Slovenská spoločnosť pre hemostázu a trombózu
SULODEXID V MEDICÍNSKEJ PRAXI
Doc. MUDr. Mária Hulíková, PhD
Prof. MUDr. Viera Štvrtinová, PhD
Centrum hemostázy a trombózy, HEMO MEDIKA s.r.o., Košice
II. Interná klinika LF UK a UNB, Bratislava
29.11.2013 , Výbor SSHT, Martin
TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE (SPC)
 Choroby žilového systému
 žilová trombóza , posttrombotický sy
 Choroby tepnového riečiska
 ischemická choroba srdca /dolných končatín
 okluzívne postihnutie mozgových tepien
 Poruchy mikrocirkulácie
 mikroangiopatia
 Cievne komplikácie diabetu
 diabetická makroangiopatia, diabetická noha /retinopatia /nefropatia/neuropatia
 Neurologické cievne ochorenia
 CMP, senilná deteriorácia
 Oftalmologické indikácie

prevencia oklúzie a trombózy v. c. retinae, makulárna degenerácia
 Kardiologické indikácie

zaistenie pacienta po IM, prevencia tvorby intrakardiálneho trombu
SULODEXID - špicifický GAG
živočíšne čreva
GAGs
ostatné
GAGs
Ostatné heparinoidy
alebo heparany
Dermatan sulfát
Heparín
fragmentácia
desulfatácia
Nízkomolekulárny
heparín
Ostatní heparinoidy
alebo heparany
Sulodexid
upravené podľa
prof. MUDr.V.Kristová,CSC, 2013
FARMAKOLOGICKÉ ÚČINKY
Antitrombotický
Hemoreologický
Endotelprotektívny
Hemostáza
 Fibrinolýza

 Fibrinogén
 Triacylglycerol, VLDL
 Antiproliferatívny účinok
Glykokalyx
 Protizápalový účinok

Antitrombotický účinok sulodexidu
Poškodenie endotelu
Zvýšenie inhibičného
účinku antitrombínu AT III
Aktivácia faktora X
Protrombín
Uvoľnenie PGI2 + väzba na
HCoII
Trombín
Fibrinogén
Fibrín
TROMBUS
Fibrinolýza
Plazminogén
Plazmín
PGI2 – prostaglandin 2
HCoII – heparin kofaktor II
Profibrinolytický účinok sulodexidu
Poškodenie endotelu
Aktivácia plazmatického faktora X
Protrombín
Trombín (fakt. II)
Fibrinogén
Fibrín
TROMBUS
tPA
PAI
Fibrinolýza
tPA – tkanivový aktivátor plazminogénu
PAI – inhibitor aktivátora plazminogénu
+
Plazminogén
Plazmín
Účinok sulodexidu
• Antitrombotický účinok
• Zvýšenie inhibičného účinku antitrombínu AT III → f Xa
• Uvoľnenie PGI2 + väzba na HCoII → trombín
• Profibrinolytický účinok
• Aktivácia tkanivového aktivátora plazminogénu tPA → plazminogén
• Inhibícia inhibítora aktivátora plazminogénu PAI → plazminogén
Hemoreologický účinok sulodexidu
Znižuje hladinu fibrinogénu
Priemerná hladina fibrinogénu (mg/dl) pred a po terapii sulodexidom a placebom
a p<0.0001 (intra-group, vs t=0)
b p<0.01 (inter-groups)
Gaddi JIntMedRes 1996
FARMAKOLOGICKÉ ÚČINKY SULODEXIDU
Antitrombotický
Hemoreologický
Endotelprotektívny
Hemostáza
 Fibrinolýza

 Fibrinogén
 Triacylglycerol, VLDL
 Antiproliferatívny účinok
Glykokalyx
 Protizápalový účinok

ENDOTEL A HEMOSTÁZA

Antitrombotický a fibrinolytický
účinok
–
–
–
–
–
–
–
–

TFPI
vWF- proteáza
tPA
PGl2
NO
TM
GAG (heparán sulfát, dermatan sulfát)
EPCR
Protrombotický účinok
– TF
–
–
–
–
–
–
–
–
vWF
PAI-1
TXA2
PAF
PAR
heparinázy
selektíny, adhezívne molekuly
cytokíny
Endotelový glykokalyx – fyziologická úloha
 Glykokalyx tvorí ochranný plášť vnútri cievy
 Zloženie glykokalyxu
 GAG (50-90% heparan sulfát)
 glykoproteíny
 proteoglykany
 Chráni povrch bunky pred poškodením
 Vytvára na bunke klzký povrch
 umožňuje bunkám (erytrocyty, trombocyty…)
kĺzať sa po povrchu glykokalyxu - zabraňuje
ich adhézii k cievnej stene
Bernard M. van den Berg et al., Pharmacol.Rep. 58, 75-80, 2006
GLYKOKALYX - ZÁPAL - ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA
Zápalová odpoveď
•
•
•
•
expresia P-selektínu
adhézia Ne - Mo,
chemotaxia PMN
tvorba endotel.PAF
•
•
•
•
↑ expresia
↓ expresia
↑ expresia
↓ expresia
TF: IL-1, IL-6, TNFα
TM, EPCR: IL -1
PAI-1 : IL-1
tPA: IL-1
TROMBÓZA
 Bunkové, plazmatické ,
humoralne faktory
 Poškodenie endotelu
 Aktivácia buniek
 Uvoľnenie mediátorov
- zápalové komponenty
 Modulátory cievneho
tonusu
VTE
POŽADOVANÝ ÚČINOK LIEKU

ANTITROMBOTICKÝ

Inhibícia : F Xa, IIa, TF-MP,
↑ Aktivita AT, HCII
↓ Fibrinogén
Protidoštičková aktivita
↓ expresia P-selektín
↑ TFPI

FIBRINOLYTICKÝ
↑ tPA, ↓ PAI
ENDOTEL PROTEKTÍVNY
Protektívny , reparačný účinok na
endotelový glykokalyx
Redukuje endotelový zápal

HEMOREOLOGICKÝ

PROTIZÁPALOVÝ ÚČINOK
↓ uvolnenie, aktivitu: MMP-9,CSF
chemokíny
cytokíny
Farmakologické účinky
SULODEXID
Cievna stena a
ochrana endotelu
Zlepšenie prietoku
krvi
FLAVONOIDY
PENTOXIFYLIN
Specifické vlastnosti:
Obnovenie endotelového glycocalyxu
+
+
++
++
++
Specifické vlastnosti:
↑ noradrenergickej
aktivity
Specifické vlastnosti:
↑flexibility
erytrocytov
+/++
+/++
+
+
++
Specifické vlastnosti:
Obnovenie endotelového glycocalyxu
++
Protizápalový účinok
Antitrombotický
účinok
Specifické vlastnosti:
↓ uvolnenie a aktivit a metalloproteinaz
MMP-9
++
Specifické vlastnosti:
↑ activity antithrombinu a HCoII
↑pro-fibrinolytickej aktivity
15
ÚČINOK SULODEXIDU NA OBNOVU GLYKOKALYXU
Sulodexid obnovuje prirodzený povrch a funkciu endotelu
(elektronegativitu)
 inhibuje heparanázu (ktorá štiepi glykokalyxové reťazce na kratšie
oligosacharidy, čo vedie k strate prirodzených vlastností endotelu)
ZÁVER I.
• Antitrombotický účinok
pôsobí na tvorbu a rast trombu postredníctvom hemostázy
FXa, trombín, antitrombín , fibrinolýza
• Hemoreologický účinok
znižuje viskozitu krvi → znížením hladiny fibrinogénu, TG a VLDL
antiproliferatívny účinok prispieva k zachovaniu prietoku krvi
• Endotelovo-protektívny účinok
má schopnosť obnovovať glykokalyx → základné funkcie endotelu
(glykokalyx renálnych glomerulov)
znižuje počet cirkulujúcich endotelových buniek,
(markery poškodenia endotelu)
zlepšuje relaxačnú odpoveď ciev na acetylcholín
(marker funkcie endotelu)
ZÁVER II.
• Protizápalový účinok
znižuje uvoľňovanie voľných radikálov kyslíka
znižuje aktivitu rastového faktora VEGF v cievnom endoteli
znižuje aktivitu a expresiu matrix metalloproteinázy MMP-9
znižuje expresiu TGF beta 1
znižuje TNF alfa a C-reaktívny proteín
znižuje uvoľňovanie interleukínov IL-6, IL-8
zvyšuje expresiu heparan sulfátu na povrchu buniek
zvyšuje expresiu hepatocytového rastového faktora (HGF)
zvyšuje mitogénnu aktivitu fibroblastového rastového faktora (FGF)
ZÁVER III.
• Pleiotropné účinky:
 umožňujú zásah do prebiehajúcich patologických procesov
v cievnych riečiskách
 majú protektívny účinok, obnovujú fyziologické funkcie cievy
Nové poznatky o pleiotropných účinkoch sulodexidu podporujú jeho racionálne
využitie pri mnohých cievnych ochoreniach so zápalovou zložkou.
Download

pozri prezentáciu