DERLEME (Review)
Hacettepe Dişhekimliği Fakültesi Dergisi
Cilt: 30, Sayı: 1, Sayfa: 97-107, 2006
Tetrasiklinler ve Anti-Kollagenaz Özellikleri,
Periodontal Tedavide Kullanımlarına
Yeni Bir Yaklaşım
Tetracyclines and Their Non-Antimicrobial
Properties. A New Approach to Their Use in
Periodontal Treatment
*Yrd.Doç.Dr.Esra BALTACIOĞLU, **Doç.Dr.Alev AKALIN
*Karadeniz Teknik Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı
**Hacettepe Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı
ÖZET
ABSTRACT
Periodontal hastalığın enfeksiyöz karakteri nedeniyle,
tek başına mekanik tedavinin hastalık kontrolünde
yetersiz kaldığı kavramından hareketle, 20. yy sonlarına doğru mekanik tedaviye ek olarak antimikrobiyal
destek amacıyla özellikle antibiyotiklerin kullanımı
önem kazanmıştır. Tetrasiklinler mikroorganizmalar
üzerinde büyük oranda etkili geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda,
tetrasiklinlerin antimikrobiyal özelliklerinin dışında
kollagen yapımını artıran ve kollagenaz enzimini inhibe ederek kollagen yıkımını azaltan antikollagenaz,
antimikrobiyal-olmayan etkilerinin de olduğu saptanmıştır. Daha önceleri özellikle erken başlayan şiddetli
periodontitis tiplerinde baskın olan Actionobacillus
actionomycetemcomitans üzerinde etkin olması ve/
veya dişeti oluğu sıvısında en yüksek düzeyde bulunması gibi özellikleri nedeniyle periodontal tedavide
antimikrobiyal amaçla kullanılan bu antibiyotikler,
1980’li yılların ikinci yarısından itibaren antimikrobial- olmayan özellikleri nedeniyle de ön plana çıkmış,
kronik periodontitisin cerrahi olmayan tedavisine ek
olarak kullanımı gündeme gelmiş, kimyasal yapısı
değiştirilerek özel tetrasiklin preparatları üretilmiş ve
giderek bu uygulama yaygınlaşmaya başlamıştır.
The use of antibiotics adjunctive to mechanical
periodontal therapy became important since the
development of the concept that, periodontal disease is an infection of periodontium, because there is
bacterial etiology and host response, and that mechanical treatment alone is not sufficient, towards
the end of 20’th century. Tetracyclines are wide
spectrum antibiotics which strongly effect microorganisms. Recent research has shown surprising nonantimicrobial properties of tetracyclines in addition
to their antimicrobial effects, such as increasing
collagen synthesis and decreasing collagen breakdown by acting as an anti-collagenase. Previously,
these drugs had been used in the treatment of early
onset agressive periodontitis, because of its strong
effect on Actinobacillus Actinomycetemcomitans
and because of the highest levels of the drug in
gingival crevicular fluid. However, they also received
attention towards the end of 1980’s, because of
their non-antimicrobial properties, and became to
be utilized adjunctive to non-surgical treatment of
chronic periodontitis.
ANAHTAR KELİMELER
Tetrasiklin, Doksisiklin, Kronik periodontitis, Cerrahi
olmayan periodontal tedavi.
KEYWORDS
Tetracycline, Doxycyline, Chronic Periodontitis, Nonsurgical periodontal treatment.
98
GİRİŞ
Yıkıcı periodontal hastalıklar, günümüzde primer etyolojik faktörün bakteriler olması, bakteri
ürün ve komponentlerine karşı konakda oluşan
immün cevap ve bunun sonucunda ortaya çıkan
doku yıkımı nedeniyle oral kavitede bir ya da birkaç periodontal bölgeyi etkileyen periodonsiyum
enfeksiyonları olarak kabul edilmektedir. Periodontal ceplerdeki bu enfeksiyonlarda, çok sayıda
değişik periodontal patogen türleri rol oynamaktadır1.
Periodontal hastalık ilerledikçe, enfeksiyona
karşı lokal konak cevabı oluşur. Bu cevap, konak iltihabi mediatörlerindeki değişiklikler ve
ardından dokulardaki hücresel birikim ve periodonsiyum ve dişeti oluğu sıvısı (DOS)ndaki lokal
antikor cevabında oluşan değişikliklerle kendini
gösterir. Sonuçta serum antikor cevabına kadar
giden bir dizi olay gelişir. Periodontal hastalık ve
enfekte eden mikroorganizma parametreleri ile
dokudaki hücre topluluklarının düzenlenmeleri
ve etkileşimleri birbiriyle yakından ilişkilidir. Patogen-konak etkileşimi sonucu ortaya çıkan lokal
cevap bir taraftan savunmaya yönelik iken diğer
taraftan periodontal bağ dokularının yıkımına
neden olur2. Periodontal patogen ve ürünlerine
karşı oluşan iltihabi cevapta açığa çıkan potent
mediatörler, enzimatik mekanizmaları etkileyerek; bağ dokularında başta kollagen olmak üzere
ekstrasellüler matriks (ECM) olarak isimlendirilen hücreler arası madde bileşenlerinin yıkımına
neden olurlar3,4,5. Matriks metalloproteinazları
(MMP) olarak isimlendirilen bu enzimler, ECM
yıkımında önemli rol oynamaktadır. Konak hücreleri tarafından salınan Zn ve Ca’a bağlı endopeptidazların önemli bir ailesi olan MMP’ların
günümüzde 23 ayrı tipte olduğu bilinmektedir.
Bu proteinazlar embriyolojik gelişim, doku remodelasyonu, tükrük bezi morfogenezisi, diş
erüpsiyonu gibi fizyolojik olaylarda ve bunlara ek
olarak periodontal hastalık, artrit, atheroskleroz,
pulmoner amfizem, osteoporoz, otoimmün ülseratif deri lezyonları ve aynı zamanda tümör hücre
invazyonu ve metastazını içeren patolojik durumlardaki ECM yıkımından sorumludurlar. Değişik
hücre tiplerinin büyük bir kısmı, büyüme faktörleri ve sitokinlerin sıkı kontrolü altında MMP’ları
latent prekürsörler halinde açığa çıkarırken bun-
lar ECM ortamında aktif şekillere dönüştürülür.
Bu enzimler, proteolizise çok dayanıklı olan kollagen lifleri de dahil bilinen tüm ECM proteinlerini yıkıma uğratırlar. ECM ortamında, MMP’ların
aktivitesi, dolaşımda olan veya lokal olarak üretilen protein inhibitörleri (α2-makroglobulin vb.)
ve MMP doku inhibitörleri (TIMP) tarafından düzenlenir4,6,7.
MMP’ların Doku İnhibitörleri (TIMP)
1. Endogen İnhibitörler. TIMP’lar ve α2-makroglobulinler gibi endogen ve doğal inhibitörler MMP’ların inhibisyonu için nonkovalent bir
bölgeye bağlanırlar. TIMP hücre çevresi MMP
aktivitesini kontrol ederken, α2-makroglobulin,
vücut sıvısındaki MMP’ların bir düzenleyicisi gibi
işlev görür.
2. Sentetik İnhibitörler. Zn ve Ca bağlayıcı
ajanlar (EDTA ve 1,10 phenanthroline) in vitro
enzim aktivitesinin potent inhibitörleridir. Fakat
toksik olduklarından dolayı in vivo terapotik ajanlar olarak kullanılmamaktadırlar4,6,7.
3. Tetrasiklin Analogları. Tetrasiklinlerin antimikrobiyal özelliklerinden bağımsız bir mekanizma ile MMP’ları inhibe edebilecekleri, ilk olarak
aşırı kollagenaz aktivitesinin meydana geldiği
diabetli ratlarda gösterilmiştir8. Son yıllarda 10
farklı kimyasal olarak modifiye tetrasiklin (CMT)
tanımlanmış ve CMT-1’den CMT-10’a kadar isimlendirilmiştir. Bu ilaçların antikollagenaz özellikleri bulunmakta ancak antimikrobiyal özellikleri
bulunmamaktadır. Tetrasiklinlerin aktif MMP’ları
(kollagenaz ve gelatinaz) inhibe etme yeteneği
tetrasiklin molekülünün Zn ve Ca’a bağlanma yetenekleri ile ilgilidir. Bu mekanizma ile ilgili şunlar söylenebilir:
a. Aşırı Ca ve Zn ilavesi in vitro kollagenaz
aktivitesini inhibe etme yeteneği olan tetrasiklin
analoglarını elimine etmektedir.
b. Kollagenaz, enzimin katalitik aktivitesinin
korumasına yardım eden ikincil bir Ca ve enzimin katalitik bölgesi dışında ikincil bir Zn bulundurmaktadır.
c. Doksisiklin gibi tetrasiklinler; non-kompetatif inhibisyon ile MMP’ları bloke etmektedir7.
Periodontal yıkımda da MMP’ların rolü olduğuna dair güçlü bulgular vardır4,7. Kültürdeki
99
hastalıklı dişeti dokularında kollegenaz üretildiğini, dişeti doku ekstrelerinde ve DOS nda latent
kollagenazdan çok aktif kollagenazın bulunduğunu ve ayrıca keratinositler, endotelial hücreler
ve osteoblastların yanı sıra osteoklastlar, periodontal ligament ve dişeti fibroblastlarında MMP
mRNA varlığını gösteren bulgular yıllar süren bir
dizi çalışma ile desteklenmiştir. Bu hücreler tarafından MMP’ların üretildiğini destekleyen bulguların çoğu hücre kültür sistemlerinde saptanmıştır4,7. Sağlıklı periodontal dokularda, kollagen
turnover’ı (devri) hücre dışı olarak fibroblast-tip
kollagenaz (MMP-1), hücre içi olarak lizozomal
asit bağlayıcı enzimlerin geniş bir yüzdesi tarafından kontrol edilmektedir. İltihaplı periodontal
dokularda ise MMP ve TIMP arasındaki denge,
mevcut MMP’ların nitelik ve tiplerindeki patolojik değişikliklerin bir sonucu olarak bozulmaktadır9. Son yıllarda yapılan çalışmalarda iltihaplı
dişeti ve periodontal dokulardaki predominant
MMP’ların, fibroblast-tip MMP’dan (MMP-1)
daha çok PMN-tip MMP’lar (MMP-8, MMP-9)
ve MMP-13 olduğu belirtilmiştir10. Yapılan diğer çalışmalarda da PMN-tip MMP düzeylerinin
periodontal hastalık şiddeti ile arttığı ve periodontal tedaviyi takiben azaldığı gösterilmiştir11,12.
MMP’lar aynı zamanda kollagen matriksi ve osteoidin yapısını bozarak kemik erimesini kolaylaştırmaktadır. Böylece, MMP’lar tarafından sert
ve yumuşak periodontal dokulardaki kollagen
liflerinin yıkımı; periodontal cep oluşumu, ataçman kaybı, kemik erimesi, dişeti çekilmesi, diş
mobilitesi ve diş kaybına neden olmaktadır. Bu
nedenle MMP aktivite düzeylerinin azaltılmasında, periodontal tedaviye ek olarak sistemik antibiyotik (tetrasiklin/doksisiklin) kullanımının son
derece yararlı olduğu belirtilmektedir11-13.
Periodontal Tedavide Antibiyotiklerin
Kullanımı
Periodontal hastalıklar günümüzde bakteriyel
etyoloji, konakta oluşan immün cevap ve doku
yıkımı nedeniyle periodonsiyumun enfeksiyonları olarak düşünülmektedir. Biyolojik bir bakış
açısıyla, periodontal tedavinin ana hedefi dişin
ataçman sisteminin yıkımına neden olan mikrobiyal etkenlerin baskılanması olmalıdır14.
Mekanik periodontal tedavi tümüyle supra ve
subgingival bakteri kütlesini azaltsa da, patogen-
lerin büyük bir kısmı, periodontal dokuların içine
girebilme yetenekleri veya periodontal aletlerin
ulaşamayacağı yerlerde bulunmaları nedeniyle
tedaviden kaçabilir, subgingival bölgede kolonize
olabilir ve hastalık tekrarı için risk oluşturabilirler15. Küçük miktarlardaki putative periodontal
patogenlarin kalması periodontal dokularca tolore edilebilirse de, mikroorganizmaların yetersiz eliminasyonu, başarısız tedavi sonuçları veya
hastalık tekrarı için biyolojik bir neden olarak düşünülmelidir16.
Bu nedenle, periodontal tedavide antimikrobiyal ajanların destekleyici kullanımı, mekanik
tedavinin etkilerini arttırabilir veya cerrahiye
gereksinim duyan diş sayısını azaltabilir. Bu olgularda sistemik veya lokal olarak uygulanan antibiyotikler, günümüzde mekanik tedaviye destek
olarak görülmekte ve kullanılmaktadır17.
Tetrasiklinler
Periodontal hastalıkların tedavisinde en çok
kullanılan antimikrobiyal ajanlar tetrasiklin ve
türevleri olmuştur. Periodontal yıkım inhibitörleri olarak tetrasiklinlerin majör bir avantajı; ticari olarak mevcut formülasyonlarına zamanla
mikrobiyal direnç gelişmesine karşın, yıllardır
güvenlikle kullanılıyor olmalarıdır. Diğer avantajları DOS nda serumdakinden 2-10 kat daha fazla
bulunması ve diş yapısına bağlanıp, aktif ajanlar
gibi yavaşça salınmasıdır18-20.
Tetrasiklinler Streptomiçes aerofacians olarak isimlendirilen bir bakterinin fermentasyon
ürünü olarak 1948’de keşfedilmiş ve bu ürünlerin kimyasal izolasyonu sonucu klortetrasiklin bileşiği meydana gelmiştir21. Bu bileşik daha geniş
spektrumlu olması (kısmi olarak Gr(-) mikroorganizmalara karşı), bazı bireylerde daha az toksik
olması ve daha iyi tolore edilebilmesi nedeniyle
penisiline göre daha fazla avantaja sahiptir21.
Doğal tetrasiklin bileşiklerini elde etmek için
streptomiçesin diğer türleri de incelenmiştir.
Streptomiçesler savunma toksinleri olarak kullanılan ve poliketidler olarak bilinen kompleks
sekonder metabolitleri üretirler. Poliketidler,
anahtar tetrasiklin prekürsörlerin sağlanması için
asetat alt ünitelerin enzimatik dizilimi ve biyosentezinden köken almaktadır22. Poliketid sentetaz
ve asetil-CoA enzimleri kimyasal olarak naph-
100
thacese benzeri pretetramidlerin oluşumu için
poliketidleri modifiye ederler ve klortetrasiklin,
oksitetrasiklin ve tetrasiklin gibi ana tetrasiklin
ürünlerini meydana getirirler. Yapılan sentetik
tepkimeler sonucu değişik tetrasiklin türevleri
(minosiklin, doksisiklin, methasiklin) üretilmiştir23.
Tetrasiklinler basit bir moleküler yapıya ve büyük bir biyolojik aktiviteye sahip olup, en basit
yapılarından biri 4-dedimetilamino sanisiklindir.
Bu minimal yapı, basit bir kimyasal yapıya sahip
olmakla birlikte tetrasiklinin hem bakteri hem
de memeli hedeflerine karşı bir biyoaktiviteye
sahip olmasını sağlamaktadır. Temel olarak bir
tetrasiklin çekirdeği tetracyclic naphthacene carboxamide halka sistemden oluşmakta ve DCBA
zinciri olarak isimlendirilmektedir24,25. Molekülün
çevresi boyunca iki ayrı bölge bulunur ve kimyasal olarak farklı işlevsel grupları ve alt yapıları
kapsayan alt ve üst çevresel bölgelerden oluşur.
Alt çevre, işlevsel oksijen grupların kompleks bir
dizisine sahiptir. Bütün tetrasiklinler biyoaktivite
için bir C4-dimetil amino grubuna sahip olmalıdır. Bu bölgeye yapılan sentetik modifikasyonlar
ve ribozom düzeyindeki protein sentezinin inhibe
edilmesine etki eden antibakteriyel ajanların daha
yeni jenerasyonları ile klinik kullanımında daha
etkili başarı sağlanmıştır24,25.Tetrasiklin ailesinin
sentetik modifikasyonu boyunca C+ işlevsel grubu kaldırıldığında antibiyotik-olmayan hedeflere
karşı bu bileşiklerin aktivasyonu artmakta, fakat
antibiyotik etkinliği bozulmaktadır26.
Tetrasiklinlerin Terapotik Etkileri
Tetrasiklinlerin doku kollagenolizisini inhibe
edici özelliğinin periodontal hastalığın tedavisinde yeni bir terapotik model olarak gösterilmesi
1980’li yılların ortalarına doğru olmuştur. 1983
yılında Golub ve Ramamurthy8, diabetli ratların
dişetinde artan kollagenaz aktivitesini saptamışlar ve bu artışın DOS ndaki mikrofloradaki
değişikliğin bir sonucu olduğu hipotezini ortaya
atmışlardır. Minosiklinin microflorayı inhibe ederek kollagenaz düzeylerinde azalmaya neden olduğu hipotezi savunularak, diabetli ratlara minosiklin verilmiş ve gerçekten de dişeti kollagenaz
düzeylerinin azaldığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, minosiklinin bu özelliğinin, ilacın mikrobiyal
floradaki etkisi ile ilgili olmadığı saptanmıştır. Bu
çalışmada, minosiklinin in vitro PMN kollagenaz
aktivitesini inhibe ettiği ve diabetli ratlarda alveoler kemik kaybını yavaşlattığı gösterilmiştir.
Tetrasiklinlerin antimikrobiyal ve antibiyotik
özelliklerinden ayrı olarak, kollagenolitik aktiviteyi inhibe etme yeteneğine sahip olduğunu
gösteren bu araştırmayı diğer araştırmalar izlemiştir. Minosiklin, doksisiklin ve tetrasiklinin
kollagenolitik aktiviteyi inhibe ettiği, oysa diğer
antibiyotiklerin kollagenaz düzeylerine herhangi
bir etkisi olmadığı 1984, 1985, 1987 ve 1990 yılında Golub ve arkadaşlarının yayınladığı bir dizi
çalışma ile gösterilmiştir27-30. 1985 yılında Golub
ve arkadaşlarının rapor ettiği olgu çalışmasında,
agresif periodontitisli diabetli bir hastaya uygulanan doksisiklin tedavisi ile hastanın DOS ndaki
kollagenolitik aktivitede uzun süreli azalma sağlanmıştır28. Bu araştırmalar sonucunda tetrasiklinlerin anti-kollagenaz özelliği sayesinde PMNL,
makrofajlar, osteoblastlar, osteoklastlar, kondrositler ve malign melonoma hücrelerini içeren insan ve hayvan hücrelerinin çoğunda kollagenazı
direkt olarak inhibe ettiği bulunmuştur. Başlangıç
çalışmalarının çoğu doksisiklin ve minosiklin gibi
sentetik tetrasiklin türevleri üzerinde yapılmıştır.
Kimyasal Olarak Modifiye Tetrasiklinler (CMT)
Tetrasiklin molekülündeki belli bölgelerin
anti-MMP aktivitesinden sorumlu olduğu konusunda Golub ve arkadaşları 1987’de ilk olarak
C4-dimetil amino grubunu kaldırarak (bu yan
zincir tetrasiklinin antimikrobiyal aktivitesi için
gereklidir) CMT’i tanımlamışlardır. Bu tetrasikline CMT-1 denmiştir. CMT-1’de antimikrobiyal
özellik kaybolmuş fakat hem in vivo hem de in
vitro çalışmalarda antikollagenaz özelliği gösterilmiştir29. Günümüzde CMT-1 ve CMT-10 arasında
farklı yan zincirler kaldırılarak veya eklenerek 10
çeşit antimikrobiyal- olmayan CMT tanımlanmıştır31,32.On bileşiğin dokuzunda antibakteriyel-olmayan MMP inhibitörleri bulunmaktadır. Sadece
CMT-5’de MMP inhibisyonu kaybolmuştur31.
1991- 1998 yılları arasında Golub ve arkadaşlarının diğer çalışmalarında ise, kollagenaz3 (MMP-13) ‘ün, kollagenaz-2 (MMP-8)’e göre
tetrasiklin inhibisyonuna daha duyarlı olduğu ve
kollagenaz-1’in ise en az duyarlı olduğu gösteril-
101
miştir7,11,13,31,33. Aynı zamanda diğer MMP’lar da
yani, gelatinase-A (MMP-2), gelatinase-B (MMP9) ve makrofaj metalloelastase (MMP-12), diğer
MMP tipleri, serin proteinazlar (PMN elastase
ve plasminojen aktivatör) ve asit proteinazlar da
(kathepsin B ve L) tetrasiklinlere duyarlıdır31,33,34.
1994 yılında Karimbux ve arkadaşları35, Lauhio ve arkadaşları36, Rifkin ve arkadaşları37, Vernillo ve arkadaşları38, 1998 yılında ise Bettany
ve Wolowacz39,CMT’lerin osteoklastik aktivasyonu ve kemik rezorbsiyonunu inhibe ettiği gibi
hücresel invazyonu, migrasyonu ve proliferasyonu da inhibe ettiğini belirtmişlerdir. Makela ve
arkadaşları40, Ryan ve arkadaşları41 CMT’lerin
gelatinazlar (MMP-2 ve MMP-9), stromelisinler
(MMP-3, MMP-10 ve MMP-11) ve kollagenazlar
(MMP-1, MMP-8 ve MMP-13) ‘ın enzimatik inhibisyonunu sağladığını, ayrıca proteoglikanların
ve non-kollagenolitik proteazların da inhibisyonunu sağladığını göstermişlerdir. Hanemaaijer ve
arkadaşları42 CMT’lerin proteinaz inhibisyonu
özelliklerinin dışında çeşitli hücresel sistemlerde
de inhibitör etkiye sahip olduğunu göstermişlerdir.Yapılan bütün bu çalışmalar sonucu; tetrasiklin ve CMT’lerin insan ve deney hayvanlarındaki
çeşitli hastalıklarda in vivo ve in vitro MMP aktivitesini ve bağ dokusu yıkımını inhibe edebildiği
gösterilmiştir.
Antimikrobiyal-olmayan CMT’ler test edildiğinde ise, CMT-1,-3,-6,-7,-8 hücre kültüründeki
kemik erimesinde etkili inhibitörler olarak gösterilmiştir. (en güçlü bileşik CMT-8 )31,32, 35-42.
CMT’ler ile ilgili klinik çalışmalar henüz başlangıç düzeyindedir.
Tetrasiklinlerin bağ dokusu yıkım inhibisyonu özetlenecek olursa43:
1. Hücre dışı mekanizmalara aracılık ederek;
• Tetrasiklinler Ca ve Zn ‘ya bağlanma özellikleri sonucu aktif MMP’ların doğrudan inhibisyonunu sağlar.
2. Hücresel mekanizmalara aracılık ederek;
• Sitokinler, indüklenebilir nitrik oksit sentetaz, fosfolipaz A2, PG sentezlerini azaltır.
• Proteinkinaz C ve Calmodulin’e etki eder.
3. Proanabolik etkilere aracılık ederek;
• Kollagen yapımını artırır.
• Osteoblast aktivasyonunu ve kemik oluşumunu artırır.
Tetrasiklinlerin Diğer Etkileri
Dolaylı serin proteinaz inhibisyon etkisi. Tetrasiklinlerin endogen proteinaz inhibitörü (α1-PI)
aktivasyonuna etkisini tespit etmek için in vitro
ve in vivo çalışmalar yapılmıştır. Bunun nedeni α1-PI, doku yıkıcı enzimleri özellikle serum
proteinazları inhibe eden majör bir endogen inhibitördür44,45. Aynı zamanda tetrasiklinlerin bu
etkisinin incelenmesinin nedeni iltihabi hastalıklarda, reaktif oksijen türleri ve kollagenaz tarafından α1-PI’ün inaktive edilmesidir46.
Sitokinlere etkisi. Ratlarda yapılan son çalışmalarda tetrasiklinlerin kemirgenleri, öldürücü
endotoksemiden koruduğu ve serum TNF-α ve
IL-1 düzeylerini belirgin olarak azalttığı gösterilmiştir. Tetrasiklinlerin çeşitli sitokinlere olan etkileri çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir47,48.
Nitrik oksit, araşidonik asit metabolizması
ve proteinkinaz C üzerine etkisi. Nitrik oksit düz
kas relaksasyonu, nörotransmisyon, doku yıkımı
ve iltihabi olaylara katılımdan sorumlu sayısız işlevleri olan mesajcı bir moleküldür. Yapılan son
çalışmalarda, minosiklin ve doksisiklinin IL-1β
ile uyarılan insan osteoartritik kıkırdak örneklerindeki nitrik oksit sentetaz aktivasyonunu bloke
ettiği ve kültürdeki mürin makrofajlarda endotoksinle-uyarılmış nitrik oksit sentetazı inhibe ettiği
gösterilmiştir49.
• Tetrasiklinler katyon bağlayıcı özelliklerinden bağımsız olarak Pro-MMP’ların oksidatif aktivasyonunun inhibisyonunu sağlar.
Fosfolipaz A2,araşidonik asit şelalesinin erken fazlarına katılan bir enzimdir ve doku sıvılarındaki düzeyleri bağ dokusu yıkımı ile ilişkilidir.
Minosiklin ve doksisiklinin fosfolipaz A2’yi inhibe ederek araşidonik asit metabolizmasında etkili
olabileceği ifade edilmiştir50.
• MMP’ların inhibisyonu α1-proteinaz inhibitörü (α1-PI) korur, böylece indirekt olarak serin
proteinaz aktivitesini azaltır.
1994’te Webster ve arkadaşları51 tetrasiklinlerin proteinkinaz C’yi inhibe edebildiğini belirtmiştir. Proteinkinaz C, stromelisin ve kollagenaz
102
gibi çeşitli MMP’ların transkripsiyonel aktivasyonuna aracılık etmektedir.
Tetrasiklinlerin kemik metabolizması üzerine etkileri
Kemik yıkımının meydana geldiği hastalıklar
(kanser, artrit,periodontitis) kollagenaz aktivitesi ve kollagen yıkımı ile doğrudan ilişkilidir52.
Anti-MMP etkilerinden ayrı olarak tetrasiklinler
özellikle CMT’ler, osteoklast işlevlerinin potent
inhibitörleridir. Sonuç olarak, osteoklast işlevinin
çeşitli parametrelerine etki edip, kemik erimesini
inhibe edebilirler53,54. 1980’li yılların ortalarına
doğru Golub ve arkadaşları, tetrasiklinlerin memeli kollagenaz aktivasyonunu inhibe ettiğini ve
bu inhibisyonun ilaçların antimikrobiyal etkileri
ile ilgili olmadığını rapor etmiştir8.
Aşırı kollagenaz aktivasyonunun periodontitisle ilişkili olabilmesi, tetrasiklinlerin kemik
hücre metabolizması üzerinde etkili olup olmadığının saptanması için araştırmalara yol açmıştır. Laboratuar çalışmalarında, tetrasiklinlerin ve
CMT’lerin kemik metabolizmasında belirgin bir
etkiye sahip olduğu gösterilmiş ve aşırı kollagen
yıkımı veya kollagenolizis ile karakterize kemik
hastalıklarının tedavisinde potansiyel bir etkiye
sahip oldukları bildirilmiştir55. Kollagenaz aktivasyonunun patolojik kollagenoliziste çok önemli
bir yeri vardır. Bu proteinazlar metal bağımlı olarak (Ca/Zn) tanımlanmakta ve bağ dokusu ara
maddesinin bütün bileşenlerini bozabilmektedir.
MMP aktivasyonu TIMP’lar tarafından düzenlenmektedir4.
Tetrasiklinlerin kemik yapımı ve osteoblast işlevi üzerine etkileri
Aşırı kollagen yıkımı veya kollagen yapımında bozukluk ile karakterize hayvan modellerinde,
tetrasiklinlerin ECM bileşenlerinin yapımındaki
etkisini araştıran deneysel çalışmalar yapılmıştır.
Toth ve arkadaşları, tetrasiklinlerin uzun süre
verildiğinde sağlıklı hayvan modellerinde kemik
oluşumunu artırdığına dair gözlemlerde bulunmuştur56.
Golub ve arkadaşları diabetli ratlar üzerinde
yaptıkları bir çalışmada, tetrasiklinlerin osteoblastların yapı ve işlevinin tekrar kazanılmasında
etkili olduğunu göstermişlerdir57. Bu çalışmada
tetrasiklinlerin, streptozotosine bağlı olarak meydana gelen osteoporozu önleyebildiği ve bu etkinin defektli osteoblast morfolojisi ile ilişkili olduğu vurgulanmıştır.
Sasaki ve arkadaşları58 1992 yılında, Williams
ve arkadaşları59 1996 yılında, diabetli ve ovariektomili ratların osteoporotik kemiklerinde tetrasiklin ve CMT tedavisi sırasında kollagen yapımı
ve kemik oluşumunun arttığını belirtmişlerdir.
Tetrasiklinlerin kemik yıkımı ve osteoklast
işlevi üzerine etkileri
Tetrasiklinlerin antikollagenaz özelliklerinin
keşfinden sonra kemik erimesine olan etkileri
araştırılmıştır. Non-antimikrobiyal CMT’ler, hem
fetal uzun kemik hem de düzensiz biriken rat osteoklastlarında test edilmiş, her iki erime sisteminde orantılı bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Tetrasiklin verilen izole rat osteoklastlarının, kontrol
gruplarına kıyasla daha az kemik yıkımı yaptığı
gösterilmiştir57. Yapılan diğer çalışmalarda tetrasiklinlerin kemik erimesi inhibisyonunun, osteoklast işlevindeki bir etki ile önemli derecede ilişkili
olduğu gösterilmiştir. Rat kemik organ kültür sisteminde ve histomorfometresinde antimikrobiyal
minosiklin veya CMT-1, paratroid hormon tedavisi ile karşılaştırıldığında, kortikal kemik hacminin
belirgin olarak korunduğu gösterilmiştir. Bununla
birlikte laboratuar çalışmalarında tetrasiklinlerin
kesilmesinden 48 saat sonra kemik erimesinin
tekrar başladığı gözlenmiştir53.
Kronik periodontitisli hastalarda düşük
doz doksisiklin (DDD) formülasyonu
Doksisiklin, antimikrobiyal tetrasiklinler içinde en potent olan MMP inhibitörüdür23,31. Ayrıca
doksisiklinin fibroblast –tip kollagenaz (MMP-1)
aktivasyonundan çok PMN-tip (MMP-8) kollagenaz aktivitesinin blokajında daha etkili olduğu
gözlenmiştir. Doksisiklinin kollagenaz düzeylerinin azalması için güvenli bir tedavi yöntemi sağlayabildiği öne sürülmektedir11.
Yapılan çalışmalar, doksisiklinin kollagenolitik
aktiviteyi azaltarak periodontal hastalığın tedavisinde uygun bir seçim olduğunu ortaya koymaktadır. Bununla birlikte doksisiklinin uzun süreli
kullanımının antibiyotiğe karşı direnç gelişimine
neden olabileceğine dair şüpheler de bulunmak-
103
tadır. 1990 yılında, Golub ve arkadaşları30 bu
konu ile ilgili yaptıkları ilk deneysel çalışmada,
günde iki kez 20 mg alınan DDD’nin, kronik
periodontitisli hastaların dişeti dokuları ve DOS
ndaki kollagenolitik aktiviteyi iki hafta gibi kısa
bir süre içerisinde %60-80 oranında azalttığını
ileri sürmüşlerdir.Aynı araştırıcıların yaptığı diğer bir çalışmada60 ise 1-3 aylık süre ile DDD kullanıldığında doksisikline dirençli mikroorganizmalar ve diğer antibiyotik yan etkileri oluşmaksızın periodontitisin ilerlemesinin önlenebildiği
gösterilmiştir. Bu çalışmadan sonra periodontal
hastalığın tedavisinde DDD kullanımının yararı
ile ilgili bir dizi çalışma daha yapılmıştır. Golub ve
arkadaşlarının61 1997 yılında yayınladıkları bir
çalışmada, subgingival küretajı takiben 2 ay süre
ile DDD ve plasebo verilip, başlangıç, 1. ve 2.
ayda DOS örnekleri toplanıp; MMP-8, MMP-13
ve ICTP (karboksiterminal peptid) incelenmiş, 2
ay sonunda MMP-8, MMP-13 ve ICTP DOS konsantrasyonlarında DDD grubunda plasebo grubuna göre istatistiksel olarak belirgin bir azalma
kaydedilmiştir. Bu öncü çalışma kollagen yıkım
fragman (ICTP) düzeylerindeki azalmanın MMP
düzeylerinde de azalmaya neden olduğunu göstermektedir.
Crout ve arkadaşları44, kronik periodontitisli 14 hastayı subgingival plak ve diştaşı temizliğinden sonra iki gruba ayırıp, 1. gruba ilk 2 ay
DDD, 2 ay ara vererek, son 2 ay yine DDD, 2.
gruba ilk 2 ay plasebo, 2 ay ara vererek son 2
ay yine plasebo verip, grupları karşılaştırdıklarında DDD grubunda plasebo grubuna göre cep
derinliği ve klinik ataçman düzeyinde iyileşme
olduğunu ancak plak indeksi ve dişeti indeksinin
etkilenmediğini görmüşlerdir. Bu çalışmada aynı
zamanda DOS kollagenaz etkinliğinin DDD tedavisiyle belirgin olarak azaldığı tespit edilmiştir.
Caton ve arkadaşlarının62 kronik periodontitisli
437 hastada 12 ay süre ile yaptıkları geniş çaplı
bir diğer çalışma ise DDD’nin, plasebo grubuna
kıyasla cep derinliği ve klinik ataçman düzeyinde istatistiksel olarak önemli derecede daha fazla
iyileşme sağladığını göstermiştir.
2001 yılında yayınlanan bir çalışmada Golub
ve arkadaşları63, kronik periodontitisli 66 hastayı
diştaşı temizliği ve kök düzeltmesini (SRP) takiben iki farklı gruba ayırıp, 12 hafta DDD veya
plasebo verip, 12 hafta ara vererek, son 12 hafta
yine DDD veya plasebo vererek 36 hafta takip
etmişler ve DDD grubunda DOS’da plasebo grubuna göre kollagenaz düzeylerinde istatistiksel
olarak belirgin azalma kaydetmişlerdir.
Novak ve arkadaşları64 şiddetli periodontitisi
olan 30 hastaya oral hijyen eğitiminin yanında 4
hafta boyunca haftada bir kere subgingival diştaşı
temizliği uyguladıktan sonra 6 ay boyunca DDD
veya plasebo kullandırarak başlangıç, 1, 3, 5 ve
8. haftada periodontal cep derinliğini takip etmişlerdir. Sonuçta 9 ay sonra subgingival diştaşı
temizliğine ek olarak DDD verilen grupta, plasebo grubuna göre cep derinliğinde azalma kaydedilmiştir. Bu araştırmaya göre, mekanik tedaviye
ek olarak uygulanan DDD plasebo grubuna göre
daha iyi klinik sonuçlar vermektedir.
Preshaw ve arkadaşları65 orta derece kronik
periodontitisli 210 hastada, DDD tedavisinin
SRP tedavisine ek olarak kullanılması ile ilgili bir
çalışma yapmışlardır. Bu çalışmaya göre SRP+
DDD ve SRP+plasebo verilen hastalar 9 ay sonra
klinik ataçman kazancı ve cep derinliği yönünden
değerlendirilmiştir. Sonuçta, SRP+DDD grubunda SRP+plasebo grubuna göre istatistiksel olarak
daha fazla cep derinliğinde azalma ve klinik ataçman kazancı saptanmıştır.
Lee ve arkadaşları66 DDD ve non-steroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİ) kombine kullanılması ile ilgili yaptıkları çalışmada, 90 kronik periodontitisli hastaya uyguladıkları mukoperiosteal
flep cerrahisinin ardından hastaları NSAİ verilen
grup, DDD verilen grup, NSAİ+DDD verilen grup
olmak üzere 3 ayrı gruba ayırıp, 3 haftalık ilaç tedavisinin ardından elde ettikleri dişeti biyopsilerini
α1-PI ve kollagenaz, gelatinaz ve nötrofil elastaz
yönünden değerlendirmişlerdir. Sonuçta DDD ve
NSAİ’nın tek başına kullanıldığı gruplarda nötral
proteinaz düzeyi azalmadığı halde, DDD+NSAİ
kullanılan grupta kollagenaz,gelatinaz ve α1-PI
düzeyinde istatistiksel olarak belirgin bir azalma
ve elastaz düzeyinde daha az bir azalma kaydedilmiştir. DDD+NSAİ ile ilgili çalışmalar daha önce
deneysel hayvan modellerinde yapılmışken, bu
çalışma bu konu ile ilgili insanlarda yapılan ilk
çalışmadır.
Emingil ve arkadaşları67 2004 yılında yayınladıkları çalışmada, 30 kronik periodontitisli
104
hastaya SRP uyguladıktan sonra hastaları DDD
ve plasebo olmak üzere iki gruba ayırıp, 3 aylık
DDD veya plasebo rejiminden sonra 12 ay boyunca her 3 ayda bir alınan DOS örneklerindeki
MMP-8 düzeyini incelemiş ve klinik parametreleri değerlendirmişlerdir. Sonuçta, DDD+SRP
grubunda DOS MMP-8 düzeyinde istatistiksel
olarak belirgin bir azalma ve klinik parametrelerde iyileşme gözlenmiştir. Emingil ve arkadaşları68 yine 2004 yılında yayınladıkları bir diğer
çalışmada, SRP uyguladıkları 30 hastayı DDD ve
plasebo olmak üzere 2 gruba ayırıp, 3 aylık DDD
veya plasebo kullandırarak her 3 ayda bir olmak
üzere 12 ay boyunca DOS laminin-5 γ2 zincir
fragman düzeyleri ve klinik ataçman yönünden
takip etmişlerdir. Sonuçta, DDD+SRP grubunda,
periodontal ceplerin gelişimi sırasında epitel hücrelerinin apikale migrasyonunu sağlayan Ln-5 γ2
zincir fragman düzeyleri azalmış ve klinik periodontal parametreler düzelmiştir. Bu çalışmalar
DDD + SRP tedavisinin periodontal hastalığın
tedavisinde etkin bir tedavi seçeneği olduğunu
göstermektedir.
Yapılan bu araştırmalar sonucu şu sonuçlar
elde edilmiştir:
1. Düşük doz doksisiklin (DDD) rejimi, sadece DOSnda değil periodontal cerrahi sırasında
kaldırılan dişeti dokusu ekstresinde de kollagenaz
aktivitesini azaltmaktadır.
2. DDD, düzenli doz doksisiklinden belirgin
olarak daha düşük bir kan düzeyi sağlamaktadır.
Ayrıca DDD veya düzenli doz doksisiklin uygulamasından 4 saat sonra serumdaki konsantrasyonu maksimuma ulaşmaktadır69.
3. DDD’de düzenli doz doksisiklinin yan etkileri (gastrointestinal sistem rahatsızlığı, tetrasikline dirençli mikroorganizmaların gelişmesi gibi)
görünmemektedir70.
Kronik periodontitis hastalarında DDD’in
kemik üzerine etkisi
Kemik kaybı periodontal hastalıkların patogenezindeki önemli bir bulgu olduğu için, DDD
tedavisinin etkisinin sapatanmasında kronik periodontitisli hastaların kemik metabolizması göstergeleri önemlidir.
Metabolik kemik hastalıklarının tanısındaki
son gelişmelerde, hastaların (farklı tip osteoporoz
ve paget hastalığı) serum ve idrarında kemik erime göstergelerinin tayini için gelişmiş yöntemler
kullanılmaktadır71,72. Bu yöntemler tip 1 ve diğer
kollagenlerin pyridinolin kapsayan çapraz bağlı
kısımlarının belirlenmesi esasına dayanmaktadır.
Bu testler sonucunda, çeşitli metabolik kemik
hastalıkları ve periodontal hastalıklar sırasında
DOS ve serumda kemik erimeleri saptanmaktadır.
Bu teknoloji kullanılarak yapılan çalışmalarda
Golub ve arkadaşları61 2 ay süre ile DDD kullanmışlar; DOS’daki kemik erime göstergesinin
%50-60 oranında azaldığını, kemik oluşumunda
herhangi belirli bir etki olmadığını göstermişlerdir. Aynı çalışmada, substrat olarak kullanılan
(3H-metil) kollagen, fonksiyonel olarak değerlendirilmiş, kollagenaz aktivitesi DDD tedavili hastaların DOSnda belirgin olarak azalmıştır. Bir
aylık zaman periyodunda hem MMP-8 hem de
MMP-9 %50 civarında azalmıştır. Ayrıca 2 aylık dönem sonunda MMP-13’te %40’lık ek bir
azalma görülmüştür. Böylece DDD’li tedavilerde
MMP-13’ün (kemik tipi kollagenazın), MMP-8’e
(lökosit tip kollagenaza) oranla daha fazla etkilendiği gösterilmiştir.
Yapılan tüm çalışmalar sonucu, sürdürülen
DDD tedavisinin kronik periodontitisli hastalarda periodontal dokuları doğrudan ve dolaylı
mekanizmalar ile proteolitik ataktan koruduğu
ileri sürülmüştür. Mekanizma şöyle gelişmektedir: Antimikrobiyal-olmayan tetrasiklinler (DDD,
CMT’ler) formülasyonları ile, sadece MMP’ları
inhibe ederek kollagen liflerini yıkımdan doğrudan korumamakta aynı zamanda α1-PI’nün bu
proteinazlar tarafından inaktivasyonunu da engellemektedir. Ayrıca tetrasiklinler dolaylı olarak
diğer ECM bileşenlerinin (proteoglikanlar, fibronektin, bazal membran gibi) yıkımını inhibe edebilme yeteneğine sahiptir.
Son yıllarda doksisiklinin cerrahi olmayan periodontal tedaviye ek olarak kullanımının gündeme gelmesiyle birlikte, yapılan çeşitli çalışmalar
sonucunda, lokal doksisiklinin sistemik doksisiklin kullanımına göre ve doksisiklinle kombine uygulanan küretajın, tek başına uygulanan küretaji
göre daha başarılı klinik sonuçlar sağladığı gösterilmiştir73,74,75.
105
Tetrasiklin grubu antibiyotikler bütün bu
özellikleri nedeniyle, antimikrobiyal-olmayan etkilerinden yararlanmak amacıyla, kimyasal olarak modifiye edilerek, antimikrobiyal özellikleri
çıkarılıp sadece antimikrobiyal-olmayan etkiler
gösteren kısımları bırakılarak, özel preparatlar
halinde üretilmeye başlamıştır. Yeni bir yaklaşımla üretilen ve çalışmalarda kullanılan tetrasiklin/
doksisiklin preparatları CMT, DDD veya subantimikrobiyal doz doksisiklin (SDD) gibi terimlerle
tanımlanmıştır. Bu ilaçların yeni kavramlar ve
yeni bir bakış açısıyla, kronik periodontitis tedavisinde cerrahi olmayan periodontal tedaviye ek
olarak kullanımı gündeme gelmiş, yapılan klinik
ve laboratuar çalışmalarının başarılı sonuçlar vermesi nedeniyle, bu yaklaşım hayata geçerek, ilacın klinik kullanımına başlanmıştır.
KAYNAKLAR
1. Haffajee AD, Socransky SS. Microbial etiological agents
of destructive periodontal disease. Periodontol 2000. 1994;
5: 78-1192.
2. Ebersole JI, Taubman MA. The protective nature of host
responses in periodontal disease. Periodontol 2000. 1994;
5:112-141.
3. Page R. The role of inflammatory mediators in the
pathogenesis of periodontal diseases. J Periodontal Res.
1991; 26:230-242.
4. Birkedal-Hansen H. Role of cytokines and inflammatory
mediators in tissue destruction. J Periodontal Res.1993; 28:
500-510.
5. Bartold PM, Narayanan AS. Biochemistry of periodontal
connective tissues and their regeneration: a current
perspective. Connect Tissue Res. 1996; 34:191-201.
6. Woessner J Jr. Matrix metalloproteinases and their
inhibitors in connective tissue modeling. FASEB J. 1991;
5: 2145-2154.
7. Ryan ME, Ramamurthy NS, Golub LM. Matrix
metalloproteinases and their inhibition in periodontal
treatment. Curr Opin Periodontol. 1996; 3: 85-86.
8. Golub LM, Lee HM, Lehrer G, Nemiroff A, McNamara TF,
Kaplan R, Ramamurthy NS. Minocycline reduces gingival
collagenolytic activity during diabetes, Preliminary
observations and a proposed new mechanism of actions. J
Periodontal Res. 1983; 18: 516-526.
9. Birkedal-Hansen H. Role of matrix metalloproteinases in
human periodontal diseases. J Periodontol. 1993; 64:474484.
10. Ejeil A L, Igondjo-Tchen S, Ghomrasseni S, Pellat B.
Expression of matrix metalloproteinases and tıssue
inhibitors of metalloproteinases in healthy and diseased
human gingiva. J Periodontol. 2003; 74:188-195.
11. Golub LM, Sorsa T, Lee H M, et al. Doxycycline inhibits
neutrophil (PMN)-type matrix metalloproteinases in
human adult periodontitis gingiva. J Clin Periodontol.
1995; 22:100-109.
12. Kinane D F, Darby I B, Said S, Luoto H, Sorsa T,
Tikanoja S. Changes in gingival crevicular fluid matrix
metalloproteinase-8 levels during periodontal treatment
and maintanance. J Periodontal Res. 2003; 38:400-404.
13. Golub L M, Lee H M, Ryan M E, Giannobile W V, Payne J,
Sorsa T. Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown
by multiple non-antimicrobial actions. Adv Dent Res.
1998; 12:12-26.
14. Haffajee AD, Socransky SS. Microbial etiological agents
of destructive periodontal diseases. Periodontol 2000.
1994; 5:78-111.
15. Christersson LA, Wikesjö UME, Albini B, Zambon
JJ, Genco RJ. Tissue localization of actinobacillus
actinomycetemcomitans in human periodontitis. J
Periodontol. 1987; 58:540-545.
16. Hirschfeld L, Wasserman B. A longterm survey of tooth
loss in 600 treated periodontal patients. J Periodontol.
1978; 49:225-237.
17. Loesche WJ, Giordano JR, Hujoel P, Schwarcz J, Smith
BA. Metronidazole in periodontitis: Reduced need for
surgery. J Clin Periodontol. 1992; 19:103-112.
18. Alger FA, Solt C W, Vuddhankanok S, Miles K. The
histologic evaluation of new attachment in periodontally
diseased human roots treated with tetracyclinehydrochloride and fibronectin. J Periodontol. 1990; 61:447455.
19. Bader H I, Goldhaber P. The passage of ıntravenously
administered tetracycline into the gingival sulcus of dogs.
J Oral Ther Pharmacol. 1968; 2:324-329.
20. Ingman T, Sorsa T, Suomalainen K et al. Tetracycline
inhibition and the cellular source of collagenase in GCF in
different periodontal diseases. J Periodontol. 1993; 64:8288.
21. Wainwright M, Miracle cure. The story of antibiotics,
Cambridge, MA: Basil Blackwell Ltd 1990; 152-153.
22. Thomas R, Biosynthesis in comprehensive organic
chemistry, Barton D, Ollis, WD, ed. New York: Pergamon
Press. 1979; 873-891.
23. Rogalski W. Chemical modification of the tetracyclines,
in, The Tetracyclines, Hlavka, JJ, Boothe JH, ed. New
York: Springer-Verlag Pres. 1984; 179-309.
24. Nelson ML, Park BH, Andrews JS, Georgian VA, Thomas
RC, Levy SB. Inhibition of the tetracycline efflux antiport
protein by 13-thio-substituted-5-hydroxy-6-deoxy
tetracyclines. J Med Chem. 1993; 36:370-377.
25. Nelson ML, Park BH, Levy SB. Molecular requirements
for the inhibition of the tetracycline antiport protein and
the effect of potent inhibitors on the growth of tetracyclineresistant bacteria. J Med Chem. 1994; 37:1355-1361.
26. Hughes LJ, Stezowski JJ, Hughes RE. Chemical-structural
properties of tetracycline derivatives, 7 Evidence for the
coexistence of the zwitterionic and nonionized forms
of the free base in solution. J Am Chem Soc.1979;
101:267655-267660.
106
27. Golub L M, Ramamurthy N, McNamara T F, et. al.
Tetracyclines ihibit tissue collagenase activity, A new
mechanism in the treatment of periodontal disease. J
Periodontal Res. 1984; 19:651-655.
28. Golub L M, Wolff M, Lee H M, et. al. Further evidence
that tetracyclines inhibit collagenase activity in human
crevicular fluid and from other mammalian sources. J
Periodontal Res. 1985; 20: 12-23.
29. Golub LM, McNamara TF, D’Angelo G, Greenwald
RA, Ramamurthy N S. A non-antimicrobial chemically
modified tetracycline inhibits mammalian collagenase
activity. J Dent Res. 1987; 66: 1310-1314.
30. Golub L M, Ciancio S G, Ramamurthy N S, Leung M,
McNamara T F. Low-dose doxycycline therapy: Effect
on gingival and crevicular fluid collagenase activity in
humans. J Periodontal Res. 1990; 25:321-330.
31. Golub L M, Greenwald R, Ramamurthy NS, McNamara
TF, Rifkin B. Tetracyclines inhibit connective tissue
breakdown: New therapeutic implications for an old family
of drugs. Crit Rev Oral Biol Med. 1991; 2:297-322.
32. Greenwald RA, Golub LM, Ramamurthy NS, Chowdhury
M, Moak S A, Sorsa T. In vitro sensitivity of the three
mammalian collagenases to tetracycline inhibition:
Relationship to bone and cartilage degradation. Bone.
1998; 22:33-38.
33. Golub L M, Suomalainen K, Sorsa T. Host modulation with
tetracyclines and their chemically-modified analogues.
Curr Opin Dent. 1992; 2:80-90.
34. Paemen L, Martens E, Norga K, Masure S, Roets E,
Hoogmartens J. The gelatinase inhibitory activity of
tetracyclines and chemically modified tetracycline analogs
as measured by a novel microliter assay for inhibitors.
Biochem Pharmacol. 1996; 52:105-111.
35. Karimbux N Y, Ramamurthy N S, Golub L M, Nishimura
I. The expression of collagen I and XII in RNAs in
porphyromonas gingivalis- İnduced periodontitis in
rats: The effect of doxycycline and chemically- modified
tetracycline (CMT-1). J Periodontol. 1998; 69:34-40.
36. Lauhio A, Konttinen Y T, Salo T, Tschesche H, Nordstrom
D,Lahdevirta J, Golub LM. The in vivo effect of doxycycline
treatment on matrix metalloproteinase in reactive arthritis.
Ann N Y Acad Sci. 1994; 732:431-432.
37. Rifkin B R, Vernillo A T, Golub L M, Ramamurthy N S.
Modulation of the bone resorbtion by tetracyclines. Ann N
Y Acad Sci. 1994; 732: 165-180.
38. Vernillo A T, Ramamurthy N S, Golub L M, Rifkin BR.
The non-antimicrobial properties of tetracycline for the
treatment of periodontal disease. Curr Opin Periodontol.
1994; 111-118.
39. Bettany JT and Wolowacz RG. Tetracycline derivatives
induce apoptosis selectively in cultured monocytes and
macrophages but not in mesenchymal cells. Adv Dent Res.
1998; 12:136-143.
40. Makela M, Sorsa T,Uitto VJ, Salo T, Teronen O, Larjava H.
The effects of chemically modified tetracyclines (CMTs)
on human keratinocyte proliferation and migration. Adv
Dent Res. 1998; 2:131-135.
41. Ryan ME, Ramamurthy N S, and Golub L M, Tetracyclines
inhibit protein glycation in experimental diabetes. Adv
Dent Res. 1998; 12:152-158.
42. Hanemaaijer R, Koolwijk P, Sorsa T, Salo T, Golub L
M, and Van Hinsbergh. Inhibition of MMP synthesis by
doxycycline and chemically modified tetracyclines (CMTs)
in human endothelial cells. Adv Dent Res. 1998;114-118.
43. Golub L M, Lee H M. Tetracyclines inhibit connective tissue
breakdown by multiple non-antimicrobial mechanism. Adv
Dent Res. 1998;12:12-26.
44. Crout R J, Lee H M, Schroeder K, Crout H, Ramamurthy N
S, Wiener M. The ‘cyclic’ regimen of low-dose doxycycline
for adult periodontitis: A preliminary study. J Periodontol.
1996; 67:506-514.
45. Golub L M, Evans RT, McNamara T F, Lee H M,
Ramamurthy N S. Non-antimicrobial tetracycline inhibits
gingival matrix metalloproteinase in porphyromonas
gingivalis-induced periodontitis in rats. Ann NY Acad
Sci. 1994; 732: 96-111.
46. Michaelis J, Vissers M C M, Winterbourn C C. Human
neutrophil collagenase cleaves α-1-antitrypsin. Biochem.
1990; 270: 809-814.
47. Milano S, Arcelo F, D’Agostino P, Cillari E. Intraperitoneal
injection of tetracyclines protects mice from lethal
endotoxemia downregulating inducible nitric oxide
synthase in various organs and cytokine and nitrate
secretion in blood. Antimicrob Agents Chemother. 1997;
41: 117-121.
48. Shapira L, Soskolne WA, Houri Y, Barak V, HalabiA,
Stabholz A. Protection against endotoxic shock and
lipopolysaccharide- induced local inflammation by
tetracycline; correlation with inhibition of cytokine
secretion. Infect Immun.1996; 64: 825-828.
49. Amin A R, Patel, R N, Thakker GD, Lowenstein CJ,
Attur M, Abramson S B. Post-transcriptional regulation
of inducible nitric oxide synthase mRNA in murine
macrophages by doxycycline and chemically modified
tetracyclines. FEBS Lett. 1997; 410: 259-264.
50. Pruzanski W, Greenwald R A, Street I P, Laliberte P,
Stefanski E, Vadas P. Inhibition of enzymatic activity
of phospholipases A2 by minocycline and doxycycline.
Biochem. Pharmacol. 1992; 44: 1165-1170.
51. Webster G F, Tosso S M, Hegemann L. Inhibition of a
model of in vivo granuloma formation by tetracyclines and
ciprofloxacin: Role in normal tissue remodeling. Science.
1994; 240: 1546-1548.
52. Vernillo AT, Rifkin B R. Effects of tetracyclines on bone
metabolism. Adv Dent Res. 1998; 12: 56-62.
53. Rifkin B R, Vernillo A T, Golub L M. Blocking periodontal
disease progression by inhibiting tıssue- destructive
enzymes. A potential therapeutic role for tetracyclines and
their chemically- modified analogs. J Periodontol. 1993;
64: 819-827.
54. Rifkin B R, Golub L M, Sanavi F, Vernillo A T, Kleckne A
P, McNamara T F. Effects of tetracyclines on rat osteoblast
collagenase activity and bone resorbtion in vitro, in:
The biological mechanisms of tooth movement and
craniofacial Adaptation, Birmingham. AL: FBSCO Media.
1992; 85-90.
107
55. Ramamurthy N S, Vernillo A T, Greenwald R A, Lee H M,
Sorsa T, Golub L M. Reactive oxygen species activate and
tetracyclines ınhibit rat osteoblast collagenase. J Bone Min
Res. 1993; 8: 1247-1253.
56. Toth A, Beck FM, Beck Ex, Flaxman N, Rosen S, Effect of
antimicrobial agents on root surface caries, alveolar bone
loss and microflora in rice rats, J Dent Res, 1986, 65:695697.
57. Gloub L M, Ramamurthy N S, Lee H M, Rifkin B.
Tetracycline administration prevents diabetes-induced
osteopenia in the rat. Res Commun Chem Path Pharmacol.
1990. 68; 27-40.
58. Sasaki T, Ramamurthy N S, Golub L M. Tetracycline
administration increases collagen synthesis in osteoblasts
of diabetic rats: A quantitative autoradiographic study.
Calcif Tissue Int. 1992; 50: 411-419.
59. Williams S, Wakisaka A, Zeng GG, Baines J, Martin G,
Wechter W J. Minocycline prevents the decrease in bone
mineral density and trabecular bone in ovariectomized
aged rats. Bone. 1996; 19:637-644.
60. Golub LM, Wolff M, Roberts S, Lee HM, Leung M.
Treating periodontal diseases by blocking tissuedestructive enzymes. J Am Dent Assoc.1994; 125:163-169.
61. Golub L M, Lee HM, Greenwald RA, Ryan ME. A
matrix metalloproteinase inhibitor reduces bone-type
collagen degradation fragments and specific collagenases
in gingival crevicular fluid during adult periodontitis. Inf
Res. 1997; 46:310-319.
62. Caton JG, Blieden T, Adams DF et al. Subantimicrobial
doxycycline therapy for periodontitis. J Dent Res. 1997;
76:177-189.
63. Golub LM, McNamara TF, Ryan ME, Kohut B, Blieden
T. Adjunctive treatment with subantimicrobial doses
of doxycycline: Effects on gingival fluid collagenase
activity and attachment loss in adult periodontitis. J Clin
Periodontol. 2001; 28:146-156.
64. Novak J, Lee J, Miller R C, Bradshaw H. Adjunctive
benefits of subantimicrobial dose doxycycline in the
management of severe, generalized, chronic periodontitis.
J Periodontol. 2002; 73: 762-769.
65. Preshaw P, Hefti A, Novak J, Michalowicz B, Pihlstrom
L, Schoor R. Subantimicrobial dose doxycycline enhances
the efficacy of scaling and root planing in chronic
periodontitis. J Periodontol. 2004; 75: 1068-1076.
66. Lee H, Ciancio G S, Tuter G, Ryan M E, Golub L M.
Subantimicrobial dose doxycycline efficacy as a matrix
metalloproteinase inhibitor in chronic periodontitis
patients is enhanced when combined with a non-steroidal
anti- inflammatory drug. J Periodontol.2004; 75: 453-463.
67. Emingil G, Atilla G, Sorsa T, Luoto H, Kırılmaz L, Baylas
H. The effect of adjunctive low-dose doxycycline therapy
on clinical parameters and gingival crevicular fluid matrix
metalloproteinase-8 levels in chronic periodontitis. J
Periodontol. 2004; 75:106-115.
68. Emingil G, Atilla G, Sorsa T, Savolainen P, Baylas
H. Effectiveness of adjunctive low-dose doxycycline
therapy on clinical parameters and gingival crevicular
fluid laminin-5γ2 chain levels in chronic periodontitis. J
Periodontol. 2004; 75:1387-1396.
69. McNamara T F, Golub L M, Yu Z, Ramamurthy R S.
Reduced doxycycline blood levels in humans fail to
promote resistant organisms in: Proceedings, International
conference on periodontal disease: Pathogens and Host
Immune Responses. Osaka, Japan. 1990;100.
70. Eady E A, Cove J H, Holland K T. Superior antibacterial
action and reduced incidence of bacterial resistance in
minocycline compared tetracycline-treated acne patients.
Br J Dermatol. 1990; 122:233-244.
71. Greenwald R A. Monitoring collagen degradation in
patients with arthritis. Arthrit Rheum. 1996; 39: 14551465.
72. Giannobile W V. Crevicular fluid biomarkers of oral bone
loss. Curr Opin Periodontol. 1997; 4:11-20.
73. Akalın FA, Baltacıoğlu E, Şengün D, Hekimoğlu S, Taşkın
M, Etikan İ. The cilinical efficiency of lokal doxycycline in
the treatment of moderate chronic periodontitis. Hacettepe
Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 2002:26(3-4): 41-52.
74. Baltacıoğlu E, Akalın FA, Şengün D, Renda N, Etikan İ.
The effects of systemic doxycycline on clinical healing and
gingival crevicular fluid hydroxyproline and total protein
levels in patients with chronic periodontitis. Hacettepe
Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 2002: 26(3-4):29-40
75. Akalın FA, Baltacıoğlu E, Şengün D, Hekimoğlu S, Taşkın
M, Etikan İ, Fişenk İ. A comparative evaluation of the
clinical effects of systemic and lokal doxycycline in the
treatment of chronic periodontitis. Journal of Oral Science
2004: 46(1): 25-35.
İLETİŞİM ADRESİ
Doç.Dr. Alev AKALIN
Hacettepe Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı 06100, Sıhhiye Ankara
Tel: 0312 305 22 17 - 495 35 86
Download

Makale - Hacettepe Üniversitesi