Triple negatif meme kanseri
Yeni ufuklar?
Dr. Burçak Karaca
EÜTF İç Hastalıkları AD.
Medikal Onkoloji BD.
Triple negatif meme kanseri
• Meme kanseri, moleküler gelişmeler ışığında artık çok farklı alt tipleri olan
ve bu farklı alt tiplerin de farklı yöntemlerle tedavi edildiği heterojen bir
hastalık…
• Perou et. al.( Nature, 2000), genomik profillemeye dayanarak en az dört
temel moleküler alt tipi belirlediler…
• Ancak, bugün pratik olarak sınıflamada ER, PR ve cerb- B2 kullanılıyor,
zaman zaman da Ki-67’e başvuruluyor…
Triple negatif meme kanseri
• Bu sınıflamada, artık farklı alt tiplerin farklı tedavi seçenekleri ile tedavi
edildiğini biliyoruz…
• Yani, moleküler sınıflama klinik pratiği de yönetiyor…
• Triple negatif meme kanseri (TNMK), tüm meme kanserlerinin % 10-17’sini
oluşturan, genellikle genç yaşta ortaya çıkan, sıklıkla agresif bir seyre sahip
ve ER; PR ve cerb-B2 negatifliği nedeniyle salt KT ile tedavi edilebilen tek
alt tip…
Triple negatif meme kanseri
• Son gelişmeler ise, TNMK’nin de aslında kendi içinde farklı histolojik alt
tipler ve genomik profiller taşıması nedeniyle, NHL ya da NSCLC’E
benzetilmesi gereken bir meme kanseri tipi olduğu yönünde…
• TNMK = bazal- like meme kanseri ???
• Hayır, değil….
• Genomik profilleme detaylı incelendiğinde, TNMK’nin % 80-85’ini
oluşturan IDK histolojisinin bazal-like kanser özelliği taşıdığı ancak bunun
haricinde farklı histolojik tipler ve genomik profiller var!!
Triple negatif meme kanseri- Günümüzde tedavi?
• Adjuvan tedavide standart meme kanseri tedavisinden farklı bir yaklaşım
bugün için ne yazık ki yok…
• ANCAK, özellikle bazal-like kansere benzeyen BRCA mutant alt tiplerde
alkilleyici ajanlardan ( cisplatin, mitomycin –C) daha fazla fayda görüldüğü
bilinen bir gerçek…
• Bu ajanların metastatik hastalıkta ya da neoadjuvan durumda VEGF, EGFR
ya da PARP-1 inhbitörleri ile kullanılmaları da yanıt oranlarını ve PFS’yi
arttırıyor!
KT+ Bevacizumab Çalışmaları
• Dört çalışma, üçü ilk hatta, bir tanesi ikinci hatta….
• VEGF ekspresyonu, TNMK’ de over-eksprese…
• Bev 15 mgr/kg/3w ya da 10 mgr/kg/2 w…
• Paclitaxel, docetaksel, kapesitabine,
vinorelbine…
antrasiklinler,
gemcitabine,
• İlk hatta KT+ Bev kolunda PFS daha uzun ( p< 0.00001; HR:0.62) OS??
• İkinci hatta ise PFS 6 ay vs 2.7 ay ve OS 17.9 vs 12.6 ay ( p> 0.05)
• Yeni çalışma lazım??
KT+ Cetuximab Çalışmaları
OS ve PFS ‘de istatistiksel anlamlı fark yok!!!
PARP-1 inbitörleri + KT Çalışmaları
Triple negatif meme kanseri- Bazal-like tip
Triple negatif meme kanseri
• BRCA mutasyonu hem DNA alkilleyici ajanlar hem de PARP-1 inhibitörleri
için prediktif bir gösterge olma önemini taşıyor…
• Nitekim, TNMK tedavisinde neoadjuvan olarak uygulanan alkilleyici
ajanlara pCR yanıtlarının ( % 50-60) oranında olduğu biliniyor.
• PARP-1 inhibitörleri + platin kullanımı da pek çok çalışmada denenmekte..
• INFORM: faz II/ neoadjuvan
• Germline mutasyonu olanlarda Doxo/ Siklofosfamid vs Cisplatin+ Olaparib
Triple negatif meme kanseri
• PARP-1 inhibitörleri, BRCA mutasyonu nedeniyle DNA hasarına açık hale
gelen ve tamir yeteneği bozulmuş TNMK’de hem tek başlarına hem de KT
ile birlikte sık kullanılıp, olumlu yanıt elde edilmiş ajanlardır…
• BRCA-1, DNA’nın özellikle homolog rekombinasyonla tamirinde rol
oynayan genomun koruyucu bir gendir…
• Bugün kılavuzlarda, < 60 yaş ve TNMK olan tüm kadınlarda aile öyküsü
olsun olmasın BRCA mutasyonu bakılması gerekliliği üzerinde
durulmaktadır.
Triple negatif meme kanseri
• İniparib 5.6 mgr/kg dozunda ve gem-carbo protokolüne eklenmiş.
• OS farkı yok ancak, RR ve PFS’de iyileşme mevcut…
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• P53: Genom bekçisi
• Çok ideal bir hedef, TNMK’de en sık görülen genomik alterasyon
• LOF mutasyonu çok daha sık…
• G2-M inh.
• Özellikle hücre siklusu check-point inhibitörleri deneniyor ( CDK-1 inh,
WEE inh..)
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• PI3K yolağı
• P53’de sonraki en sık mutasyon…
• Özellikle loss of PTEN, loss of INPP4B ve PI3KCA amplifikasyonları sık..
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• Bu alanda PI3KCA inhibitörleri, AKT ve mTOR inhbitörleri ve dual
inhibisyon denenen çalışmalar arasında…
• Umut vaadeden sonuçlar mevcut ancak çalışmaların faz III’ü henüz yok…
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• Reseptör tirozin kinaz inhibitörleri (RTK inhibitörleri)
• EGFR, VEGF, FGFR inhibisyonu
• Sorafenib +KT çalışmaları mevcut!!
• Bir çalışmada ilk hatta paclitaxel ile, diğer iki çalışmada ya kapesitabine ya
da gemcitabine ile kombine edilmiş…
KT+ Sorafenib çalışmaları
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• HSP 90 inhibitörleri
• HSP 90, sinyal ileti yolunda önemli rol oynayan pek çok kinaz için şaperon
protein
• Oral HSP 90 inhibitörü- Ganetespib YNMK’da özellikle Luminal AR (+) olan (
apokrin kanser) tipte oldukça etkili sonuçlar sağladı, çalışmalar sürüyor…
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• Androjen Reseptörü
• TNMK’a ait 130 doku örneği incelendiğinde neoadjuvan KT’ye verdikleri
yanıtın sahip oldukları farklı genomik profil ile korele olduğu görülmüş…
• Buna göre, BL-1 en fazla pCR ( % 52), BL-2 neredeyse yanıtsız ve LAR ise
sınırlı ( pCR %10) yanıt verirken, LAR’ın en iyi sürviye sahip olduğu da
raporlanmış!!
• O halde, her TNMK da aynı değil!!!
Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler?
• LAR alt tipinde özellikle luminal gen ekspresyonları sıktır:
• GATA, AR gibi…
• Biaclutamide ile umut vaadeden sonuçlar var!!!
Eve Götürülecek Mesajlar
•TNMK heterojen bir tümör grubudur..
•TNMK ≠ Bazal-like kanser
•Farklı histolojik alt tipler ve farklı genomik profiller içerir…
•Tedavisi zordur, mutlak yeni hedeflere gereksinim vardır…
•BRCA mutasyonu, < 60 yaş tüm hastalara bakılmalıdır, prediktif önemi vardır!
•Farklı histolojik alt tipler ve farklı genomik profiller farklı prognoz ve farklı
tedavi demektir!!!
«Each patient’s cancer is as unique as his/ her fingerprint, and
thus treatment decsision should be done regarding this fact…»
L. Pecorino
Download

2015 niva lada 2121