Meme Kanseri
ve
Tedavi Prensipleri
Dr. Hakan Akbulut
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Ulusal Kanser Haftası 3 Nisan 2014
Meme Kanseri
• Kadınlarda en sık görülen kanser türüdür.
• A.B.D.’de kadın kanserlerinin %30’u
• Türkiye’de kadın kanserlerinin %25-28’i
• Bir kadında yaşamı boyunca meme kanseri
gelişme riski %10-12.8 ya da 1:8-1:10’dur.
Meme kanserinin Moleküler Sınıflandırması
 Luminal A: ER (+), PR (+), c-Erb B2 (-)
 Luminal B: ER (±), PR (±), c-Erb B2 (±)
 HER-2 (+): ER (-), PR (-), c-Erb B2 (+)
 Triple (üçlü) Negatif:
– Normal-like: ER (-), PR (-), c-Erb B2 (-), CK5/6 (-),
EGFR (-)
– Basal-like: ER (-), PR (-), c-Erb B2 (-), CK5/6 (+),
EGFR (+)
Meme Kanserinde Sistemik Tedaviler
• Erken Evre Meme Kanseri:
Adjuvant Sistemik Tedavi
• Lokal İleri Evre Meme Kanseri:
Neoadjuvant Sistemik Tedavi
• Metastatik Evre Meme Kanseri:
Palyatif Sistemik Tedavi
Erken Evre Meme Kanserinde
Adjuvant Sistemik Tedavi
- Kemoterapi
- Hormonoterapi
- Hedefe Yönelik Tedaviler
(Trastuzumab)
Adjuvant Kemoterapi
Primer cerrahi tedavi sonrasında
belirlenebilir tümör lezyonu
olmayan, ancak olası
mikrometastazlar nedeni ile nüks
riski bulunan hastalarda küratif
amaçla uygulanan kemoterapidir.
Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler
1. Yaş (premenopozal vs postmenopozal)
2. Aksiller LN tutulumu -/+, sayısı,
3. Tümör çapı,
4. Lenfatik ve vasküler invazyon,
5. Tümör greydi (Grade I-III),
6. Hormon reseptör durumu (ER, PR),
7. Onkogenler, (Her 2/neu yada c-erbB2),
Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler:
• Aksilladaki lenf nodu metastazı durumu, en
önemli prognostik faktördür. Metastatik lenf nodu
sayısı arttıkça, prognoz kötüleşir
5 yıllık sağkalım oranı:
LN met yok
% 78-82
1-3 LN met (+)
% 47-50
≥ 4 LN met (+)
% 21-31
• Evre, çok önemli bir prognostik faktördür. 5 yıllık
sağkalım oranı:
Evre IV’de
Evre IIIB de
evre IIIA’da
% 5-10
% 20-35
% 40-55
Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler:
• Östrojen ve progesteron reseptörleri (ER,PR)
postmenopozal kadınlarda % 60-80 (+) premenopozal
hastalarda % 30-60 (+)
Hormon reseptörlerinin pozitif olması iyi prognostik
kriterdir.
• c- erb B2 ekspresyonu ve Katepsin- D düzeyleri kötü
prognozu ifade etmektedir.
•
DNA flow sitometride anöplodi, S- faz fraksiyonları aksilla
negatiflerde, kötü prognoz habercisi kabul edilebilir.
HER2 positivity is correlated with decreased survival
Adjuvant tedavi almayan erken evre meme
kanserli olgularda 10 yıllık mortalite oranları:
• LN (+)
% 70
• LN (-):
T >3 cm
% 50
T=1-3 cm
% 30
T <1 cm
% 10
EBCTCG meta-analiz sonuçları:
 Adjuvant KT, hem pre ve post menopozal, hem HR
(+) ve (-), hem de LN (+) ve (-) meme kanserli
olgularda yararlıdır.
 Poli-KT, tek ajan tedavisine göre daha etkilidir.
 Antrasiklin içeren poli-KT’ler, CMF ve diğer
antrasiklin içermeyen KT’lere göre daha etkilidir.
 4-6 ay süreli adjuvant poli-KT’ler yeterlidir.
EBCTCG NEJM 1988; 319: 1681
EBCTCG Lancet 1992; 339: 1-71
EBCTCG Lancet 1998; 352: 930-942
Düşük Risk Grubu
Aksillar LN negatif ve aşağıdaki özelliklerin tümü:
pT ≤2 cm
Greyd 1
Yaygın peritümöral vasküler invazyon
bulunmaması
ER ve/veya PgR pozitif
HER2/neu (c-Erb B2) negatif
Yaş ≥35
Orta Risk Grubu
 Aksiller LN negatif ve aşağıdakilerin en az birisinin
varlığı:
pT >2 cm
Greyd 2-3
Yaygın peritümöral vasküler invazyon
ER ve PgR negatif
HER 2/neu (c-Erb B2) pozitif
Yaş <35 yaş
 Aksiller LN pozitif (1-3 LN) ve
ER ve/veya PgR pozitif ve
HER 2/neu (c-Erb B2) negatif
Yüksek Risk Grubu
Aksiller LN pozitif (1-3 LN) ve
ER ve/veya PgR negatif
veya
HER 2/neu (c-Erb B2) pozitif
Aksiller LN pozitif (≥ 4 LN)
Systemic treatment recommendations: St. Gallen 2013
‘Subtip’
Tedavi
‘Luminal A-like’
Endokrin tedavi,
sıklıkla tek başına
‘Luminal B-like (HER2
negative)’
Endokrin Tedavi tüm
hastalar için, KT çoğu
hasta için
‘Luminal B-like (HER2
positive)’
KT + anti-HER2 + ET
Bazı hastalarda KT gerekebilir.
KT için relatif endikasyonlar:
Yüksek 21-gen RS (i.e. >25),
 70-gen analizinde yüksek risk
durumu;
 grade 3 hastalık;
≥4 Lenf Bezi tutulumu
(bazılarına göre 1 LB yeterli)
 <35 yaş olmak (tartışmalı)
A. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-2223
Systemic treatment recommendations: St. Gallen 2013
‘Subtype’
Type of therapy
Notes on therapy
‘HER2 positive (nonluminal)’
KT + anti-HER2
Threshold for use of anti-HER2
therapy was defined as pT1b or
larger tumour or nodepositivity.
‘Triple negative
(ductal)’
Kemoterapi
‘Special histological types’
A. Endocrine responsive
B. Endocrine nonresponsive
Endokrin Tedavi
Kemoterapi
Adenoid cystic carcinomas may
not require any adjuvant
cytotoxics (if node negative).
Special histological types: endocrine responsive (cribriform, tubular and mucinous);
endocrine non-responsive (apocrine, medullary, adenoid cystic and metaplastic).
A. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-2223
ER Durumu kemoterapi yanıtını gösterir.
– ER (-) olan hastalarda kemoterapinin
sağkalıma ve hastalıksız sağkalıma
yararı daha fazladır
• IBSCG çalışmaları (CMF + Tam)
• NSABP-B20 (Antrasiklinli)
• CALGB 8541 ve 9344 ve 9741 (Antrasiklin ve
taksan)
– 50-69 arası grupta yarıdan daha az risk
azalması olur.
Ör. %25 risk %14.7’ ye düşer.
 Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KTsiz
Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) çalışmaları
 Triple (-) hastalarda öneri
Taksan + DNA hasarı yapan ilaçlar
• Platin bileşikleri
• Alkile edici ajanlar
 Topo II-a ekspresyonu saptanan hastalarda
öneri
– Risk değerlendirmesi de yaparak
antrasiklin ve/veya taksan içeren ilaçlar
St Gallen 2009
Sistemik Adjuvan Tedavi Seçimi
 Tümör özellikleri
 Hastaya ait faktörler
– Menopozal durum
– Yaş
– Kalp hastalığı
– Tromboemboli öyküsü
– Eşlik eden hastalıklar
 Hasta tercihi
Hormona duyarlı Nod-Negatif
Düşük risk grubunda Gen Analiz
testi ile Tedavi Kararı
Düşük Risk Grubu
Aksillar LN negatif ve aşağıdaki özelliklerin tümü:
pT ≤2 cm
Greyd 1
Yaygın peritümöral vasküler invazyon
bulunmaması
ER ve/veya PgR pozitif
HER2/neu (c-Erb B2) negatif
Yaş ≥35
Hastalık tekrar skoru (RS) (21 gen paneli)
Proliferasyon
Ki67,
STK15,
Survivin,
CCNB1 (cyclin B1),
MYBL2
HER2
GRB7,
HER2
GSTM1
CD68
İnvazyon
MMP11 (stromolysin 3),
CTSL2 (cathepsin L2)
BAG1
Östrojen
ER
PGR
BCL2
SCUBE2
Referans
ACTB (b-actin)
GAPDH
RPLPO
GUS
TFRC
Paik et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated,
Node-negative Breast Cancer. n engl j med. 351;27. 2004.
Sparano JA, TailorX: Trail
assigning individualized
options for treatment.
Clinical Breast Cancer ,
2006
Adjuvant Hormonal Tedavi
Premenopozal:
 Tamoksifen 5 yıl süre ile 20 mg/gün PO
 Ovarian ablasyon (cerrahi/RT ile ooferektomi)
(İrreverzibl)
 LHRH-A ile Ovarian Supresyon 2 yıl subkutan
(Reverzibl)
 Tamoksifen (5 yıl) + LHRH-A (2 yıl)
 Adjuvant KT almış olan premenopozal kadınlarda
tedaviye OA/OS eklenmesinin sağkalıma mutlak
katkısı nispeten azdır.
Adjuvant Hormonal Tedavi
Premenopozal
 Tamoksifen 2-3 yıl ± OS/OA
– Postmenopozal:
• TMX 5 yıla tamamlanır ve ardından Letrozole 5 yıl süre ile
verilir
• Examestane veya Anastrozole ile 5 yıla tamamlanır.
– Premenopozal:
• TMX 5 yıla tamamlanır
– Postmenopozal ise Letrozole 5 yıl süre ile verilir
– Premenopozal ise HT sonlandırılır.
Adjuvant Hormonal Tedavi
Postmenopozal
 Anastrozole veya Letrozole 5 yıl
 Tamoksifen 2-3 yıl ve ardından Exemestane veya
Anastrozole ile 5 yıla tamamlanır
 Tamoksifen 4.5-6 yıldan sonra Letrozole 5 yıl
 Aİ’ ne kontrendike durumu olan veya Aİ alırken
tolere edemeyen hastalarda Tamoksifen 5 yıl
Adjuvant kemoterapi ve hormonal
tedavi verilecek hastalarda önce KT
ve ardından HT olarak ARDIŞIK
kullanılmalıdır.
KT + HT additif etkiye sahiptir.
KT ve HT nin birlikte kullanılması
toksisiteyi arttırabilir.
Kemoterapi Rejimleri
 1. kuşak
– CMF x 6
– AC x 4
– FE(50)C x 6
 2. kuşak

3. kuşak
 TAC x 6
 FE(100)C x 3

AC x 4 → haftalık T x 12
 AC
– CAF x 6
– FE(100)C x 6
– CA x 4
Tx4
Dx3
x 4 (2 hf)
T x 4 (2 hf)
(Doz yoğun tedavi)
Adjuvant Kemoterapi
LN Negatif:
 CMF
 FAC/CAF
 AC
LN Pozitif









FAC/CAF veya FEC/CEF
AC ± ardışık paclitaxel
EC
TAC
A
CMF
E
CMF
CMF
AC x 4 + ardışık paclitaxel x 4, 2 haftada bir + G-CSF desteği
A
T
C, 2 haftada bir + G-CSF desteği
HER-2 (+) olgularda Trastuzumab (Herceptin), 1 yıl süre ile, haftada bir
veya 3 haftada bir tedaviye eklenmeli, antrasiklinlerle eşzamanlı
kullanılmamalıdır !!!
Meme Kanserinde Adjuvant
Trastuzumab (Herceptin)
Tedavisi
Birleştirilmiş Analiz Sonuçları
DDFS
HR = 0.47
2p = 8 X 10 -10
OS
HR = 0.67
2p = 0.015
HERA Sonuçları
DDFS
HR = 0.51
p < 0.0001
OS
HR = 0.76
p = 0.26
LOKAL İLERİ EVRE
MEME KANSERİ VE
NEOADJUVANT TEDAVİLER
Klinik Evre II A ve II B büyük
tümörler ile T3 N1 Mo (Evre III A)
tümörler Lokal İleri Evre Meme
Kanseri olarak kabul edilir.
Neoadjuvant Kemoterapinin Avantajları
1. Sistemik tedaviye erken başlanması,
2. Kemoterapinin tümör damarlanması intakt iken
uygulanması,
3. İnvivo yanıtın değerlendirilebilmesi,
4. Primer tümör ve LN metastazlarında
downstaging,
5. Daha az radikal löko-rejyonel tedavi gereksinimi,
6. Organ koruyucu cerrahi yapma şansı,
7. Tümör üzerine kemoterapinin etkinliğinin
değerlendirilebildiği iyi bir biyolojik model olması.
Neoadjuvant Kemoterapinin Dezavantajları
1. Yanıt vermeyenlerde lokal tedavinin gecikmesi,
2. İlaç direncinin gelişebilmesi,
3. Tümör yükünün fazla olması,
4. Sadece klinik evrelendirme yapılabilmesi,
5. Cerrahi ve radyoterapiye bağlı komplikasyon
riskinin artması.
Preoperatif kemoterapi çoğunlukla
tercih edilen neoadjuvant sistemik
tedavi şeklidir.
Sadece hormonal tedavi ile
neoadjuvant tedavi, HR pozitif
olan postmenopozal hastalar için
düşünülebilir.
NCCN Practice Guidelines-v.2.2009
HER-2 (+) Meme Kanserinde Neoadjuvant/Adjuvant Kemoterapi
Neoadjuvant FEC ardından Paclitaxel+ Trastuzumab tedavisi
ile pTR oranları %26’dan %65.2’e yükselmiştir (p=0.016)
(Buzdar et.al JCO 2005;23:5108-5116)
Adjuvant olarak Herceptin, 1 yıl süre ile, haftada bir veya 3
haftada bir, IV, tedaviye eklenmeli, antrasiklinlerle eşzamanlı
kullanılmamalıdır.
AC x 4
paclitaxel/docetaxel x 4 + Herceptin 1 yıl
AC x 4
paclitaxel x 4, 2 haftada bir + G-CSF
desteği + Herceptin 1 yıl
Meme Kanserinde
Neoadjuvant Sistemik
Hormonoterapi
Neoadjuvant Hormonal Tedavi
 Postmenopozal, HR (+), iyi prognostik özelliği olan
yaşlı hastalarda tercih edilebilir.
 Tek başına anastrozole veya letrozole kullanılarak
yapılan çalışmalarda meme koruyucu cerrahi ve
objektif yanıt oranları tamoksifene veya tam + Aİ
kombinasyonuna göre daha yüksek bulunmuştur.
Semiglazov et al ASCO 2003 Abs #3438
Smith et al JCO 2005 23:5108-5116
Ellis et alJCO 2001 19:3808-3816
Metastatik Meme Kanserinde
Kemoterapi ve Endokrin
Tedavi
Metastatik meme kanserinde tedavi
amaçları:
• semptom ve bulguların palyasyonu
• yaşam kalitesinin arttırılması
• yaşam süresinin uzatılması (???)
Meme kanserinde metastazlar
ortaya çıktıktan sonra ortalama
sağkalım süresi 2-3 yıldır
(hormon reseptör durumuna
göre).
Metastatik Meme Kanserinde
Olumlu Prognostik Faktörler
 ER ve/veya PR pozitifliği
 Nükse kadar geçen sürenin uzun olması (> 1-2 yıl)
 Visseral tutulumun olmaması
 Sınırlı sayıda ve yerde metastaz olması
 c – Erb B2 negatifliği
Metastatik Meme Kanserinde Tedaviler
•
•
•
•
Hormonal Tedaviler
Kemoterapi
Lokal tedaviler (RT, nadiren cerrahi)
Destek Tedavisi
•
•
•
•
•
Bifosfonatlar
Analjezikler
Beslenme ürünleri
Kan ürünleri
Psikolojik destek tedavisi
Metastatik Meme Kanserinde
Sistemik Tedavi Seçimleri
• Hormon reseptör durumuna göre,
• Metastaz yerine göre,
değişmektedir.
•HR (+) ise,
•metastaz yerleri kemik ve yumuşak
dokular (LAP, cilt, vs...) ise,
Öncelikle seçilecek olan tedavi
hormonal tedavi olmalıdır.
•HR (-) ise,
•visseral organ metastazları
varsa,
kombine kemoterapiler
seçilmelidir.
Metastatik Meme
Kanserinde Hormonal
Tedavi
Meme Kanseri Tedavisinde
Kullanılan Hormonal Ajanlar:
1. Antiöstrojen’ler,
2. Progesteron’lar,
3. Aromataz inhibitörleri,
4. Gonodotropin-releasing hormon
analogları,
5. Diğer,
Hormonal Tedavi: Özet
Birinci aşama hormonal tedavi:
Postmenopozal ise
ER (+) PR (+) ve HER 2 (-) ise tamoksifen
ER (+) PR (-) ve/veya HER 2 (+) ise Aİ
Premenopozal ise
Tmx ve/veya Ovarian Ablasyon/Ovarian Supresyon
İkinci aşamada:
Tmx alıyorsa Aİ
Aİ alıyorsa farklı grup Aİ? veya Fulvestrant
GELİŞEN METASTAZLARA VE HT’e YANITA GÖRE
KEMOTERAPİYE GEÇİLEBİLİR!!!
Metastatik Evre Meme
Kanserinde Kemoterapi
Metastatik Meme Kanserinde Birinci
Basamak Kemoterapi’de
Total yanıt oranı
% 45-80
Tam remisyon oranı
% 5-25
Yanıt süresi (medyan)
5 - 13 ay
Sağkalım süresi (medyan)
15 - 33 ay
Docetaxel
Yanıt oranları
• I. Basamak tedavide % 40 - 68
• Antrasikline dirençli olgularda % 53 - 57
Docetaxel (Tx) vs Doxorubicin (A)
• Daha önce alkilleyici içeren rejim (+)
• Yanıt oranları % 47 vs % 32 (Tx)
Chan S et al. JCO 1999;17:2341-2354
• Faz III çalışma sonuçlarına göre Antrasiklin +
Taxane kombinasyonları, antrasiklinli
polikemoterapilere göre ilk aşama tedavisi olarak
metastatik meme kanserinde daha yüksek
oranda yanıt alınmasını sağlamaktadır. Özellikle
visseral metastazlı hastalar için iyi bir tedavi
seçimi olabilir.
• Sağkalım ve yaşam kalitesi üzerine olumlu
etkileri gösterilmiştir. Araştırmalar sürmektedir.
Herceptin tedavisinden en çok kim
yararlanacaktır?
İHK +3 veya FISH-pozitif hastalık
aktivitesi olan hastalarda
Herceptin tedavisi ile daha
başarılı sonuçlar alınmaktadır.
Herceptin ile sitotoksik ilaç etkileşimleri
Sinerjistik
Additif
Cisplatin
Doxorubicin
5-FU
Carboplatin
Vinblastine
Gemcitabine
Docetaxel
Paclitaxel
Methotrexate
Vinorelbine
Methotrexate (?)
Etoposide
Siklofosfamid
Thiotepa
İyonize radyasyon
Antagonistik
Herceptin I. Basamak tedavisi: sonuçlar
• Herceptin HER2-pozitif (IHC 3+ veya FISH-pozitif)
hastalıkta etkili bir ilaçtır.
• Metastatik hastalıkta Herceptin tedavisine ne kadar
erken başlanırsa etkinlik o oranda artmaktadır.
• 3 haftada bir uygulamalar, standart olan haftalık
uygulamalar kadar etkilidir.
Herceptin + chemotherapy extended median OS in
patients with HER2+ breast cancer
Herceptin + CT increased median OS by 24% (P=0.046) Equated to 4.8 more
months of life
84% of patients in this trial had visceral metastases at enrollment
Günümüz konsepti: progresyon gelişene kadar
Herceptin kullanımı
 Metastatik meme kanserinde yapılan Herceptin
çalışmalarında, Herceptin’in hastalık progresyon
gösterene kadar devam edilmesi daha avantajlı
bulunmuştur.
 Uzamış Herceptin kullanımı kümülatif toksisiteye
yol açmamaktadır.
 Herceptin ile yaşam kalitesi oldukça iyidir.
Herceptin + hormonal tedavi: özet
• Preklinik çalışmalar Herceptin ile hormonal
tedavinin kombine edilmesini desteklemektedir.
• Klinik çalışmalar HER2 pozitifliğinin hormonal
tedaviye ve özellikle Tamoksifen’e dirençliliğin
göstergesi olabileceğine işaret etmektedir.
• HR ve HER2-pozitif tümörlerin Aromataz
İnhibitörlerine olan duyarlılığı tamoksifenden farklı
olabilir.
Targeted Agents for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab
Bevacizumab
phase III
T-DM1
phase III
VEGF
Sunitinib
phase II
EGFR
VEGFR
P
P
P
P
PI3-K
HER2
P
P
P
P
Pertuzumab
phase III
Akt/PKB
PTEN
Everolimus
phase III
Lapatinib
phase III
Neratinib
phase III
mTOR
4E-BP1
S6K1
elF-4E
Gefitinib
phase II
Protein synthesis
Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis
NCCN-2014Meme Kanseri Kılavuzu
Metastatik meme kanserine yaklaşım
ER/PR (+) veya kemik
ve / veya yumuşak doku
veya asemptomatik
visseral met
Son 1 yıl
içinde
antiestrojen
kullanımı
Antiestrojen tedavi
almamıs veya ≥ 1 yıl
önce kesilmiş
Visseral kriz
Sistemik
hastalık
Postmen
Premen
Kemoterapi
Aİ
Antiestrogen
OA / OS +
hormonal
tedavi
(postmen kadın
gibi) Veya
antiestrojenler
HER-2 (+)
ER/PR (-) veya
semptomatik visseral
met veya hormon
refrakter
İkinci basamak
hormonal tedavi
HER-2 (-)
Pertuzumab + trast+ taksan
Trastuzumab ± KT
KT
Ardışık 3 sıra
tedaviye
yanıt yok veya
PS ≥3
Destek
tedavi
si
NCCN-2014 Meme Kanseri Kılavuzu
Metastatik meme kanserine yaklaşım
Progresyona veya
ciddi bir toksisite
gelişene kadar
hormonal tedaviye
devam
Progresyon
Ardışık 3 hormonal
tedavi rejimiden sonra
klinik yararlanma yok
ve/veya semptomatik
visseral hastalık
mevcut
EVET
Kemoterapi
Hormonal tedaviye yanıt yok
Kemoterapi
HAYIR
Yeni bir
Hormonoterapi
Download

Hakan AKBULUT