DERLEME (Review)
Hacettepe Dişhekimliği Fakültesi Dergisi
Cilt: 31, Sayı: 1, Sayfa: 25-35, 2007
Çürükle İlgili Klinik Çalışmalarda
Kurgulama, Yürütme ve Analiz Yöntemleri
Designing, Conducting and Analysing Methods
of Caries Clinical Trials
*Dr. Zeynep ERGÜCÜ, *Doç.Dr. L. Şebnem TÜRKÜN
*Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Diş Hastalıkları ve Tedavisi Anabilim Dalı
ÖZET
ABSTRACT
Çürüğün önlenmesi ve tedavisi için uygulanan tedavilerin değerlendirilmesi amacıyla yapılan randomize
klinik çalışmalarda son 50 yılda çok büyük gelişmeler
kaydedilmiştir. Çürükle ilgili klinik çalışmaların, daha
ileri teşhis yöntemlerinin geliştirilmesinde ve yüksek
çürük aktivitesi gösteren bireylerle ilgili tedavi yöntemlerinin planlanmasında önemi büyüktür. Farklı
tiplere ayrılan bu klinik çalışmaların amacı, diş çürüğünün önlenmesi için kullanılan profilaktik ajanların
etkilerinin incelenmesidir. Son yıllarda çürüğün görülme sıklığı, epidemiyolojisi ve teşhis yöntemleri ile ilgili
değişiklikler çürükle ilgili klinik çalışmaları da önemli
ölçüde etkilemiştir. Bu çalışmaların planlanmasında,
örnek sayısının belirlenmesinde ve hasta takibinde,
çürüğün saptanmasında, veri toplanmasında, veri
analizinde ve elde edilen bu verilerin sunulmasında
dikkat edilmesi gereken temel noktalar, çalışmanın
başarısını etkilemektedir.
Bu derlemede, çürükle ilgili klinik çalışmaların genel
özellikleri, tipleri, kurgulanması ve sonuçlarının sunulması ile birlikte etkinliklerinin arttırılmasına yönelik
olarak neler yapılabileceği irdelenmektedir.
During the past 50 years, there have been great
developments in randomized clinical trials to evaluate interventions to prevent and treatment of dental
caries. Caries clinical trials have great importance in
developing further diagnostic methods and treatment
planning for individuals with high caries activity. The
objective of various caries clinical trials is to test
propyhlactic agents for the prevention of dental caries. The changes with regard to caries incidence, epidemiology and caries detection methods have a great
impact on caries clinical trials. The basic matters
related to the study design, sample size and patient
recruitment, data acquisition, data analysis and reporting the results do affect the success of the trial.
This review has reviewed the characteristics and
types of the caries clinical trials, designs of the studies
and reporting the results together with the opportunities for efficiency in caries trials.
ANAHTAR KELİMELER
KEYWORDS
Çürük, Klinik çalışma, Çürük önleme
Caries, Clinical trial, Caries prevention
26
GİRİŞ
Tıp ve dişhekimliğindeki klinik çalışmaların artışı, kullanılan yöntemlerin geliştirilmesi yönünde
birçok araştırma yapılmasına yol açmıştır. Klinik
araştırmacılar, biyoistatistikçiler, veri uzmanları
ve biyomedikal etik uzmanlarının ortak çalışmaları ile çok yararlı sonuçlar elde edilmiştir. Son
25 yıl boyunca sistematik incelemeler ve kanıta
dayalı tıptaki gelişmeler randomize klinik çalışmaların önem kazanmasına neden olmuştur1,2.
Çürükle ilgili klinik çalışmaların amacı, diş
çürüğünün önlenmesi için kullanılan profilaktik
ajanların etkilerini incelemektir. Çürükle ilgili klinik çalışmalar, daha ileri teşhis yöntemlerinin geliştirilmesinde ve yüksek çürük aktivitesi gösteren
bireylerle ilgili tedavi yöntemlerinin planlanmasında büyük önem taşımaktadır. Bu derlemede,
çürükle ilgili klinik çalışmaların genel özellikleri,
tipleri, kurgulanması ve sonuçlarının sunulması
ile birlikte etkinliklerinin arttırılmasına yönelik
olarak neler yapılabileceği irdelenmektedir.
Klİnİk Çalışma Nedİr?
Friedman ve ark3, klinik çalışmaları insanlar
üzerinde biçimsel olarak planlanmış, geriye dönük, tedavilerin etkisini ve değerini kontrol grubu
olarak belirlenen tedavi yöntemiyle karşılaştırmalı olarak inceleyen çalışma olarak tanımlamıştır.
Klinik çalışma, başlangıç ölçümlerinden itibaren ileriye yönelik olmalıdır. Ayrıca, diagnostik,
profilaktik veya terapötik işlemlerde kullanılan
maddeler, araçlar ve işlem basamakları açısından
da değerlendirilmelidirler. Her çalışmada, deney
gruplarının yanı sıra, benzer özelliklerde kontrol
grupları bulunmalı, böylelikle sağlıklı durumlarda
gözlenen farklılıkların test edilen yönteme bağlı
olup olmadığı belirlenebilmelidir.
Klİnİk Çalışma Tİplerİ
Klinik çalışma tipleri dört fazda incelenmektedir. I. ve II. faz çalışmalar, 20 kişiden az örnek
sayısı içeren, genellikle farmakolojik ve terapötik
nitelikte olan, girişimlerin güvenilirliğini ve doz
cevabını incelemeye yönelik çalışmalardır. III. faz
çalışmalar daha geniş ölçekli, randomize, çift-kör
çalışmalardır. Bu çalışmalardan randomize klinik
çalışmalar veya kontrollü klinik çalışmalar olarak
da söz edilmektedir. IV. faz çalışmalar ise, kısa
süreli ancak geniş gözleme dayalı, genellikle bir
ilacın piyasaya sürüldükten sonraki güvenilirliğini saptamay a yönelik, kontrol grubu içermeyen
çalışmalardır4.
Etİk Sorunlar
Randomize klinik çalışmaların planlanma
aşamasında, hastaların sağlığının ve güvenliğinin
her zaman ön planda olması gerektiğinden, etik
kurallar büyük önem taşımaktadır. Etik kurallar,
kişilerin çalışmaya katılımı ile ilgili olarak, hastaların bilgilendirilmiş onamlarını, çalışma planının
yeterliliğini, test edilen maddenin potansiyel yan
etkilerini ve tedavinin durdurulabilme koşullarını
açıkça ortaya koymalıdır5,6.
Elli yılı aşkın bir süredir yapılan çalışmalar, klinik çürük çalışmalarına katılan hastalar için risk
faktörünün çok düşük olduğunu göstermiştir. Çürük ile ilgili klinik çalışmaların plasebo kontrolleri
etik bir sorun oluşturabilmektedir. Örneğin bazı
florürlü çürük önleyici ajanların etkisinin incelendiği bir çalışmada, plasebo kontroller flor içermeyen
kontrol ajanları arasından çok dikkatli seçilmelidir.
Plasebo kontrollü bir çalışma planlanırken, çürük
önlemede daha etkin bir maddenin kullanılmasına
gerekçe sağlamak için “klinik denge” unsuru da
ayrıca göz önüne alınmalıdır7-10.
Bazı araştırıcılar plasebo gruplar içeren çalışmalar için, çapraz (crossover) plasebo kontrollü
ve bölünmüş ağız (split-mouth) çalışmaların etik
olarak daha uygun olduğunu ifade etmişlerdir
ancak bu konuda henüz bir görüş birliğine varılmamıştır11.
Klinik çürük çalışmalarının uluslararası platformda kabul edilmesi için bazı sosyal, kültürel
ve politik problemler söz konusu olabilmektedir.
Farklı ülkelerden araştırmacıların planlayıp desteklediği ve başka bir ülkede yürütülen çalışmalar
ile ilgili hem etik hem teknik kısıtlamalar ortaya
27
çıkabilmektedir. Uluslararası standartlara uygun
şartları sağlayabilmek için, maddi teşvik gerekliliği,
insan hakları ile ilgili olarak bilgilendirilmiş hasta
onam formlarına getirilebilecek kısıtlamalar, araştırmacıların klinik araştırmaların bir bölümünü
oluşturan dental problemlerin tedavisini yapamamak gibi sorunlarla da karşılaşılabilmektedir4.
Klİnİk Çalışmalarda Randomİzasyon
Randomize klinik çalışmalardaki ileriye dönük
(prospektif) araştırmalar için, bir ya da daha fazla deney grubu ve bir kontrol grubu bulunmalıdır.
Randomizasyonun amacı, çalışmanın başlangıcında deney ve kontrol gruplarının mümkün olduğunca birbirinden farklı olmasını sağlamaktır.
Randomizasyon, tedavi gruplarını, çürükle ilgili
prognostik faktörlere göre dengelemektedir. Bu
özellik, prognostik faktörlerin önceden bilindiği
hatta bilinmediği durumlarda önemlidir. Tabakalı
örnekleme, yaşla ilgili grupların dengelenmesini
sağlamaktadır. Yaş, önceden bilinen bir değişkendir ve kovaryans analizi ile post-hoc olarak değerlendirilebilir. Buna karşın, flor tableti kullanımı ile
ilgili bir çalışmada grupların değerlendirilmesinde
kovaryans analizi uygulanamaz, çünkü değişken
hakkında önceden edinilmiş herhangi bir bilgi
mevcut değildir. Prognostik faktörlerle ilgili olarak
uygulanan tabakalama ve kovaryans teknikleri
Kingman12 ve Grainger ve ark.13 tarafından tanımlanmıştır. Randomizasyon, çalışmada kullanılan biyoistatistiksel yöntemler için gerekli teorik
temellerin sağlanmasında da yardımcı olmaktadır.
Araştırmacı, çalışma sonucu elde edilen verilere
uygun istatistiksel testleri uygulayarak farkların
anlamlı olup olmadığına karar verebilir.
Çürük ile ilgili klinik çalışmalarda basit randomizasyon, tabakalı randomizasyon ve blok randomizasyon uygulanmaktadır. Uygun randomizasyon yapıldığında elde edilen verilerin istatistiksel analizleri de başarılı sonuçlar vermektedir.
Klİnİk Çalışmalarda Körleştİrme
Devam etmekte olan bir çalışmada, uygun
körleştirme ve maskeleme tekniklerinin uygulan-
ması, elde edilen verilerin değerlendirilmesinde
ikililiği (bias) önlemektedir. Genellikle tek-kör ve
çift-kör teknikler uygulanır. Çürük çalışmalarında körleştirme uygulanacaksa, tedavi ve kontrol
materyallerinin fiziksel özelliklerinin renk, koku
ve kıvam yönünden birbirlerinden farklı olmamasına dikkat edilmelidir. Birden fazla deney
grubu olan çalışmalarda, tüm test maddeleriyle
aynı özelliklere sahip pozitif kontrol oluşturmak
oldukça güçtür. Çürük önleyici ürünlerin denkliklerinin saptanmasında da aynı güçlüklerle karşılaşılmaktadır4.
Çürük İle İlgili Klinik Çalışma Türlerine
Kısa Bir Bakış
Çürük çalışmalarında uygulanan temel deneysel çalışmaların kökeni tarımsal araştırmalara
dayanmaktadır. Kullanılan araştırma yöntemleri
biyomedikal araştırmalara göre modifiye edilerek uygulanmaktadır14,15.
Basit Randomize Çalışmalar
Bir kontrol grubu ve bir deney grubu içeren
çalışmalardır. Hastalar standart bir randomizasyon ile gruplara ayrılmaktadır. Çalışmalarda plasebo ve aktif kontrol grupları bulunabilmektedir.
Çaprazlama (Crossover) Çalışmalar
Bu tip çalışmalarda her denek kendi kontrol
grubunu oluşturur16-18. Denekler rastgele gruplandırılır, belli bir süre tedavi uygulandıktan sonra bir arınma (wash-out) süresi verilir, daha sonra
diğer tedaviye başlanır. Bu tür çalışmalar çürük
çalışmaları için çok uygun değildir.
Faktöriyel Çalışmalar
Bu çalışmalarda tek bir kontrol grubu ve iki
farklı deney grubu aynı anda değerlendirilebilir.
Çürük çalışmaları için uygundur. En önemli dezavantajı, test materyalleri arasında etkileşim olma
olasılığıdır. Etkileşim söz konusu olduğunda, test
materyalleri kontol grubu ile tek tek karşılaştırılır,
ancak bu durumda örnek sayısı ve çalışmaların
etkinliği azalmış olacaktır. Etkileşim yoksa, faktöriyel dizayn girişimin etkinliğini değerlendirmede çok etkili olmaktadır19.
28
Grup Randomizasyonu İçeren
Çalışmalar
Genellikle randomize klinik çalışmalarda,
kontrol ve deney grupları bireylerden meydana
gelmektedir. Çürük önleyici tedavilerin değerlendirildiği çalışmalarda gruplar randomize edilebilir.
Okullarda suların florlanması çalışmaları veya diş
sağlığı eğitim programları bu tip çalışmalar için
örnek verilebilir4.
Tedavi Denkliğini Belirleyen
Çalışmalar
Klinik çürük çalışmalarında etkisi bilinen bir
koruyucu tedavi ile farklı bir tedavinin denkliğininin değerlendirilmesi ile ilgili çalışmalar bu
grupta yer almaktadır. Bu çalışmalar, geleneksel
randomize klinik çalışmalarda iki veya daha fazla
grup arasında istatistiksel olarak anlamlılığın bulunmadığı yönündeki yaklaşımın yanlış olduğunu
ortaya koymaktadır. Genellikle bu tip çalışmalar,
geniş örnek sayısı gerektirdiğinden, planlama
güçlükleri içermektedir. Bununla birlikte esas sonuçlara ek veriler de elde edilmektedir. Bu ikincil
sonuçlar (ücret, uygunluk, tad, stabilite) klinik ve
genel kullanıma katkı sağlamaktadır. Klinik çalışmalarda denklik ile ilgili birçok araştırma yapılmıştır20-27.
Örnek Sayısı
Çürükle ilgili klinik çalışmalarda yeterli örnek
sayısı ile ilgili farklı kaynaklar mevcuttur28-30. Spesifik bir çürük çalışmasında denek sayısı çalışmanın en başında planlanmalıdır. Planlama sırasında
incelenecek çürük tipi (daimi veya süt dişi çürükleri, kök çürükleri veya dentin çürükleri), çürük
seviyesi, hasta şikayetleri, çalışmadan çıkarılacak
hasta kriterleri gibi faktörler göz önüne alınmalıdır. Ayrıca çalışmanın denklik çalışması olup
olmadığı da önceden belirlenmelidir31-33. Örnek
sayısının belirlenmesinde birçok farklı kaynak
mevcuttur33-35. Geleneksel çürük çalışmalarında
örnek sayısı α=0.05 ve 1-beta= 0.90 değerleri
göz önüne alınarak belirlenmelidir. Grup veya
bireysel randomizasyon yapılacak çalışmalarda
farklı hesaplamalar yapılabilmektedir34.
Hasta Potansİyelİ
İncelenecek kriterlere uygun olan hasta sayısına belli bir zaman süreci içinde ulaşmak genellikle kolay olmamaktadır36. Bunun nedenleri
arasında teknik problemler, spesifik kriterlere
uygun hastaların bulunamaması, geniş ölçekli
çalışmalarda karşılaşılan idari sorunlar sayılabilir.
Gerekli hasta sayısına ulaşılan durumlarda bile
planlanan zaman sürecinde tedavinin tamamlanamaması, artan tedavi giderleri, klinik muayene
koşullarından sapma gibi farklı problemlerle karşılaşılabilir4.
Çürüğün Tanımı ve Teşhİsİ
Çürük, yüzyıllar boyunca, diş yüzeyindeki
bakteri asitlerinin oluşturduğu kavitasyon olarak
tanımlanmıştır. Diş minesinin asitlerin etkisiyle
çözülmesinin kavitasyon görülmeyen beyaz lezyonlara veya zaman içinde renklenen lezyonlara
yol açtığı ifade edilmiştir. Çürük çalışmalarında
diş dokusunun fiziksel olarak yumuşaması, kavitasyon oluşumu ve radyolojik incelemeler çürük
saptanmasında önemlidir37. Çürük (D), çekilmiş
(M) ve dolgulu (F) dişlerin incelendiği DMFT/S
indeksi Klein ve ark38 tarafından 1938’ de oluşturulmuştur. Çürük teşhisi için demineralize diş
yüzeylerinin vertikal olarak keskin sondlarla
muayene edilmesi yöntemi yerine, görsel değerlendirmeye dayanan yöntemlerin tercih edilmesi önerilmektedir. Çürük çalışmalarında, görsel
teşhis yöntemleri henüz başlangıç aşamasındadır.
Bu yöntemlerin daha yaygın uygulanması ve
daha fazla verinin elde edilmesi değerlendirmeler
için yarar sağlayacaktır. Çürük teşhisi için kullanılan yöntemler arasında röntgen ışınları, optik
transilüminasyon, elektriksel geçirgenlik, boyalar, gelişmiş ışık kırılma teknolojileri, manyetik
rezonans görüntüleme, optik koherens tomografi (optical coherence tomography) gibi yöntemler
sayılabilir. Son yıllarda, gelişmiş tekniklerin de
yaygın kullanımı ile diş mineralizasyonunun erken dönemlerinde teşhis edilebilmesi klinik çürük
çalışmalarını önemli ölçüde etkileyecektir4.
29
Randomize Klinik Çalışmalarda Klinik
Çürük Teşhisinin Güvenilirliği
Çürük saptanmasında kullanılan farklı teşhis
yöntemleri, ölçümler ve parametreler elde edilen
verilerin kalitesinde önemlidir. Geçerli, standart
ve daha hassas yöntemlerin yanı sıra; gözlemcilerin güvenilirliği ve sayısı, gözlemcinin konu ile
ilgili eğitimi de değerlendirme açısından önemli
faktörlerdendir. Kaliteli bir klinik çalışma yapılabilmesi için geçerli, hassas, tekrarlanabilir bir
çürük tespit sisteminin ortaya konulması büyük
önem taşımaktadır39-41.
Bu tip çalışmalarda, gerekli koşullar hasta tarafından optimal düzeyde yerine getirilmese de, hasta
çalışma dışı bırakılmamaktadır. Hastaların çalışma protokolüne uymalarını ve çalışmaya devam
etmelerini sağlayarak, veri analizinde ortaya çıkabilecek problemler minimuma indirgenebilir4.
Çok Merkezli (Multicenter) Çalışmalar
Çürük çalışmalarında çürük teşhisi için dijital
ölçüm (digital subtraction) tekniği son yıllarda ilgi
gören yöntemler arasındadır 42,43. Radyografilerden sadece arayüz çürüklerinin teşhisinde değil,
çürük çalışmalarının etkinliğinde de yararlanılmaktadır. Ancak çürük çalışmalarında rutin olarak dental radyografilerin kullanımının etik sorun
oluşturabileceği de göz ardı edilmemelidir 44.
Bu tip klinik çalışmalarda hasta kaydı ve takip
kontrolleri için birden fazla merkez ortak olarak
çalışma gerçekleştirmektedir. Bu çalışmaların
amaçları, kurgulanması, uygulanması ve analiz
yöntemleriyle ilgili pek çok araştırma bulunmaktadır46-50. Tıpta son 15 yıl içinde çok merkezli
çalışmalarda artış görülmektedir3. Çok merkezli
çalışmalar, geniş çalışma gruplarının belirlenmesinde kolaylık sağlamakta ve farklı çalışma
gruplarına ait belirgin örneklerin saptanmasında
yararlı olmaktadır. Ancak geniş kapsamlı bir organizasyon gerektirmesi, orijinal çalışma protokolünün tüm katılımcı merkezler tarafından tam
olarak uygulanamaması ve verilerin analizlerinde bazı durumlarda güçlüklerle karşılaşılması gibi
dezavantajları da bulunmaktadır50.
Verİ Toplanması
Klİnİk Çürük Çalışmalarında
Gelişmiş bir çürük çalışma protokolünde, veri
toplanması iki temel bölümden oluşmaktadır. Bu
aşamalar, verilerin kaydedilip bilgisayara yüklenmesi ve veri tabanlarının kalite kontrolünün
yapılmasıdır. Verilerin kaydedilmesinde optik
tarama formlarından, doğrudan veri girişi yapılabilen bilgisayar programlarından ya da internetten veri girişi yapılabilen bilgi formlarından
yararlanmaktadır. İnternet ve bilgisayar destekli veri giriş sistemleri sayesinde; çevrimiçi hata
kontrolü, veri yedeklenmesi ve veri paylaşımı da
sağlanmaktadır45.
Gözlem
Klinik Çalışmalarda Radyografinin
Önemi
Klasik çürük çalışmalarında veri analizi çalışmaya katılan denekler üzerinde yoğunlaşmaktadır Bazı çalışmalarda, verilerin değerlendirilmesinde kontrole gelmeyen veya şikayeti olmayan
hastalar çalışma dışı tutulmuştur. Son yıllarda ise
çürük çalışmalarında veri analizi için “tedavi etme
amaçlı” bir standart oluşturulmaya çalışılmaktadır.
Çürük çalışmalarında gözden kaçırılan ancak
büyük önem taşıyan diğer bir nokta da uygun
ve yeterli bir gözlem yapılmasıdır. Çalışmanın
protokolü ile günlük klinik uygulamalarının birbiri ile uyumlu olması gerekmektedir. Klinik çalışmalarda gözlemcinin değişmesi, gözlemciler
arası uyumun bozulması, gözlemci ve hastanın
çalışma ile ilgili yeterli disiplini sağlayamaması,
çalışma gruplarının başlangıç skorları arasında
farklılık bulunması, teşhis için uygun olmayan
radyografilerin kullanılması, çalışma protokolünün tam uygulanmaması gibi olumsuzluklar ortaya çıkabilmektedir. Ancak ilgili makalelerde veya
kaynaklarda bu problemlere ilişkin yeterli bilgi
verilmemektedir. Çalışmanın gözlemlenmesi ile
biyoistatistiksel incelemeler arasındaki farkın çok
iyi ayırt edilmesi ve vurgulanması gereklidir51.
30
Yan Etkilerin Değerlendirilmesi ve
Bildirilmesi
Çürük önleyici ajanların değerlendirildiği çalışmalarda, potansiyel yan etkiler de göz önüne
alınmalıdır. Her muayenede çürük teşhisinin
yanı sıra tüm sert ve yumuşak dokuların da incelenerek dişlerde hassasiyet, boyanma, abrazyon
veya dişetinde enflamasyon varlığının belirtilmesi önem taşımaktadır52-56.
Klinik Çürük Çalışmalarının
Bildirilmesinde CONSORT
Yönergesinin Önemi
Randomize klinik çalışmaların bilimsel literatürde sunulmasında bazı değişiklikler olmuştur.
Son 30 yılda, klinik çalışmalarda çalışmayla ilgili bilgiler değişkenlik göstermiştir. Daha önce
olgularda kullanılan yöntem basamakları hakkında detaylı bilgi verilmemekteydi. Klinik çalışmalarda kullanılan yöntemlerin ve kurgulamaların
standart olarak değerlendirilmesi amacıyla, dergi
editörleri, epidemiyolojistler ve istatistikçiler tarafından CONSORT yönergesi oluşturulmuştur.
1990’lı yılların ortalarından itibaren, CONSORT
yönergesine göre düzenlenen klinik çalışmaların
kalitesinde olumlu gelişmeler sağlanmıştır47,57-60.
Klinik Çalışmaların Sunulmasında Birleştirilmiş
Standartlar (Consolidated Standards of Reporting Trials) olarak ifade edilen bu yönerge, bir
kontrol listesi ve akış diyagramından meydana
gelir. Çalışmadaki tüm katılımcılar hakkında, çalışmanın başlangıcından itibaren ilgili tüm veriler
ve bilgiler toplanarak çalışmanın şeffaf olmasını
sağlamak amaçlanmaktadır61,62. CONSORT’ta
yer alan kontrol listesi ve detaylı açıklamaları
Tablo I’de gösterilmektedir. Dişhekimliği alanında CONSORT yönergesinin uygulanması Needleman63 ve Journal of Dental Research dergisinin katkılarıyla yaygınlık kazanmaktadır.
Klinik Çürük Çalışmalarında
Meta-Analiz
Meta analiz, aynı konuda yapılan farklı çalışmaların sonuçlarını sistematik olarak bir araya getirerek, spesifik bir tedavinin etkinliğinin
değerlendirilmesini sağlar. Literatürdeki nitelikli
çalışmaların sistematik bir şekilde derlenmesi
amacıyla yapılmaktadır61. Son yıllarda çürük çalışmalarına meta-analiz uygulanması popülerlik
kazanmıştır64,65. Meta-analizin çürük çalışmaları
açısından yararları şöyle sıralanabilir:
1) Çürük önleyici etkinin daha hassas değerlendirilmesi
2) Küçük ama önemli çürük önleyici etkilerin
belirlenmesi
3) Çürük önleyici etkilerin çalışmalar ve popülasyonlar yönünden genelleştirilmesi
4) Yeni bir çürük önleyici ajanın etkinliği ile
ilgili görüşlerin değerlendirilmesi
Meta-analizlerin bazı eksiklikleri de mevcuttur. Klinik çalışmaların kalitesinde görülen farklılıklar, tüm klinik çalışmaların meta-analize dahil
edilip edilmemesi gerekliliğini düşündürmektedir.
Ayrıca meta-analizlerin sıklıkla kullanılan yöntemle çok ilgili olmayan kişilerce uygulanması
kuşkulu sonuçlara neden olabilmektedir. Araştırmacılar, nitelikli meta-analizleri belirlemek amacıyla randomize klinik çalışmalardan uygulanan
CONSORT yönergesine benzer şekilde, sistematik derlemelere uygulanmak üzere QUOROM
yönergesinin uygulanmasını önermişlerdir. QUOROM, Meta Analizlerin Sunulmasında Kalite
(Quality of Reporting Meta Analyses), şeklinde
ifade edilebilir. QUOROM’da belli başlıklar ve alt
başlıklar oluşturularak çalışma ile ilgili bilgi, seçim, değerlendirme, veri özetleme, çalışma tipi
ve niteliği belirlenmeli ve çalışma akışı hakkında
bilgi verilmelidir. Dahil edilen ve dahil edilmeyen
klinik çalışmaların sayısı, dahil edilmeme nedenleri belirtilmelidir61. QUOROM’da yer alan
kontrol listesi ve detaylı açıklamaları Tablo II’de
gösterilmektedir.
Artan Giderlerin Çürük Çalışmalarına
Getirdiği Kısıtlamalar
Klinik çürük çalışmalarını kısıtlayan en önemli faktörlerden biri çalışma giderlerindeki artıştır.
Çürükle ilgili araştırmaların çoğu büyük gıda ve
ilaç firmaları tarafından yönetildiği için ilgili finansal bilgi çoğunlukla gizli tutulmaktadır. Çürük
çalışmaları, büyük çalışma grupları içermesi, ça-
31
TABLO I
CONSORT yönergesine ait kontrol listesi
Makale Seçimi ve Konu
Madde
Tanımlama
Başlık ve özet
1
Katılımcıların nasıl gruplandırıldığının belirtilmesi
(Örn. Rastgele dağılım gibi)
GİRİŞ Geçmiş
YÖNTEMLER
Katılımcılar
Girişimler
Amaçlar
Sonuçlar
Örnek sayısı
2
Çalışmanın bilimsel geçmişi ve açıklaması
3
Katılımcılar ve verilerin toplandığı bölgeler için uygunluk kriterlerinin
belirtilmesi
4
Her deney grubuna ait girişimlerin ne zaman ve nasıl uygulandıkları
hakkındaki detaylar
5
Spesifik amaçlar ve hipotezler
6
Açıkça tanımlanmış birincil ve ikincil sonuç ölçüleri, eğer
uygulanabiliyorsa ölçümlerin kalitesinin değerlendirilebilmesi
7
Örnek sayısının belirlenmesi, eğer uygulanabiliyorsa geçici analizlerin
ve durdurma kriterlerinin belirlenmesi
Randomizasyon
(Dizi oluşturma)
8
Rastgele dağılım dizilerini oluşturma yöntemleri, ve sınırlandırmalar ile
ilgili detaylar (Örn. bloklama, tabakalama gibi)
Randomizasyon
(Dağılımın gizlenmesi)
9
Rastgele dağılım dizisini oluşturma yöntemleri ve eğer uygulanmışsa
girişimler gruplanıncaya kadar dizinin saklanıp saklanmadığının
belirtilmesi
Randomizasyon
(Uygulama)
10
Dağılım dizilerini kimin oluşturduğu, katılımcıları kimin kaydettiği ve
kimin gruplara ayırdığı ile ilgili bilgiler
Körleştirme
(maskeleme)
11
Katılımcıların ve sonuçları değerlendirecek gözlemcilerin, gruplandırma
için körleştirilip körleştirilmediğinin ve bunun nasıl değerlendirildiğinin
belirlenmesi
İstatistiksel yöntemler
12
Birincil sonuçları değerlendirmek için grupların karşılaştırılmasında
kullanılan yöntemler, ilave analizler için kullanılan yöntemler
SONUÇLAR
Katılımcı akışı
13
Her aşamadaki katılımcıları gösteren bir akış diyagramı verilmeli.
Her grup için rastgele ayrılan katılımcıların , amaçlı tedavi görenlerin,
çalışma protokolünü tamamlayanların, sonuç için değerlendirilenlerin
sayıları belirtilmeli.
Kontrol
14
Takip ve kontrol tarihleri
Başlangıç (baseline)
verileri
15
Her grubun başlangıçtaki demografik ve klinik özellikleri belirtilmeli
Analizle ilgili rakamlar
16
Her analize dahil edilen katılımcı sayısı ve analizin “tedavi amaçlı”
yapılıp yapılmadığının belirtilmesi. Sonuçların kesin rakamlarla ifade
edilmesi (Örn. %50 olarak değil, 10/20 şeklinde)
Sonuçlar ve
değerlendirme
17
Her birincil ve ikincil sonuç için, gruplara ait değerlerin bir özetinin
verilmesi, beklenen etki ve değerlendirme kriterlerinin belirtilmesi (Örn.
%95 güven aralığında gibi)
Yardımcı analizler
18
Uygulanan diğer analizlerin belirtilmesi
Yan etkiler
19
Her girişime ait tüm önemli yan etkilerin bildirilmesi
TARTIŞMA
Yorumlama
20
Çalışma ile ilgili hipotezlerin göz önüne alınarak sonuçların
yorumlanması, potansiyel ikililik kaynakları, çok sayıda analiz
kullanılmasına bağlı olarak ortaya çıkabilecek karışıklıklar
Genelleme
21
Çalışma bulgularının genellenmesi
Tüm bulguların
değerlendirilmesi
22
Elde edilen tüm bulgular ışığında genel bir sonucun elde edilmesi
Sayfa No.
32
TABLO II
QUOROM yönergesine ait kontrol listesi
Başlık
Altbaşlık
ÇALIŞMANIN
ADI
Çalışmanın randomize klinik çalışmaların bir meta-analizi
( ya da sistematik derlemesi) olarak tanımlanması
ÖZET
Yapılandırılmış bir biçim uygulanması
Amaçlar
Klinik sorunun açıkça belirtilmesi
Veri kaynakları
Veri tabanları ve diğer bilgi kaynakları
Derleme
yöntemleri
Seçim kriterleri (popülasyon, uygulamanın sonuçları
ve çalışmanın kurgusu), değerlendirme yöntemleri,
verilerin özetlenmesi, çalışmanın özellikleri, çalışmanın
tekrarlanmasına yönelik gerekli tüm detayların belirtildiği
kantitatif veri sentezi
Bulgular
Dahil edilen ve dahil edilmeyen randomize klinik çalışmaların
özellikleri, kalitatif ve kantitatif bulgular (Örn. nokta
tahminleri, güven aralıkları vb), altgrup analizleri
Sonuç
Esas sonuçlarin bildirilmesi
Klinik sorunun açıkça ortaya konması, uygulanacak tedavi
yönteminin ve derlemenin amacının belirtilmesi
GİRİŞ
YÖNTEMLER
SONUÇLAR
TARTIŞMA
Açıklama
Araştırma
Bilgi kaynakları (Örn. veri tabanları, kayıtlar, kişisel dosyalar,
uzmanlar vb), sınırlamalar (Örn. incelenen yıllar, yayının dili
ve durumu vb)
Seçim
Dahil edilme ve dahil edilmeme nedenleri (Örn.
popülasyonun ve tedavinin tanımlanması, beklenen
sonuçlar, çalışmanın kurgulanması)
Değerlendirme
Kriterler ve işlem basamakları (Örn. maskelenmiş koşullar,
kalite değerlendirmesi, bulgular)
Çalışmanın
özellikleri
Çalışmanın tipi, katılımcıların özellikleri, tedavinin özellikleri,
sonuçların tanımlanması, klinik heterojenitenin belirlenmesi
Kantitatif veri
sentezi
Etkinin ölçülmesi, sonuçların birleştirilme yöntemleri
(istatistiksel test ve güven aralıkları), kayıp verilerin
işlenmesi, istatistiksel heterojenitenin değerlendirilmesi,
altgrup analizleri, yayın ikiliklerinin değerlendirilmesi
Çalışma akışı
Çalışma akışını özetleyen bir met-analiz profilinin
oluşurulması
Çalışmanın
özellikleri
Her çalışma için tanımlayıcı verilerin sunulması (Örn. yaş,
örnek sayısı, tedavi yöntemi, doz, süre vb)
Kantitatif veri
sentezi
Her çalışmadaki her grup için seçim ve değerlendirmeler
ile ilgili fikir birliğinin bildirilmesi, basit özet sonuçların
sunulması, tedaviye yönelik analizlerde etki boyutlarının
ve güven aralıklarının hesaplanması için gerekli verilerin
belirtilmesi (Örn. ortalama ve standart sapmalar,
oranlamalar vb)
Ana bulguların özeti:Klinik bulguların tartışılması, elde edilen
tüm verilerin ışığında bulguların yorumlanması, derleme
sürecinde karşılaşılan önyargıların belirtilmesi, ileriye yönelik
bir araştırma takviminin belirlenmesi
Belirtilmiş mi?
(E/H)
Sayfa
No.
33
lışma süresinin uzun olması, pahalı ve gelişmiş
yöntemlere yer vermesi, teknolojik giderlerin
yüksek olması gibi nedenlerden dolayı masraflı
çalışmalardır.
Çürük çalışmalarında örnek sayısının azaltılması, çalışmanın sürdürülmesinde ve analizinde
kolaylık sağlayarak etkinliğinin artmasına neden
olacaktır4.
Çürükle İlgili Klinik Çalışmaların
Etkinliği Nasıl Arttırılabilir?
Çürükle ilgili klinik çalışmaların analizini ve
kurgulanmasını kolaylaştırıp etkinliğini arttırmak
için örnek sayısının sınırlandırılması yararlı olabilir. Tedavi giderlerinin azaltılmasını sağlamak
amacıyla örnek sayısının sınırlanmasına yönelik
bazı stratejiler geliştirilebilir. Bunlar; 1) Çürüğe
duyarlı bireylerin belirlenmesi için çürük riskinin
değerlendirilmesi, 2) Daha etkin katılımcıların
bulunduğu çalışma örneklerinden elde edilen verilerden yararlanılması, 3) Çalışma verilerinin değerlendirilmesinde daha etkili istatistiksel yöntemlerin uygulanması, 4) Yeni çürük teşhis ve ölçüm
sistemlerinin aynı anda değerlendirilmesi olarak
sıralanabilir. Çürük riskinin değerlendirilmesi,
risk faktörleri ile çürük arasındaki epidemiyolojik ilişki hakkında bilgi verirken, ikinci yaklaşım
çalışmanın kurgulanmasında katılımcılardan elde
edilen bilgilerin daha etkin olarak kullanılmasını
sağlar. Elde edilen tüm çalışma verilerinin değerlendirilmesi konu ile ilgili istatistiksel yöntemlerin
ve teorilerin geliştirilmesinde önemlidir. Farklı ve
yeni yöntemlerin aynı anda değerlendirilmesi ile,
güncel yöntemlerden daha pratik ve etkili tekniklerin ortaya çıkarılması sağlanabilir4,66.
Klinik çalışmaların süresinin kısaltılması da
bir diğer stratejidir; ancak bunun için daha geçerli, hassas ve güvenilir çürük teşhis ve ölçüm
yöntemlerinin uygulanması gerekir. Bununla ilgili olarak uygulanan en güncel yaklaşım, çürüğe
duyarlı bölgelerdeki mineral dengesinin erken
dönemde net bir şekilde belirlenmesidir. Chesters
ve ark67, bu yöntemin ileriye yönelik ve güvenilir
veriler sağlayacağını ifade etmişlerdir.
Sonuçlar
Bu derlemede, çürükle ilgili olarak yapılan
randomize klinik çalışmaların özellikleri gözden
geçirilmiş, bir klinik çalışma protokolündeki her
faktörün detaylı olarak incelenmesi yerine daha
çok metodolojik gelişmelerin yer aldığı klinik
çürük çalışmaları irdelenmiştir. Ayrıca, bu çalışmada son yıllarda geliştirilen idari, metodolojik,
teknolojik ve analitik yeni tekniklerin klinik çalışmalarda kullanılan güncel yöntemler arasına dahil edilmesi gerekliliğini de ortaya konulmuştur.
Ne yazık ki, daha ileri çalışmaların yapılabilmesi,
yüksek giderleri nedeniyle önemli ölçüde kısıtlanmştır. Ancak, iyi planlanmış detaylı incelemelerin yapılması ile çürükle ilgili güncel klinik çalışmaların daha verimli olacağı düşünülmektedir.
Bu çalışmadaki tüm konular hakkında bir fikir
birliğine varılması, düşük maliyetli çalışmaların
planlanarak topluma yararlı çürük önleyici klinik
çalışmaların yapılmasına da olanak sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1. Richards D, Lawrence A, Sackett DL. Bringing an
evidence-base to dentistry. Community Dent Health 1997;
14(2): 63-65.
2. Straus SE, Sackett DL. Using research findings in clinical
practice. BMJ 1998; 317 (7154): 339-342.
3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of
clinical trials. 3rd ed. 1996; St . Louis: Mosby.
4. Stamm JW. The classical caries clinical trial: constraints
and opportunities. J Dent Res 2004; 83 (Spec. Iss C): C6C14.
5. Zeisel H. Reducing the hazards of human experiments
through modifications in research design. Ann NY Acad
Sci 1970; 169: 475-486.
6. Levine RJ. Ethics and regulation of clinical research. 2nd
ed. Munich: Urban&Schwarzenberg, 1986.
7. Freedman B. Equipose and the ethics of clinical research.
N Engl J Med 1987; 317: 141-145.
8. Levine RJ, Dennison DK. Randomized clinical trials in
periodontology: ethical considerations. Ann Periodontol
1997; 2: 83-94.
9. Shapiro SH, Glass KC. Why Sackett’s analysis of
randomized controlled trials fails, but needn’t. Canadian
Med Assoc J 2000; 163: 834-835.
34
10. Weijer C, Shapiro SH, Glass KC. Why clinical equipose,
and not the uncertainty principle, is the moral underpinning
of the RCT. BMJ 2000; 321: 756-758.
28. McClendon BJ, Driscoll WS, Abrams AM, Barbano JP. A
procedure for estimating sample size in clinical trials of
dental caries preventives. J Dent Res 1972; 51: 1589-1593.
11. Louis TA, Lavori PW, Bailar JC III, Polansky M. Crossover
and self-controlled designs in clinical reserach. N Engl J
Med 1984; 310: 24-31.
29. Kingman A. Adequate cohort sizes for caries clinical trials.
Community Dent Oral Epidemiol 1977; 6: 30-35.
12. Kingman A. Stratification methods in clinical caries trials.
J Dent Res 1984; 63 (Spec. Iss): 773-777.
13. Grainger DJ, Lehnoff RW, Bollmer BW, Zacherl WA.
Analysis of covariance in dental caries clinical trials. J
Dent Res 63 (Spec. Iss): 766-771.
14. Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach. New York:
Wiley, 1983.
15. Meinert CL. Organization of multicenter clinical trials.
Controlled Clin Trials 1981; 1: 305-312.
16. Brown BW. The crossover experiment for clinical trials.
Biometrics 1980; 36: 69-80.
17. James KE, Forrest WH Jr, Rose RL. Crossover and
noncrossover designs in four-point parallel line analgesic
assays. Clin Pharmacol Ther 1985; 37: 242-252.
18. Koch GG, Amara IA, Brown BW Jr, Colton T, Gillings DB.
A two-period crossover design for the comparison of two
active treatments and placebo. Stat Med 1989; 8: 847-504.
19. Brittain E, Wittes J. Factorial designs in clinical trials: the
effectiveness of non-compliance and subadditivity. Stat
Med 1989; 8: 161-171.
20. Schuirman DJ. A comparison of the two one-sided tests
procedure and the power approach for assessing the
equivalence of average bioavailability. J Pharmacokinet
Biopharm 1987; 15: 657-680.
21. Council on Dental Therapeutics. Report of workshop aimed
at defining guidelines for caries clinical trials: superiority
and equivalency claims for anticaries dentrifices. J Am
Dent Assoc 1988; 117: 663-665.
22. Chow CL, Liu J. Design and analysis in bioavailability and
bioequivalency studies. New York: Marcel Dekker, 1992.
23. Kingman A. Specific statistical considerations relevant to
the design and analysis of gingivitis trials demonstrating
product superiority or equivalence. J Periodontal Res
1992; 27: 378-389.
24. Proskin HM, Kingman A, Naleway C, Wozniak WT.
Comparative attributes for the description of the relative
efficiacy of therapeutic agents: general concepts and
definitions, and application to the American Dental
Association Guidelines for the comparison of the clinical
anticaries efficiacy of fluoride dentrifices. J Clin Dent
1995; 6: 176-184.
25. Jones B, Jarvis P, Lewis JA, Ebbutt AF. Trials to assess
equivalence: the importance of rigorous methods. BMJ
1996; 313: 36-39.
26. Wiens BL, Iglewicz B. Design and analysis of three
treatment equivalence trials. Control Clin Trials 2000; 21:
127-137.
27. Blackwelder WC. Equivalence trials. In: Biostatistics in
clinical trials. Redmond CK, Colton T, editors. New York,
2001, Wiley, pp. 179-185.
30. Kingman A. A method of utilizing the subjects’ intial caries
experience to increase efficiency in caries clinical trials.
Biometry Section, National Caries Program. Bethesda,
MD: National Institute of Dental Research, 1978.
31. Makuch R, Simon R. Sample size reqiurements for
evaluating a conservative therapy. Cancer Treatment
Reports 1978; 62(7): 1037-1040.
32. Blackwelder WC. “Providing the null hypothesis” in
clinical trials. Controlled Clin Trials 1982; 3: 345-353.
33. Blackwelder WC, Chang MA. Sample size graphs for
“providing the null hypothesis”. Control Clin Trials 1984;
5: 97-105.
34. Donner A, Birkett N, Buck C. Randomization by cluster:
sample size requirements and analysis. Am J Epidemiol
1981; 114: 906-914.
35. Lachin JM. Introduction to sample size determination and
power analysis for clinical trials. Control Clin Trials 1981;
2: 93-113.
36. Weinstein P, Milgrom P, Sanghvi H. Recruitment issues:
errors of omission in dental research. J Dent Res 1995; 74:
1028-1029.
37. Radike AW. Examiner error and reversals in diagnosis.
In: Proceedings of the conference on the clinical testing
of cariostatic agents. Chicago, IL: American Dental
Association, 1972.
38. Klein H, Palmer CE, Knutson JW. Studies on dental
caries, dental status and dental needs of elementary school
children. Pub Health Reports 1938; 53: 751-765.
39. Bell RM, Klein SP. Management and evaluation of the
effects of misclassification in a controlled clinical trial. J
Dent Res 1984; 63 (Spec. Iss.): 731-734.
40. Hunt RJ. Percent agreement, Pearson’s correlation, and
kappa as measures of inter-examiner reliability. J Dent Res
1986; 65: 128-130.
41. Ergücü Z, Türkün LŞ. Modern Çürük Teşhis Yöntemleri.
Dişhekimi Bilimsel Dergisi. 2006 ; Kasım-Aralık:15-20
42. Firestone AR, Sema D, Heaven TJ, Weems RA. The effect
of a knowledge-based, image analysis and clinical decision
support system on observer performance in the diagnosis
of approximal caries from radiographic images. Caries
Res 1998; 32: 27-134.
43. Wenzel A, Anthonisen PN, Juul MB. Reproducibility
in assessment of caries lesion behavior: a comparison
between conventional film and subtraction radiography.
Caries Res 2000; 34: 214-218.
44. Leske GS, Ripa LW. Ethical and legal considerations
associated with clinical field trials. J Dent Res 1980; 59
(Spec. Iss. C): 1243-1253.
45. Marks RG. The future of web-based clinical research in
dentistry. J Dent Res 2004; 83 ( Spec. Iss. C): C25-C28.
46. Meinert CL. Clinical trials: design, conduct and analysis.
New York: Oxford, 1986.
35
47. Meinert CL. Beyond CONSORT: need for improved
reporting standards for clinical trials. J Am Med Assoc
1998; 278: 1487-1489.
59. Egger M, Juni P, Bartlett C. Value of flow diagrams in
reports of randomized controlled trials. J Am Med Asoc
2001; 285: 1996-1999.
48. Fleis J. Analysis of data from multiclinic trials. Control
Clin Trials 1986; 7: 267-275.
60. Moher D, Schulz KF, Altman DG, Lepage L. Use of the
CONSORT statement and quality of reports of randomized
trials: a comparative before-and-after evaluation. J Am
Med Assoc 2001; 285: 1992-1995.
49. Gould L. Multi-centre trial analysis revisited. Stat Med
1998; 17: 1779-1797.
50. Senn S. Some controversies in planning and analyzing
multi-centre trials. Stat Med 1998; 17: 1753-1765.
51. Enas GG, Dornseif BE, Sampson CB, Rockhold FW, Wuu
J. Monitoring versus interim analysis of clinical trials: a
perspective from the pharmaceutical industry. Control
Clin Trials 1989; 10: 57-70.
52. Beacham BE, Kurgansky D, Gould WM. Circumoral
dermatitis caused by tartar control dentrifices. J Am Acad
Dermatol 22; 1029-1032.
53. Kowitz G, Jacobsen J, Meng Z, Lucarto F. The effects of
tartar control toothpaste on the oral soft tissues. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol 1990; 70: 529-536.
54. Ferlito TA. Tartar-control toothpaste and perioral
dermatitis. J Clin Orthod 1992; 26: 43-44.
55. Navazesh M. Tartar-control toothpaste as a possible
contributory factor on the onset of superficial mucocele: a
case report. Spec Care Dentist 1995; 15: 74-78.
56. DeLattre VF. Factors contributing to adverse soft tissue
reactions due to the use of tartar control toothpastes:
report of a case and literature review. J Periodontol 1999;
70: 803-807.
57. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin
I et al. Improving the quality of reporting of randomized
controlled trials. J Am Med Assoc 1996; 276: 637-639.
61. Turpin DL. CONSORT and QUOROM guidelines for
reporting randomized clinical trials and systematic
reviews. Am J Ortod Dentofacial Orthop 2005; 128: 681686.
62. Ergücü Z, Türkün LŞ. Clinical performance of novel resin
composites in posterior teeth: 18-month results. J Adhes
Dent 2007 : 9(2) Baskıda
63. Needleman I. CONSORT. Consolidated standards of
reporting trials (editorial). Br Dent J 1999; 186: 207.
64. Clark DC, Hanley JA, Weinstein PL, Stamm JW. An
empirically based system to estimate the effectiveness of
caries preventive agents. Caries Res 1985; 19: 83-95.
65. Johnson MF. Comparative efficacy of NaF and SMFP
dentrifices in caries prevention: a meta-analytic overview.
Caries Res 1993; 27: 328-336.
66. Ergücü Z, Pamir T, Kaya AD, Korkut ZO, Türkün M.
Farklı adeziv sistemlerin postoperatif duyarlılık üzerindeki
etkisinin incelenmesi. G Ü Diş Hek Fak Derg 2006 23(2):
79-84.
67. Chesters RK, Pitts NB, Matuliene G, Kvedariene A,
Huntington E, Bendinskaite R et al. An abbreviated caries
clinical trial design validated over 24 months. J Dent Res
2002; 37: 335-350.
58. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT
statement: revised recommendations for improving the
quality of reports of paralel-group randomized trials. Ann
Intern Med 2001; 134: 657-662.
İLETİŞİM ADRESİ
Dr. Zeynep ERGÜCÜ
Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Diş Hastalıkları ve Tedavisi Anabilim Dalı 35100 Bornova-İZMİR
Tel: 0 232 388 03 28 Fax: 0 232 388 03 25 E-posta: [email protected]
Download

Makale