BİYOTRANSFORMASYON- İLAÇ
METABOLİZMASI


Besin ve yem maddelerinde olduğu gibi
ilaçların da uygulama yöresinden başlayarak
emilim ve yayınım gibi aşamalarda, önemli
bir bölümü enzimatik olan tepkimelerle
kısmen ya da tamamen değişikliğe
uğratılması ilaç metabolizması ya da
biyotransformasyon (BT) olarak adlandırılır.
Asıl molekülden BT tepkimeleri sonucu
şekillenen ürünlere metabolit adı verilir


Çoğu BT tepkimesi sonucunda ilacın
farmakodinamik etkinliği azalır ve eliminasyonu
kolaylaşan metabolitleri şekillenir, bunlar
detoksikasyon (inaktivasyon) tepkimeleri olarak da
adlandırılır.
Farmakolojik yönden etkin olan bir molekül
organizmada BT tepkimeleri sonucu daha etkin
metabolitlere dönüştürülebilir. Molekülün daha
etkin ya da toksik olan metabolitlerinin
şekillenmesiyle sonuçlanan BT tepkimeleri
aktivasyon adını alır.




Antiparaziter ilaçlardan probenzimidazoller BT
sonucu etkin metabolitleri olan benzimidazollere
dönüşerek etkir.
Netobimin- albendazol
Febantel- fenbendazol
Tiofanat- lobendazol


Kimi zaman da inert bir molekül BT tepkimeleri
sonucu etkin olan metabolitlere, daha sonra da
inaktif ya da vücuttan atılabilir formlara
dönüştürülür. Normalde farmakolojik yönden
etkisiz olan fakat BT sonucu etkin metabolitleri
şekillenen moleküllere prekürsör adı verilir.
Az sayıda da olsa organizmada hiçbir değişikliğe
uğramadan vücuttan atılan moleküllerde vardır;
inhalasyon anestezikleri gibi




Bir molekül (M) vücuda girdiğinde 3 olasılık söz
konusudur
1. Değişmemiş halde emilir ve elimine edilir (M)
2. Önce M1 (okside,redükte ya da hidrolize
(metabolit) sonra da M2 (konjuge metabolit)
bileşiğine dönüştürülür ve iki şekilde de atılır
3. M3 bileşiğine dönüşür ve bu şekilde vücuttan
atılır. İlacın eliminasyonu her dört şekilde olabilir


Molekül aktif ya da inaktif olabilir ve
bundan oluşan M1 de aynı şekilde inaktif
veya biyolojik olarak aktifdir. M2 ve M3 tipi
bileşikler hemen daima biyolojik olarak
inaktifdir.
Kimi ilaçlar birden fazla transformasyon tipi
ve metabolizma gösterebilirler. Örneğin
Klorpromazin 30’dan fazla çeşit metabolite
dönüşür.



BT tepkimelerinin esas hedefi lipofilik
(yağda çözünen) maddeleri hidrofilik
(suda çözünen) hale dönüştürmektir.
Böylece suda çözünen maddeler
böbrekler yoluyla vücuttan kolaylıkla
uzaklaştırılabilinir.
Organizmada ilaçların BT unda görevli
enzimler başta karaciğer olmak üzere
plazma, sindirim kanalı, akciğer
böbrek, plasenta ve sinir sisteminde
lokalize olmuşlardır.
BT TEPKİMELERİ


BT tepkimeleri degradasyon (I. FAZ) ve
konjugasyon (II. FAZ) fazları olarak ikiye
ayrılır.Moleküller genel olarak önce
degradasyon, bu tepkimeler sonucu oluşan
metabolitler de birleştirme tepkimelerine
uğrarlar. Ancak, metabolik fazların sırasında
değişiklik te söz konusudur. Örneğin, izoniazit
önce asetillenir (II. Faz) daha sonra
izonikotinik aside hidrolize (I. faz) edilir.
Konjugasyon (birleştirme) tepkimeleri
sistematik olarak biyolojik yönden inaktif,
hidrosolübl ve böbrekle kolay elimine
edilebilir bileşiklerin oluşumuyla sonuçlanır.
I. FAZ TEPKİMELER



Degradasyon tepkimeleriyle, lipofilik moleküller -OH veya
NH2 gibi bir polar fonksiyonel grup kazanarak daha polar
moleküllere çevirilirler. Bu tepkimeler sonucu şekillenen
metabolitler farmakolojik yönden asıl bileşikle denk,
ondan fazla ya da az etkinlikte veya inaktif olabilirler.
Bunlar;
ı. Oksidasyon : Memelilerde organik bileşikler
oluşturmakta etkinlik gösteren genel ve önemli bir
tepkimedir. Oksidasyon, ilacın sitokrom P-450'nin
(hemoprotein, karına fonksiyonlu mikrozomal oksidazlar)
okside forınuna bağlanmasıyla başlar;

Sitokrom P-450, hepatositler başta olmak üzere
pek çok hücrede bulunan bir enzim grubudur
(izoenzimler). Pek çok ilaç, sitokrom P-450
aktivitesini artırabilir (endüksiyon) ve kendisiyle
birlikte bu sistemle metabolize edilen diğer
ilaçların da biyotransforınasyonu hız kazanır.
Buna karşılık kimi ilaçlar da bu enzim sisteminin
aktivitesini azaltarak (inhibisyon) bu yolla
metabolize olan ilaçların etkilerini artırabilirler.





. Hidroksilasyon: Lineer zincir ya da aromatik
halkalara mikrozomal hidrolazların
etkisiylehidroksil (-OH) gruplarının
eklenmesiyle gerçekleşen hidroksilasyon, sık
görülen bir tepkimedir; fenilbutazon ve
barbituratlarda olduğu gibi
. N ve S oksidasyon
. Oksidatif dealkilasyon
. Oksidatif deaminasyon
.Oksidatif desülfürasyon


2. Redüksiyon (indirgenme):Oksidasyon kadar
önemli değildir. Oksidasyonun tersi bir tepkime
olanindirgenme memeli dokularından çok (hepatik
mikrozomlar) gastrointestinal mikrofloranın etkisiyle
gerçekleşir.
3. Hidroliz: Özellikle ester ya da amidlerin hidrolizi
plazma, karaciğer ve diğer dokularda lokalize olan
esterazlar ve proteazlar tarafından katalize
edilir.Asetilkolin ve kolin esterleri değişebilen bir hızda
asetilkolinesteraz tarafından hızla kolin ve asetik aside
hidrolize edilir. Asetilkolinin etki süresının kısa oluşu
hızlı bir biçimde hidrolize edilmesinden kaynaklanır.

4. Dekarboksilasyon: Hidroliz gibi bir
kopma (karboksil grubunun yitimi)
tepkimesidir.L-Dopanın dopamine,
histidinin (barsakta mikroflora
tarafından) histamine
dekarboksilasyonu bu tepkimenin
klasik örneklerdir.
II. FAZ TEPKİMELER


Birleşme (bağlanma, konjugasyon, sentez)
tepkimeleriyle molekÜllere genellikle hidrofil
gruplar eklenir, böylelikle molekülÜn molekÜI
ağırlığı, polarİtesi ve suda çözÜnÜrlÜğÜ artar;
sonuçta eliminasyonu kolaylaşır. Konjuge
metabolitler molekül ağırlıkları ve polaritelerine
bağlı olarak idrar ya da safrayla atılırlar.
Ne şekilde olursa olsun birleşme tepkimelerinde
sonuç aynıdır: Birleşme tepkimeleri farmakolojik
yönden sistematik olarak inaktif, hidrosolübl ve
böbrekle kolayelimine edilebilir bileşiklerin
oluşumuyla sonuçlanır.

Konjugasyon, kimyasal maddelerin
Vücudun doğal maddeleriyle birleştirilmesiyle olur. Örneğin glukozdan kök
alan glukuronik asitle, bir amino asit olan
glisinle ve tripeptit yapıda olan glutatyonla
birleşmeler başta karaciğer olmak üzere
sindirim kanalı, böbrek ve deri gibi
yapılarda da gerçekleştirilebilen
konjugasyon tepkimeleridir.






Başlıca konjugasyon tepkimeleri şunlardır;
glikurono-konjugasyon,
sulfo-konjugasyon, .
glisil-konjugasyon. .
asetilasyon,.
Metilasyon
BİYOTRANSFORMASYONUN
TERAPÖTİK ÖNEMİ


ilaçların kullanılış yol ve dozunun
belirlenmesine katkı sağlar. Emilim
aşamasında sindirim kanalında ya da
karaciğerde ilk geçiş etkisi sonucu önemli
yitime neden olabilen ilaçların belirlenmesine
ve bunların amaca uygun şekil ve yolla
kullanılmasına olanak sağlar.
Kullanılış ritmini belirler. ilaçların uygulama
periyoduyla BT verileri
arasında yakın bir
ilişki vardır; hızlı biçimde metabolize edilen
ilaçların kısa aralıklarla kullanılması gerekir.


. Çeşitli nedenlerle şekillenebilen
inaktivasyon yetmezliği dummlarında
olası istenmeyen sonuçlara karşı önlem
alınmasına (doz azaltılması gibi) katkıda
bulunabilir.
Bir ilacın biyotransformasyonu, birlikte veya
az önce kullanılan bir başka ilaç tarafından
etkilenebilir. Biyotransformasyon aşamasında
aralarında etkileşme olan ilaçların etki
mekanizmalarının açıklanmasına ve bu tür
etkileşmelere karşı önlem alınmasına olanak
sağlayabilir.
BT'U DEGİŞTİREN FAKTÖRLER


Hastayla ilgili faktörler
1. Tür: Özellikle konjugasyon tepkimelerindeki
farklılıklar çok önemlidir. Kimi türlerde bazı
konjugasyon tepkimelerinin yetmezliği söz
konsudur . Kedide glikurono-konjugasyon
yetmezliği, bu türii fenolik bileşiklere
vekarboksilik asitlere (benzoik asit, asetil salisilik
asit) duyarlı kılar. Fenilbutazon ve
heksobarbitalin yarı-ömürlerinin türe göre
farklılık göstermesi, bu moleküllerin metabolizma
(BT) hızlarıyla ilintilidir.


2. Irk ve Suş: İlaçlara karşı duyarlığın ırka göre
değişebilmesi BT enzim sistemleriaktivitelerinin
farklılığına bağlanmaktadır.Mikrozomal
oksidasyon kapasitesini belirlemek için klasik
test olarak kullanılan hekzobarbitalin fare ya da
ratlarda oluşturduğu uykunun süresi,suşa göre
farklılık gösterebilmektedir.
Charolais ırkı sığırlar organik fosforlu
insektisitlere karşı duyarlıdır; bu duyarlığın
diğerlerine göre bu ırkta biyotransformasyonun
yavaş oluşundan kaynaklandığı düşünülmektedir


3. Genelik faktörler: Kimi tavşanların
plazmalarında genlerine bağlı olarak
atropinesterazbulunduğu , Bir fare ırkının
insüline dirençli olduğu, normal mortel dozun
100 katına tolere ettiği
4. Seks: Genel olarak erkekler dişilere oranla
daha yüksek BT oranına sahiptir. Bu farklılığın
cinsiyet hormonlarının biyotransformasyon hızını
etkilernesinden kaynaklandığı düşünülmektedir .
Örneğin hekzobarbitalin uyku süresi dişilerde 4
kat daha uzundur.

5. Yaş: Fötus ve yeni doğanlarda BT enzim
sistemleri yeterince gelişmediğinden
(endoplazmik retikulum tam oluşmadığından
enzim indüksiyonu yavaştır; glikuronik asit ve
glikuronil transferaz sentezi de yetersizdir)
ilaçlara aşırı duyarlık söz konusudur.Yaşlılarda
ise genellikle metabolizma yavaşlar, bu durum
BT’nun yavaşlamasına neden olur. Neonatal
ikter normalde glikuronik asitle birleşmeyi
sağlayan enzim sisteminin olmayışı nedeniyle
serbest bilirubin oranının artışından ileri gelir

Kloramfenikol prematüre ve yeni
doğanlarda ölüme neden olabilir.
Erginlerde kloramfenikolün %90'ı elimine
edilebilir monoglikuronid formunda
bulunur. Yeni doğanlarda ise glikuronik
asitle birleşme oldukça sınırlıdır ve ayrıca
renal fonksiyonlar yeterli değildir. İşte bu
iki faktör çok gençlerde kloramfenikol
konsantrasyonunun anormal artışı ve
toksisitesini kışkırtır.



6. Fizyo-patolojik durum: Gebelikte kimi hepatik BT
sistemlerinin, özellikle glikurono-konjugasyon aktivitesi
azalır. Metabolik tepkimeleri katalize eden enzim
sistemlerinin büyük bir bölümünün lokalize olduğu
karaciğerde, patolojik bir değişiklik durumunda ilaçların
biyotransformasyon hızı da değişir.
7. Beslenme: Protein, amino asit ve vitaminler
yönünden zayıf rasyonla beslenme enzimatik aktivitede
de azalmaya neden olabilir.
8.Çevre ısısı: Hayvancılık işletmelerinde popülasyon
yoğunluğu, barınak ve stres gibi ekolojik koşullar BT'da
önemli rol oynayabilir. Aynı şekilde niktemeral ritm (gece)
de ilaçlara karşı duyarlılığı değiştirebilir.


Moleküle Bağlı Faktörler
Aynı gruptan ilaçların
biyotransformasyonunda bile yolak ve şiddet
yönünden önemli farklıklar görüldüğü
bilinmektedir. Moleküle bazı kimyasal
grupların dahil edilmesiyle BT değiştirilebilir;
semisentetik penisilinlerde olduğu gibi. Bu
yaklaşımdan hareketle etki süresi uzun
semisentetik türevler de üretilmektedir, etinilöstradiol gibi. Bir ilaç, aynı anda kullanılan
diğer bir ilacın biyotransformasyonunu
önemli derecede inhibe ya da stimüle
eder.


Enzimatik profiller yönünden: Her drog
substrat olarak etkir; böylelikle
degradasyonlarından sorumlu olan enzimlerin
biyosentezi tetiklenebilir. Önceden sodyum
fenobarbital verilenratlarda (30 mg/kg dozda,
4 gün) heksobarbital (l25 mg/kg) 200 dakika
yerine 40 dakika süreli narkoz oluşturur
(enzim endüksiyonu).
Hepatik mikrozomal enzim inhibitörü S.K.F.
525 A (difenilpropilasetikasidin dietilaminoetil
esteri) hidroliz ve oksidasyon tepkimelerini
bloke eder

Eşit ve tekrarlanan dozlarda barbiturat
verilen deneklerde uyku süresinin
giderek kısalmasıyla bu fenomen ilk
kez gündeme gelmiştir deneklerde
karaciğer ağırlığında %20-30'a varan
artış, hepatositlerin endoplazmik
retikulumunda proliferasyon ve
mikrozomal enzim aktivitelerinde artış
gözlenmiştir. O halde barbituratlar
yanında kimi ilaçlar da uzun süre
kullanıldıklarındaBT'da işlev gören
mikrozomal enzimlerde artış oluşturur



İndüksiyon oluşturan bir molekül salt kendi BT'nunu
(oto-indüksiyon) değil diğer endojen ve eksojen
moleküllerin metabolizmasını (hetero-indüksiyon) da
hızlandırabilir.
Fenobarbital diğer barbituratlar yanında kimi
hipnotiklerin (hidantuan) metabolizmasını hızlandmr.
Güçlü indüktör olan organik klorlular (DDT, PCB) steroit
hormonların, özellikle östradiolün degradasyonunu
stimüle eder. Bu moleküllerin özellikle kanatlılarda
üreme üzerine olan etkileri bu mekanizmayla açıklanır.
Enzim indüksiyonu pratikte terapötik amaçla da
kullanılır: Yeni doğanların ikteri, glikuronokonjugasyonu stimüle etmek için gardenal ile sağaltılır
Enzim inhibisyonu


BT enzimleri kimi moleküller tarafından nonspesifik olarak inhibe edilir; bunlar genelde
protein sentezini inhibe eden moleküllerdir.
Ancak, BT enzimlerinin spesifik olarak da
inhibisyonu söz konusudur.
Antikolinesterazlar (ezerin, neostigmin,
organik fosforlular) kolinesteraz enzimlerini
bloke ederek asetilkolin akümülasyonuna ve
böylelikle parasempatomimetik etkilere
neden olurlar.

SKF 525 A (dietil amino etil difenil propilasetat)
farmakolojik etkiden yoksun bir moleküldür.
Ancak, mikrozomal oksidasyon ve
glikuronokonjugasyon enzimlerini bloke eder;
böylelikle birlikte kullanılması halinde çoğu molekülün (barbituratlar, süksinil kolin) etki süresinin
uzamasma neden olur. Son gözlemlerle yeni
enzimatik inhibisyon fenomenleri ortaya
konmuştur. Birlikte kullanılan ilaçlardan biri
diğerinin inaktivasyonunu yavaşlatarak istenmeyen
etki riskine neden olabilir

Kloramfenikolün terapötik tek
dozda karnivorlarda ivedi
enzimatik inhibisyon oluşturduğu
gözlenmiştir; pentobarbitalin uyku
süresini köpekte %120, kedide ise
%260 oranlarında artırır, bu etki
köpekte 24 gün sürer.
Download

BİYOTRANSFORMASYON- İLAÇ METABOLİZMASI