❙ farmakoterapeutické postupy
Niektoré novinky v liečbe
kolorektálneho karcinómu
po roku 2010
MUDr. Iveta Andrezálová Vochyanová ❙ Klinika klinickej onkológie,
Národný onkologický ústav, Bratislava
Souhrn
Andrezálová Vochyanová I. Niektoré novinky
v liečbe kolorektálneho karcinómu po roku 2010.
Farmakoterapia 2014;4(1):35–41.
Biologické lieky rozšírili možnosti liečby metastatického
kolorektálneho karcinómu. Bol potvrdiený prínos EGFR pre
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
s nemutovanými onkogénmi KRAS a NRAS. Nie sú známe
prediktívne biomarkery pre inhibítory angiogenézy – bevacizumab a aflibercept v kombinácii s chemoterapiou.
Boli prezentované výsledky štúdií, ktoré porovnávali
prínos bevacizumabu alebo cetuximabu či panitumumabu
k identickej systémovej chemoterapii. Pribudli poznatky
s použitím nového lieku regorafenibu. Rozšírili sa prognostické faktory, ktoré by mohli definovať skupinu pacientov
s II. štádiom ochorenia, ktorým adjuvantná chemoterapia
predĺži prežitie bez recidívy ochorenia.
Kľúčové slová
kolorektálny karcinóm, cetuximab, bevacizumab,
panitumumab, aflibercept, regorafenib
Summary
Andrezálová Vochyanová I. Selected news in
the treatment of colorectal cancer after 2010.
Farmakoterapia 2014;4(1):35–41.
Biological agents have extended treatment options for
metastatic colorectal cancer. Studies confirmed the role of
EGFR in patients with metastatic colorectal cancer with nonmutated oncogenes KRAS and NRAS. No predictive
biomarkers are known for the angiogenesis inhibitors
bevacizumab and aflibercept in combination in chemotherapy.
Results from studies comparing the contribution of
bevacizumab or cetuximab or panitumumab to identical
systemic chemotherapy were presented. New insights
regarding the use of a new agent, regorafenib, were
added. The range of prognostic factors has been extended
2014;4(1):1–80
that might define a patient group with stage II disease who
experience extended survival without disease recurrence
with adjuvant chemotherapy.
Key words
colorectal cancer, cetuximab, bevacizumab, panitumumab,
aflibercept, regorafenib
Úvod
Biologické lieky rozšírili možnosti liečby metastatického
kolorektálneho karcinómu. V rokoch 2012 a 2013 boli
publikované výsledky štúdií, ktoré ovplyvnili výber systémovej liečby metastatického kolorektálneho karcinómu, potvrdili prínos inhibítorov epidermového rastového faktora
(EGFR) pre pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s nemutovaným, tzv. divokým typom (wild type)
onkogénov KRAS a NRAS. Aktívne mutácie onkogénu RAS
v tumore sú negatívnym prediktívnym biomarkerom prínosu inhibítorov EGFR pre pacienta. Nie sú známe prediktívne
biomarkery pre inhibítory angiogenézy bevacizumab a aflibercept v kombinácii s chemoterapiou. Na svetových fórach
ASCO 2013 a ESMO 2013 boli prezentované výsledky štúdií, ktoré porovnávali prínos pridania biologických liekov
bevacizumabu alebo cetuximabu či panitumumabu k identickej systémovej chemoterapii. Pribudli poznatky s použitím nového lieku regorafenibu pri refraktérnom metastatickom kolorektálnom karcinóme (CRC). U skupiny pacientov
s hepatálnymi metastázami správna kombinácia cytostatík
(pre selektovanú skupinu aj pridanie biologickej liečby)
zvýši počet R0 resekcií a predĺži prežívanie. Rozšírili sa
prognostické faktory (biomarkery), ktoré by mohli definovať skupinu pacientov s II. štádiom ochorenia, ktorým adjuvantná chemoterapia predĺži prežitie bez recidívy ochorenia. Na druhej strane, pridanie bevacizumabu alebo
cetuximabu k adjuvantnej chemoterapii nezlepší prežitie
pacientov bez recidívy ochorenia.
35
farmakoterapeutické postupy ❙
Adjuvantná systémová liečba
Prežívanie pacientov s včasným kolorektálnym karcinómom (CRC) po kuratívnom chirurgickom výkone je rôzne:
5 rokov prežíva 85–95 % pacientov s I. štádiom, 60–80 %
s II. štádiom a 30–60 % s III. štádiom ochorenia. Pacient
s včasným štádiom ochorenia je indikovaný na adjuvantnú
systémovú chemoterapiu fluoropyrimidínom: buď 5-fluorouracilom + leukovorínom, alebo kapecitabínom. Pacientom
s II. štádiom a vysokým rizikom recidívy ochorenia kombináciu fluoropyrimidínu a oxaliplatiny neindikujeme. Počas
posledných troch rokov boli publikované výsledky štúdií
fázy III, ktoré nepotvrdili, že pridanie bevacizumabu alebo
inhibítora EGFR zníži riziko recidívy ochorenia v porovnaní
so štandardnou liečbou. Pacienti s II. štádiom karcinómu
hrubého čreva sú indikovaní na adjuvantnú systémovú
chemoterapiu podľa toho, aké majú riziko recidívy ochorenia. Štandardnou liečbou je 5-fluorouracil + leukovorín
alebo kapecitabín. Pacienti liečení adjuvantnou liečbou
majú lepšie prežitie v porovnaní s pacientmi, ktorí sú iba
sledovaní, avšak absolútny prospech je 3,6 %. Nepriaznivé
prognostické faktory, ktoré zvyšujú riziko recidívy ochorenia,
sú veľkosť primárneho tumoru (T4), perforácia a obštrukcia
tumoru a vyšetrenie nedostatočného počtu lymfatických
uzlín (LU < 12). Diskutuje sa o význame lymfovaskulárnej
a/alebo perineurálnej invázie a vyššom gradingu tumoru.
Tieto faktory sú prognostické, avšak nemajú prediktívny
význam, pretože neurčujú citlivosť nádorovej bunky
na 5-fluorouracil. Dôležitým faktorom je vek pacienta,
pretože pacientom starším než 70 rokov adjuvantná liečba
nezníži riziko recidívy ochorenia a nepredĺži ich celkové
prežitie. Pacienti s II. štádiom ochorenia, ktorí majú MMR
(mismatch repair deficiency)/MSI (microsatellite instability)
adenokarcinóm hrubého čreva, majú výbornú prognózu
po kuratívnom operačnom výkone a nie sú indikovaní
na adjuvantnú chemoterapiu pre otázny prínos 5-fluoro­
uracilu.1 Pridanie oxaliplatiny k fluoropyrimidínu do adjuvantnej chemoterapie pre pacientov s II. štádiom ochorenia
neprinieslo očakávaný prínos v prežívaní bez recidívy, okrem
prísne selektovanej skupiny.
V roku 2004 boli publikovali kľúčové výsledky analýzy
štúdie MOSAIC, ktoré potvrdili prínos oxaliplatiny v kombinácii s fluorouracilom a leukovorínom (FOLFOX4) v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva v III. štádiu u prísne
selektovanej skupiny pacientov s II. štádiom ochorenia po
kuratívnom chirurgickom výkone.2 Podobné výsledky priniesli štúdie NSABP C-07 a XELOX-A, v ktorých pridanie
oxaliplatiny k fluoropyrimidínom, ako sú 5-fluorouracil
(5-FU) v kombinácii s leukovorínom alebo kapecitabín,
v porovnaní so samotným fluoropyrimidínom 5-FU s lekovorínom, znížilo riziko recidívy ochorenia. Podanie kombinačnej liečby je štandardný postup u pacienta s III. štádiom
ochorenia. Najvážnejším problémom kombinačnej liečby sa
stala kumulatívna neurotoxicita oxaliplatiny, ktorá sa vyskytuje až u 15 % pacientov.
Kapecitabín je alternatívou adjuvantnej liečby pre pacienta s III. štádiom ochorenia, ak má malý rozsah primár-
36
neho tumoru (T1, T2), malý počet postihnutých lymfatických uzlín (N1) alebo kontraindikáciu pre kombinačnú
liečbu, ako je vek alebo závažná komorbidita. Na druhej
strane, pridanie irinotekánu k fluoropyrimidínu neprinieslo
zníženie rizika recidívy ochorenia.
Výsledky viacerých štúdií boli sklamaním, pretože ani
bevacizumab, ani cetuximab či panitumumab s chemoterapiou neznížili riziko recidívy u tejto skupiny pacientov.
V štúdii CO-8 bevacizumab nezlepšil 3-ročné prežitie bez
recidívy ochorenia.3 Po publikovaní výsledkov štúdie AVANT,
v ktorej bolo v skupine pacientov liečených bevacizumabom + FOLFOX4 alebo XELOX v porovnaní so skupinou
liečenou samotnou chemoterapiou viac úmrtí a recidív,4
boli predčasne ukončené dve štúdie – ECOG E 5202
a QUASAR 2. Príčina zlyhania bevacizumabu v adjuvantnej
liečbe nie je úplne jasná, môže sa na nej podieľať rozdiel
v mikrovaskulárnom prostredí pri včasnom a metastatickom ochorení.
Pilotné štúdie fázy III s použitím monoklonovej protilátky cetuximabu v kombinácii s oxaliplatinou a fluoropyrimidínom NCCTG – NO147 a PETACC-8 nemali prínos pre
pacientov s adenokarcinómom v III. štádiu s nemutovaným
(wild type) génom KRAS. Na zlyhaní cetuximabu sa mohli
podieľať menšie dávky cytostatík, ktoré boli znížené pre
vysoký podiel toxicity cetuximabu v kombinácii s cytostatikami, alebo aj iné signálne dráhy EGFR mikrometastáz pri
skorom CRC.5
Mutácie protoonkogénu RAS
a inhibítory EGFR
v 1. línii systémovej liečby
Proteínový produkt protoonkogénu RAS (rat sarcoma),
ktorý je lokalizovaný na vnútornej strane bunkovej membrány, je centrálnym prenášačom downstream signálu receptora pre epidermový rastový faktor. Aktivácia protoonkogénu RAS prostredníctvom EGFR stimuluje proliferáciu,
migráciu a prežívanie nádorových buniek a produkciu proangiogénnych faktorov. Mutácie génov RAS v niektorých
ich častiach na exónoch 2, 3 a 4 spôsobujú aktiváciu pro­
teínov RAS nezávislú od signálu EGFR. Monoklonové protilátky, ktoré blokujú ligandom indukovanú tyrozínkinázovú
aktivitu EGFR, sú cetuximab a panitumumab. Prvá práca,
ktorá potvrdila negatívny prediktívny význam mutácie génu
KRAS na liečebnú odpoveď na inhibítor receptora EGF cetuximab a zlepšenie prežitia pacientov s nemutovaným
KRAS, bola práca Kerapetisa a spol. v roku 2008.6 Mutácia
protoonkogénu KRAS je negatívnym prediktívnym faktorom účinku cetuximabu alebo panitumumabu vo všetkých
líniách liečby, ak sa použijú v monoterapii, v kombinácii
s irinotekánom alebo oxaliplatinou s fluoropyrimidínom.
Kolorektálny karcinóm je molekulovo heterogénny. Mutáciu KRAS má 30–40 % kolorektálnych karcinómov. Okrem
protoonkogénu KRAS má kolorektálny karcinóm niekoľko
ďalších významných onkogénových alternácií. Niektoré
mutácie, napríklad BRAF a NRAS, sú spojené so skupinou
protoonkogénu KRAS. Na druhej strane, protoonkogén
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
PIK3CA je nezávislý od génov RAS. Mutácie BRAF, NRAS
a PIK3CA sa vyskytujú pri 8 %, 4 % a 15 % kolorektálnych
karcinómov.
Výsledky klinických štúdií, v ktorých boli pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečení inhibítormi
EGFR a chemoterapiou, boli výrazne rozdielne. Nie vždy
potvrdili prínos týchto liekov. Štúdia CRYSTAL bola štúdia
fázy III, ktorá porovnala pridanie cetuximabu k FOLFIRI.
V skupine pacientov s CRC s nemutovaným KRAS cetuximab zlepšil liečebnú odpoveď (57,3 % vs. 39,7 %), prežitie
bez progresie ochorenia (HR: 0,69) a celkové prežitie
(HR: 0,79). Pacienti s nemutovaným KRAS a mutáciou BRAF
mali horšiu prognózu, prežívali kratšie, ak boli liečení chemoterapiou, avšak dlhšie po pridaní cetuximabu k chemoterapii (medián OS 14,1 mesiaca vs. 10,3 mesiaca).7
Štúdia NORDIC nepotvrdila, že cetuximab v kombinácii
s oxaliplatinou a 5-fluorouracilom predĺži prežitie bez pro­
gresie ochorenia a celkové prežitie pacientov v porovnaní
so samotnou chemoterapiou.8 Je zrejmé, že prínos inhibítorov EGFR je pre pacientov s metastatickým kolorektálnym
karcinóm obmedzený na tumory s divokým typom protoonkogénu KRAS, ktorý exprimuje 70–60 % tumorov. Výsledky viacerých štúdií fázy III ovplyvnili liečebný postup
u pacientov s CRC s nemutovaným KRAS. Prevalencia
týchto mutácií v jednotlivých štúdiách je rozdielna. Rozdiely
vo výsledkoch štúdií sú podmienené viacerými faktormi:
– prevalencia nemutovaného onkogénu KRAS v jednotlivých štúdiách;
– ďalšie mutácie onkogénov KRAS a NRAS zrejme ovplyvňujú senzitivitu EGFR;
– dôležitým faktorom je použité cytostatikum;
–ď
alším dôležitým faktorom je toxicita kombinácie inhibítora EGFR a cytostatika, pre ktorú je dávka cytostatika
znížená.
Inhibítor EGFR s irinotekánom predlžuje čas do progresie ochorenia a celkové prežitie, na rozdiel od cetuximabu
s irinotekánom alebo 5-fluorouracilu s leukovorínom podávaným ako bolus. Pacienti liečení cetuximabom s kapecitabínom majú viac nežiaducich účinkov, najmä hnačky, pre
ktoré je potrebné znižovať dávky cytostatika. Napríklad
v štúdii COIN malo asi 30 % pacientov liečených cetuximabom a kapecitabínom diarrhoe 3. a 4. stupňa.9 Preto mohli
mať kratšie prežívanie pre menšiu intenzitu chemoterapie.
Synergický účinok kombinácie inhibítora EGFR a infúzneho
5-FU alebo irinotekánu je zrejmý
V štúdii fázy III PRIME bol FOLFOX4 + panitumumab
porovnaný s FOLFOX4 + placebom pri metastatickom CRC
podľa mutačného stavu RAS alebo BRAF v prospektívnoretrospektívnej analýze. Stav protoonkogénu RAS bol vyšetrený u 90 % pacientov. Zo skupiny 512 pacientov malo
48 % nemutovaným RAS. Pacienti bez mutácie RAS prežívali o 5,8 mesiaca dlhšie, ak dostali FOLFOX4 + panitumumab, v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení samotným
FOLFOX4 (26,0 mesiacov vs. 20,2 mesiaca; p = 0,004).
Analýza štúdie potvrdila, ako je už známe, že mutácia BRAF
nie je prediktívnym faktorom pre účinok inhibítorov EGFR.
Ďalším dôležitým poznatkom zo štúdie bolo, že pacienti
s CRC s mutovaným RAS prežívali kratšie, ak boli liečení
panitumumabom a chemoterapiou (aktualizované výsledky: 15,5 mesiaca vs. 18,7 mesiaca; p = 0,04).10 Význam
vyšetrenia stavu protoonkogénu RAS pri CRC pri výbere
inhibítora potvrdili výsledky nemeckej štúdie fázy III FIRE-3.
obrázok 1 Odporúčania ESMO (European Society of Medical Oncology) pre liečbu neresekovateľného metastatického
kolorektálneho karcinómu (Podľa 22)
Vysvetlivky
PAN – panitumumab; CET – cetuximab; 5-FU – 5-fluorouracil; OX – oxaliplatina; BEV – bevacizumab; IRI – irinotekán; a
nemutovaný KRAS; bbevacizumab + 5-FU sa neodporúčas použiť v 3. línii liečby, ak bol použitý v 1. aj 2. línii liečby
2014;4(1):1–80
37
farmakoterapeutické postupy ❙
tabuľka 1 Výsledky štúdií fázy III liečby metastatického kolorektálneho karcinómu a 1. línia liečby + biologiká (Podľa 5)
Štúdia
Bevacizumab + IFL vs. IFL
Bevacizumab + oxaliplatinový režim
vs. oxaliplatinový režim (NO16966)
Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI
(CRYSTAL)
Panitumumab + FOLFOX vs. FOLFOX
(PRIME)
Cetuximab + FLOX vs. FLOX
(NORDIC)
Počet pacientov
Liečebná
odpoveď
Čas do
progresie
Medián
prežitia
813
45 %
10,6 mes.
20,3 mes.
35 %
6,2 mes.
15,6 mes.
38 %
9,4 mes.
21,3 mes.
38 %
8,0 mes.
19,9 mes.
57 %
9,9 mes.
23,5 mes.
40 %
8,4 mes.
20,0 mes.
656 wt KRAS (FOLFIRI v 2. línii)
57 %
10,0 mes.
23,9 mes.
48 %
8,6 mes.
19,7 mes.
303 wt KRAS
46 %
7,9 mes.
20,1 mes.
47 %
8,7 mes.
22,0 mes.
1 401
666 wt KRAS
Cetuximab + OXALI CT vs. OXALI CT (COIN)
729
64
8,6 mes.
17,0mes.
57
8,6 mes.
17,9 mes.
Bevacizumab + cetuximab + XELOX vs. bevacizumab + XELOX (CAIRO2)
736
52,7 %
9,4 mes.
19,4 mes.
50 %
10,7 mes.
20,3 mes.
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI (FIRE-3)
297
62 %
10,0 mes.
28,7 mes.
295
58 %
10,3 mes.
25,0 mes.
Komentár
Signifikantný, + RR, + PFS a +OS
–RR, + PFS, –OS
+PFS, +OS, +RR wt KRAS
+PFS, + RR, –OS wt KRAS
–RR, –PFS, –OS wt KRAS
+RR, –PFS, –OS wt KRAS
Kombinačná liečba MoAb
bevacizumab + cetuximab je
horšia ako bevacizumab
Vysvetlivky
MoAb – monoklonové protilátky; wt – nemutovaný (wild type); RR – podiel odpovedí (response rate); PFS – prežitie bez progresie (progression-free survival); OS – celkové prežitie (overall survival)
V štúdii pacienti s metastatickým CRC s nemutovaným RAS
dostávali cetuximab + FOLFIRI vs. bevacizumab s FOLFIRI.
Štúdia bola prezentovaná na stretnutiach ASCO 2013
a ESMO 2013. Na kongrese ESMO 2013 autori prezentovali analýzu stavu RAS u pacientov zaradených do štúdie.
V štúdii mali všetci pacienti nemutovaný KRAS, avšak protoonkogén RAS nebol mutovaný v 84 % tumorov. Až 16 %
tumorov malo mutácie RAS mimo exónu 2. Pacienti liečení
cetuximabom + FOLFIRI s wild type RAS prežívali o 7,5 mesiaca dlhšie v porovnaní s pacientmi liečenými bevacizumabom + FOLFIRI (33,1 mesiaca vs. 25,6 mesiaca; p = 0,011).
Pôvodný rozdiel sa predĺžil z 3,5 mesiaca na 7,5 mesiaca.11,12 Napriek zaujímavým výsledkom je potrebné počkať
na výsledky štúdie GALGB 80405.
Či pridanie inhibítora EGFR skráti celkové prežívanie,
čas do progresie ochorenia a liečebnú odpoveď u pacienta
s CRC s mutáciou génov RAS, na to sú potrebné ďalšie
prospektívne klinické štúdie. Pridanie inhibítorov EGFR
v prvej línii k chemoterapii pre všetkých pacientov je diskutabilné. Pre podanie inhibítorov EGFR v liečbe metastatického CRC je nevyhnutné vyšetrenie stavu onkogénu RAS.
Nová stratégia v 1. línii systémovej
liečby kolorektálneho karcinómu
V minulosti boli pacienti s metastatickým ochorením
liečení do progresie ochorenia alebo život ohrozujúcich
prejavov toxicity 1. líniou chemoterapie. Po progresii ochorenia sa zmenila chemoterapia na 2. líniu a následne ďalšie
línie systémovej liečby. Pre väčšiu skupinu pacientov s pro­
gresiou na 1. línii systémovej liečby je vhodná kontinuálna
38
liečba a zmena systémovej chemoterapie z oxaliplatiny +
fluoropyrimidínu na irinotekán + fluoropyrimidín, a vice
versa. Voľba prvého a druhého režimu a naopak sú rovnocenné. Použitie režimu v 2. línií má menšiu liečebnú odpoveď a čas do progresie ochorenia je kratší než pri použití
identického režimu v 1. línii.13 Prehľad klinických štúdií prvolíniovej systémovej liečby metastatického kolorektálneho
karcinómu uvádza tabuľka 1.
Túto tradičnú stratégiu liečby do progresie ochorenia
alebo život ohrozujúcej toxicity zmenila najmä kumulatívna
neurotoxicita oxaliplatiny. V roku 2006 Tournigand a spol.
publikovali výsledky randomizovanej štúdie GERCOR
OPTIMOX I a v roku 2009 Chibaudel výsledky štúdie
GERCOR OPTIMOX II. Potvrdili, že pri použití oxaliplatiny
s fluoropyrimidínom je možné u pacienta odpovedajúceho
na kombinovanú chemoterapiu po troch mesiacoch liečbu
oxaliplatinou prerušiť a pokračovať v udržiavacej liečbe
fluoropyrimidínom s biologikom alebo bez biologika. Oxaliplatinu s fluoropyrimidínom je možné znovu použiť pri
progresii ochorenia. Inou možnosťou je skupinu pacientov
odpovedajúcich na liečbu sledovať po úplnom prerušení
systémovej liečby a vrátiť sa k iniciálnej kombinácii pri
progresii ochorenia. Treťou možnosťou je vopred plánovať
intermitentné podávanie chemoterapie. Cieľom stratégie
intermitentného podávania chemoterapie (stop-and-go)
alebo udržiavacej liečby jedným cytostatikom či biologikom
je znížiť toxicitu bez straty účinnosti systémovej liečby.
Túto možnosť podporuje publikácia Labianca a kolektívu autorov talianskej štúdie GISCAD v roku 2011,14 štúdie
COIN v roku 20119 a štúdie NORDIC-VII v roku 2012.8
V štúdii COIN dostávali pacienti kontinuálne alebo intermi-
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
tentne chemoterapiu s cetuximabom alebo chemoterapiu
bez cetuximabu (FOLFOX alebo XELOX). Cetuximab po pridaní k chemoterapii, bez ohľadu na spôsob jej podávania
(kontinuálne alebo intermitentne), nemal vplyv na prežitie
bez progresie (PFS) ani na celkové prežitie pacientov. V štúdii NORDIC-VII pacienti s metastatickým CRC dostávali
5-fluorouracil + leukovorín + oxaliplatinu (FLOX) + cetuximab, samotný FLOX, alebo intermitentne FLOX + cetuximab. Prežitie bez progresie ochorenia (PFS 7,9 mesiaca vs.
8,3 mesiaca vs. 7,3 mesiaca) a celkové prežitie pacientov
bolo tiež temer identické (20,4 mesiaca vs. 19,7 mesiaca vs.
20,3 mesiaca).
Udržiavacia liečba s kapecitabínom + bevacizumabom
vs. observácia po indukčnej liečbe kombinovanou chemoterapiou kapecitabín + oxaliplatina + bevacizumab
(CAPOX-B) pri metastatickom CRC bola predmetom štúdie
fázy III CAIRO-3 skupiny holandských autorov (DCCG).
V tejto štúdii podávanie 6 cyklov CAPOX-B s následnou
observáciou do progresie bolo porovnávané s identickým
počtom cyklov CAPOX-B a udržiavacou liečbou bevacizumabom + kapecitabínom. Po progresii ochorenia sa pacienti
mali opäť liečiť kombinovanou chemoterapiou (CAPOX-B).
Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť čas do progresie
ochorenia a celkové prežitie pacientov. Na štúdii sa zúčastnilo 558 pacientov, z ktorých 72 % observovaných pacientov dostalo opäť bevacizumab s kombináciou CAPOX,
na rozdiel od skupiny pacientov na udržiavacej liečbe,
z ktorých bevacizumab a CAPOX dostalo 44 %. Udržiavacia liečba predĺžila prežitie pacientov o 3,4 mesiaca (4,1 mesiaca vs.7,4 mesiaca; HR: 0,44) a celkové prežitie o 3,8 mesiaca (17,9 mesiaca vs. 21,7 mesiaca; HR: 0,77). Výsledok
potvrdil, že udržiavacia liečba je vhodnejšia než intermitentné podávanie systémovej liečby.15
Uvedená stratégia je vhodná len pre selektovanú skupinu pacientov s pomaly progredujúcim ochorením. Liekom
voľby na udržiavanie je cytostatikum, najmä fluoropyrimidín, cytostatikum s bevacizumabom alebo biologikum.
Diskutabilné je pridanie cetuximabu k cytostatiku u pacientov s CRC s mutovaným RAS.
Protipólom uvedenej stratégie liečby je výber troch cytostatík (FOLFOXIRI), alebo trojkombinácia cytostatík + biologika. Táto stratégia je indikovaná pre pacientov s agresívnym, rýchlo progredujúcim ochorením alebo pre pacientov
vhodných pre kuratívny operačný výkon s metastázami
v pečeni ako jediným prejavom postihnutia ochorením.
Trojkombinácia cytostatík v prvej línii liečby metastatického
CRC predĺži prežitie pacientov na uvedenej liečbe v porovnaní s dvojkombináciou cytostatík len marginálne.
Režim FOLFOXIRI signifikantne zvýšil liečebnú odpoveď,
resekcie metastáz s negatívnymi resekčnými líniami (R0)
v pečeni, prežitie bez progresie a celkové prežitie v porovnaní s FOLFIRI v jednej štúdii.16 Na druhej strane, v inej
štúdii schéma FOLFOXIRI nebola lepšia než FOLFIRI.17
Dvojkombinácia cytostatík s bevacizumabom je jednou
zo štandardných možností systémovej liečby metastatického CRC v 1. línii. Aktuálne diskutovanou je štúdia TRIBE,
v ktorej skupina autorov na čele s Loupakisom porovnala
FOLFOXIRI + bevacizumab a FOLFIRI + bevacizumab v 1. línii
u 508 pacientov s metastatickým CRC: Pacienti dostávali
12 cyklov kombinačnej liečby a následne bevacizumab
s 5-fluorouracilom ako udržiavaciu liečbu. Trojkombinácia
cytostatík s bevacizumabom predĺžila čas do progresie
v porovnaní s FOLFIRI a bevacizumabom (11,9 mesiaca vs.
9,5 mesiaca; HR: 0,72; p = 0,001). Viac pacientov odpovedalo na liečbu (RR: 64 % vs. 53 %; p = 0,015). Pacienti
liečení režimom FOLFOXIRI + bevacizumabom mali vyššiu
toxicitu, najmä stomatitídy, neutropénie, neurotoxicitu
a hnačku. Na druhej strane prežívanie pacientov nebolo
rozdielne (OS: 31 mesiacov vs. 25,8 mesiaca; HR: 0,79;
p = 0,054).18
Nové lieky po 2. línii systémovej liečby
pre refraktérny kolorektálny karcinóm
Inhibítory EGFR cetuximab a panitumumab sú účinné
u pacientov s metastatickým CRC s nemutovaným KRAS
v ďalších líniách liečby u pacientov už liečených monoklonovou protilátkou, ako aj tých, ktorí ešte nedostali inhibítor
obrázok 2 Celkové prežívanie pacientov s refraktérnym kolorektálnym karcinómom liečených regorafenibom
– výsledky štúdie CORRECT (Podľa 19)
2014;4(1):1–80
39
farmakoterapeutické postupy ❙
tabuľka 2 Prehľad štúdií fázy III v 2. a ďalších líniách systémovej liečby karcinómu hrubého čreva a konečníka
Štúdia
Počet
pacientov
Predchádzajúca
liečba
bevacizumabom
Čas do
progresie
Medián
prežitia
Bevacizumab + FOLFIRI/OXALI CT vs. FOLFIRI/OXALI CT (TML 18147)
820
100 %
5,9 mes.
11,2 mes.
100 %
4,1 mes.
9,8 mes.
Bevacizumab + FOLFOX vs. FOLFOX (E 3200)
829
0%
7,3 mes.
10,8 mes.
0%
4,7 mes.
12,9 mes.
NA
4,2 mes.
10,7 mes
NA
2,6 mes.
10 mes.
18 %
5,6 mes.
14 mes.
20 %
3,9 mes.
12 mes.
30,4 %
6,9 mes.
13,5 mes.
30,5 %
4,67 mes.
12 mes.
NA
4,1 mes.
8,6 mes.
NA
1,5 mes.
6,9 mes.
100 %
1,9 mes.
6,4 mes.
100 %
1,7 mes.
5,0 mes.
Štatistický údaj
2. línia
Cetuximab + irinotekán vs. irinotekán (EPIC)
1 267
Panitumumab + FOLFIRI vs. FOLFIRI (štúdia 20050181)
1 083
Aflibercept + FOLFIRI vs. FOLFIRI (VELOUR)
1 226
OS HR: 0,81; p = 0,0062
OS HR: 0,75
PFS HR: 0,68
HR: 0,73; p = 0,004
OS HR: 0,87
3. línia
Inhibítor EGFR + irinotekán vs. irinotekán (BOND)
329
Regorafenib vs. placebo (CORRECT)
760
EGFR v predchádzajúcich líniách. Tieto lieky dokonca predĺžia prežívanie pacientov. V súčasnosti pribúda pacientov
s dobrým výkonnostným stavom, avšak refraktérnym CRC
po dvoch líniách systémovej chemoterapie a/alebo biologickej liečby.
Regorafenib je perorálny multikinázový inhibítor s pôsobením na angiogénne, stromálne a onkogénne kinázy.
Štúdia CORRECT prináša dôkaz o jeho účinnosti u pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval po štandardnej
liečbe po troch mesiacoch od podania predošlej systémovej
terapie.19 Do štúdie bolo zaradených 760 pacientov, ktorí
užívali regorafenib 160 mg p. o. 3 týždne s následnou
1-týždňovou prestávkou, alebo placebo. Regorafenib predĺžil celkové prežitie (OS: 6,4 mesiaca vs. 5,0 mesiaca; HR:
0,77; p = 0,005), prežitie bez progresie (PFS 1,9 mesiaca vs.
1,7 mesiaca; HR: 0,49; p < 0,000001) (obrázok 2). Uvedená klinická štúdia potvrdila zlepšenie celkového prežitia
a prežitia bez progresie a liečebnej odpovede v porovnaní
s placebom a najlepšou podpornou liečbou. Najčastejšími
prejavmi toxicity boli asténia a hnačka. Výhodou regorafenibu je, že je účinný bez ohľadu na génový profil kolorektálneho karcinómu. Liek je vhodný pre pacientov s refraktérnym ochorením.
Nové cytostatikum je fluoropyrimidín TAS-102 – trifluridín + tipiracil. V štúdii fázy II bolo randomizovaných
169 pacientov s chemorefraktérnym metastatickým CRC
predliečených aspoň dvoma líniami chemoterapie. Pacienti
boli liečení s TAS-102 v dávke 70 mg/m2 à 28 dní, alebo
placebom. Hlavným cieľom štúdie bolo porovnať celkové
prežitie pacientov (OS). Pacienti liečení s TAS-102 prežívali
9,0 mesiaca a s placebom 6,8 mesiaca.20 V júli 2012 bola
otvorená klinická štúdia RECOURCE fázy III, ktorá posúdi
40
OS HR: 0,54; p < 0,0001
OS HR: 0,77; p = 0,005
účinok TAS-102 u pacientov s refraktérnym metastatickým
kolorektálnym karcinómom.
Ďalším liekom je brivanib, perorálny tyrozínkinázový
inhibítor FGF (fibroblastového rastového faktora) a VEGF
(vaskulárneho endotelového rastového faktora). Zvyšuje
liečebnú odpoveď (13,6 % vs. 7,2 %; p = 0,0004) a preži-
obrázok 3 Celkové prežitie pacientov liečených
kombináciou FOLFIRI + cetuximab alebo
FOLFIRI + bevacizumab – výsledky štúdie
FIRE-3 (Podľa 11)
Príhody
Medián
95% CI
FOLFIRI +
cetuximab
158/297
(53,2 %)
28,7 mes.
24,0–36,6
FOLFIRI +
bevacizumab
185/295
(62,7 %)
25,0 mes.
22,7–27,6
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
tie bez progresie PFS (5,0 mesiaca vs. 3,4 mesiaca;
HR: 0,72; p = 0,0001) v porovnaní s placebom v kombinácii s cetuximabom pri refraktérnom CRC s nemutovaným
KRAS. Na druhej strane, liek nepredĺži celkové prežitie
pacientov.21
Záver
Poznatky o adjuvantnej liečbe III. štádia kolorektálneho
karcinómu sa rozširujú. Avšak výsledky klinických štúdií
nepotvrdili prínos biologík v kombinácii so systémovou
chemoterapiou. Problematické je používanie kombinácie
oxaliplatina+ fluoropyrimidín v skupine pacientov s III. štádiom ochorenia, pretože kombinačná liečba má malý absolútny prínos pre pacienta za cenu dlhodobej kumulatívnej
toxicity. Jednou z ciest, ako predísť kumulatívnej toxicite, je
použiť kratšiu adjuvantnú liečbu oxalipatinou a fluoropyrimidínom. Na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu sa používa monoterapia cytostatikom, dvojkombinácie cytostatík a kombinačná chemoterapia dvoma alebo
tromi cytostatikami. Kombinačná systémová liečba zahŕňa
použitie biologickej liečby s chemoterapiou. Sú to inhibítory angiogenézy bevacizumab a v druhej línii aflibercept,
inhibítory epidermového rastového faktora EGFR cetuxiLiteratúra
1 S argent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch
repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol
2010;28:3219–26.
2 Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival
with oxaliplatin, fluorouracil, and levcovorin as adjuvant
treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial.
J Clin Oncol 2009;27:3109–3116(2009).
3 Allegra CJ, Yothers G, O .Connell MJ, et al. Bevacizumab in
stage II–III colon cancer: 5-year update of the National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-08 trial. J Clin
Oncol 2013;31:359–64.
4 de Gramont, Van Cutsem E, Schmoll HJ, et al. Bevacizumab
plus oxaliplatina-based chemotherapy as adjuvant treatment
for colon cancer (AVANT). Lancet Oncol 2012;13:1225-1233.
5 Price TJ, Segelov E, Burge M, et al. Current opinion on optimal
treatment for colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther
2013;13:597–611.
6 Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras
mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal
cancer. N Engl J Med 2008;359:1757–65.
7 Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and
chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med 2009;360:1408–17.
8 Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of
cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil,
leucovorin and oxaliplatina ( Nordic FLOX) versus FLOX alone
in first line treatment of metastatic colorectal cancer: the
NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30:1755–62.
9 Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of
2014;4(1):1–80
10
11
12
13
14
15
16
mab a panitumumab pri kolorektálnom karcinóme s nemutovaným RAS. Biologické lieky by sa mali použiť u pacientov, ktorým prinesú maximálny účinok. Cytostatiká by sa
mali vyberať tak, aby minimalizovali zlyhanie liečby a rezistenciu ochorenia pri čo najnižšej toxicite. Bevacizumab
vzhľadom na predĺženie času do progresie a celkového
prežitia bez ohľadu na líniu systémovej liečby by mohol byť
použitý v skorších líniách kombinačnej liečby. Na druhej
strane, predĺženie prežívania pri použití cetuximabu a panitumumabu pri refraktérnom ochorení s nemutovaným RAS
má význam aj v neskorších líniách. V prísne selektovanej
skupine pacientov s nemutovaným RAS je možné použiť
inhibítor EGFR v kombinácii s cytostatikami aj v 1. línii systémovej liečby. Svoje miesto v 2. línii má aflibercept a v prípade refraktérneho ochorenia regorafenib. Oba lieky štatisticky signifikantne predlžujú prežitie pacienta. Postup
s použitím všetkých dostupných liekov je optimálnou stratégiou liečby pre väčšinu pacientov.5
V článku nie sú uvedené ďalšie témy týkajúce sa peri­
operačnej a konverznej liečby CRC, 2. línie systémovej
liečby ako aj prístupu k neoadjuvantnej liečbe rektálneho
karcinómu, ktoré sú predmetom ďalších štúdií, výsledky
ktorých v budúcnosti ovplyvnia stratégiu liečby kolorektálneho karcinómu.
cetuximab to oxaliplatin based first-line combination
chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer:
Results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet
2011;377:2103–14.
Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab–FOLFOX4
treatment as RAS mutation in colorectal cancer. N Engl J Med
2013;369:1023–34.
Heinemann V, Von Weikerstthal LV, Decker T, et al.
Randomized comparision of FOLFIRI plus cetuximab versus
FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS
wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study
KRK-0306(FIRE). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl):Abstract
LBA3506.
Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS
and BRAF mutations in FIRE-3. European Cancer Congress
2013. Abstract E17-7073.
Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by
FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal
cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol
2004;22:229–37.
Labianca R, Sobrero A, Isa L, et al. Intermittent versus
continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer:
a randomised 'GISCAD' trial. Ann Oncol 2011;22:1236–42.
Koopman M, Simkens L, ten Tije A, et al. Maintenance
treatment with capecitabine + bevacizumab versus
observation after induction treatment with chemotherapy +
bevacizumab in metastatic colorectal cancer Phase 3 CAIRO3
study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). ASCO
2013:Abstract 3502.
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Gruppo Oncologico Nord
Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin,
oxaliplatina, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with
17
18
19
20
21
22
infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as
first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the
Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25:1670–6.
Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic
acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI
(folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line
treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre
randomised phase III trial from the Hellenic Oncology
Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94:798–805.
Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. FOLFOXIRI plus
bevacizumab (bev) versus FOLFIRI plus bev as first-line
treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of
the phase III randomized TRIBE trial. J Clin Oncol 2012;
30(Suppl 34):Abstract 336.
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib
monotherapy for previously treated metastatic colorectal
cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303–12.
Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K, et al. TAS-102
monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer:
a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial.
Lancet Oncol 2012;13:993–1001.
Siu LL, Shapiro JD, Jonker DJ, et al. Phase III randomized trial
of cetuximab (CET) plus brivanib alaninate (BRIV) or placebo
in patients (pts) with metastatic (MET) chemotherapy
refractory K-RAS wild type (WT) colorectal carcinoma (CRC):
The NCIC Clinical Trials Group and AGITG CO.20 trial. J Clin
Oncol 2012;30(Suppl 4):Abstract 386.
Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO consensus
guidelines for management of patients with colon and rectal
cancer. A personalized approach to clinical decision making.
Ann Oncol 2012;23:2479–516.
41
Download

Niektoré novinky v liečbe kolorektálneho karcinómu po roku 2010