Gestasyonel Trofoblastik
Hastalıklarda Tedavi ve
Moniterizasyon
Dr. Aydın Çorakçı
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar
(GTN)
• Mol Hidatidiform
– Komplet (KHM)
– Parsiyel (PHM)
• İnvaziv Mol
• Koryokarsinom (KK)
• Plasental Site Trofoblastik Tümör (PSTT)/
Epiteloid Trofoblastik Tümör (ETT)
Tedavi Öncesi Değerlendirme
• Hastalar anemi, toksemi ve hipertiroidizm gibi
medikal problemler açısından
değerlendirilmeli
– Tam fizik muayene
– Kan grubu, tam kan
– Tiroid fonksiyonları
– Karaciğer fonksiyonları
– Böbrek fonksiyonları
– Akciğer grafisi
Molar Gebeliklerin Yönetimi
Mol Hidatiform
• Tercihan ultrason eşliğinde Suction-küretaj
– Yeterli evakuasyon
– Perforasyonun önlenmesi
• 16 haftadan büyük gebeliklerde trofoblastik
embolizasyon riski fazla
Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:1639-1645
• Pulmoner trofoblastik embolizasyon riski
nedeniyle servikal olgunlaşma için
prostaglandinler verilmemeli
Tidy JA, Clinical guidline 38. 2004
• Rh uygunsuzluğu olanlarda Anti-D immün
globulin
Molar Gebeliklerin Yönetimi
Mol Hidatiform
• Fertilitesini tamamlamış ve metastatik hastalığı
olmayanlarda: Histerektomi
• Oksitosin, prostaglandin ve histerotomi
önerilmemektedir
–
–
–
–
Aşırı kanama
Enfeksiyon
Molar doku retansiyonu
Artmış postmolar gestasyonel trofoblastik neoplazi
insidansı
Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:1639-1645
İkiz Gebelikler
• 1/20 000-100 000 gebelik
• Genelde yaklaşım gebeliğin sonlandırılması
– Düşük başarılı sonuç olasılığı
– Artmış GTN riski
• 77 Komplet mol hidatiform vakası
• 28 gebelikte 24 hafta ve sonrasında doğum
– 7 İntrauterin ölüm
– 1 neonatal ölüm
– 20 canlı doğum (%26)
• Kanama, preeklampsi, tirotoksikoz ve erken
doğum riski biraz artmış
• Maternal ölüm yok
Sebire NJ, Lancet 2002;359:2165-2166
• 90 vakada %57 doğum
ISSTD 2013
Postmolar
Gestasyonel Trofoblastik Neoplazi
• Komplet Mol Hidatiform
• Parsiyel Mol Hidatiform
%15-20
%0.5-1
Bagshawe KD, Lancet 1986;328:673-677
Seckl MJ, Lancet 2000;356:36-39
Hancock BW, J Reprod Med 2006;51:764-766
GTN Açısından Yüksek Risk Grubu
•
•
•
•
Evakuasyon öncesi hCG düzeyi >100 000IU/L
Uterus boyutu >20 hafta
Teka lutein kist çapı >6 cm
Yaş >40
Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:1639-1645
Savage PM, J Obstet Gynecol 2013;33:406-411
Proflaktik Kemoterapi
%80 hasta gereksiz toksisiteye
Takip zorunluluğu
İlaca dirençli hastalık
GTN gelişen hastalarda kemoterapi ile % 100
remisyon
Metotreksat veya Aktinomisin kullanımı
molar gebelik sonrası GTN riskini
düşürüyor: %3-8
Fung J, Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD0077289
Proflaktik Kemoterapi
Sonuç
• Önerilmiyor
• Takibin sorun olabileceği hasta gruplarında
uygulanabilir
hCG Moniterizasyonu
• Haftalık serum hCG düzeyleri
• Ardarda en az iki sonuç negatif çıkana kadar
• Komplet mol hidatiformda aylık serum hCG
düzeyleri 6 ay takip
• Parsiyel mol hidatiformda takip sonlandırabilir
– GTN riski 1/3000’den az
ISSTD 2013
hCG Moniterizasyonu
• Uterin evakuasyondan sonra 56 gün içinde
hCG’nin normale düştüğü vakalarda GTN gelişme
riski azalmıştır.
Sebire NJ, BJOG 2007;114:760-762
• hCG düzeyi normal <56 gün
– Evakuasyon tarihinden itibaren 6 ay moniterize edilir
• hCG düzeyi normal >56 gün
– hCG düzeyi 56 günden sonra normale indiğinden
günden itibaren 6 ay moniterizayon
Sebire NJ, BJOG 2007;114:760-762
hCG
• hCG a ve b subuniteleri içerir
• Gebelikte b subunitesi intakttır ve özellikle ilk
trimestrde hiperglikolize (hCG-H) haldedir
• Kansere bağlı b hCG değişik formlarda
bulunabilir
– Free b hCG
– Nicked free b
– b-core
– c-terminal peptid
hCG
• Yalancı pozitiflik: heterofil antikorlarla çapraz
reaksiyon
• İdrar hCG bakılması ile sorun halledilir
• Yalancı negatiflik daha önemli bir sorun
– Tanıda gecikme
– Kemoterapinin daha erken kesilmesi
• Gestasyonel trofoblastik hastalıkta güvenle
kullanılabilecek tek kit:
– Siemens Immulite (Deerfield, IL, USA)
Kontrasepsiyon
• En az 6 ay kontrasepsiyon
• Kombine oral kontraseptifler endojen LH’ı
baskılayarak hCG ile etkileşimini engeller
Deicas RE, Obstet Gynecol 1991;78:221-226
• Düşük doz, desogestrel içeren kombine oral
kontraseptiflerin GTN riskini arttırmadığı kabul
edildi
ISSTD 2013
Molar Gebelik Sonrası Kemoterapi
FIGO Kriterleri
• Haftalık takipte; en az 2 hafta ve en az 3 ölçümde
hCG düzeylerinin artması (0, 7 ve 14 günler)
• Haftalık takipte; en az 3 hafta ve en az 4 ölçümde
hCG düzeylerinin plato çizmesi (0, 7, 14 ve 21.
günler)
• Histolojik tanının koryokarsinom olması
• Metastaz tespiti
• Tedaviden 6 ay sonra hCG’ nin negatifleşmemesi
Ngan HY, Int J Gynaecol Obstet 2003;83:175-177
Molar Gebelik Sonrası Kemoterapi
• Evakuasyondan 6 ay sonra hCG’ nin düşmeye
devam etmesine rağmen normale gelmemesi
– Takibe devam klinik açıdan güvenli olabilir
Agarwal R, Lancet 2012;379:130-135
• Kan transfüzyonunu gerektiren ağır vajinal
kanama
• Evakuasyondan 4 hafta sonra hCG düzeylerinin
20 000 IU/L düzeyinde olması
Kohorn EL, A Prog Rep J Reprod Med 2002;47:445-450
Kemoterapi Öncesi Değerlendirme
• Anamnez, Fizik muayene
• Serum hCG
• Pelvik ultrason
–
–
–
–
Gebeliğin ekarte edilmesi
Uterin boyut ve hacmin ölçülmesi
Pelvisteki yayılımın değerlendirilmesi
Dopplerde pulsatilite indeksi tek ajan kemoterapiye
rezistansın prediksiyonunda bağımsız bir parametre
Agarwal R, Br J Cancer 2012;106:1089-1094
• Akciğer grafisi
Kemoterapi Öncesi Değerlendirme
• Akciğer grafisi normal ise CT’ye gerek yok
– Olası mikrometastazlar prognozu değiştirmiyor
• Akciğer grafisinde patoloji var ise CT yardımcı
olabilir
– Skorlamada sadece Akciğer grafisinde görülen
lezyonlar değerlendirmeye alınır
Ngan HY, Gynecol Oncol 1998;70:192-194
• Akciğerde metastaz var ise tam evreleme
– Vücut CT
– Beyin MRI
Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50
Kemoterapi Öncesi Değerlendirme
Koryokarsinom veya PSTT/ETT
•
•
•
•
Doppler pelvik ultrasonografi
Vücut CT
Beyin MRI
Akciğer metastazı var beyin MRI normal ise:
Lomber ponksiyon
– Serebrospinal sıvı/serum hCG oranı (normal <1/60)
Seckl MJ Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50
FIGO 2000 Skorlama Sistemi
Prognostik
faktör
Skor
0
1
2
4
Yaş
<40
>40
-
-
Eşlik eden gebelik
Mol
Düşük
Term
<4
4-6
7-12
>12
<103
103-104
104-105
>105
0
1-4
5-8
>8
Akciğer
Dalak,
böbrek
GIS
Beyin
Karaciğer
En büyük tümör boyutu
-
3-5 cm
>5cm
-
Verilmiş kemoterapi
-
-
Tek ajan
>İlaç
Ara (ay)
hCG (IU/L)
Metastaz sayısı
Metastaz yeri
Düşük risk
0-6 (%95)
Yüksek risk
>7
FIGO Anatomik Evrelemesi
Evre
Tanım
I
Uterusta sınırlı hastalık
II
Pelvis içinde yayılmış hastalık
III
Akciğer ve/veya vajene
yayılmış hastalık
IV
Diğer metastazlar(karaciğer,
böbrek, dalak, beyin)
Plasental-site trofoblastik tümör ve
epiteloid trofoblastik tümörler için
Düşük Riskli GTN’de Tedavi
• Evre I hastalarda sekonder D/C?
• İngiltere sonuçları:
– hCG< 5000IU/L
– Hastalık daha çok kaviteye doğru büyümüşse
• Komplikasyonlar
– Enfeksiyon
– Kanama
– Uterin perforasyon
Seckl MJ, Lancet 2010;376:717-729
• Histerektomi?
Düşük Risk GTN’de Kemoterapi
• MTX 50 mg IM/g veya 1mg/kg/g 1, 3, 4, 5inci günler
FA 15 mg 24 veya 30 saat sonra 2, 4, 6, 8inci günler, 15
günde tekrar
Seckl MJ Ann Oncol 2013;24:vi 39-vi50
• ActD 1.25 mg/m2 iki hafta ara ile
Osborn RJ, J Clin Oncol 2011;29:825-831
• ActD 0.5 mg IV 5 gün 14 günde tekrar
Alazzam M, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007102
• MTX 50 mg/m2 haftada tek doz
Osborn RJ, J Clin Oncol 2011;29:825-831
• MTX 0.4 mg/kg/g (max 25 mg/g) 1-5 gün 14 günde tekrar
Lurain JR, Am J Obstet Gyecol 1995;172:574-579
Düşük Risk GTN’de Kemoterapi
• Randomize olmayan retrospektif çalışmalarda
remisyon oranı %50-90
Alazzam M, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007102
• İkincil veya üçüncül tedavi protokolleri ile
remisyon yaklaşık %100
Lurain JR, J Reprod Med 2012;57:283-287
McNeish IA, J Clin Oncol 2002;20:1838-1844
Sita-Lumsden A, Br J Cancer 2012;107:1810-1814
Düşük Risk GTN’de Kemoterapi
• Serum hCG normale indikten sonra 6 hafta-3
kür konsolidasyon tedavisi verilmeli.
• 2 kür konsolidasyon tedavisi sonrası nüks
riskinde iki kat artış tespit edilmiş
Lybol C, Gynecol Oncol 2012;125:576-579
Metotreksat’a Direnç
• İki ardışık ölçümde hCG’nin yükselmesi veya üç
ardışık ölçümde plato çizmesi
• Serum hCG düzeyi <300IU/L ise Aktinomisin’e
dönülebilir
• Serum hCG düzeyi >300IU/L ise yüksek riskli
hastalık gibi tedavi edilmesi önerilmekte
Sita-Lumsden A, Br J Cancer 2012;107:1810-1814
Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi
• Kemoterapi
• Radyoterapi
• Cerrahi
Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi
•hCG normalleştiği zaman 6 hafta-3 konsolidasyon tedavisi
EMA-CO
Kemoterapötik ajan
Doz
1.Gün
Etoposit
Aktinomisin D
Metotreksat
100mg/m2 İV 30 dakikada
0.5 mg İV bolus
300mg/m2 İV 12 saatte
2.Gün
Etoposit
Aktinomisin D
Folinik asit
100mg/m2 İV 30 dakikada
0.5 mg İV bolus
15 mg İV veya oral 12 saat ara ile 4
doz, metotreksattan 24 saat sonra
8.Gün
Vinkristin
Siklofosfamid
1 mg/m2 İV bolus
600 mg/m2 30 dakikada
Deng L Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD005196
EMA-CO
• 5 yıllık sağkalım
%75-90
• Karaciğer ve beyin metastazı var ise %10
Bower M, J Clin Oncol 1997;15:2636-43
Crawford RA, Br J Obstet Gynaecol 1997;104::105-09
EMA-CO’ya direnç varsa veya nüks
oluşmuşsa
EMA-EP
Kemoterapötik ajan
Doz
1.Gün
Etoposit
Aktinomisin D
Metotreksat
100mg/m2 İV 30 dakikada
0.5 mg İV bolus
300mg/m2 İV 12 saatte
2.Gün
Folinik asit
15 mg İV veya oral 12 saat ara ile 4
doz, metotreksattan 24 saat sonra
8.Gün
Etoposit
Sisplatin
150 mg İV
75 mg/m2 İV
%75 başarı ama çok toksik
EMA-CO’ya direnç varsa veya nüks
oluşmuşsa
TP-TE
Kemoterapötik ajan
Doz
1. Gün (TP)
Paklitaksel
Sisplatin
135mg/m2 İV
60 mg/m2 İV
15. Gün (TE)
Paklitaksel
Etoposit
135mg/m2 İV
150mg/m2 İV
Daha az toksik
Yüksek Riskli Hastalıkta Cerrahi
• İlaca dirençli vakalarda 1 (bazen 2 veya 3)
metastaz cerrahi olarak eksize edilebilir
• PET-CT aktif reziduel hastalığın belirlenmesinde
kullanılabilir
Mapelli P, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013;40:505-513
• Histerektomi kemoterapi süresini azaltabilir
• Kanama durumunda anjiografik embolizasyon
yetersiz kalır ise
Mangili G, Int J Gynecol Cancer 2014;24:S109-S116
Beyin Metastazının Yönetimi
• EMA-CO ‘da metotreksat dozu 1 g/m2 ye
çıkarılıyor
• CO ile beraber intratekal metotreksat 12.5 mg
veriliyor veya kemoterapiye ardışık tüm beyin
ışınlaması?
• Kemoterapi sonrası Stereotaktik radyoterapi
veya g-knife tedavi
• Nöroşirurji
– Kanama kontrolu
– İntrakranial basıncı azaltma
Ultra-Yüksek Riskli Hastalığın Yönetimi
• İleri evre hastalar
– Organ yetmezliği riski veya yetmezliği olan hastalar
– Karaciğer tutulumu
– Santral sinir sistemi tutulumu
• EMA-CO ya da diğer multiajan kemoterapi
rejimlerini başlamak erken ölümlere neden
olabilir
– Ciddi kanamalar
– Organ yetmezliği
Alifrangis C, J Clin Oncol 2013;31:280-286
Ultra-yüksek Riskli Hastalığın Yönetimi
•
•
•
•
İndüksiyon tedavisi
1 ve 2inci günler
Etoposit 100 mg/m2 ve Sisplatin 20 mg/m2
Haftalık 1-3 hafta süre ile
Alifrangis C, J Clin Oncol 2013;31:280-286
• Karaciğer ve beyin metastazı olanlarda
sonrasında EMA/EP daha etkin
• 4 kür konsolidasyon tedavisi
Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50
PSTT Yönetimi
• Yavaş gelişir
• Term gebelik, non molar düşük veya molar gebelikten yıllar
sonra gelişebilir
• Prognostik faktörler
–
–
–
–
Mitotik indeks
Evre
hCG düzeyleri
Eşlik eden gebelikle hastalığın ortaya çıkışı arasındaki süre
Schmid P, Lancet 2009;374:48-55
• Geç metastaz yaparlar ve sıklıkla lenf nodu tutulumu
görülür
Feltmate CM, J Reprod Med 2002;47:337-341
PSTT Yönetimi
• Eşlik eden gebelikle hastalığın ortaya çıkışı
arasındaki süre
• > 48 ay: Sağkalım % 0 (13 hasta )
• <48 ay: Sağkalım %98 (49 hastanın 48’i)
Schmid P, Lancet 2009;374:48-55
PSTT Yönetimi
• Gebelikten sonra 4 yıldan daha erken ortaya
çıkan evre I vakalarda
– Histerektomi + bilateral salpingoooferektomi
– Şüpheli pelvik ve abdominal lenf nodu diseksiyonu
• Çocuk isteği olan fokal uterin hastalıkta fokal
rezeksiyon + kemoterapi uygulanabilir
– Mikroskopik multifokal uterin hastalık
– Mikroskopik disemine hastalık
Schmid P, Lancet 2009;374:48-55
PSTT Yönetimi
• Adjuvan kemoterapi (8 hafta EMA-EP veya TPTE) hakkında kuvvetli kanıtlar yok
– Yüksek mitotik indeks
– Cerrahi sınıra 1 mm yakın hastalık varlığı
– Lenfovasküler invazyon varlığı
Froeling FM, Curr Oncol Rep 2014;16:408-418
PSTT Yönetimi
• Metastatik hastalarda Histerektomi ve reziduel
hastalığın rezeksiyonu + EMA- EP veya EMA-CO
Schmid P, Lancet 2009;374:48-55
• Gebelikten 4 yıl sonra ortaya çıkanlarda lokalize
hastalık gibi görünse de yüksek doz kemoterapi
uygulanmalıdır
Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50
Schmid P, Lancet 2009;374:48-55
Kemoterapi Sonrası Takip
• EMA-CO sonrası menopoz 3 yıl erken olur.
Bower M, Eur J Cancer 1998;34:1204-07
• EMA-CO ve metotreksat-folik asit tedavisi
fertiliteyi etkilemez
• Kemoterapi sonrası gebelik oranı %85
• Konjenital malformasyon riski artmamış
Woolas RP, Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:1032-1035
Rustin GJS, Br Med J 1984;288:103-06
Kemoterapi Sonrası Takip
• Kemoterapi sonrası 1 yıl kontrasepsiyon
öneriliyor
– Nüksü takip etmek
– Teratojeniteyi önlemek
• Yeni gebelikte erken dönem ultrasonografi
• Doğum sonrası 6-10.uncu haftalarda serum
hCG düzeyleri
Kemoterapi Sonrası Takip
Düşük/Yüksek Riskli Hastalarda
Kemoterapi Sonrası Takip
İdrar
Kan
1-6 hafta
Haftalık
Haftalık
2-6 Ay
İki Hafta
İki Hafta
7-12 Ay
İki Hafta
1. yıl
2. yıl
Dört Hafta
3. yıl
Sekiz Hafta
4. yıl
3 Ay
5. yıl
4 Ay
5. Yıldan sonra
6 Ay
Seckl MJ, Lancet 2010; 376: 717-729
Sonuç
•
•
•
•
•
Suction Küretaj
Anti-D proflaksisi
FIGO skorlama sistemi (PSTT ve ETT hariç)
FIGO skor 0-6 tek ajan MTX/FA veya ActD
Düşük riskli hastalarda hCG normalizasyonundan
sonra 6 hafta kemoterapiye devam
• FIGO skor >7 olan hastalarda multiajan kemoterapi
(EMA-CO)
Sonuç
• Yüksek riskli hastalarda 6 hafta, karaciğer
metastazı ve/veya beyin metastazı olanlarda 8
hafta konsolidasyon tedavisi
• Ultra yüksek risk GTN’lerde düşük doz etoposit
ve sisplatin ile indüksiyon tedavisi
• Ultra yüksek risk GTN’lerde EP-EMA’da
kullanılabilir
Sonuç
• Cerrahi kemoterapiye dirençli odakların
çıkarılmasında kullanılabilir
• PSTT/ETT evreye ve prognostik faktörlere göre
tedavi edilir
• Evre I hastalarda gebeliğin üzerinden 4 yıldan
daha az süre geçmiş ise: histerektomi + pelvik nod
örnekleme
• Metastatik veya gebeliği üzerinden 4 yıldan fazla
geçmiş hastalarda multiajan ve yüksek doz
kemoterapi önerilmekte
Dinlediğiniz için Teşekkür Ederim
Dr. Aydın Çorakçı
Download

Aydın Çorakçı