1
Doç. Dr. Abdullah BÖYÜK
Karsinoid Tümörler ve
Karsinoid Sendrom
(Nöroendokrin Tümörler)
Nöroendokrin
tümörler;
gastroenterik,
hepatopankreatikobiliyer,
bronkopulmoner
ve
ürogenital sistem epitelindeki endokrin hücrelerinden kaynaklanır. Bu hücreler diffüz
endokrin sisteme aittir ve bu sistemde 14 farklı hücre tipi bulunmaktadır. Bu tümörler ilk
olarak 1888 de Lubarsch tarafından tanımlanmıştır. 1907’de Oberndorfer, malign potansiyeli
olmadığı ve karsinoma benzer görünüm anlamında “KARSİNOİD” terimini kullanmıştır. Son
zamanlarda
“Nöroendokrin
tümör”
terimi
giderek
daha
sıklıkla
kullanılmaktadır.
Nöroendokrin sistemin “enterokromafin veya Kulchitsky hücreleri” denilen hücrelerinden
gelişirler. Bu hücreler gastrointestinal sistem(GİS) (özofagus hariç), ürogenital trakt ve bronş
epitelinde yaygın olarak bulunurlar. Nöroendokrin tümörler (NET) yüz binde 1-2 sıklığında
görülür. En sık 50-60 yaşlarında görülür.
Çok çeşitli organlarda olabilen karsinoid tümörler en sık GİS (%80), akciğer ve bronşlar
(%10)’da görülür. Diğerleri (%10 timus, over, testis, böbrek, pankreas, meme vs.)
NET’ler uzun yıllar köken aldıkları embriyolojik yere ve sekrete ettikleri ürünlere göre
sınıflandırılmışlardır. (1963 Williams ve Sandler) Ancak bu sınıflama heterojen bir grup olan
karsinoidlerin farklılıklarını ayırt etmede yetersiz bulunmaktadır.
1. Foregut karsinoidleri: (Solunum sistemi, mide, proksimal doudenum, pankreas) Düşük
seviyede seratonin (5-Hidroksitriptamin) üretirler. Fakat 5-Hidroksitriptofan (Serotonin
prekürsörü) ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) sekrete ederler.
2. Midgut karsinoidleri: (Jejunum, ileum, apendiks, sağ kolon) Yüksek miktarda seratonin
üretirler.
2
3. Hindgut karsinoidleri: (Sol kolon, rektum ) Serotonin üretimleri nadirdir. Somatostatin,
Peptid YY gibi diğer hormonları üretebilirler.
*WHO (2000) ‘nun önerdiği sınıflandırma: Son yıllarda kulanılan sınıflamadır. Bu
sınıflamanın en önemli özelliği “karsinoid tümör” yerine “endokrin tümör” teriminin
kullanılmasıdır.
1. İyi diferansiye endokrin tümör (karsinoid tm)
2. İyi diferansiye endokrin karsinom (malign karsinoid) (Düşük grade malignite)
3. Az diferansiye endokrin karsinom (Yüksek grade malignite)
Karsinoid tümörler değişken malign potansiyele sahiptirler. Tümörlerin malign potansiyelleri

Tümörün çapı

Damar invazyonu

Perinöral invazyon

Mitotik İndeks

Ki 67 indekslerine göre belirlenir.
Mitoz sayısı 20’nin üzerinde ve Ki 67 indeksi % 20’den fazla ise tümör en malign gruptadır.
%70-80’i asemptomatiktir ve rastlantısal tespit edilirler. (İnsidental) GİS’deki karsinoidlerin
%90’dan fazlası 3 organda görülür. NET’ler sıklık sırasına göre ince bağırsak (%29), rektum
(%14), kolon (%8), mide (%5) ve apendikste (%5) görülür.
İleal karsinoidlerin %35’i metastaz yaparken apendikstekilerin %3’ü metastaz yapar.
< 1cm karsinoidler (GİT karsinoidlerinin %75’idir) ‘in %2’si metastaz yapar.
1-2 cm olanların %50’si metastaz yapar.
>2cm olanların %80-90’ı metastaz yapar.
En sık metastaz yerleri : Lenf nodları, karaciğer, kemik(daha seyrek)
İb. karsinoidlerinde multisentrisite %20-30’dur.
3
Endokrin hücrelerden salgılanan peptidler ve aminler;
Biyolojik Aminler

5- Hidroksitriptamin (5-HT=Serotonin)

5-Hidroksiindolasetikasit (5-HIAA) (% 88)

5- Hidroksitriptofan (5-HTP)

Dopamin

Histamin
Peptidler

Atrial Natriüretik Peptid (ANP) (%40)

Kromogranin A (% 100)

Nörotensin (%20)

Human koryonik gonadotropin (HCG)

Vazoaktif intestinal polipeptid (VİP)

Pankreatik polipeptid (PP) (%40)

Motilin

Somatostatin

Gastrin
Taşikininler

Kallikrein

Nöropeptid K (%67)
Diğerleri

Prostoglandinler

Kalsitonin
Gastrointestinal sistemin endokrin hücreleri mideden kolona kadar uzanan intestinal epitelde
yer alır. Bağırsaktaki endokrin hücrelerin çoğu kriptalar içinde bulunur. Serotonin salgılayan
4
enterokromafin hücreler en büyük bölümünü oluşturur ve serotonin dışında motilin ve
substans P gibi peptidler de salgılar.
Gastrointestinal sistemin endokrin hücreleri
Hücre Tipi
Lokalizasyon
Sentezlenen
D
GİS
Somatostatin
Enterokromafin
GİS
Serotonin, Substance P
ECL
Mide
Histamin
G
Mide, Duodenum
Gastrin
I
Duodenum
Kolesistokinin
K
Duodenum, Jejunum
GIP
L
İnce bağırsak
Enteroglukagon, Nöropeptid Y
M
Duodenum, Jejunum
Motilin
N
İnce bağırsak
Nörotensin
S
Duodenum
Sekretin
ECL: Enterokromafin Like
KLİNİK BULGULAR
Karsinoid sendrom yokluğunda, hastaların büyük çoğunluğunda karın ağrısı ve ishal görülür.

Karın ağrısı (%57)

İshal (%55)

Kilo kaybı (%22)

Bağırsak tıkanması (%11)

Halsizlik (%10)

GİS kanama (%7)
5

Kitle (%2)
Nöroendokrin tümörler (NET) özgül olmayan klinik bulguların dışında tümörlerin aşırı
hormon üretimi ile igili kinik tablo ve sendromlar ortaya çıkabilir. (Tablo) En sık görülenler
Karsinoid Sendrom ve Zollinger Ellison Sendromu’dur. NET’lerin % 60-70’inde klinik bulgu
oluşturan hormon fonsiyonu yoktur.
Nöroendokrin tümörler ve sendromlar
Tümör/Sendrom
Sekresyon Ürünü
Karsinoid sendrom
Serotonin, histamin
İnsülinoma
İnsülin
Gastrinoma(Zollinger Ellison sendromu)
Gastrin
VİPoma(Verner Morrison Sendromu)
VİP
Glukagonoma
Glukagon
Somatostatinoma
Somatostatin
Ektopik akromegali
GHRH
Ektopik ACTH sendromu
ACTH
TANI
Fonksiyonel veya nonfonksiyonel NET’lerin tanı ve izleminde; serum ve idrardaki tümör
belirteçleri kullanılır. Bunlar özel beliteçler; serotonin ve serotonin yıkım ürünleri genel
belirteçler ise kromogranin A’dır.
a) Laboratuar
Serotonin ve metabolitleri (5-HT ve 5-HIAA) ve kromogranin A NET’lerin tanı ve izleminde
en yaygın kullanılan belirteçlerdir. 5- Hidroksitriptamin (5-HT) yani serotonin enterokromafin
hücrelerde triptofandan sentezlenir. Serotoninin %50-80’ini karaciğerde metabolize olur ve 5Hidroksiindolasetikasit (5-HIAA) olarak idrarla atılır.
• 24 saatlik idrarda 5- hidroksiindolasetik asit (5-HIAA,Serotonin metaboliti)seviyesinde
6
artma
• Serum seratonin seviyesi, idrar 5-HIAA seviyesinden daha duyarlıdır.
• Serum Chromogranin A: %80’den fazlasında yüksektir. Aynı zamanda kötü prognoz
göstergesidir.
• Bazı peptidler (Plazma seratonin, Substance P, Nörotensin, Nörokinin A, Nöropeptid K) Her
hastada yükselmezler.
b) Görüntüleme

Baryumlu Pasaj Grafileri: Dolma defektleri, incelmiş pasaj gibi nonspesifik
görüntüler elde edilir.

Ultrasonografi: Solid organ lokalizasyonlu ve metastazların belirlanmesinde
yararlıdır.

Endoskopik Ultrasonografi: Pankreas ve lümenli organların değerlendirilmesinde
kullanılır.

Anjiografi: İb. karsinoidlerinde mezanter arterlerinin durumunu, daralmış dallarının
durumu vs. gösterir. Psödoanevrizma formasyonu önemlidir. Karaciğer metastazlarını
göstermede kullanılır.

BT ve MR: Primer tümörün lokalizasyonunun belirlenmesi ve karaciğer ve lenf nodu
metastazlarında, barsak duvarı dışına ve mezantere invazyonu göstermede faydalıdır.

Nükleer Görüntülemeler
a) Somatostatin Reseptör Sintigrafisi (SRS): Tümörlerin çoğu somatostatin reseptörlerine
sahiptir. Tanımlama ve lokalizasyon çalışmalarında BT’den değerlidir.Doğruluğu %80
dir. Görüntülediği tümörlerin somatostatin analogları ile tedavi edilebileceğine işaret eder
(prediktif değer).
b) MIBG (I131 metil iodo benzil quanidin) sintigrafisi: %60-70 de pozitiftir.
c)PET: SRS ile tanımlanamayan durumlarda PET’den istifade edilebilir.
• Endoskopi: Bronş, mide, kolorektal karsinoidlerde tanı için faydalıdır. Biopside
7
alınabilir. Küçük lezyonlar eksize edilebilir.
TEDAVİ
İnce barsak karsinoid tümörünün büyüklüğü, yeri ve metastatik hastalığın olup
olmadığına
göre planlanır.

<1 cm tm, lenf nodu metastazı yok: Segmental rezeksiyon yeterli

>1 cm tm, Multiple tümörler, Lenf nodu metastazı mevcut (Tümör büyüklüğü ne
olursa olsun. ) Geniş barsak ve mesenter rezeksiyonu

Terminal ileum lezyonları: Sağ hemikolektomi

Doudenum: -Küçük lezyonlar: Lokal eksizyon
-Yaygın lezyonlar: Whipple ameliyatı
Apendiks:

<1 cm ise appendektomi yeterli

<1-2 cm ise appendektomi yeterli; ancak mezenter invazyonu ve tümör apendiks
tabanında ise sağ hemikollektomi

>2 cm ise sağ hemikollektomi
* Ameliyatta bütün karın multisentrik lezyonlar açısından eksplore edilmelidir.
* Anestezi “ karsinoid kriz” e neden olabilir. (Hipotansiyon, bronkospazm, flushing,
bradikardi, aritmiler) Bolus tarzında 50-100 цg somatostatin, (0.5-1 ml) yapılır. 50цg/saat
infüzyona devam edilir. İV antihistaminikler ve hidrokortizonda yararlı olabilir.Cerrahi
8
Tedavi
TM. LOKALİZASYONU
TM. BOYUTU ≤ 2 cm
Mide Tip 1 ve2
Gözlem
veya
TM. BOYUTU > 2cm
endoskopik Endoskopik
veya
cerrahi
rezeksiyon
rezeksiyon
Mide Tip 3
Total gastrektomi
Total gastrektomi
İnce Barsak(İB)
Mezenter ile İB rezeksiyonu
Mezenter ile İB rezeksiyonu
Apendiks
Apendektomi, Mezenter
sağ hemikollektomi
invazyonu var ise sağ
hemikollektomi varsa
Kolon
Kolon rezeksiyonu (Mezosu Kolon rezeksiyonu (Mezosu
ile)
Rektum
Lokal eksizyon
ile)
Aşağı anterior rezeksiyon
veya Miles
operasyonu(abdominoperineal
rezeksiyon)
KARSİNOİD SENDROM
Karsinoid sendrom, tümörden salgılanan biyokimyasal aktif maddelere bağlı olarak
özellikle yüzde ve göğüs üst bölümünde kızarma (flushing), sulu ishal ve kramp şeklinde
karın ağrısı, astmatik ataklar (bronkospazm) ile kendisini göstermektedir. Karsinoid sendrom
yıllar içersinde özellikle triküspit valvülü tutarak sağ kalp yetersizliğine neden olmaktadır.
Serotonin sentezinin karaciğerin metabolize etme kapasitesini aştığı koşullarda (karaciğer
metastazlarında)
veya sentezlenen serotoninin karaciğere uğramadan direkt sistemik
9
dolaşıma geçtiği durumlarda
tümörlerde)
(over, retroperitoneal ve bronşiyal endokrin
kan ve idrarda serotonin metabolitlerinin düzeyi yükselir. Kanda dolaşan
serotonine bağlı olarak beirtiler ortaya çıkar ve buna karsinoid sendrom denir. Tanı için 24
saatlik idrarda artmış seratonin metaboliti olan 5-hidroksiindolasetik asit (5-HİAA) ve serum
serotonin tayini önemlidir.
Tüm karsinoid tümörlerin %10’undan azında görülür. GİS karsinoid tümörlü hastaların
%10-30’unda görülür. En sık GİS karsinoid tümörlerinde (özellikle İb. karsinoidleri %10-20)
görülür. Vazomotor, Kardiyak ve GİS belirtileri vardır.
Bu
belirtilere
neden
olan
maddeler:
Serotonin,
5-hidroksitriptofan
(serotonin
prekürsörü),Histamin, Dopamin, Kallikerin,Substance P, Prostaglandin,Nöropeptid K
Karsinoid sendromlu hastaların çoğunda masif karaciğer metastazları vardır (Portal kan
akımıyla). Ancak over ve retroperitoneal karsinoidler karaciğer metastazı yapmadan karsinoid
sendrom oluşturabilir.
Karsinoid Sendromda Sık Semptom ve Bulgular:
Flushing (%80): 4 tiptir.
1) Diffüz eritem: kısa sürelidir. Yüz, boyun ve üst ğöğüste
2) Menekşe renkli eritem: Daha uzun süreli ve siyanotiktir.Gözlerde sulanma ve
konjoktivada damarlanma
3) Uzamış eritem: 2-3 gün sürer. Bütün vücudu kaplar. Bol lakrimasyon, yüz ödemi ve
hipotansiyon vardır.
4) Parlak kırmızı, yama tarzı eritem: Genellikle mide karsinoidlerinde görülür.
Diyare(%76): Genellikle yemeklerden sonra görülen sulu diare atakları.Dolaşımdaki
artmış serotonin’e bağlıdır. Methyserjide(Serotonin antagonisti) semptomları etkili bir şekilde
kontrol edebilir.
Kardiyak Lezyonlar (%41-70): En sık 3 tanedir.
1) Pulmoner Stenoz (%90)
10
2) Triküspid Yetmezlik (%47)
3) Triküspid Stenoz (%42)
Astmatik ataklar: Genellikle flushing semptomları esnasında görülür. Serotonin ve
bradikinin sorumludur.
Malabsorbsiyon ve Pellegra (3D:Dermatit,Diyare,Demans): Arasıra görülürler.
Diyetteki bol triptofana bağlı olduğu düşünülmektedir.
Karsinoid Sendrom Tedavisi
2) Somatostatin Anologları (Ocreotide, Sandostatin©)
Diare, flushing gibi semptomları düzeltir. Ameliyat öncesi de proflaktik olarak verilir.
(Tümör maniplasyonu sonucu hormon deşarjı ile oluşacak semptomları önlemek için.)
Hastaların % 80’ inde 200-600 цgr/gün dozda ortalama 8-12 ay remisyon sağlar.
Hastaların %50’sinde tm büyümesinde stabilizasyon sağlar.
Hastaların <%10 tm boyutlarında küçülme
3) İnterferon α (IF- α): Karsinoid sendrom semptomlarını düzeltir. (%50)
Tümör regresyonu %15
4) Serotonin Reseptör Antagonistleri: ( Metiserjide, Ketanserin, Cyproheptadine,
Ondansentron). Başarı sınırlıdır.
5) Sitotoksik kemoterapi : Semptomatik ve diğerlerine cevap vermeyen metastatik
hastalıkda uygulanır. Streptozotocin + 5 FU / Siklofosfamid en sık kullanılan
kombinasyondur. Hastaların 1/3 de regresyon sağlarsada bu regresyon kısa sürelidir.
Download

Karsinoid Tümörler ve Karsinoid Sendrom (Nöroendokrin Tümörler)