Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej
liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra.
Liečime našich pacientov podľa odporúčaní
odborných spoločností?
MUDr. Roman Tomaškin, PhD
Urologická klinika UNM Martin
www.nordicpharma.sk
www.mitomycin.net
Liečime našich pacientov podľa odporúčaní odborných spoločností?
Úvod
Nádory močového mechúra (NMM) predstavujú špecifickú entitu v rámci uroonkologických ochorení. Napriek tomu, že ich incidencia nepatrí k najvyšším medzi
urologickými malignitami, zostáva prevalencia tohto
ochorenia v populácií vysoká. Podľa údajov National
Cancer Institue uvádzaných v rámci projektu SEER
(Surveillance Epidemiology and End Results) možno
odhadovať, že prevalencia je cca 7,5-8 násobkom incidencie, na Slovensku by teda malo žiť pri asi 750 novodiagnostikovaných prípadoch ročne približne 55006000 ľudí s nádorom močového mechúra. Je to dané
vysokým podielom svalovinu neinfiltrujúcich (predtým
povrchových) nádorov, ktoré síce často recidivujú, ale
oveľa zriedkavejšie progredujú a tak je mortalita na
toto ochorenie relatívne nižšia oproti iným malignitám. Ďalšou špecificitou NMM sú súčasné diagnostické
a najmä terapeutické možnosti. Endoskopický prístup
umožňuje relatívne jednoduchú diagnostiku dostupnú na každom urologickom pracovisku (lôžkovom aj
ambulantnom), transuretrálna resekcia nádorov by
mala patriť medzi základné výkony ovládané urológom a intravezikálna chemoterapia resp. imunoterapia
predstavujú významný kuratívny a hlavne profylaktický prostriedok, ktorý môže zásadným spôsobom
ovplyvniť ďalší vývoj ochorenia. Na rozdiel od systémovej liečby intravezikálne podanie umožňuje pôsobenie
lieku priamo v mieste nádoru s nižším výskytom nežiaducich účinkov a lepšou compliance pacienta. Napriek
pokrokom v technickom vybavení a dostupnosti intravezikálne aplikovaných liekov pri ich preukázanej účinnosti v prevencii recidívy a progresie celosvetové údaje
a štatistiky ukazujú, že urológia stále nevyužívajú tieto
možnosti v plnej miere. A to bohužiaľ platí aj pre Slovensko. Každoročne sa odhadom viac ako 1000 transuretrálnych resekcií pre nádor močového mechúra na
Slovensku vykoná kvôli prítomnej recidíve ochorenia.
Aj keď nemožno spochybňovať závažnosť progresie
nádorov močového mechúra pre prognózu pacientov,
je práve nutnosť dlhodobej, často celoživotnej dispenzarizácie kvôli výskytu recidív dominujúcim problémom v tejto skupine nádorov. Až 60% celoživotných
nákladov na jedného pacienta s nádorom močového
mechúra súvisí s jeho sledovaním a liečbou recidív.
Prvým predpokladom znižovania vysokého rizika recidivovania NMM je realizácia precíznej transuretrálnej
www.mitomycin.net
• www.nordicpharma.sk
resekcie nádorov a prípadnej opakovanej resekcie. Dôsledné využívanie potenciálu následnej intravezikálnej
liečby podľa stanoveného rizika recidívy a progresie by
si mal osvojiť každý urológ, či už v nemocničnej alebo
ambulantnej praxi.
Predikcia rizika recidívy
a progresie je kľúčovým
momentom pre správny
výber liečby.
Významný, 70-80% podiel na celkovom počte NMM
predstavujú Ta-T1 nádory, teda nádory, ktoré sú ohraničené na mukózu a submukózu, neinfiltrujú do vlastnej
svaloviny steny močového mechúra, nie sú prítomné
metastázy v regionálnych lymfatických uzlinách a ani
vzdialené metastázy .
Úspešnosť liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra
je v prvom rade podmienená kvalitou transuretrálnej
resekcie (TURBT) s odstránením všetkých viditeľných
papilárnych nádorov a súčasne s resekciou, koaguláciou resp. biopsiou suspektných plošných lézií na sliznici
močového mechúra. Kvalita transuretrálnej resekcie
významne ovplyvňuje výskyt najmä včasných recidív,
účinnosť adjuvantnej intravezikálnej liečby a celkovú
prognózu ochorenia.
nízke riziko recidívy a zanedbateľné riziko progresie
 TURBT
 jednorazová perioperačná instilácia chemoterapeutika
stredné až vysoké riziko recidívy
a nízke až stredné riziko progresie
 TURBT +/- jednorazová perioperačná instilácia chemoteapeutika*
 +/- reTURBT†
 adjuvanntá intravezikálna chemoterapia/imunoterapia
vysoké riziko recidívy a vysoké riziko progresie
 TURBT +/- jednorazová perioperačná instilácia chemoterapeutika*
 reTURBT
 adjuvantná intravezikálna imunoterapia/chemoterapia
alebo radikálna cystektómia
* pozri v texte odsek Jednorazová včasná intravezikálna chemoterapia
† autor odporúča realizovať, najmä pri objemnejších,
viacpočetných alebo zle lokalizovaných NMM
3
Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra.
Ďalšia liečba Ta-T1 NMM závisí od viacerých klinických
a histopatologických faktorov, ktoré podmieňujú riziko
vzniku recidívy a progresie ochorenia. Približne 20-30%
nádorov má nízke riziko vzniku recidívy a zanedbateľné riziko vzniku progresie. U týchto nádorov je podľa
súčasných odporúčaní EAU indikovaná jednorazová
existuje potreba definovania rizikových skupín, autor
na základe literárnych údajov a skúseností vlastného
pracovisku navrhuje jednoduché rozdelenie, ktoré rešpektuje prirodzený priebeh väčšiny nádorov danej
rizikovej skupiny a minimalizuje riziko nedostatočnej
liečby alebo naopak overtreatment:
perioperačná intravezikálna instilácia chemoterapeutika, ktorá vedie až k 50% poklesu výskytu recidív. Ďalšiu
liečbu títo pacienti až do vzniku recidívy nevyžadujú.
Druhú skupinu nádorov s približne 50% podielom tvo-
nízke riziko
primárny solitárny Ta low grade nádor
Liečime našich pacientov podľa odporúčaní odborných spoločností?
Nedodržiavame
štandardné terapeutické
postupy – intravezikálnu
liečbu nepodávame
v intenciách EBM
a odporúčaní odborných
spoločností.
ria nádory so stredným až vysokým rizikom vzniku reci-
Aj keď vo všetkých publikovaných Smerniciach (EAU,
dívy a malým až stredným rizikom progresie. U týchto
AUA, NCCN aj FICBT) sa odporúča jednorazová intra-
nádorov je potrebné zvážiť opakovanú transuretrálnu
STREDNÉ riziko
vezikálna instilácia chemoterapeutika (mitomycín C
recidivujúci mnohopočetný Ta low grade nádor
cientov s NMIBC, v bežnej klinickej praxi je jej apliko-
resekciu (reTURBT) a štandardom by mala byť adjuvantná intravezikálna liečba, či už vo forme chemoterapie
alebo epirubicín) u všetkých, resp. aspoň u časti pa-
alebo imunoterapie. Tretiu skupinu nádorov s približne
vanie oveľa zriedkavejšie. Podľa publikovanej analýzy
20-30% podielom tvoria nádory s vysokým rizikom re-
takmer 15 000 pacientov, ktorí podstúpili TURBT pre
cidívy aj progresie. U týchto nádorov je reTURBT štan-
nádor močového mechúra v rokoch 1997 až 2004
dardom pre vysoké riziko prítomnosti reziduálneho
VYSOKÉ riziko
nádoru ako aj podštádiovania ochorenia pri primárnej
všetky ostatné nádory (T1, high grade, CIS)
dostalo intravezikálnu chemoterapiu do 24 hodín
po operačnom zákroku len 0,33% z nich. Podobne
transuretrálnej resekcii. Následná intravezikálna liečba
podľa výsledkov z programu SEER z rokov 2004-2007
je samozrejmosťou, pričom v tomto prípade je pod-
len 6,7% pacientov s Ta nádorom močového me-
ľa súčasných poznatkov za štandardnú považovaná
intravezikálna imunoterapia. Van den Bosch a Witjes
publikovali údaje o dlhodobých výsledkoch progresie
a nádor špecifického prežívania u vysoko rizikových
pacientov s NMIBC, získaných zo systematického prehľadu publikovaných klinických štúdií. Z celkového
počtu 3088 pacientov sledovaných najmenej 48 mesiacov malo 21% pacientov progresiu a 14% pacientov
zomrelo na karcinóm močového mechúra. Preto z hľadiska kontroly ochorenia zlepšuje vyhliadky pacientov
s vysokým rizikom progresie ochorenia včasná indikácia radikálnej cystektómie.
Na predikciu rizika recidívy a progresie NMIBC odporúčajú súčasné Smernice EAU použitie EORTC kalku-
Napriek tomu, že Smernice EAU sú neustále aktualizované na základe nových výsledkov publikovaných
klinických štúdií a meta-analýz a hovoríme o medicíne
založenej na dôkazoch (EBM), existujú aj v liečbe NMIBC kontroverzné otázky, pri ktorých stále nedošlo ku
konsenzu, resp. už v minulosti dosiahnutá zhoda v terapeutických postupoch podložená EBM bola opätovne spochybnená. Ďalším problémom, ktorý treba brať
do úvahy je, že klinická prax sa významne líši od sveta
klinických štúdií a mnohé odporúčania založené na ich
výsledkoch sa v skutočnosti nedodržiavajú. Týka sa to
najmä používania jednorazovej instilácie chemoterapeutika po TURBT a intravezikálnej liečby NMM (či už
chemoterapie alebo imunoterapie) v adjuvantnej udržiavacej schéme.
chúra dostalo perioperačnú intravezikálnu liečbu. Ani využívanie adjuvantnej intravezikálnej liečby
(chemoterapia alebo imunoterapia) nie je uspokojivé.
Podľa výsledkov z projektu Bladder Cancer Patterns of
Care dostalo adjuvantnú intravezikálnu liečbu len
31,5% zo 685 pacientov s NMIBC a len 42% z 350 vysoko rizikových pacientov dostalo BCG, čo dokazuje
úplne nedostatočné využívanie intravezikálnej liečby
ako takej, ale ešte zreteľnejšie nevyužívanie BCG liečby indikovanej u pacientov s vysokým rizikom recidívy
a progresie nádorov močového mechúra. Stále existuje veľké percento pacientov, ktorí intravezikálnu liečbu
predčasne ukončia. Ako ukazujú údaje z vybraných klinických štúdií s BCG liečbou u 2383 pacientov, liečbu
v priebehu štúdie prerušilo priemerne 9% pacientov
len 1 (jeden!) pacient kompletnú liečbu a dispenzárnu
starostlivosť podľa aktuálnych odporúčaní. Zároveň
autori zistili, že lepšie dodržiavanie odporúčaných terapeutických a dispenzárnych postupov viedlo k zníženiu rizika mortality.
Je zrejmé, že na nedodržiavaní odporúčaných postupov sa podieľajú také faktory, ako sú obavy lekárov aj
pacientov z možných komplikácií liečby, tolerabilita
podávaných liekov, nákladovosť, logistické zabezpečenie liečby – napr. pri včasnom podaní chemoterapeutika po TURBT na pooperačnej izbe, kontraindikácie
podania liečby (napr. včasnej instilácie kvôli rozsahu
TURBT, perforácii steny, imunosupresívny stav pacienta s kontraindikovaním adjuvantnej BCG liečby), dostupnosť liekov a pod. Avšak rovnako významným faktorom je nerešpektovanie známych faktov, neznalosť
odporúčaní na liečbu NMIBC, zľahčovanie tejto diagnózy, podceňovanie rizika neliečenia NMIBC a dopadu
takéhoto postupu na prognózu a kvalitu života pacientov. Určite aj kontroverzné názory rešpektovaných urológov vyslovené na odborných podujatiach, či publikované v odborných časopisoch zneisťujú lekárov. Je
obtiažne odhadnúť mieru dodržiavania odporúčaní na
liečbu NMIBC na Slovensku, ale nie je bohužiaľ dôvod
predpokladať, že situácia je u nás lepšia ako v iných
krajinách.
Jednorazová včasná
intravezikálna chemoterapia
Do Smerníc EAU sa peroperačná intravezikálna instilácia chemoterapeutika po TURBT dostala na základe EBM level 1 s odporúčaním grade A na základe meta-analýzy, ktorú publikovali Sylvester a kol.
Podľa tejto meta-analýzy viedlo jednorazové podanie
intravezikálnej chemoterapie k absolútnemu poklesu
výskytu recidív o 11,7%. Prínosom bola táto liečba naj-
látora (http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/
( 3-32%). Aj v SWOG štúdii, ktorej výsledky významne
download_disclaimer.htm) resp. tabuliek, pretože len
podporili používanie intravezikálnej BCG liečby v kli-
tak je možné aspoň do istej miery štandardizovať od-
nickej praxi, ukončila menej ako polovica pacientov
had skutočného rizika recidívy a progresie na obdobie
viac ako 3 cykly udržiavacej liečby a celý plán udržia-
Gudjónsson a kol. publikovali výsledky randomizo-
najbližších 5 rokov života pacienta. Stanoveniu rizika
vacej liečby (t.j. 7cyklov) ukončilo len 16% pacientov.
vanej štúdie s včasným podaním chemoterapeutika
recidívy a progresie NMIBC by sme mali venovať zvý-
Z pohľadu dodržiavania odporúčaní na liečbu podľa
pacientom s nízkym až stredným rizikom. Pri mediáne
šenú pozornosť, pretože zaradenie do rizikových sku-
EBM je alarmujúce, že zo 4790 pacientov liečených pre
sledovania 3,9 roka bol po podaní epirubicínu pozoro-
pín môže byť zmätočné a často kontroverzné. Ak už
NMIBC (52% T1, 80% zle diferencované nádory) dostal
vaný 15% pokles absolútneho rizika výskytu recidívy
4
MUDr. Roman Tomaškin, PhD, Urologická klinika UNM Martin
www.mitomycin.net
• www.nordicpharma.sk
mä u solitárnych a primárnych NMM, aj keď pozitívny
trend bol pozorovaný aj u mnohopočetných nádorov.
5
Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra.
Liečime našich pacientov podľa odporúčaní odborných spoločností?
a významne sa predĺžil aj beznádorový interval. Pod-
len málo publikovaných randomizovaných klinických
vybavením na koaguláciu/fulguráciu drobných recidív,
ľa subanalýzy sa benefit tejto liečby prejavoval signi-
štúdi a tieto nepreukázali signifikantný prínos včasnej
takže tento postup je momentálne u nás neaktuálny.
fikantne len u pacientov s primárnym (-27%) alebo
instilácie v prípade, že pacienti pokračujú v adjuvant-
Na druhú stranu je intravezikálne podanie chemote-
Adjuvantná intravezikálna
chemoterapia vs imunoterapia
solitárnym nádorom (-31%), pri recidivujúcich a mno-
nej intravezikálnej liečbe. Staršia španielska štúdia
rapeutika v našich podmienkach oveľa jednoduchšie.
hopočetných nádoroch bol výskyt recidív takmer iden-
však preukázala, že včasné podanie chemoterapeutika
Doteraz publikované výsledky randomizovaných kli-
V niektorých krajinách je totiž podávanie obmedzené
tický (pokles o 1%).
kombinované s adjuvantnou chemoterapiou viedlo
nických štúdií a meta-analýz viedli k odporúčaniam
na onkologické pracoviská a podanie na urologickom
odborných spoločností (EAU, AUA, NCCN a FICBT), kto-
pracovisku perioperačne vyvoláva logistické problé-
ré uprednostňujú intravezikálnu BCG liečbu (indukčný
my so zabezpečením instilácie. U nás je podanie tejto
cyklus 6 dávok v týždňovom intervale + udržiavacia
Dlhodobé výsledky efektu jednorazovej instilácie MMC
u pacientov s primárnym nízko-rizikovým NMM publi-
k poklesu výskytu recidív o 10-18% (v závislosti od gradingu) oproti odloženej intravezikálnej chemoterapii.
kovali v r. 2011 De Nunzio a kol. V súbore 202 pacien-
Kontroverznosť súčasných názorov na túto problemati-
liečby v súčasnosti plne v kompetencii urológa, takže
liečba v trvaní najmenej 1 rok) pred intravezikálnou
tov s mediánom sledovania 90 mesiacov zistili recidívu
ku podčiarkuje aj skutočnosť, že Holmäng na podporu
takáto liečba môže byť podaná riadne a včas.
chemoterapiou u pacientov s vysokým rizikom recidívy
u 10% pacientov liečených jednorazovou instiláciou
odmietavého postoja k používaniu jednorazovej ins-
MMC a u 43% pacientov v kontrolnej skupine bez lieč-
tilácie uvádza výsledky práce Solsonu, ktorý sám však
by. MMC liečba viedla k 31% poklesu absolútneho rizi-
veľmi presvedčivo a opäť vedecky odôvodnene obha-
ka recidívy a na prevenciu jednej recidívy bolo potreb-
juje jej používanie. Vo svojej prehľadovej práci uvádza
né liečiť 3,26 pacientov. MMC liečba znižovala riziko
net benefit jednorazovej včasnej instilácie chemotera-
včasnej aj neskorej recidívy.
peutika od 9 do 28%, pričom efekt možno pozorovať
Holmäng v prehľadovom článku zhrnul výsledky 11
štúdií porovnávajúcich jednorazovú instiláciu chemoterapeutika s podaním placeba po TURBT. Priemerný
tzv. net benefit (t.j. rozdiel vo výskyte recidív v ramene
s placebom a v ramene s podaním chemoterapeutika)
a progresie, odporúčajú ju však aj v strednej rizikovej
Nákladová efektívnosť
jednorazovej perioperačnej
intravezikálnej instilácie
chemoterapeutika
skupine pacientov. BCG liečba vedie k zníženiu rizika
dovú efektívnosť jednorazovej intravezikálnej instilá-
Výsledky 5-ročnej analýzy nákladov pri použití jedno-
vyššia účinnosť BCG liečby oproti MMC/epirubicínu
cie chemoterapeutika a preto odporúča tento liečebný
razovej instilácie MMC oproti TURBT samotnej pub-
všeobecne akceptovaná a vedecky podložená, faktom
postup používať u všetkých pacientov, obzvlášť potom
likovali Feifer a kol. Aj keď do úvahy pri analýze brali
zostáva, že klinická prax často neumožňuje najefek-
u pacientov patriacich do stredne rizikovej skupiny.
len priame náklady, preukázali ekonomickú výhodnosť
tívnejšie využitie BCG liečby a dosiahnutie výsledkov
jednorazovej instilácie MMC po 5 rokoch sledovania
porovnateľných s podmienkami klinických štúdií. Ako
a liečby. Ďalší existujúci prínos predstavujú samozrej-
už bolo predtým uvedené, často nie sú adekvátne lie-
me ušetrené nepriame náklady (súvisiace so stratou
čení ani pacienti s vysoko rizikovým NMIBC. Hlavným
bez ohľadu na grading nádorov. Preukázal tiež nákla-
predstavoval 16%. Z týchto štúdií bolo vyradených
Autor preto odporúča, najmä z ekonomických
0-29% pacientov, ktorí po histopatologickom vyšetrení
dôvodov a tiež s ohľadom na publikované údaje
nespĺňali inklúzne kritériá (buď mali invazívny nádor
o miere skutočného využívania tejto liečby, jedno-
alebo nebola malignita preukázaná). U týchto pacien-
razové podávanie chemoterapeutika po TURBT
tov bolo teda podanie chemoterapeutika určite „zby-
najmä u pacientov s primárnym, solitárnym nádo-
točné“. Holmäng na základe týchto údajov uvádza, že
rom s predpokladaným najvýraznejším benefitom
prínos jednorazového podania chemoterapeutika nie
a u pacientov s recidivujúcimi, mnohopočetnými
notíme len základné vstupné parametre (jednotková
je taký, aby oprávňoval jeho indikovanie, Aj ďalší au-
nádormi zamerať pozornosť a úsilie na aplikáciu
cena za instiláciu napr. 20-40 mg MMC je 36-72 Eur,
tori spochybňujú účelnosť a efektívnosť jednorazovej
adjuvantnej intravezikálnej chemoterapie alebo
50 mg epirubicin 50 Eur, úhrada ZP za hospitalizáciu
včasnej instilácie. Najmä u nízkorizikových nádorov
imunoterapie podľa stanoveného rizika recidívy
vrátane TURBT 450-650 Eur podľa typu nemocnice
(low grade) uvádzajú, že vzniknuté drobné recidívy je
a progresie.
a ZP) tak napr. v populácii 100 pacientov, ktorí dostanú
možné riešiť v rámci ambulantnej praxe fulguráciou
nádorov priamo počas kontrolnej cystoskopie bez potreby celkovej anestézy a hospitalizácie pacientov. Tým
zdôvodňujú aj ekonomickú nevýhodnosť včasných
instilácií. Holmäng sám však pripúšťa, že ak sa drobné recidívy majú riešiť formou hospitalizácie a výkonu
v celkovej anestéze, tak sa jednorazová instilácia stáva
Všetky tieto údaje (či už v prospech resp. neprospech
jednorazovej instilácie) nemožno spochybniť, majú
svoj racionálny vedecký základ, treba si však zároveň
uvedomiť, v akých podmienkach prebieha liečba nádorov močového mechúra na Slovensku. Na väčšine
pracovísk pri zistení akejkoľvek, aj drobnej recidívy
zárobku, znížením produktivity práce, zhoršením kvality života). Na Slovensku takáto analýza efektívnosti nákladov nebola realizovaná. Ak však orientačne vyhod-
1 dávku MMC v celkovej sume 3600-7200 Eur (podľa
dávky 20-40 mg) dôjde pri 15% predpokladanom absolútnom poklese výskytu recidív k zníženiu výdavkov
ZP na TURBT s hospitalizáciou o cca 6750-9750 Eur. Pri
optimistickejšom 30% poklese (ako uvádza napr. De
Nunzio) by došlo až k 2-násobnému zníženiu výdav-
progresie, zníženiu rizika vzniku metastáz a zlepšeniu
nádor špecifického prežívania (čo nebolo pri liečbe
MMC, resp. epirubicínom doteraz preukázané), preto
je táto liečba odporúčaná najmä u pacientov so stredným a vysokým rizikom progresie. Aj keď je o niečo
dôvodom nedosiahnutia ideálnej efektívnosti BCG
liečby je predčasné ukončenie liečby kvôli nežiaducim
účinkom, nedostatočnej spolupráci pacientov, resp.
lekárom je indikovaná aplikácia len 6-týždňového indukčného cyklu bez ďalšieho pokračovania udržiavacej liečby. A práve až liečba BCG v trvaní minimálne
1 rok zlepšuje účinnosť imunoterapie oproti chemoterapii. Friedrich a kol. preukázali v populácii stredne
a vysoko rizikových TaT1 nádorov počas 3-ročného
sledovania, že dlhodobé podávanie MMC (6 dávok
á 20 mg v týždňovom intervale a potom mesačné
podávanie do 3 rokov) viedlo k signifikantnému
zníženiu výskytu recidív počas liečby oproti 6-týždňovej BCG liečbe (86,1% pacientov bez recidívy
po 3 rokoch versus 65,5% pacientov). Výskyt recidív
je indikovaná transuretrálna resekcia v celkovej, resp.
kov na hospitalizácie s TURBT. (28) Ako vidíme, tak ani
v BCG ramene bol pritom porovnateľný s 6-týždňovou
spinálnej anestézii, preto argument jednoduchého
v slovenských podmienkach jednorazová včasná ins-
liečbou MMC bez udržiavacej liečby (68,6% pacientov
U pacientov so stredným a vysokým rizikom je prob-
odstránenia drobnej recidívy pri ambulantnej kontro-
tilácia chemoterapeutika nielenže nevedie k zvýšeniu
bez recidívy po 3 rokov). Malmström a kol. publikovali
lémom preukázanie dodatočného prínosu jednorazo-
le fulguráciou nemožno priamo aplikovať na sloven-
nákladov na poskytovanie zdravotnej starostlivosti, ale
v r. 2009 významnú meta-analýzu dlhodobých výsled-
vej instilácie v prípade, že títo pacienti ďalej podstúpia
skú klinickú prax. Okrem toho v súčasnosti nemožno
práve naopak, veľmi pravdepodobne vedie k šetreniu
kov 9 randomizovaných klinických štúdií porovnávajú-
adjuvantnú intravezikálnu chemo- či imunoterapiu. Je
očakávať, že ambulantné pracoviská budú disponovať
verejných zdrojov.
cich liečbu mitomycínom a BCG u pacientov so stredne
ekonomicky výhodnou.
6
MUDr. Roman Tomaškin, PhD, Urologická klinika UNM Martin
www.mitomycin.net
• www.nordicpharma.sk
7
Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra.
a vysoko rizikovými NMIBC. Podkladom pre analýzu
u 32% z nich pri výskyte recidívy počas sledovania opa-
boli individuálne údaje 2820 pacientov zaradených do
kovaný. Dvoj- a 5-ročné prežívanie bez recidívy (73%
pôvodných štúdií. Počas mediánu sledovania 4,4 rokov
a 46%) ako aj 5-ročné prežívanie bez progresie (89%)
sa recidíva vyskytla u 43% pacientov. Prínosom opro-
sú podľa autorov podobné výsledkom dosiahnutým
ti MMC terapii v zmysle výraznejšieho zníženia výsky-
u pacientov s podobným rizikom v iných publikova-
tu recidív bola BCG liečba len u tých pacientov, ktorí
ných klinických štúdiách s použitím udržiavacej BCG
absolvovali udržiavaciu liečbu (-32% oproti MMC). Ak
liečby. Preto považujú 6-týždňový cyklus BCG liečby
pacienti absolvovali len indukčnú BCG liečbu, výskyt
(s prípadným opakovaním pri recidíve) za adekvátnu
recidív bol dokonca o 28% vyšší oproti pacientom liečeným MMC. To poukazuje na nesmiernu dôležitosť
udržiavacej BCG liečby a tento fakt je potrebné brať do
formu liečby vysoko rizikových NMIBC. Lamm naopak
považuje za zlatý štandard v liečbe stredne a vysoko rizikových NMIBC udržiavaciu BCG liečbu.
úvahy aj pri výbere vhodnej liečby. Opäť však možno aj
Ak sa u pacientov so stredným, či vysokým rizikom re-
v prípade významu udržiavacej intravezikálnej imuno-
cidívy rozhodneme podať BCG liečbu, mala by trvať
terapie nájsť kontroverzné výsledky. Herr a kol. z pre-
minimálne 1 rok (t.j. 6+3+3+3 dávky), aby sme dosiah-
stížneho Memorial Sloan-Kettering Cancer Center pub-
li potenciálnu účinnosť lepšiu ako pri podávaní MMC.
likovali nedávno výsledky klinickej štúdie, kde sledovali
Ak možno očakávať a existuje riziko, že takúto liečbu
5-ročné prežívanie bez recidívy a bez progresie u 1021
pacient z akýchkoľvek dôvodov neabsolvuje v celom
pacientov s vysoko-rizikovými NMIBC. Všetci pacienti
rozsahu, treba uvážiť indikovanie lepšie tolerovanej in-
dostali len 6-týždňový indukčný cyklus BCG, ktorý bol
travezikálnej chemoterapie v trvaní 6-12 mesiacov.
Praktické odporúčania
pre liečbu NMIBC
kový NMIBC indikovaný na adjuvantnú intravezi-
1. Pre úspešnosť akejkoľvek liečby NMIBC je prvoradá
ju nepodať, keďže jej podaním sa znižuje potreba
bezchybná TURBT, jej kvalitu nenahradí žiadna
ďalšia liečba.
2. Riziko recidívy a progresie sa stanoví najpresnejšie
na základe EORTC kalkulátora, jeho využitie znižuje
riziko „podcenenia“ ochorenia.
3. Jednorazová instilácia chemoterapeutika je
indikovaná u všetkých primárnych solitárnych
NMIBC s nízkym rizikom recidívy a progresie
(keďže využívanie fulgurácie recidív je u nás v klinickej praxi nerealizovateľné). Ideálne je podanie
do 6 hodín po TURBT, instilácia s odstupom viac
ako 24 hodín je už zbytočná. Treba dbať na dodržanie kontraindikácií intravezikálnej instilácie (najmä
rozsiahla resekcia s rizikom resp. prítomnosťou perforácie, pretrvávajúce krvácanie).
moterapia je dobre tolerovaná, s nízkym výskytom
nežiadúcich účinkov. Treba sa vyhnúť aj možnému
„overtreatment“, pri nedostatočne účinnej liečbe so
vznikom recidívy je vždy možné prejsť na agresívnejšiu liečbu.
6. O
ptimálna schéma podávania mitomycínu C (resp.
epirubicínu) nie je ustálená. Odporúča sa podanie
4 dávok MMC v týždňových intervaloch, ďalších
5 dávok v mesačných intervaloch (6-mesačný
cyklus), prípadne 8 dávok v týždňových a 10 dávok
v mesačných intervaloch (12-mesačný cyklus).
7. O
ptimalizujte spôsob podávania chemoterapeutika, zvýšite tým jeho účinnosť. Pacient by mal
8 hodín pred podaním obmedziť príjem tekutín,
odporúča sa podanie bikarbonátu sodného večer,
ráno a 30 minút pred podaním MMC kvôli úprave
pH moču, treba dbať na dôsledné vyprázdnenie
močového mechúra po zavedení katétra poloho­
vaním s ultrazvukovou kontrolou rezidua, chemoterapeutikum by malo zotrvať v močovom mechúre 2 hodiny s polohovaním pacienta. Optimálna
jednotlivá dávka MMC je 40 mg, v klinických štúdiách však boli použité aj dávky 20 resp. 30 mg.
8. N
ezabúdajme na to, že nádory močového mechúra sú závažným onkologickým ochorením so
všetkými dôsledkami na kvalitu života pacientov, preto je našou povinnosťou poskytnúť im
adekvátnu liečbu.
kálnu BCG, príp. MMC liečbu. Odporúčam hľadať
skôr dôvod prečo instiláciu podať, a nie prečo
TURBT a adjuvantnej liečby v budúcnosti, je ekonomicky efektívnejšia a vedie k zníženiu anxiety
pacientov. Ženy s karcinómom prsníka podstupujú
kvôli 4-12% absolútnemu poklesu výskytu recidívy
zaisťovaciu 6-mesačnú systémovú chemoterapiu.
Považujú urológovia absolútny pokles výskytu re-
MUDr. Roman Tomaškin, PhD
cidívy NMM o 10-30% po jednorazovej intravezikál-
Urologická klinika UNM Martin
nej instilácii chemoterapeutika za nedostatočný?
5. Adjuvantná intravezikálna chemoterapia je indikovaná u stredne rizikových pacientov (ale
s nízkym rizikom progresie), pri strednom a najmä vysokom riziku progresie uprednostňujeme
adjuvantnú intravezikálnu imunoterapiu. Treba však brať do úvahy reálnu compliance pacienta s navrhovanou liečbou. Opäť treba zdôrazniť,
že radšej podať „možno“ suboptimálnu liečbu
4. Jednorazovú instiláciu chemoterapeutika treba
(chemoterapiu) ako nepodať pacientovi nič ale-
zvážiť, keď predpokladáme stredne/vysoko rizi-
bo nekompletnú BCG liečbu. Intravezikálna che-
8
Liečime našich pacientov podľa odporúčaní odborných spoločností?
MUDr. Roman Tomaškin, PhD, Urologická klinika UNM Martin
www.mitomycin.net
• www.nordicpharma.sk
9
Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra.
Literatúra
1. A vritscher EBC, Cooksley CD, Grossman HB, et al. Clinical model of lifetime cost of treating bladder cancer and associated complications. Urology 2006; 68: 549-553.
2. B rausi M, Collette L, Kurth K. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after
TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: A Combined analysis of seven EORTC
studies. Eur Urol 2002; 41: 523-531.
3. H
err HW. Restaging transurethral resection of high risk superficial bladder cancer improves the
initial response to bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol 2006; 174: 2134-2137.
4. T olley DA, Parmar MKB, Grigor KM, et al. The effect of intravesical mitomycin c on recurrence
of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol
1996; 155: 1233-1238.
5. N
ieder AM, Brausi M, Lamm D, et al. Management of stage T1 tumors of the bladder: International consensus panel. Urology 2005; Suppl 6A: 108-125.
6. Van den Bosch S, Witjes JA. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer and tumour progression: A systematic review. Eur Urol 2011;60:
493-500.
7. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression
in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466-477.
8. L amm D, Colombel M, Persad R et al. Clinical practice recommendations for the management of
non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; Suppl 7: 651-666.
9. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial
carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008; 54: 303-314.
10. S oloway MS, editor. International consultation on bladder tumours. Urology 2005; Suppl 1:
1-25.
11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology: bladder cancer including upper tract tumours and urothelial carcinoma of the prostate. Version 1.
Jenkintown, PA: NCCN; 2007.
12. Hall MC, Chang SS, Dalbagni G et al. Guidelines for the management of non-muscle invasive
bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. J Urol 2007; 178: 2314-30.
13. P ersad Raj, Lamm D, Brausi M et al., Current approaches to the management of non-muscle invasive bladder cancer: Comparison of current guidelines and recommendations, Eur Urol 2008;
Suppl 7: 637-650.
14. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial
carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 2011; 59: 997-1008.
15. M
adeb R, Golijanin D, Noyes K, et al. Treatment of non-muscle invading bladder cancer: Do
physicians in the United States practice evidence based medicine?: The use and economic implications of intravesical chemotherapy after transurethral resection of bladder tumors. Cancer
2009; 115: 2660-2670.
16. L ee C, Gruschkus S, Colayco D, et al. Treatment patterns and costs of treating non-muscle
invasive bladder cancer (NMIBC). Poster presented at 12th Annual Meeting of the Society of
Urologic Oncology; November 30-December 2, 2011; Rockville, MD.
17. Huang GJ, Hamilton AS, Lo M, et al. Predictors of intravesical therapy for nonmuscle invasive
bladder cancer: results from the surveillance, epidemiology and end results program 2003 patterns of care project. J Urol 2008; 180: 520-524.
18. P icard A, Champetier D, Perrin P et al. Discontinuance of BCG instillation for non-muscle invasive bladder cancer: prognostic impact on recurrence. Poster presented at: European Association
of Urology 25th Annual Congress; April 16-20, 2010; Barcelona, Spain.
19. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder:
A randomized Southwest Oncology Group study. J Urol 2000; 163: 1124-1129.
20. Chamie K, Saigal CS, Lai J, et al. Compliance with guidelines for patients with bladder cancer.
Cancer 2011; 117: 5392-5401.
21. S ylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden APM. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer:
A meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171: 2186-2190.
22. Gudjónsson S, Adell L, Merdasa F et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder
cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of
a prospective randomised multicentre study. Eur Urol 2009; 55: 773-780.
23. D e Nunzio C, Carbone A, Albisini S et al. Long-term experience with early single Mitomycin C
instillations in patients with low-risk non-muscle-invasive bladder cancer: prospective, single-centre randomised trial. World J Urol 2011; 29: 517-521.
24. H
olmäng S. Early single-instillation chemotherapy has no real benefit and should be abandoned in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; Suppl 8: 458-463.
25. M
edical Research Council Working Party on Urological Cancer, Subgroup on Superficial
Bladder Cancer. The effect of intravesical thiotepa on tumour recurrence after endoscopic treatment of newly diagnosed superficial bladder cancer. A futher report with long-term follow-up
of a Medical Research Council randomized trial. Br J Urol 1994; 73: 632-638.
26. B errum-Swennung I, Granfors T, Jahnson S, et al. A single instillation of epirubicin after
transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences. J Urol 2008; 179:
101-106.
27. Herr HW. Perioperative intravesical therapy: Effective treatment, unfulfilled promises. Eur Urol
2009; 55: 781-782.
28. B ouffioux C, Kurth KH, Bono A et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organisation for Research and Treatment
10
of cancer randomized trials with mitomycin c and doxorubicin comparing early versus delayed
instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol 1995; 153: 934-941.
29. H
endricksen K, Wtijes WPJ, Idema JG et al. Comparison of three schedules of intravesical
epirubicin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; 53: 984-991.
30. C ai T, Nessi G, Tinacci G et al. Can early single dose instillation of epirubicin improve bacillus
Calmette-Guerin efficacy in patients with nonmuscle invasive high risk bladder cancer? Results
from a prospective, ranodmized, double-blind controlled study. J Urol 2008; 180: 110-115.
31. Iborra I, Ricós JV, Monrós JL. et al. Resultados de un estudio de quimioprofilaxis intravesical,
prospectivo, doble aleatorio, entre dos drogas: La Adriamicina y el mitomicin; y dos modos de
iniciar las instilaciones: precoz y tardío. Efecto sobre la recidiva y la progresión. Arch Esp Urol
1992; 45: 1001-1007.
32. S olsona E. Early single instillation chemotherapy is very beneficial and should be the standard
approach in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; Suppl 8: 464-469.
33. F eifer A, Xie X, Brophy JM, et al. Contemporary cost analysis of single instillation of mitomycin
after transurethral resection of bladder tumor in a universal health care system. Urology 2010;
76: 652-657.
34. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: Formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;
63: 682-687.
35. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for
superficial bladder cancer: A formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and
toxicity. J Urol 2003; 169: 90-95.
36. H
an RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with
superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006, 67: 1216-1223.
37. H
uncharek M, Geschwind JF, Witherspoon B. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials. J Clin
Epdemiol, 2000; 53: 676-680.
38. Huncharek M, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG imunotherapy on
recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Metaanalytic Reevaluation.
Am J Clin Oncol 2003; 26: 402-407.
39. H
uncharek M, Kupelnick B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial
transitional cell carcinoma of the bladder. A metaanalytic comparison of chemotherapy versus
Bacilli Calmette-Guerin immunotherapy. Am J Clin Oncol 2004; 27: 522-528.
40. S helley MD, Kynaston H, Court J, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder
cancer. BJU Int 2001; 88: 209-216.
41. S helley MD, Wilt TJ, Court J, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of
randomized trials. BJU Int 2004; 93: 485-490.
42. S helley MD, Mason MD, Kynaston H. Intravesical therapy for superficial bladder cancer: A systematic review of randomised trials and meta-analyses. Cancer Treat Rev 2010; 36: 195-205.
43. Sylvester RJ, van den Meijden APM, Witjes JA, et al. Bacillus Calmette-Guérin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: A meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2005; 174, 86-92.
44. Weizer AZ, Tallman Ch, Montgomery JS. Long-term outcomes of intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. World J Urol 2011; 29: 59-71.
45. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guérin reduces
the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168: 1964-1970.
46. S ylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ et al. Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary
Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin , and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage TaT1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010; 57: 766-773.
47. Friedrich MG, Pichlmeier U, Schwaibold H et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces recurrence rate compared with short-term intravesical chemoterapy and
short-term therapy with bacillus Calmette-Guérin (BCG) in patients with non-muscle-invasive
bladder carcinoma. Eur Urol 2007; 52: 1123-1130.
48. Malmström P, Sylvester RJ, Crawford DE et al. An individual patient data meta-analysis of the
long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus
Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 247-256.
49. H
err HW, Dalbagni G, Donat SM. Bacillus Calmette-Guérin without maintenance therapy for
high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011; 60: 32-36.
50. L amm D, Persad R, Colombel M, Brausi M. Maintenance bacillus Calmette-Guérin: The standard
of care for the prophylaxis and management of intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2010; Suppl 9: 715-734.
51. C arlson RW, Brown E, Burstein HJ et al. NCCN Task Force Report: adjuvant therapy for breast
cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2006; 4 Suppl 1: 1-26.
52. Koya MP, Simon MA, Soloway MS. Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of
the bladder. J Urol 2006; 175: 2004-2010.
53. A u JLS, Badalament RA, Wientjes MG et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: Results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 597-604.
MUDr. Roman Tomaškin, PhD, Urologická klinika UNM Martin
Praktické odporúčania pre liečbu NMIBC
1. P
re úspešnosť akejkoľvek liečby NMIBC je prvoradá bezchybná TURBT, jej kvalitu nenahradí žiadna
ďalšia liečba.
2. Riziko recidívy a progresie sa stanoví najpresnejšie na základe EORTC kalkulátora, jeho využitie znižuje
riziko „podcenenia“ ochorenia.
3. Jednorazová instilácia chemoterapeutika je indikovaná u všetkých primárnych solitárnych NMIBC
s nízkym rizikom recidívy a progresie (keďže využívanie fulgurácie recidív je u nás v klinickej praxi
nerealizovateľné). Ideálne je podanie do 6 hodín po TURBT, instilácia s odstupom viac ako 24 hodín je
už zbytočná. Treba dbať na dodržanie kontraindikácií intravezikálnej instilácie (najmä rozsiahla resekcia
s rizikom resp. prítomnosťou perforácie, pretrvávajúce krvácanie).
4. Jednorazovú instiláciu chemoterapeutika treba zvážiť, keď predpokladáme stredne/vysoko rizikový
NMIBC indikovaný na adjuvantnú intravezikálnu BCG, príp. MMC liečbu. Odporúčam hľadať skôr dôvod
prečo instiláciu podať, a nie prečo ju nepodať, keďže jej podaním sa znižuje potreba TURBT a adjuvantnej liečby v budúcnosti, je ekonomicky efektívnejšia a vedie k zníženiu anxiety pacientov. Ženy s karcinómom prsníka podstupujú kvôli 4-12% absolútnemu poklesu výskytu recidívy zaisťovaciu 6-mesačnú
systémovú chemoterapiu. Považujú urológovia absolútny pokles výskytu recidívy NMM o 10-30% po
jednorazovej intravezikálnej instilácii chemoterapeutika za nedostatočný?
5. Adjuvantná intravezikálna chemoterapia je indikovaná u stredne rizikových pacientov (ale s nízkym rizikom progresie), pri strednom a najmä vysokom riziku progresie uprednostňujeme adjuvantnú intravezikálnu imunoterapiu. Treba však brať do úvahy reálnu compliance pacienta s navrhovanou liečbou. Opäť treba zdôrazniť, že radšej podať „možno“ suboptimálnu liečbu (chemotera­piu)
ako nepodať pacientovi nič alebo nekompletnú BCG liečbu. Intravezikálna chemoterapia je dobre
tolerovaná, s nízkym výskytom nežiadúcich účinkov. Treba sa vyhnúť aj možnému „overtreatment“, pri
nedostatočne účinnej liečbe so vznikom recidívy je vždy možné prejsť na agresívnejšiu liečbu.
6. Optimálna schéma podávania mitomycínu C (resp. epirubicínu) nie je ustálená. Odporúča sa podanie
4 dávok MMC v týždňových intervaloch, ďalších 5 dávok v mesačných intervaloch (6-mesačný cyklus), prípadne 8 dávok v týždňových a 10 dávok v mesačných intervaloch (12-mesačný cyklus).
7. Optimalizujte spôsob podávania chemoterapeutika, zvýšite tým jeho účinnosť. Pacient by mal
8 hodín pred podaním obmedziť príjem tekutín, odporúča sa podanie bikarbonátu sodného večer, ráno
a 30 minút pred podaním MMC kvôli úprave pH moču, treba dbať na dôsledné vyprázdnenie močového
mechúra po zavedení katétra poloho­vaním s ultrazvukovou kontrolou rezidua, chemoterapeutikum by
malo zotrvať v močovom mechúre 2 hodiny s polohovaním pacienta. Optimálna jednotlivá dávka MMC
je 40 mg, v klinických štúdiách však boli použité aj dávky 20 resp. 30 mg.
8. Nezabúdajme na to, že nádory močového mechúra sú závažným onkologickým ochorením so všetkými dôsledkami na kvalitu života pacientov, preto je našou povinnosťou poskytnúť im adekvátnu liečbu.
www.nordicpharma.cz
www.mitomycin.net
Download

Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta