vh
epa
toló
gii
Tre
ndy
ROČNÍK ČÍSLO 1/2012
1/2012
TIRÁŽ
OBSAH
4. ročník, číslo 1/2012
REGISTRÁCIA MK SR
pod číslom EV3591/09
ISSN: 1337-9836
Skratka časopisu: Trendy Hepatol
PORTÁLNA HYPERTENZIA
Redakčná rada:
prof. MUDr. Viera Kupčová, CSc.,
zástupca šéfredaktora
prof. MUDr. Ivan Schréter, CSc.
prof. MUDr. Štefan Hrušovský, CSc., Dr.SVS.
prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc.
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
MUDr. Marian Oltman, PhD.
doc. MUDr. Pavol Kristian, PhD.
Vydavateľ:
PHARMEDCONS, s.r.o.
P.O.BOX 58
840 00 BRATISLAVA
e-mail: [email protected]
Redaktorka:
MUDr. Adriana Obšitníková, CSc.
ndy
Tlačiareň:
Bittner print s.r.o.
Ivanská cesta 2C
821 04 Bratislava
tel.: +421 (02) 5810 37-00
fax: +421 (02) 5810 37-37
www.bittner-print.com
Tre
Vychádza 4x ročne, 250 kusov
e-verzia: na www.hepatologia.sk
Časopis vychádza
za podpory:
História portálnej hypertenzie
MUDr. Marián Kaščák, PhD.
vh
epa
toló
gii
Šéfredaktor:
doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD.
EDITORIÁL: Portálna hypertenzia
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
Vydané: 16.1.2012
Všetky články sú dvojnásobne recenzované.
Vydavateľ nezodpovedá za údaje a názory
publikované v jednotlivých článkoch.
Cirhóza pečene
Medicínske, sociálne a ekonomické bremeno
spoločnosti
prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc.,
PharmDr. Ľubica Slobodová
Frekventná maloobjemová drenáž ascitu (FMODA)
MUDr. Svetlana Adamcová-Selčanová,
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD., MUDr. Jozef Baláž,
MUDr. Igor Slobodník, MUDr. Jana Badinková,
MUDr. Stanislav Čarský, PhD., MUDr. Július Janek,
MUDr. Radoslav Kminiak, MUDr. Juraj Šváč, PhD.
Spontánna baktériová peritonitída u pacientov
hospitalizovaných pre ascites 2. a . stupňa
v koncovej nemocnici
MUDr. Zuzana Peťková,
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.,
MUDr. Svetlana Adamcová-Selčanová,
RNDr. Soňa Olvecká, MUDr. Jozef Baláž,
MUDr. Jana Badinková, MUDr. Michal Brunčák,
MUDr. Anna Purgelová
Hepatorenálny syndróm ­ prehľad literatúry
a vlastné výsledky
Doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD.,
MUDr. Martin Janičko, MUDr. Sylvia Dražilová,
MUDr. Eduard Veseliny, PhD.
Surveillance hepatocelulárneho karcinómu
u pacientov z rizikovej kohorty
MUDr. Jana Badinková,
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.,
MUDr. Svetlana Adamcová-Selčanová,
MUDr. Jozef Baláž, MUDr. Zuzana Peťková,
MUDr. Michal Brunčák
Listy vydavateľovi
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
10
1
21
2
1
1/2012
EDITORIÁL
vh
epa
toló
gii
PORTÁLNA HYPERTENZIA
Téma portálna hypertenzia, živená energiou z incidencie, spôsobu umárania obetí, ich nevysokého veku a z ceny, ktorú zaplatí celá spoločnosť, je na Slovensku podrobovaná postupnej
analýze, ktorá má dve hlavné podoby. Prvou sú prehľadné referáty na už aj monotematických
konferenciách a v odbornej tlači, druhou originálne práce. V tomto duchu sa nesie aj aktuálne
vydanie Trendov. Prístup k téme sa volil s cieľom najprv aktualizovať náhľady na prístupy k známym syndrómom, napríklad na cirhotický ascites. V niektorom z nasledujúcich vydaní Trendov
sa plánuje predstavenie nových syndrómov a diagnostických a liečebných modalít napr. tých,
ktoré sa ukrývajú pod akronymami ACLF, HVPG, TIPS, ECLSD a pod.
Miera záujmu o toto nové odborné periodikum naznačuje, že sa naplnili predpoklady o potrebe
a aj zámery jeho osnovateľov: Trendy v hepatológii sa bezpochyby stali živou platformou. Dovoľujeme si preto vyzvať cteného čitateľa Trendov, aby zvážil svojím dielom prispieť k ich vývoju.
Spomedzi metód sa v súvislosti s aktuálnym vydaním ponúka napr. reflexia na uverejnené príspevky formou Listu vydavateľovi. Veľkou pomocou pre periodikum, no aj pre tvorbu a aplikáciu
liečebných stratégií a siete starostlivosti o pacientov s portálnou hypertenziou, by bolo odhalenie vlastných skúseností z viacerých regiónov. Na ostatnom zasadaní Redakčnej rady Trendov
sa prijal návrh na rozšírenie spektra databáz, v ktorých figurujú – mohol by to byť ďalší impulz
pre autorov, zvažujúcich zverejnenie originálnych príspevkov.
Medzi čitateľmi si dovoľujeme obzvlášť pozdraviť hepatológii po všetkých stránkach najbližších
– gastroenterológov. Tvorba tohto vydania prebiehala s cieľom dostať im ho do rúk na najvýz-
ndy
namnejšom podujatí, Gastrofóre; snáď sa na nej predvianočný duch podpísal len v dobrom.
Medzi čoraz častejšie kľúčové udalosti na ceste pacienta s portálnou hypertenziou sa zaraďuje
hepatocelulárny karcinóm; okrem toho, že sa v tomto čísle Trendov uverejňuje analýza jednej
kohorty, s radosťou sa ohlasuje aj konanie Tretieho Štiavnického Sympózia o portálnej hypertenzii s témou hepatocelulárny karcinóm. Bude prebiehať formou worshopu v dňoch 15. – 16.
júna 2012. Výzva na aktívnu účasť je vzhľadom na potrebu zistenia status quo na Slovensku
Tre
nástojčivá. Ako sa v posledných rokoch stalo zvykom, na Sympózium bude bezprostredne nadväzovať ďalší ročník Letnej školy hepatológie, na ktorú sú dvere otvorené širokému spektru
záujemcov, nie iba z radov hepatológov.
Na záver si dovoľujeme poďakovať sa všetkým, ktorí sa podieľali na tvorbe tohto, aj predchádzajúcich vydaní Trendov za to, že prekonali tak seba, ako aj tlak z apatie doby a ponúk slovutnejších periodík.
Čitateľom želáme v roku 2012 pokoj.
Za Redakčnú radu
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
1/2012
HISTÓRIA PORTÁLNEJ HYPERTENZIE
Marián Kaščák
vh
epa
toló
gii
Fakulta zdravotníctva TnUAD, Trenčín
Tre
ndy
Súhrn
Portálna hypertenzia (PH) predstavuje syndróm, ktorý znamená zvýšenie odporu a tlaku v portálnom
riečisku medzi v. portae per se a pravou predsieňou. To vedie k rozvoju portosystémových kolaterál s rizikom žilového a kapilárneho krvácania do gastrointestinálneho traktu a k poruchám funkcie
čriev a sleziny. Dochádza k poruchám regulácie splanchnického riečiska, ako aj systémového obehu,
čo môže viesť k funkčnému poškodeniu srdca, pľúc a obličiek. Poruchy regulácie objemov, iónov,
acidobázickej rovnováhy, môžu vyústiť do vzniku ascitu či hydrotoraxu. K poškodeniu dochádza aj
v imunitnom systéme a v činnosti mozgu. PH je spojená s najzávažnejšími komplikáciami cirhózy
pečene, medzi ktoré patrí ascites, hepatálna encefalopatia a krvácanie z varixov pažeráka a žalúdka. V ostatných desaťročiach bol dosiahnutý veľký pokrok v diagnostike a liečbe PH. Napr. v mnohých
učebniciach hepatológie pred 60 rokmi sa punkcia ascitu pri cirhóze považovala za kontraindikovanú, v súčasnosti sa vykonávajú veľkoobjemové, až totálne paracentézy. Napriek progresu je ešte stále
6-týždňová mortalita pri varikóznom krvácaní 10-20%. Stále je veľa otázok a problémov spojených
s PH nevyriešených a to inšpiruje klinických a teoretických odborníkov v hepatológii k stretnutiam
vedúcim ku konsenzu v danej problematike. Či už to bol prvý oficiálny vedecko-odborný dokument
o morfologickej diagnostike, známy ako Havanská klasifikácia cirhóz pečene, ktorú v r. 1956 vypracovala S. Sherlocková s medzinárodnou skupinou hepatológov, či rokovania v Modene (1968), Cancune a Los Angeles (1994), ktoré prinášali inovácie.
Priamo na problematiku PH zamerané konsenzuálne stretnutia boli prvýkrát zorganizované Andrew
Burroughsom v holandskom Groningene v r. 1986. Pre nesporný úspech nasledovalo stretnutie v Bavene v r. 1990 (ako Baveno I.), v Miláne v r. 1992, v Bavene v r. 1995 (Baveno II.), v Restone (USA) v r.
1996, v Bavene v r. 2000 (Baveno III.), v Bavene v r. 2005 (Baveno IV.), v roku 2007 v Atlante a v máji
2010 v Bavene, ako Baveno V. Revidované odporúčania z tohto workshopu publikoval R. de Franchis
v Journal of Hepatology, 2010, doi:10.1016/j.jhep.2010.06.004. Pre praktických hepatológov a gastroenterológov sú tieto stretnutia cenné tým, že priniesli štandardy prevencie, sledovania a liečby
pacientov s PH a odporúčania najnovších, či najvhodnejších postupov.
Názov portálna hypertenzia pochádza od A. Gilberta z roku 1906. Portálny vénový systém prvý popísal otec anatómie, Herophilus z Chalcedónie (335–280 pred Kr.). Znova a precízne portálny systém
popísal Leonardo da Vinci, okolo r. 1500. Prvú monografiu, Anatomia hepatis, napísal F. Glisson v r.
1654. Prvá slovenská monografia od Š. Hrušovského vyšla v r. 2004 pod názvom Praktická hepatológia.
V článku sa venujeme aj historickým pohľadom na patofyziológiu, diagnostiku a liečbu PH, ďalej na
varixy, TIPS, ascites, chirurgickú liečbu PH, spontánnu baktériovú peritonitídu, encefalopatiu, hepatorenálny a hepatopulmonálny syndróm a na hyponatrémiu.
Kľúčové slová
Portálna hypertenzia - história - ezofágové varixy - TIPS - ascites - spontánna baktériová peritonitída
- encefalopatia - hepatorenálny syndróm - hepatopulmonálny syndróm - hyponatrémia
HISTORY OF PORTAL HYPERTENSION
Marián Kaščák
Faculty of Health Service, Alexander Dubcek University of Trencin
Abstract
Portal hypertension (PH) represents a syndrome of increasing resistance and pressure in the
portal vein, its tributaries, between v. portae per se and the right atrium. It results in developing
1/2012
ndy
vh
epa
toló
gii
portosystematic collateral vessels with a risk of bleeding of veins and capillary into gastrointestinal
tract and it results into disorders of intestines and spleen. It leads to failure to control regulation in
splanchnic veins and systemic circulation so heart, lungs and kidneys may be damaged. Disorders in
regulating volumes, ions, acid basic balance may lead to ascites or/and hydrothorax. Also immune
system may be damaged and within the brain activity the portal hypertension is affiliated with the
most severe complications like liver cirrhosis with ascites, hepatal encephalopathy and bleeding from
gastroesophageal varices. The evaluation of diagnostic tools and the design and conduct of good
clinical trials for the treatment of portal hypertension have always been difficult. We can illustrate
this case with the fact that old course books on hepathology in which punction of ascites in cirrhosis
was considered contraindicated 60 years ago. At present large volume or total paracentesis is carried
out. Variceal bleeding is a medical emergency associated with a mortality that, in spite of recent
achievements, is still in the order of 20% at 6 weeks. Although so much progress has been made in
diagnosing and treating PH in last decades, there have still been a lot of PH cases unsettled and they
motivate clinicians and theory-related specialists in hepatology to hold regular meetings aimed at
reaching consensus related to portal hypertension and variceal bleeding and at producing guidelines
for the management of patients and for the conduct of trials in this field. Looking back into the history
there are some outstanding documents finalized and conferences held in this field, for example the
first official scientific document on morphological diagnosis known as Havana classification of liver
cirrhosis developed by S. Sherlock and an international group of hepatologists in 1956, or Modena
meeting in 1968, Cancun and Los Angeles meetings (1994) which have brought some innovation.
For the first time consensus meetings on PH issues were held by Andrew Burroughs in Groningen,
Netherlands in 1986; to continue the work of previous meetings and due to their success, they were
followed by conferences in Baveno (I), in Milan in 1992, in Baveno (II) in 1995, in Reston (USA) in
1996, in Baveno (III) in 2000, Baveno (IV) in 2005, in Atlanta in 2007 and in Baveno (V) in May 2010.
Revised recommendations from this workshop were published by R. de Franchis in the Journal of
Hepatology in 2010, doi:10.1016/j.jhep.2010.06.004. Practising hepatologists and gastroenterologists
view these meetings and conferences as useful as they have brought methodology and treatments for
PH patients and recommendations for latest and the most appropriate methodology of diagnosis.
The title portal hypertension was defined by A. Gilbert in 1906. The portal vein system was firstly
described by father of anatomy Herophilus of Chalcedon (335-280 B.C.) and then again around
the year 1500 it was described by Leonardo da Vinci. The first monograph “Anatomia hepatis” was
written by F. Glisson in 1654. The first Slovak monograph “Practical Hepatology” was published by S.
Hrusovsky in 2004.
The paper deals also with historical view of pathophysiology, diagnosis and PH treatment, varices,
TIPS, ascites, PH surgery, spontaneous bacterial peritonitis, encephalophaty, hepatorenal syndrome,
hepatopulmonary syndrome and hyponatremia.
Key words
Portal hypertension - history - varices oesophageales - TIPS - ascites - spontaneous bacterial peritonitis
- encephalopathy - hepatorenal syndrome - hyponatremia
Tre
Úvod
Prvý popísal portálny vénový systém Herophilus z Chalcedónie (335 – 280 pred Kr.), ktorý
je aj považovaný za otca anatómie. Všetky jeho
poznatky boli založené na pitevných nálezoch.
Tertulián o ňom napísal, že urobil viac ako 600
vivisekcií na väzňoch odsúdených na smrť. Aj
keď sa všetky Herophilove diela stratili, vieme
o nich vďaka citáciám od Galéna. Tak vieme,
že Herophilus odlíšil artérie od vén, zistil, že
v cievach nie je vzduch, ale krv. Dal aj názov
dvanástniku (duo denum), ktorý používame
dodnes (7,15). Znova a veľmi precízne popísal portálny vénový systém Leonardo Da Vinci
(1452 – 1519) a opäť na základe pitevných nálezov, teda zhruba 1800 rokov po Herophilovi.
Prvú monografiu, venovanú pečeni, pod názvom Anatomia hepatis publikoval v roku 1654
Francis Glisson (1597 – 1677), profesor anatómie v Cambridgei a praktický lekár v Londýne.
V nej sú uvedené okrem iného aj pojmy ako iritabilita, stimuly....F. Glisson v nej cituje aj Žalm
o pečeni slávneho dánskeho anatóma Thomasa
Bartholina (7).
Na Slovensku vyšla prvá ucelená monografia
o pečeni pod názvom Praktická hepatológia od
Štefana Hrušovského v roku 2004 (9). Ďalšia monografia, nazvaná Choroby pečene, vyšla v roku
1/2012
Liečba
V medikamentóznej liečbe PH bol významný
rok 1980, kedy D. Lebrec začal podávať beta-blokátory a rok 1985, kedy Lenz vo Viedni použil
v liečbe hepatorenálneho syndrómu terlipresín
(16).V chirurgickej liečbe PH významnú úlohu,
ale nedocenenú, zohral mladý ruský vojenský
akademický chirurg, Nikolaj Eck (1849 – 1908),
ktorý v St. Peterburgu vykonával experimentálnu portálnu hypertenziu zhruba u 60 psov a ako
26-ročný v roku 1875 založil prvú portokaválnu
spojku pre portálnu hypertenziu. Nenašiel však
pochopenie u svojich veliteľov, bol odvelený
k armáde a svoje experimenty musel zanechať.
Zostala však po ňom Eckova fistula ako prvá
vaskulárna anastomóza. Tá vlastne znamená
začiatok chirurgickej liečby PH. Eckovu fistulu
využil pre svoje experimentálne práce aj nositeľ
Nobelovej ceny I. P. Pavlov. Prvú portokaválnu
anastomózu vykonal E. Vidal v r. 1903 (12). Portosystémové skraty, najmä distálnu splenorenálnu spojku, u nás urobil Milan Kratochvíl na
Klinike detskej chirurgie v Bratislave v r. 1963,
nasledovali Jaroslav Váňa v Martine v r. 1964
a Ján Černý v Žiline v r. 1969. Na ostatných chirurgických pracoviskách sa začali robiť po roku
1970. V tom roku bola vykonaná aj prvá lymfovénová spojka medzi ductus thoracicus a v. jugularis (13). Peritoneo - vénové shunty, ako spojku peritonea s v. cava inferior, zaviedol H. H. Le
Veen v roku 1974. Koncom 80. rokov minulého
storočia niekoľko Le Veenových shuntov zaviedol Ján Černý. Začiatkom 90. rokov minulého
storočia zaviedol aj niekoľko československých
Faktor-Bobekových shuntov. Systematicky začal
implantovať shunty Filip Danninger v Bratislave
od 10. 3. 1999. Dosiaľ ich na jeho pracovisku implantovali 130 v spolupráci so Š. Hrušovským,
H. Molnárovou, J. Štenclom, M. Petrašovičom
a H. Narwanom. Autori používajú Denverský
shunt, ktorého prednosťou je možnosť kontroly
jeho priechodnosti pomocou stláčania komôrky implantovanej v podkoží (6). Problematikou
azygoportálnej dekonexie sa u nás zaoberali J.
Olejník, M. Viacian a P. Mráz (1999).Vrcholom
liečby PH je jednoznačne transplantácia pečene.
Prvú, aj keď neúspešnú, urobil Thomas Starzl
v Pittsburgu v roku 1963 a ten istý autor aj prvú
úspešnú v tom istom meste v roku 1967. Prvú
transplantáciu pečene na Slovensku urobil Ľudovít Laca v Rooseveltovej nemocnici v Banskej
Bystrici 2. 5. 1997 (11). Pacientka po transplantácii žila 17 dní a zomrela na aspergilovú sepsu.
Druhú transplantáciu pečene urobil Peter Labaš
na I. chirurgickej klinike FN v Bratislave 15. 5.
ndy
vh
epa
toló
gii
2009. Zostavili ju Ivan Bunganič, Miroslav Fedurco s kolektívom ďalších 13 autorov (4).
Názov portálna hypertenzia pochádza od A.
Gilberta z roku 1906 (14).Významné pre vyšetrovanie portálnej hypertenzie (PH) boli 30. roky
XX. storočia, kedy začalo meranie portálneho
tlaku. V 40. rokoch minulého storočia bola vykonaná prvá katetrizácia v. hepatica a v 70. rokoch bol zavedený vklinený katéter s možnosťou
výpočtu tlakového gradientu (7,15). Uvedené
roky priniesli aj veľa poznatkov do kliniky PH
a tak sa zistilo, že 80% prípadov PH je sinusoidovej, spôsobenej najmä cirhózou pečene. Ak
však nebola prítomná hepatálna cirhóza a bola postihnutá v. portae, v klinickom obraze dominovali varixy pažeráka a splenomegalia. Ak
bola postihnutá v. hepatica, v klinickom obraze
dominovala hepatomegalia a ascites (17).V patofyziológii PH zohral u nás kľúčovú rolu Teofil
Rudolf Niederland (1915 – 2003), okrem iného
aj sledovaním významu dynamiky hladiny amoniaku v krvi pri prolongovanej hyperamoniakémii. Dokázal, že svalová hmota je významným
kompenzačným metabolickým faktorom (11).
Nežiaducimi účinkami diuretík pri hepatálnych
chorobách sa zaoberala Viera Dzúriková (1928)
(11). Klinické a experimentálne práce, zamerané na regeneráciu a na hladiny ľudského hepatálneho rastového faktora vo včasných štádiách
po ortotopickej transplantácii pečene, publikoval Štefan Hrušovský so spolupracovníkmi z Fakulty medicíny a farmácie v Besancone v roku
1994 (9). Vrodeným pretrombotickým stavom
ako príčinám trombózy v portálnom riečisku sa
v roku 2000 venovali Mária Rajková, Viera Kupčová a Mária Szantová (21).
Tre
Diagnostika
Skúsenosti zo sledovania SAAG (serum-ascites albumin concentration gradient), predniesol
Marián Kaščák v roku 1994. Mária Szántová,
Eva Goncalvesová a Viera Kupčová v rokoch
1996 – 2000 publikovali možnosti diagnostiky portálnej trombózy, dynamickej scintigrafie v detekcii PH a dopplerovskej diagnostiky
a možnosti liečby PH (21). Najväčší prínos do
diagnostiky PH znamená meranie HVPG (hepatic venous pressure gradient), čiže vklinený
– voľný tlakový gradient vo v. hepatica. O jeho
zavedenie sa u nás zaslúžil Ľubomír Skladaný
v januári 2006. Ľ. Skladaný s kolektívom začali v júni 2007 sledovať zmeny HVPG po podaní
trimepranolu a v októbri 2007 po podaní karvedilolu (19,20).
1/2012
márnej a sekundárnej prevencii sa venovali
od r. 2003 postupne Ľ. Skladaný, P. Jarčuška, Š.
Hrušovský, M. Oltman, S. Okapec, M. Szántová, Z. Petrakovičová (19,20). Ďalšie prejavy PH,
ako sú portálna hypertenzívna gastropatia, enteropatia, kolopatia a GAVE syndróm (Gastric
Antral Venectasia), nemajú špecifickú liečbu,
vyžadujú si preto komplexnú liečbu PH (14).
vh
epa
toló
gii
1997. Pacient zomrel niekoľko hodín po výkone na hemoragický šok (10). Súvislý program
transplantácií pečene prebieha na dvoch pracoviskách od roku 2008: v Rooseveltovej nemocnici začal 26. mája a v Dérerovej nemocnici 23.
novembra.
Transplantáciám pečene u detí sa venuje od
roku 1997 Filip Danninger v spolupráci najmä
s nemeckými klinikami. Načasovaniu a chirurgii transplantácií pečene sa okrem F. Danningera venovali aj Š. Hrušovský a Marta Kováčová.
Hodnoteniu prvých troch úspešných transplantácii pečene v Dérerovej nemocnici v Bratislave
sa v r. 2001 venovali Š. Hrušovský, Ľ. Laca, F.
Danninger a M. Májek (10). Transjugulárnu portosystémovú spojku (TIPS) prvý vykonal R. F.
Colapinto v Kanade v roku 1982. V Československu ju prvý urobil A. Krajina v Hradci Králové v roku 1992 (7,15) a na Slovensku Ľ. Skladaný a S. Okapec v Banskej Bystrici urobili prvú
TIPS 4. 7. 2001.
Tre
ndy
Varixy
Prvý tampónoval varixy pažeráka K. Westphal
v r. 1930. R. W. Sengstaken a A. H. Blakemore
zaviedli po nich nazvanú Blakemore-Sengstakenovu sondu v r. 1950. Lintonova-Nachlasova
sonda na tamponádu varixov vo funde žalúdka sa u nás neujala. Sklerotizáciu varixov zaviedli P. Hunt, G. W. Johnston a H. W. Rodgers
v roku 1969 a tí istí autori zaviedli aj ligáciu
varixov v r. 1980. Použitie lepidiel zaviedol N.
Soehendra v roku 1986 (16). U nás urobil prvú
sklerotizáciu varixov Tomáš Hildebrand (1937
– 2008) na I. internej klinike v Košiciach v apríli 1983. Systematicky sa tejto liečbe venoval
Marián Bátovský na III. internej klinike v Bratislave (11). Elastickú ligáciu pri sekundárnej
prevencii krvácania z pažerákových varixov
zaviedol Š. Hrušovský na internej klinike SZU
v Bratislave v roku 1999. Endoskopickú liečbu
varixov žalúdka aplikáciou cyanoakrylátu u nás
prvýkrát urobil Branislav Kunčak v NsP Nové
Zámky v roku 2008. Svetový primát v liečbe
krvácajúcich varixov pažeráka pomocou stentu
má Ján Daniš (1952 – 2010), rodák z Lučenca,
ktorý zaviedol mladému mužovi s krvácajúcimi varixami kórejský stent v Linzi v roku 2002
s výborným efektom a tento stent sa potom po
niektorých úpravách začal používať na celom
svete už ako Danišov stent. U nás prvýkrát použili Danišov stent Ľudovít Chalányi a Sylvia
Dražilová v NsP Poprad 7. 4. 2008. Štandardným diagnostickým a liečebným postupom
krvácania pri portálnej hypertenzii, ako aj pri-
Ascites
Názory na vznik ascitu zaznamenali veľa
zmien. Pozoruhodné sú tri. Hypotézu zvýšeného prietoku (overflow), zaviedol F. L. Liebermann v roku 1970 a rozvinul D. R. Kostreva
v r. 1980. Hypovolemickú teóriu (underfilling)
vypracoval I. Witte v r. 1980. V súčasnosti najviac uznávanú hypotézu periférnej artériolovej
dilatácie zaviedol v roku 1988 R. W. Schrier
a zdokonalil ju V. Arroyo v r. 1992 (16,17). Punkcie ascitu sa vykonávali už aj pred 2 500 rokmi, robil ich napr. aj Hippokrates. Za jedného
z najznámejších pacientov takto liečených patril Ludwig van Beethoven, ktorému robili punkciu v roku jeho smrti, 1827. Na našom území
máme záznamy o vykonávaní punkcií ascitu
z chirurgického oddelenia Krajinskej nemocnice v Bratislave z roku 1867 (13). Veľkoobjemovú
paracentézu zaviedla Barcelónska skupina v roku 1985. Na XIII. Medzinárodnom gastroenterologickom kongrese v Ríme v r. 1988 definoval
refraktérny ascites Vicente Arroyo. U nás urobil
totálnu paracentézu -19 litrov, M. Kaščák v NsP
Trenčín v r. 1999. Dosiaľ najväčšie množstvo
odstránenej ascitickej tekutiny pri jednej paracentéze bolo 41 litrov. Reinfúziu ascitu po jeho
koncentrácii spontánnou filtráciou, reverznou
kaskádovou filtráciou a suchou ultrafiltráciou
dialyzačným monitorom v liečbe refraktérneho
ascitu používal Ľ. Skladaný v B. Bystrici.
Spontánna baktériová peritonitída (SBP)
Vyskytuje sa asi u 27% cirhotikov s ascitom.
Prvý na ňu upozornil H. O. Conn v r. 1964 (17).
O skúsenostiach s liečbou SBP cefotaximom
u nás referoval M. Kaščák v r. 1997 a od toho istého roku sa jej intenzívne venoval P. Jarčuška
v Košiciach.
Encefalopatia
Komlexnej liečbe chronickej hepatálnej encefalopatie, doplnenej probiotikom, sa venovali
v r. 2004 Milan Boča z I. internej kliniky v Bratislave spolu s M. Vyskočilom, M. Mikuleckým,
L. Ebringerom, E. Kolibášom, H. Kratochvíľovou
a D. Buzgovou (3).
1/2012
Prestonom v roku 1992 (5) a odvtedy sa sleduje
podávanie inhibítorov týchto kanálov – vaptanov, ktoré spôsobujú aquarézu, čiže exkréciu
čistej vody, bez elektrolytov. Zatiaľ sa očakávania nenaplnili. U nás sa problematikou hyponatrémie od r. 2006 zaoberali G. Bernasovská, Š.
Hrušovský, M. Štugelová, M. Demeš, V. Smetanová a M. Žigrai (2).
vh
epa
toló
gii
Hepatorenálny syndróm (HRS)
HRS možno považovať za terminálny prejav
PH. Na vazokonstrikciu v kôre obličiek upozornil Schroder v r. 1967 a na zníženú tvorbu
prostaglandínov Epstein v r. 1970. Definíciu
a diagnostické kritériá podal L. E. Earley na
konsenzuálnej konferencii v Sassari v r. 1978.
Splanchnické vazokonstriktory v liečbe HRS
prvý použil Lenz v r. 1985 (8). Komplexnej liečbe sa od r. 1998 venovali M. Guevara, P. Gines,
G. Fernandez. Od roku 1999 sa u nás komplexnej starostlivosti o pacientov s HRS venovali P.
Jarčuška, T. Hildebrand, M. Zakuciová a E. Veseliny.
Hepatopulmonálny syndróm (HPS)
Tento syndróm predstavuje funkčné zmeny,
podobne ako je to aj pri HRS. Dýchacie problémy u cirhotikov popísal Flückiger už v roku
1884. HPS popísal Snell v r. 1935. V súčasnosti
sa na jeho vzniku podieľa zvýšený alveolo-artériový gradient pri dýchaní izbového vzduchu,
intrapulmonálna vazodilatácia, pleurálne efúzie a znížený objem pľúc.
ndy
Portopulmonálna hypertenzia (PPH)
PPH je zriedkavý variant primárnej pľúcnej
hypertenzie. Je pri nej opačná situácia v pľúcnom riečisku než pri HPS. V liečbe sa používa
indometacín, oktreotid, plazmaferéza a zaujímavé je podávanie cesnaku (Allium sativum).
Cesnak upravuje tonus hladkých svalov ciev
a premiestni vazodilatáciu z bazálnych aj do
apikálnych partií pľúc.
Tre
Hyponatrémia
Hyponatrémia sa u hospitalizovaných pacientov s kardiovaskulárnymi, hepatálnymi a inými stavmi spojenými so SIADH (syndróm inadekvátnej sekrécie ADH) vyskytuje v 30% a je
zlým prognostickým markerom, predikujúcim
u pacientov s cirhózou pečene vznik HRS. Na
prognostický význam hyponatrémie upozornil
už V. Arroyo v roku 1976 (1). Na zvýšenú aktivitu vazopresínu (ADH) ako príčinu porušenej
exkrécie vody u vyššie uvedených chorôb upozornil D. Bichet v r. 1982 (5). Pre závažnosť tejto poruchy trvá snaha o liečbu ako akútnej tak
aj chronickej hyponatrémie, pri ktorej je nutná
pomalá korekcia s prevenciou vzniku centrálnej
myelinolýzy pontu. Bola popísaná prekvapujúco extrémna hyponatrémia – 87 mmol/l – bez
neurologických komplikácií (2000) (18). Do
tejto problematiky veľký posun prinieslo objavenie akvaporínových vodných kanálov G. M.
Záver
História portálnej hypertenzie je veľmi zaujímavá, pestrá, ale aj prekvapujúco mladá, aj keď
objavenie portálnej cirkulácie je staré už viac
ako 2 300 rokov. Samotná portálna cirkulácia,
neskôr zistenie portálnej hypertenzie, ako následok rôznych chorôb a ochorení a nakoniec
zmeny, ktoré portálna hypertenzia vyvoláva,
majú každá svoju veľmi bohatú, zaujímavú,
niekedy aj tragickú históriu, ktorú nie je možné
širšie popísať pre limitovaný rozsah článku. Podobne by bolo možné detailnejšie opísať históriu rôznych spôsobov vyšetrení, patofyziológie,
liečby (či už konzervatívnej alebo chirurgickej)
a tiež dôsledkov portálnej hypertenzie, ktoré
sú jednotlivo stručne prebrané v tomto článku.
Rovnako ako je fascinujúca história portálnej
hypertenzie, tak je úžasný aj pohľad do budúcnosti, keď očakávame pokroky v každej spomenutej oblasti, ktorá sa portálnej hypertenzii venuje. Sú to očakávania v ďalšom výskume regenerácie parenchýmu cez hepatocytové „púčiky“
(hepatic repair complex), ktoré dosiaľ zhrnuli I.
Wanless v r. 2000 a Falkowski v r. 2003. Možno
prispejú nové poznatky o sinusoidovej funkčnej
jednotke (Mc Cuskey), zonálnej mikrocirkulačnej jednotke (R. Quistroff, P. Rowest) a hepatóne
– hepatálnej mikrocirkulačnej jednotke (W. Ekataskin). A pre nás klinikov budú najzaujímavejšie pokroky v medikamentóznej liečbe a najmä
v transplantológii.
1/2012
Literatúra
Akriviadis EA, Ervin MG, Cominelli F, Fisher DA, Reynolds TB. Hyponatremia of cirrhosis: role of vasopressin
and decreased „effective“ plasma volume. Scand J Gastroenterol 1997;32:829-834.
2. Bernasovská G, Hrušovský Š, Štugelová M, Demeš M,
Smetanová V, Žigrai M. Hyponatriémia – prediktívny
faktor úmrtia hospitalizovaných pacientov s cirhózou
pečene. Lek Obz 2011;60(1):6-12.
3. Boča M, Vyskočil M, Mikulecký M, Ebringer L, Kolibáš E,
Kratochvíľová H, Buzgová D. Komplexná liečba chronickej hepatálnej encefalopatie doplnená probiotikom. Porovnanie dvoch štúdií. Čas Lék čes 2004;143:324-328.
4. Bunganič I, Fedurco M a kol. Choroby pečene. Prešov:
Gastro I. 2009:1-360.
5. Cadnapaphornchai MA, Schrier RW. Pathogenesis and
management of hyponatremia. Am J Med 2000;109:688692.
6. Danninger F, Hrušovský Š, Molnárová A, Štencl J,
Petrašovič M, Narwan H. Liečba refraktérneho ascitu implantáciou Denver Shuntu. Lek Obz 2001;49(6):165-169.
7. Ehrmann J, Hůlek P a kol. Hepatologie. Praha: Grada Publishing 2010:1-616.
8. Henriksen JH. Cirrhosis: ascites and hepatorenal syndrome. Recent advances in pathogenesis. J Hepatol
1995;23(Suppl. I):25-30.
9. Hrušovský Š. Praktická hepatológia. Bratislava:Herba
2004:1-233.
10. Hrušovský Š, Laca Ľ, Danninger F, Májek M. Prvé tri transplantácie pečene v Dérerovej nemocnici v Bratislave. Lek
Obz 2001;50(6):165-168.
11. Kaščák M. História slovenskej gastroenterológie. In: Jurgoš
Ľ, Kužela L, Hrušovský Š a kol.Gastroenterológia. Bratislava: Veda 2006:1-12.
12. Kothaj P, Okapec S, Ablorsu E. Operácie na pečeni –
skúsenosti a poučenia. Patria I. 2006:1-104.
13. Kothaj P, Junas J. Momenty z dejín slovenskej chirurgie.
Patria I. 1999:1-398.
14. Kunčak B, Zima M. Portálna hypertenzívna enteropatia.
Lek Obz 2011;60(6):275-276.
15. Lata J, Dítě P, Hůlek P a kol. Portální hypertenze při jaterní
cirhóze a její důsledky. Plzeň:GAAN CZ 2000:1-99.
16. Porayko MK, Wiesner RH. Management of ascites in patients with cirrhosis. Postgrad Med 1992;92(8):155-166.
17. Sanyal AJ, Bosh J, Blei A, Arroyo V. Portal hypertension
and its complications. Gastroenterology 2008;134:17151728.
18. Scheuren A, Jűrgensen JS, Krűger A, Frei U, Eckardt KU.
Extreme hyponatremia of 87 mmol/L without neurologic
complications in a severly hypovolemic patient. Am J
Med 2000;109:679-681.
19. Skladaný Ľ, Jarčuška P, Hrušovský Š, Oltman M. Racionálna liečba krvácania pri portálnej hypertenzii. Metodický
list racionálnej farmakoterapie 2003;7(2):1-4.
20. Skladaný Ľ, Jarčuška P, Hrušovský Š, Oltman M. Liečba a
prevencia krvácania pri portálnej hypertenzii. Metodický
list racionálnej farmakoterapie 2008;12(1-2):1-8.
21. Szántová M, Kupčová V. Dopplerovská diagnostika a
možnosti liečby portálnej hypertenzie. Bratislava:SLS
2000:1-151.
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
1.
MUDr. Marián Kaščák, CSc.
Fakulta zdravotníctva TnUAD,
Študentská ul. 2, 911 50 Trenčín
10
1/2012
CIRHÓZA PEČENE
MEDICÍNSKE, SOCIÁLNE A EKONOMICKÉ BREMENO SPOLOČNOSTI
vh
epa
toló
gii
Jozef Holomáň, Ľubica Slobodová
Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave
Graf 2: Trendy vývoja CiP a jej komplikácií.
Graf : Úmrtnosť pacientov s cirhózou pečene.
Hepatocelulárny karcinóm (HCC)
Graf 1: Výskyt infekcie HCV.
Tre
ndy
Cirhóza pečene (ďalej CiP) je definovaná histologickým obrazom premosťujúcej fibrózy – ako
pokročilé štádium pečeňovej fibrózy s následným poškodením architektúry pečene a vznikom regeneratívnych uzlíkov. Cirhóza pečene je
považovaná za pokročilé štádium progresie chronických hepatitíd rôznych etiológií. V pokročilom štádiu je ireverzibilná. Môže viesť k vzniku
portálnej hypertenzie, iným závažným komplikáciám a následne k zlyhaniu pečene. Aktuálne vedecky dokladované poznatky dokladujúce pochopenie vývoja a patofyziológie progresie
CiP, ako aj umožňujúce liečbu jej komplikácii,
priniesli zlepšenie jej manažmentu. Výsledkom
je šanca na zlepšovanie kvality a predĺženie
života pacientov s CiP. Transplantácia pečene
ostáva jedinou liečebnou možnosťou u určitej
časti pacientov s konečným štádiom CiP. Aktuálne dostupný kvalitný manažment a moderná
farmakologická liečba môžu spomaliť progresiu
do finálnych štádií progresie CiP, predĺžiť život
a oddialiť indikáciu na transplantáciu pečene.
Narastajúca prevalencia CiP a jej komplikácií
predstavuje celosvetovo závažný a naliehavý
medicínsky problém, Slovenskú republiku nevynímajúc. Morbidita a mortalita CiP celosvetovo geometricky narastá. V USA je 12. najčastejšou príčinou úmrtí (9,5/100 000), v Taliansku je
incidencia CiP viac ako 26 000 nových prípadov ročne s prevalenciou viac ako 120 000/rok
a mortalitou 20/100 000. Tieto čísla sú ešte alarmujúcejšie v africkom a ázijskom regióne z dôvodu výraznejšej prevalencie a narastajúcej incidencie chorôb pečene vedúcich k vzniku CiP,
akými sú predovšetkým vírusové hepatitídy B
a C, alkoholová a nealkoholová choroba pečene.
Z množstva dostupných dát uvedieme len niektoré ilustratívne grafy (Graf 1, 2, 3) z americkej
národnej štúdie publikovanej v r. 2011.
Iným mimoriadne závažným momentom úzko
súvisiacim s problematikou CiP je výskyt a celosvetový nárast výskytu hepatocelulárneho
karcinómu pečene (HCC), ktorý vzniká predovšetkým v prostredí chronických hepatitíd B
a C (CHB, CHC), ale aj CiP iných, odlišných etiológií. Z dokladovaných dát vyplýva, že 1 z 5
pacientov s CHC má CiP a 1 zo 100 pacientov
s CHC má HCC. Tento reálny nárast je signifikant-
1/2012
11
bra 2011 prezentovaná na AASLD potvrdila, že
náklady na pacientov s CHC vo finálnom štádiu
sú 2,5-násobne vyššie ako v skupine pacientov
vo včasnejších štádiach CHC. Priemerné ročné
náklady na jedného pacienta s CHC boli 24 176
USD. S prihliadnutím na štádium ochorenia
boli náklady 17 277 USD/pacienta bez CiP, 22
752 USD/pacienta s kompenzovanou CiP a 59
995 USD/pacienta s dekomenzovanou CiP, resp.
vo finálnom štádiu CiP.
Demografická prognostika varuje, že starnutie
obyvateľstva bude mať závažný dopad na ekonomiku. V krajinách západného sveta stagnuje
pôrodnosť, zvyšuje sa priemerný vek ľudí a dôsledkom je celkové starnutie populácie. V tomto nepriaznivom trende sa dnes nachádza aj
Slovensko. V roku 2010 obyvatelia vo vekovej
kategórii >65 rokov tvorili 12% populácie (Graf
4). Matematické modely naznačujú, že súčasný
demografický trend bude pokračovať a v roku
2030 obyvateľstvo tejto vekovej kategórie bude
tvoriť viac ako 21% populácie a v roku 2050 až
30%. S pokročilým vekom všeobecne stúpajú
chronické ochorenia a ich komplikácie, vrátane
hepatitídy B a C, NAFLD a HCC, vyskytujú sa s
vyššou frekvenciou a signifikantne prispievajú
k zvýšenej hospitalizovanosti, návštev urgentného príjmu a ambulantných zariadení. Viaceré
longitudinálne štúdie, ktoré sledovali pacientov
s chronickou hepatitídou C po mnohých rokoch
zaznamenali až 50% výskyt CiP. Riziko HCC stúpa s vekom a s trvaním infekcie a je predpoklad,
že tento trend bude pokračovať z dôvodu bremena HCV infekcií v 60. a 70. rokoch minulého
storočia. Tento fenomén bude mať i závažný dopad na ekonomické zdroje spoločnosti.
Vyššie uvedené fakty jednoznačne dokladujú
skutočnosť, že CiP a jej komplikácie predstavujú významný medicínsky i ekonomický problém
s mimoriadnou náročnosťou a záťažou multi-
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
ne väčší ako predpokladaný, z prognostických
matematických modelov vyplývajúci analogický nárast. Publikované analýzy v desaťročnom
sledovanom období ukázali, že počet pacientov s CiP narástol z 2 061 na 23 249, s hepatálnou dekompenzáciou z 1 012 na 13 724 a HCC
zo 17 na 1 619. Prevalencia ako aj dekompenzácia CiPu týchto pacientov sa zdvojnásobila (z 9
na 18,5%) resp. (z 5 na 11%). Prevalencia HCC
vzrástla 19-násobne (z 0,07 na 1,3%)!
Stručne, vyššie uvedené fakty, dokumentujúce dynamický nárast problematiky CiP v celej
jej komplexnosti, viedli i vedú k viacerým celosvetovým aktivitám smerujúcim k zvládnutiu
tohto závažného celosvetového zdravotného,
zdravotníckeho a spoločenského problému.
V máji 2010 Valné zhromaždenie OSN v Ženeve schválilo a zaradilo chronické vírusové
hepatitídy medzi zdravotnícke priority sveta.
Súčasne s medicínskym a výskumným záujmom narastajú i celosvetovo reálne podložené
obavy ohľadom sociálnych a ekonomických
bremien/dopadov na človeka resp. spoločnosť.
Analýza NIS v USA ukázala, že v r. 2008 bolo
555 658 hospitalizácií s diagnózou CiP s celkovými nákladmi 26 miliárd dolárov. 6 289 (8,3%)
hospitalizácií skončilo úmrtím pacienta. 42 224
(7,6%) hospitalizácií bolo z dôvodu ťažkých,
kriticky chorých, resp. dekompenzovaných pacientov s CiP.
Publikované dáta jednoznačne dokladujú
narastajúcu ekonomickú závažnosť problematiky CiP a jej komplikácií. Mortalita hospitalizovaných (48 vs. 5%), dĺžka hospitalizácie
(17,3 vs. 5,9 dňa) a náklady na hospitalizáciu
(150 315 vs. 38 905 USD) boli štatisticky významne (p = 0,01) vyššie u pacientov s CiP a zlyhávaním pečene v porovnaní s pacientmi s CiP bez
známok zlyhávania pečene. Iná štatistika taktiež
jednoznačne potvrdzuje tento fakt, že náklady
výrazne stúpajú u hospitalizovaných pacientov s CiP v závislosti na výskyte komplikácií
CiP. Ročné náklady na hospitalizáciu pacientov
s CiP v závislosti na štádiu ochorenia podľa klasifikácie Child-Pugh A, B, C sa významne líšili
(Ch-P A: 320.90 vs. Ch-P B: 3.256.00 vs. Ch-P
C: 12.887.19 USD). Iná ekonomická analýza potvrdila skutočnosť, že prítomnosť pečeňovej encefalopatie a kognitívnej dysfunkcie sú spojené
so zhoršením zamestnanosti a finančného statusu. Správa o nákladoch na gastrointestinálne ochorenia NHI USA v r. 2009 potvrdila, že
ochorenia pečene boli druhým najnákladnejším
ochorením vyjadrené v priamych i nepriamych
nákladoch (13,1 miliardy USD). Štúdia z novem-
Graf : Prognóza vývoja veku na Slovensku
(zdroj: www.infostat.sk).
12
1/2012
Záver
Prevencia a liečba chronických chorôb pečene
(CHB, CHC, ALD, NAFLD) môže znížiť ekonomický dopad týchto chorôb, redukciu komorbidít spojených s CiP ako aj požiadavky na transplantácie pečene. Náklady na transplantáciu
pečene sa postupne znižujú, napriek tomu ostávajú vysoké a majú otáznu ekonomickú prospešnosť. Táto nejasnosť vyplýva z poznatkov, že pacienti po transplantáciách nemajú jednoznačne
zlepšenie HRQOL (health related quality of life/
zdravím podmienená kvalita života) ani návratnosť výkonnosti a práceschopnosti. Vytvorenie
a implementácia ďalších nákladovo prínosných
preventívnych liečebných ekonomických stratégií v komplexnom manažmente CiP, ako aj v
pre- a post-transplantačnom období, sú potrebné na zmiernenie ekonomického bremena CiP
v celej komplexnosti.
vh
epa
toló
gii
problémového, celospoločenského charakteru.
Narastajúca prevalencia a incidencia tejto problematiky vyžaduje modernizáciu manažmentu
problému resp. chorôb a pacientov s CiP. Ukazuje sa, že tento problém nie je zvládnuteľný
úzkou sieťou/dostupnosťou špecialistov hepatológov/gastroenterológov. Stále nevyhnutnejšia je požiadavka angažovania a štandardizácie
postupov na úrovni praktických všeobecných
lekárov. Kvalita ich prístupu k vyhľadávaniu
a manažmentu pacientov s CiP môže zohrať
kľúčovú úlohu v efektívnejšom zvládnutí tejto
problematiky s cieľom zlepšiť kvalitu i dĺžku života pacientov s CiP.
Štandardné postupy u pacientov s cirhózou
pečene v ambulantnej praxi sú uvedené v tabuľke 1.
Tab. 1: Manažment
���������������������������������������������������������
pacientov s CiP vo všeobecnej ambulantnej praxi
Tre
ndy
1.Včasná diagnóza chronického ochorenia pečene. Identifikácia etiológie.
2.Identifikácia pacientov s chronickým ochorením pečene, u ktorých hrozí riziko cirhózy.
3.Hodnotenie celkového zdravotného stavu pacienta.
4.Postupovať podľa faktorov ovplyvňujúcich etiológiu a faktorov vplývajúcich na progresiu
ochorenia. Stanoviť ciele liečby a umiestniť pacienta v rámci jeho rodiny alebo podľa sociálnej
situácie.
5.Propagovať zapojenie rodiny a spolužijúcich do programu primárnej (zdravotná výchova)
a sekundárnej prevencie.
6.Odporúčať zdravú výživu a terapeutické prostriedky.
7.Sledovať parametre účinnosti farmakoterapie a nežiaduce účinky liečby.
8.Identifikovať a liečiť komorbídne ochorenia (diabetes, osteoporóza...).
9.Strániť sa podávaniu hepatotoxických liekov a látok, liekov zadržiavajúcich sodík alebo CNS
depresívnych látok.
10.Odporúčať očkovanie proti chrípke, zápalu pľúc a potransplantačné očkovanie proti hepatitíde
A a B.
11.Patričný dohľad nad komplikáciami.
12.Napomáhať špecialistom pri identifikácii kandidátov vhodných na transplantáciu pečene.
13.Napomáhať pacientom pri riešení sociálnych a právnych problémov.
1/2012
13
Literatúra
Bajaj J, Wade JB, Gibson D,P, Heuman DM, Thacker LR,
Sterling RK, Stravitz RT, Luketic V, Fuchs M, White MB,
Bell DE, Gilles H, Morton K, Noble N, Puri P, Sanyal AJ.
The multi-dimensional burden of cirrhosis and hepatic
encephalopathy on patients and caregivers. Am J Gastroenterology 2011;106:1646-1653.
2. Davis GL, Roberts WL. The healthcare burden imposed by
liver disease in aging baby boomers. Curr Gastroenterology Rep 2010;12:1-6.
3. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and vericeal hemorrhage in cirrhosis. NEJM 2010;362:823-832.
4. Gordon SC, et al. Economic cost of hepatitis C with advanced lived disease. HFHS News. www.HenryFordHealthSystem.com, Nov. 7, 2011.
5. Grattagliano I, Ubaldi E, Bonfrate L, Portincasa P. Management of liver cirrhosis between primary care and specialists. World J Gastroenterology 2011;17:2273-2282.
6. Hernandez C, Jansa M, Vidal M, et al. The burden of
chronic disorders on hospital admissions prompts the
need for new modalities of care: a cross sectional analysis
in a tertiary hospital. QJM 2009;102:193-202.
7. Holomáň J. Chronické (vírusové) hepatitídy – najčastejšia
príčina rakoviny pečene; zdravotnícka priorita sveta aj
Europskej únie. Trendy Hepatol 2010;4:4-7.
8. Hsu PC, Krajden M, Yoshida EM, Anderson FH, Tomlinson GA, Krahn MD. Does cirrhosis affect quality of life
in hepatitis C virus-infected patients? Liver International
2009;29(3):449-458.
9. Quiroz ME, Florez YN, Araceda B, Granados/Garcia V,
Salmeron J, Rerez R, Cabrera G, Bastani R, et al. Estimating the cost of treating patients with liver cirrhosis at the
Mexican Social Securitz institute. Salud Publica Mex
2010;52:493-501.
10. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, Asch SM, Bidwell Goetz M,
Zeringue A, Richardson P, El-Serag HB. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011;140:11821188.
11. Joshi D, O’Grady J, Dietrich D, Gazzard B, Agarwal K. Increasing burden of liver disease in patients with HIV infection. Lancet 2011;377:1198-1209.
12. Lee YS, Kim B, Kamath PS, Talwalkar JA, Shah N, Kim WR,
et al. Outcomes of patients with cirrhosis requiring critical care in the United States. Hepatology 2011;54(Suppl):
S483.
13. Moon MA. Cirrhosis and HCC have risen dramatically
in hepatitis C patients. www.InternalMedicineNews.com
2011.
14. Moscol MD, Bustios Sanchez C. The burden of hepatic
encephalopathy in Latin America. Ann Hepatology
2010;10(Suppl.2):S31-S35.
15. Neff GW, Duncan CW, Schiff ER. The current economic
burden of Cirrhosis. Gastroenterology and Hepatology
2011;7(10):661-671.
16. Rakoski MO, McMammom RJ, Piete JD, Iwashyna TJ, Marrero JA, Lok AS, Langa KM, Volk M. Burden of cirrhosis
on older Americans and their families: Analysis of the
health and retirement study. Hepatology 2011;Aug.19.
doi: 10.1002/hep.24616. Epub ahead of print.
17. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet
2008;371:838-851.
18. Shariff MIF, Cox JI, Gomaa AI, Khan SH, Gedroyc W,
Taylor.Robinson SD. Hepatocellular carcinoma: current
trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis
and therapeutics. Expert Rev Gastroenterol Hepatology
2009;3(4):353-367.
19. Thompson SJ, Moran C, Cowan ML, Musa S, Beale R,
Treacher D, Hamilston M, Grounds RM, Rahman TM.
Outcomes of critically ill patients with cirrhosis admitted
to intensive care: An important perspective from the nontransplant setting. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2010;32(2):233-243.
20. www.Infostat.sk
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
1.
prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc.
Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave
Limbová 12-14, 833 03 Bratislava
14
1/2012
vh
epa
toló
gii
FREKVENTNÁ MALOOBJEMOVÁ DRENÁŽ ASCITU (FMODA)
Využitie metodológie prevzatej z peritoneálnej dialýzy pri liečbe pacientov s re­
zistentným ascitom, návrh termínu problémový ascites a retrospektívna analý­
za 82 prípadov
Svetlana Adamcová-Selčanová1, Ľubomír Skladaný1, Jozef Baláž1, Igor Slobodník2, Jana Badinková1, Stanislav Čarský2, Július Janek2, Radoslav Kminiak,2 Juraj Šváč1
1
Hepatologické, gastroenterologické a transplantačné oddelenie II. internej kliniky SZU
2
II. chirurgická klinika SZU, FNsP F. D. Roosevelta, B.Bystrica
Súhrn
Ascites pri portálnej hypertenzii je najčastejšia komplikácie cirhózy pečene. Liečbou prvej voľby rezistentného ascitu je veľkoobjemová paracentéza v kombinácii s infúziou albumínu. Liečbou druhej
voľby je zavedenie transjugulárneho intrahepatálneho portosystémového skratu - TIPS, alebo transplantácia pečene. Ak nie je možné použiť ani jednu z týchto troch modalít, liečba ascitu sa stáva
závažným problémom; ascites v tejto kohorte nesie pracovné pomenovanie PROBLÉMOVÝ ASCITES.
Bližšia charakteristika kohorty a hľadanie primeranej liečebnej schémy sú ciele klinického výskumu
HEGITO, ktorého čiastkové výsledky sú - vo forme návrhu diagnostických kritérií a predstavenia skúseností s frekventnou maloobjemovou drenážou ascitu - predstavené v tejto práci.
Kľúčové slová
Rezistentný ascites - liečba rezistentného ascitu
Tre
ndy
Úvod
Cirhotický ascites (CiA) - nahromadenie tekutiny v dutine brušnej následkom portálnej
hypertenzie - je najčastejšou špecifickou komplikáciou cirhózy pečene (Ci); definuje prechod
z jej kompenzovaného do dekompenzovaného
štádia a mení prognózu pacientov quoad vitam k oveľa horšiemu: jednoročné prežívanie
z 1–3,4% v štádiu kompenzovanej cirhózy na
20-57% v dekompenzovanom štádiu (1). U jedného z desiatich pacientov je liečba prvej línie
(liečba základnej choroby, diéta s obmedzením
soli a diuretiká) neúčinná; ak sú naplnené aj
ďalšie diagnostické kritériá, hlavne doba liečby
a frekvencia paracentéz, CiA sa klasifikuje ako
rezistentný (RCiA) (Tab. 1) (2,3).
Rezistentný ascites nie je homogénny syndróm - pozostáva z dvoch hlavných podskupín
(Tab. 2) (3):
1) D
rvivú väčšinu prípadov RCiA tvoria pacienti, u ktorých nie je možné mobilizovať ascites pre nežiaduce účinky diuretík (Tab. 3)
(3). Na pracovisku autorov sa tento typ RCiA
označuje ako refraktérny – kvôli potrebe dichotómie sa vybral z dvoch promisque používaných názvov v literatúre. Obvyklý scenár
����������������������������������������������������������������
slovo askos pochádza z Gréčtiny, v ktorej označovalo vak s vodou
je nasadenie diuretík a po niekoľkých dňoch
liečby encefalopatia, alebo niektorá zo závažných laboratórnych odchýlok, ktoré nedovoľujú v liečbe pokračovať. Prv, než sa pacientov stav označí ako „refraktérny typ RCiA“,
je vecou mimoriadnej dôležitosti zistiť, či nie
je prítomná okolnosť, ktorá sa na intolerancii
diuretík môže spolupodieľať. Pátranie má byť
cielené, intenzívne a prefíkané; medzi prvými v podozrení sú vždy infekcie. Vzhľadom
na nespoľahlivosť všetkých klinických (teplota, triaška, kašeľ, dysúria a i.) a laboratórnych
(leukocytóza, CRP, prokalcitonín a i.) parametrov sa môže, a azda aj má, s diagnózou
refraktérneho RCiA otáľať – na pracovisku
autorov trvá diagnóza obvykle týždne a obnáša okrem iného stomatologické, gynekologické a iné vyšetrenia (Tab. 4) (3,5).
2) A
k je ascites potrebné drénovať viac ako
1-2-krát v mesiaci aj po dosiahnutí maximálnych dávok diuretík - čo je, ako bolo spomenuté, prípad zriedkavý - označuje sa CiA ako
rezistentný v užšom zmysle slova.
���������������������������������������������������������������
na našom pracovisku sa preferuje kombinácia diuretík od úvodu
pred tzv. add-on postupom, pri ktorom sa začína monoterapiou verospironom a furosemid sa pridáva v druhom kroku
����������������������������������������������������������������
Furosemid 160 mg, Verospiron 400 mg – celá dávka ráno s jedlom
(stiahnutie 100 mg tabliet verospironu z trhu je pre pacientov veľkou ranou)
1/2012
15
Tab. 1: Diagnostické
�������������������������������������������������������
kritériá pre rezistentný ascites v širšom
zmysle
vh
epa
toló
gii
Sú použité maximálne dávky diuretík:
furosemid 160 mg plus spironolaktón 400 mg denne a
súčasne je splnené:
1. Liečba trvá najmenej 7 dní
2. Absencia odpovede na liečbu:
a. hmotnostný úbytok je menší ako 0.8 kg za 4 dni
b. hyponatriúria (NaU < 30 mmol/24h)
c. je dodržané obmedzenie príjmu soli
d. znovuobjavenie sa ascitu 2.-3. stupňa do 4 týždňov od
paracentézy
3. Hyponatriuréza po diuretickej výzve: NaU < 50 mmol
v moči zbieranom počas 8 hodín od podania 80 mg
furosemidu i.v. (2)
tekutiny; horná hranica vypusteného objemu
nie je stanovená, úplné vypustenie ascitu sa
označuje ako totálna paracentéza a je bezpečná (9). Po dlhej dobe nejednotnosti v názoroch
na spôsob volumexpanzie je dnes konsenzus
o nenahraditeľnosti albumínu v tejto indikácii;
hlavným argumentom zostáva komparatívna
štúdia, ktorá ukázala, že iné volumexpandery
nemajú v moci zabrániť tzv. paracentézou navodenej cirkulačnej dysfunkcii (Paracenthesis
Induced Circulatory Dysfunction, PICD); PICD
má za následok aj mortalitu (Tab. 6, Graf 1, 2)
(4,6,7,8,11,12). Porovnávanými alternatívnymi volumexpandermi boli Dextran 70, Dextran
40, Haemacel a fyziologický roztok (4,6). Dávka
albumínu má byť 6 gramov na liter vypustenej
ascitickej tekutiny. Vzhľadom na cenu albumínu je neustále testovaná minimálna adekvátna
dávka, bude sa čakať na overenie poslednej randomizovanej kontrolovanej štúdie s dávkou 4 g/l
(uverejnenej zatiaľ len ako abstrakt zo zasadaní
Americkej spoločnosti pre štúdium chorôb pečene - AASLD v roku 2011). Po veľkoobjemovej
paracentéze sa má pokračovať v podávaní tolerovanej dávky verospironu, pretože k reakumulácii ascitu dochádza potom signifikantne
zriedkavejšie.
Liečba RCiA druhej línie. Pristupuje sa k nej
po zlyhaní liečby prvej voľby a po opätovnom
overení, že nie sú prítomné faktory, ktoré rezistenciu ascitu podporujú (vide supra). K jednoznačne odporúčaným modalitám patrí transjugulárny intrahepatálny portosystémový skrat
(TIPS) a transplantácia pečene (LTx). Na ostatné
prístupy sú názory nejednotné; ich indikácia je
Tab. 2: Dva
������������������������������������������������������
podtypy rezistentného ascitu: refraktérny a rezistentný v užšom zmysle
Rezistentný ascites: ascites nereagujúci na maximálne dávky
diuretickej terapie (furosemid 160 mg/ spironolakton 400 mg)
za súčasnej reštrikcie soli
Refraktérny ascites: ascites nie je mobilizovateľný pre
nemožnosť podania maximálnej dávky diuretickej terapie pre
nežiaduce účinky s ňou spojené
Tab. 3: Hlavné
������������������������������������������������������
nežiaduce účinky diuretík, ktoré sú pri liečbe
cirhotického ascitu príčinou jeho označenia za rezistentný
- encefalopatia
- poškodenie obličiek: zvýšenie hladiny kreatinínu v sére
o > 100%, alebo na hodnotu > 170 mmol/l u pacientov s
ascitom odpovedajúcim na liečbu dávkou, ktorá spôsobila
tento stav
- hyponatrémia: pokles hladiny sodíka v sére o > 10 mmol/l,
alebo NaS < 125 mmol/l
- hypo-alebo hyperkalémia: hladina draslíka v sére < 3 mmol/l,
alebo > 6 mmol/l
ndy
Tab. 4: Pred
���������������������������������������������������
stanovením diagnózy rezistentný ascites je potrebné vylúčiť
Tre
1. Noncompliance s nízkosodíkovou diétou
Tip: dá sa odhadnúť podľa množstva exkrécie sodíka
močom - ak nie je prítomná závažná hyponatriúria,
pacientov ascites pravdepodobne rekuruje preto, že
pacient solí
2. Bakteriálne infekcie
3. Nedostatočný príjem tekutín
(paradox! tekutiny sa obmedzujú len pri hyponatrémii!!!)
4. Hepatocelulárny karcinóm
5. Užívanie nesteroidných antiflogistík
Liečbou voľby rezistentného ascitu je veľkoobjemová drenáž v kombinácii s volumexpanziou infúziou albumínu (5,10). Výskyt závažných nežiaducich účinkov pri liečbe voľby je
v porovnaní s kedysi alternatívnou diuretickou
liečbou významne nižší, liečba diuretikami sa
preto už neodporúča (Tab. 5).
Veľkoobjemová drenáž znamená, že sa v jednom sedení vypustí viac ako 5 litrov ascitickej
Tab. 5: Porovnanie
�������������������������������������������������
výskytu závažných nežiaducich účinkov
pri dvoch spôsoboch liečby rezistentného ascitu
Komplikácia
Hyponatrémia
Renálna
insuficiencia
Hepatálna
encefalopatia
Paracentéza+albumín
5%
Diuretiká
30%
3%
27%
10%
29%
Tab. 6: Porovnanie
�����������������������������������������������������
úmrtnosti pacientov po paracentéze: súvislosť vypusteného objemu a spôsobu volumexpanzie
Množstvo
evakuovaného
ascitu (l)
<5
5-9
>9
Albumín
Iný
plazmaexpander
14%
16%
22%
16%
31%
55%
16
1/2012
Tab. 7: PROBLÉMOVÝ
����������� ASCITES
�����������������������������������
– návrh diagnostických kritérií (na diagnózu postačuje jedno)
vh
epa
toló
gii
Graf 1: Mortalita po evakuácii ascitu.
Opakované veľkoobjemové paracentézy sú spojené
s problémami, ktoré znemožňujú vypustiť dostatočné
množstvo ascitu:
- hrubá, alebo inflamovaná brušná stena, znemožňujúca
inzerciu ihly na predilekčné miesto alebo jej penetráciu do
peritoneálnej dutiny,
- adhézie v dutine brušnej – sekvestrovaný ascites, zabraňuje
vypusteniu dostatočného objemu CiA,
- bolesti pri vpichu, ktoré odrádzajú pacienta od adekvátnej
frekvencie paracentéz,
- frekvencia paracentéz pôsobí mimoriadny dyskomfort (iný,
než bolesti), sociálne/rodinné problémy a pod.,
- pacient má problémy s dopravou v potrebných intervaloch,
- je problém s organizáciou protokolárnej liečby v mieste
bydliska pacienta,
- pacientova prognóza je infaustná, no predpokladaná dĺžka
života sa nedá odhadnúť,
- pacient je pripútaný na lôžko, starostlivosť (často
starostlivosť na konci života – end-of-life treatment) by
mohla prebiehať v domácom prostredí, jedinou prekážkou
je potreba paracentéz,
- iné.
Volumexpanziu albumínom nie je možné zabezpečiť v
adekvátnej dávke, preto je potrebná častejšia evakuácia
menších objemov
Je prítomný rezistentný ascites, no pacient nie je vhodným
kandidátom na transplantáciu pečene
Je prítomný rezistentný ascites, no pacient nie je vhodným
kandidátom na TIPS, alebo TIPS nebolo možné zaviesť
Graf 2: Mortalita pri paracentézou navodenej cirkulačnej
dysfunkcii (PICD) vs bez PICD.
ponechaná na individuálnom rozhodnutí lekára, ktoré sa zväčša opiera o miestne skúsenosti
- príkladom je aplikácia Denver – shuntu v Dérerovej nemocnici v Bratislave (2).
Tre
ndy
PROBLÉMOVÝ ASCITES – návrh pracovného
pojmu a podklad pre hľadanie liečebného prí­
stupu
Z vyššie uvedeného je zrejmé, že možností,
ako liečiť RCiA, nie je prebytok; keď sa k tomu
pridá skutočnosť, že mnoho pacientov s RCiA
nespĺňa indikačné kritériá na TIPS a LTx, vyvstáva ako prirodzená potreba hľadania ďalších
liečebných prístupov. Naliehavosť tejto potreby
sa ešte zväčší, keď sa vezme do úvahy nemalá kohorta pacientov, ktorých ascites sa ako rezistentný správa – napr. kvôli zrastom v dutine
brušnej, alebo iným okolnostiam, ktoré zabraňujú efektívnej veľkoobjemovej paracentéze.
Keď nastane takáto klinická situácia a ani po
dlhšom pátraní sa nepodarí nájsť z nej východisko lege artis – t.j. podľa vyššie uvedených
princípov – stáva sa ascites pre pacienta, ošetrujúci personál, blízkych a systém, veľkým problémom (Tab. 7).
Na pracovisku autorov sa pre syndróm s niektorou alebo viacerými z vyššie uvedených
charakteristík vžil pojem problémový ascites.
Napriek tomu, že kohorta pacientov, ktorá sa za
ním skrýva, je po stránkach klinických charakteristík mimoriadne heterogénna, má významné spoločné črty. Hlavným jednotiacim prvkom
je problém s protokolárnou liečbou a dubiózna,
ak nie infaustná, prognóza. Druhý z aspektov hmlistá budúcnosť pacienta, je medicínsky plnoprávnym dôvodom pre zmenu liečebnej paradigmy na paliatívnu; tej dominuje pravidlo voliť
také prístupy, ktoré pacientovi umožnia byť čo
najviac v domácom prostredí a mať čo najmenej
utrpenia. Úľava od ťažkostí a snaha prepustiť
pacienta z nemocnice sú aj hlavnými hnacími
silami za vývinom metodiky liečby problémového ascitu za pomoci techniky prebratej z peritoneálnej dialýzy - frekventnej maloobjemovej
drenáže ascitu, FMODA.
Peritoneálna dialýza (PD) je všeobecne akceptovaná ako štandardná metodika pre tzv.
funkciu obličiek nahradzujúcu liečbu chronického obličkového zlyhania (tzv. renal replace-
1/2012
17
mi – jedným prázdnym a druhým plným dialyzačného roztoku. Vaky, na akoby ramenách
písmena ypsilon, sa napoja na PK (zvislá časť
písmena) a prebehne výmena dialyzačného
roztoku: najprv sa do prázdneho vaku vypustí
ten roztok, ktorý svojou niekoľkohodinovou prítomnosťou v dutine brušnej urobil dialýzu a je
plný odpadových produktov; potom sa systém
prepláchne a do dutiny brušnej sa napustí čerstvý dialyzačný roztok. PD sa stala inšpiráciou
pre použitie u pacientov s problémovým ascitom kvôli podobnosti v potrebe opakovaného
dlhodobého vypúšťania tekutiny (do prázdneho
vaku) za zachovania princípov asepsy. Otcami
myšlienky boli Dlhopolček, Skladaný a Šváč.
Liečba bola nazvaná frekventná maloobjemová
drenáž ascitu a u vysoko selektovaných pacientov s RCiA a problémovým ascitom sa používa
od deväťdesiatych rokov minulého storočia.
Jediným rozdielom od sedenia PD je, že sa po
vypustení ascitu do dutiny brušnej nenapúšťa
dialyzačný roztok.
Tre
Obr. 1
ndy
vh
epa
toló
gii
ment therapy, RRT). Princípom PD je napustenie dialyzačného roztoku do dutiny brušnej,
kde sa stretne s kapilárnou plochou peritonea
a dochádza k dialýze – výmene prvkov a zlúčenín medzi krvným obehom a roztokom. Proces napúšťania a vypúšťania trojlitrového objemu sa opakuje v priemere štyrikrát denne.
Kľúčové prvky PD systému sú 1) na dlhodobé
(niekoľkoročné) používanie špeciálne vyvinutý
peritoneálny katéter (PK) a 2) uzavretý tzv. Ypsilon systém vakov, vyvinutý ako spôsob ochrany pred zavedením infekcie do dutiny brušnej
napriek potrebe opakovaných napojení vakov
na PK (Obr. 1, 2). Uzavretým sa Ypsilon systém
nazýva preto, lebo dutina brušná nedochádza
do styku s vonkajším prostredím, ale len s vak-
Obr. 2
METODIKA
Vstupné kritériá: RCiA, alebo problémový ascites; súhlas pacienta po predstavení metodiky;
súhlas tímu so zaradením pacienta po zhodnotení jeho psychologického a sociálneho profilu.
Vylučovacie kritériá: nesplnenie ktoréhokoľvek
zo vstupných kritérií; encefalopatia; spontánna
baktériová peritonitída (SBP); infekcia kože.
FMODA
Fáza 1 – inštalácia PK. Peritoneálny katéter je
zavedený do dutiny brušnej výkonom z kategórie miniinvazívnej chirurgie.
Fáza 2 – včasná pooperačná perióda, dosiahnutie suchého brucha. Po zavedení katétra sa
ascites vypúšťa kontinuálne (samospádom) až
do dosiahnutia stavu „suché brucho“ – t.j. stavu bez ascitu (pojem je prebratý z terminológie používanej pri PD). Fáza 2 trvá obvykle do
48 hodín a je závislá od rýchlosti, akou ascites
vyteká a od jeho pôvodného objemu. Ypsilon
systém je aj v tejto fáze uzavretý, pri naplnení sa sáčok vymení za prázdny a zapíše sa objem vypustenej ascitickej tekutiny. Podľa neho
prebieha súčasne náhrada albumínu v dávke
6g/l ascitu. Dosiahnuť urýchlene stav suchého
brucha sa považuje za mimoriadne dôležitý
moment, pretože sa predpokladá jeho vplyv
na prevenciu pretekania tekutiny pozdĺž PK
18
1/2012
- zníženiu frekvencie spontánnej bakteriálnej
peritonitídy (SBP),
- zapojeniu dovtedy suboptimálne compliantného pacienta do procesu liečby.
Systém z PD a FMODA umožňujú:
- dlhodobé udržanie stavu mäkké brucho bez
diuretík, albumínu a iných, komplikovaných
a/alebo nákladných liečebných modalít,
- ambulantnú starostlivosť, čo sa u pacientov
s RCiA a problémovým CiA považuje za mimoriadne významnú položku,
- v zriedkavých prípadoch zmenu prognózy
pacienta.
NEVÝHODY FMODA
- infekcie v okolí PK (8%),
- infekcie ascitu (68% pacientov, záchyt agens
z vaku v 100%, najčastejšie Gram-pozitívna
flóra, zásadná odlišnosť od spontánnej bakteriálnej peritonitídy),
- náklady na Ypsilon systém a vaky*,
- zvláštne nároky na osobnosti pacientov a ich
sociálne zázemie,
- viazanosť metodiky na centrum so skúsenosťou v technike PD,
- všeobecne malá náklonnosť PD pracovísk
podieľať sa na liečbe neštandardnej - hepatologickej indikácie RRT.
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
(leak) alebo cez sutúry, a tým aj na prevenciu
infekcie.
Fáza 3 - prechod na intermitentné vypúšťanie
ascitu s cieľom „mäkké brucho“ (ascites je prítomný, ale je ho také malé množstvo, že nevedie k žiadnym vedľajším prejavom – napr. tlak,
včasná sýtosť, napätie brušnej steny a pod.).
V prípade, že sa vo fáze 2 podarilo zabrániť leaku, infekcii a PICD, uvoľňuje sa režim na taký,
pri ktorom môže byť ascites prítomný, ale neohrozuje rany, ani ešte nevhojený PK. Pacient
je držaný v režime pokoj na lôžku. Albumín sa
nepodáva. Po chirurgickom konzíliu sa pacient
postupne vertikalizuje, udržiava sa mäkké brucho – to je trvalý cieľ FMODA – a začína sa edukácia pacienta alebo jeho blízkych o princípoch
FMODA. Je založená na princípoch edukácie
v programe PD a robia ju vyškolené sestry. Edukácia je ukončená neoficiálnym certifikátom,
ktorý je prechodom do fázy 4.
Fáza 4 – ambulantná starostlivosť. Pacient
sám, alebo jeho blízki, vykonávajú FMODA
tak často, aby bol udržaný stav mäkké brucho;
edukácia obnáša aj identifikáciu komplikácií
a spôsob kontaktu zdravotníckeho zariadenia.
Potreba drenáže ascitu je v priemere od niekoľkokrát týždenne po niekoľkokrát mesačne a má
tendenciu časom klesať. Albumín sa nepodáva.
Vaky sa vydávajú pod poisťovacím protokolom
obličkové zlyhanie, čo je v súlade s klasifiká­
ciou všetkých pacientov s RCiA a problémovým ascitom ako hepatorenálny syndróm 2.
typu. Pri ambulantných kontrolách sa o. i. vyšetruje ascitická tekutina na prítomnosť neutrofilov a kultivácia ascitickej tekutiny. Fáza 4
je ukončená úmrtím pacienta, komplikáciou
zabraňujúcou v pokračovaní FMODA, zlepšením stavu, alebo (zriedkavo) transplantáciou
pečene (LTx).
VÝHODY LIEČBY ASCITU POMOCOU FMODA
Status „mäkké brucho“ môže viesť k:
- strate bolesti a iných, aj spoločensky relevantných (napr. estetických), následkov
z napätia brušnej steny s predpokladaným
zvýšením kvality života*,
- strate včasnej sýtosti alebo anorexie s predpokladaným priaznivým vplyvom na nutričný stav*,
- zmene obličkových funkcií následkom nižšieho intraabdominálneho tlaku,
VÝSLEDKY
Medzi januárom 2000 a májom 2011 bola metodika FMODA použitá u 82 pacientov s problémovým ascitom (30% žien), priemerný vek
sledovanej skupiny bol 57,2 rokov (35-84). Najčastejšou etiológiou cirhózy pečene bola alkoholová choroba pečene (ALD) v 77%, do ChildPugh C triedy patrilo 61% pacientov.
Fáza 1. Úspešnosť. Peritoneálny katéter sa podarilo zaviesť v 100% prípadov, u všetkých sa
ascites v úvode drénoval efektívne.
Fáza 1 a 2. Dosiahnuť štatus suché brucho sa
nepodarilo u dvoch pacientov v dôsledku intraperitoneálneho krvácania. Štatus mäkké brucho
bol dosiahnutý u všetkých pacientov. Okrem
pacientov, ktorí chorobe podľahli ešte v nemocnici (viď mortalita), bolo u všetkých docielené prepustenie do ambulantnej starostlivosti.
Procedúru si vykonávali sami, alebo za pomoci edukovaných blízkych, vo frekvencii „podľa
potreby“ (on demand) – pri vzostupe tlaku na
brušnú stenu, anorexii, včasnej sýtosti a pod.
1/2012
19
Tab. 8: Komplikácie
��������������������������
techniky FMODA
Komplikácia
S procedúrou
spojená bakteriálna
peritonitída (nie SBP)
Malfunkcia katétra
Infekcia okolia
katétra (ESI)
Krvácanie do dutiny
brušnej
Non-compliance
Počet
pacientov
43 (68%)
12 (19%)
5 (8%)
1 (2,45%)
3 (5%)
Liečba
Antimikrobiálna
terapia,pri neúspechu
extrakcia katétra
Extrakcia katétra
Antimikrobiálna
terapia
Komplexná
hemoterapia
Extrakcia katétra
ndy
Prevalencia bakteriálnej peritonitídy: 68%;
patogén bol izolovaný v 100% prípadov, v 68%
z nich sa jednalo o Gram-pozitívnu bakteriálnu
flóru. Malfunkcia katétra – upchatie, neodvádzanie dostatočného množstva a i.: 19%. Infekcia okolia katétra (ESI) 8%. Non-compliance
(nedodržiavanie zásad metodiky, otvorenie Ysystému, vypúšťanie ascitu do vedra po spotrebovaní vakov) - 5% prípadov.
Fáza 4. Ukončenie FMODA. Dôvody na ukončenie FMODA a ich frekvencie sú uvedené v tabuľke (Tab. 9). Hlavnou príčinou úmrtia bolo
terminálne hepatálne zlyhanie – 40 pacientov
(49%). Úmrtie počas hospitalizácie bolo zaznamenané u 3 pacientov (3,65%).
Tab. 9: Ukončenie
���������������
FMODA
Počet pacientov
19 (23%)
Tre
Dôvod ukončenia
Extrakcia peritoneálneho katétra
pre komplikáciu
Extrakcia peritoneálneho katétra
pre zlepšenie stavu (LTx)
Stratení zo sledovania
Úmrtie (Exitus)
DISKUSIA
FMODA sa javí ako akceptovateľná metodika
liečby problémového ascitu. Rozšírila na pracovisku autorov, charakteristickom koexistenciou
strediska pre PD (JŠ), liečebné armamentárium
pre pacientov, ktorých ascites sa stal neriešiteľným medicínskym problémom. Spomedzi
predpokladaných prínosov sa jednoznačne naplnili tri – odstránenie hlavnej ťažkosti (dosiahnutie mäkkého brucha), prepustenie pacienta
z nemocnice (možnosť domácej starostlivosti)
a ušetrenie albumínu. Vzhľadom na charakteristiky prevažnej väčšiny pacientov sa v prvých
dvoch prípadoch jedná o významné ciele, pretože ich prognóza quoad sanationem je infaustná a na prvé miesto sa v liečbe dostávajú otázky
kvality života. V takom prípade sa skutočnosti,
akými sú absencia bolesti, obnova schopnosti
prijať potravu, soliť, piť a byť doma, stávajú mimoriadne cenenými. Bolo by žiaduce zozbierať
údaje o kvalite života pred výkonom a po ňom
za pomoci špeciálneho dotazníka – autori si to
kladú za povinnosť. V predchádzajúcej analýze
sa ukázalo, že potreba vypúšťania ascitu bola 1
- 2,5-krát týždenne s určitou tendenciou k poklesu v priebehu času. Aj ak by sa pridal koeficient subjektívneho rozhodovania pacienta
a urobil najkonzervatívnejší odhad v prepočte
na priemernú dĺžku prežívania pacientov, je evidentné, že FMODA ušetrí veľké množstvo návštev lekárov, hospitalizácií, bolestivých bodnutí
a albumínu. Navyše sa zdá, že, napriek vypúšťaniu veľkých objemov na bielkoviny bohatej
tekutiny, nutričný stav pacientov neupadá, ba
naopak4.
Nadpolovičná väčšina pacientov v programe FMODA má niektorú z komplikácií s metodikou spojených – hlavne peritonitídu. Tu je
potrebné zdôrazniť, že sa v prevažnej väčšine
prípadov nejedná o SBP, ale o následok vstupu
infekčného agens prekonaním bariér metodiky;
hlavnou príčinou je chyba pacienta pri manipulácii s Ypsilon systémom. S FMODA spojená peritonitída má v porovnaní s SBP určité
zvláštnosti: 1) má iné etiologické spektrum (pochádzajúce hlavne z kože); 2) diagnostikuje sa
v drvivej väčšine prípadov zavčasu, pretože sa
prejavuje hlavne ako zmena vzhľadu ascitu vo
vh
epa
toló
gii
Komplikácie. Veľká chirurgická komplikácia
sa vyskytla u jedného pacienta, ďalej boli zaznamenané: ESI, s metodikou spojená bakteriálna
peritonitída, porucha funkcie katétra, poškodenie katétra a nespolupráca pacienta. S procedúrou spojené krvácanie do dutiny brušnej, s potrebou hemoterapie a zastavené konzervatívne,
sa vyskytlo u 2 pacientov (2,45%). (Tab. 8).
11 (13,4%)
15 (18,3%)
43 (52%)
Prežívanie. Medián prežívania pacientov,
u ktorých bola použitá metóda FMODA, bol
14 mesiacov (1,5-118). V 10 prípadoch (12,2%)
bola metodika ukončená pre zlepšenie stavu,
vymiznutie ascitu, dvaja pacienti podstúpili
úspešnú LTx (2,45%).
U všetkých pacientov bola FMODA využitá
ako ambulantná metodika.
����������
Skladaný��, Ľ.,
���������������������������������������������������������
Šváč, J., Čarský, S., Šinkovič, L.: PD���������������
�����������������
-Drainage System in the Treatment of Refractory Ascites: Frequent Low-volume
Drainage (FLVDA). 20
��th Annual Conference on Dialysis, February 27
- 29, 2000, San Francisco
20
1/2012
mienkou postupu lege artis. S týmto zámerom
je dizajnovaná štúdia tzv. prípad – kontrola
(case-control).
Väčšina stabilizovaných pacientov je vídaná
na ambulantných kontrolách raz za tri mesiace. Úspora nákladov na albumín bez zvýšenia
rizika vzniku PICD je považovaná za tretí jednoznačný a mimoriadne významný prínos FMODA. Nakoľko sa úspora zníži zvýšenou frekvenciou peritonitíd a nákladov na ich liečbu sa
nezistilo; odhaduje sa, že celkový zisk sa tým
podstatne nezmení – farmakoekonomická analýza nasleduje.
vh
epa
toló
gii
vaku; diagnóza odberom tekutiny z uzavretého
systému je v porovnaní s paracentézou zjednodušená, mikrobiologický záchyt dosiahol 100%;
3) včas nasadená protokolárna (empirická) antibiotická liečba vedie obvykle k remisii (poklesu
neutrofilov v ascite, sterilnej kultivácii a zmene
vzhľadu ascitu vo vaku); 4) je možné podať antibiotiká intraperitoneálne. Ako s procedúrou
spojená peritonitída ovplyvňuje prognózu, sa
zatiaľ nezistilo.
Prežívanie pacientov nie je možné dať do vzťahu s výsledkami z historických kohort vzhľadom na zvláštnosti selekcie pacientov; hlavný
parameter - medián prežívania 14 mesiacov - sa
javí byť v porovnaní s prežívaním pacientov
s RCiA priaznivým. Úmrtnosť sa týkala základnej choroby, nebola spojená s porcedúrou FMODA. Aj napriek tomu, že sa kvôli paliatívnym
princípom prístupu k liečbe v kohorte problémový ascites nejedná o primárny cieľ metodiky,
je dôkaz o non-inferiorite prežívania v porovnaní s liečebným štandardom nevyhnutnou pod-
ZÁVERY
Metóda FMODA je dobrou alternatívou liečby
problémového ascitu. Výhody metodiky podľa
názoru autorov prevyšujú jej nevýhody, z ktorých neriešiteľnou na mnohých miestach je jediná: potreba spolupráce s vysoko špecializovaným centrom pre PD.
Literatúra
3.
4.
5.
6.
7.
ndy
2.
D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and
prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic
review of 118 studies. J Hepatol 2006;44:217-231.
Danninger F, Hrušovský Š, Molnárová A, et al. Liečba refraktérneho ascitu implantáciou Denver shuntu. Lek Obz
2000;6:185-188.
Moore KP, Wong F, Ginès P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the
International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258–266.
Fassio E, Terg R, Landeira G, Abecasis R, Salemne M, Podesta A, et al. Paracentesis with dextran 70 vs. paracentesis
with albumin in cirrhosis with tense ascites. Results of a
randomized study. J Hepatol 1992;14:310–316.
Ginés P, at al. EASL clinical practice guidelines on the
management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol
2010;53:397–417.
Ginès A, Fernandez-Esparrach G, Monescillo A, et al.
Randomized controlled trial comparing albumin, dextran
70 and polygelin in cirrhotic patients with ascites treated
by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002–1010.
Ginès P, Tito LV, Arroyo V, et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology
1988;94:1493–1502.
Tre
1.
8.
Guevara M, Cárdenas A, Uriz J, Ginès P. Prognosis in patients with cirrhosis and ascites. In: Ginès P, Arroyo V, Rodés J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction
in liver disease: pathogenesis, diagnosis and treatment.
Malden: Blackwell 2005: 260–270.
9. Kaščák M. História portálnej hypertenzie. Trendy Hepatol
2012; 4(1):4–9.
10. Runyon BA, Practice Guidelines Committee, American
Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology 2004;39:841–855.
11. Salerno F, Badalamenti S, Incerti P, et al. Repeated paracentesis and i.v. albumin infusion to treat ‘‘tense ascites”
in cirrhotic patients: a safe alternative therapy. J Hepatol
1987;5:102–108.
12. Solà R, Vila MC, Andreu M, et al. Total paracentesis
with dextran 40 vs. diuretics in the treatment of ascites
in cirrhosis: a randomized controlled study. J Hepatol
1994;20:282–288.
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
HEGITO II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta
Banská Bystrica
[email protected]
1/2012
21
SPONTÁNNA BAKTÉRIOVÁ PERITONITÍDA U PACIENTOV
HOSPITALIZOVANÝCH PRE ASCITES 2. A 3. STUPŇA V KONCOVEJ NEMOCNICI
vh
epa
toló
gii
Zuzana Peťková1, Ľubomír Skladaný1, Svetlana Adamcová-Selčanová1, Soňa Olvecká2 , Jozef
Baláž1, Jana Badinková1, Michal Brunčák1, Anna Purgelová3
HEGITO - Hepatologické, gastroenterologické a transplantačné oddelenie II. internej kliniky SZU
Hematologické oddelenie, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica
3
Oddelenie klinickej mikrobiológie, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica
1
2
Tre
ndy
ÚVOD
Ascites (CiA) je najčastejšou komplikáciou cir­
hózy pečene - v priebehu 10 rokov sa vytvorí
približne u 60% pacientov s predtým kompenzovanou cirhózou. Na pracovisku autorov sa
pri diagnostike a liečbe postupuje podľa odporúčaní EASL 2010; podľa nich sa CiA delí na tri
stupne (1):
stupeň 1 - malý CiA: je detekovateľný len za
pomoci ultrasonografie;
stupeň 2 - stredne veľký CiA: je zistiteľný fyzikálnym vyšetrením, no nespôsobuje výrazné napätie brušnej steny;
stupeň 3 - tenzný CiA: je prítomná výrazná
distenzia a napätie brušnej steny.
Spontánna baktériová peritonitída (SBP) je
špecifická komplikácia cirhózy s CiA, ktorá sa
vyskytuje u 1,5 – 3,5% ambulantných a u asi
10% hospitalizovaných pacientov (2-7). V čase
popisu SBP mortalita dosahovala 90%, pomocou včasnej diagnostiky a liečby sa však znížila
na dnešných približne 20%.
Diagnostika SBP je založená na vyšetrení ascitickej tekutiny; na stanovenie diagnózy postačuje nález polymorfonukleárnych neutrofilných
leukocytov (PMN) v koncentrácii najmenej 250
v mm3 (2). V 50% je SBP prítomná v čase prijatia do nemocnice, zvyšok epizód so SBP vzniká
počas hospitalizácie (2). Kultivácia ascitu je aj
pri uplatnení postupu lege artis, t.j. inokulácie
10 ml ascitickej tekutiny pri lôžku chorého do
odberovej skúmavky určenej na hemokultúru,
pozitívna len v 40%, a nie je preto nevyhnutnou
podmienkou diagnózy SBP. Medzi najčastejšie
patogény patria Gram-negatívne baktérie (GNB),
hlavne E. coli, z Gram-pozitívnych kokov streptokoky a enterokoky (2-5,8). Tretina izolovaných
GNB je rezistentná na chinolóny (4). Termín
peritonitída, používaný hlavne v chirurgickej
praxi, vyvolá obvykle predstavu intenzívne trpiaceho pacienta s jednoznačne lokalizovanými
prejavmi. V prípade SBP je to na škodu, pretože klinický obraz SBP je na diagnostické účely
málo citlivý a málo špecifický. Hlavne v úvodnej
fáze prebieha SBP často úplne asymptomaticky,
preto je potrebné mať na ňu klinické podozrenie
u každého pacienta s CiA, obzvlášť v prípade
akejkoľvek zmeny stavu. Klinicky aparentná forma SBP môže prebiehať pod niektorým z nižšieuvedených obrazov (1):
- príznaky a/alebo znaky peritonitídy, známe
z chirurgie;
- klinické a/alebo laboratórne znaky zápalu;
- zvýraznenie znakov hepatálnej insuficiencie;
- obehová instabilita, až šok;
- zhoršenie obličkových funkcií, až hepatorenálny syndróm;
- varikózne krvácanie a i.
Je potrebné ešte raz zdôrazniť, že SBP býva
nezriedka asymptomatická a jej prvým prejavom je hepatorenálny syndróm, alebo hepatálna encefalopatia.
Pacientov s počtom neutrofilov v ascite ≥250
PMN/mm3 a negatívnou kultiváciou ascitu je
potrebné viesť ako prípady SBP; táto klinická situácia sa v literatúre označuje kultivačne negatívna SBP (culture-negative SBP) (2,9). Klinická
manifestácia je podobná ako u pacientov s klasickou SBP a terapia by mala byť rovnaká (2,4).
Niektorí pacienti majú tzv. bakterascites - pozitívnu kultiváciu, ale normálny počet PMN;
v takýchto prípadoch sa odporúča vyšetrenie
ascitu opakovať (2). V diferenciálnej diagnostike
je potrebné myslieť predovšetkým na sekundárnu baktériovú peritonitídu, ktorej patogenéza aj
klinická prezentácia sa blížia klasickej chirurgickej peritonitíde. Podozrenie majú vzbudiť hlavne intenzívne lokálne prejavy, neobvykle vysoký
počet PMN a polymikrobiálny nález v kultivácii.
Pacienti s podozrením na sekundárnu bakteriálnu peritonitídu by mali podstúpiť chirurgické a
22
1/2012
kultivácia ascitu (agens), MELD (Model for End
Stage Liver Disease), efekt liečby, dĺžka hospitalizácie, úmrtnosť počas hospitalizácie.
Vyšetrenie PMN v ascite sa robilo pomocou
prietokovej cytometrie (cytoflowmetry, CFM),
kultivácia CiA podľa vyššie uvedených diagnostických podmienok, v dvoch skúmavkách pre hemokultiváciu – pre aeróbnu a anaeróbnu flóru.
Liečba SBP prebiehala podľa štandardnej
schémy, zvolenej na základe literárnych údajov a znalosti o antibiotickej rezistencii na pracovisku autorov: po diagnostickej paracentéze
a zistení počtu PMN > 250/mm3 (výsledok sme
dostali v deň vyšetrenia) sa podalo antibiotikum
prvej voľby empiricky; vo väčšine prípadov sa
jednalo o cefalosporín 3. generácie (cefotaxim),
zriedkavejšie o ciprofloxacín (najprv i.v., potom p.o.) a zriedkavo o amoxycilín/klavulanát
(Tab. 1) (10). U všetkých pacientov sa podal albumín v dávke 1,5 g na kg hmotnosti pacienta
v prvý deň a 1g/kg v tretí deň liečby.
vh
epa
toló
gii
podrobné rádiologické vyšetrenie vrátane počítačovej tomografie, a to aj s vedomím rizika rozvoja HRS po podaní kontrastnej látky (1).
Liečba SBP je uvedená v odseku Metodika
a zahrňuje ako štandard okrem antibiotickej
liečby aj podanie albumínu; bolo preukázané,
že kombinácia antibiotika s albumínom vedie
u pacientov s SBP k zníženiu mortality v porovnaní s antibiotikom samotným (10) (Tab. 1).
CIEĽ PRÁCE
Zistiť incidenciu, prevalenciu, etiológiu
a prognózu spontánnej baktériovej peritonitídy
(SBP) u pacientov prijatých do nemocnice tretieho typu s ascitom 2. a 3.stupňa. Výsledky porovnať s literatúrou.
ndy
PACIENTI A METODIKA
Retrospektívna štúdia; údaje zozbierané z nemocničnej elektronickej databázy od pacientov
prijatých na HEGITO FNsP F. D. Roosevelta medzi januárom a decembrom 2010.
Vstupné kritériá: hospitalizácia (v ďalšom
texte uvádzaná ako epizóda) s ascitom 2. a 3.
stupňa; diagnóza SBP podľa štandardných diagnostických kritérií.
Vylučovacie kritériá: necirhotický ascites,
malignita, nemožnosť zozbierať hodnotiteľné
údaje.
Sledované parametre: vek, pohlavie, etiológia cirhózy pečene, počet neutrofilov v ascite,
VÝSLEDKY
Celkovo bolo prezretých 780 epizód; 251 z
nich tvorili hospitalizácie pre ascites (32%),
v 92% (231 epizód) pre ascites 2. a 3.stupňa.
Šesťdesiatdva pacientov bolo z analýzy vyradených na základe definovaných vylučovacích
kritérií. Vstupné kritériá pre ďalšiu analýzu splnilo 169 epizód (u 110 pacientov) (Graf 1).
Tab. 1: Antibiotické
������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
schémy, ktoré sa skúmali v liečbe spontánnej baktériovej peritonitídy a slúžili ako podklad pre výber empirickej
liečby SBP na pracovisku autorov
Felisart, 1985
Rimola, 1995
Navasa, 1996
Sort, 1999
Ricart, 2000
Terg, 2000
Porovnávané antibiotické schémy
Tre
Autor a rok
publikácie
Tobramycín (1,75 mg/kg/8 h. i.v.) plus
ampicilín (2 g/4 h. i.v.)
versus cefotaxim* (2 g/8 h. iv.)
Cefotaxim (2 g/6 h. i.v.) versus cefotaxim
(2 g/12 h. i.v.)
Ofloxacín (400 mg/12 h. p.o.) versus
cefotaxim (2 g/6 h. iv.)
Cefotaxim (2 g/6 h. i.v.) versus cefotaxim
(2 g/6 h. i.v.) plus albumín iv.
Amoxycilín/klavulanát (1,2 g/8 h. i.v. a
následne 625 mg/8 h. p.o.) vs cefotaxim
(1 g/6 h i.v.)
Ciprofloxacín (200 mg/12 h. i.v. na 7
dní) versus ciprofloxacín (200 mg/12 h.
i.v. na 2 dni a následne 500 mg/12 h. p.o.
na 5 dní)
Počet pacientov v
ramenách štúdie
Remisia SBP v
ramenách štúdie
(%)
Prežívanie počas
hospitalizácie (%)
36 vs 37
56 vs 86*
61 vs 73*
71 vs 72
77 vs 79
69 vs 79
64 vs 59
84 vs 85
81 vs 81
63 vs 63
94 vs 98
71 vs 90*
24 vs 24
87 vs 83
87 vs 79
40 vs 40
76 vs 78
77 vs 77
1/2012
23
vh
epa
toló
gii
Priemerná dĺžka hospitalizácie v tejto skupine
bola 18 dní (4-33).
Opakovaná diagnostická paracentéza v
epizódach s negatívnou prvou paracentézou
(Graf 2): SBP sa našla pri opakovanej paracentéze v 9 zo 73 epizód (12,3%). Vyvolávajúci agens
bol izolovaný v 30% prípadov so 66,7% Gramnegatívnych kmeňov. Priemerná dĺžka hospitalizácie bola 52 dní (16-152) (Tab. 2).
Celkový výskyt SBP bol 11,24%; 63% epizód
bolo úspešne vyliečených ATB terapiou. Celková
úmrtnosť počas hospitalizácie bola 36,85%.
Tab. 2: Porovnanie
����������������������������������������������������
niektorých charakteristík epizód spontán-
af2: Podiel epizódspontánnej baktériovej peritonitídy zistenej prinej baktériovej peritonitídy (SBP) podľa jej podtypov
zaēiatku Graf
hospitalizácie
(SBPTyp
tzv.komunitná
SBP)apoēas
SBP typ 2
1: Priebeh výberu
epizód 1–
v štúdii
(flow-chart).
SBP typ 1
- vzniknutá počas
hospitalizácie (SBPTyp 2– tzv. nozokomiálna SBP)
- zistená pri
5,92%
hospitalizácie,
tzv. nozokomiálna
SBP
12,33%
40%
30%
50%
33,3%
18 (4-33)
52 (12-167)
30%
44%
prijatí, tzv.
komunitná SBP
ndy
Výskyt
Kultivácia
pozitívna
Zastúpenie Grampozit. kmeňov
Dĺžka
hospitalizácie
(dni)
Mortalita počas
hospitalizácie
Graf 2: Podiel epizód spontánnej baktériovej peritonitídy
zistenej pri začiatku hospitalizácie (SBP Typ 1 – tzv.
komunitná SBP) a počas hospitalizácie (SBP Typ 2
– tzv. nozokomiálna SBP).
Tre
Etiológia cirhózy pečene: Najčastejšou príčinou cirhózy pečene s ascitom bola alkoholová choroba pečene (ALD), v 69% prípadov.
Priemerný vek pacientov bol 54 rokov (30-88),
pomer muži/ženy 1,82. Priemerné MELD skóre
bolo 15,5 (6-45).
Prvá diagnostická paracentéza (Graf 2):
Diagnostické kritériá SBP boli naplnené v
10 zo 169 epizód (5,92%). Kultivačný záchyt
bol prítomný v 40% z týchto prípadov, v 50%
z nich sa jednalo o Gram-pozitívne kmene.
�������������������������������������������������������������
Na výpočet MELD skóre bol použitý internetový kalkulátor www.
lillemodel.com
DISKUSIA
Každý tretí pacient je na HEGITO prijatý
s diagnózou CiA, u väčšiny (90%) je ascites veľký alebo tenzný. Tieto skutočnosti sa považujú
skôr za odraz koncového charakteru zariadenia
ako skutočného výskytu CiA v spádovej oblasti;
na zistenie výskytu CiA bude potrebné použiť
údaje z iných zdrojov – zo subanalýzy tejto kohorty podľa miesta bydliska, z iných zdravotníckych zariadení v spádovej oblasti a z ambulantnej databázy. Analýza súboru však poskytuje
iné užitočné informácie. Celkový výskyt SBP
v kohorte pacientov hospitalizovaných s CiA
2. a 3. stupňa je zhruba 11%, pričom polovica
epizód je prítomná už pri príjme do nemocnice.
Na jednej strane sa tento výskyt javí byť priaznivý – je v dolnej polovici rozmedzia v porovnaní
s literárnymi údajmi. Na druhej však poukazuje
na potrebu myslieť na možnosť prítomnosti SBP
u každého pacienta s CiA prijatého do nemocnice s akýmikoľvek vedúcimi prejavmi a toto podozrenie nestratiť ani v priebehu hospitalizácie
– t.j. opakovať vyšetrenie ascitu aj v prípade, že
24
1/2012
vôbec. Nakoľko sa tieto skutočnosti podieľajú na
výsledkoch liečby SBP, nie je jasné.
Vyšetrenie koncentrácie PMN za pomoci metodiky CFM výsledky podľa názoru autorov výrazne neovplyvnilo a je možné ich extraplovať na
zistenia z krvinkových analyzátorov v literatúre
– výsledky boli preverené porovnaním týchto
dvoch metodík (Dr. Olvecká, osobná komunikácia). Retrospektívne usporiadanie štúdie neovplyvnilo podľa názoru autorov hlavné výsledky. Počet pacientov v štúdii dovoľuje faktoriálnu subanalýzu súboru (Graf 1, 2).
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
prvá paracentéza SBP nepotvrdila. Delenie SBP
na dva podtypy sa javí byť užitočným. Hlavne
tendencia k vyššej úmrtnosti u pacientov so
SBP, ktorá vznikla počas pobytu v nemocnici
(tzv. nozokomiálna SBP) v porovnaní so SBP už
pri príjme (tzv. SBP z komunity), je dôvodom na
ďalšie analýzy (Tab. 2). Či sú významne dlhšia
hospitalizácia a tendencia k vyššej úmrtnosti v
podskupine s nozokomiálnou SBP jej následkom alebo príčinou, štúdia neodhalila; môže sa
jednať o epifenomén alebo príčinnú spojitosť
- potrebné je vykonať faktoriálnu analýzu dostupných údajov podľa etiológie, veku, MELD,
kultivovaných kmeňov a i. Podľa niektorých
autorov sa má líšiť aj empirická liečba týchto
dvoch podtypov SBP2.
Dve tretiny epizód SBP sa dostali do remisie
za pomoci protokolárnej liečby (remisia je definovaná ako pokles počtu PMN pod 250/mm3
a negatívna kultivácia). Tento suboptimálny výsledok bude preverený hlavne hlbšou analýzou
citlivosti nájdených mikrobiálnych kmeňov
(najmä skupiny patogénov známej pod akronymom ESKAPE), resp. tzv. background rezistencie
na použité antibiotiká v zdravotníckom zariadení. Na oddelení s vysokou selekciou pacientov
s pokročilými stupňami pečeňového zlyhania,
komorbidity a následnej poruchy imunitnej
kompetencie sa javí ako možné, že bude potrebné zmeniť empirický prístup k liečbe a zvoliť
ešte vyšší rad antibiotík než sú cefalosporíny 3.
generácie. Táto stratégia sa začína raziť (hlavne
u pacientov s nozokomiálnym typom SBP) nielen ako adekvátna na základe mikrobiologických
analýz citlivosti kmeňov spôsobujúcich SBP, ale
aj ako nákladovo efektívna – a to aj s vedomím
ceny novozvolených antibiotík, napr. piperacilín tazobaktamu, alebo imipenemu. Prvý z nich
je liekom voľby v empirickej fáze terapie SBP, ak
je známe nosičstvo E. coli produkujúcej ESBL;
ak toto nosičstvo nie je známe, je liekom prvej
voľby druhý2. Z uvedenej analýzy nebolo možné
zistiť, koľko pacientov malo primárnu prevenciu
vzniku SBP; indikácia norfloxacínu u pacientov
s koncentráciou proteínov v ascitickej tekutine
pod 15g/l nie je na pracovisku autorov univerzálne akceptované opatrenie, ciprofloxacín sa
(vzhľadom na absenciu vplyvu na mortalitu
a vznik rezistencie) nepoužíva v tejto indikácii
������������������������������������������������������������
Richard Moreau: AASLD Postgraduate course, 4.-5. novembra
2011, San Francisco
ZÁVER
Spontánna baktériová peritonitída sa vyskytuje u jedného z desiatich hospitalizovaných
pacientov s veľkým a tenzným ascitom. SBP
prítomná pri príjme do nemocnice a SBP vzniknutá počas hospitalizácie majú pravdepodobne
odlišnú prognózu a zasluhujú si odlišné liečebné prístupy a ďalší výskum. Napriek včas začatej liečbe a kombinácii protokolárne vybratého
antibiotika s albumínom, opustí nemocnicu
na márach najmenej jeden z troch pacientov
so SBP. Či je na príčine hlavne stav hostiteľov
alebo vlastnosti hostí, ukáže snáď subanalýza
údajov získaných v štúdii.
1/2012
25
Literatúra
4.
5.
6.
7.
Garcia-Tsao G. Current management of the complications
of cirrhosis and portal hypertension: variceal hemorrhage, ascites and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 2001;120:726-748.
9. Runyon BA, Hoefs JC. Culture negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1984;4:1209-1211.
10. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz
del Arbol L, et al. Effects of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med
1999;341:403- 409.
vh
epa
toló
gii
3.
8.
ndy
2.
Clinical Practice Guidelines. J. Hepatology 2010;53:397417.
Rimola A, Gracia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J.
Hepatol 2000;32:142-153.
Caly WR, Strauss E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis. J. Hepatol 1993;18:353358.
Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin
prophylaxis. Hepatology 2002;35:140-148.
Wong F, Bernandi M, Balk R, Christman B, Moreau R, Garcia-Tsao G, et al. Sepsis in cirrhosis: report on 7th meeting
on International Ascites Club. Gut 2005;54:718-725.
Nousbaum JB, Cadranel JF, Nahon P, Nguyen Khac E,
Moreau R, Thévenot T, et al. Diagnostic accuracy of the
Multistix 8 SG, reagent strip in diagnosis of spontaneous
bacterial peritonitis, Hepatology 2007;45:1275-1281.
Evans LT, Kim WR, Poterucha JJ, Kamath PS, Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients
with cirrhotic ascites. Hepatology 2003;37:897-901.
Tre
1.
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
HEGITO II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta
Banská Bystrica
[email protected]
26
1/2012
HepatorenÁLNY syndrÓm
Prehľad literatúry a VlastnÉ Výsledky
vh
epa
toló
gii
Peter Jarčuška1, Martin Janičko1, Sylvia Dražilová2, Eduard Veseliny1
1
1. interná klinika UNLP a UPJŠ LF, Tr. SNP 1 Košice
2
Interné oddelenie, Nemocnica Poprad a.s.
ndy
Súhrn
Hepatorenálny syndróm je funkčné zlyhanie obličiek pri portálnej hypertenzii u cirhotikov s ascitom.
Súbor pacientov
Na Jednotke intenzívnej starostlivosti 1. internej kliniky Univerzitnej nemocnice v Košiciach bolo
hospitalizovaných 26 pacientov (18 mužov, 8 žien) s cirhózou pečene a hepatorenálnym syndrómom 1. typu. 20 pacientov malo akútnu alkoholovú hepatitídu, 6 pacientov chronickú hepatitídu B.
Všetci pacienti boli liečení kontinuálnou infúziou terlipresínu (1 mg denne, pri neefektivite bola dávka zvýšená na 2 mg denne) v kombinácii s albumínom s priemerným trvaním liečby 18,04±10,92
dňa. Hemodialýza bola indikovaná u 12 pacientov pre oligoanúriu, acidózu alebo hyperkalémiu.
Výsledky
Kompletnú odpoveď na liečbu (sérový kreatinín < 133 µmol/l) dosiahlo 7 pacientov (27%), odpoveď
na liečbu (> 20% pokles kreatinínu) dosiahlo 22 pacientov (85%). Liečba viedla k zvýšeniu sérového sodíka, diurézy a natriurézy a k zníženiu sérového kreatinínu a k poklesu Child-Pughovej skóre.
Nemocničná mortalita bola 50%. Žiadny parameter pred liečbou s výnimkou stupňa hepatálnej
encefalopatie (sérový kreatinín, bilirubín, sodík, natriuréza, diuréza a Child-Pughovej skóre nebol
asociovaný s mortalitou, ale u pacientov, ktorí prežili, sme pozorovali zlepšenie hepatálnych funkcií po liečbe (pokles bilirubínu a Child-Pughovej skóre).
Záver
Kombinovaná liečba terlipresínom a albumínom zlepšuje obličkové funkcie u pacientov s hepatorenálnym syndrómom 1. typu, ale prežitie pacientov závisí od zlepšenia hepatálnych funkcií počas
liečby.
Kľúčové slová
Hepatorenálny syndróm – splanchnické vazokonstriktory – terlipresín – albumín – obličkové funkcie
– mortalita
Hepatorenal syndrome – review of literature and our results
Peter Jarčuška1, Martin Janičko1, Sylvia Dražilová2, Eduard Veseliny1
1
1st Dept of Internal Medicine, University Hospital, Tr. SNP 1, Košice, Slovakia
2
Dept of Internal Medicine, Hospital Poprad, Slovakia
Tre
Abstract
Hepatorenal syndrome is functional kidney failure due to portal hypertension in cirrhosis with
ascites.
Patients
26 patients (18 men, 8 women) with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 were hospitalised
at Intensive Care Unit, 1st Dept of Internal Medicine, University Hospital in Košice. 20 patients had
acute alcoholic hepatitis, 6 patients hepatitis B. All patients were treated by continual terlipressin
infusion (1 mg daily, in case of inefficiency dose had been increased to 2 mg daily) combined with
albumin, mean treatment duration 18,04±10,92 days. Haemodialysis was indicated in 12 patients
due to oligoanuria, acidosis or hyperkalemia.
Results
Complete response to therapy (creatinine < 133 µmol/l) was seen in 7 patients (27%), response to
treatment (> 20% creatinine decrease) was observed in 22 patients (85%). Therapy led to natrium,
diuresis and natriuresis increase and serum creatinine and Child Pugh score decrease. Hospital
mortality was 50%. No pretreatment parameter except grade of hepatic encephalopathy (serum
1/2012
27
vh
epa
toló
gii
creatinine, bilirubin and natrium, natriuresis, diuresis and Child Pugh score) was associated with
mortality, but patients, who survived, showed improvement in liver functions after therapy (ChildPugh score and bilirubin decrease).
Conclusion
Combined treatment with terlipressin and albumin improved renal functions in patients with
hepatorenal syndrome type 1, but the survival of patients depended on improvement of liver
functions during the treatment.
Key words
Hepatorenal syndrome – splanchnic vasoconstrictors – terlipressin – albumin – renal functions –
mortality
Úvod
Hepatorenálny syndróm (HRS) je funkčné
zlyhanie obličiek spôsobené renálnou vazokonstrikciou v priamej príčinnej súvislosti
s portálnou hypertenziou pri pokročilom ochorení pečene s ascitom. Funkčný pôvod hepatorenálneho syndrómu bol definitívne potvrdený štúdiou, ktorá ukázala, že oblička cirhotika
s hepatorenálnym syndrómom získa normálnu
funkciu po transplantácii pacientovi s chronickým renálnym zlyhaním a naopak, hepatorenálny syndróm je reverzibilný po transplantácii
pečene (9).
Tre
ndy
PATOGENÉZA HRS
Pri portálnej hypertenzii vzniká splanchnic­
ká vazodilatácia. Pri zníženom prietoku krvi
obličkami dochádza k zvýšenej aktivite splanchnických vazokonstriktorov (renín-angiotenzín-aldosterónový systém, sympatikoadrenálny
systém, endotelín 1 a 3 a iné), následkom čoho
vzniká renálna vazokonstrikcia. Efekt týchto vazokonstrikčných pôsobkov sa neprejaví
v splanchnickom riečisku, kde dochádza k fenoménu úniku (tzv. „escape“ fenoménu). V splanchnickom riečisku pretrváva vazodilatácia, v renálnom vazokonstrikcia, výsledkom je funkčné
zlyhanie obličiek – viď obrázok 1, citované
podľa Henriksena (1995) (7). Vazokonstrikcia sa
vyskytuje aj v mozgovej a hepatálnej cirkulácii,
dôsledkom čoho môže byť hepatálna encefalo-
Graf 1: Splanchnické riečisko pri hepatorenálnom syndróme; upravené podľa Henriksena, 1995
patia či progresia zlyhania pečene. Srdcový vý­
daj pri HRS môže byť znížený, normálny alebo
zvýšený, vždy je však z hemodynamického hľadiska nedostatočný, pretože pacient má splanchnickú vazodilatáciu (18).
DIAGNOSTIKA HRS
Arroyo a spol. (1996) definovali diagnostické
kritériá hepatorenálneho syndrómu (2). Tieto sú
uvedené v tabuľke 1. Na základe týchto kritérií
možno HRS diagnostikovať už pri miernej retencii dusíkatých látok, čo umožní včasný terapeu­
tický zásah. Tieto kritériá však majú zásadné nedostatky. Volumexpanzia fyziologickým roztokom sa nezdá byť optimálne zvolená, vzhľadom
na možnosť prehĺbenia retencie sodíka a vody.
Najspornejším bodom tejto klasifikácie zostáva
splnenie bodu „neprítomnosť baktériovej infekcie“, pretože je dobre známe, že mnohé baktério­
vé infekcie môžu byť asociované so zvýraznením splanchnickej cirkulačnej dysfunkcie (4).
Tab. 1: Diagnostické
�����������������������������������������������
kritériá hepatorenálneho syndrómu
podľa „International Ascites Club“;
citované podľa Arroya a spol., 1996 (2)
Hlavné kritériá:
- chronické alebo akútne ochorenie pečene s pokročilým zlyhaním pečene a portálnou hypertenziou
- sérový kreatinín > 133 μmol/l alebo glomerulová filtrácia
< 0,66 ml/s
- proteinúria < 500 mg/24 hodín
- neprítomnosť šoku, baktériovej infekcie, obštrukčnej uropatie a súčasnej alebo nedávnej liečby nefrotoxickými liekmi,
neprítomnosť väčších strát tekutín zo zažívacieho traktu
(opakované zvracanie alebo intenzívna hnačka), neprítomnosť väčších strát tekutín obličkami (strata na hmotnosti
> 500 g denne v priebehu niekoľkých dní u pacienta s ascitom bez periférnych opuchov dolných končatín alebo
> 1000 g u pacientov s periférnymi opuchmi dolných končatín)
- žiadne znaky obštrukčnej uropatie alebo parenchýmového
ochorenia obličiek
- nezlepšenie obličkových funkcií (sérový kreatinín
<133 μmol/l alebo glomerulová filtrácia > 0,66 ml/s) po podaní 1500 ml fyziologického roztoku alebo koloidu
Doplňujúce kritériá:
- natriuréza < 10 mmol/l
- sodík v sére < 130 mmol/l
- diuréza za 24 hodín < 500 ml
- neprítomnosť erytrocytúrie v močovom sedimente
- osmolalita moča > osmolalita plazmy
28
1/2012
chronickú hepatitídu B s progresiou do cirhózy
pečene. Závažnosť pečeňového ochorenia sme
hodnotili podľa Child-Pughovej klasifikácie. Pri
určení diagnózy hepatorenálneho syndrómu
1. typu boli 2 pacienti v štádiu Child-Pugh B
a 24 pacientov v štádiu Child-Pugh C. Stupeň
hepatálnej encefalopatie sme určili podľa mentálneho stavu hodnoteného podľa West Haven
kritérií. Všetkým pacientom sme cielene zisťovali výskyt infekčných komplikácií (broncho­
pneumónie, uroinfekcie, spontánnej baktériovej
peritonitídy, spontánnej bakteriémie, kanylovej
sepsy, kožných infekcií a event. iných infekčných komplikácií).
Všetci pacienti boli po určení diagnózy hepatorenálneho syndrómu 1. typu iniciálne liečení kontinuálnou 24 hodinovou infúziou terlipresínu v dávke 1 mg v 250 ml fyziologického
roztoku. Pacienti dostávali denne infúziu 20 g
albumínu. Po evakuačnej punkcii ascitu dostali
pacienti naviac 4-6 g albumínu na liter evakuovaného ascitu. Pri neefektivite liečby bola dávka terlipresínu zvýšená na 2 mg denne. Hemodialýza bola indikovaná pri oligúrii a súčasnej
hyperhydratácii, pri progresii akútnej renálnej
insuficiencie napriek vyššie uvedenej liečbe
a pri hodnotách draslíka v sére nad 6 mmol/l.
8 pacienti s akútnou alkoholovou hepatitídou
boli vzhľadom na základné ochorenie liečení
kortikoterapiou. 1 pacient s chronickou hepatitídou B po transplantácii obličky dostával kortikoidy v úvode liečby ako súčasť schémy imunosupresívnej liečby. 2 pacienti s chronickou
hepatitídou B s prechodom do cirhózy pečene
a dokázanou replikáciou vírusu dostávali lamivudín. Pri hypotenzii bola indikovaná vazoaktívna podpora kontinuálnou infúziou dopamí-
vh
epa
toló
gii
Naviac, väčšina pacientov s hepatorenálnym
syndróm má niektorú z infekčných komplikácií;
uvedený fakt je potvrdený aj v našom súbore,
ktorý je publikovaný nižšie. Salerno a spol. v roku 2007 revidovali diagnostické kritériá hepatorenálneho syndrómu (Tab. 2). Je potrebné zdôrazniť, že použitie albumínu v plazmaexpanzii
pred určením diagnózy HRS je, napriek finančnej náročnosti, podmienkou aj podľa zatiaľ neoficiálnych záverov zasadania Medzinárodného
klubu ascitu z apríla roku 2011 (17).
Žiadna z uvedených klasifikácií nezohľadňuje
delenie hepatorenálneho syndrómu na 2 typy,
ktoré sa bežne používa v klinickej praxi. Hepatorenálny syndróm 1. typu je charakterizovaný
progresívnou rapídnou redukciou obličkových
funkcií, definovanou ako zdvojnásobenie počiatočných hladín kreatinínu v sére na hodnoty
vyššie ako 220 μmol/l alebo 50% redukcia glomerulovej filtrácie na hodnoty nižšie ako 0,33
ml/s počas obdobia kratšieho ako 2 týždne. Pri
druhom type hepatorenálneho syndrómu sa
hodnota kreatinínu zvyšuje postupne a zriedkakedy presiahne 180 μmol/l (11).
Medzi precipitujúce faktory pre vývoj HRS
patria akútna alkoholová hepatitída, infekčné komplikácie (hlavne spontánna baktériová
peritonitída), krvácanie z hornej časti GITu,
neadekvátna plazmaexpanzia po paracentéze,
neadekvátna diuretická liečba (8). Laboratórne
a klinické nálezy, asociované s častejším vznikom HRS, sú uvedené v tabuľke 3. (5).
Tre
ndy
Súbor pacientov
Na Jednotke intenzívnej starostlivosti 1. internej kliniky UNLP a LF UPJŠ Košice, Tr. SNP
1 hospitalizovali 26 pacientov (18 mužov a 8
žien) s diagnózou hepatorenálneho syndrómu
1. typu. Diagnóza hepatorenálneho syndrómu
bola určená podľa kritérií Arroya a spol. (1996)
(2). 20 pacientov malo akútnu alkoholovú hepatitídu v teréne cirhózy pečene, 6 pacientov malo
Tab. 2: Revidované
�������������������������������������������������
diagnostické kritériá hepatorenálneho
syndrómu; citované podľa Salerna a spol., 2007
- cirhóza s ascitom
- sérový kreatinín > 133 μmol/l (1,5 mg/dl)
- nezlepšenie sérového kreatinínu (pokles pod 133 μmol/l)
po dvojdňovom vysadení diuretík a volumovej expanzii albumínom, odporúčaná dávka albumínu je 1 g/kg hmotnosti
pacienta na deň, maximálne 100 g/deň
- absencia šoku
- neprítomnosť terapie nefrotoxickými liekmi v súčasnosti
alebo minulosti
- neprítomnosť parenchýmového poškodenia obličiek (proteinúria > 500 mg/deň, mikrohematúria > 50 červených krviniek v zornom poli, neprítomnosť abnormálneho ultrazvukového nálezu na obličkách
Tab. 3: Parametre
��������������������������������������������
asociované so zvýšeným rizikom výskytu hepatorenálneho syndrómu u cirhotikov s
ascitom (podľa Ginesa a spol., 1993)
Klinické prejavy:
- predchádzajúca epizóda ascitu
- neprítomnosť hepatomegálie
- zlý stav výživy
- nízky tlak krvi
- prítomnosť ezofageálnych varixov
Laboratórne prejavy:
- minimálne znížená glomerulová filtrácia
- minimálne zvýšená hladiny urey
- minimálne zvýšená hladina kreatinínu
- nízke hodnoty sodíka v sére
- nízka natriuréza
- zvýšené hodnoty draslíka v sére
- nízka osmolalita plazmy
- vysoká osmolalita moča
- vysoká plazmatická renínová aktivita
- redukovaná exkrécia voľnej vody po vodnej náloži
- zvýšené hodnoty plazmatického norepinefrínu
1/2012
29
cientov sa v priebehu liečby vyskytli infekčné
komplikácie, v priemere 2,69±1,09 infekčných
komplikácií na jedného pacienta. Bronchopneumóniu sme diagnostikovali u 18 pacientov, uroinfekciu u 15 pacientov, spontánnu baktériovú
peritonitídu u 11 pacientov a kožné infekcie
u 5 pacientov. Kanylovú sepsu sme zistili u 8
pacientov, 9 pacientov malo v priebehu liečby
pozitívnu hemokultúru. 2 pacienti mali herpes
simplex, 2 pacienti katar horných dýchacích
ciest, 1 pacient mal spontánnu bakteriémiu, 1
pacient mal spontánnu baktériovú pleuritídu, 1
pacient akútnu cholecystitídu, 1 pacient akútnu
pankreatitídu diagnostikovanú súčasne s hepatorenálnym syndrómom pri prijatí, 1 pacient
akútnu cholangoitídu, 1 pacient inflamáciu
bronchiektázií a 1 pacient infikované dekubity.
Hepatálna encefalopatia sa vyskytla u 24 pacientov. Hodnotili sme najvyšší dosiahnutý stupeň hepatálnej encefalopatie v priebehu liečby
hepatorenálneho syndrómu. 7 pacienti mali IV.
stupeň hepatálnej encefalopatie, 6 pacienti III.
stupeň hepatálnej encefalopatie, 5 pacienti II.
stupeň hepatálnej encefalopatie, 6 pacienti I.
stupeň hepatálnej encefalopatie, priemerný najvyšší stupeň hepatálnej encefalopatie bol počas
liečby hepatorenálneho syndrómu 2,38±1,33.
U jedného pacienta došlo v priebehu liečby
k závažnému krvácaniu z ezofageálnych varixov. Vazoaktívna podpora dopamínom bola nutná u 12 pacientov, umelá pľúcna ventilácia u 3
pacientov. Po ukončení liečby došlo k recidíve
hepatorenálneho syndrómu 1. typu u 2 pacientov s chronickou hepatitídou B s prechodom do
cirhózy pečene. Počas hospitalizácie zomrelo
13 pacientov (50%), deviati pacienti zomreli
v priebehu liečby hepatorenálneho syndrómu
(34,6%), štyria pacienti po úspešnom ukončení
liečby hepatorenálneho syndrómu (15,4%).
Základným cieľom liečby hepatorenálneho
syndrómu 1. typu nie je jeho konverzia, ale
prežitie pacienta. S cieľom určiť nezávislé faktory mortality sme pacientov s hepatorenálnym
syndrómom 1. typu, ktorý sme liečili vyššie
uvedenou schémou liečby, rozdelili do 2 sku-
vh
epa
toló
gii
nu. Umelá pľúcna ventilácia bola indikovaná
po dohovore s anesteziológom, pri jej indikácii
mali všetci pacienti globálnu respiračnú insuficienciu pri závažnej bronchopneumónii.
Pri štatistickom porovnaní súborov s merateľnými hodnotami sme vypočítali priemer a smerodajnú odchýlku. Potom sme hodnotili rozdiel
medzi smerodajnými odchýlkami Fischerovým
testom. V prípade, keď nebola zhoda v smerodajných odchýlkach medzi oboma súbormi, na
zhodnotenie štatistickej významnosti rozdielov
sme použili dvojvýberový Studentov t-test s nerovnosťou rozptylov. V prípade, keď bola zhoda
v smerodajných odchýlkach medzi oboma súbormi, na zhodnotenie štatistickej významnosti
rozdielov sme použili dvojvýberový Studentov
t-test s rovnosťou rozptylov. Relatívne početnosti boli porovnávané c2-testom zhody rozdelení.
Pre hodnotenie efektu liečby na kvantitatívne
parametre sme použili Wilcoxonov test.
Tre
ndy
Výsledky
Pri ukončení liečby došlo k úprave hodnôt séroveho kreatinínu u 7 pacientov, zníženie hodnôt sérového kreatinínu o viac ako 20% v porovnaní s hodnotami pred liečbou sme dosiahli
u 22 z 26 pacientov. K zvýšeniu diurézy o viac
ako 20% došlo u 18 pacientov. Hladiny sodíka v sére sa zvýšili u 20 pacientov, natriuréza
sa zvýšila u 20 pacientov. Zníženie bilirubínu
v sére sme pri ukončení liečby registrovali u 17
pacientov. Pri ukončení liečby došlo k poklesu
Child-Pughovej skóre u 12 pacientov a k jeho
vzostupu u 4 pacientov. V tabuľke 4 sú uvedené priemerné hodnoty sérového kreatinínu,
diurézy, sodíka v sére, natriurézy, bilirubínu
a Child Pughovej skóre pred liečbou hepatorenálneho syndrómu a pri jej ukončení. Po liečbe došlo k signifikantnému poklesu kreatinínu
a Child-Pughovej skóre, k signifikantnému zvýšeniu diurézy, natriurézy a hladiny sodíka v sére. Priemerná dĺžka podávania terlipresínu bola
18,04±10,92 dňa. Hemodialýza bola indikovaná
u 12 pacientov, jeden pacient absolvoval v priemere 3,31±5,03 dialyzačných sedení. U 25 pa-
Tab. 4: Vybrané
������������������������������������������������������������������
parametre pacientov s HRS 1. typu pred liečbou a po liečbe
Kreatinín v sére
(μmol/l)
Diuréza (ml)
Sodík v sére (mmol/l)
Sodík v moči (mmol/l)
Child-Pughovej skóre
Bilirubín v sére
(µmol/l)
Pred liečbou
Po liečbe
Štatistická významnosť
350,54±205,48
198,15±112,06
p=0,0001
673,08±474,09
131,88±5,45
22,38±17,88
12,23±1,58
1269,23±838,92
137,81±8,28
50,23±34,31
11,46±1,96
p=0,003
p=0,001
p=0,004
p=0,022
274,60±214,45
195,57±188,05
p=0,059
30
1/2012
liečby hepatorenálneho syndrómu. V skupine
pacientov, ktorí zomreli, bol signifikantne nižší
počet pacientov, ktorým sa zlepšilo Child-Pughovej skóre a ktorým poklesla hodnota bilirubínu v porovnaní s pacientmi, ktorí prežili.
V tabuľke 11 sú hodnotené infekčné komplikácie medzi oboma skupinami pacientov. Medzi
obidvoma skupinami sme nezistili signifikatné
rozdiely. V tabuľke 12 sú porovnaní pacienti
liečení kortikoidmi a pacienti, ktorí vyžadovali hemodialýzu, vazoaktívnu podporu dopamínom, liečbu hepatálnej encefalopatie a umelú
pľúcnu ventiláciu v obidvoch skupinách počas
liečby hepatorenálneho syndrómu. Pacienti,
ktorí zomreli, signifikantne častejšie potrebovali
v priebehu hospitalizácie vazoaktívnu podporu
dopamínom v porovnaní s pacientmi, ktorí prežili. K recidíve hepatorenálneho syndrómu po
ukončení liečby došlo u dvoch pacientov, obidvaja zomreli počas hospitalizácie.
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
pín. V prvej skupine boli pacienti, ktorí napriek
liečbe hepatorenálneho syndrómu v nemocnici zomreli (13 pacientov). 9 pacientov zomrelo v priebehu liečby hepatorenálneho syndrómu, 4 pacienti zomreli po úspešnom ukončení
liečby s poklesom sérového kreatinínu aspoň
o 20% v porovnaní s hodnotou pred začatím
liečby. V druhej skupine sú pacienti, ktorí boli
prepustení v zlepšenom stave do ambulantnej
starostlivosti (13 pacientov). V tabuľke 5 je porovnanie veku, dĺžky podávania terlipresínu,
počtu hemodialýz, počtu infekčných komplikácií a priemerného maximálneho stupňa hepatálnej encefalopatie v priebehu liečby hepatorenálneho syndrómu medzi oboma skupinami;
pacienti, ktorí zomreli, mali signifikantne horšiu hepatálnu encefalopatiu v porovnaní s pacientmi, ktorí prežili. V tabuľke 6 je porovnanie sérového kreatinínu, diurézy, sodíka v sére,
natriurézy, bilirubínu v sére a Child-Pughovej
skóre medzi oboma skupinami pred liečbou hepatorenálneho syndrómu, v tabuľke 7 sú tie isté
parametre porovnané pri ukončení liečby hepatorenálneho syndrómu. Pred liečbou neboli
medzi oboma skupinami signifikantné rozdiely, pri ukončení liečby mali pacienti, ktorí zomreli, signifikantne nižšiu diurézu a natriurézu
a signifikantne vyššie hodnoty bilirubínu v sére
a Child-Pughovej skóre. V tabuľke 8 je porovnanie sérového kreatinínu, diurézy, sodíka v sére,
natriurézy, bilirubínu v sére a Child-Pughovej
skóre u pacientov, ktorí zomreli počas hospitalizácie pred začatím liečby hepatorenálneho
syndrómu a pri jej ukončení, v tabuľke 9 sú porovnané tie isté parametre v skupine pacientov,
ktorí prežili, pred začatím liečby hepatorenálneho syndrómu a pri jej ukončení. U pacientov,
ktorí zomreli, došlo pri ukončení liečby hepatorenálneho syndrómu k signifikantnému poklesu
hladín kreatinínu v sére a signifikantnému zvýšeniu sérového sodíka v porovnaní s hodnotami
pred liečbou; u pacientov, ktorí prežili, došlo
pri ukončení liečby hepatorenálneho syndrómu
k signifikantnému poklesu kreatinínu a bilirubínu v sére, signifikantnému poklesu ChildPughovej skóre a k signifikantnému vzostupu
diurézy a natriurézy v porovnaní s hodnotami
pred liečbou. V tabuľke 10 je porovnaný počet
pacientov s úplnou normalizáciou kreatinínu
v sére, so znížením hodnôt kreatinínu v sére aspoň o 20%, so zvýšením diurézy aspoň o 20%,
so zvýšením sodíka v sére, so zvýšením natriuézy, s poklesom sérového bilirubínu, so zhoršením alebo zlepšením Child-Pughovej skóre medzi oboma skupinami pacientov pri ukončení
Diskusia
Na diagnózu HRS je potrebné myslieť u pacientov s cirhózou pečene a precipitujúcimi
faktormi, ktoré boli popísané vyššie. V diferenciálnej diagnostike musíme uvažovať o iných
ochoreniach obličiek, ak pacient má proteinúriu, erytrocytúriu alebo abnormálny ultrazvukový nález obličiek. Vykonanie biopsie obličky
je indikované veľmi zriedkavo, hlavne u pacientov, ktorí sú kandidáti na kombinovanú transplantáciu pečene a obličiek. Pacienti s HRS
by mali byť starostlivo monitorovaní (bilancia
príjmu tekutín, diuréza, artériový tlak, vitálne
funkcie). Je potrebné monitorovať centrálny
žilový tlak, aby sa zabránilo hyperhydratácii.
Pacienti by mali ležať na jednotke intenzívnej
alebo semiintenzívnej starostlivosti (A1). Po určení diagnózy HRS je potrebné odstrániť všetky precipitujúce faktory. Liečbu diuretikami je
potrebné vysadiť pri určení diagnózy HRS. Neexistujú údaje, ktoré by potvrdzovali výhodnosť
podávania furosemidu pri HRS 1. typu. Furosemid môže byť efektívny na zvýšenie diurézy u
hyperhydratovaných pacientov. Spironolakton
je kontraindikovaný, pretože je vysoké riziko život ohrozujúcej hyperkalémie (A1). Neexistujú
údaje, ktoré by potvrdili, či je potrebné pokračovať v liečbe alebo vysadiť liečbu betablokátormi, ak boli podávané ako profylaxia krvácania
z ezofágových varixov (C1). Aktívne pátrať po
infekcii kultivačným vyšetrením krvi, moču a
ascitu, infekciu okamžite liečiť. Pacienti, ktorí
nemajú znaky infekcie, by mali pokračovať v
profylaktickom užívaní antibiotík. Neexistujú
1/2012
31
okrem cefotaximu dostala po stanovení diagnózy albumín v dávke 1,5 g/kg hmotnosti a v tretí
deň po stanovení diagnózy albumín v dávke 1
g/kg hmotnosti i.v. K vyliečeniu infekcie došlo
u 94% pacientov liečených cefotaximom a 98%
pacientov liečených cefotaximom a albumínom
(NS). Autori zistili zhoršenie renálnych funkcií
u 21 pacientov liečených cefotaximom (33%)
vh
epa
toló
gii
dáta o empirickej antibiotickej liečbe nedokázanej infekcie pri HRS 1. typu (C1) (3).
Pri vzniku spontánnej baktériovej peritonitídy môže podanie albumínu spolu s antibiotickou liečbou zabrániť vzniku HRS. Sort a spol.
(1999) liečili 63 pacientov so spontánnou baktériovou peritonitídou cefotaximom v štandardných dávkach i.v., druhá skupina (63 pacientov)
Tab. 5: Charakteristika
��������������������������������������������������������������������
súboru pacientov s HRS 1. typu vo vzťahu k mortalite
Vek
Dĺžka podávania terlipresínu
v dňoch
Počet hemodialýz na 1 pacienta
Počet infekčných komplikácií
na 1 pacienta
Priemerný stupeň hepatálnej
encefalopatie
Pacienti s HRS, ktorí zomreli
51,62±15,31
Pacienti s HRS, ktorí prežili
47,62±13,29
Štatistická významnosť
p=0,456
16,85±9,63
19,23±12,34
p=0,771
2,92±4,29
p=0,651
2,31±1,03
p=0,131
1,46±1,13
p=0,0003
3,69±5,82
3,08±1,04
3,31±0,75
Tab. 6: Vybrané
��������������������������������������������������������������������������
parametre pacientov s HRS pred liečbou HRS a ich vzťah k mortalite
Kreatinín v sére (µmol/l)
Diuréza (ml)
Sodík v sére (mmol/l)
Sodík v moči (mmol/l)
Child-Pughovej skóre
Bilirubín v sére (µmol/l)
Pacienti s HRS, ktorí zomreli
363,46±215,37
672,31±135,09
130,23±5,05
21,85±17,46
12,38±1,33
299,00±237,62
Pacienti s HRS, ktorí prežili
337,62±203,03
673,85±482,76
133,54±5,52
22,92±19,00
12,07±1,85
250,20±195,09
Štatistická významnosť
p=0,479
p=0,97
p=0,14
p=0,753
p=0,689
p=0,511
Tab. 7: Vybrané
���������������������������������������������������������������������������������
parametre pacientov s HRS pri ukončení liečby HRS a ich vzťah k mortalite
Pacienti s HRS, ktorí zomreli
234,62±135,09
1018,46±1096,71
139,54±8,08
37,23±31,14
12,38±1,45
292,15±211,85
ndy
Kreatinín v sére (µmol/l)
Diuréza (ml)
Sodík v sére (mmol/l)
Sodík v moči (mmol/l)
Child-Pughovej skóre
Bilirubín v sére (µmol/l)
Pacienti s HRS, ktorí prežili
161,69±70,92
1520,00±356,67
136,08±8,42
63,23±33,42
10,54±2,03
98,98±92,62
Štatistická významnosť
p=0,173
p=0,0053
p=0,587
p=0,0396
p=0,0124
p=0,0051
Tab. 8: Vybrané
����������������������������������������������������������������������
parametre pacientov s HRS, ktorí zomreli, pred a po liečbe HRS
Pred začatím liečby HRS
363,46±215,37
672,31±135,09
130,23±5,05
21,85±17,46
12,38±1,33
299,00±237,62
Tre
Kreatinín v sére (µmol/l)
Diuréza (ml)
Sodík v sére (mmol/l)
Sodík v moči (mmol/l)
Child-Pughovej skóre
Bilirubín v sére (µmol/l)
Pri ukončení liečby HRS
234,62±135,09
1018,46±1096,71
139,54±8,08
37,23±31,14
12,38±1,45
292,15±211,85
Štatistická významnosť
p=0,017
p=0,34
p=0,0002
p=0,244
p=0,99
p=0,636
Tab. 9: Vybrané
����������������������������������������������������������������������
parametre pacientov s HRS, ktorí prežili, pred a po liečbe HRS
Kreatinín v sére (µmol/l)
Diuréza (ml)
Sodík v sére (mmol/l)
Sodík v moči (mmol/l)
Child-Pughovej skóre
Bilirubín v sére (µmol/l)
Pred začatím liečby HRS
337,62±203,03
673,85±482,76
133,54±5,52
22,92±19,00
12,07±1,85
250,20±195,09
Pri ukončení liečby HRS
161,69±70,92
1520,00±356,67
136,08±8,42
63,23±33,42
10,54±2,03
98,98±92,62
Štatistická významnosť
p=0,0002
p=0,0024
p=0,233
p=0,0081
p=0,0078
p=0,0005
32
1/2012
Tab. 10: Zmena
�����������������������������������������������������������������������������������������
vybraných parametrov pacientov s HRS po ukončení liečby HRS a ich vzťah k mortalite
Pacienti s HRS, ktorí zomreli
Pacienti s HRS, ktorí prežili
Štatistická významnosť
1
6
p=0,073
9
13
p=0,096
vh
epa
toló
gii
Kreatinín v sére - úplná úprava po liečbe
Kreatinín v sére - pokles po
liečbe aspoň o 20%
Diuréza - zvýšenie po liečbe
aspoň o 20%
Sodík v sére - zvýšenie po liečbe
Sodík v moči - zvýšenie po
liečbe
Child-Pughovej skóre - zlepše­
nie po liečbe
Child-Pughovej skóre - zhoršenie po liečbe
Bilirubín v sére - pokles po
liečbe
7
11
p=0,202
12
8
p=0,160
9
11
p=0,645
3
9
p=0,0472
4
0
p=0,096
5
12
p=0,011
Tab. 11: Infekčné
������������������������������������������������������������
komplikácie pacientov s HRS a ich vzťah k mortalite
Bronchopneumónia
Spontánna baktériová peritonitída
Uroinfekcia
Kožné infekcie
Kanylová sepsa
Iné infekcie
Pozitívna hemokultúra
Pacienti s HRS, ktorí zomreli
10
Pacienti s HRS, ktorí prežili
8
Štatistická významnosť
p=0,673
7
4
p=0,428
7
3
4
5
6
8
2
4
4
3
p=1
p=1
p=1
p=1
p=0,411
Tab. 12: Ďalšia
�����������������������������������������������������
liečba pacientov s HRS a ich vzťah k mortalite
Pacienti s HRS, ktorí zomreli
7
Pacienti s HRS, ktorí prežili
5
Štatistická významnosť
p=0,695
10
2
p=0,005
4
5
p=1
13
11
p=0,48
3
0
p=0,22
ndy
Hemodialýza
Podávanie dopamínu pre hy­
potenziu
Kortikoterapia
Liečba hepatálnej encefalopatie
Umelá pľúcna ventilácia
Tre
a 6 pacientov liečených cefotaximom a albumínom (10%) (p=0,002). Pacienti liečení cefotaximom mali po ukončení liečby vyššie hodnoty
plazmatickej renínovej aktivity v porovnaní
s pacientmi liečenými cefotaximom a albumínom. Počas hospitalizácie zomrelo 18 pacientov
liečených cefotaximom (29%) a iba 6 pacientov
liečených cefotaximom a albumínom (10%)
(p=0,01). Trojmesačná mortalita bola v skupine
pacientov liečených cefotaximom 41%, v skupine pacientov liečených cefotaximom a albumínom iba 22% (p=0,03). Hoci pridanie albumínu k antibiotickej liečbe u cirhotikov so spontánnou baktériovou peritonitídou je finančne
nákladnou záležitosťou, môže viesť k redukcii
vzniku HRS a k zníženiu mortality pacientov
(19). Aj liečba pentoxyfilínom, ktorý je inhibítorom syntézy tumor necrosis faktora alfa, vedie
u pacientov s akútnou alkoholovou hepatitídou
približne k štvornásobnému zníženiu výskytu
hepatorenálneho syndrómu u pacientov, mortalita po 4 týždňoch hospitalizácie sa znížila
zo 46 na 25% (1).
Neliečený hepatorenálny syndróm má 90%
mortalitu v priebehu 10 týždňov, väčšinou
v priebehu prvého mesiaca od určenia diagnózy (5). V liečbe hepatorenálneho syndrómu sa
používajú splanchnické vazokonstriktory spolu s albumínom alebo TIPS (18). Ortega a spol.
(2002) liečili 21 za sebou idúcich pacientov
s HRS (16 pacientov s HRS 1. typu, 5 pacientov
s 2. typu) terlipresínom v dávke 0,5-2 mg každé
4 hodiny až do poklesu hodnoty kreatinínu pod
133 µmol/l alebo do 15 dní. 13 pacientov dostalo albumín v dávke 1g/kg hmotnosti v prvý deň
a 20-40 g denne v nasledujúce dni. Kreatinín po
1/2012
33
noty sérového kreatinínu pod 133 μmol/l. So
splanchnickými vazokonstriktormi by sa mal
súčasne podávať albumín v infúzii dávke 1g/kg
hmotnosti v prvý deň a 20-40 g denne v nasledujúce dni (15). Systematická analýza randomizovaných kontrolovaných štúdií ukázala, že
liečba splanchnickými vazokonstriktormi (10
štúdií s terlipresínom, terlipresínom a albumínom, noradrenalínom a albumínom a oktreotidom a albumínom) redukuje 15 dňovú mortalitu v porovnaní s neliečenými pacientmi alebo
pacientmi liečenými albumínom (6).
Použitie transjugulárnej intrahepatálnej spojky u pacientov s HRS 1. typu môže zlepšiť glomerulovú filtráciu a znížiť aktivitu renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Tento výkon však rutinne nie je vhodný pre pacientov
s Child-Pughovej skóre viac ako 12 a hodnotou
bilirubínu nad 86 μmol/l, teda pre väčšinu pacientov s HRS 1. typu. Zavedenie TIPS-u môže
u pacientov HRS zlepšiť nielen renálne parametre, ale aj progresiu do HRS 1. typu (15).
Náhradná obličková liečba (najčastejšie hemodialýza) by mala byť použitá u pacientov,
ktorí neodpovedajú na liečbu vazokonstriktormi a spĺňajú kritériá pre túto liečbu. Existujú
iba limitované údaje o arteficiálnych systémoch
suportujúcich funkciu pečene, ďalšie štúdie sú
potrebné (B1) (3). Z nášho súboru sme z 26 pacientov museli dialyzovať 12 pacientov, z toho
z 20 pacientov s akútnou alkoholovou hepatitídou 11 pacientov a zo 6 pacientov s posthepatitickou cirhózou 1 pacienta. Dialýza bola indikovaná pri hyperhydratácii a súčasnej oligoanúrii,
pri progresii akútnej renálnej insuficiencie napriek liečbe terlipresínom a albumínom a pri
hyperkalémii. Alternatívnou liečbou je aj albumínová dialýza, ktorá môže viesť k poklesu
hladín bilirubínu, urey, kreatinínu, amoniaku, zlepšeniu stupňa hepatálnej encefalopatie
a zvýšeniu hodnôt sodíka v sére a v moči aj
hodnoty stredného artériového tlaku (12,13).
V súbore všetkých pacientov s hepatorenálnym syndrómom, ani v skupine pacientov
s hepatorenálnym syndrómom pri akútnej alkoholovej hepatitíde, neboli pri začatí liečby hepatorenálneho syndrómu signifikantné
rozdiely v diuréze, natriuréze, hladine sodíka
v sére, v kreatiníne v sére, v bilirubíne v sére
ani v Child-Pughovej skóre. Podľa vstupných
laboratórnych parametrov pred liečbou zrejme
nevieme predikovať mortalitu pacientov s hepatorenálnym syndrómom. Naopak, pri ukončení
liečby mali pacienti, ktorí zomreli v nemocnici, signifikantne vyššie hodnoty Child-Pugho-
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
limbe poklesol u pacientov liečených terlipresínom a albumínom z 310±44 na 133±9 µmol/l,
u pacientov, ktorí boli liečení monoterapiou terlipresínom, bol pokles kreatinínu iba minimálny (z 318±53 na 301±62 µmol/l). Kompletnú
odpoveď na liečbu (pokles kreatinínu pod 133
µmol/l ) dosiahlo 77% pacientov liečených terlipresínom a albumínom a iba 25% pacientov
liečených monoterapiou albumínom (14). V našom súbore sme použili menšie dávky terlipresínu, ktorý sa podával kontinuálne a menšie
dávky albumínu; kompletnú odpoveď dosiahlo
27% pacientov a u 85% liečených pacientov
došlo po liečbe k poklesu kreatinínu aspoň o
20%. Liečba viedla k signifikantnému zvýšeniu
diurézy a natriurézy a sodíka v sére a signifikantnému poklesu sérového kreatinínu.
Podľa odporúčaní EASL je terlipresín v bolusovej dávke 1 mg/4-6 hodín v kombinácii s albumínom liekom voľby pri HRS 1. typu. Cieľom
liečby je zlepšiť renálne funkcie; pri kompletnej
odpovedi kreatinín poklesne pod 133 μmol/l.
Ak kreatinín nepoklesne v priebehu 3 dní aspoň o 25%, je potrebné postupne zvyšovať dávku terlipresínu až na maximálnu dávku 2 mg/4
hodiny. U pacientov s parciálnou odpoveďou
(kreatinín v sére neklesne pod 133 μmol/l) a
u pacientov, u ktorých nedôjde k poklesu kreatinínu v sére, je potrebné po 14 dňoch liečbu
ukončiť. Kontraindikáciou liečby HRS terlipresínom je pokročilá ischemická choroba srdca;
pacienti by mali mať monitorované arytmie,
možnú prítomnosť splanchnickej alebo digitálnej ischémie či hyperhydratáciu; pri týchto
príčinách zvážiť modifikáciu alebo zastavenie
liečby. Rekurencia HRS po vysadení liečby nie
je častá, liečba terlipresínom by mala byť opakovaná a veľmi často je znova úspešná (A1) (3).
V našom súbore došlo k recidíve HRS u dvoch
pacientov, obaja zomreli počas hospitalizácie.
Dobrými prognostickými faktormi pre dosiahnutie kompletnej odpovede sú nízka hodnota
bilirubínu a kreatinínu pred liečbou, vzostup
stredného artériového tlaku o 5 Torrov a pokles
kreatinínu o 0,5 mg/dl na 3. deň liečby. Alternatívnymi vazokonstriktormi sú oktreotid a alfa
adrenergní agonisti (noradrenalín alebo midod­
rín). Oktreotid by sa mal podávať v dávke 100 μg
podkožne 3x denne, podľa potreby možno dávku zdvojnásobiť. Výhodou použitia midodrínu
je perorálne podávanie, iniciálna dávka by mala
byť 7,5 mg 3x denne, v prípade potreby možno
zvýšiť dávku na 12,5 mg denne. Noradrenalín
by sa mal podávať v kontinuálnej infúzii v dávke 0,5-3mg na hodinu až do dosiahnutia hod-
34
1/2012
cientov s hepatorenálnym syndrómom 1137
dní, u kontrolnej skupiny 1579 dní. Neboli zistené rozdiely vo výskyte akútnej renálnej insuficiencie po transplantácii pečene (22% v skupine
pacientov s hepatorenálnym syndrómom pred
transplantáciou, 30% v kontrolnej skupine),
ťažších infekčných komplikácií (22% v skupine
pacientov s hepatorenálnym syndrómom pred
transplantáciou pečene, 44% v kontrolnej skupine), vo výskyte akútnej rejekcie (33% v skupine
pacientov s hepatorenálnym syndrómom pred
transplantáciou, 41% v kontrolnej skupine),
dĺžke pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti po transplantácii pečene (6±1 deň v skupine pacientov s hepatorenálnym syndrómom
pred transplantáciou, 8±1 deň v kontrolnej skupine), v celkovej dĺžke hospitalizácie po transplantácii pečene (27±4 dňa v skupine pacientov s hepatorenálnym syndrómom pred transplantáciou, 31±4 dňa v kontrolnej skupine) ani
v počte podaných transfúzií (11±3 transfúzií
v skupine pacientov s hepatorenálnym syndrómom pred transplantáciou pečene, 10±2 transfúzií v kontrolnej skupine pacientov). Trojročné
prežitie bolo v skupine pacientov s hepatorenálnym syndrómom pred transplantáciou pečene
100%, v kontrolnej skupine 85% (p=0,16). Na
základe uvedenej štúdie možno povedať, že hepatorenálny syndróm pred transplantáciou pečene je potrebné vždy liečiť. Pacienti s úspešne
liečeným hepatorenálnym syndrómom majú po
transplantácii pečene rovnakú prognózu ako pacienti, ktorí v predtransplantačnom období nemali hepatorenálny syndróm (16).
Transplantácia pečene je najlepšia liečba HRS
1. aj 2. typu. (A1). Pacienti, ktorí odpovedajú na
liečbu vazokonstriktormi, by mali byť liečení iba
transplantáciou pečene. Pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu a vyžadujú pred transplantáciou dialýzu, by mali byť liečení iba transplantáciou pečene, po ktorej sa upravia obličkové
funkcie. Pacienti, ktorí vyžadujú prolongovanú
náhradnú obličkovú liečbu (>12 týždňov), by
mali byť navrhnutí na kombinovanú transplantáciu pečene a obličiek (B2) (3).
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
vej skóre ako aj hladiny bilirubínu v sére v porovnaní s pacientmi, ktorí prežili. U pacientov,
ktorí prežili, došlo k signifikantnému poklesu
Child-Pughovej skóre a sérového bilirubínu
pri ukončení liečby hepatorenálneho syndrómu v porovnaní s hodnotami pred jej začatím,
naopak u pacientov, ktorí zomreli, neboli pri
ukončení liečby signifikantné rozdiely v ChildPughovej skóre ani v sérovom bilirubíne v porovnaní s hodnotami pri začatí terapie. Pri
hepatorenálnom syndróme bol v skupine pacientov, ktorí prežili, signifikantne vyšší počet
pacientov, ktorým sa v priebehu hospitalizácie
zlepšilo Child-Pughovej skóre a ktorým poklesla
v priebehu liečby hladina bilirubínu v sére. Neprekvapuje ani skutočnosť, že u pacientov, ktorí
prežili, došlo v obidvoch súboroch pri ukončení
liečby k zlepšeniu hodnôt sérového kreatinínu
a k zvýšeniu diurézy a natriurézy v porovnaní
s hodnotami pred liečbou. V súbore pacientov
s hepatorenálnym syndrómom, ktorí zomreli
v nemocnici, sa signifikantne znížili hladiny
kreatinínu v sére, diuréza ani natriuréza sa signifikantne pri ukončení liečby nezmenili v porovnaní s hodnotami pred jej začatím. Uvedené
skutočnosti nás oprávňujú urobiť záver, že nie
vstupné parametre pred liečbou hepatorenálneho syndrómu, ale dynamika hepatálneho nálezu v priebehu liečby má rozhodujúci vplyv na
mortalitu pacientov s touto komplikáciou. V súbore prežívajúcich pacientov bol signifikantne
nižší stupeň hepatálnej encefalopatie v porovnaní s pacientmi, ktorí zomreli. Medzi pacientmi, ktorí zomreli, bol signifikantne väčší počet
pacientov, ktorí vyžadovali v priebehu liečby
vazoaktívnu podporu dopamínom. Vyšší výskyt
uvedených komplikácii medzi pacientmi, ktorí
zomreli, má pravdepodobne súvislosť s „hepatálnym nálezom“ v tejto skupine pacientov.
V období, keď ešte nebola známa efektívna
liečba hepatorenálneho syndrómu, bola mortalita po transplantácii pečene v tejto skupine
veľmi vysoká (10). Restuccia a spol. (2004) zisťovali, ako ovplyvní podanie analógov vazopresínu v predtransplantačnom období prognózu
pacientov po transplantácii pečene. Transplantovaných bolo 9 pacientov (6 pacientov s hepatorenálnym syndrómom 1. typu, 3 pacienti
s hepatorenálnym syndrómom 2. typu) ktorým
bol v predtransplantačnom období liečený hepatorenálny syndróm analógmi vazopresínu,
kontrolný súbor 27 pacientov bol vybratý podľa
veku, pokročilosti ochorenia pečene a typu imunosupresie po transplantácii pečene, priemerná
dĺžka sledovania pacientov bola v skupine pa-
Záver
HRS je závažnou komplikáciou pacientov s cir­
hózou pečene, portálnou hypertenziou a ascitom. V profylaxii HRS je potrebné liečiť základné ochorenie a odstrániť precipitujúce faktory
pre jeho vznik. Liečba splanchnickými vazokonstriktormi v kombinácii s albumínom zlepší
u väčšiny pacientov renálne parametre a u časti
pacientov aj prežívanie.
1/2012
35
Literatúra
Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxyfylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119(6):1637-1648.
2. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23(1):164-176.
3. EASL practical guidelines on the management of ascites,
spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53(3)397-417.
4. Epstein M, Goligorsky MS. Endothelin and nitric oxide in hepatorenal syndrome: A balance rest. J. Nephrol
1997;3(10):120-135.
5. Gines A, Escorell A, Gines P, et al. Incidence, predictive
factors and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105(1):229236.
6. Gluud LL, Christensen K, Christensen K, Kraq A. Systematic review of randomised trials on vasoconstrictor drugs
for hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51(2)576584.
7. Henriksen JH. Cirrhosis: Ascites and hepatorenal syndrome. Recent advances in pathogenesis. J. Hepatol
1995;23(suppl.1):25-30.
8. Jarčuška P, Fraenkel E, Fehér J. Hepatorenalis szindróma.
Orvosi Hetilap 2005;146(40):2073-2081.
9. Koppel MH, Coburn JN, Mims MM, et al. Transplantation of cadaveric kidneys from patients with hepatorenal syndrome. Evidence for the functional nature of
renal failure in advanced liver disease. N Engl J Med
1969;289(25):1155-1159.
10. Lafayette RA, Pare G, Schmid CH, et al. Pretransplant renal dysfunction predicts poorer outcome in liver transplantation. Clin Nephrol 1997;48(3):159-164.
11. Lata J, Šenkyřík M. Hepatorenální syndrom. Interní medicina pro praxi 2002;4(1):7-9.
12. McIntyre CW, Fluck RJ, Freeman JG, Lambie SH. Characterization of treatment dose delivered by albumin dialysis in the treatment of acute renal failure associated with
severe hepatic dysfunction. Clin Nephrol 2002;58(5):376383.
13. Mitzner SR, Klammt S, Peszynski P, et al. Improvement of
multiple organ functions in hepatorenal syndrome during
albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system. Ther Apher 2001;5(5):417-422.
14. Ortega R, Gines P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with
and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of prospective, nonrandomized study. J
Hepatol 2002;36(4):941-948.
15. Pereira G, Guevara M, Gines P. Management of hepatorenal syndrome. In Gines P, Forns X, Abraldes JG, Fernández
J, Bataller R, Rodés J, Arroyo V, eds. Therapy in Liver Diseases. Barcelona: Elsevier Doyma 2010:227-234.
16. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, et al. Effect of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on
posttransplant outcome. A case-control study. J Hepatol
2004;40(1)140-146.
17. Salerno F, Gerbes A, Gines P, et al. Diagnosis, prevention
and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut
2007;56(9):131-1318.
18. Salerno F, Gerbes A, Gines P, et al. Diagnosis, prevention
and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Postgrad Med J 2008;84(998):662-670.
19. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous
albumin on renal impairment and mortality in patients
with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N
Engl J Med 1999;341(6):403-409.
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
1.
Doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD.
1. interná klinika UNLP a UPJŠ LF
Trieda SNP 1, 04011 Košice
e-mail: [email protected]
36
1/2012
Surveillance hepatocelulárneho karcinómu
u pacientov z rizikovej kohorty
vh
epa
toló
gii
Jana Badinková, Ľubomír Skladaný, Svetlana Adamcová-Selčanová, Jozef Baláž, Zuzana Peťková, Michal Brunčák
HEGITO II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica
Súhrn
Hepatocelulárny karcinóm (HepatoCellular Carcinoma, HCC) predstavuje 5,6% všetkých prípadov
rakoviny sveta, 80% primárnych (t.j. nemetastatických) zhubných nádorov pečene u mužov a 60%
u žien. Je piatou najčastejšou malignitou sveta a jeho incidencia v tzv. civilizovaných krajinách prudko stúpa. Prognóza závisí zo všetkého najviac na včasnej diagnóze, ku ktorej má smerovať program
surveillance HCC - systematické opakovanie skríningu v rizikových skupinách.
V nasledujúcej práci sa predstavuje surveillance HCC z pohľadu retrospektívnej analýzy v kohorte
s indikáciou. Výsledky analýzy dovoľujú tri predbežné závery: spôsob vykonávania surveillance je
suboptimálny; veľkosť HCC pri diagnóze presahuje hlavný cieľ surveillance – zachytiť HCC vo včasnom štádiu a umožniť tým použitie tzv. kuratívnych spôsobov liečby; výskyt HCC a demografické
charakteristiky pacientov sa zhodujú s údajmi z tzv. civilizovaných krajín. Z toho vyplýva, že surveillance HCC je v rizikových skupinách Slovenska program indikovaný, no aby naplnil vytýčené ciele,
je potrebné zvýšiť jeho efektivitu.
Kľúčové slová
Hepatocelulárny karcinóm - surveillance HCC
Tre
ndy
Úvod
Skríning je jednorazové použitie vyšetrovacej metodiky v rizikovej skupine, surveillance
je systematické opakovanie skríningu. Cieľom
surveillance je znížiť úmrtnosť na predmetnú
chorobu. Rozmery premenných riziková skupina a čas určujú mimoriadnu náročnosť projektu
surveillance, pretože riziková skupina môže byť
v štáte početná a časové rozmedzie, v ktorom sa
surveillance vykonáva, veľké - ukončené úmrtím, alebo cieľovou udalosťou. To bolo podnetom pre Svetovú zdravotnícku organizáciu, aby
prijala súbor podmienok surveillance, ktorých
naplnenie je prvou zárukou efektivity programu
pre krajinu. Súhrnne sa dajú vyjadriť takto:
i)choroba, ktorej sa surveillance týka, má byť
v predmetnom regióne dostatočne častá;
ii)jej následky (hlavne úmrtnosť) početnosťou významné;
iii)existuje štádium choroby, v ktorom sa diagnostika dá považovať za včasnú;
iv)existuje vhodná diagnostická metóda, ktorá je neinvazívna, nízkoriziková, dostupná,
dostatočne presná a pre pacientov aj systém prijateľná;
v)existuje liečebná modalita, ktorá včas diagnostikovaný proces odstráni, alebo zastaví;
vi)včasná diagnostika vedie k zníženiu úmrt­
nosti;
vii)program surveillance je celkovo nákladovo
efektívny.
Surveillance hepatocelulárneho karcinómu
(HCC) metódou v polročných intervaloch opakovaného ultrasonografického vyšetrovania
pečene (USG) u pacientov z rizikovej skupiny
(hlavne s cirhózou pečene) je v krajinách s presiahnutou prahovou incidenciou HCC najefektívnejší prístup k jeho liečbe (Tab. 1) (2).
Sú vcelku presvedčivé, no zatiaľ nemnohé dôkazy, že surveillance HCC vedie k včasnej diagnóze (v prípade HCC sa za včasnú diagnózu
považuje malý tumor v malom počte), včasná
diagnóza umožňuje použiť kuratívne spôsoby
liečby HCC a kuratívna liečba vedie k zlepšeniu
inak v priemere jednoročného mediánu prežívania pacientov (13). Analyzovať dôvody používania USG (a nie kombinácie s alfa-fetoproteínom - AFP, ako tomu bolo v predchádzajúcich
odporúčaniach) a polročného intervalu (a nie
iného - dlhšieho alebo kratšieho), presahuje rámec zámeru práce (2).
Z rizikových skupín sú na Slovensku pravdepodobne najdôležitejšie cirhóza pečene akejkoľ-
1/2012
37
infekcia vyhľadané zložky pacientov. Pacienti
s rizikom HCC v databáze Hepatologickej ambulancie HEGITO II. internej kliniky SZU mali
odporučené (a odporučenie vysvetlené ambulantným hepatológom – LS, SAS) surveillance
HCC, pričom odporučenie bolo zapísané do odseku programu, ktorý podlieha vyhľadávaniu
podľa hesla. Súbory „cirhóza pečene“ a „HBV
infekcia“ boli ohľadne realizácie surveillance
prehľadané aj manuálne (JB).
vh
epa
toló
gii
vek etiológie a infekcia vírusom hepatitídy B aj
bez prítomnosti cirhózy; zdá sa, že je potrebné
venovať zvýšenú pozornosť aj prípadom vzniku
HCC v necirhotickom teréne, hlavne u pacientov s nealkoholovou tukovou chorobou pečene
a hepatitídou C (Tab. 1) (2,3,10).
Je to práve potreba dosiahnutia prahovej incidencie, ktorá robí surveillance HCC do istej
miery geograficky špecifickým programom, pretože incidencia HCC sa medzi jednotlivými regiónmi sveta významne odlišuje (4,12); a je to aj
hlavná motivácia pre túto prácu.
Cieľ práce
Predstaviť prvé výsledky analýzy surveillance
HCC v rizikovej kohorte.
Pacienti a metodika
Spôsob surveillance HCC. Analýza sa týka
periódy, v ktorej bolo na pracovisku autorov
v platnosti odporúčanie vykonávať surveillance
pomocou USG a AFP v polročných intervaloch
(v roku 2010 bolo odporučenie zmenené na
USG v polročných intervaloch bez AFP).
Spôsob vyhľadávania pacientov. Analýza
elektronickej databázy pacientov (JB) z hlavných rizikových skupín pre HCC. V programe
MEDICOM verzia 2010® boli podľa kľúčových
hesiel surveillance HCC, cirhóza pečene a HBV
Vstupné kritériá:
1. záznam v dokumentácii, že bola pacientovi odporučená surveillance;
2. z áznam v dokumentácii „cirhóza pečene“ alebo „infekcia vírusom hepatitídy B“
(HBV);
3. identifikácia v dokumentácii aspoň dvoch
po odporučení surveillance HCC nasledujúcich kontrol s odstupom 6 mesiacov
a možnosť zistiť, či bola vykonaná USG alebo vyšetrený AFP.
Sledované premenné: pohlavie, vek etiológia
cirhózy, spôsob surveillance, počet a charakter
diagnostikovaných HCC, použitá liečba.
Vylučovacie kritérium: nemožnosť zhromaždiť
sledované premenné.
Riziková skupina
ndy
Tab. 1: U
�����������������������������������������������������������������������������������������������������������
koho indikovať surveillance hepatocelulárneho karcinómu (HCC): prahová incidencia HCC a rizikové skupiny
(upravené podľa Bruix, 2011)
Cirhóza pečene kvôli hepatitíde C
Cirhóza pečene kvôli hepatitíde B
Cirhóza pečene iných etiológií
Požadovaná prahová incidencia
(% za rok)
CIRHÓZA PEČENE
1,5
0,2-1,5
1,5
HBV INFEKCIA
Skutočná incidencia (% za rok)
3-5
3
Neznáma / rôzna
Tre
Muž ázijského pôvodu s HBV infekciou >
0,2
0,4-0,6
40 rokov veku
Ženy ázijského pôvodu s HBV infekciou
0,2
0,3-0,6
> 50 rokov veku
Jedinci afrického pôvodu (aj Američania)
0,2
HCC začína v mladom veku
s HBV infekciou > 20 rokov veku
Jedinci s HBV infekciou a rodinnou anam0,2
0,3-0,6
nézou HCC
Skupiny, u ktorých je prínos surveillance neistý
Jedinci s HBV infekciou: muži do 40 ro0,2
<0,2
kov, ženy do 50 rokov
Jedinci s hepatitídou C v METAVIR štádiu
1,5
<1,5
3 (fibróza)
NAFLD bez cirhózy
1,5
<1,5
HBV infekcia: infekcia vírusom hepatitídy B; NAFLD: nealkoholová tuková choroba pečene
38
1/2012
štandardným CRF presahuje personálnu kapacitu pracoviska.
1. Program surveillance HCC prebieha su­
boptimálne. Výber metódy surveillance za uvedenú periódu koreloval s vtedy platnými odporúčaniami (USG + AFP) len u jedného z piatich
pacientov. Možnosť, že tento výsledok odzrkadľuje promptné aplikovanie v študijnom intervale platných odporúčaní Americkej spoločnosti
pre štúdium chorôb pečene (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD Guidelines), v ktorých sa AFP neodporúča,
sa javí ako pomerne málo pravdepodobná už
na prvé počutie; definitívnym vylúčením tejto
možnosti je nález nízkej frekvencie surveillance pomocou samotného USG (<4%) a vysoká
frekvencia vyšetrenia samotného AFP (65%).
Príčiny nadmerného neindikovaného použitia
AFP a nedostatočného indikovaného vyšetrenia
USG nie sú známe a výsledky štúdie zatiaľ nedovolili vytvoriť pre tento jav hypotézu; to, čo
môže pri prezretí výsledkov vyvstať na mysli,
je tristné a špekulatívne. Analýzu príčin môže
nahradiť propagácia používania USG. Naopak,
je potrebné zdôrazniť, že AFP sa nemá používať
na zachytávanie HCC, ale len na diferenciálnu diagnostiku ložiskových útvarov pečene a
na prognostickú stratifikáciu HCC.
Súčasná analýza nedovoľuje vyjadriť sa k miere aplikácie surveillance vo všeobecnosti (t.j.
v akom percente indikovaných prípadov je odporučená a uskutočnená). Výsledky inej analýzy z pracoviska autorov však naznačujú, že sú
značné rezervy aj v tejto stránke surveillance:
v kohorte 70 pacientov s HCC sa zistila aplikácia surveillance (definovaná ako nájdenie aspoň
dvoch potrebných vyšetrení v polročnom odstupe) len u štvrtiny; veľkosť HCC v tejto skupine však bola signifikantne menšia v porovnaní
s veľkosťou HCC u pacientov bez surveillance
(Adamcová a spol., zverejnené na Prague Hepatology Meeting 2010).
2. Výskyt HCC koreluje s incidenciou HCC
v Európe. Osem prípadov HCC v sledovanom
období (2,1% za zhruba 3 roky) potvrdzuje zistenia globálnych databáz založených na hlásení, že Slovensko patrí medzi krajiny s nízkou
incidenciou HCC (8,9,10,12): Spomedzi piatich
hladín je na tretej s incidenciou 5-10. Je však
dôležité upozorniť na tendenciu k nárastu incidencie HCC v tzv. civilizovaných krajinách
ndy
vh
epa
toló
gii
Výsledky
V databáze bolo vyššie uvedeným spôsobom
identifikovaných 376 pacientov, ktorí splnili
vstupné kritériá. Priemerná doba sledovania
bola 39 mesiacov (12 - 120). V kohorte bolo 210
mužov (56%) a 166 žien, priemerný vek 54,58
rokov (20 - 80). Etiológia cirhózy pečene bola alkoholová choroba pečene (ALD) u 113 pacientov
(30,1%), nealkoholová steatohepatitída (NASH)
u 67 (19,8%), infekcia HBV u 61 (16,2%), infekcia vírusom hepatitídy C (HCV) u 26 (6,9%),
autoimunitná hepatitída (AIH) u 19 (5,1%), primárna sklerotizujúca cholangoitída (PSC) u 8
(2,1%), kryptogénna cirhóza u 8 (2,1%), primárna biliárna cirhóza (PBC) u 5 (1,3%). Prípady
HBV infekcie nebolo v tejto analýze možné rozdeliť na s/bez cirhózy.
Spôsoby surveillance: Vyšetrenie AFP samotného sa zistilo u 64,94% pacientov; USG + AFP
u 20,74%; USG samotné u 3,76%.
Hepatocelulárny karcinóm bol zistený u 8 pacientov (2,1%). Ich priemerný vek bol 64 rokov,
muži tvorili 87,5% (pomer muži : ženy = 4:1) .
Priemerná veľkosť tumoru pri diagnóze bola 5,9
cm. U všetkých pacientov (100%) bola diagnostikovaná cirhóza heparu.
Liečba pacientov s diagnostikovaným HCC:
Jeden pacient je čakateľom na transplantáciu
pečene (OLTx). U jedného pacienta bola použitá transarteriálna chemoembolizácia s doxorubicínom (DCB-TACE), u jedného perkutánna
rádiofrekvenčná ablácia (RFA) a u 6 pacientov
bol použitý sorafenib.
Tre
Diskusia
Výsledky štúdie ukazujú niekoľko závažných
skutočností, preto je potrebné pristaviť sa pri
niektorých jej obmedzujúcich charakteristikách. Hlavnou slabou stránkou štúdie je jej retrospektívny dizajn. Jeho dopad na výsledky vo
všeobecnosti je známy; v tomto prípade však
možnosť ich interpretácie neznemožňuje, pretože veľkosť základného súboru, aj počet zistených udalostí, boli dostatočné. Možnosť chýb
(hlavne vo výbere pacientov, tzv. selection bias)
inherentných retrospektívnemu dizajnu je tu
navyše minimalizovaná charakterom vedenia
ambulantnej databázy; záznamníctvo bolo a je
vedené s vedomím potreby jeho štatistického
spracovania, a preto ho približuje k prospektívnemu sledovaniu. Prospektívne sledovanie so
1/2012
39
AFP a chýbanie pravidelného USG; ďalšou
možnou príčinou skutočnosti, že veľkosť HCC
v programe surveillance prekračuje jej vytýčený cieľ, je suboptimálna výťažnosť samotného
USG. Program surveillance má zmysel vtedy,
keď je jeho výsledkom záchyt HCC v tzv. včasnom štádiu (obvykle definovanom ako útvar do
2 cm) a, ako bolo spomenuté vyššie, keď je jeho
aplikácia v rizikovej skupine rozsiahla.
vh
epa
toló
gii
a s tým spojenú potrebu neustáleho monitoringu epidemiologickej situácie aj na Slovensku
(6,11). V súlade s informáciami o tomto neblahom trende zo zahraničia (za ktorým sa skrývajú viaceré hybné sily, napríklad tzv. tsunami efekt infekcie vírusom hepatitídy C, nárast
incidencie cirhózy pečene, dlhšie prežívanie
pacientov s cirhózou pečene a epidémia nealkoholovej tukovej choroby pečene) je aj počet
hospitalizovaných pacientov s nádormi pečene
– prevažne HCC - v Rooseveltovej nemocnici
Banská Bystrica (Graf 1). Vek pacientov (v priemere o 10 rokov vyšší v porovnaní s kohortou
cirhóza pečene bez HCC) a prevaha mužov sú
tiež v súlade s vlastnosťami HCC v tzv. západnom, civilizovanom svete.
3. Priemerná veľkosť zistených ložísk nedo­
voľuje použiť tzv. kuratívne liečebné metodiky.
Priemerná veľkosť zachytených ložísk nad 5 cm
je zlyhaním programu surveillance. Považuje
sa za priamy následok vyššie uvedených zistení (bod 1), a nie je preto prekvapujúca. Priemer ložiska HCC do 5 cm je hranica, v ktorej
je možné dúfať v priemerné 5-ročné prežívanie
nad 50-75%, pretože len pri takejto veľkosti je
možné použiť tzv. kuratívne liečebné metodiky
(resekciu, LTx, rádiofrekvenčnú alebo inú abláciu – RFA, a transarteriálnu chemoembolizáciu
- TACE) (5,14). Ak je ložisko väčšie ako 5 cm,
spektrum liečebných možností a aj ich dopad
na prežívanie sú dramaticky zredukované (7).
Výsledok podčiarkuje nízky prínos vyšetrenia
Tre
ndy
Závery
Odporučiť surveillance HCC v hepatologickej
ambulancii formou zápisu do dokumentácie
v odseku odporúčania je nedostatočné opatrenie.
Efektivita surveillance a jej priaznivý dopad
na prežívanie pacientov s HCC môžu byť dosiahnuté kombináciou opatrení, ktoré reflektujú
výsledky tejto a predchádzajúcej z analýz:
1) zvýšenie miery aplikácie surveillance HCC
v rizikových skupinách (u všetkých pacientov s cirhózou pečene a u pacientov s HBV
infekciou),
2) a plikácia správnej metodiky surveillance (USG v polročných intervaloch) a,
pravdepodobne, zvýšenie výťažnosti USG
u pacientov s cirhotickou prestavbou parenchýmu pečene.
Dúfa sa, že zverejnené výsledky pomôžu nasmerovať aktivity v organizácii racionálneho
prístupu k pacientom s rizikom HCC a s ním.
Graf 1: Počet hospitalizovaných pacientov s nádormi pečene - prevažne HCC - v Rooseveltovej nemocnici Banská Bystrica.
40
1/2012
Literatúra
4.
5.
6.
7.
9.
10.
Global burden of disease: 2004 update. World Health Organization; 2008
GLOBOCAN 2002. International Agency for Research on
Cancer (IARC). http://www-dep.iarc.fr
Holomáň J. Chronické (vírusové) hepatitídy - najčastejšia
príčina rakoviny pečene. Zdravotnícka priorita sveta a
Európskej únie. Trendy Hepatol 2010;2(4):4-7.
Perkin DM, Bray F, Ferlaay, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
Szántová M, Petrakovičová Z. Epidemiológia hepatocelulárneho karcinómu. Trendy Hepatol 2010;2(4):8-13.
Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled
trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer
Res Clin Oncol 2004;130:417-422.
Žigrai M, Šoka A, Belan V, et al. Liečba hepatocelulárneho
karcinómu transartériovou chemoembolizáciou. Trendy
Hepatol 2010;2(4):34-39.
vh
epa
toló
gii
3.
8.
11.
12.
13.
14.
ndy
2.
Adamcová - Selčanová S, Skladaný Ľ, Badinková J, et
al. Hepatocelulárny karcinóm - analýza kohorty. Trendy
Hepatol 2011;3(Suppl. 1):26-27.
Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology 2011;53(3):1020-22.
Bruix J, Sherman M, Llovett JM, et al. EASL panel of experts on HCC: Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of Barcelona - 2000 EASL Conference. J Hepatol 2001;35:421-430.
Cabibbo G, Craxi A. Hepatocellular cancer: optimal strategies for screening and surveillance. Dig Dis 2009;27:142147.
Daninger F, Gindlová P, Kulíšek F. Aktuálne miesto
rádiofrekvenčnej ablácie pri liečbe zhubných nádorov
pečene. Trendy Hepatol 2010;2(4):30-33
El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med
1999;340:745-750.
Hrušovský Š, Šálek T, Žigrai M. Systémová medikamentózna liečba hepatocelulárneho karcinómu. Trendy
Hepatol 2010;2(4):40-44.
Tre
1.
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
HEGITO II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta
Banská Bystrica
[email protected]
1/2012
41
Listy vydavateĽovi
Vážená redakcia,
vh
epa
toló
gii
s cieľom otvoriť túto rubriku, ale hlavne využiť
jej dominantnú vlastnosť – značnú formálnu
voľnosť – dovoľujeme si priblížiť čitateľom formou Listu vydavateľovi prvú časť z informácií o
portálnej hypertenzii, ktoré sme mali možnosť
zachytiť pri účasti na vedeckých konferenciách
v roku 2011. Výber témy Listu vyplynul zo zámeru predstaviť informáciu zásadného významu a zároveň nadviazať na niektorý z príspevkov v Trendoch.
Mimoriadny význam nadobudla v tejto súvislosti výročná schôdza Európskej spoločnosti
pre štúdium pečene (European Association for
the Study of the Liver, EASL), ktorá sa tradične
koná v jarných mesiacoch; tento rok bola organizovaná v Berlíne. Mimoriadnosť tohoročného, asi podľa amerického vzoru erkom v krúžku
zabezpečeného podujatia (International Liver
Congress®), spočívala v tom, že jej bezprostredne predchádzalo zasadanie Medzinárodného
klubu ascitu (IAC), na ktorom došlo k otvoreniu
doterajšej definície hepatorenálneho syndrómu, pochádzajúcej z roku 2010! (��������������
Clinical prac-
tice guidelines on the management of ascites,
spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome. J Hepatol, 2010).���������������
Hlavné dôvody
za zostavením medzinárodnej skupiny expertov
(vedúca F. Wong), ktorá má formulovať novú
definíciu HRS, sú uvedené v tabuľke (Tab. 1).
Len 20% expertov IAC a len 5% expertov z USA
akceptuje súčasnú definíciu, väčšina z nich sa
prikláňa k dynamickejšiemu základu definície – zmene kreatininémie v definovanom čase
(Tab. 2).
Sentimentálny nádych pre slovenskú hepatologickú pospolitosť nadobúda naopak potvrdenie prioritného postavenia liečby HRS-1 kombináciou terlipresín + albumín (odporúčanie
A1 – t.j. najvyšší stupeň medicínskeho dôkazu
a najsilnejšie odporúčanie), keďže terlipresín
môže v tejto indikácii dostať na Slovensku červenú. Okrem IAC 2011 priniesla nové dôkazy
o priorite terlipresínu v liečbe HRS-1 aj Americká spoločnosť pre štúdium ochorení pečene
(American Association for the Study of Liver
Diseases, AASLD) na svojom zasadaní The Liver Meeting®, v novembri 2011 (Graf).
Tab. 1: Nedostatky
������������������������������������������������������������������������������������������������
súčasných diagnostických kritérií hepatorenálneho syndrómu (HRS) (upravené podľa 1,2)
ndy
- diagnóza je retrospektívna (vzhľadom na potrebu niekoľkodňovej volumexpanzie albumínom)
- opiera sa o sérovú hladinu kreatinínu (KrS > 133 µmol/l) - nespoľahlivý ukazovateľ funkcie obličiek*
- patogenéza HRS je zložitejšia - ukazuje sa, že jej jediným podkladom nie je hypovolémia / hypoperfúzia obličiek (ako sa predpokladalo)**
- nie je jasné, ako klasifikovať pacientov z tzv. šedej zóny
• s KrS medzi 100 a 133 µmol/l
• s intermitentne vyšším KrS
- nie je jasné, aká je ich prognóza a či majú byť liečení
Tre
1. Wong, Gut 2011; 2. J Hepatol 2010;
*
KrS ovplyvňujú okrem funkcie obličiek aj: a) pohlavie, b) malnutrícia, c) Cockroft-Gaultov vzorec, d) MDRD-4 vzorec.
**
hľadajú sa markery parenchýmového poškodenia obličiek pri HRS, ktoré by umožnili jeho diferenciálnu diagnostiku od akútnej
tubulárnej nekrózy a iných syndrómov (hovorí sa o tzv. troponínoch v nefrológii): IL-18 v moči; NGAL; KIM-1; L-FABP
Tab. 2: Návrh
����������������������������������������������������������������������������������������������������
novej klasifikácie obličkového postihnutia pri cirhóze pečene vrátane hepatorenálneho syndrómu
(Panel expertov IAC 2011).
1. Akútne poškodenie obličiek (AKI)
• Zvýšenie KrS
• o 50% pôvodnej hodnoty a/alebo
• o 26 µmol/l
• HRS 1 je špecifická forma AKI
2. Chronické ochorenie obličiek (CKD)
• GF < 60ml/min počas aspoň 3 mesiacov (výpočet podľa MDRD-6)
• HRS 2 je špecifickou formou CKD
3. Superpozícia akútneho poškodenia na chronické ochorenie obličiek
•1&2
1/2012
vh
epa
toló
gii
42
Tre
ndy
Graf: LIEČBA HRS-1 (z AASLD 2011)
Cavallin M et al. Terlipressin and albumin vs Midodrine plus Octreotide and albumin in the treatment of hepatorenal
syndrome in patients with cirrhosis: Results of a controlled clinical trial by the Italian association for the study of the
liver. ASLD 2011; #LB-2: 100
MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.
HEGITO II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta
Banská Bystrica
[email protected]
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
ISSN 1­
Tre
ndy
vh
epa
toló
gii
Download

Trendy v hepatológii - Slovenská hepatologická spoločnosť