ATRİYAL FİBRİLASYONDA ORAL
ANTİKOAGÜLASYON
Yeni oral antikoagülanların atriyal
fibrilasyon dışındaki kullanımları
Dr. Sabri Demircan
İstanbul Bilim Üniversitesi
Kardiyoloji Anabilim Dalı
Yeni Oral Antikoagülanların
Etki Mekanizmaları
Oral Antikoagülan Kullanım Alanları
•  Nonvalvüler atriyal fibrilasyon
•  Valvüler atriyal fibrilasyon
•  Protez kapak hastaları
•  Pulmoner emboli
•  Derin ven trombozu
•  Cerrahi öncesi-sonrası profilaksi
•  Akut koroner sendromlar
Mekanik Protez Kapakta
Tromboemboliden Korunmada
Yeni Oral Antikoagülanlar
RE-ALIGN
•  Prospektif, randomize, faz 2 çalışması
•  10 ülkede 39 merkez
•  18-75 yaşları arasındaki hastalar (toplamda 252 hasta)
▫  Aortik ve/veya mitral mekanik bi-leaflet replasmana giden
hastalar (Popülasyon A)
▫  Tek başına veya mekanik aortik ile beraber mekanik mitral bileaflet operasyonundan 3 ay sonra (Popülasyon B)
•  2:1 oranında dabigatran veya warfarin
•  Dabigatran dozu; 150, 220 veya 300 mg günde iki kez
(böbrek fonksiyonlarına göre)
•  Plazma düzeyi en az 50 ng/ml.
Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.
RE-ALIGN
•  Çalışma 12 haftada sonlandırıldı.
•  Dabigatran grubunda tromboembolik ve kanama ile
ilişkili olaylar daha fazla idi.
•  Dabigatran grubundaki hastaların % 32’sinde (52/162)
doz düzenlemesi ve ilaç bırakma gereksinimi
•  Dabigatran grubundaki 9 hastada (%5) inme görülürken,
warfarin grubunda inme olmadı.
•  Dabigatran grubunda 7 hastada (%4), warfarin grubunda
2 hastada (%2) major kanama görüldü.
•  Major kanamaların hepsinde perikardiyal kanama vardı.
RE-ALIGN
p = 0.24
Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.
RE-ALIGN
p = 0.01
Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.
RE-ALIGN
Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2013;369(13):1206-14.
Mekanik Protez Kapakta Tromboemboliden
Korunmada Yeni Oral Antikoagülanlar
•  Mekanik kapak hastalarında tromboemboliden
korunmada warfarin yerine YOAK kullanımı artmış
embolik olay ve kanama riski ile ilişkili (özellikle
perioperatif süreçte)
•  Dabigatran ve rivaroksaban ile yapılan preklinik
çalışmaların makul sonuçları kliniğe yansımıyor.
•  Biyoprotezi olan veya kapak onarımı yapılmış AF
hastalarındaki durum?
•  Valvüler AF hastalarında YOAK?
Venöz Tromboembolizmde
Yeni Oral Antikoagülanlar
Venöz Tromboemboli
•  VTE
▫  Derin ven trombozu (DVT)
▫  Pulmoner emboli
•  DVT gelişen hastaların % 10’unda pulmoner emboli
gelişir.
•  PE olgularının çoğunda (%90) kaynak derin bacak
venleridir.
•  Hastanedeki ölüm nedenlerinin % 10’u PE
•  PE olan akut olgularda ölüm oranı %7-11
•  Ölenlerin % 56’sı yüksek risk grubunda olduğu halde
profilaksi yapılmamış olanlar.
VTE için Risk Faktörleri •  Edinsel:
§  Yaş
§  Uzun immobilizasyon / travma /
cerrahi
§  Kanser
§  Geçirilmiş VTE
§  Komorbiditeler /obezite
§  Gebelik / postpartum
§  Oral kontraseptif / HRT
§  Santral venöz katater
§  Antifosfolipid antikorları
§  Hiperhomosisteinemi
§  Uzun seyahatler
•  Kalıtsal:
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
Faktör V Leiden
Protrombin G20210
Protein C eksikliği
Protein S eksikliği
Antitrombin III eksikliği
VTE Profilaksisi
•  Hastanede yatan ve cerrahi sonrası hastalarda VTE
ölümün ciddi ve önlenebilir bir nedenir.
•  Gerekli hastada VTE profilaksisi yapıldığında
semptomatik VTE olguları 6 kattan fazla azaltılabilir.
•  ENDORSE (Epidemiologic International Day for the
Evaluation of Patients at Risk for Venous
Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting)
verileri, cerrahi ve medikal nedenlerle kılavuza göre
gerekli hastaların sırasıyla % 64.4 ve % 41.5 oranında
profilaksi aldığını göstermektedir.
Cohen AT, et al. Lancet. 2002;371:387–394.
Ortopedik Cerrahiden Sonra VTE
▫  Korunma olmadığında VTE insidansının TDR’de %60’a
kadar yükseldiği bildirilmiştir.
▫  TDR sonrası VTE (PE/DVT) riski ortalama 9,7. günde
▫  TKR sonrası VTE (PE/DVT) riski ortalama 21,5. günde en
üst seviyeye ulaşır
▫  Hiperkoagülabilite dönemi ve venöz kan akımındaki
azalmanın normale dönmesi 6.haftaya kadar
uzayabilmektedir. Dolayısıyla PE riski 6.haftaya kadar
devam eder.
Choi BJ, Huo MH. J Surg Orthop Adv. 2007;16(1):31–5
Warwick D , et al. J Bone Surg (Br) 2007; 89(8): 799-807
VTE Profilaksisi
•  Total kalça veya diz protezi yapılan randomize
çalışmalarında LMWH verilmesi, profilaksi alamayan
hastalara göre minimal hemorajik olaylarla birlikte % 50
göreceli risk azalması sağlamaktadır.
•  LMWH’e alternatif tedaviler; fondaparinux, düşük doz
heparin, aspirin veya INR 2-3 olacak şekilde VKA
•  Tedavi süresi başlangıçta 10-14 gün iken, yeni veriler 30
günden fazla verilmesinin potansiyel faydalarından
bahsetmektedir.
Falck-Ytter Y, et al. Chest. 2012;141:e278S–e325S.
VTE Profilaksisi ve Yeni Oral Antikoagülanlar
A Review of Target-Specific Oral Anticoagulants
Cove and Hylek
Table 4. Trials for Prevention of VTE in Total Hip and Knee Replacement
TSOA and Randomized Clinical Trial
Enoxaparin Treatment Dose
Days of TSOA Treatment
VTE Risk Difference, %
Bleeding Risk Difference, %
RE-MOBILIZE51
30 mg twice daily
12 to 15
5.8*
0.8†
RE-MODEL52
40 mg once daily
6 to 10
1.3
0.2
RE-NOVATE53
40 mg once daily
28 to 35
0.7
0.4
RE-NOVATE II54
40 mg once daily
28 to 35
1.1
0.5
RECORD 144
40 mg once daily
31 to 39
2.6
0.7
RECORD 245
40 mg once daily
31 to 39
7.3
0.6
RECORD 348
40 mg once daily
10 to 14
9.1
0.6
RECORD 449
30 mg twice daily
10 to 14
3.2
0.7
ADVANCE-155
30 mg twice daily
10 to 14
0.2
1.5†
ADVANCE-256
40 mg once daily
10 to 14
9.3
1.2†
ADVANCE-357
40 mg once daily
35
2.5
0.2†
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
TSOA indicates target-specific oral anticoagulant; VTE, venous thromboembolism.
*Significant risk reduction in favor of enoxaparin in prevention of VTE or death.
†
Reduction in major and clinically relevant nonmajor bleeding rates in favor of TSOA.
arin (3.0% and 3.4% versus 2.2%, respectively) with overall
18
compared with apixaban in patients who underwent TKA.56
VTE Profilaksisi ve Dabigatran
RE-MODEL / RE-NOVATE
Enoksaparin
40 mg QD
Operasyondan 12
saat önce başlandı*
RR
Dabigatran
75 mg QD
150 mg QD
Operasyondan 1-4
saat sonra başlandı
110 mg QD
220 mg QD
Randomizasyon
*Cerrahi operasyondan önceki akşam.
1.Re – Model çalışmasında
2. Re – Novate çalışmasında
Venografi
6–10. günler¹
28-35. günler²
Takip
12–14 hafta
Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007
RE-MODEL
Primer Etkinlik
Total VTE and All-Cause Mortality
Toplam VTE ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite
45
p=0.66
p=0.36
OlayRate
oranı (%)
(%)
Event
40
Pradaxa® 150 mg QD
35
30
25
20
Pradaxa® 220 mg QD
%40.5
%37.7
%36.4
Enoxaparin 40 mg QD
15
10
5
0
Non inferiority analizi; Dabigatran 150 mg ve 220 mg için sırasıyla 0.003
ve 0.017
Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007
RE-MODEL
Olumsuz Olaylar
Major
Bleeding
Major
Kanama
1,6
Olay
oranı
(%)(%)
Event
Rate
1,4
Pradaxa® 150 mg QD
1,2
1
%1.3
%1.5
%1.3
Pradaxa® 220 mg QD
0,8
0,6
Enoxaparin 40 mg QD
0,4
0,2
0
Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007
RE-NOVATE
Primer Etkinlik
Olay oranı
Event
Rate(%)
(%)
Toplam
ve Tüm
Nedenlere
Bağlı Mortalite
Total VTE and
All-Cause
Mortality
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
p=0.13
Pradaxa® 150 mg QD
p=0.57
Pradaxa® 220 mg QD
Enoxaparin 40 mg QD
8.6%
6.0%
6.7%
Non inferiority analizinde p değeri: <0.0001 ve Enoxaparin
Eriksson BI, et al. Lancet. 2007;370(9591):949–56.
RE-NOVATE
Olumsuz Olaylar
Majör Kanama
2.5
Pradaxa® 150 mg QD
Olay oranı (%)
2
Pradaxa® 220 mg QD
1.5
1
Enoksaparin 40 mg QD
1.3%
%1.3
2%
%2
1.6%
%1.6
0.5
0
Eriksson BI, et al. Lancet. 2007;370(9591):949–56.
RE-NOVATE II
Primer Etkinlik (Total VTE ve Mortalite)
RR 0.88 (%95 CI: 0.63–1.22)"
Risk difference -1.1!
10
(95% CI: -3.8–1.6)"
p<0.0001
Yüzde!
8
6
7.7%
61/792
non-inferiority için
8.8%
69/785
p=0.4323
üstün etkinlik için
4
2
0
Dabigatranetexilate
Eteksilat 220
mgmg
Dabigatran
220
Enoksaparin 40
Enoxaparin
40mgmg
RE-NOVATE II
Major VTE ve VTE ile ilişkili Mortalite
RR 0.54 (%95 CI: 0.31–0.95)"
Risk farkı -1.9!
5
(%95 CI: -3.64 ila -0.20)"
p=0.029
Yüzde!
4
Üstünlük için
4.2%
33/794
3
2
2.2%
18/805
1
0
Dabigatran etexilate 220 mg
Enoxaparin 40 mg
VTE Profilaksisi ve Dabigatran
•  Total kalça replasman cerrahisinden sonra VTE’nin
önlenmesinde oral dabigatran 220 mg, enjekte
enoksaparin 40 mg kadar etkili ve güvenlidir
•  MKO ve KKO oranları her grupta benzerdi.
•  Ciddi advers olaylarla ciddi olmayanlar açısından bir
fark gözlemlenmedi
•  Bu hasta popülasyonu için 1 ay tedavi önerilmektedir
VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban
•  RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopedic
Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and
Pulmonary Embolism) 1-4 çalışmaları.
444
© Schattauer 2011
Blood Coagulation, Fibrinolysis and Cellular Haemostasis
Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip
or knee arthroplasty
Pooled analysis of four studies
Alexander G. G. Turpie1; Michael Rud Lassen2; Bengt I. Eriksson3; Michael Gent1; Scott D. Berkowitz4; Frank Misselwitz5;
Tiemo J. Bandel5; Martin Homering5; Torsten Westermeier5; Ajay K. Kakkar6,7
1McMaster
University, Hamilton, Canada; 2Hoersholm Hospital, Hoersholm, Denmark; 3Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden; 4Bayer HealthCare Pharmaceuticals,
Montville, New Jersey, USA; 5Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal, Germany; 6Barts and the London School of Medicine and Dentistry, London, UK; 7Thrombosis Research
Institute, London, UK
Summary
60/6,200 patients receiving enoxaparin (1.0%; p=0.001). Major bleedin 21 (0.3%)Haemost.
versus 13 (0.2%)2011;105:444–453.
patients, p=0.23; major plus
Four phase III studies compared oral rivaroxaban withTurpie
subcutaneous
AG, ing
et occurred
al. Thromb
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism (VTE) after non-major clinically relevant bleeding in 176 (2.8%) versus 152 (2.5%)
VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban
•  Elektif total kalça veya diz artroplasti yapılan toplamda
12729 hasta
•  Rivaroksaban (6356) vs. Enoxaparin (6373)
•  Çalışmaların ortak analizinde; VTE’den korunmada
enoxaparin ile karşılaştırıldığında rivaroksaban verilen
hastalarda % 50 göreceli risk azalması
•  Ancak istatistiksel anlam taşımayan major kanama ve reoperasyon gerektiren kanamada artış eğilimi (RR 1.73, 95%
CI 0.94 to 3.17).
•  FDA onaylı ürün.
Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2011;105:444–453.
Turpie et al. Pooled analysis of rivaroxaban tri
VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban
Semptomatik VTE ve tüm nedenlere bağlı mortalite
Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2011;105:444–453.
VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban
Pulmoner
emboli
tüm
nedenlere
bağlı mortalite
Figure 2: Cumulative
event rate of the
compositeve
of (A)
symptomatic
venous thromboembolism
and all-cause mortality and (B) pulmonary
bolism and all-cause mortality (post hoc analysis). Total study duration pool (safety population, n=12,383). Day 1 is the day of surgery.
Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2011;105:444–453.
0
VTE Profilaksisi ve Rivaroksaban
Turpie et al. Pooled analysis of rivaroxaban trials
Rivaroxaban
(n=6,183)
n (%)
Enoxaparin
(n=6,200)
n (%)
Odds ratioa or P-value
hazard ratiob
(95% CI)
Day 12 ± 2 active treatment pool
Bleeding events
T
c
l
1
m
c
Major
21 (0.3)
13 (0.2)
1.62 (0.77–3.53) 0.23
Major plus non-major clinically relevant
176 (2.8)
152 (2.5)
1.17 (0.93–1.46) 0.19
Any
409 (6.6)
384 (6.2)
1.07 (0.92–1.24) 0.38
Major
24 (0.4)
13 (0.2)
1.84 (0.94–3.62) –
Major plus non-major clinically relevant
197 (3.2)
158 (2.5)
1.25 (1.01–1.54) –
Any
434 (7.0)
401 (6.5)
1.08 (0.94–1.24) –
Total treatment duration pool
Bleeding events
c
i
s
a
o
m
t
e
b
f
f
Other safety outcomes
Treatment-emergent haemorrhagic wound complicationsc
100 (1.6)
105 (1.7)
–
–
Treatment-emergent postoperative wound drainage
6 (0.1)
3 (<0.1)
–
–
Turpie AG, 27
et(0.4)
al. Thromb28
Haemost.
2011;105:444–453.
Treatment-emergent postoperative wound infection
(0.5)
–
–
w
b
m
f
VTE Profilaksisi ve Apiksaban
•  Apiksabanın total kalça ve diz artroplastili hastalarda
VTE’den korunma çalışmaları; ADVANCE
•  ADVANCE-I
▫  Non-inferiority açısından sınırda etkinlik
▫  Major kanamalarda anlamlı azalma (% 2.9 vs. % 4.2;
P=0.03)
Lassen MR, et al. N Engl J Med 2009;361:594–604.
VTE Profilaksisi ve Apiksaban
▫  ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarının ortak
analizinde, apiksaban major VTE insidansını
azaltmada, major kanamada artışa yol açmaksızın
enoxaparinden üstün bulunmuş. (p=0.001)
▫  Avrupa ve Kanada’da TKA ve TDA sonrası VTE’den
korunmada onaylı ürün.
Raskob GE, et al. J Bone Joint Surg Br. 2012;94B:257–264.
VTE Profilaksisi ve Yeni Oral Antikoagülanlar
•  Sonuç olarak, 3 yeni oral antikoagülanın
enoxaparinle kaşılaştırıldığı 16 randomize
çalışmanın ortak analizinde hepsinin ortopedik
cerrahi sonrası VTE’den korunmada etkin olduğu
gösterilmiştir.
•  Meta-analizde en ciddi risk azalma rivaroksanda
sağlanırken, kanama riski de yine rivaroksabanda
en yüksek
•  Dabigatran ve apiksaban, enoxaparinle benzer
etkinlikte
•  Apiksaban kanama riskinin en az olduğu ürün
Gomez-Outes A, et al. BMJ. 2012;344:e3675.
(ACCP’12)
place a high value on avoiding bleeding complicaNote
Text:
Throughout
this guideline,
tions
andona Shaded
low value
on its
inconvenience
are likely
shading
used
within
thethe
summary
of recommendato chooseis an
IPCD
over
drug options.
tions sections to indicate recommendations that are
newly
added
or have
been changed
since
the pub2.4. For
patients
undergoing
major
orthopedic
lication
of we
Antithrombotic
and Thrombolytic
Therapy:
surgery,
suggest extending
thromboprophyAmerican
of Chest
Physicians
Evidencelaxis in theCollege
outpatient
period
for up to
35 days
Based
Clinical
Guidelines
(8ththan
Edition).
Recfrom the
dayPractice
of surgery
rather
for only
ommendations
remain
10 to 14 days that
(Grade
2B).unchanged are not shaded.
2.1.1.
patientsundergoing
undergoingmajor
total hip
arthro2.5. InInpatients
orthopedic
plasty
(THA)
or totalusing
kneedual
arthroplasty
(TKA),
surgery,
we suggest
prophylaxis
with
we
recommend
use
of
one
of
the
following
for
a
an antithrombotic agent and an IPCD during
minimum
ofstay
10 to
14 days
the hospital
(Grade
2C).rather than no antithrombotic prophylaxis: low-molecular-weight
heparin
fondaparinux,
dabRemarks:(LMWH),
We recommend
the use ofapixaban,
only portable,
igatran,
rivaroxaban,
unfractionated
battery-powered
IPCDslow-dose
capable of
recording and
heparin
adjusted-dose
vitamin
reporting(LDUH),
proper wear
time on a daily
basisKforantaginpaonist
aspirin (all
Gradeshould
1B), or
intertients (VKA),
and outpatients.
Efforts
bean
made
to
mittent
pneumatic
compression
devicewho
(IPCD)
achieve 18
h of daily compliance.
Patients
place
(Grade
1C).on avoiding the undesirable consequences
a high value
associated with prophylaxis with both a pharmacoRemarks:
thelikely
use of
portable,
2.7. In patients undergoing major orthopedic
logic agentWe
andrecommend
an IPCD are
to only
decline
use of
battery-powered
surgery and who decline or are uncooperative
dualwith
prophylaxis. IPCDs capable of recording and
injections or an IPCD, we recommend using
2.6. In patients undergoing major orthopedic
apixaban or dabigatran (alternatively rivaroxaRevision accepted August
31, 2011.
Yngve
Falck-Ytter,
et al. Prevention
VTE in
surgery
and
increased
riskofof
bleeding,
we of
sugban or adjusted-dose VKA if apixaban orAffi
dabigliations:
From
theOrthopedic
Department
Medicine
(Dr :Falck-Ytter),
Surgery
Patients
Antithrombotic
gest using
an IPCD
orandno
prophylaxis
rather
School
of Medicine,
Case
Western
Reserve
University,
Cleveland,
atran are unavailable) rather than alternative
Therapy
Prevention
of Thrombosis,
9th ed
OH;
Hematology/Oncology
Unit
(Dr Francis),
University
of.Rochesthan
pharmacologic
treatment
(Grade
2C)
Chest
2012;141;e278S-e325S
forms of prophylaxis (all Grade 1B).
ter Medical Center, Rochester, NY; Department of Orthopaedic
Pulmoner Tromboembolide Tedavi
Amaçlar
•  Mortaliteyi önleme •  Akut olaydan doğan morbiditeyi önleme •  DVT rekürrensini önleme •  Kalıcı pulmoner vasküler obstrüksiyonu önleme VTE Tedavisinde Yeni OAK
Parenteral
tedavi
RE-COVER
Dabigatran
Rivaroksaban
Apiksaban
Edoksaban
Light-colored: placebo-controlled trials
RE-COVER II
Tedavi öncesi
3–12 ay
Tedavi öncesi 6–18 ay!
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
Tedavi süresi
6–36 ay
RE-MEDY
RE-SONATE™
Tedavi süresi
3, 6, veya 12
ay
Tedavi öncesi 6–12 ay!
EINSTEIN-Extension
Tedavi öncesi 6–12 ay!
AMPLIFY-Extension
Tedavi
Süresi
6 - 12 ay
AMPLIFY
Tedavi
Süresi
3 - 12 ay
HOKUSAI-VTE
Zaman
6 ay
12 ay
18 ay
24 ay
30 ay
48 ay
VTE Tedavisinde Yeni OAK Çalışmaları
Dizayn
YOAK
Kontrol
Parenteral
başlangıç
Tedavi
süresi
RE-COVER
R, ÇK
non-inferiority
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
Her iki kol
6 ay
RE-COVER II
R, ÇK
non-inferiority
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
Her iki kol
6 ay
VKA
Sadece VKA
kolu
3, 6, veya 12
ay
VKA
Sadece VKA
kolu
3, 6, veya 12
ay
VKA
Sadece VKA
kolu
6 ay
VKA
Her iki kol
3–12 ay
Çalışma
EINSTEIN-DVT
R, OL
non-inferiority
Rivaroksaban
15 mg BID
20 mg OD
EINSTEIN-PE
R, OL
non-inferiority
Rivaroksaban
15 mg BID
20 mg OD
AMPLIFY
R, ÇK,
non-inferiority
Apiksaban
10 mg BID
5 mg BID
HOKUSAI-VTE
R, ÇK
non-inferiority
Edoksaban
60 mg OD
VTE Tedavisinde Yeni OAK
Uzun Dönem Rekürrens Çalışmaları
Dizayn
YOAK
Kontrol
Tedavi
öncesi
Tedavi
süresi
RE-SONATE
R, ÇK,
superiority
Dabigatran
150 mg BID
Plasebo
6–18 ay
6 ay
EINSTEIN-EXT
R, ÇK,
superiority
Rivaroksaban
20 mg OD
Plasebo
6–12 ay
6–12 ay
R, ÇK,
superiority
Apiksaban
2.5 mg BID
veya 5.0 mg
BID
Plasebo
6–12 ay
12 ay
R, ÇK,
non-inferiority
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
3–12 ay
6–36 ay
Çalışma
AMPLIFY-EXT
RE-MEDY
VTE Tedavisinde Yeni OAK
Olay olan hastaların yüzdesi
YOAK
Heparin/VKA
HR
(95% CI)
2.7
2.4
1.09 (0.77–1.54)
–
RE-COVER
2.4
2.1
1.10 (0.65–1.84)
<0.001 (NI)
RE-COVER II
2.4
2.2
1.13 (0.69–1.85)
0.0002 (NI)
EINSTEIN (tümü)
2.1
2.3
0.89 (0.66–1.19)
<0.001 (NI)
EINSTEIN-DVT
2.1
3.0
0.68 (0.44–1.04)
<0.001 (NI)
EINSTEIN-PE
2.1
1.8
1.12 (0.75–1.68)
0.003 (NI)
AMPLIFY
2.3
2.7
0.84 (0.60–1.18)
<0.0001 (NI)
HOKUSAI-VTE
3.2
3.5
0.89 (0.70–1.13)
<0.001 (NI)
Çalışma
RE-COVER (tümü)
P değeri
Tekrarlayan DVT / PE veya VTE nedenli ölümleri
engellemede YOAK’ların hepsi warfarine göre non-inferior
40
VTE Tedavisinde Yeni OAK
Semptomatik DVT
Hasta %
Study
YOAK
Heparin
/ VKA
–
–
RE-COVER
1.3
RE-COVER II
Semptomatik non-fatal PE
HR
(95% CI)
Hasta %
HR
(95% CI)
YOAK
Heparin/
VKA
–
–
–
–
1.4
0.87 (0.44–1.71)
1.0
0.6
1.85 (0.74–4.64)
4.0
3.8
1.09 (0.75–1.60)
0.6
1.0
0.59 (0.26–1.35)
EINSTEIN (tümü)
0.8
1.1
–
1.0
0.9
–
EINSTEIN-DVT
0.8
1.6
–
1.2
1.0
–
EINSTEIN-PE
0.7
0.7
–
0.9
0.8
–
AMPLIFY
0.8
1.3
–
1.0
0.9
–
HOKUSAI
1.4
1.5
–
1.2
1.4
–
RE-COVER(tümü)
41
VTE Tedavisinde Yeni OAK
Major Kanama
Hasta %
YOAK
Heparin/VKA
HR
(95% CI)
1.4
1.0
1.0
2.0
2.0
1.6
0.73 (0.48–1.11)
0.48 (0.29–0.78)†
0.60 (0.36–0.99)†
–
–
RE-COVER
1.6
1.9
0.82 (0.45–1.48)
–
RE-COVER II
1.2
1.7
0.69 (0.36–1.32)
0.26
EINSTEIN (tümü)
1.0
1.7
0.54 (0.37–0.79)
0.002
EINSTEIN-DVT
0.8
1.2
0.65 (0.33–1.30)
0.21
EINSTEIN-PE
1.1
2.2
0.49 (0.31–0.79)
0.003
AMPLIFY
0.6
1.8
0.31 (0.17–0.55)
<0.0001
HOKUSAI-VTE
1.4
1.6
0.84 (0.59–1.21)
0.35
Çalışma
RE-COVER (tümü)
Başlangıçtan herhangi ilaç
Başlangıçtan aktif ilaç
Başlangıçtan oral ilaç
P değeri
42
VTE Tedavisinde Yeni OAK
Herhangi Kanama
Hasta %
YOAK
Heparin/VKA
HR
(95% CI)
–
–
–
–
RE-COVER
16.1
21.9
0.71 (0.59–0.85)
0.0002
RE-COVER II3
16.4
23.3
0.67 (0.56–0.81)
<0.0001
EINSTEIN (tümü)
–
–
–
–
EINSTEIN-DVT
–
–
–
–
EINSTEIN-PE
–
–
–
–
AMPLIFY
15.5
25.8
–
–
HOKUSAI-VTE
21.7
25.6
0.82 (0.75–0.90)
<0.001
Çalışma
RE-COVER (tümü)
Dabigatran ve edoksabanda kanamada anlamlı azalma
Rivaroksaban ve apiksabanda kanama rapor edilmemiş
P değeri
43
VTE Tedavisinde Yeni Oral Antikoagülanlar
• Venöz tromboemboli tedavisinde onaylı tek yeni oral
antikoagülan Rivaroksaban
VTE Sekonder Korunmada
Yeni Oral Antikoagülanlar
Tekrarlayan VTE ve VTE nedenli Ölüm
Hasta %
YOAK
Placebo
HR
(95% CI)
RE-SONATE
0.4
5.6
0.08 (0.02–0.25)
<0.001
EINSTEIN-EXT
1.3
7.1
0.18 (0.09–0.39)
<0.001
AMPLIFY-EXT
2.5 mg BID
5 mg BID
1.7
1.7
8.8
8.8
0.19 (0.11–0.33)
0.20 (0.11–0.34)
–
–
Dabigatran
VKA
HR
(95% CI)
P değeri
1.8
1.3
1.44 (0.78–2.64)
0.01 (NI)
Çalışma
Çalışma
RE-MEDY
Hasta %
P değeri
VTE Sekonder Korunmada
Yeni Oral Antikoagülanlar
Major Kanama
Hasta %
NOAC
Plasebo
HR
(95% CI)
RE-SONATE
0.3
0.0
-
1.0
EINSTEIN-EXT
0.7
0.0
–
0.11
AMPLIFY-EXT
2.5 mg BID
5 mg BID
0.2
0.1
0.5
0.5
0.49 (0.09–2.64)
0.25 (0.03–2.24)
–
–
Çalışma
Çalışma
RE-MEDY
Hasta %
Dabigatran
VKA
HR
(95% CI)
0.9
1.8
0.52 (0.27–1.02)
P değeri
P değeri
0.06
46
VTE Sekonder Korunmada
Yeni Oral Antikoagülanlar
Tüm Kanamalar
Hasta %
YOAK
Plasebo
HR
(95% CI)
10.5
5.9
1.82 (1.23–2.68)
0.003
EINSTEIN-EXT
–
–
–
–
AMPLIFY-EXT
2.5 mg BID
5 mg BID
–
–
–
–
–
–
–
–
Hasta
RE-SONATE
Çalışma
RE-MEDY
Hasta %
Dabigatran
VKA
HR
(95% CI)
19.4
26.2
0.71 (0.61–0.83)
P değeri
P değeri
<0.001
47
Akut Koroner Sendromlarda
Yeni Oral Antikoagülanlar
Akut Koroner Sendromlarda
Yeni Oral Antikoagülanlar
•  AKS hayatı tehdit edici bir klinik durum
•  AKS sonrası tekrarlayan MI veya iskemi, inme ve ölüm
riski devam etmektedir.
•  Dual antiplatelet tedavi sıklıkla uygulanıyor.
•  AKS sonrası sekonder korunmada OAK ile ilişkili veriler
zayıf
ATLAS ACS-TIMI 46
•  Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma
▫  Rivaroksaban + Aspirin
▫  Rivaroksaban + Aspirin + Tienopiridin
▫  Plasebo + Aspirin (+Tienopiridin)
•  Rivaroksaban dozu 5-20 mg
•  6 aylık takip
•  Primer son nokta: ölüm, MI, inme, revaskülarizasyon gerektiren
tekrarlayan iskemik olay
•  Plaseboyla karşılaştırıldığında primer son noktalarda azalma yok
(HR 0.79, 95% CI 0.6 to 1.05; P=0.10)
•  Sekonder son noktalarda (ölüm, MI, inme) azalma görülmekle
birlikte kanama olaylarında dozla ilişkili artış mevcut.
ATLAS ACS-TIMI 46
•  Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma
▫  Rivaroksaban + Aspirin
▫  Rivaroksaban + Aspirin + Tienopiridin
▫  Plasebo + Aspirin (+Tienopiridin)
• 
• 
• 
• 
Rivaroksaban dozu 5-20 mg
6 aylık takip
Primer son nokta: ölüm, MI, inme, tekrarlayan iskemik olay
Plaseboyla karşılaştırıldığında primer son noktalarda
azalma yok (HR 0.79, 95% CI 0.6 to 1.05; P=0.10)
•  Sekonder son noktalarda (ölüm, MI, inme) azalma
görülmekle birlikte kanama olaylarında dozla ilişkili artış
mevcut.
Mega JL, et al. Lancet. 2004;374:29–38.
ATLAS ACS 2 – TIMI 51
•  Rivaroksaban 2,5 veya 5 mg/günde iki kez x plasebo
•  Primer son noktalar olan kardiyovasküler hastalık, MI
ve inme nedenli ölümlerde azalma (HR 0.84, 95% CI
0.74 to 0.96).
•  Nonfatal major riskinde artış (2.1% vs 0.6%; p<0.001)
•  Ölümcül kanama plaseboyla benzer (0.3% vs 0.2%;
P=0.66).
•  AKS sonrası sekonder korunmada günde 2 kez 2,5 mg
dozda verilen rivaroksaban yer alabilir.
Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9–19.
APPRAISE I – II
Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events
•  APPRAISE I çalışmasında, plaseboyla
karşılaştırıldığında doz bağımlı (total doz 10 mg),
ancak anlamlı olmayan olay oranında azalma (HR 0.61,
95% CI 0.35 to1.04; P=0.07)
•  Doz bağımlı kanama riskinde artış
•  APPRAISE-II (Faz 3); daha düşük dozda apiksaban (5
mg günde 2 kez) plaseboyla karşılaştırılmış,
tekrarlayan iskemide anlamlı azalma olmaksızın major
kanama olaylarında artış olması üzerine erken
sonlandırılmıştır.
Alexander JH, et al. Circulation. 2009;119:2877–2885.
Alexander JH, et al. N Engl J Med. 2011;365:699–708.
RE-DEEM
•  Aspirin ve clopidogrel alan AKS hastalarında yapılan
çok merkezli, prospektif, randomize, plasebo kontrollü
faz 2 çalışması
•  Dabigatran 4 farklı dozda (50, 75, 110 ve 150 mg) /
günde 2 kez
•  Doz bağımlı olarak dabigatranla kanamada artış
•  Ölüm, MI ve inmede anlamlı azalma yok
Oldgren J, et al. Eur Heart J. 2011;32:2781–2789.
Akut Koroner Sendromlarda
Yeni Oral Antikoagülanlar
Dual antiplatelet alan ve revaskülarizasyon yapılan akut
koroner sendromlu hastalarda yeni oral antikoagülanlar ek
yarar sağlamaksızın, kanama riskini artırmaktadır.
FDA Onaylı Endikasyonlar
Warfarin
•  Venöz trombozun profilaksi ve tedavisi (Pulmoner emboli)
•  Atriyal fibrilasyon ve/veya kalp kapak replasmanıyle ilişkili
tromboembolik komplikasyonların profilaksi ve tedavisi
•  Ölüm, tekrarlayan miyokart infarktüsü (MI) ve
tromboembolik olayların riskinde azalma
Dabigatran
•  Non-valvular atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmeden
korunma
Rivaroxaban •  Non-valvular atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmeden
korunma
•  Kalça ve diz protezi olan hastalarda VTE’den korunma
•  DVT/PE’nin akut tedavisi
•  DVT/PE’den sekonder korunma
Apixaban
•  Non-valvular atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmeden
korunma
Teşekkürler...
Download

Yeni oral antikoagülanların atriyal fibrilasyon dışındaki kullanımları