BK virüs önleme ve
tedavisi
Prof. Dr. Nurhan Seyahi
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
BK Virus
 İlk kez 1971 yılında Garder ve ark. tanımlandı ve izole edildiği
Sudanlı renal transplant hastasının adının baş harfleri ile
alınır.
 İkinci vaka 1995 yılına kadar ortaya çıkmıyor.
 Son yıllardaki artmış insidansın nedeni kesin olarak bilinmiyor
 Artmış farkındalık
 Tanı yöntemlerinin gelişmesi
 Yeni immünosüpressifler ve daha ağır immünosüpresyon
BKV terminoloji
 BKV infeksiyonu: Virüse mazur kalmış olmanın serolojik veya
virolojik olarak tespit edilmesi (viral repliksayon ve latent
infeksiyon ayrımı yoktur)
 BK replikasyonu: süregelen viral çoğalmanın kanıtının
bulunması (immunhistokimya ile yapısal proteinlerin
gösterilmesi, BK DNA tespiti gibi)
 BKV hastalığı organ disfonksiyonuna yol açan BKV
replikasyonun varlığı. Böbrek için: BKV nefropatisi (BKVN)
veya Polyomavirus nefropatisi (PVAN)
BKV biyolojisi
 Polyomavirüs: Polyomavirüs ailesi insan (JC,KI,WU, MCP) ve
primatlarda (LPV, SA12,SV40,Ch) hastalık yaparlar
 subtip I –IV (Ia,Ib,Ib-2,Ic). Tip I en sık
 Seroprevalans dünyada %75 civarında (%46-%94) bazı
yayınlarda %100
 Primer infeksiyon çocukluk çağında asemptomatik, bulaşma
şekli kesin değil ancak muhtemelen en sık hava yolu ile
 Diğer bulaşma yolları idrar, fekal, transplasental, semen, kan
transfüzyonu, organ nakli
BKV biyolojisi
 Primer infeksiyon sonrası BKV latent hale gelir ve farklı organlarda saklı kalır.
 En önemli rezerv organ reno-üriner sistemdir (renal pelvis,üreter, mesane)
 Relatif immunyetmezlik durumlarında BKV replikasyonu gözlenmiştir.
 Diyabet
 Kanser
 HIV infeksiyonu
 SLE
 Transplantasyon
 Böbrek nakli sonrası virüri ve viremi sıklığı %40 ve %20 olarak bildirilmiştir
 BKVN sıklığı %1-7 arasında olduğu bildirilmiştir.
BKVN veya PVAN
 Polyomavirüs ilişkili nefropati (PVAN) graft kaybının önemli
bir nedenidir.
 US OPTN verisine göre PVAN kümülatif sıklığı tx süresi ile
artmaktadır.
 6. ay %0.7
 1. yıl %2.18
 2. yıl %3.45
 5. yıl %6.6
BKVN için risk faktörleri












Akut rejeksiyon için tedavi
Tavşan ATG ile indüksiyon tedavisi
Kadaverik transplant
Yaşlı donör
Erkek alıcı
Pediatrik hastalarda siyah ırk
HLA uyumsuzluğu
Tac ve MMF tedavisi
Üreter stenti
Leukopeni
Viral ko-infeksiyon
Janus kinaz inhibitörü tofcitinib kullanılması
BKV Cerrahpaşa Deneyimi
 2006 sonrası nakil olmuş 100 ardışık hastayı prospektif olarak 1 yıl takip
ettik
 3 ay ara ile idrarda ve kanda 4 kez BKV PCR ve idrar decoy incelemesi
yapıldı
 %81 canlı nakil, yaş aralığı 20-65 (ortanca 35)
 Decoy pozitifliği %13, viruri %12, viremi %6
 İmmunsupresyonda azaltma; 1 hastada biyopsi ile verifiye BKVN
 72 vericide serolojik inceleme yapıldı hepsinde BK IgG(+)
 Kadaverik nakil, akut rejeksiyon, pulse steroid kullanımı, ATG kullanımı
viremi ile ilişkili bulundu
Alagöz S. ,2013
BKV yapısı
 Kapsidi 40-45 nm çapında, zarfsız
 Çift sarmallı DNA genomu 6 viral protein kodluyor
 LT (large tm)
 St (small tm)
 VP1, VP2, VP3 (viral capsid proteinler)
 Agnoprotein
 TGF-B BKV erken promoter aktivitesini arttırabilir
BKV patogenezi
 Yüksek viral yükü olan hastalarda idrarda yüksek seviyede:
 Soluble IL-1 R antagonist
 IL-3, IL-6 ve soluble IL-6 reseptörü
 bulunuyor bu TH2 hücrelerinin PVAN patogenezinde rol
oynadığını düşündüyor.
 Hümoral bağışıklık sadece kısmi koruma sağlıyor, antikor titresi
yüksek hastalarda viremi sıklığını daha düşük bulan çalışmalar var
 BKV spesifik T hücreleri viral replikasyonun kontrolü için önemli
özellikle LT ve VP1’ e karşı
Klinik tablo
 Kreatinin yüksekliği ile seyreden BKVN (PVAN)
 Üreter stenozu ve hidronefroz
 Sistit (kemik iliği nakli olan hastalarda)
 Nadir fatal dissemine BK infeksiyonu
Histopatolojik bulgular
 Tübüler hasar, hücrelerde büyüme, epitel nekrozu, tübüar
bazal membranların soyulması, epitel hücrelerinde basofilik
intranüleer inklüzyon cisimleri
 Tüm nefronda (özellikle distal)
 A: hafif veya ılımlı viral sitopatik değişiklikler
 B: orta-ağır sitopatik değişiklikler
 C: orta-ağır tübüler atrofi intertisyel fibrozis ve inflamatuar
infiltrasyonlar
Histopatolojik bulgular
 Fokal / diffüz tutulum olabilir. Medullaya izole olabilir
 Renal biyopside medülla içeren (derin) iki parça alınmalı
 Akut rejeksiyon ile beraber olabilir, karışabilir
 SV40 boyası yararlı
Histopatoloji
HE boyası
inklüzyon
cisimler
SV40 boyası
epitel
hücrelerinde (+)
boyanma
BKV tarama
 Kan veya idrar
 Sitoloji decoy hücresi: nükleusu BKV inklüzyonları ile
değişmiş infekte renal tübüler hücre, Papanicolaou boyası
veya faz kontrast mikroskobu ile tespit edilir
 Sensitif ancak spesifik değil; pozitibvf prediktif değer (PDD)
%29
 PCR ile viral DNA veya RNA (idrar veya plazma)
Decoy hücresi
BKV tarama
 İdrarda PCR testi
 Negatif prediktif değeri (NDP) %100
 PPD %40
 Sitolojik değişiklikler veya idrar PCR viremiden median 4 hafta
hastalıklatan ise median 12 hafta önce ortaya çıkar
 Plazma PCR testinin PPD %50, NPD ise %100
BKV tarama
 İdrarda EM ile silindir benzeri 3 boyutlu polyomavirus
birikintilerinin gösterilmesi (“Haufen”)
 BKVN için PPD %97
 NPD %100
 Taramadan ziyade tedavinin takibi veya diğer klinik testleri
doğrulama amaçlı kullanılabilir
BKV KDIGO rehberinin önerileri
 Her böbrek nakli hastasının aşağıdaki sıklıkla PCR testi ile
takip edilmesi önerilmekte.
 Nakil sonrası 3-6 ay aylık
 İlk yıl bitene dek üç ayda bir
 Kreatininde açıklanamayan yükselme olması halinde
 Akut rejeksiyon tedavisi sonrası
 Eğer kalıcı olarak (4 hafta) plazma BKV titresi 10 000
kopya/ml’den büyükse immünsüpresyonda azaltma
önerilmekte
BKV KDIGO rehberinin önerileri
 PCR testi BKV infeksiyonunun tanısı ve BKV nefropatisi için
yüksek riski olanları tespit etmek için önemlidir
 PCR testi yapılamıyorsa decoy hücresi aranabilir
 %95 nakilden sonraki ilk 2 yıl içinde gelişir
 >10 000 kopya/ml BKV nefropatisi için yüksek öngörü değeri
vardır. (bazı yeni çalışmalar >5 000 kopya/ml’yi de önemli
bulmakta)
BKV KDIGO rehberinin önerileri
 PCR testi kan mı? idrar mı?
 Negatif idrar PCR’in negatif öngörü değeri hemen hemen %100
 İdrar PCR ile tarama yapılıp pozitif saptanılan olgularda plazma
PCR çalışılmalıdır.
 Decoy yüksek negatif öngörü değeri vardır ancak pozitifliği nonspesifiktir
 Viremi BKV nefropatisinden median 8 hafta önce ortaya çıkar
 Viremi vakaların %50’sinde nakilden 3 ay sonra ortaya çıkar
BKNP önleme
 BKVN olan vakaların %40-60 oranında ilerleyici graft kaybı
 Önlemenin temel prensibi immünsüpresyonun azaltılması
ancak bu sırada rejeksiyon riski göz önüne alınmalıdır.
 BKNP nin BK virus yükünü gözleyerek ve uygun şekilde
immünsupresyonun azaltılmasının graft sürvisini düzelttiği
gösterilmiştir.
BKNP önleme
 5 yıllık bir takip çalışmasında
 İdrar ve serum örnekleri
 16 hafta boyunca haftalık
 5. 6. 9. ve 12. aylarda
 Viremi gelişirse antimetabolit kesilmiş
 3-4 hafta içinde viral klirens olmaz ise CNI dozu azaltılmış (Tac 3-
5ng/ml)
 Rejeksiyon %12
 Viremi olanlarda graft sürvisi %84
BKNP önleme
 Emory üniversitesinde yapılan bir çalışmada
 1, 6, 9 ve 12. aylarda tarama yapılmış
 BK >10 000 kopya/ml olan olgularda böbrek biyopsisi yapılmış
 BKVN yok ise MMF dozu %50 azaltılmış
 BKVN var ise MMF kesilmiş
BKNP önleme
 Tüm hastalar 2-4 hafta kopya sayısı <3 000/ml olana kadar
takip edilmiş. Azalma olmamışsa kan düzeyi CsA 25-50 ng/ml
Tac 3-5 ng/ml olacak şekilde doz azaltılmış
 Yine viral temizlenme olmayan vakalarda Leflunomide
tedaviye eklenmiş
 135 hasta 36 ay takip sonucu BK viremisi olan ve olmayan
hastaların graft sürvisi benzer bulunmuş
BKV KDIGO rehberinin önerileri
 >10 000 kopya/ml BKV nefropatisinin varlığını %93 oranından
spesifik
 Bu hastalarda immunsupressif ilaç dozu azaltılmalıdır
 Kreatinin yüksek olmayan hastalarda biyopsi yapılma
indikasyonu tartışmalır
 Antimetabolit kesilip CNI dozu %50 azaltılabilir
BKV KDIGO rehberinin önerileri
BKV tedavi
 İmmünsüpressif tedaviyi azaltma
 Cidofovir, Leflunamid, Floroquinolonlar ve IVIG PVAN için
immünsüpressyonun azaltılması yanında adjuvan olarak
kullanılmışlardır (küçük, kontrolsüz çalışmalarda)
 Hastaların %50’inde BKV plazmadan klirensi sağlanır
 Ancak bu ilaçların standart immünosüpresyonun
azaltılmasının yanı sıra etkisini inceleyen çalışma yok
Cidofovir (vistide 375 mg)
 Nükleozid fosfat (sitozin) analoğu ve viral DNA polimeraz
inhibitörü
 DNA virüs enfeksiyonlarına karşı geniş antiviral etkinliği var
 Renal tübüler hücrelerdeki BK virüs replikasyonunu inhibe
eder
 Konak hücreler için yüksek toksisitesi vardır (düşük
selektivite)
 Nefrotoksisite, GIS toksistesi
Cidofovir
 Cidofovirin lipid konjugesi (CMX001)
 İn vitro daha hızlı ve uzun süreli etkili ayrıca toksistesi daha az
 Selektivitesi Cidofovirden çok daha fazla
 İn vitro etkinliğin klinik etkiye dönüşüp dönüşmediği kesin
değil
 Faz I/II çalışmalar devam etmekte
Cidofovir
 Vaka serileri ve retrospektif kohort çalışmaları var.
 Tutarlı sonuç yok (BKV klirensi %50-100) graft kaybını önleme
(%0-55.5), graft fonksiyonlarında düzelme (%0-100)
 Farklı immunosüpressif
 Farklı hasta
 Farklı doz (0.25 mg/kg-1mg/kg)
 Farklı tedavis süresi (3-10hafta)
Cidofovir
 41 hasta (hepsinde immünosüpresyon azaltılmış) 26 hasta Cidofovir (1
mg/kg/hafta 10 kez)
 graft kaybı (15.4 vs 73.3)
 klirens (36.2 ml/dk vs 29.4 ml/dk)
 Nefrotoksisite
 Deri döküntüsü
 Kemik iliği toksisitesi
 GIS intoleransı
 Anterior üveit
 Yanı sıra probenesit kullanılıp kullanılmaması konusu tartışmalı
Leflunamide (Arava)
 Aktif metaboliti (A77 1726) non-spesifik pirimidin deplesyonu
ile BKV replikasyonunu engeller
 İnvitro deneylerde non-toksik konsantrasyonlarda belirgin
antiviral aktivite gösterilememiştir
 Genelde anti-metabolit kesilerek başlanıyor yanısıra Tac dozu
azaltılıyor.
Leflunamid (Arava)
 Başlangıç 100mg/gün 5 gün
 İdame 20-60 mg/gün 6 ay
 Kan düzeyi 40 mg/ml üstünde kalan kişilerde viral yükte anlamlı
düşme saptanmış
Leflunamid (Arava)
 Biyopsi ile kanıtlanmış PVAN olan 12 hastada adjuvan
leflunamid ile hastaların %42’sinde viral klirens sağlanıyor, %66
graft fonksiyonu stabil hale geliyor ancak %50 sinde anemi
gelişiyor
 Bir başka çalışmada yüksek doz (>40mg/dl) ile düşük doz
arasında etkinlik açısından anlamlı fark bulunmamış
 2009 yılında yapılan bir başka çalışmda 13 hastanın 12’sinde viral
klirens sağlanmış
 Ancak FK778 (leflunamidin aktif metaboliti) ile yapılan
randomize bir çalışmada immünsüpresyonun azaltılmasına göre
viral yük azalsa da, rejeksiyon ve yan etki daha fazla bulunmuş
Floroquinolonlar
 Geniş spekturumlu bakteri topoizomeraz II ve IV’ü
hedefleyen antibiyotikler (DNA giraz inhibitörleri)
 İnvitro anti BKV aktiviteleri vardır
 Ofloksasin ve levofloksasin BKV yükünü doza bağlı bir şekilde
belirgin toksisite olmaksızın azaltırlar
Floroquinolonlar
 İn vitro etkinlik klinik çalışmalar ile teyit edilmemiştir.
Genelde retrospektif çalışmalar mevcut
 Quinolonlar ile proflaksi yapılan 65 renal tx hastasında BKV
infeksiyonu almayanlara göre istatistiksel olarak daha az
bulunmuş
IVIG
 Hücre kültüründe BKV-DNA yapımını inhibe eder
 BKV karşı direk nötralize edici antikorlar bulunur
 IVIG BKVN tanısı olan 8 hastada immünsüpresyondaki
azaltım ile beraber 2-5 günde 2g/kg kullanılmış. 15 aylık takip
sonunda 1 hasta diyalize dönmüş, 4 hastada ise viral
temizlenme sağlanamamış.
 10 vakanın retrospektif analizinde IVIG viral eliminasyon veya
renal fonksiyon açısından belirgin bir etkisi gösterilememiş
Sirolimus
 İn vitro bir çalışmada leflunamid ile kombinasyonun BKV
DNA replikasyonunu azalttığı gösterilmiş
 Sirolimus içeren rejimlerin üstünlüğünü gösteren randomize
kontrollü çalışma mevcut değil
 Retrospektif bir çalışmada sirolimus içeren protokoldeki
hastalarda BKVN daha az sıklıkla rastlanmış
BKVN tedavi seçenekleri
BKV takip ve tedavi
Retransplantasyon
 UNOS veritabanı 2004 yılından itibaren BKV ilişkili graft
kaybını kaydediyor
 BKVN nedeniyle graft kaybı olan 126 vakada BKV infeksiyonu
%17.5 oranında rastlanımış
 Retransplantasyon güvenli bir seçenek olarak görülüyor
 Viral klirens sağlanmamış hastalarda rekürrens riski daha
yüksek
Kaynaklar
 Kuppachi S et al. BK virus in the kidney transplant patient. The
American Journal of Med Sci, 2013
 Van Aalderen MC. BK virus infection in transplant recipients:Clinical
manifestations, treatment options and the immune response. The
Netherlands Journal of Medicine, 2012
 Costa C. Polyomavirus-associated nephropathy. World Journal of
Transplantation, 2012
 KDIGO Clincal Practice Guidleines for the Care of Kidney Transplant
Recipients, AJT 2009
 Kuypers DR. Management of polyomavirus-associated
nephropathy in renal transplant recipients. Nat. Rev Nephrol, 2012
Download

BK virüs önleme ve tedavisi Prof. Dr. Nurhan Seyahi