komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 19
Kongres SLS
Pečeň a metabolický syndróm
– od teórie k praxi
Na odbornom sympóziu pripravenom v spolupráci so spoločnosťou
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG.
zazneli za predsedníctva prof. MUDr.
J. Holomáňa, CSc. a doc. MUDr. Ľ.
Skladaného, CSc. dve prednášky venované metabolickému syndrómu z
pohľadu hepatológa a problematike metabolického syndrómu v
psychiatrii. Po prednáškach nasledoval interaktívny blok otázok a
odpovedí.
Metabolický syndróm
z aspektu hepatológa
Doc. MUDr. M. Szántová, PhD. z III. internej kliniky LF UK Bratislava vo svojej prednáške predstavila metabolický
syndróm (MS) z pohľadu hepatológa.
Ako uviedla v jej úvode, aj keď prvú
zmienku o MS nachádzame v práci Kylina
z roku 1923, skutočný intenzívny záujem
medicíny a vedy o MS začína od roku
1988, kedy G. M. Reaven vystúpil na kongrese Americkej diabetologickej spoločnosti so slávnostnou Bantingovou prednáškou a uviedol do
pozornosti lekárov tento syndróm. O rok neskôr ho Kaplan
označil za „smrtiace kvarteto,“ keďže jeho prejavy hypertenzia, DM, obezita a hypertriacylglycerolémia viedli k predčasnej mortalite. V úvode definovania MS sa lekári zaoberali predovšetkým jeho exogénnymi fenotypovými prejavmi
a k tomu, čo bolo vnútri tohto syndrómu, sa dospelo až systematickým štúdiom v priebehu ďalších rokov. Dnes je pohľad na MS diametrálne odlišný. V centre pozornosti sú tukové tkanivo, endotel a pečeň, ktoré vedú k celému spektru
fenotypových prejavov, od inzulínovej rezistencie, zvýšenej
hladiny glykémie, zvýšenej hladiny zápalových markerov,
zníženej hladiny HDL-C, zvýšenej hladiny LDL-C, zvýšenej
hladiny triacylglycerolov (TAG), zvýšeného tlaku krvi až po
cirhózu pečene, DM 2. typu a KV ochorenia. Podstatou všetkých zmien je dysbalancia cytokínov, ku ktorej dochádza
komplexným pôsobením týchto troch systémov a ktorá ve-
Chronické ochorenia pečene
postihujú 100 %
obéznych diabetikov
die ku chronickému prozápalovému statusu. Týmito prejavmi sa hepatológovia zaoberali dávno predtým, ako bol
MS definovaný. Už v roku 1978 prvá dáma slovenskej hepatológie pani prof. Brixová intenzívne študovala steatózu
pečene. Zistila, že steatóza je pomerne častá, nachádza sa
takmer u každého tretieho pacienta s nejasným podozrením na hepatopatiu a až pri tretine nájdených steatóz sú
prítomné zreteľné fibrotické zmeny v pečeni. Až o 2 roky
neskôr, keď J. Ludwig definoval nealkoholovú steatohepatitídu (non-alcoholic steatohepatitis, NASH ako súčasný
výskyt DM, obezity, hyperliproteinémie a steatohepatitídy),
sa všeobecne uznalo, že nealkoholová steatóza pečene
(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) môže progredovať do NASH, cirhózy pečene až hepatocelulárneho karcinómu. Až o 20 rokov neskôr – v roku 1998 bola na Konferencii National Institute of Health vo Washingtone NASH
označená za najčastejšie hepatálne ochorenie v rozvinutých krajinách.
IDF definovala v roku 2004 MS prítomnosťou centrálnej obezity (obvod pása nad 80 cm u žien a nad 94 cm u
mužov) plus dvoch kritérií: TAG > 1,7 mmol/l; HDL-C
< 1,3 mmol u žien a < 1 mmol/l u mužov; sTK > 130 mmHg
alebo dTK > 80 mmHg; glykémia nalačno > 5,6 mmol/l
alebo DM. MS je spojený s 2- až 4-násobne zvýšeným rizikom NCMP, 3- až 4-násobne zvýšeným rizikom akútneho infarktu myokardu a 4- až 6-násobne zvýšeným rizikom DM 2.
typu. Skracuje 10-ročné prežívanie. Pandémia obezity a DM
postihuje 40 % dospelých osôb v USA. Obezita je 6. najzávažnejším rizikovým faktorom ľudstva, trpí ňou viac ako 300
miliónov ľudí. Každých 20 rokov stúpne prevalencia DM a
obezity dvojnásobne. Chronické ochorenia pečene postihujú milióny ľudí – jednu tretinu dospelých osôb v Európe
a USA, viac ako dve tretiny obéznych a diabetikov, 100 %
obéznych diabetikov a jednu tretinu osôb s normálnou
hmotnosťou. U jednej tretiny až jednej polovice osôb ochorenie progreduje do fibrózy a u 15 – 20 % osôb do cirhózy.
Priemerný čas vývoja do fibrózy/cirhózy je 10 – 15 rokov. Vý-
19
komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 20
voj do HCC je variabilný a závisí od etiológie (je častejší pri
vírusovej hepatitíde B a vírusovej hepatitíde C).
Cirhóza pečene je najčastejšou príčinou smrti spomedzi nenádorových ochorení gastrointestinálneho traktu. Je 7. najčastejšou príčinou smrti v Európe a USA. Vrchol incidencie chronických ochorení pečene sa predpokladá v budúcom desaťročí spolu s nedostatkom donorov na
transplantáciu pečene. Významne skracujú 10-ročné prežívanie o 12 – 41 %. Na otázku, prečo a kedy sa MS (obezita, hypertenzia, hyperlipoproteinémia, DM, NAFLD) prejaví niektorou z foriem aterosklerózy (ICHS, IM, NCMP) a kedy
NAFLD prejde do NASH (v 32 – 50 %), cirhózy pečene (v 15 –
20 %) a HCC, dnes odpovedať nevieme. Vieme len, že existujú
určité rizikové faktory, ktoré nám pomôžu identifikovať
zvýšené riziko prechodu do NASH. Sú nimi pomer AST/ALT
> 1, vek nad 50 rokov, pozitívna rodinná anamnéza a niektoré lieky. Prediktory progresie fibrózy sú ženské pohlavie,
denná konzumácia alkoholu, DM, BMI > 28 kg/m2, obsah železa v pečeni a individuálne faktory (imunita, vírusy, metabolizmus liekov). Mechanizmy hepatálneho poškodenia uvádza
schéma 1. Prirodzený priebeh hepatálneho poškodenia je
rovnaký, nezávisle od iniciačného stimulu, ktorý pôsobí na
hepatocyt. Predstavuje proces v smere: zápal (prozápalové
cytokíny, voľné radikály) → fibróza → cirhóza. Kľúčovým patofyziologickým dejom je aktivácia hviezdicovej bunky s následnou aktiváciou prozápalových cytokínov. Celý proces dominantne prebieha na mitochondriálnej úrovni, kde dochádza k lipidovej peroxidácii, poškodeniu DNA a proteínov
voľnými kyslíkovými radikálmi a zhoršeniu respiračného reťazca. Endotel sinusoidov a subendotelový priestor patria k
Schéma 1: Mechanizmy hepatálneho
poškodenia
IR
Obezita
NAFLD
1. krok
DM 2. typu
STEATÓZA
2. krok
Chronický
oxidačný
stres
Mitochondriálna
dysfunkcia
základným zložkám metabolického syndrómu. Prostredníctvom produkovaných chemokínov roznášaných krvným prúdom do celého organizmu určujú charakter zápalovej odpovede. Pečeň sa v dnešnom nazeraní dostala do centra MS.
Nahromadenie voľných mastných kyselín (VMK) je príčinou
vzniku inzulínovej rezistencie (IR) v pečeni, ktorá indukuje
inzulínovú rezistenciu v celom organizme (schéma 2). Biele
tukové tkanivo je endokrinným orgánom, ktorý secernuje
viac ako 50 účinných látok. Z nich najdôležitejšie sú leptín a
adiponektín. U obéznych osôb je dominantný leptín, ktorý
pôsobí prostredníctvom IL-6, TNFalfa a PAI-1 proaterogénne
a prodiabetogénne a spôsobuje zápal cievnej steny a inzulínovú rezistenciu vo svaloch, pečeni a tukovom tkanive. U neobéznych osôb je dominantný adiponektín, ktorý má antiaterogénny a antidiabetogénny účinok, ovplyvňuje cievnu
remodeláciu, zlepšuje inzulínovú senzitivitu a znižuje glukoneogenézu v pečeni. Z tohto pohľadu môžeme MS označiť za
adipopatiu, pretože primárnou štrukturálnou zmenou, ktorá
iniciuje ďalšie zmeny v organizme, je viscerálna obezita.
Táto indukuje inzulínovú rezistenciu s následným uvoľnením prozápalových a proaterogénnych adipokínov, znížené
uvoľňovanie inzulínových senzitizérov a protizápalových cytokínov. Dôsledkom dysregulácie funkcie bieleho tukového
tkaniva je zvýšenie hladiny TNFalfa, IL-6, leptínu, rezistínu,
RBP-4, PAI-1 a angiotenzínu II, s vývojom ďalších orgánových
zmien v zmysle hyperlipoproteinémie, poruchy glukózovej
tolerancie až diabetu, cievnej dysfunkcie a KV ochorení
(schéma 3). Dôsledkami zníženej hladiny adiponektínu sú
inzulínová rezistencia, hypertenzia, hyperlipoproteinémia,
DM 2. typu, endotelová dysfunkcia a tvorba aterosklerotického plátu. Znížená hladina adiponektínu je veľmi dobrým
diagnostickým markerom MS. MS z dnešného pohľadu predstavuje nielen abdominálnu obezitu, inzulínovú rezistenciu a
hypertenziu, ale aj chronický subklinický systémový prozápalový stav podmienený vystupňovaným oxidačným stresom
indukovaným IL-6, TNFalfa, CRP a fibrinogénom a chronický
protrombotický stav indukovaný fibrinogénom a PAI-1.
Princípy liečby MS a NASH zahŕňajú: liečbu rizikových faktorov (MS); ochranu hepatocytov aj použitie potenciálne hepatotoxických liekov. Liečba rizikových faktorov spočíva v liečbe obezity, DM, hyperlipoproteinémie a
hypertenzie (sartany, karvedilol, centrálne pôsobiace a metabolicky neutrálne antihypertenzíva). Ochrana hepatocytov
spočíva v použití hepatík – silymarínu a UDCA. Základom
Schéma 2: Pečeň – portálna paradigma
Obsah VMK → IR v pečeni → IR v celom organizme
NASH
cirhóza
Nekróza
Bunková
smrť
Zápalová
odpoveď
Apoptóza
Bunková
smrť
Glukóza
Fibrogenéza
Cirhóza pečene je 7. najčastejšou
príčinou smrti
v Európe a USA
20
Obsah VMK
Inzulínová senzitivita
Hyperinzulinémia
Hyperlipidémia
↑VLDL
fibrinogén
↑Cholesterol
FVII
↑ TAG
PAI-1
Hypoxia
CRP
mitochondrií
Zápalový stav
ALT
komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 21
Literatúra:
1. Súhrn charakteristických vlastností lieku Lagosa®, 27.4. 2009, www.sukl.sk. 2. Saller R, Melzer J, Reichlinger J et al: An Updated Systematic Review of Pharmacology of Silymarin. Forsch Komplementmed 2007; 14:
70-80. 3. Saller R, Brignoli R, Melzer J, Meier R: An Updated Systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplementmed 2008; 15 (1): 9-20. 4. Rambaldi A, Jacobs B, Gluud C:
Milk Thistle for Alcoholic and/or Hepatitis B or C Liver Diseases—A Systematic Cochrane Hepato-Biliary Group. Am J Gastroenterol 2005; 100:2583–2591. 5. Angulo P, Jorgensen RA, Kris V. Kowdley KV et al.: Silymarin
in the Treatment of Patients with Primary Sclerosing Cholangitis: An Open-Label Pilot Study. Dig Dis Sci 2008; 53: 1716–1720. DOI 10.1007/s10620-007-0052-6. 6. Pradhan SC & Girish C: Hepatoprotective herbal drug,
silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J Med Res 2006, 124: 491-504. 7. INFORMATÍVNY MATERIÁL Zoznam lieĆiv a liekov ustanovený opatrením MZSR Ć. OPL0109-08164/2009-OL z 11.
marca 2009, ktorým sa vydáva Zoznam lieĆiv a liekov plne uhrádzaných alebo ĆiastoĆne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia po jeho prerokovaní v Stálej pracovnej komisii LRV pre finanĆné právo
11. marca 2009. Predmetné opatrenie nadobudne úĆinnosī 1. 4. 2009; www.health.gov.sk, dğa 13. 3. 2009.
Skrátená informácia o lieku: Lagosa® . LieĆivo a lieková forma: 150 mg silymarínu v 1 obalenej tablete. Indikácie: Liek sa používa na lieĆbu toxických poškodení peĆene a ako pomocná doplnková lieĆba pri
chronických zápalových ochoreniach peĆene a cirhóze peĆene. Dávkovanie: Ak lekár neurĆí inak, užíva sa 1 tableta 2x-denne. OdporúĆa sa tabletu zapiī malým množstvom tekutiny. Kontraindikácie: Precitlivenosī
na látky obsiahnuté v lieku. Nežiaduce úĆinky: V zriedkavých prípadoch má mierny laxatívny úĆinok. BezpeĆnostné opatrenia a upozornenia: Gravidita a laktácia: V predklinických štúdiách na zvieratách nebol
dokázaný toxický úĆinok. ąi tento údaj je platný aj pre ęudí, nie je známe, preto sa liek neodporúĆa užívaī poĆas tehotenstva a laktácie. Obsluha vozidiel a strojov: Liek neovplyvğuje psychický ani fyzický stav.
Veękosī balenia: 25, 50 alebo 100 obalených tabliet. RegistraĆné Ćíslo: 80/0355/96-S. Dátum poslednej revízie textu: November 2006. Spôsob výdaja: Na lekársky predpis.
LAGINZ0510
Pred predpísaním lieku si preĆítajte, prosím, Súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na www.sukl.sk alebo na adrese:
komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 22
Schéma 3: MS: adipopatia
↑ IR
prozápalové
a proaterogénne
adipokíny
Viscerálna obezita
↓ inzulínové
senzitizéry a
protizápalové
cytokíny
Dysregulácia
funkcie bieleho
tukového tkaniva
↑ TNFalfa, IL-6,
leptín, rezistín,
RBP-4, PAI-1,
angiotenzín II
zápal, IR,
leptínová
rezistencia
↓ adiponektín
Hyperlipoproteinémia, porucha glukózovej tolerancie
a cievna dysfunkcia
DM 2. typu, ↑ TK, kardiovaskulárne ochorenia
liečby NASH by mal byť nefarmakologický prístup. Spočíva
v diéte, cvičení – prevažne aeróbneho charakteru a modifikácii životného štýlu, najmä stravovacích a pohybových návykov, znížení príjmu a zvýšení výdaja energie s cieľom postupnej straty hmotnosti, ktorá vedie k zlepšeniu biochémie
aj histológie. Strata 500 g až 1 kg za týždeň je účinná a bezpečná. Rýchla strata hmotnosti vedie k vývoju pericelulárnej a portálnej fibrózy, biliárnej stázy a fokálnej nekrózy.
Energetický príjem by mal byť nižší ako 1200 kcal/deň. Odporúča sa diéta s nízkym glykemickým indexom, ktorá je
účinnejšia v redukcii hmotnosti ako nízkotuková diéta.
Tuky by mali tvoriť menej ako 30 % energetického príjmu.
Tuky je treba nahradiť komplexnými uhľohydrátmi. Saturované tuky je treba nahradiť nenasýtenými. Odporúča sa príjem minimálne 15 g vlákniny denne a zvýšený príjem ovocia a zeleniny. Strata hmotnosti je najúčinnejší liečebný
prostriedok. Odporúča sa rýchla chôdza, plávanie, bicyklovanie a aeróbne cvičenie v trvaní minimálne 20 minút
denne. Je potrebný monitoring efektivity opatrení so zaznamenávaním do dokumentácie a psychologickou podporou
pacienta.
Liečba rizikových faktorov zahŕňa liečbu obezity, hyperlipoproteinémie a DM. V liečbe obezity je na prvom
mieste nefarmakologická liečba, ktorá je najúčinnejšia a
najbezpečnejšia. Na druhom mieste je farmakologická
liečba orlistatom (vedie k zníženiu hmotnosti, transamináz,
HbA1c). Dnes nie je jasné, či je táto liečba prínosom pre pacientov s NASH. Na treťom mieste je chirurgická liečba bandážou žalúdka pri BMI ≥ 40 kg/m2. V liečbe hyperlipoproteinémie je na prvom mieste nefarmakologická liečba. Na
druhom mieste je farmakologická liečba, ktorá pri prevahe
22
hypercholesterolémie spočíva v podávaní statínu (pri nedostatočnom účinku monoterapie kombinácie statín + ezetimib alebo statín + kyselina nikotínová). Bezpečnosť použitia
fibrátu nebola doposiaľ vyhodnotená u pacientov s NASH
pri hypertriacylglycerolémii. Potrebných je viac štúdií. V
liečbe DM je na prvom mieste nefarmakologická liečba. Na
druhom mieste je farmakologická liečba metforminom.Na
použitie a odporúčanie tiazolidíndiónov 2. generácie (rosiglitazon, pioglitazon) dnes nemáme dostatok dôkazov. Potrebných je viac štúdií. V liečbe hyperlipoproteinémie v
kombinácii s NAFLD/NASH je podľa súčasných odporúčaní
možné indikovať statíny v titrácii od najnižších dávok za sledovania hepatálnych testov. Zvýšenie aminotransferáz je
často dôsledkom NASH/NAFLD a je porovnateľné s kontrolným súborom. Zo statínov sa pri NASH ukázali ako bezpečné pravastatín (zlepšuje aminotransferázy, zápal, steatózu) a atorvastatín (zlepšuje histologický nález). Nevyhnutný je monitoring hepatálnych enzýmov. U asymptomatických pacientov s izolovaným zvýšením transamináz by sa
liečba statínmi nemala prerušiť. Použitie fibrátov u pacientov s ochoreniami pečene nebolo zatiaľ vyhodnotené. Potrebné je ďalšie klinické sledovanie. Hypertriacylglycerolémia je častá u pacientov s NAFLD.
V liečbe DM v kombinácii NAFLD/NASH je metformin etiopatogenetickou liečbou, pretože zvýšená inzulínová rezistencia je hlavným patogenetickým faktorom. Metformín
znižuje transaminázy aj inzulínovú rezistenciu. Vedie k
zmenšeniu objemu pečene pri ultrasonografickom vyšetrení, zníženiu obsahu tuku, nekroinflamácie a fibrózy v histologickom náleze, k zníženiu obsahu hepatálneho tuku na
MR spektroskopii. Metformín je bezpečný u pacientov s ľahkým hepatálnym alebo renálnym poškodením. Tiazolidíndióny pri NASH by sa nemali brať na ľahkú váhu. Zlepšujú
inzulínovú senzitivitu prostredníctvom selektívneho agonizmu receptora pre PPARgama. Ich účinky zahŕňajú zníženie transamináz, zlepšenie histologického nálezu (steatóza,
bunkové poškodenie, zápal, fibróza, u 45 % pacientov vymiznutie NASH v histologickom náleze), zníženie bunkového
objemu a tuku v pečeni na MRI a zlepšenie inzulínovej senzitivity. Závažným nežiaducim účinkom je akútne hepatálne
zlyhanie (troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon), ako i hmotnostný prírastok o 1,5 – 2,5 kg nielen v dôsledku retencie tekutín, ale i redistribúcie tuku. Zníženie podielu viscerálneho
tuku a zvýšenie podielu subkutánneho tuku môže byť asociované so zvýšením KV mortality. Liečba nie je indikovaná
u pacientov s ALT nad 2,5-násobok normy. Pri 2-krát po sebe
zaznamenanom vzostupe ALT nad 3-násobok normy je
treba liečbu zastaviť.
Silymarín (Lagosa) je používaný v medicíne už viac
ako 2500 rokov, od doby Plínia staršieho. Od empirickej skúsenosti získavanej po tisícročia sa dostávame k
vedeckému zdôvodneniu mechanizmov jeho účinkov
prostredníctvom EBM. Predstavuje etiopatogenetickú
liečbu MS. Má protizápalové, antioxidačné, antifibrotické a metabolické účinky. Protizápalové účinky spočívajú v inhibícii induktorov zápalu: TNFalfa, IFNgama, NFkapaB, iNOS v makrofágoch, aktivácie CD8+ lymfocytov,
expresie adhezívnych molekúl (E-selektín), aktivity NK-buniek a tvorby LTB4. Antioxidačné účinky spočívajú vo funk-
Silymarín má protizápalové,
antioxidačné, antifibrotické
a metabolické účinky
komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 23
Kongres SLS
cii „zametača“ voľných kyslíkových radikálov – hydroxylových radikálov (scavenger efekt), zabránení oxidačnému poškodeniu beta-buniek pankreasu, zvýšení aktivity superoxiddismutázy, glutatiónperoxidázy a katalázy, znížení
hladiny malóndialdehydu, znížení lipoperoxidácie v pečeni
pri deplécii glutatiónu a intoxikácii etanolom. Antifibrotické účinky spočívajú v inhibícii syntézy prokolagénu alfa1a, znížení celkového obsahu kolagénu v pečeni a znížení
fosfatidylinozitol-3-fosfátu. Metabolické účinky spočívajú v
znížení glykémie nalačno/postprandiálne, znížení HbA1c
zlepšením utilizácie glukózy, znížení cholesterolu v sére,
LDL-C a TAG a zvýšení HDL-C. Miesta účinku silymarínu pri
MS uvádza schéma 4.
Silymarín účinkuje na prozápalové cytokíny na rôznych
úrovniach s cieľom indukovať apoptózu hviezdicových buniek. V štúdii M. Velussiho a spol. (1997) viedol silymarín k poklesu glykémie o 14,6 %, glykozúrie o 40,5 %, HbA1c o 0,6 %, inzulinémie nalačno o 40 %, dennej potreby inzulínu o 23 %,
malóndialdehydu o 29 % a C-peptidu o 14,7 %. Ďalšie účinky
silymarínu zahŕňajú membránoprotektívny (stabilizuje
membrány, inhibuje vychytávanie toxínov), proteosyntetický (akceleruje delenie buniek, zlepšuje parenchýmovú regeneráciu), imunomodulačný a antikancerogénny (ovplyvňuje bunkový cyklus, inhibuje rast, inhibuje angiogenézu,
indukuje apoptózu, inhibuje invazívnu infiltráciu a vznik
metastáz). Pôsobí na bunkové membrány, mitochondrie,
jadro, extracelulárnu matrix, lymfocyty a makrofágy. V štúdii
P. Ferenciho a spol. viedol silymarín v porovnaní s placebom
k predĺženiu dĺžky života u pacientov s cirhózou o 25 % v 4.
roku sledovania. V Sallerovej metaanalýze, do ktorej bolo
zahrnutých 2170 pacientov zo štúdií Ferenciho z roku 1989
Schéma 4: Miesta účinku silymarínu pri MS
Voľné mastné
kyseliny (VMK)
Lagosa®
α
PPAR-α
Lagosa®
Mitochondriálny
respiračný reťazec
CYP2E1
Fe
2+
intraa extramitochondriálna
oxidácia
VMK
Voľné
kyslíkové
radikály
Endotoxíny
Premnoženie
baktérií
α
TNFα
(-)
NF-kapaB
(-)
Lagosa®
Lagosa®
Peroxidácia
lipidov
Steatóza pečene
Steatofibróza, cirhóza
(n = 420), Trincheta z roku 1989 (n = 420), Bunouta z roku
1992 (n = 280), Velussiho z roku 1997 (n = 600) a Paresa z
roku 1998 (n = 450), viedol silymarín k zníženiu rizika hepatálnej mortality pri cirhóze o 7,3 % v porovnaní s placebom.
V štúdii HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis) bol silymarín najužívanejším rastlinným produktom. Podľa medicíny založenej na dôkazoch
(evidence-based medicine, EBM) je dobrá vedecká podpora
pre použitie silymarínu (úroveň B) pri chronickej hepatitíde
a cirhóze pečene a nejasná vedecká podpora pre použitie silymarínu (úroveň C) pri akútnej vírusovej hepatitíde, otrave
muchotrávkou hľuznatou (Amanita phalloides), rakovine,
DM (u pacientov s cirhózou), hypercholesterolémii a liekovom a toxickom poškodení pečene. Potrebných je viac lepšie
dizajnovaných štúdií. Optimálna dávka silymarínu je
600 – 800 mg/deň.
Ako zhrnula doc. Szántová, algoritmus liečby NASH zahŕňa nefarmakologickú liečbu (diéta, cvičenie, modifikácia
životného štýlu a psychologická podpora) a farmakologickú liečbu hepatikami, ktoré majú dôkazy EBM (silymarín, UDCA) a rizikových faktorov (hyperlipoproteinémie, DM a obezity) za sledovania transamináz. Pre ďalšiu
antioxidačnú terapiu (vitamín E) a alternatívnu terapiu
(výživové doplnky – LIV 52, imunostimulačná psychoterapia, čínska medicína) zatiaľ nemáme dôkazy EBM. Perspektívnymi antifibrotikami sú inhibítory angiotenzínu,
kolchicín, kortikosteroidy, inhibítory endotelínu, interferón alfa, IL-10, pentoxifylín, fosfatidylcholín, antagonisty
PPAR, S-adenozylmetionín, sho-saiko-to, inhibítory TGFbeta1 a tokoferol. O tom, že silymarín má perspektívu, svedčia prebiehajúce ako i plánované štúdie u pacientov s hepatotoxickou chemoterapiou, s rastlinnými/liekovými
interakciami pri HIV, s rezistenciou HCV na interferón/ribavirín, s ovariálnym karcinómom na prevenciu sérologickej rekurencie, s karcinómom prostaty a s akútnou vírusovou hepatitídou B, C, D a E.
Silymarín a MS indukovaný
antipsychotikami
Prednáška MUDr. V. Provazníka z PROVITA Bratislava bola venovaná problematike metabolického syndrómu (MS) v psychiatrii. Ako uviedol v jej úvode, MS je
vedľajším účinkom liečby antipsychotikami, najmä atypickými 2. rádu. Schizofrénia je v podstate porucha v mediátorovej štrbine spôsobená nadbytkom dopamínu. Schizofrénia
sa vyskytuje u približne 1 % populácie. Úlohou liečby je zabezpečiť adekvátny elektrochemický prevod medzi jednotlivými centrami. MS je veľmi často indukovaný antipsychotikami. Schizofrénia „skracuje život“ v priemere o 10 až
15 rokov. 60 % vzostup mortality nemožno pripísať len na
vrub suicídií a náhodných úmrtí. Viaceré štúdie poukázali
na viac ako 2-násobný vzostup mortality na kardiovaskulárne ochorenia u pacientov so schizofréniou. V porovnaní s
referenčnou populáciou, neliečenou pre psychiatrické ochorenie, je u pacientov so schizofréniou liečených atypickými i
typickými neuroleptikami prítomnosť metabolického syndrómu 2- až 4-krát častejšia. Možné mechanizmy diabetogénneho účinku antipsychotík uvádza schéma 5. Predpokladané mechanizmy prírastku hmotnosti počas liečby
antipsychotikami: antagonizmus serotonínových 5-HT1A
receptorov môže spôsobiť pokles senzitivity beta-buniek
pankreasu na glukózu; antagonizmus histamínových receptorov; priamy účinok na hypotalamicko-pituitárno-ad-
23
komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 24
(rozsah 19 až 66). V referenčnej populácii z Canadian Heart
Health Survey bolo 3654 mužov v priemernom veku ± SD
42,6 ± 11,0 roka (rozsah 18 až 74 rokov) a 3366 žien v priemernom veku ± SD 45,3 ± 11,0 roka (rozsah 19 až 66). Vo
vzorke zo štúdie bol štatisticky signifikantne vyšší BMI, štatisticky signifikantne vyšší obvod pása, štatisticky signifikantne vyššia hladinu TAG, štatisticky signifikantne nižšia
hladina HDL-C a štatisticky signifikantne vyššie percento
fajčiarov. V porovnaní s bežnou populáciou mali pacienti so
schizofréniou o 31 % vyššie 10-ročné riziko vzniku infarktu myokardu. Pacienti so schizofréniou mali celkovo
takmer 2-násobne vyššiu prevalenciu MS, ktorý bol až
2,7-násobne častejší už v mladšej populácii vo veku < 45
rokov.
Prierezová štúdia M. DeHerta a spol. (2006) hodnotila prevalenciu diabetu, MS a metabolických abnormalít pri schizofrénii v priebehu ochorenia u 450 pacientov. Rozloženie
porúch metabolizmu glukózy (porucha glukózovej tolerancie [PGT]/diabetes mellitus [DM] 2. typu) podľa skupín bolo
nasledovné: u pacientov s prvou epizódou (first episode, FE),
t. j. s trvaním ochorenia < 1,5 roka, 9,0 %, resp. 3,0 %, u pacientov s nedávnym začiatkom, t. j. s trvaním ochorenia >
1,5 roka a < 10 rokov 20,0 %, resp. 2,3 %, u subchronických
pacientov, t. j. s trvaním ochorenia > 10 rokov až < 20 rokov
30,2 %, resp. 6,6 % a u chronických pacientov, t. j. s trvaním
Schéma 5: Možné mechanizmy diabetogénochorenia > 20 rokov 38,0 %, resp. 16,5 %. Výskyt diabetu poneho účinku antipsychotík
dľa veku v bežnej populácii a u pacientov so schizofréniou bol
nasledovný: vo vekovej skupine 15 – 25 rokov 0,4 %, resp.
Atypické antipsychotiká
2,0 %, vo vekovej skupine 25 – 35 rokov 0,9 %, resp. 3,2 %, vo
vekovej skupine 35 – 45 rokov 1,1 %, resp. 6,1 %, vo vekovej
skupine 45 – 55 rokov 2,4 %, resp. 12,7 % a vo vekovej skuGlukóza
pine 55 – 65 rokov 5,8 %, resp. 25,0 %.
Inzulínová
Adipozita
v sére ↑
V štúdii J. W. Newcomera a spol. (2004) bol priemerný prírezistencia
rastok hmotnosti po 10 týždňoch liečby druhogeneračnými
antipsychotikami nasledovný: pri ziprasidone 0,04 kg, pri
amisulpride 0,80 kg, pri risperidone 2,10 kg, pri sertindole
Inzulín
2,92 kg, pri olanzapíne (Zyprexa) 4,15 kg a pri klozapíne (Lev sére ↑
ponex) 4,45 kg. Efekt dlhodobej liečby (1 rok) na hmotnosť
bol nasledovný: Prírastok hmotnosti pri aripiprazole a ziprasidone bol 1 kg, pri amisulpride 1,5 kg, pri quetiapíne a risPankreatické
Glukóza
peridone 2 – 3 kg, pri olanzapíne > 6 kg a pri olanzapíne
beta-bunky ↓
v sére ↑
(denná definovaná dávka 12,5 – 17,5 mg) > 10 kg. V štúdii H.
A. Nasrallaha (2008) bol priemerný prírastok hmotnosti po
1 roku liečby druhogeneračnými antipsychotikami pri ziprasidone v dávke 80 mg/deň 3 kg, pri ziprasidone v dávke 160
Deficit
Ach = acetylcholín, M3 = muskarínový M3-receptor, ↑ = vzostup,
mg/deň 3 kg, pri ziprasidone v dávke 40 mg/deň 2,5 kg, pri
inzulínu
↓ = pokles
aripiprazole u osôb s BMI > 27 kg/m2 1,5 kg, pri aripiprazole
u osôb s BMI 23 – 27 kg/m2 1,5 kg, pri quetiapíne 2,5 kg, pri
risperidone 2,25 kg, pri aripiprazole u
osôb s BMI < 23 kg/m2 2,25, pri olanzapíne (Zyprexa) 12 kg a pri klozapíne
Graf: 95 % konfidenčné intervaly pre zmenu hmotnosti
(Leponex) 12,25 kg. Pri druhogeneračpo 10 týždňoch na štandardných dávkach liečiv odhadnuté
ných antipsychotikách sa zistilo, že
z modelu náhodných účinkov
spôsobujú alebo urýchľujú rozvoj metabolických porúch, ako sú DM, obe6
zita, dyslipidémia a MS. Špecifické
5
4
smernice a odporúčania, ktoré vznikli
3
v roku 2006 v New Yorku počas Mount
2
Sinai konferencie o monitorovaní, ako
1
0
aj počas Konferencie o konsenze o anPlacebo
Nové antipsychotiká
-1
tipsychotických liekoch, obezite a dia-2
Konvenčné antipsychotiká
Nefarmakologická kontrola
bete Americkej diabetologickej spoloč-3
nosti a Americkej psychiatrickej spoločnosti (American Diabetes Association/American Psychiatric Association
ma
far
Ne
24
pín
za
Klo
d
ko ol
l
ko ogic
Po ntro ká
la
lyp
ra g
má
zia
Ris
pe
rid
on
Ch
lór
p ro
ma
zin
Se
rti
nd
ol
M e Ti o r
zo ida
rid zín
az
ín
Ol
an
za
pín
in
eri
lop
Ha
Flu
fen
az
n
n
ido
do
ra s
Zip
lin
Mo
Pla
ce
bo
95 % konfidenčný interval
pre zmenu hmotnosti (kg)
renálnu os (sýtosť); inhibícia sekrécie inzulínu interakciou s muskarínovým M3-receptorom; antagonizmus adrenergného alfa2-receptora môže stimulovať sekréciu inzulínu, čo môže prispievať taktiež k dysregulácii glykémie;
centrálna blokáda receptorov na úrovni ventromediálneho
hypotalamického jadra a paraventrikulárneho jadra môže
prispievať k adipozite stimuláciou príjmu potravy a znížením výdaja energie; vysoké koncentrácie SOCS-3 môžu
spôsobovať rezistenciu na leptín; adiponektín a TNFalfa
indukujú inzulínovú rezistenciu. Jedným z možných mechanizmov diabetogénneho účinku antipsychotík je priama inhibícia glukózového transportéra-4 (GLUT-4) v pečeni a vo
svale atypickými antipsychotikami. 95 % konfidenčné intervaly pre zmenu hmotnosti po 10 týždňoch na štandardných
dávkach liečiv odhadnuté z modelu náhodných účinkov
uvádza graf.
Štúdia T. Cohna a spol. (2004) porovnávala riziko koronárnej choroby srdca v skupine pacientov s chronickou schizofréniou (n = 240) s referenčnou populáciou z Canadian Heart
Health Survey (n = 7020). V skupine pacientov bolo 156
mužov v priemernom veku ± SD 42,7 ± 11,5 roka (rozsah 18
až 74) a 84 žien v priemernom veku ± SD 44,5 ± 10,9 roka
komp_SLS.qxd
6/7/10
10:26 AM
Stránka 25
Kongres SLS
Consensus Development Conference on Antipsychotic
Drugs and Obesity and Diabetes, 2007) sa dožadujú viac integrovaného a kooperatívneho prístupu medzi lekármi prvého kontaktu a poskytovateľmi starostlivosti o duševné
zdravie s cieľom zlepšiť kvalitu zdravotnej starostlivosti o
pacientov so závažným duševným ochorením (Sernyak a
spol.: Implementation of monitoring and management guidelines for second-generation antipsychotics. J Clin Psychiatry, 68, 4, 2007, 14 – 18).
„Minimálny“ monitorovací protokol pre pacientov
liečených druhogeneračnými antipsychotikami v starostlivosti rodinného lekára by mal zahŕňať: osobnú/rodinnú anamnézu na začiatku a potom každý rok;
hmotnosť (BMI) na začiatku a potom po 4 týždňoch, po 8 týždňoch, po 12 týždňoch a každý štvrťrok; obvod pása na začiatku a potom každý rok; krvný tlak na začiatku a potom
po 12 týždňoch a každý rok; glykémiu nalačno na začiatku a potom po 12 týždňoch a každý rok; lipidy nalačno na
začiatku a potom po 12 týždňoch a každých 5 rokov (Morden
a spol., 2009). V štúdii CATIE bolo zistené, že z tých pacientov, ktorí sa liečili na schizofréniu a ktorí mali aj pridružené
ochorenia, ako DM, hypertenziu alebo dyslipoproteinémiu, až 30,2 % diabetikov, 62,4 % hypertonikov a 88,0 %
dyslipidemikov nebolo vôbec liečených. Ako začať pri MS
indukovanom antipsychotikami? Ako uviedol na záver
MUDr. Provazník, samotná prítomnosť MS predstavuje 2- až
4-násobné zvýšenie KV mortality. Oproti bežnej populácii
pacienti so schizofréniou a bipolárnou poruchou majú
2-krát častejšie MS už aj pred liečbou. Niektoré antipsychotiká zvyšujú incidenciu MS až 2-násobne indukciou prírastku telesnej hmotnosti. Pacienti so schizofréniou zažijú
takmer o polovicu viac infarktov v horizonte 10 rokov ako
bežná populácia. Pacienti so schizofréniou a bipolárnou
afektívnou poruchou sa liečia na psychiatrické ochorenie,
ale v porovnaní s bežnou populáciou zomierajú 2-krát častejšie na kardiovaskulárne ochorenia a komplikácie diabetu. Pacient s MS indukovaným liečbou neuroleptikami ale
aj antidepresívami je často nedostatočne sledovaný a najmä
nedostatočne liečený z hľadiska kardio-metabolického rizika (obezita, DM, artériová hypertenzia). Každý pacient s
nadhmotnosťou má prítomný aspoň 1 ďalší komponent MS
a mal by byť adekvátne monitorovaný a liečený. Súčasná situácia vyžaduje tesnejšiu spoluprácu medzi psychiatrom a
lekárom prvého kontaktu. Silymarín poskytuje komplexnú
orgánovú ochranu, koriguje metabolické abnormality indukované psychofarmakami a pôsobí kauzálne vo vzťahu k
hybným silám MS – inzulínovej rezistencii a oxidačnému
stresu.
Hepatológia v ambulancii
praktického lekára
V interaktívnom bloku otázok a odpovedí na otázky prítomných poslucháčov odpovedal doc. MUDr. Ľ. Skladaný, CSc. z II. internej kliniky FNsP
F. D. Roosevelta, Banská Bystrica.
Prvá otázka znela: Ako postupovať u pacienta s negatívnou anamnézou, normálnym fyzikálnym a laboratórnym
nálezom a ultrasonografickým nálezom difúzneho poškodenia pečene?
Odpoveď bola nasledovná: „Každý test v medicíne sa má
hodnotiť vo svetle toho, čo od neho očakávame, pretože
existuje falošná pozitivita a falošná negativita. Nazýva sa
to predtestová pravdepodobnosť (pre-test probability, PTP).
Najlepší je tzv. druhý názor (second opinion). Predtým, ako
bude test považovaný za diagnosticky relevantný, je treba
si položiť otázku, aká je validita vyšetrenia. Teda jednoduchá odpoveď na túto otázku sa nedá dať, pretože: Anamnéza a fyzikálne vyšetrenie majú svoju senzitivitu, ktorá
nie je 100 %. Ani ALT nemá dostatočnú senzitivitu. Napríklad spomedzi pacientov s vírusovou hepatitídou C
jedna štvrtina nemá eleváciu ALT. Najjednoduchšie je
pri opakovanom rovnakom závere ultrasonografického vyšetrenia odoslať pacienta k hepatológovi.“ Druhá otázka
znela: Aký je vzťah medzi pečeňou a oseltamivirom
(Tamiflu)? Odpoveď bola nasledovná: „Neviem o vedľajších hepatotoxických účinkoch oseltamiviru. Myslím si,
že po tejto stránke je možné liek považovať za bezpečný.
Určitým dôkazom toho je skutočnosť, že Americká asociácia pre štúdium pečene vydala odporúčanie, aby všetci pacienti po transplantácii pečene absolvovali profylaxiu tejto
vírusovej infekcie pomocou oseltamiviru.“ Tretia otázka
znela: V rámci preventívnych prehliadok majú praktickí lekári povinnosť vyšetrovať krvný obraz, glykémiu, kreatinín, moč chemicky + sediment. Tieto vyšetrenia sú u osôb vo veku od 40 rokov plne hradené
zdravotnými poisťovňami. Pečeňové testy tam chýbajú. Aký je váš názor? Odpoveď bola nasledovná: „ALT
určite má byť medzi skríningovými vyšetreniami, pretože
napriek už spomínanej suboptimálnej senzivite spĺňajú
kritériá WHO pre skríningový program.“ Štvrtá otázka
znela: Aké diagnózy patria do dispenzarizácie hepatológom a aký je dispenzárny interval ku každej častej
diagnóze? Odpoveď na príklade akútnej hepatitídy bola
nasledovná: „Akútna hepatitída je charakterizovaná eleváciou ALT v trvaní menej ako 6 mesiacov. Pri pretrvávaní
elevácie ALT dlhšie ako 6 mesiacov má praktický lekár pacienta odoslať k hepatológovi, ktorý urobí nozologický záver, poskytne odporúčania a odporučí dispenzárny interval.“ Piata otázka znela: Je u pacienta s familiárnou
hyperbilirubinémiou potrebná dispenzarizácia u hepatológa? Odpoveď bola nasledovná: „Dispenzarizácia v
pravom zmysle slova nie je potrebná. Je to benígne ochorenie s prevalenciou 7 %. Pacienta je treba edukovať, t. j.
hlavne upokojiť vysvetlením benígnej podstaty odchýlky.
To platí v prípade precízne stanovenej diagnózy - niekedy
totiž môže byť hyperbilirubinémia prvým signálom závažného ochorenia“ Šiesta otázka znela: Ktoré preskripčne
neobmedzené hepatoprotektíva majú zmysel na základe medicíny založenej na dôkazoch (evidence-based medicine, EBM)? Farmakom sa látka stáva, keď sú
kontrolovanými štúdiami určené indikácia, dávka a nežiaduce účinky. Tie sú známe pri silymaríne a ursodeoxycholovej kyseline. Ostatné hepatoprotektíva sú v štádiu získavania informácií. Prichádza nová vlna záujmu o tieto
molekuly, pretože kauzálna liečba ochorení pečene je
zriedkakedy možná a tam, kde je dostupná, nemá stopercentnú účinnosť. “
MUDr. Dávid Martinický
Foto autor
Stanovenie hladiny
ALT určite má byť medzi
skríningovými vyšetreniami
25
Download

Pečeň a metabolický syndróm