MİDE KANSERİNDE P53 EKSPRESYONUNUN PROGNOSTİK
ÖNEMİ:
META-ANALİZ
Tartışma
Dr.Ali Arıcan
5.Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi
22.Mart.2014
Antalya
Mide Kanserinde P53 Ekspresyonunun Prognostik Önemi:
Meta-analiz
•Mustafa Yıldırım1, Vildan Kaya2, Özlem Demirpençe3, Hakan Bozcuk4
1-T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Batman İli Kamu Hastaneler Birliği Batman Bölge
Devlet Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği
2-Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi AD
3-T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Batman İli Kamu Hastaneler Birliği Batman Bölge
Devlet Hastanesi, Biyokimya Kliniği
4-Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç hastalıkları AD, Tıbbi Onkoloji BD
Amaç
• Bu meta-analiz çalışmasında İHK ile tespit edilen p53
ekspresyonun abnormal artışının mide kanserinde
prognostik önemi araştırmak.
Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.
Çalışmaların Alım Seyri
Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.
Sonuçlar
• 21 Çalışma:
– Meta-analize toplam 4330 hasta dahil edildi.
– Çalışmalarda medyan p53 cut-off değeri %10
– Tüm çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde p53 pozitiflik oranı ≈ %42
– Overall survival (OS) için pooled hazard ratio P53 pozitifliğini OS ile
ilişkili olduğunu gösterdi.
(HR, 1,610; 95% CI, 1,394 -5,235; p:<0,001)
Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.
Sonuç ve Yorum
• Bu metanalizde;
– İHK ile tespit edilen p53’ün abnormal overekspresyonun
mide kanserli hastalarda kötü prognozla ilişkili olduğunu
gösterdik.
– Mide kanserli hastalarda immünhistokimya ile p53
ekspresyonun saptanması; hastalara uygulanacak
tedavilerin yoğunluğunun belirlenmesinde kullanılabilir.
– p53 ekspresyonun yeniden düzenlenmesine yönelik gen
transferi gibi tedavi yöntemleri progresif bir hastalık olan
mide kanseri için umut olabilir
Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.
P53’ün
Fonksiyonu
Bellini MF. J Biomed Biotech Volume 2012,
Article ID 891961, 13 pages
doi:10.1155/2012/891961
Gastrik Karsinojenezis
!
Yasui W. Scand J Surg 95:225-31, 2006.
P53 Fonksiyonları
• Heterozigotluk kaybı (LOH),
• Mutasyonlar;
– Missense mutasyonlar (%75)
– Frameshift insersiyonlar ve delesyonlar (%9)
– Nonsense mutasyonlar (%7)
– Sessiz mutasyonlar (%5)
– ...
ve
• Polimorfizmler
P53 fonksiyonunda değişime neden olurlar.
Bellini MF. J Biomed Biotech Volume 2012, Article ID 891961, 13 pages
doi:10.1155/2012/891961
Mide Ca Histolojisine Göre Moleküler Genetik
Değişiklikler ve P53
Nobili S. World J Gastroenterol 21:290-9, 2011.
Müsin Ekspresyon Profiline Göre Mide Ca ve
P53 İlişkisi
• Gastrik (G) tipi;
– İntestinale göre daha agresif,
– P53 anormallikleri erken evrede görülmez, hastalık progresyonu ile karşımıza
çıkar.
– MSI ve p72 gen değişiklikleri daha sık.
– C-met ve K-sam amflikasyonları daha sık.
• İntestinal tip (I tipi);
– P53 mutasyonları daha sık.
• P53 mutasyonu erken evrelerde olur ve ileri evrelerde görülür.
– Helikobakter pilori ile ilişkili.
– Her2 aşırı ekspresyonu/amflikasyonu +.
– GI (miks tip) tipi
– N (ne gastrik ne intestinal tip) tipi
Yasui W. Scand J Surg 95:225-31, 2006.
• Mide Ca:
– farklı etyolojik faktörlerlere sahip olması ve farklı
histopatolojileri dışında
– biyolojik olarak; birçok genetik ve epigenetik
değişiklikleri içeren HETEROJEN ÖZELLİK gösteren
bir hastalıktır.
P53 ve İHK Boyanma
Normal Mide Mukozası
P53 -
Mide Ca
P53 +
Lee HK. Int J Colorectal Dis 18:518-25, 2003.
P53:
İHK Boyanma ve Gen Mutasyon Analizleri
P53 durumu
Metastaz yok
(n)
Rejyonel Metastaz var
(n)
Sıklık (%)
P53-/İHK+
31
0
0
P53-/İHK-
32
9
21
P53+/İHK+
15
6
28
P53+/İHK-
7
5
42
• n: 105 mide ca.lı hasta;
– 31 (≈ %30) İHK + ancak saptanabilir mutasyon yok (P53-/İHK+).
• Yorum:
– Stres-yanıt mekanizması sonucu olabilir.
– Wild-type p53 protein birikimi (metastaz riski düşük).
Shiao YH. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9:631-3, 2000.
P53 Polimorfizmi ve Mide Ca Riski
• 85 farklı polimorfizm (SNP)
– 2 metanaliz (polimorfizmi içeren);
• Kodon 72 (Arg/Pro ve Pro/Pro) polimorfizmi ile mide ca
riski arasında ilişki çelişkili
– ancak 3.metanalizde;
• kardia Ca daha fazla.
Liu L. Arch Med Res 42:60-9, 2011.
Ke-Ziang Z. Mol Biol Rep 39:723-8, 2011.
Zhou Y. Int J Cancer 121:1481-6, 2007.
Metaanalize Alınan Çalışmaların Seçimi
• Randomize ve randomize olmayan (kesitsel, kohort,
gözlemsel) çalışmaların alınmış olması ve sonuçlarının birlikte
değerlendirilmesi!
– Bulguların birleştirilmesini güçleştirir.
• Bağımsız (reviewer) değerlendiriciler (MY, ÖD) aynı zamanda
metanalizi gerçekleştirenler.
– Gerçekten bağımsız mı?
• Seçim yapılıken körleme (araştırıcı isimleri, çalışmanın yapıldığı
kurum…) yapıldı mı?
– Değerlendirmede önyargılara neden olabilir.
Metaanalize Alınan Çalışmaların Seçimi ve Kalitesinin
Değerlendirilmesi
• Randomize çalışmalar için Jadad
• Nonrandomize çalışmalar için Newcastle-Ottowa Quality Assesment Scale
kullanılmış.
Metaanalize Alınan Çalışmaların Seçimi ve
Kalitesinin Değerlendirilmesi
• Düşük kaliteli çalışmalar dışlanmış!
– Dışlandı ise duyarlılık (sensitivity) analizi yapıldı mı?
• Randomize ve nonrandomize çalışmalar arasında da duyarlılık
analizi yapılabilir.
Publication Bias (Yayın Yanlılığı)
• İlk olarak çalışma özetlerinin değerlendirilmesi,
• Sadece İngilizce makalelerin alınması,
• Negatif sonuca sahip çalışmaların literatür
veritabanlarında daha az sıklıkta yer alması.
Yayın Yanlılığı ve
Yayınlanmamış Çalışmalar
Metaanalize Alınan Çalışmaların Heterojenitesi
RANDOM MODEL
MODELLER ARASINDA UYUMSUZLUK
SABİT (FIXED) MODEL
Metaanalize Alınan Çalışmaların
Heterojenitesi
• Heterojenitenin kaynağı/kaynakları nelerdir
(araştırıldı mı)?
–
–
–
–
–
Yan tutma,
Çalışma yöntemleri,
Çalışma koşulları,
Çalışılan denekler,
…
Alt Grup Analizi ve Karşılaştırması
•
•
•
•
•
•
Diffüz vs intestinal tip P53 ve OS
Her2 + ve her –’lerde P53 ve OS
Evrelere göre P53 ve OS
P21 ile P53 ve OS
P53 cut-off düzeylerine göre (%5, %10, %20 vb) ve OS
…
İstatiksel Analiz
• P53 overekspresyonun progresyon free survival (PFS) ve
event free survival (EFS) üzerine etkisi de araştırıldı.
• PFS ve EFS verisi yok. DFS verisi var.
• İstatiksel analizler Comprehensive Metaanalysis V 2.0
(Biostat, Englewood, NJ) kullanılarak yapıldı.
• Lisanslı kullanıcı!
Sonuç
• Sonuç olarak, bu metanalizde immühistokimya ile tespit edilen
p53’ün abnormal overekspresyonun mide kanserli hastalarda
kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterdik
• Mide kanserli hastalarda immünhistokimya ile p53
ekspresyonun saptanması; hastalara uygulanacak tedavilerin
yoğunluğunun belirlenmesinde kullanılabilir
• p53 ekspresyonun yeniden düzenlenmesine yönelik gen
transferi gibi tedavi yöntemleri progresif bir hastalık olan mide
kanseri için umut olabilir
P53 ve miRNA’lar
Feng Z. J Mol Cell Biol 3:44-50, 2011.
Teşekkürler…
Download

MİDE KANSERİNDE P53 EKSPRESYONUNUN PROGNOSTİK