Druhá a ďalšie línie liečby
metastatického karcinómu
hrubého čreva a konečníka
MUDr. Iveta Andrezálová Vochyanová
■ Klinika klinickej onkológie,
Národný onkologický ústav, Bratislava
Liečba metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka je v centre pozornosti vďaka pokroku v chirurgickej liečbe,
systémovej liečbe a rádioterapii, ktorý sa premieta do predĺženia
prežívania a zlepšenia kvality života pacientov. V súčasnosti dochádza k zaujímavým a významným úspechom v liečbe pacientov s progredujúcim metastatickým ochorením počas 1. línie
systémovej liečby alebo ochorením refraktérnym na chemoterapiu, ktoré sa dotýkajú čoraz väčšieho počtu pacientov. Asi 70 %
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (CRC),
u ktorých ochorenie progredovalo po 1. línii systémovej liečby,
dostane aspoň jednu ďalšiu systémovú liečbu. Vďaka súčasným
možnostiam systémovej liečby prežíva 5 rokov 5 % pacientov
a tiež 25–30 % pacientov, ktorí absolvovali chirurgickú a systémovú liečbu.
V minulosti boli definované prognostické modely pravdepodobnosti prežitia pacientov s metastatickým CRC liečených všetkými tromi dostupnými cytostatikami – 5-fluórouracilom (5-FU), irinotekánom a oxaliplatinou – podľa nasledovných parametrov:
výkonnostného stavu pacienta (ECOG), počtu metastáz a postihnutia jednotlivých orgánov, sérovej hodnoty laktátdehydrogenázy (LDH) a alkalickej fosfatázy (ALP) a počtu neutrofilov. U pacientov s nízkym rizikom úmrtia bol medián celkového prežitia
(OS) 20 mesiacov, u pacientov so stredným rizikom 17,5 mesiaca
a s vysokým rizikom 15 mesiacov. V súčasnosti môžeme rozšíriť
prognostický model prežitia pacientov o ďalšie faktory, ktoré
berieme do úvahy pri výbere 1. aj ďalších línií systémovej terapie.
Dôležité sú účinnosť predchádzajúcej liečby, medián času do
progresie ochorenia (PFS), použité cytostatiká a intenzita tak
predchádzajúcej ako aj plánovanej liečby. Ďalšími faktormi sú
výkonnostný stav, vek pacienta a jeho komorbidity, ako aj com-
pliance k liečbe. Na druhej strane je dôležité pacientov s progresiou ochorenia na liečbe 1. línie rozdeliť podľa cieľa, ktorý chceme u individuálneho pacienta dosiahnuť. Pacientov, ktorých
metastatický CRC progredoval počas 1. línie liečby, môžeme
rozdeliť nasledovne:
• pacient s potenciálne resekabilnými metastázami s postihnutím jedného orgánu (pečeň, pľúca);
• pacient s asymptomatickým inoperabilným metastatickým CRC;
• pacient s rýchlo progredujúcim alebo symptomatickým ochorením.
Pokrok v molekulovo genetickej analýze tumoru umožnil
stanovovať génový profil aj karcinómov hrubého čreva a konečníka. CRC je zložený z rozličných genomických podskupín, avšak
pri výbere špecifickej medikácie má význam mutácia onkogénu
KRAS. Prítomnosť nemutovaného typu (wild-type) onkogénu
KRAS v tumore má význam pri výbere cielenej liečby inhibítormi
receptorov pre epidermový rastový faktor (EGFR).
Systémová chemoterapia
Od roku 2003–2004 je známe, že chemoterapia je málo
účinná v ďalších líniách liečby metastatického CRC. Len 4 %
pacientov liečených infúznym fluórouracilom, leukovorínom
a irinotekánom (FOLFIRI) po zlyhaní oxaliplatiny, 5-FU a leukovorínu odpovedajú na liečbu a medián prežitia bez progresie je 2,5
mesiaca. Uvedené výsledky sú zo štúdie Tourniganda. V roku
2008 Sobrero a kol. potvrdili podobné výsledky. Do štúdie za­
radili 650 pacientov s metastatickým CRC po zlyhaní oxaliplatiny.
Na liečbu odpovedali len 4 % pacientov, medián prežitia bez
progresie bol 2,6 mesiaca a medián celkového prežívania 10 me­
■ tabuľka 1 Druhá línia chemoterapie metastatického CRC a jej účinnosť
Štúdia
Počet pacientov
Liečba
Liečebná odpoveď
RR
PFS
OS
Zlyhanie oxaliplatiny
Tournigand 2004
n = 69
FOLFIRI
4%
2,5 mesiaca
NR
Sobrero 2008
n = 650
Irinotekán
4%
2,6 mesiaca
10,0 mesiacov
Rothenberg 2003
n = 152
FOLFOX
9,9 %
4,6 mesiaca
NR
Tournigand 2004
n = 69
FOLFOX
15 %
4,2 mesiaca
NR
Giantonio 2005
n = 290
FOLFOX
9,2 %
4,8 mesiaca
10,8 mesiaca
Zlyhanie irinotekánu
Kolorektálny karcinóm
■
67
■
Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka
■
■ tabuľka 2 Sekvenčná vs. kombinovaná chemoterapia kapecitabínom, irinotekánom a oxaliplatinou v liečbe
metastatického CRC – výsledky štúdie CAIRO
Celkové prežitie
1-ročné prežitie
Prežitie bez
progresie 1. línia
Liečebná odpoveď
16,3 mesiaca
64 %
5,8 mesiaca
20 %
17,4 mesiaca
67 %
7,8 mesiaca
41 %
0,33
0,38
0,0002
0,0001
Sekvenčná liečba
Kapecitabín, potom irinotekán,
potom kapecitabín + oxaliplatina (n = 401)
Kombinovaná liečba
Kapecitabín + irinotekán,
potom kapecitabín + oxaliplatina
Hodnota p
siacov. V súčasnosti máme výsledky troch štúdií, v ktorých boli
pacienti liečení oxaliplatinovým režimom (oxaliplatina, infúzny
fluórouracil, leukovorín – FOLFOX) po zlyhaní irinotekánu.
Na liečbu odpovedalo 9–15 % pacientov a medián prežitia bez
progresie bol 4,2–4,6 mesiaca (tabuľka 1).
Avšak ani v súčasnosti nie je potrebné u všetkých pacientov
s metastatickým CRC po progresii ochorenia podávať kombinovanú cytostatickú liečbu.
Ako začať liečiť pacienta so zlou prognózou s inoperabilným
metastatickým CRC, je predmetom viacerých štúdií. Pacient
môže po monoterapii fluoropyrimidínom v 2. a ďalšej línii dostávať iné cytostatikum a v 3. línii kombináciu cytostatík. Druhou
možnosťou je, že pacient môže byť po 1. línii kombinovanej
liečby liečený v 2. línii inou kombináciu cytostatík. Kombinovaná
alebo sekvenčná liečba metastatického CRC a po progresii ochorenia v 2. a ďalšej línii monoterapia alebo kombinovaná liečba
boli predmetom štúdie CAIRO (CApecitabin, IRinotecan, Oxaliplatina). Pri sekvenčnej liečbe bol pacient v 1. línii liečený kapecitabínom. Po zlyhaní 1. línie pokračoval v liečbe irinotekánom
a v 3. línii oxaliplatinou a kapecitabínom. Kombinovaný režim
bol v 1. línii kapecitabín a oxaliplatina a v 2. línii kapecitabín
a irinotekán. Primárnym cieľom bolo posúdiť medián celkového
prežitia (OS). Rozdiel medzi oboma ramenami nebol signifikantný (17,4 mesiaca pre kombinovanú liečbu vs. 16,3 mesiaca pre
sekvenčnú liečbu; p = 0,33).1 Podobné výsledky potvrdila štúdia
FOCUS.2 Medián OS pacientov s metastatickým CRC nie je signifikantne rozdielny bez ohľadu na to, či je pacient liečený sekvenčne infúznym 5-FU/LV a po progresii ochorenia kombináciou
cytostatík, alebo kombinovaným režimom v 1. línii a následne
inou kombináciou cytostatík pri progresii ochorenia. Výsledky
štúdie sú uvedené v tabuľke 2.
Cielená liečba v 2. a ďalších líniách liečby
metastatického CRC
Cielené lieky dramaticky zlepšili účinok systémovej terapie
metastatického CRC.
Bevacizumab
Bevacizumab je humánna monoklonová protilátka proti vaskulárnemu endotelovému rastovému faktoru (VEGF). Redukuje
množstvo cirkulujúceho VEGF, a tým predchádza aktivácii jeho
receptora, ktorý je jedným zo spúšťačov angiogenézy nádoru.
Bevacizumab: 1. zvýši účinnosť systémovej chemoterapie bez
68
ohľadu na použité cytostatikum; je účinný v 1. aj 2. línii liečby;
2. nie je účinný v monoterapii; 3. predĺži medián prežitia nezávisle od línie liečby, v ktorej bol použitý; 4. v kombinácii s cytostatikom je účinný u pacientov bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť mutácie KRAS metastatického CRC.
V rovnakom čase, keď výsledky klinických štúdii potvrdili, že
režim bevacizumab + IFL zvyšuje účinok liečby a predĺži PFS aj OS
pacientov s metastatickým CRC v 1. línii, boli známe výsledky
štúdie Eastern Cooperative Oncology Group E 3200, ktorá posúdila úlohu bevacizumabu v 2. línii u pacientov s metastatickým
CRC. Pacienti bez bevacizumabu v minulosti po zlyhaní irinotekánu a 5-FU boli liečení bevacizumabom + FOLFOX, FOLFOX
alebo monoterapiou bevacizumabom v dávke 10 mg/kg. Dlhší
medián OS mali pacienti liečení kombináciou bevacizumab +
FOLFOX v porovnaní s režimom FOLFOX (12,5 mesiaca vs. 10,7
mesiaca; p = 0,0024), rozdiel v toxicite nebol signifikantný. V ramene s bevacizumabom bol najnižší medián PFS a len 3% liečebná
odpoveď. Podľa výsledkov zo štúdie ECOG E 3200 sa neodporúča
používať bevacizumab v monoterapii, pretože nepredĺži medián
prežitia u metastatického CRC a nezvýši liečebnú odpoveď.3
Na otázku, či pokračovať v liečbe bevacizumabom s 2. líniou
chemoterapie, ak choroba progredovala na liečbe 1. línie kombináciou bevacizumab + chemoterapia, odpovedala štúdia TML
(Treatment across Multiple Lines, ML 18147). V roku 2012 výsledky tejto štúdie fázy III potvrdili prínos kontinuálnej liečby
bevacizumabom s chemoterapiou v 2. línii po progresii metastatického CRC. Medián prežitia pacientov liečených chemoterapiou bol 9,8 mesiaca a pacientov liečených bevacizumabom
s chemoterapiou 11,2 mesiaca (HR: 0,81; p = 0,0062). V štúdii
pacienti s metastatickým CRC dostávali bevacizumab i. v. v dávke 2 mg/kg 1x týždenne a fluoropyrimidínový režim (FOLFIRI
alebo FOLFOX), alebo len samotnú chemoterapiu. U pacientov
liečených bevacizumabom sa riziko úmrtia znížilo o 19 %.4
Prínos kontinuálneho podávania bevacizumabu po progresii metastatického CRC s druholíniovou chemoterapiou potvrdili
v októbri 2012 aj výsledky štúdie skupiny GONO (Gruppo Oncologico Nord Ovest ) LBA17. V štúdii fázy III boli pacienti po progresii na liečbe 1. línie (bevacizumab + FOLFIRI, FOLFOXIRI alebo
FOLFOX) randomizovaní do dvoch ramien. V jednom ramene
užívali bevacizumab v dávke 5 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s cytostatikami (FOLFOX alebo mFOLFIRI) a v druhom ramene placebo a chemoterapiu. Bevacizumab v 2. línii predĺžil PFS
(medián: 6,77 mesiaca vs. 4,97 mesiaca; HR: 0,65; p = 0,0062),
avšak medián OS sa nehodnotil pre ukončenie štúdie.
■
November 2012
■
Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka
■
■ tabuľka 3 Stratégia liečby metastatického CRC v 2. a ďalších líniach systémovej liečby – výsledky štúdií fázy III
Štúdia
Počet pacientov
Liečebná odpoveď
Čas do progresie
Medián prežitia
Štatistický údaj
5,4 %
5,9 mesiaca
11,2 mesiaca
3,9 %
4,1 mesiaca
9,8 mesiaca
OS
HR = 0,81
p = 0,0062
22 %
7,3 mesiaca
10,8 mesiaca
8,6 %
4,7 mesiaca
12,9 mesiaca
16,4 %
4,2 mesiaca
10,7 mesiaca
4,2 %
2,6 mesiaca
10 mesiacov
35 %
5,6 mesiaca
14 mesiacov
10 %
3,9 mesiaca
12 mesiacov
19,8 %
6,9 mesiaca
13,5 mesiaca
11,1 %
4,67 mesiaca
12 mesiacov
22 %
4,1 mesiaca
8,6 mesiaca
10,8 %
1,5 mesiaca
6,9 mesiaca
1,6 %
1,9 mesiaca
6,4 mesiaca
0,4 %
1,7 mesiaca
5,0 mesiacov
2. línia
TML
Bevacizumab + FOLFIRI
vs. FOLFIRI
820
E 3200
Bevacizumab + FOLFOX
vs. FOLFOX
829
EPIC
Cetuximab + irinotekán
vs. irinotekan
1 267
181
Panitumumab + FOLFIRI
vs. FOLFIRI
1 083
VELOUR
Aflibercept + FOLFIRI
vs. FOLFIRI
1 226
OS
HR = 0,75
PFS
HR = 0,68
HR = 0,73
p = 0,004
OS
HR = 0,87
3. línia
BOND
Inhibítor EGFR + irinotekán
vs. irinotekán
329
GERCOR DREAM
Regorafenib
vs. placebo
760
Výsledky uvedených štúdií potvrdili, že bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou je jednou z možností liečby pacientov
s metastatickým CRC, keď sa podáva v 2. línii.
Protilátky proti EGFR
V súčasnosti existujú klinicky účinné cielené terapie pre pacientov s metastatickým CRC, ktorých nádory exprimujú nemutovaný EGFR, napríklad cetuximab a panitumumab.
Objavenie mutácií KRAS ako negatívneho prediktívneho
markera pre monoklonové protilátky proti EGFR pri CRC zmenilo
klinickú prax. Inhibítory EGFR – monoklonové protilátky proti
EGFR cetuximab a panitumumab: 1. sú súčinné v monoterapii
alebo v kombinácii s chemoterapiou len u pacientov s CRC s nemutovaným KRAS; 2. predĺžia medián PFS nezávisle od línie
liečby, v ktorej boli použité; 3. zvýšia liečebnú odpoveď u pacientov s nemutovaným KRAS aj v štúdiách, ktoré nenaplnili svoj cieľ
(predĺženie PFS alebo OS); 4. cetuximab a panitumumab majú
účinok v monoterapii.5
Oxaliplatina a irinotekán sú cytostatiká s iným mechanizmom
účinku. Oxaliplatina ako samostatný liek u pacientov s metastatickým CRC má veľmi malý účinok a jej účinnosť súvisí s pridaním
najmä v kombinácii s fluoropyrimidínom. Na druhej strane, irinotekán je účinný v monoterapii a môže zvýšiť účinnosť inhibítorov
EGFR v 2. a ďalších líniách liečby. Aj keď boli publikované výsledky viacerých štúdií, nie je známa štúdia, ktorá by skúmala účinok
inhibítora EGFR a samotného fluoropyrimidínu.
Cetuximab
Od roku 2008 cetuximab zaujal svoje miesto v liečbe metastatického CRC s nemutovaným EGFR v 2. línii (tabuľka 3). Cetuxi-
Kolorektálny karcinóm
■
OS
HR = 0,54
p < 0,0001
OS
HR = 0,77
p = 0,005
mab pridaný k irinotekánu (350 mg/m2) v 2. línii po zlyhaní oxaliplatiny a fluoropyrimidínu u pacientov s metastatickým CRC
s nemutovaným KRAS zvýšil účinnosť liečby (liečebná odpoveď
16 %) a znížil riziko progresie v porovnaní so samotným irinotekánom. V tejto štúdii bol medián PFS v ramene s irinotekánom 2,8
mesiaca a v ramene s cetuximabom + irinotekánom 4,0 mesiace
(HR: 0,69). Súčasné pridanie cetuximabu k irinotekánu u pacientov s refraktérnym metastatickým CRC s nemutovaným KRAS
predĺži ich PFS.6 Dôležitou otázkou je, či použiť cetuximab v monoterapii v ďalších líniách liečby metastatického CRC. Odpoveďou
sú výsledky štúdie BOND. Medián OS pacientov s metastatickým
CRC je signifikantne dlhší, ak je pacient v 2. línii liečený cetuximabom s chemoterapiou v porovnaní so samotným cetuximabom
(8,6 mesiaca vs. 6,9 mesiaca)7 (obrázok 1). Pacienti s progresiou
ochorenia, ktorí neboli v minulosti liečení cetuximabom, boli liečení kombináciou cetuximabu a chemoterapie, alebo monoterapiou
cetuximabom. Medián doby do progresie u pacientov v ramene
s cetuximabom + chemoterapiou bol 4,1 mesiaca a v ramene
s cetuximabom + placebom 1,5 mesiaca (HR: 0,54; p < 0,001).
Výsledky štúdií COIN, OPUS a Nordic (5-FU, LV, oxaliplatina,
režim FLOX) sa premietli aj do postavenia cetuximabu v kombinácii s oxaliplatinou, kapecitabínom a i. v. bolusom podávaným
fluórouracilom a leukovorínom (5-FU/LV). V súčasnosti by
sa podľa odporúčaní NCCN (National Comprehensive Cancer
Network ) aj ESMO nemal cetuximab použiť s oxaliplatinou
a kapecitabínom alebo bolusovo podávaným 5-FU/LV v 1. línii
liečby metastatického CRC, pretože nepredĺži medián PFS a nezvýši účinok. Ale kombinácia s infúznym 5-FU (FOLFOX) je
vhodnejšia pre inhibítory EGFR. Cetuximab má svoje miesto
v ďalších líniách liečby s FOLFOX a FOLFIRI alebo monoterapiou
irinotekánom.
69
■
Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka
Druholíniová konverzná terapia pri
potenciálne resekabilných metastázach
U časti pacientov, ktorí majú len izolované metastázy v pečeni a progresiu ochorenia, môže 2. línia chemoterapie a cielenej liečby viesť k resekabilite metastáz. Pacienti s potenciálne
resekabilnými metastázami v pečeni po cetuximabe v kombinácii s FOLFOX6 (infúzny 5-FU, leukovorín, oxaliplatina) alebo
FOLFIRI (infúzny 5-FU, leukovorín a irinotekán) s izolovanými
metastázami v pečeni a progresiou po 1. línii systémovej liečby
môžu mať resekabilné hepatálne metastázy.
Štúdia CELIM potvrdila, že až 36 % pacientov s nádormi
s nemutovaným onkogénom KRAS a izolovanými hepatálnymi
metastázami malo po účinnej liečbe cetuximabom + FOLFIRI
alebo cetuximabom + FOLFOX resekabilné metastázy a po metastazektómii ložísk v pečeňovom parenchýme mali títo chorí negatívne (R0) resekčné línie, alebo mikroskopicky pozitívne línie
v okolí resekovaného metastatického ložiska v pečeni (R1 alebo
R0/R1). Časť pacientov s metastázami v pečeni po systémovej
druholíniovej liečbe môže absolvovať intervenčnú liečbu rádiofrekvenčnou abláciou.8
Druhou otázkou je, či u pacientov s izolovanými metastázami
CRC bez ohľadu na stav onkogénu KRAS (mutovaný KRAS a nemutovaný KRAS) pridanie bevacizumabu k 2. línii chemoterapie
môže viesť k resekabilite metastáz s R0 alebo R1 resekčnými líniami. Štúdia Wonga priniesla dôkaz, že pridanie bevacizumabu
ku kapecitabínu a oxaliplatine (CAPOX) u pacienta s potenciálne
resekabilnými hepatálnymi metastázami má význam, pretože až
33 % pacientov malo sekundárne resekabilné metastázy.
Panitumumab
Svoju úlohu v liečbe metastatického CRC bez mutácie KRAS
má panitumumab v 2. a 3. línii v kombinácii s chemoterapiou.
V štúdii PICCOLO irinotekán s panitumumabom + cyklosporín
zvýšil liečebnú odpoveď a predĺžil PFS, avšak nie OS.9 Zaujímavé
sú výsledky publikované v štúdii 181, ktorá bola zameraná
na liečbu panitumumabom + FOLFIRI po progresii metastatického CRC iniciálne liečeného oxaliplatinou a fluoropyrimidínom
(tabuľka 3). Hlavnými sledovanými parametrami štúdie boli PFS
a liečebná odpoveď v porovnaní s placebom a FOLFIRI.10 Do štúdie bolo zaradených 597 pacientov s nemutovaným KRAS a 486
pacientov s mutovaným KRAS. Pacienti boli liečení panitumumabom + FOLFIRI alebo placebom + FOLFIRI. V skupine s panitumumabom boli zaznamenané významné zníženie rizika progresie
ochorenia a vyššia liečebná odpoveď. Medián času do progresie
ochorenia bol 5,9 mesiaca vs. 3,9 mesiaca (HR: 0,73; p = 0,004)
a liečebná odpoveď bola 35 % vs. 10 %. Panitumumab +
FOLFIRI znížil riziko progresie o 27 %. V mediáne času OS pacientov však nebol signifikantný rozdiel (14,5 mesiaca vs.
12,5 mesiaca; HR: 0,85; p = 0,12).10
Ani v jednej štúdii pridanie inhibítora EGFR k cytostatikám
v 2. línii nepredĺžilo medián OS pacientov s CRC bez mutácie
KRAS (tabuľka 4). Najvyššiu liečebnú odpoveď v 2. línii, 35 %,
má pridanie panitumumabu alebo cetuximabu k FOLFIRI, ktoré
môže byť jednou z možností liečby podskupiny pacientov s CRC
s nemutovaným KRAS a symptomatickým ochorením, alebo pa-
70
■
■ obrázok 1 Výsledky štúdie BOND – cetuximab v kombinácii
s irinotekánom v porovnaní s monoterapiou
predlžuje dobu do progresie ochorenia (TTP)
u pacientov s CRC s nemutovaným KRAS (Podľa 7)
Cetuximab
Cetuximab
+ irinotekán
111
218
Počet
pacientov
Počet príhod
92
152
Medián TTP
1,5 mesiaca
4,1 mesiaca
HR: 0,54 (95% CI: 0,42–0,71)
Log-rank p < 0,001
Celkové prežitie: cetuximab + irinotekán 8,6 mesiaca,
cetuximab 6,9 mesiaca
cientov s potenciálne resekabilnými metastázami po progresii
na 1. línii systémovej liečby.
Regorafenib
Regorafenib je perorálny multikinázový inhibítor. Štúdia
Correct prináša dôkaz o účinnosti regorafenibu v terapii pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval po štandardnej
liečbe počas predošlej systémovej terapie alebo do troch mesia-
■ obrázok 2 Výsledky štúdie CORRECT – liečebné odpovede
a odhad prežitia bez progresie ochorenia
(Podľa 11)
Regorafenib
Placebo
RR (CR + PR)
1,6 %
0,4 %
Kontrola rastu nádora
(CR + PR + SD)
44 %
15 %
HR: 0,49 (95% CI: 0,42–0,58); p < 0,000001
Medián PFS 1,7 → 1,9 mesiaca
■
November 2012
■
Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka
cov od jej podania.11 Do štúdie bolo zaradených 760 pacientov,
ktorí užívali regorafenib 160 mg p. o. 3 týždne s následnou
1-týždňovou prestávkou, alebo placebo. Pacienti liečení regorafenibom mali dlhšie OS (medián 6,4 mesiaca vs. 5,0 mesiacov;
HR: 0,77; p = 0,005) aj PFS (medián 1,9 mesiaca vs. 1,7 mesiaca;
HR: 0,49; p < 0,000001) (obrázok 2). Uvedená klinická štúdia
potvrdila zlepšenie OS, PFS a liečebnej odpovede v porovnaní
s placebom a najlepšou podpornou liečbou. Výhodou regorafenibu je, že je účinný pre všetky génové podskupiny CRC.
■
3. línia systémovej liečby
Pomaly progredujúce ochorenie:
• Prestávka v systémovej liečbe
• Kombinovaná chemoterapia – zmena cytostatika
Rýchlo progredujúce alebo symptomatické ochorenie:
• Regorafenib
• Kombinovaná chemoterapia – zmena cytostatika (napríklad za
cytostatikum v 1. línii)
Bez mutácie KRAS (wild type)
Aflibercept
Aflibercept je intravenózny (VEGF Trap) fúzny proteín kľúčových extracelulárnych domén ľudských receptorov VEGFR-1 a -2
s Fc fragmentom humánneho IgG. Blokuje všetky izoformy ľudského VEGF-A, VEGF-B a placentárny rastový faktor (PIGF). Pridanie afliberceptu k režimu FOLFIRI u pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval na režime FOLFOX, predĺžilo ich
prežitie v porovnaní s chemoterapiou. Primárny sledovaný parameter štúdie bol medián OS (13,5 mesiaca vs. 12 mesiacov; HR:
0,81). Aflibercept s FOLFIRI zlepšil liečebnú odpoveď (19,8 % vs.
11,1 %) a PFS (medián 6,9 mesiaca vs. 4,67 mesiaca; HR: 0,79)
v porovnaní so systémovou chemoterapiou FOLFIRI. Toxicita liečby bola významná a až 26 % pacientov pre jej prejavy ukončilo
liečbu.12 Aj keď má aflibercept podobný mechanizmus účinku
ako bevacizumab, jeho účinok bol rovnaký bez ohľadu na to, či
mal pacient v 1. línii bevacizumab, alebo nie.
■ tabuľka 4 Biologická liečba a jej prínos v jednotlivých
líniách systémovej liečby metastatického CRC
Prínos
1. línia
2. línia
3. línia
Prežívanie
OS
PFS
OS
PFS
OS
PFS
Bevacizumab
✔
✔
✔
✔
?
?
Panitumumab
✗
✔
✗
✔
✔
✔
Cetuximab
✔
✔
✗
✔
✔
✔
Aflibercept
✗
✗
✔
✔
?
?
Regorafenib
✗
✗
✗
✗
✔
✔
Stratégia liečby metastatického CRC
v 2. a ďalších líniách systémovej liečby
2. línia systémovej liečby
CRC bez ohľadu na stav KRAS
•M
onoterapia – zmena cytostatika
• Kombinovaná chemoterapia – zmena kombinácie cytostatík
• Bevacizumab a zmena kombinácie cytostatík:
bevacizumab + FOLFOX
bevacizumab + FOLFIRI
• Aflibercept + FOLFIRI
Bez mutácie KRAS (wild type)
• P anitumumab + FOLFIRI
• Cetuximab ± irinotekán
• Cetuximab ± FOLFIRI
Kolorektálny karcinóm
■
Pomaly progredujúce ochorenie:
• Prestávka v systémovej liečbe
• Kombinovaná chemoterapia – zmena cytostatika
Rýchlo progredujúce alebo symptomatické ochorenie:
• Regorafenib
• Inhibítor EGFR ± irinotekán
Nové lieky
Objavujú sa nové možnosti terapie pacientov s metastatickým
CRC liečených v 2. a ďalších líniách chemoterapiou aj cielenou
liečbou. Nové cytostatikum je TAS-102 – trifluridín + tipiracil.
V štúdii fázy II bolo randomizovaných 169 pacientov s chemorefraktérnym metastatickým CRC predliečených aspoň dvoma líniami chemoterapie. Pacienti boli liečení TAS-102 v dávke 70 mg/m2
každých 28 dní, alebo placebom. Hlavným sledovaným parametrom štúdie bolo OS. V skupine s TAS-102 bol medián prežitia
od randomizácie 9,0 mesiacov a v skupine s placebom 6,8 mesiaca. Pacienti liečení cytostatikom mali významne znížené riziko
úmrtia – o 44 % oproti placebu. V júli 2012 bola zahájená klinická štúdia fázy III RECOURCE, ktorá posúdi účinok TAS-102
u pacientov s metastatickým CRC.
V súčasnosti existujú nové cielené inhibítory angiogenézy receptorov pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGFR). Sú to
tyrozínkinázový inhibítor (TKI) regorafenib, aflibercept a monoklonová protilátka ramucirumab. Iný mechanizmus účinku má inhibítor AKT perifosín a monoklonová protilátka rilotumumab.
Rilotumumab (AMG 102) je humánna IgG2 protilátka blokujúca rastový faktor hepatocytov (HGF), ktorý aktivuje kinázy
cMET, spúšťajúce signálnu cestu cMET. Blokáda HGF zabráni
rastu a metastázovaniu, inhibuje angiogenézu a navodí apoptózu nádorových buniek. Štúdia fázy II porovnala rilotumumab +
panitunumab s monoterapiou panitumumabom u pacientov
s CRC bez mutovaného KRAS po zlyhaní predchádzajúcej liečby.
Rilotumumab zlepšil medián prežitia len u pacientov s CRC, ktorých nádor nadmerne exprimoval proteín cMET.
Perifosín je perorálny alkyl-fosfolipid, ktorý inhibuje alebo
modifikuje signálnu cestu AKT, NFκB a JNK. Má synergický účinnok s fluorouracilom a zvyšuje jeho protinádorový účinok.
Z praktického hľadiska je zaujímavá práca J. Bendella a kol.,
prezentovaná na konferencii ASCO 2012. V štúdii fázy III X-PECT
pridanie perifosínu ku kapecitabínu v porovnaní s placebom +
kapecitabínom pacientom, ktorých metastatický CRC progredoval po štandardnej terapii, nepredĺžilo prežitie. Medián prežitia
pacientov liečených perifosínom a kapecitabínom bol 6,4 mesiaca a kapecitabínom samotným 6,8 mesiaca (HR: 1,11; p = 0,23).
71
■
Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka
Ramucirumab (IMC-1121B) je plne humánna monoklonová
IgG1 protilátka proti VEGFR-2.13 Cieľom tejto zaujímavej štúdie
je porovnať, či pridanie ramucirumabu k režimu FOLFIRI predĺži
OS v porovnaní so samotným FOLFIRI u pacientov s metastatickým CRC, u ktorých ochorenie progredovalo po 1. línii liečby
bevacizumabom, oxaliplatinou a fluoropyrimidínom.
V súčasnosti bude zaujímavé sledovať, aké klinické uplatnenie v liečbe metastatického CRC bude mať EGFR-kinázový inhibítor erlotinib. Štúdia DREAM prináša dôkaz, že pridanie erlotinibu k bevacizumabu v udržiavacej liečbe pacientov, ktorých
ochorenie odpovedalo na 1. líniu liečby bevacizumabom + kombinovanou chemoterapiou, predĺžilo PFS v porovnaní s bevacizumabom (5,8 mesiaca vs. 4,6 mesiaca; HR: 0,73; p = 0,005).14
Záver
V roku 2012 boli publikované výsledky viacerých štúdií (TML,
VELOUR, CORRECT, MACRO a ďalších). Najaktuálnejšie poznatky
o 2. a ďalších líniách liečby metastatického CRC sú:
1. konti­nuál­ne podávania bevacizumabu v 2. línii liečby predĺži OS;
2. aflibercept + FOLFIRI v 2. línii predĺži OS a PFS u pacientov
iniciálne liečených režimom FOLFOX ± bevacizumab;
3. regorafenib v 3. línii u pacientov s chemorefraktérnym metastatickým CRC predĺži OS a PFS;
4. v udržiavacej liečbe erlotinib v kombinácii s bevacizumabom
predĺži PFS.
Oba inhibítory EGFR, cetuximab a panitumumab, v kombinácii s cytostatikami alebo v monoterapii majú svoje miesto v 2.
a 3. línii liečby metastatického CRC s nemutovaným typom génu
KRAS. V súčasnosti sa výsledky získané v klinickom aj laboratórnom výskume dostávajú do praxe a vyhliadky pacientov s metastatickým CRC sa zlepšujú. Medián ich prežitia sa predlžuje až
na dva roky a pacienti môžu absolvovať štyri, a niektorí dokonca
päť línií systémovej liečby. V poslednom období liečba CRC pokročila smerom k individualizovanej medicíne. Vďaka poznaniu
72
■
onkogénnych zmien v nádore môžu nové lieky rozšíriť klinicky
účinné terapie pre pacientov, ktorých ochorenie progreduje
na 1. línii systémovej liečby.
Literatúra
1D
eVita, Hellman, and Rosenberg's: Chapter 89: Cancer of the colon cancer principles &
Practice of oncology. Lippincott Williams & Wilkins, 2011.
2 Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of seguential and
combination fo patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS):
a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:143.
3 Giantonio BJ, Catalano Pj, Meropol N, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin,
fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer:
results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;
25(12):1539–44.
4 Dirk A, Andre T, Bennouna J, et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued
beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously
treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).
J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr CRA3503).
5 Grothey A. EGFR antibodies in colorectal cancer: Where do they belong? J Clin Oncol
2010;28:4668–70.
6 Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al. Phase III trial of cetuximab plus irinotecan after
fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2008;36:2311–19.
7 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–45.
8 Wolf I, Golan T, Shani A, et al. Cetuximab in metastatic colorectal cancer. The Lancet Oncol,
2010;11(4):313–4.
9 Seymour MT, Brown S, Richman S, et al. Panitumumab in combination with irinotecan for
Chemoresistant Advanced Colorectal Cancer: Results of PICCOLO, a large randomised trial
with prospective molecular stratification. Eur J Cancer 2011;47:S393 (suppl 1).
10 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with
fluorouracil, leucovorin, irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second
treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010,28:31:4706–13.
11 Grothey A, Sobrero A, Siena S, et al. Results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus
placebo plus BSC in patients with metastatic colorectal cancer who have progressed after
standard therapies. J Clin Oncol 2012;30: suppl 4; abstr LBA385.
12 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Intravenous aflibercept versus placebo in
combination with irinotecan/5-FU ( FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal
cancer: Results of a multinational phase III trial (EFC10262 – VELOUR). Ann Oncol
2011;22:Suppl.5, abstr 0–0024.
13 A randomized, double-blind, phase (Ph) III study of the irinotecan-based chemotherapy
FOLFIRI plus ramucirumab (RAM) or placebo (PL) in patients (pts) with metastatic colorectal
carcinoma (mCRC) progressive during or following first-line therapy with bevacizumab (BEV),
oxaliplatin (OXALI), and a fluoropyrimidine (FP) (RAISE) (NCT01183780). J Clin Oncol 2012:
suppl;abstr TPS3634.
14 Tournigand Ch, Samson B, Scheithauer W, et al. Bevacizumab (Bev) with or without erlotinib
as maintenance therapy, following induction first-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts)
with metastatic colorectal cancer (mCRC): Efficacy and safety results of the International
GERCOR DREAM phase III trial. J Clin Oncol 2012;30: (suppl; abstr LBA3500).
■
November 2012
Download

Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva