Relaps ve Refrakter Diffüz Büyük B Hücreli
Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi
Dr. Burhan Ferhanoğlu
Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi
5.Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
24-27 Nisan 2014
Belek/Antalya
Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma
Hastalarında Transplant Dışı Tedavi
Sunum Planı:








Genel Bilgiler
Prognostik Parametreler
Gemsitabin bazlı rejimler
Lenalidomid
Bendamustin
Monoklonal antikorlar
Metronomik tedaviler
B reseptör sinyalizasyonunu etkileyen ajanlar
Non-Hodgkin Lymphoma, Average Number
of New Cases per Year (UK, 2008-2010)
Yaş ile ilişkili mortalite
Martense E,Cancer 2000
DBBHL
 DBBHL sıklığı yaş ile birlikte artmakta
 Hastaların yaklaşık ½’si >60 yaş
Lowry et al, 2013, J Geriatr Oncol
Friedberg, 2011, Hematology Am Soc Hematol Educ Program
Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma
Hastalarında Transplant Dışı Tedavi
Giriş:
 Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL tanılı
hastaların pognozu kötüdür.
 Hastalığı uzun süreli kontrol altına alacak etkin bir tedavi
yöntemi yoktur.
 Palyatif amaçlı tedavi planında; yararlılık-yan-etki dikkatle
irdelenmelidir.
 Genel tercih immunoterapiye tek ajanın eklenmesidir.
 Bu amaçlı gemcitabin bazlı rejimler, düşük dozda sürekli
kemoterapi protokolleri (metronomik tedavi ), lenalidomid,
ibrutinib, palyatif radyoterapi ve klinik araştırma seçenekleri
hatırlanmalıdır.
Friedberg JW.ASH education book.2011
Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler
Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler
Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler
Prognoz
 Hastanın yaşı
 IPI
 Primer dirençli hastalık veya nüks hastalık
 Nüks zamanı (ilk tedavinin baslangıcından
sonraki 12 ay içinde veya daha sonra)
Lowry et al,2013,J Geriatr Oncol
Kim Transplantasyon Adayı Değil?
 İlerleyen hastalığı olan
 İleri yaş, >70-75
 Akciğer hastalığı
 Sol ventrikül
 Karaciğer ve Böbrek fonksiyon bozukluğu olan
 Transplantasyon sonrası yeterli destek alamayacak
 Transplantasyonu kabul etmeyen hastalar
Kim Transplantasyon Adayı Değil?
Gemcitabin bazlı rejimler
Haematologica.2013;98(11)
Rituximab-Gemcitabine-Oksaloplatin
rejimi
 Rituximab:375mg/m2 D1
 Gemcitabine: 1000 mg/m2 D2
 Oxaloplatin 100 mg/m2 D2
(Tedavi aralığı 15 gün, 4 kür sonra ara değerlendirme, en az PR
elde edilenlerde 8 siklus tamamlanıyor, ANC>1000/mm3,
Plt>100.000/mm3)
Haematologica.2013;98(11)
Hasta Özellikleri
R-Gem-Ox
5 y OS: %13.9
5 y PFS : % 12.8
ORR
%61
CR
%44
PR
%17
Med.PFS
5 ay
median OS
11 ay
Prev.Ritux
4 vs 11
Erken nüks
3 vs 11
Sec.IPI
8 vs 39
Gemcitabin,Vinorelbin, Prednisolon
(GVP)
 Median yaş: 68 (15 hasta)
 Median OS: 13.8 ay, PFS:4.4 ay
 Grade 3-4 lökopeni: %58
 Grade 3-4 trombositopeni: % 33
 Anemi: %17
 Gemcitabine 1g/m2(D1,8) , Vinorelbine 30mg/m2(D1,8),
Prednisone 100 mg/gün : D1-8, 3 haftada bir
Muller H.Ann Hematol. 2005,84:796-801
Lenalidomid
 2008’de Wiernik ve ark, çok merkezli bir faz 2 çalışma ile
nüks/dirençli agresif lenfomada tek başına lenalidomid
tedavisinin etkisini değerlendirdiler
 26 hastada DBBHL
 25 mg 1-21. günler arası, 28 günde bir
 Toplam yanıt oranı: %19
Wiernik et al.2008,JCO
Lenalidomid
 2011’de Witzig ve ark, daha geniş, çok merkezli, uluslar
arası bir faz 2 çalışma (108 DBBHL tanılı hasta) yaptılar
 Toplam yanıt oranı: %28
 Tam yanıt oranı: %7
Witzig et al.Annals of Oncol.2011
Lenalidomid
 2012’de Coiffier ve ark, DBBHL’da lenalidomid
tedavisi ile ilgili bir derleme yaptılar.
Coiffier et al.2012,Advances in Hematology
Lenalidomid etki mekanizması
Anjiogenesis
İmmune mikroçevre
NK-Treg.
Tumör üzerine drekt etki
Relaps/Refrakter DBBHL’de
Lenalidomide yanıtı
Wiernik
Witzig
Zinzani
Relaps/Refrakter DBBHL’de Lenalidomide
monoterapisinde grade III-IV toksisite
Lenalidomid
 Hernandez-İlizaliturri ve ark, 2011’de
 lenalidomid tedavisi almış olan DBBHL tanılı hastalarda
GCB veya ABC benzeri alt gruplar arasında yanıt farkı
olup olmadığını incelediler
Hernandez-İlizaliturri ve ark.Cancer 2011
GCB ve Non-GCB altgruplarında
lenalidemide monoterapi yanıtı
GCB ve Non-GCB altgruplarında
lenalidomide monoterapi - PFS
GCB ve Non-GCB altgruplarında
lenalidemide monoterapi - sağkalım
Lenalidomid+Rituksimab
 Zinzani ve ark 2011’de yaşlı (≥65), nüks/dirençli DBBHL
tanılı 23 hasta, prospektif, faz 2 çalışma
 Lenalidomid 20 mg/gün 21 gün, rituksimab 375 mg/m2 1
ve 21. günler; 28 günde bir; 4 kurs boyunca (indüksiyon
fazı)
 Tam veya kısmi yanıtı olanlar ile stabil hastalığı olanlar
lenalidomid ile 8 ay daha devam
Zinzani et al.2011,Clin Lymphoma Myeloma Leuk
Lenalidomid+Rituksimab
 İndüksiyon tedavisi sonrası 23 hastada toplam yanıt
oranı %35 (8 hasta yanıtlı; 1 hasta kısmi, kalan 7 hasta
tam yanıtlı)
 İdame tedavisi tamamlandığında toplam yanıt oranı
tekrar %35
 1 yıl hastalıksız sağkalım oranı: %35
Lenalidomid+Rituksimab
 Ivanov ve ark, nüks/dirençli DBBHL tanılı 17 hastada
lenalidomid+rituksimab tedavisinin sonuçlarını
retrospektif olarak değerlendirdi
 Lenalidomid 25 mg/gün 21 gün, Rituksimab 375 mg/m2
7. gün; 28 günde bir; en fazla 12 ay
Ivanov et al. 2014,Leuk Lymphoma
Lenalidomid+Rituksimab
 Lenalidomid+rituksimab tedavisine toplam
yanıt oranı %41.2 ve tam yanıt oranı %35.3
 Yanıtın devam ettiği ortanca süre 26.5 ay
 24. ayda tahmin edilen toplam sağkalım
%45, progresyonsuz sağkalım %38
Ivanov et al.2014,Leuk Lymphoma
OS (2 yıl) %45
PFS (2 yıl) %38
79 yaşında kadın, DBBHL,
ABC fenotipi
May 2011
Bazal PET
DBBHL
(6 x R-CHOP)
Ekim 2011
DBBHL
Relaps- Aralık
2011
sonra
(LENALİDOMİD)
Nisan 2012
Bendamustin+Rituksimab
Bendamustin+Rituksimab
 Rigacci ve ark 2012’de yaptıkları retrospektif çalışmada
İtalya’da 24 merkezde yalnız
bendamustin veya
bendamustin+rituksimab ile tedavi edilen lenfoma
hastalarının tedavi yanıtlarını değerlendirdiler
 Bendamustin 60-90 mg/m2 +/- Rituksimab 375 mg/m2; 34 haftada bir
Rigacci et al.2012 Ann Hematol
Bendamustin+Rituksimab
34 DBBHL tanılı hastada,
 Toplam yanıt oranı: %33
 Tam yanıt oranı: %12
 Bendamustin+rituksimab alanlarda yanıt daha fazla
Bendamustin+Rituksimab
 Cevabın devam süresi ortanca 4 ay
 7. ayda toplam sağkalım %35
 3. ayda progresyonsuz sağkalım 0
Bendamustin+Rituksimab
 Ohmachi ve ark’nın Japonya ve Kore’deki merkezlerde
yaptıkları faz 2 çalışmada nüks/dirençli DBBHL tanılı 59
hastada bendamustin (120 mg/m2 2 ve 3. günler)
+rituksimab (375 mg/m2 1. gün); 21 günde bir; 6 kurs
tedavi yanıtları değerlendirilmekte
Ohmachi et al.JCO.2013
Bendamustin+Rituksimab
 Toplam yanıt oranı: %63
 Tam yanıt oranı: %37.3
 Ortanca progresyonsuz sağkalım: 6.7 ay
Median follow-up:4.7 ay (11 kişi 1 yılı aşkın süredir yaşıyor)
 Grade III-IV nötropeni: %76, Trombositopeni : %22
Profilaksi bu rejimde önemli!
Transplant adayı olmayan nüks-refrakter
DBBHL da tedavi seçenekleri
Bendamustin+Rituksimab
 Vacirca ve ark, yaptıkları çok merkezli, faz 2 çalışmada
nüks/dirençli DBBHL tanılı 59 Hasta
 bendamustin (120 mg/m2 1. ve 2.gün) + rituksimab (375
mg/m2 1. gün); 28 günde bir; 6 kurs tedavi yanıtlarını
değerlendirdiler
Vacirca et al.2014,Ann Hematol
Hasta Özellikleri
Vacirca et al.2014,Ann Hematol
Bendamustin+Rituksimab
 Toplam yanıt oranı: %45.8
 Tam yanıt oranı: %15.3
 Kısmi yanıt oranı: %30.5
 Ortanca cevap süresi: 17.3 ay
 Ortanca progresyonsuz sağkalım: 3.6 ay
Vacirca et al.2014,Ann Hematol
Yanıt Süresi ve Progresyonsuz
Sağkalım Eğrileri
Anti-CD20 Monoklonal
Antikorlar
Ofatumumab
 İnsan CD20 monoklonal antikoru
 Rituksimab’dan daha güçlü, rituksimab’a
hassas ve dirençli hücrelerde etkili
Cang et al.J.Hematol Oncol 2012
Ofatumumab
Cang et al.J.Hematol Oncol 2012
Ofatumumab
 Coiffier ve ark, ofatumumab’ın nakil için uygun olmayan
veya nakil sonrası nüks eden veya ilerleyen
nüks/ilerleyici DBBHL’da etkinliği ve güvenilirliğini uluslar
arası, çok merkezli, tek kollu bir faz 2 çalışma ile
araştırdılar
 Ofatumumab IV ilk doz 300 mg, ardından haftalık
1000 mg 7 hafta süre ile
Coiffier, 2013,BJH
Ofatumumab
 Toplam yanıt oranı: %11
 Cevabın devam süresi ortanca 9.5 ay
 Nakil adayı olmayan grupta sadece 7 hastada kısmi
yanıt söz konusu, yanıt oranı: %13
 Her iki grupta da hastalar daha önce ortanca iki
rituksimab’lı rejim almış
 Ortanca progresyonsuz sağkalım: 2.6 ay
Coiffier, 2013,BJH
Veltuzumab
 İnsan anti CD20 antikoru Morschhauser ve
ark’nın 2009’da yaptıkları faz 1-2 çalışmada
sadece 7 hasta nüks/dirençli DBBHL, kısmi
yanıt oranı: %43
Morschhauer et al.2009,JCO
Relaps-Refrakter DBBHL da tek ajan
etkinliği
Qingqing Cai.Ann.Hematol.93:541-556,2014
Obinutuzumab (GA101)
 İnsan anti-CD20 monoklonal antikoru
 Morschhauser ve ark’nın yaptıkları faz 2 çalışmada 25
nüks/dirençli DBBHL tanılı hasta (dose yanıt
çalışması)400/400mg veya 1600/800 mg
 Toplam yanıt oranı: %32 (400/400:%24 1600/800:%37)
 Tam yanıt oranı: %16
 Median yanıt süresi: 9.8 ay
Morschhauser et al.2013,JCO
Düşük Doz Metronomik, Çok
İlaçlı Tedavi (PEP-C)
PEP-C
 Yoğun tedaviler çoğu hasta için uygun değil
 Lenfomada aktif, oral verilebilen 4 ilacın kombinasyonu
 Prednizon 20 mg kahvaltı sonrası, siklofosfamid 50 mg
öğle yemeği sonrası, etoposid 50 mg akşam yemeği
sonrası ve yatmadan önce bulantı ilacı ile 50 mg
prokarbazin
PEP-C
 Kolay uygulanabilen, intravenöz uygulama
gerektirmeyen, ayaktan verilebilen bir tedavi
şekli olması avantaj
 WBC <3000/mm3 olana dek tedavi devam
etmekte
 İlk baştaki ‘indüksiyon’ fazı ~ 3 hafta, daha sonra
2-3 hafta ara, WBC sayısı tekrar >3000/mm3
olduktan sonra ‘idame’ fazı başlamakta
PEP-C
 İdame fazında lökosit değerlerine göre günlük,
iki günde bir veya haftada birkaç gün tedavi
uygulanabilir
 Günlük dozların değiştirilmesi önerilmez
PEP-C
 Weill Cornell’den Coleman ve ark’nın 2008’de
yayınladıkları çalışmada; tekrar eden lenfoması
olan 75 hasta değerlendirilmekte
 Sadece 9 hast DBBHL
Coleman et al.2008,Cancer
PEP-C
 İndolan lenfomaların yanıtının daha iyi olduğu
kesin (FL >MZL >SLL)
 DBBHL tanılı hastalarda başka tedavi
stratejilerinin daha erken ve daha sık kullanılmış
olması bu durumu açıklayabilir
Metronomik Tedavi
 El Bary ve ark’nın yaptığı faz 2 çalışma
 nüks/dirençli DBBHL’da anjiyogenezi hedef
alarak selektif COX-2 inhibisyonu ve metronomik
tedavi uygulamışlar
El Bary et al.2010, Hematol Oncol Stem Cell Ther
Metronomik Tedavi
 41 nüks/dirençli, transplantasyon adayı olmayan DBBHL
tanılı hasta
 Siklofosfamid (PO) 50 mg/gün, metotreksat 10 mg/hafta,
ve yüksek doz celecoxib (400 mg 2x1)
 %31.7 kısmi yanıt; %48.8 durağan hastalık
 Progresyonsuz sağkalım: 12 ay
 Ortanca yanıt süresi: 10 ay
Palyatif Radyoterapi
 Murthy ve ark, ileri evre NHL tanılı hastalarda
faz II çalışma
 Düşük doz radyoterapinin etkinliği, toksisitesini
ve hayat kalitesi üzerine olan etkisini
değerlendirmekteler
Murty et al.2008,Cln Lymphoma Myeloma
Palyatif Radyoterapi
 8 DBBHL tanılı hastada tam yanıt yok, 4 hastada
kısmi yanıt söz konusu
 Lokal yanıt DBBHL’da kötü
Murthy et al, 2008, Clin Lymphoma Myeloma
Ibrutinib
İbrutinib
 Oral Bruton tirozin kinaz inhibitörü
 B hücre reseptör sinyal yolağını hedef almakta
 Doz: 560 mg/gün
Maddocks et al, 2014, Current Treatment Options in Oncology
Furman et al, 2014, NEJM
İbrutinib
 Advani ve ark, 2013’de nüks/dirençli B-hücre
malignitelerinde ibrutinib’in etkinliğini
değerlendirdiler
 Sadece 7 DBBHL tanılı hasta
 Yanıt 2 hastada, kısmi yanıt = toplam yanıt
oranı: %29
Advani et al, 2013, JCO
İbrutinib
 Wilson’un 2012’de ASH’de sözel olarak faz 2, çok
merkezli, nüks/dirençli DBBHL
 Gen ekspresyon profili ile GCB/ABC benzeri DBBHL alt
grupları belirlenmiş olan hastalarda ABC benzeri alt
grupta (29) hasta yanıt?
Wilson et al.2012. Blood,Abstract 686
İbrutinib
 Çalışmada toplam yanıt: %23
 Tam yanıt: %9
ABC ve GCB DBBHL’de Yanıt
Wilson WH et al. ASH oral presentation. 2012 (Updated data from abstract 686).
ABC DBBHL hastalarında, BTK irreversibl inhibitörü olan
ibrutinib ile BCR sinyalinin bloke edilmesi: ABC DBBHL gen
mutasyonlarının ve ibrutinibe cevabın pilot analizi
Wilson W H Hematology 2013;2013:584-590
ABC ve GCB DBBHL’de Genel Sağkalım
ITT Population
Median (95% CI) of OS (months)
ABC
GCB
29
20
9.76 (3.88, NR)
3.35 (1.22, NR)
Wilson WH et al. ASH oral presentation. 2012 (Updated data from abstract 686).
Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma
Hastalarında Transplant Dışı Tedavi
SONUÇ:
 Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL tanılı hastaların
pognozu kötü olup halen kür şansı olan bir tedavi yoktur.
 Gemcitabin, Lenalidomid, Ibrutinib dikkati çeken tedavi
seçenekleri olarak umut vermekte.
 Palyatif amaçlı tedavi planında; yararlılık-yan-etki dikkatle
irdelenmelidir.
 Genel tercih immunoterapiye tek ajanın eklenmesidir.
 Kür şansı olmayan hasta gubunun özellikle araştırma
protokollerine yönlendirilmesi uygun olacaktır.
Relaps ve Refrakter Diffuz Büyük B Hücreli
Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi
Dr. Burhan Ferhanoğlu
Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi
5.Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
24-27 Nisan 2014
Belek/Antalya
Download

Relaps ve Refrakter Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma Hastalarında