ORAK HÜCRE HASTALIĞINDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ İŞLEMİNİ ETKİLEYEBİLECEK HASTALIK ÖZELLİKLERİ
Can Boğa
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana
Hematopoietik kök hücre alıcılarına yönelik
özellikler
Orak hücre hastalığı bir homozigot Hb SS hastalığıdır. Tek gen hastalığı olmasına rağmen ortaya
çıkan klinik tablonun ciddiyeti hastadan hastaya
belirgin olarak değişebilmektedir. Bazı hastalarda
kemik nekrozları ön planda ortaya çıkarken, bazı
hastalarda karaciğer hasarı daha çok sorun olabilmektedir (1,2). Damar tıkayıcı krizlerin ağırlık
derecesi de hastalara göre farklı olabilmektedir.
Klinik durumun bu kadar değişken olması yalnızca
hastalığa eşlik eden talasemi determinantları ya da
yüksek hemoglobin F miktarı ile açıklanamamaktadır. İnsan genomunun sekanslanması ve gen ifadesi profilini ortaya koyan yeni tekniklerin geliştirilmesi, bu hastalığın çoklu genetik yönü olduğunu
ortaya koymaktadır. Örneğin, MTHFR geni gelişen
avasküler nekroz, faktör V R485K venöz tromboz
gelişimi, ve UDP glukuronosiltransferaz-1 gen polimorfizmleri ise serum bilirubin düzeyleri ile ilişkili
gibi görünmektedir (1,3).
Bu yönü ile bakıldığında hematopoietik kök
hücre nakli planı yapılırken bir genetik hastalık
olarak, diğer bütün genetik hastalıklarda olduğu
gibi eşlik eden organ kusurları veya hasarının
dikkate alınmasını ve hazırlık rejiminin yoğunluğunun ayarlanmasını gerektirir.
Diğer taraftan hematopoietik kök hücre nakli
alıcılarında allojenik antijenlere karşı immün toleransın gerçekleşmesi akut veya kronik graft-versus-host hastalığı (GvHD), nakledilen dokunun
yetersizliği veya reddinin önlenmesi yönünden
önemlidir. İmmün sistemi baskılayıcı ilaçların kesilebilmesi de immün tolerans oluşması ile birlikte
kolaylaşmaktadır (4). Santral immün toleransın
94
oluşması için sağlıklı bir timusta T hücrelerinin
olgunlaşması sırasında kendinden olanı tanımayan
lenfositlerin azaltılması gerekir. Orak hücre hastalarında timus fonksiyonlarını değerlendiren çalışmalar sınırlı olmasına rağmen yetişkin hastalarda
gelişen çoklu organ hasarlarının sonucu olarak,
tıpkı yaşlılıkta olduğu gibi, timus fonksiyonlarının
yeterli olamayacağının dikkate alınması gerekir.
Kök hücrelerin kemik iliğine yerleşmesi ve graftın kalıcı olması kemik iliği mikroçevresi ile yakın
ilişkilidir. Orak hücre hastalarında kemik iliği
mikroçevresi de oluşan doku hasarlanmasından
payını almaktadır (5). Orak hücre hastalığı olan
hastalarda yaş ve kriz sayısı ile ilişkili olarak kemik
iliğinde perivasküler fibrozis artmaktadır (6). Üstelik kemik iliğinde ortaya çıkan zararlanma yanlızca
hastalarda değil, aynı zamanda orak hücre taşıyıcılarında da tanımlanmaktadır. Kemik iliğindeki bu
değişiklikler kendisini kalsiyum birikimi olan eski
ve yeni gelişen kemik infarktları şeklinde de göstermektedir (5,6). Bu durum tıpkı myelofibrozisli
hastalarda olduğu gibi nakledilen kök hücrelerin
yerleşme problemine veya yerleşen dokunun kaybına yol açabilir. Bu yüzden, nakil planı yapılan
hücresel ürünün kök hücre içeriği ve dozu dikkatli
bir şekilde belirlenmelidir.
Orak hücre hastalığı, kanda artmış inflamatuar
sitokin düzeyleri ile iilişkili endotelyal hücrelerde
aktifleşme sonucunda ortaya çıkan inflamatuvar
bir hastalıktır. Bu yönü ile talasemilerden farklılık
gösterir. Bir multisistem hastalığı gibi davranır.
Bilindiği gibi endotelyal yapı GvHD gelişmesi için
hedef dokudur. Aktifleşmiş endotelyal hücrelerin
hem antijen ifade etme hem de antijen sunma özelliği vardır. Böylece hazırlama rejimlerinin direkt
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
etkisi ile ve aynı zamanda donör lenfositleri tarafından endotelyal hasar ortaya çıkar (7,8). Bunun
sonucunda nakil komplikasyonu olarak endotel
hasarı ile ilgili venokluzif hastalık (VOD), kapiller
kaçış sendromu, trombotik mikroanjiopati, diffüz
alveolar hemoraji, engraftman sendromu ve GvHD
gelişme riski artar (8). Orak hücre hastalığı olan
bir hastaya nakil planı yaparken indirgenmiş
yoğunluklu hazırlama rejimi kullanılması, düşük
doz radyasyon verilmesi uygun olur. Ayrıca immün
sistemi baskılayıcı ilaçların organlar üzerindeki
etkilerinin en aza indirilmesi (sirolimus), defibrotide ve düşük moleküler ağırlıklı heparin ile koruyucu tedavi planlanmalıdır (9). Kronik inflamasyonun
baskılanması için nakil öncesinde HbS düzeyinin
<%30 sürdürülmesi gerekir (10) (Tablo 1). Engraftman sendromu ve alveolar hemoraji gelişmesi
durumunda kortikosteroid kullanılabilir. GvHD
koruyucu tedavisi için immün sistemi baskılayan
ilaçlar arasında sirolimusun ICAM ve VCAM değerlerini siklosporin ve takrolimusa göre daha fazla
baskılamaktadır.
Tablo 1. Yetişkin orak hücre hastalarında hematopoietik kök hücre nakli
alıcılarına yönelik öneriler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nakil öncesi mümkün olabilir ise karaciğer ve kemik iliği biyopsisi yapılmalı.
Nakil öncesinde göz dibi muayenesi yapılmalı.
Ablatif olmayan hazırlama rejimi kullanılmalı.
Venookluzif hastalığı riski için defibrotid koruyucu tedavisi kullanılmalı.
GVHD proflaksisi için sirolimus?, siklofosfamid?, seçeneği düşünülebilir.
Transplant öncesi kranial perfüzyon MR çektirilmeli.
Konvülzyon koruyucu tedavisi yapılmalı
Nakil öncesi otomatik eritrosit değişimi ile koruyucu transfüzyon planı yapılmalı
Hastalarda nakil sırasında G-CSF kullanımından kaçınılmalı
Nakil öncesinde kortizon ile inflamasyon baskılanmalı?.
Aşırı volüm yüklemesinden kaçınılmalı.
Elektrolit düzensizliğinden kaçınılmalı. Magnezyum ve potasyum değerlerini
yakından takip edilmeli.
• İdrar PH ı ve serum bikarbonat değerlerini yakından takip edilmeli. Kan gazları
ölçülmeli.
Orak hücre hastalığında artmış inflamatuvar
sitokin düzeyleri ile ilişkili olarak kemik iliğinde
oraklaşmış hücreleri fagosite eden makrofaj veya
histiosit aktivitesinin artmış olması ilgi çekicidir.
Histiyosit artışı ile giden orak hücre hastalığı dışı
hastalıklarda kullanılan hazırlama rejimleri yüksek mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Mobilizasyon
güçlüğü olasıdır. Ayrıca sitokin deşarjı ve antijen sunumu etkisi ile GvHD oluşması ve uzamış
sitopeniler beklenebilir. Histiositik hastalıkların
tedavisinde etoposid, Ara-C ve melfalan kullanıldığı
hatırlandığında orak hücre hastalığı için hazırlama
rejimlerinde bu ilaçların biri veya birkaçının yer
alabilmesi tartışılabilir (11).
6-8 Mart 2014, ANTALYA
Orak hücre hastalığında nakil öncesi elde edilen
karaciğer biopsileri ve kemik iliği biopsileri belirgin hemosiderosis ve ekstrameduller hematopoez
odakları arasında fibrozis olduğunu göstermiştir.
Ekstramedüller hematopoez orak hücre hastalığında ortaya çıkabilen ve nakil sürecini etkileyen
özel bir klinik durumdur. Çünkü hematopoietik
fonksiyonu destekleyen extramedullar hematopoez
odakları dolaşan inflamatuar hücreleri üretmeye
devam edebilir (12,13). Transplant öncesi 200 cGy
ışınlama ve sonrası MMF/siklosporine ile stabil
karışık kimerizmin GvHD oluşmadan gerçekleştiği
bildirilmiştir (13,14). Bu nedenle nakil protokollerinde radioterapinin yer alması ve nakilden 2 ay
önce ve nakil sürecinin hemen öncesinde otomatik
eritrosit değişimi yapılarak inflamasyonun baskılanması mantıklı gibi görünmektedir.
Orak hücre hastalığında infeksiyona eğilim
transplant sürecini etkileyen diğer bir hastalık
ilişkili faktördür. Hastaların çoğunda fonksiyonel
aspleni gelişmiş olması ve mannoz binding lectin
geni ilişkili infeksiyona yatkınlık yüzünden özellikle pnömokok, H. influenza, meningokok, stafilokok infeksiyonları problem olmaktadır (2,15). Bu
hastalarda nakil sürecinde hasta ve donör aşılama
programı, immunoglobulin analizi ve gerektiğinde
immünglobulin eksikliğinin giderilmesi, koruyucu
anti mikrobiyal tedavide gram pozitif etkinlik sağlanmalıdır.
Kök hücre bağışçılarına yönelik özellikler
Hastalarda ve hemoglobin S taşıyıcısı olan
kök hücre bağışçılarında G-CSF uygulamasının
ciddi ve bazen ölümcül orak hücre krizlerine yol
açabileceği unutulmamalıdır. On bir olgunun ikisinde çoklu organ yetersizliği geliştiği ve birisinde
ölümcül seyrettiği bildirilmiştir (16). Komplikasyon gelişen 4 olguda hastaneye yatış gerekmiştir.
Çoklu organ yetersizliği ve orak hücre krizinin
6.4 × 109/L ya da 105 × 109/L aralığında lökosit
sayısından, aynı zamanda 2.5-10 mikrogram/
kg/gün doz aralığında G-CSF dozundan bağımsız
olduğu rapor edilmiştir. Ortaya çıkan olumsuz
olaylar Hemoglobin S konsantrasyonu ile ilgili gibi
görünmektedir (16). Bu yüzden, mobilizasyondan
önce kök hücre bağışçılarında hemoglobin S düzeyini düşürmek için (<30%) eritrosit değişimi veya
eritrosit transfüzyonu gerekebilir. Hiperlökositoz,
ve kemik iliği hiperplazisini tetiklemediğinden plerixafor G-CSF den daha güvenlidir (17). Ancak
taşıyıcı olan bağışçılarda mobilize etmeden hücre
toplama işleminde bile aferezden 1 saat sonra
95
Tablo 2. Yetişkin orak hücre hastalığında hematopoietik kök hücre
toplama işlemi önerileri
ması zorlanmalı ve aferez işlemlerinde rinse-back
işleminden kaçınılması önerilmektedir (Tablo 2).
Taşıyıcı olmayan donörler seçilmeli
Donör taşıyıcı ise hemoglobin S düzeyi <30% düşürülmeli
Mümkün ise kemik iliği toplanmalı
Taşıyıcı donörler için mozobil kullanılmalı
Aferez işlemlerinde geri temizleme (rinse-back) işleminden kaçınılmalı
kasnakta hipoksik bekleyen eritrositlerin geri verilmesi sonucunda ciddi ağrı başlayabilir. Kemik iliği
toplanması, dikkatli bir perioperatif yönetim ile
lokal veya genel anestezi altında güvenlidir
Yukarıda kök hücre bağışçıları ile ilgili sayılan
özelliklerden dolayı bağışçıların güvenliği açısından
mümkün ise taşıyıcı olmayan bağışçılar seçilmeli,
bağışçışar taşıyıcı ise hemoglobin S düzeyi yine
de < 30% düşürülmeli, mümkün ise kemik iliği
toplanmalı, taşıyıcı donörler için mozobil kullanıl-
Kaynaklar
1. Kutlar A. Sickle cell disease: a multigenic perspective of a single-gene disorder. Med Princ Pract
2005;14 Suppl 1:15-9.
2. M.J. Stuart, R.L. Nagel. Sickle-cell disease. Lancet
2004; 364: 1343–1360.
3. Kutlar A. Sickle cell disease: a multigenic perspective of a single-gene disorder. Hemoglobin.
2007;31(2):209-24.
4. Saidakova EV, Shmagel KV. The evaluation of thymus function on the basis of circular DNA estimation technique Klin Lab Diagn 2011 Nov;(11):45-9.
5. Bone-Marrow Pathology. Blain JB, Clark MD, Wilkins SB, Lampert AI (eds),Wiley-Blackwell, 4th ed.
London, 2010.
6. Manci EA, Culberson DE, Gardner JM, et al. Perivascular fibrosis in the bone marrow in sickle cell
disease. Archives of Pathology & Laboratory Medicine: June 2004, Vol. 128, No. 6, pp. 634-39.
7. Ozdogu H, Sozer O, Boga C, et al. Am J Hematol
2007;82(8):706-11.
8. Penack O, Socié G, van den Brink MR. The importance of neovascularization and its inhibition for
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
Blood 2011;117(16):4181-9.
9. Zhang L, Wang Y, Huang H. Defibrotide for the prevention of hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: a systematic
review Clin Transplant. 2012 Jul-Aug;26(4):511-9.
96
Sonuç olarak, orak hücre hastalığında nakil
işlemini zorlaştıran özellikleri endotelyal hücrelerin
aktifleşmesi, doku hasarı problemi, immün yeniden yapılanmada güçlükler, histiosit ve makrofaj
aktifleşmesi, kimerizm değerlendirmesinde güçlükler, ekstramedullar hematopoez, inflamasyon,
infeksiyona eğilim ve kök hücre bağışçıları için kök
hücre mobilizasyonu sırasında karşılaşılabilecek
olumsuz olay ve yan etkiler olarak özetlenebilir.
Yetişkin orak hücre hastalığında kök hücre
nakil tekniği bilgi birikimi ve tecrübe yanında
hasta ve hastalık özelliklerinin çok ince detaylarının bireysel olarak dikkate alınmasını gerektirir. İşlem mortalitesi daha çok GvHD ile ilişkili
olduğundan GvHD ye karşı etkin önlem öncelikli
olmalıdır.
10. Kozanoglu I, Boga C, Ozdogu H, et al. Automated red
cell exchange procedures in patients with sickle cell
disease. Transfus Apher Sci. 2007 Jun;36(3):305-12.
11. Ichikawa K, Nomura S, Ishii K, et al. Autologous
stem cell transplantation for refractory Langerhans’
cell histiocytosis. Bone Marrow Transplantation
(2007) 40, 807–808
12. Robbins CS, Chudnovskiy A, Rauch PJ, et al. Extramedullary hematopoiesis generates Ly-6C(high)
monocytes that infiltrate atherosclerotic lesions.
Circulation 2012;125(2):364-374.
13. Thiele J. Histology and histopathology 2007,
22(4):365-372.
14. McSweeney PA, Storb R. Mixed chimerism: preclinical studies and clinical applications. Biology of Blood
and Marrow Transplantation 5:192–203 (1999).
15. Mendonça TF, Oliveira MC, Vasconcelos LR et al.
Association of variant alleles of MBL2 gene with
vasoocclusive crisis in children with sickle cell anemiaBlood Cells Mol Dis. 2010 Apr 15;44(4):224-8.
16. Yannaki E, Stamatoyannopoulos G. Hematopoietic
stem cell mobilization strategies for gene therapy of
beta thalassemia and sickle cell disease. Ann. N.Y.
Acad. Sci. 1202 (2010) 59–63 c 2010 New York Academy of Sciences
17. Devine SM, Vij R, Rettig M, et al. Rapid mobilization of
functional donor hematopoietic cells without G-CSF
using AMD3100, an antagonist of the CXCR4/SDF-1
interactionBlood 112: 990–998, 2008.
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Download

orak hücre hastalığında hematopoietik kök hücre nakli işlemini