrofotometrik yöntemle ölçüldü. Geri
kalan 7 ml kan 1500 rpm'de 10 dakika santrifüj
edilerek serumu ayrıldı. Ayrılan serumdan hazır ticari
kitler kullanılarak (Bohringer Menheim, Germany)
otoanalizörde (Hitachi 717) glukoz düzeyleri ölçüldü.
Çalışmaya alınan hastalardan OAD ve diyet
kullanırken, insülin tedavisinin ikinci ve sekizinci
haftalarında saat 07 00, 08 00, 11 00,13 00,16 00,19
00, 23 00 ve 03 00' de 5 mi venöz kan alındı. Kan
örnekleri 1500 rpm'de 10 dakika santrifüj edilerek
serumları ayrıldı. Ayrılan serumun Iml'sinde glukoz
düzeyleri ölçüldü. Ölçülen glukoz değeri mg / di' den
mmol / L' ye çevrildi. Geri kalan 4 mi serum- 20 C de
derin dondurucuda saklandı. Ayrıca sekiz haftalık
insülin tedavisi sonunda HbA1c için yeniden kan alındı.
Çalışma tamamlanınca - 20 C de saklanmakta olan
serumlar + 4 C de çözüldü. Çözülen serumlardan
hormon labaratuvarında c-peptid ve insülin değerleri
ölçüldü. C-peptid düzeyi, chemiluminescent enzyme
immunoassay metoduyla (İmmulite DPC code: 10159)
'Immulite Automated Analyzer' cihazında çalışıldı.
Çıkan değerler ng/ml' den nmol/L' ye çevrildi. Serum
insülin düzeyleri de aynı labratuvarda, enzyme
immunoassay yöntemiyle (Enzymün-Test, İnsülin
Boehringer Mannheim) kiti kullanılarak spektrofoto
metrik yöntemle ölçüldü. Çıkan sonuçlar μIU/ml' den
pmol/L' ye çevrildi. Glukoz, c-peptid ve insülin
düzeyleri ölçüldükten sonra her grup için yirmi dört
saatlik profiller çıkarıldı. Sonuçlar Student t -testi
kullanılarak karşılaştırıldı.
Bulgular
Çalışmaya alınan 25 hastanın 14'ü (% 56) kadın,
11'i (% 44) erkek, yaş ortalamaları 55.9±8.7 (38-68)
yıl, hastalık süreleri 8.2 ± 2.2 (4-13) yıl olarak tespit
edildi. Ortalama vücut kitle indeksi ( BMl ) insülin
2
tedavisi öncesi 25.9 ± 1.1 (24 - 28) kg / m , sekiz
2
haftalık insülin tedavi sonrası 26.1 ±2 (22-29 ) kg / m
bulundu. İstatistiksel anlamlı fark yoktu (t = 0.66, p =
0.518). Hastaların HbA1c düzeyleri % 14.4 ± 2.3 (9.718.2) ve insülin tedavisi sonunda % 6.9 ± 1.2 (5,1 10,8) bulundu. Aralarında anlamlı fark vardı (t = 19.44,
p < 0.0001). Hastalarda 12 saatlik açlık sonrası
ölçülen glukoz değerleri 12.6 ± 0.9 (11.2 -15.6) mmol/
L bulundu. Bu sonuçlar toplu olarak Tablo 1' de
gösterilmiştir. OAD kullanmakta olan hastalarda sabah
07 00' de 0.53 ± 0.05 (0.46 - 0.61) nmol / L olan cpeptid düzeyinde, kahvaltı sonrası 1.19 ± 0.09 ( 0.89 1.24 ) nmol / L ile yükselme gözlendi. Aralarındaki fark
istatistiksel olarak anlamlıydı (t = -23.29, p < 0.0001).
OAD kullanmakta olan hasta grubunda gün içerisinde
en yüksek c-peptid değeri öğle yemeği sonrası saat 13
00' de alınan kan örneğinde 1.15 ± 0.13 (0.97 - 1.34)
nmol / L olarak tesbit edildi. OAD tedavinin yetersiz
3
AÜTD 2000
32:1-4
Sekonder Sülfonilüre Yetersizliğinde insülin Tedavisinin Etkileri
Çetinkaya R
Tablo 2. OAD Kullanırken ve Sekiz Haftalık insülin Tedavisi Sonrası Açlık C- Peptid, İnsülin, Glukoz ve HbA1c Değerleri
OAD ilaç kullanılırken
C- peptit (nmol/L)
insülin (pmol/L)
glukoz(mmol/L)
HbA1c(%)
0.53 ±0.05
(0.46-0.61)
176.92± 33.44
(126-260)
12.58±0.88
(11.20-15.60)
14.3512.28
(9.70-18.20)
olması nedeniyle insülin tedavisine başlanan
hastalardan tedavinin 8. haftasında sabah 07 00'de
alınan c-peptid değeri 0.35 ± 0.05 (028 - 0.43) nmol /
L olarak bulundu. Bu değer hastaların OAD tedavi
aldıkları dönemde aynı saatte ölçülen c-peptid
değerinden oldukça düşüktü (t = 20.47,p < 0.0001).
Kahvaltı sorası c-peptid düzeyi açlık düzeyine göre
arttı. Ancak bu artış OAD alan gruba göre daha azdı (t
= -26.20, p < 0.0001). Sekiz haftalık insülin tedavisi
sonunda c-peptid düzeyi saat 11 00' de 0.50±0.04
(0.44-0.65) nmol/L iken saat 13.00' de hafif bir
yükselme göstererek 0.58 ± 0.05 (0.50-0.65) nmol/L
bulundu. Bu değer aynı zamanda 24 saat içinde en
yüksek ikinci değerdi. Kahvaltı sonrası glukozda
meydana gelen artışa paralel olarak c-peptid düzeyi de
arttı (t=-87.61, p < 0.0001). Glukoz değerlerinin yemek
sonrası artışı OAD alan grupdan daha düşüktü. Tablo
2' de OAD ilaç kullanırken ve sekiz haftalık insülin
tedavisi sonrası c-peptid, insülin, glukoz ve HbA1c
değerleri gösterilmiştir.
Tartışma
NIDDM'lu hastalarda OAD'lere yetersizlik halinde,
hamilelik boyunca ve koma durumlarında, DM' un akut
komplikasyonlarında,
kronik
komplikasyonlarının
önlenmesinde, travma, cerrahi müdahale, enfeksiyon
gibi durumlarda insülin tedavisi uygulanır. İnsülin
tedavisi verilirken amaçlanan normale yakın, kabul
edilebilir, optimal glisemik kontrol sağlamaktır. Bir
başka deyişle dışardan insülin uygulayarak β
hücresinin salgı dinamiğine yakın bir örnekle insülinin
fonksiyonel yetersizliği sonucu gelişen olayları normal
yöne çevirmektir (10). Çalışmamızda OAD tedaviye
yetersizlik gelişen NIDDM' lu hastalarda insülin
tedavisinin endojen insülin salgısını nasıl etkilediğini
göstermeye çalıştık. Pankreastan insülin sekresyonu
nun normal fizyolojisini taklit ederek iyi bir glisemik
kontrol elde etmek için değişik insülin rejimleri
kullanılabilir. İnsülinle yapılacak sıkı bir kan glukoz
kontrolü hepatik glukoz yapımındaki, insülin
sekiz haftalık insülin
tedavisi sonrası
0.35 ± 0.05
(028-0.43)
365.60±193.97
(170-980)
7.07 ± 0.31
(6.30-7.60)
% 6.86 ± 1.23
(5,10-10,80)
P
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
sekresyonundaki ve periferik dokulardaki glukoz
kullanımı ile ilgili bozukluğu ortadan kaldırır (9-12).
Çalışmamızda insülin tedavisi sonucunda, glisemi
düzeyleri sülfonilüre tedavisinin yetersiz olduğu
hastaların glisemi değerlerine kıyasla belirgin bir
şekilde düzeldi. DM' un metabolik kontrolünün bir
göstergesi olan Hb A1c düzeyleri OAD kullanılan
dönemden anlamlı bir şekilde düşük bulundu. Linström
ve arkadaşları (13) tarafından yapılan bir çalışmada
OAD ajanların başarısız kalması üzerine insülin
tedavisi uygulanan NIDDM' lu hastalarda c-peptid
düzeylerinde önemli bir düşüş tesbit edilmiş ve bu
düşüşle kan glukoz konsantrasyonunun büyüklüğü
arasında korelasyon tesbit edilmiştir. Çalışmamızda da
iki aylık insülin tedavisi sonunda ölçülen c- peptit
düzeyleri insülin tedavisi öncesi oral antidiabetik
kullanmakta olan hastalarda tesbit edilen c-peptid
düzeylerinden anlamlı olarak düşük bulundu.
Çalışmamızda hastalara ilk iki hafta günde dört doz
kristalize insülin verilirken daha sonra glisemi düzeyi
ayarlanınca günde iki doz karışık (kısa etkili ve orta
etkili) insülin tedavisine geçildi. Sekiz haftalık insülin
tedavisi sonrası c-peptid düzeyinde belirgin düzelme
rtaya çıkmasıyla birlikte glisemi değerleri de OAD
kullanan gruptan anlamlı bir şekilde düşük bulundu.
Aynı zamanda dışardan verilen insülin ihtiyacı belirgin
şekilde azaldı. Bunda en etkili faktörün glisemi
düzeylerinde meydana gelen düzelme ve glukoz
toksisitesinin azalması olduğu düşünülebilir. Ancak
bunun mekanizmasının aydınlatılması için daha ileri
çalışmalara ihtiyaç vardır. Finlandiya' da yapılan bir
çalışmada OAD tedavinin yetersiz olduğu NIDDM' lu
19 hastada insülin tedavisine geçtikten bir ay sonra
insülin tedavisi kesilip yeniden oral tedaviye geçilerek
sonuçlar karşılaştırılmıştır. Sekonder ilaç yetersizliği
gelişen hastalarda insülin tedavisi sonrası metabolik
kontrolün belirgin olarak düzeldiği ve aynı zamanda
endojen insülin sekresyonunun bir göstergesi olan cpeptid düzeylerinin düştüğü, ancak insülin tedavisinin
kesilerek yeniden OAD tedaviye geçilmesinden sonra
metabolik kontrolün ve endojen insülin salgısının
4
AÜTD 2000
32:1-4
Sekonder Sülfonilüre Yetersizliğinde insulin Tedavisinin Etkileri
insülin tedavisi öncesi düzeylere geldiği tespit edilmiştir
(14). Bugün için insülin tedavisinin p hücre
fonksiyonlarında meydana getirdiği düzelmenin
metabolik düzelme ve glukoz toksisitesinin ortadan
kaldırılmasına bağlı olduğu görüşü yaygın olarak kabul
görmektedir (15-17). Yoğun insülin tedavisinin insüline
bağımlı diyabette görülen yararlı etkileri de, NIDDM'da
daha yaygın olarak kullanılmasını destekleyebilir,
insülinin nazal yolla verilmesi ve gelişkin
farmakokinetik profillere sahip insülin analoglarının
kullanılması gelecekteki olası gelişmelerdir.(15-18).
Sonuç olarak insülin tedavisinin sekonder sülfonilüre
yetersizliği gelişmiş olan hastalarda diabetin metabolik
kontrolü ve endojen insülin salınımının düzeltilmesinde
etkin bir tedavi yöntemi olabileceği kanısına varıldı.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Bennet PH. Definition, Diagnosis and classification of diabetes
mellitus and impaired glucose tolerance. In: Kahn CR, Weir GC (eds).
Joslin's Diabetes Mellitus, 13th. ed., Philadelphia: Lea & Febiger,
1994:460-484
Chowc C. Tsang LWW, Sorensen JP, Cockrom CS. Comparison of
insulin with or without continuation of oral hypoglycaemic agents in
the treatment of secondary failure in NIDDM patients. Diabetes Care
1995;18:307-314
De Fronzo RA, Bonodonna RC, Ferranini E. Pathogenesis of NIDDM;
a balanced overwiew. Diabetes Care 1992; 15: 369 - 396
Osmeara NM, Polonsky KS. Insulin secretion in vivo. In: Kahn CR,
Weir GC ( eds). Joslin's Diabetes Mellitus, 13th. ed., Philadelphia;
Lea & Febiger: 1994:81 -89
Warram JH, Rich SS, Tong P, Thomas T, Humpriss D, Barrioconel L,
et al. Cell membrane dynamics and insulin resistance in non- insulin
dependent diabetes mellitus. Lancet 1995; 345: 357 - 358
Rozenzweig JC Principles of insulin therapy. In: Kahn CR, Weir GC
th
(eds). Joslin's Diabetes Mellitus, 13 . ed., Philadelphia; Lea &
Febiger: 1994:460-484
15.
16.
17.
18.
Çetinkaya R
Karlson B, Agardh CD. Influence of intensified insulin regimen on
quality of life and metabolic control in insulin dependent diabetes
mellitus. Diabetes Res Clin Prac 1994; 25: 111 -115
Quatraro A, Giugliano D. The Combination of insulin and oral
hypoglycaemic drugs: a continuous challange. Diabetes Metab.
1993; 19: 2 1 9- 2 2 4
Andrews WS, Vasquez B, Nagulesparan M, et al. Insulin therapy in
obese, non- insulin dependent diabetes induces improvements in
insulin action and secretion that are maintained for two weeks alter
insulin withdrawal. Diabetes 1984; 33: 634 - 642
Goop L, Shalin C, Fraansilla - Kallunki A, et al. Characteristics of
NIDDM patients with secondary failure to oral antidiabetic therapy.
Am J Med 1989; 87: 183-190
Bailey TS, Mezitis NHE. Combination therapy with insulin and
sulfonilurea for type II diabetes. Diabetes Care 1990; 13: 687- 695
Garwey WT, Revers RR, Kolterman OG, et al. Modulation of insulin
secretion by insulin and glucose in type II diabetes mellitus. J Clin
Endocrinol Metab 1995; 60: 559 - 568
Lindström T, Arnquist HJ, Ludviggsen J, et al. C-peptide profiles inpatients with non-insulin dependent diabetes mellitus before and
during insulin treatment. Acta Endocrinol 1992; 126: 477 - 483
Yki- Jarvinen H, Esko N, Fero H, Marja- Rutta T. Benefits and
mechanism of a sustained response to intermittent insulin therapy in
type II diabetic patients with secondary drug failure. Am J Med 1988;
84:2:185-1 92
Glaser B, Leibovich G, Nesher R, Glasser B, Leibovich G, Nesher R.
Improved beta - cell function after intensive non- insulin dependent
diabetes. Acta Endocrinol 1988 118: 365 - 373
UK Prospective Diabetes Study Group UKPDSXI. Biochemical risk
factors in type II patients at diagnosis compared with age- matched
normal subjects. Diabet Med 1994; 11: 534- 544
Gregorio F. Therapeutical concentrations of tolbutamide,
glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in
vitro effects on pancreatic A and B cell function. Diabetes Res Clin
Pract 1992; 18:197-206
Quatraro A, Giugliano D. The combination of insulin and oral
hypoglycaemic drugs: a continuous challenge. Diabetes Metab 1993:
19: 219-224
Yazışma adresi:
Yrd. Doç. Dr. Ramazan ÇETİNKAYA
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi iç
Hastalıkları Anabilim Dalı, Erzurum
Download

sekonder sülfonilüre yetersizliği oluşan