Aká je pravdepodobnosť
pozitívnej scintigrafie sst-2
receptorov pri zvýšených
hladinách Chromogranínu A v
diagnostike NET?
Ján Lepej(1,6), Katarína Lepejová(2), Zuzana Žemberová(3),
Mária Wagnerová(4), Ivica Lazúrová(5)
(1)Inštitút
nukleárnej a molekulárnej medicíny, (2)CUMULUS sro.,
(3)RIA laboratórium sro., (4)Východoslovenský onkologický ústav;
(5)Lekárska fakulta UPJŠ a UNLP - Košice,
(6)Fakulta zdravotníctva Katolíckej univerzity - Ružomberok,
Slovenská republika.
Ako odlíšime nádorové a zdravé bunky?
Poznáme 3 základné mechanizmy na zobrazenie nádorov (vľavo)
a/alebo zápalových procesov (vpravo), navrhnuté pre tomografické
NM zobrazovacie metódy - SPECT a PET: A) značenie špecifických
protilátok; B) rozdiely v metabolických vlastnostiach zdravých a
nádorových buniek; C) metódy využívajúce väzbu na receptory.
CCK receptor
Bombesin
Somatostatin
VIP
Iné regulačné
proteíny
Tat penetrujúci
peptid s RN
Koopmans & Glaudemans EJNMMI (2012), 38, suppl.1 /S5
Chromogranín A [CgA] biomarker pre NET
CgA je neuroendokrinný sekrečný glykoproteín 48-kDa (438 ak)
Sekrečné granuly endokrinných a neuroendokrinných buniek.
Prohormón pre biologicky aktívne statíny (význam v GITe).
Z našich 375 vyšetrení bol údaj o CgA dostupný u 147 (39%),
ostatní boli vyšetrení na iných pracoviskách, alebo CgA nemali.
N – 48(32%)
M – 47(32%)
S - 35(24%)
18
V - vysoké >10x
Early endosome
Removal of
nonregulated
components via
clathrin-coated vesicles
?
S - stredné 2-10x
Nucleus
CgB
CgA
TGN
Low pH
Ca++
Cgβ
Cgα
ISG
M - minimálne < 2x
N - norma 16-98 µg/l
Adapted with permission from Feldman SA, et al.
Endocr Pathol. 2003;14(1):3-23.
Incorporation
Fusion
(Ca2+)
SNExocytosis
ST
S25 and
Paracrine
V2 processing
MSG
Regulated secretion
Endocrine
Autocrine
Ca2+
Maturation
(Low pH, Ca2+)
Ca2+
Fusion
(Ca2+)
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Diagnostický význam CgA vzťah senzitivity
pozitívneho nálezu a koncentrácie v sére.
Sensitivity (%)
MEN-1
(gastrinoma)
100 Gastric NET
Gastric NET
MEN-1
type I
type
II
(GEP NET)
Pheo90
chromocytoma Gastric NET
80
type III
Ileal NET
70
Lung NET
Non-functioning pNET
60
50
Najčastejšie zvýšený u:
– Gastrinómov (100%)
– Gastrické NET (typ I, II,
and III; > 95%)
– Ileálne NET (~80%)
– Nefunkčné pNET
(~70%)
MCC
Functioning pNET
40
30
MTC
20
10
Paraganglioma
MEN-1 (non-GEP NET)
0
1
10
100
Maximum plasma CgA concentration x ULN
1000
1) Modlin IM et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 572-582 2) Modlin IM et al. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72
CIEĽ PRÁCE
Porovnať výsledky receptorovej scintigrafie NET (SRS) s výsledkami
chromograninu A (CgA).
• Hodnotenie pravdepodobnosti pozitívnej zobrazovacej diagnostiky
neuroendokrinnych nádorov (NET) pomocou 111In-Octerotidu (OCT)
a 99mTc-Tektrotydu (TEK) u pacientov so zvýšenou hladinou
chromogranínu A (CGA) v sére pri známom aj neznámom tumore.
• V práci sú porovnané výsledky vyšetrení pomocou oboch
rádiofarmák u 19 pacientov.
100
čakacia doba
80
počet vyšetrení
60
40
20
0
2006 od10 2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013 2014 do5
MATERIÁL a METÓDY
CgA a SRS
• 375 vyšetrení, ktoré boli na INMM v Košiciach vykonané za 7,6 rokov
(od 10/2006 do 5/2014) u 265 pacientov.
• Z toho 319 vyšetrení pomocou 111In-OCT a
• Od roku 2012 sme zaviedli SPECT/CT vyšetrenia na novej gamakamere
Philips Bright View xCT
• Od roku 2013 bolo 56 vyšetrení pomocou 99mTc-TEK
Súbor pacientov
spolu
Počet
265
priemer 57,7
SD
14,5
medián
60
max
89
min
15
60
Muži
119
57,9
15,2
62
83
16
Ženy
146
57,5
13,9
59
89
15
Muži
Ženy
EX
50
40
30
20
10
0
0-9
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69
>70
Octeroscan - metodika vyšetrenia
RF: 111In-DTPA-tyr-octreotide (OctreoScan®) dávka do 200 MBq
aplikácia v STREDU po 12.00 (nevykonávame sken po 4-6h). Odporúčame
laxatívum. Na druhý deň hlavné vyšetrenie trvá 90-120 minút. Pri spornej
črevnej aktivite, ktorá interferuje s minimálnym nálezom v bruchu, dopĺňame
planárny záznam v dvoch projekciách, ktorý trvá priemerne 30 minút.
Matrica 64×64 360°
= 128 IM á 30 - 40s
Matrica 512×512
Impulzy podľa WBS
¾ celotelový sken
Rýchlosť 4cm/min
R
0 10min
WBS
(4-6 h)
SPET
20-24 h
A+P
48-50 h
INMM - KE © Lepej
Tektrotyd - metodika vyšetrenia
RF: 99mTc-DTPA-Tektrotyd - dávka do 740 MBq
Aplikácia do 09.00hod. Pacient je na lačno. Hlavné vyšetrenie trvá 90-120
minút a vykonáva sa po 4 hodinách. Odporúča sa vykonať dynamický
záznam pri aplikácii a celotelový sken po 2 hodinách. Dopĺňa sa SPECT/CT.
Matrica 64×64 360°
= 128 IM á 30 - 40s
128×128
20s x 30 obr.
DYN?
0 10´
A+P
2h
Matrica 512×512
Impulzy podľa WBS
¾ celotelový sken
Rýchlosť 10 cm/min
WBS SPET/CT
4h
A+P
20-24 h
48-50 h
INMM - KE © Lepej
VÝSLEDKY - interpretácia SRS
Vidíme základné snímky hodnotenia nálezov pomocou 6 stupňovej
škály. 0_negatívny nález, 1_hraničný nález - nejednoznačné zmeny
môžu byť podmienené zápalom alebo nešpecifickou fyziol. aktivitou.
2_minimálny nález - málo intenzívne ložisko, 3_pozitívny nález stredne intenzívne vychytávanie, 4_masívny nález - obvykle vysoká
denzita sst receptorov v početných ložiskách. MX_ktorýkoľvek z
nálezov, kde nachádzame, tzv. „studené“ ložiská, bez aktivity sst.
0_neg
1_hran
2_min
72
43
30
3_poz
11
4_mas
27
Mx
15
Porovnanie výsledkov SRS a CgA
100%
90%
80%
70%
M3_diskr
4_mas ++
3_poz +
2_min
1_hran ±
0_neg
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
N
M <2x
S 2-10x
V >10x
Aké sú scintigrafické nálezy pri rôznych hodnotách CgA v sére?
Jednoznačne vysoký podiel patológických SRS je len v skupine
výrazne zvýšených hladín CgA V >10x. Šedé stĺpce zodpovedajú
počtom vyšetrení. Skupina 0 sú pacienti, kde neboli výsledky CgA.
Výskyt pozitívnych SRS pri hladinách CGA
100%
100%
90%
Pozit
negat alebo 1 +/-
90%
80%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
pod 100 100-199 200-299 300-499 500-799
> 1320
bez CGA
norm
100-199 200-499 500-799
> 1320
Pozitivita scintigrafie (SRS) vo vzťahu k hladinám CGA:
Vľavo u všetkých pacientov – väčšina so známym nádorom;
Vpravo sú výsledky u pacientov bez známeho tumoru - susp. NET
- 40% pravdepodobnosť pozitivity zobrazenia až nad 1300 µg/l
Porovnanie výsledkov CgA a SRS (111In-OCT)
100%
90%
80%
70%
V >10x
60%
S 2-10x
50%
M <2x
40%
N
30%
20%
10%
0%
0_neg 1_hran ± 2_min
3_poz + 4_mas ++M3_diskr
Opačný pohľad – aký je výskyt patologických nálezov CgA pre
skupiny scintigrafických nálezov podľa expresie sst-2 receptorov?
Nachádzame jednoznačný nárast patologických hodnôt od
3 skupiny ale počet patologických hodnôt medzi skupinami stúpa.
DISKUSIA
Prečo CgA môže byť falošne pozitívny?
Interferencie: ‐ falošnú pozitivitu môžu spôsobiť:
• lieky, ktoré stimulujú sekréciu neuroendokrinných buniek
(inhibítory protónovej pumpy),
• renálna insuficiencia,
• gastritída,
• zápaly,
• poruchy funkcie pečene,
• pacienti s autoimunitou (prítomné heterofilné protilátky
menia väzbovú kapacitu v testoch).
Upozornenie: nie je možné porovnávať výsledky, ktoré neboli
stanovené rovnakou metódou (výsledky z rôznych
laboratórií môžu byť veľmi skreslené pre rôznu analytickú
citlivosť).
Taupenot L. et al. N Engl J Med. 2003;348:1134-1149
Aké sú zdroje zlej interpretácie SRS ?
1. Možný kompetitívny efekt agonistov rádiofarmaka, najčastejšie
neznačený Somatostatín → Liečbu SANDOSTATINOM
je nevyhnutné vysadiť 1 mesiac pred SRS.
2. Rozdielny profil aktivity pre rozdielne subtypy sst-r a variabilitu
expresie receptorov a ich denzitu môže ovplyvniť detekciu
rôznych nádorov – najvyššia je pre NEN a karcinoidy.
3. Pečeňové metastázy pri nízkej denzite sst receptorov sa dajú
len ťažko odlíšiť od okolitého normálneho tkaniva, ktoré
fyziologicky vychytáva 111In-DTPA-OCT.
4. Nedostatočné vyprázdnenie čriev od stravy pred vyšetrením.
Aktívny obsah môže prekrývať menšie ložiská v GITe.
5. Menej kvalitná detekcia (skracovanie záznamu, pohyb pacienta
a nevyužitie SPECT v sporných prípadoch).
6. Vykonávanie kontrolných (opakovaných) vyšetrení na rôznych
pracoviskách ! Keď nevidíme originálne záznamy nemôžeme
zodpovedne posúdiť zmenu. Problém kvantifikácie.
Problémy indikácie a vykonávania vyšetrení
Postačuje samotná zvýšená hladina chromogranínu A na
indikáciu SRS (111In-oktreoscanu alebo 99mTc-tektrotydu)?
- v literatúre sa uvádza vysoká senzitivita a dobrá špecifickosť
tohto parametra pre karcinoid. Samotný však nestačí na dg.
- Naše skúsenosti ukazujú, že takmer polovica pacientov
so zvýšeným CgA má negatívnu SRS (octreoscan).
Problém prečo môže byť scintigrafia negatívna je, veľkosť
tumoru, ktorý sme schopní detegovať. Pri vysokej denzite sst
receptorov predpokladáme limitnú veľkosť nad 10 mm.
Sporné ložiská pomáha verifikovať
SPECT/CT čo podľa literatúry zvyšuje
špecifickosť vyšetrenia.
Každá metóda sa pozerá inými očami
ROZDIELNE VLASTNOSTI NÁDOROV
1.) Význa pre STAGING a RESTAGING
KARCINOID APPENDIXU – MTS v CNS
Zobrazuje sa ložisko v mozgu - parietálne, tesne pod calvou so strednou
aktivitou sst-2 receptorov. Podobný obraz možno vidieť pri meningeóme.
Na 1. vyšetrení v 2008 negat. Pre vzostup CgA 110 µg/L kontrola v roku
2009. (Na celotelovom skene je ložisko málo výrazné - oslabenie aktivity kosťou).
celotelový sken (WBS)
SPECT mozgu
2) Význam 111In-DTPA-OCT pre TERAPIU
Vyšetrenie SRS (111In-DTPA-OCT) má veľký význam pre
liečbu neuroendokrinných tumorov:
a) Posudzovanie vhodnosti liečby neaktívnym oktreotidom na základe
dostatočnej hustoty sst receptorov v ložiskách. Hlavne neoperabilné
tumory a MTS.
b) Prognostický význam – vysoká miera vychytávania OCT v ložiskách
znamená efektívnu liečbu a dobrú prognózu. Pokles aktivity môže
znamenať zmenu nádoru na malignejšiu formu, kde tento typ liečby nie
je dostatočne účinný.
c) Posudzovanie efektu terapie – pri účinnej terapii pozorujeme pokles
aktivity až vymiznutie ložísk. Pozor, neznamená to, že by sa mala
liečba úplne vysadiť.
d) Možnosti liečby aktívnym oktreotidom alebo voľba iného typu liečby
napríklad 131I-MIBG.
Pepe – Moncyano – Bombardieri – Chiti: EJNMMI (2012) 39, supp.1 S41-51.
KARCINOID čreva, MTS do pečene a peritonea
55 ročný pacient po resekcii čreva pre ileózny stav – stenóza spôsobená
nádorom – histologicky karcinoid ilea. Hepatálna MTS vzhľadom na
rozsah ponechaná. Scintigraficky sa zobrazuje patologická aktivita sst-2
receptorov vo veľkom hepatálnom ložisku. Centrálna neaktívna zóna
Ostatné ložiská v pečeni a peritoneu (A). CgA pokles = 122 →76
Terapia: Sandostatin.
A
celotelový sken
111In-DTPA-OCT
na hodnotenie efektu liečby
NET PANKREASU – MTS do pečene – zlepšenie po liečbe
Scintigrafický obraz svedčí pre zlepšenie nálezu v porovnaní s prvým
vyšetrením. Zobrazené primárne ložisko v oblasti pankreasu pred a nad
horným pólom ľavej obličky a ložiská v pečeni sú menej aktívne a niektoré
aj menšie.
2008
Transverzálne rezy
2010
123I-MIBG
v.s.
111In-OctreoScan
pre TH
PARAGANGLIÓM s MTS lepšie zobrazené na MIBG skene
Scintigraficky sa zobrazuje patologická aktivita v somatostatinových
receptoroch sst-2, ale veľmi malé MTS ložiská (viditeľné na 123I-MIBG)
sa pomocou 111In-DTPA-OCT
nezobrazili - ich veľkosť je <1cm
NEUROENDOKRINNE tumory a KARCINOID GITu
Porovnanie scintigrafických
výsledkov z GITu:
0_neg
Neuroendokrinne nádory GEP
1_hran ±
Nachádzame podstatne častejšie
rozsiahle patologické nálezy a hlavne
paradoxné studené ložiská.
Títo pacienti aj častejšie zomierali.
2_min
3_poz +
4_mas
++
M3_diskr
KARCINOIDY
Títo pacienti mali častejšie negatívne
nálezy. Tu nie sú započítaní pacienti
s iným alebo nezisteným origom.
Rozsiahle patologické nálezy (4) sú
rovnako časté, ale zriedkavé sú
paradoxné studené ložiská.
Počet úmrtí bol menej častý.
0_neg
1_hran ±
2_min
3_poz +
4_mas
++
M3_diskr
Scintigrafia 111In-OctreoScan – HoD38yF
KARCINOID APPENDIXU – lokálna recidíva
Scintigraficky sa zobrazuje patologická aktivita somatostatinových
receptorov v ložisku lokalizovanom paraumbilikálne vpravo. Ložisko
nebolo popísané na CT, pretože imituje črevo.
Scintigrafia 111In-OctreoScan – HoD38yF
KARCINOID APPENDIXU – lokálna recidíva
Na CT bolo nesprávne ako podozrivé popisované ložisko v malej panve,
ktoré na scintigrafii nemalo známky zvýšenej hustoty sst receptorov.
Stav hodnotíme ako recidívu karcinoidu.
NEUROENDOKRINNE tumory
Scintigrafia 111In-OctreoScan – ZeA58yF zobrazuje diseminovaný
neuroendokrinný trumor, s veľkými intenzívne akumulujúcimi (vysoká
hustota sst-2 receptorov) metastázami v mozgu (okcipitálne vpravo).
Ďalšie sú v pečeni – ventrálne na prednej stene (skôr infiltrácia z hrudnej
steny), mnohopočetné malé guľaté ložiská v podkoží celého trupu, časti
stehien a ľavého predkolenia.
CNS
HEP
MEN-I (follow-up) 111In-DTPA-NOC a CgA
Pac 38y (F) sledovaná 60 mes. Prvé vyšetrenie veľké ložisko na CT má vysokú aktivitu sst rec.
Opakované vyšetrenia ukazujú vývoj ochorenia.
Hladiny CgA (15x) vždy vysoké max. 58 000 ug/l
Liečená neznačeným Oktereotidom. Štále žije.
03/2007
09/2007
CT
03/2009
Honotenie prognózy SRS vs. CgA
V dlhodobom sledovaní (zatiaľ 78 mesiacov) bolo 157 pacientov.
Zomrelo 81 pacientov. Ich hodnoty CgA a výsledky SRS boli:
SRS
11 (M)
15 (0)
15 (1)
15 (2)
SRS - lepší indikátor prognózy CgA
100%
100%
90%
90%
80%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
20%
negat 0+1
pozit 2-M
30%
20%
10%
10%
0%
0%
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
J. Lepej - vlastný materiál – Kapplan Meyerove krivky.
19 (4)
6 (3)
12 (N)
9 (M)
3 7(V)
(
S
)
negat
pozit
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
Neuroendokrinný karcinóm rekta
Rozsiahla patologická aktivita sst receptorov
v pečeni (podobne ako na CT), ale hlavne
v KD centrálneho skeletu.
Progresia nálezu – Ex za 7 mesiacov.
2009
2010
Scintigrafia 111In-OctreoScan – KrA57yF
KARCINOID ILEA –
recidíva –
mnohopočetné MTS
do kostnej drene.
Mnohopočetné ložiská
zvýšenej hustoty sst-2
receptorov zodpovedajú
MTS z karcinoidu
do retroperitonea (ako CT
nález), aj do pečene.
MTS masívne infiltrujú kostnú
dreň, prakticky celého
centrálneho skeletu a lebky.
(Fyziologicky sa KD nikdy
nezobrazuje).
Ex za 3 mesiace
Nie je to scintigrafia skeletu !!
Statické planárne skeny - anterior a posterior.
SPECT technicky nebolo možno vykonať.
SRS - primárna diagnostika? NET susp.
Pac. odoslaná pre podozrenie na NET z MRI. CgA nevyšetrené, USG
pozitívne nešpecifické. Na scintigrafii nie je prítomná expresia sst-1 rec.,
ale naopak nachádzame veľký
studený defekt (hodnenie M).
Môže sa jednať o malignejšiu
formu nádoru. (PET ? neznámy)
Pacientka Ex za 17 mes.
Porovnanie dvoch rádiofarmák – SRS
111In-DTPA-tyr-Octreotid
99mTc-DTPA-Tektrotyd
Výhody 99mTc-Tektrotydu: 1) Asi 4x nižšia radiačná záťaž; 2) Lepšia kvalita
zobrazenia; 3) Kratšie trvanie (4h) vyšetrenia ako pomocou octreotydu (2-3
dni); 4) Nižšia aktivita v oblasti GITu, neprítomná aktivita v hrubom čreve,
kam sa dostáva ať po 24 hodinách – neprekrýva možnú patológiu v oblasti.
Radiačná
záťaž
Kvalita
GIT črevá
Cena RF
Nižšie
náklady
Minimálna
príprava
Úspora
času
ZÁVERY
• CGA je nádorový marker užitočný v sledovaní priebehu
NET, ale málo užitočný v primárnej diagnostike, pre jeho
nízku špecifickosť.
• Žiaľ často nemáme iné objektívne parametre ako
Chromogranín A (CGA) ktoré by efektívne pomohli
diagnostikovať NET, čo je často veľmi náročná úloha.
• Pacienti s patologickou hladinou CGA mali len u 39%
pozitívnych scintigrafií sst-2 receptorov, kde 99mTc-TEK je
výhodnejší ako 111In-OCT.
Uvážlivé indikovanie vyšetrení je dôležité nielen z ekonomického
hľadiska, ale znižuje aj zbytočnú traumatizáciu pacientov.
Hlavne v dnešnej dobe internetom „vyškolených“ pacientov.
Inštitút nukleárnej a molekulárnej medicíny
Košice
Ďakujeme Vám za pozornosť a tešíme sa
niekedy na vašu návštevu.
– Celkový pohľad na budovu INMM Košice zo severozápadu.
Download

CGA