MİKROBİYOTA VE EPİGENETİK
Meltem Yalınay Çırak
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Epigenetik
“DNA dizisindeki değişimlerle açıklanamayan,
mitoz ve/veya mayoz bölünme ile kalıtılabilinen,
gen fonksiyonundaki değişiklikler”
Conrad Waddington 1950
Epigenetik
Epigenomik
• Epigenetik belirli genlerin ne zaman ve nasıl
açılıp kapandığının regüle edildiği üzerine
odaklanır.
• Epigenomik hücre ve organizmadaki birçok
gendeki epigenetik değişiklikleri analiz eder.
Genlerin ne zaman, nerede ve ne kadar çalışacağını
belirleyen
bu
mekanizmaya,
bir
diğer
deyişle
DNA’nın
yapısında veya
diziliminde herhangi bir değişiklik olmaksızın DNA’da
kodlu olan genetik bilginin açığa çıkmasında meydana gelen
değişikliklere “genler üstü genetik”
anlamına gelen
“epigenetik”
• Epigenetik DNA’nın nükleotid dizilerindeki
değişiklikleri içermez.
• Epigenomik etkiler, farklı kimyasal grupların
DNA, kromatin, histonlar ve diğer proteinlere
post-translasyon döneminde kovalent
bağlanmaları ile ilişkilidir.
•
•
•
•
•
•
•
DNA ve histon metilasyonu
asetilasyon
fosforilasyon
ADP ribozilasyon
tekrarlayan indükleyen gen susturma
miRNA interferansları
genomik imprinting
• Epigenetik DNA ve kromatin değişiklikleri bir hücre
bölünmesinden diğerine kadar kalıcı olup birçok hücre
jenerasyonunda görülebilir.
• Hücre sıvılarında epigenomik süreçlerle ilişkili
–
–
–
–
–
–
metillenmiş DNA
asetilenmiş proteinler
miRNA
spesifik substratlar
kofaktörler
biyokimyasal reaksiyonlarda yer alan enzimler
bazı metabolik hastalıkların saptanmasında
biyobelirleyici olabilir.
Epigenetik Bozuklukların Klinik Sonuçları
• Kanser ve Epigenetik Terapi
• Yaşlanmada Epigenetik Değişiklikler
• Nöropsikiyatrik Bozukluklar
• İnsan epigenetiği çeşitli monogenik ve
multifaktöriyel hastalıklarla ilişkisi
–
–
–
–
–
–
metabolik sendrom
tip II diyabet
şizofreni
otoimmün hastalıklar
kanser
otizm
• Epigenetik kod kişisel olduğu gibi doku ve hücre
spesifik
•
•
•
•
yiyecek içerikleri
ilaçlar
çevre kirliliğine yol açan madde
gen ürünlerinin post-translasyonel
modifikasyonu
Mikrobiyota-Epigenomik etki
• Bağırsak mikrobiyotasındaki düşük moleküler
ağırlıklı birçok madde
• Biyojenik ve abiyojenik etken ve faktörün
neden olduğu bağırsak mikroekolojik
dengesizlikleri
Enfeksiyöz etkenler
•
•
•
•
•
•
•
•
Epstein-Barr virus
Hepatit B ve C virusu
Human papilloma virus
Polyomavirus
Streptococcus bovis
Chlamydia pneumoniae
Campylobacter rectus
Helicobacter pylori
• Bağırsak mikrobiyotasının epigenetik modifiye
edici faktör rolü, metabolik sendrom veya
ilişkili hastalıklarda gözlenmektedir.
• Biyotik ve abiyotik sinyaller etki azaldıktan
sonra gen ekspresyonunda değişiklikler
oluşturabilir.
Endojen mikrobiyota vücutta hızlıca yayılarak
farklı hücre, doku, organ hedefleri ile etkileşen
birçok düşük moleküler ağırlıklı madde
üretmektedir.
Konak metabolizmasında genomik ve
epigenomik süreçlere karışmakta
• Endojen mikrobiyota (probiyotikler dahil)
– gastrointestinal sistemde çevreye adaptasyon
– gen ekspresyonunun regülasyonu
– son ürünlerdeki genlerde saptanan posttranslasyonel modifikasyonlar
• Mikrobiyal düşük molekül ağırlıklı maddelerin
bazıları, yaşam boyu insan genlerinin
ekspresyonunu regüle eden endojen çevresel
anahtar faktörlerdendir.
Epigenetik homeostazisin direkt ve
indirekt olarak değişmesi
Mikrobiyal sinyalin yoğunluğu ve ilişkili gen yanıtı
belirli endojen intestinal mikroorganizmaların
sayısı ve kompozisyonu ile değişir.
Mikrobiyal düşük molekül ağırlıklı maddeler
• Proteinler, peptidler, polisakkaridler, endotoksinler, lektinler
• Basit biyokimyasal gruplar (metil, asetil), bileşikler (biotin,
betain, metiyonin, lizin, arginine, serin treonin, asetat,
butirat, proionat, adenozin, sitozin)
• Çeşitli enzimler (metil transferazlar, asetil transferazlar, BirA
ligaz, fosfotransferaz, kinazlar, sentetazlar)
• Ko-faktörler (folik asit, B12, B6, B2, kolin, nikotinik asit,
NAD, koenzimA) ve sinyal molekülleri (hormon benzeri
maddeler, inositol trifosfat)
• Epigenomik düzenlenmede rol alan enzimlerin aktivatör ve
inhibitörleri (butirat, propionat, spermidin, sulforafan
sistein)
Metilasyon
• Yetersiz diyet, mikroorganizma metil grubu ve
kofaktör sağlama tek-karbon metabolizmasını
değiştirir ve birçok önemli epigenomik ilişkili
yolakta hipometilasyona yol açar.
• DNA metilasyonunu bozulma
• Plazma homosistein konsantrasyonlarında
• S-adenozin metiyonin içeriğinde
koroner, serebral, hepatik, vasküler hastalıklar
ve kanser riskinin artış
Bütirat ve Propionat
• Histon deasetilaz enzimlerini inhibe eder ve
spesifik genlerin ekspresyonunu NAD-bağımlı
protein deasetilaz aktif kısmında konformasyonel
farklılaşmalar oluşturarak değiştirir.
• Hücre döngüsünde durma ile apoptozisi tetikler
ve konak gen ekspresyonunda kolonik epitel NADbağımlı protein deasetilaz inhibisyonu yapar veya
miRNA ekspresyonunu azalma
bağırsak homeostazı ve
karsinogenez mekanizmaları
Hamilelerde…
Endojen bağırsak ve vajen mikrobiyotasından
üretilen birçok düşük moleküler ağırlıklı
metabolitler ve sinyal molekülleri plasenta
yoluyla fetusa geçerek kognitif fonksiyonlar,
metabolizma ve programlama gelişimi üzerine
natal ve postnatal dönemlerde yaşam boyu
genlerin
epigenomik
aktivasyonu
veya
baskılanmasına neden olur.
Hamilelik döneminde probiyotik prebiyotiklerle
bağırsak mikrobiyota restorasyonu önem taşır.
Mikrobiyota-bağırsak-beyin aksı
• Otizm ve bağırsak mikrobiyomundaki
değişiklikler
• Otizm olan kişilerde gastrointestinal distres
yaygınlığı
• Bağırsak bakterisi içermeyen farelerdeki sosyal
defektler ve tekrarlayan davranışlar otistik
kişilerdekine benzerlik
• Bağırsak mikroorganizmaları tarafından
üretilen kimyasalların beyindeki epigenetik
regülasyonu etkilediği ve bu değişikliklerin
nöronal gen ekspresyonuna neden olmaktadır.
• Bu epigenetik mekanizmaları hedefleyen
probiyotik esaslı tedavilerin beyin
fonksiyonlarını etkileyebilir.
Mikrobiyal moleküllerin analizi
• bağırsak endojen mikrobiyotasının epigenomik
mekanizmalar
• epigenetik anormallikler bağırsak
mikroekolojik dengesizlik sonuçlarındaki
rolünü
• ilişkili metabolik hastalıkların tanısı ve gelişimi
İnsan Epigenom Projesi
Sanger Center, Epigenomics AG ve The Centre National de
Génotypage birlikte Human Epigenome Consortium
İnsan Bağırsak Mikrobiyotası ve Epigenomik
Omik teknolojiler ve gnotobiyotik yaklaşımları
insan epigenomiklerinde simbiyotik
mikrobiyotanın küçük metabolik ve sinyal
moleküllerinin rolünün tanımlandığı yeni bir
çağın açılabileceğini ortaya koymaktadır.
Download

Meltem YALINAY ÇIRAK