LÉČBA IBD
Michal Konečný
Idiopatické střevní záněty - ISZ
Inflammatory Bowell Disease - IBD
 Crohnova choroba
Crohn´s Disease - CD
Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD, ( JAMA 1932,99:1323-1329 )
 Ulcerózní kolitida
Ulcerative Colitis - UC
Wilks ( 1859 )
Mařatka Z. : Colitis ulcerosa, 1948
CD
UC
0,5-1%
25-30%
30-40%
40-60%
11-26%
EPIDEMIOLOGIE
IBD
Epidemiologie – profil digestivních onemocnění
IBS
GERD
14 - 24% ženy
5 - 19% muži
5 - 28% USA
25 - 35% V.Británie
30%
10%
Jiné (MAS, IBD)
10 - 18% USA
15 - 22% V.Británie
20%
40%
Dyspepsie
38 40% V.Británie
25% USA
49% populace?
ROMA II.
Epidemiologie – profil digestivních onemocnění
IBS
GERD
14 - 24% ženy
5 - 19% muži
5 - 28% USA
25 - 35% V.Británie
30%
10%
Jiné (MAS, IBD)
10 - 18% USA
15 - 22% V.Británie
20%
40%
Dyspepsie
38 40% V.Británie
25% USA
49% populace?
ROMA II.
Incidence UC

6 - 10 pacientů / 100.000 obyvatel / rok
6,8 - 8,0 pacientů / 100.000 obyvatel / rok
Česká republika

MUŽI
1

Věkový průměr
:
:
ŽENY
1,4
20 - 40 let
Incidence CD

4 - 9 pacientů / 100.000 obyvatel / rok
1,6 - 2,0 pacientů / 100.000 obyvatel / rok
Česká republika

MUŽI
1

Věkový průměr
:
:
ŽENY
1
15 - 30 let
IBD Epidemiologie - SPECIFIKA
• geografická distribuce
• dvouvrcholová věková distribuce
( 15 - 25 let a 35 - 45 let )
• rasová distribuce
( židovská národnost – Aškenazim )
ETIOLOGIE A PATOGENEZA
IBD
IBD
Etiologie
1. Teorie infekční
2. Teorie alimentární
3. Teorie neuropsychická
4. Teorie cévních změn
Multifaktoriální
teorie
5. Teorie imunologické
Vnitřní faktory x zevní faktory
6. Zvířecí modely
Nové poznatky v patogeneze IBD
• Vnitřní faktory
1. genetické
• Zevní faktory
1. mikroflora GIT
2. imunoinflamatorní faktory
3. neimunoinflamatorní faktory
IBD - GENY
ChL - chromozomální lokalizace
GK - genový kandidát
* IBD - 1 … NOD2 mutace
ChL … 16q12
GK … NOD2 varianty, CD11 integrin, CD19 sialoforin, IL-4 receptor
rodinný výskyt CD … 8% … CD = homozygoti
kontroly
… 4%
(20-40x vyšší riziko)
(  20% CD)
* IBD - 2
ChL … 12q13
GK … IFN- , vitamin D receptor
* IBD - 3
ChL … 6p13
GK … MHC - major histocompatibility complex
* IBD - 4
ChL …14q11
DIAGNOSTIKA
IBD
Diagnostické metody IBD
1. vyšetření
2. dispenzární
kontroly
• anamnéza
• fyzikální vyšetření
• endoskopie
• ultrazvukové vyšetření
1. aktivita
nemoci
• irrigografie, enteroklýza,
CT, NMR
2. vývoj nemoci
• laboratorní vyšetření
3. léčba
aktivita nemoci
nutriční stav pacienta
komplikace
diff.dg. CD x UC (ANCA, ASCA)
Diferenciální diagnostika IBD
• kolitidy exogenní ( infekce, léky, radiace )
• kolitidy endogenní - ischemická
- amyloidová
- neutropenní
- divertikulitida
- Behcetův syndrom
- uremická
• eosinofilní kolitida
• kolagenní kolitida
• lymfocytární kolitida
• diverzní kolitida
mikroskopické kolitidy
PŘIROZENÝ VÝVOJ
CHOROBY
IBD
Přirozený vývoj IBD
Chronické zánětlivé onemocnění
remise – relaps - rekurence
změny rozsahu postižení
komplikace
mimostřevní projevy
změny léčebné odezvy
Progrese zánětlivých změn vede ke strukturálnímu
poškození střeva
Stricture
Fistula/abscess
Stricture
Disease
onset
Diagnosis
Pre-clinical
Inflammatory activity
(CDAI, CDEIS, CRP)
Digestive damage
Surgery
Early
disease
Clinical
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)
IBD - extraintestinální manifestace – systémové manifestace
1. kožní
- pyoderma gangrenosum
- erythema nodosum
2. kloubní - migrujicí artritidy, spondylartritida
- sarkoileitida
3. oční
- iritidy, iridocyklitidy
- keratokonjunktivitidy
4. jaterní
- primární sklerotizující cholangoitida
- granulomatózní hepatitidy ?
5. plicní
- pneumonitidy ?
- fibrózy plicní ?
6. ledvinné - intesticiální nefritidy ?
Terapie
IBD
Terapie IBD
1. ŽIVOTOSPRÁVA
* dieta
* sociální vlivy
* individuální rizika
2. KONZERVATIVNÍ TERAPIE
* farmakoterapie
* endoskopická terapie
* nutriční intervence
3. CHIRURGICKÁ TERAPIE
4. PSYCHOSOCIÁLNÍ TERAPIE
Dieta a výživa
Chirurgie
Medikamenty
Psychoterapie
Klinické studie
Nutriční terapie IBD
1. DIETA
- empirická bezezbytková (5-kolická – Doberský)
- potravinová alergie ? (Andrsen 1942)
- Crohn-Colitis-Coeliac Disease
- potravní přísady (carragen Watt 1971)
- postavení vlákniny (jako pseudomucin Bengmark 1994)
2. NUTRIČNÍ INTERVENCE
2.1. KVANTITATIVNÍ
2.2. KVALITATIVNÍ ( NUTRIČNÍ FARMAKOTERAPIE )
- imunomodulační vlivy argininu
(Barbul 1981, Reynolds 1988, Daly 1988)
- imunomodulační vlivy glutaminu
(Calder 1994)
-  -3-nenasycené mastné kyseliny
( Lieberman 1990, O´Mahoney 1984 )
IBD - FARMAKOTERAPIE
1993 Derkx - infliximab
1989 Kozarek - metotrexát
nové chirurgické
metody
1984 Gupta - cyklosporin
1974 Jewell, Truelove - azathioprin
1954 Truelove, Witts - kortikosteroidy
1942 Svarz - sulfasalazin
Terapie IBD 1980-1990
• Sulfasalazin/Salazopyrin; pro některé byl mesalazin (Salofalk)
(aparátčíci a veksláci)
• Většina nemocných měla kortikoidy (Prednison); někteří mnoho let >20 mg/d (žádné
obavy)
• Imunosupresiva (6-merkaptopurin) cca 10% pacientů
(velké obavy)
• Metabolická podpora výjimečně od polovině osmdesátých let
• Chirurgie UC : IRA
CN: pravostranná hemikolektomie a resekce terminálního ilea
(„čím víc, tím líp“)
Terapie IBD 1990 - 2000
• Volný přístup a zkušenosti ze zahraničí
• Aminosalicyláty pH dependentní/SR
• Topické steroidy (budesonid)
• Parenterální a enterální výživa
• Chirurgie UC : IPAA
CN : šetřící resekce a strikturoplastika
• Biologická léčba - infliximab
Terapie IBD 2000-2010
Strategie léčby
Biologická léčba – adalimumab
Monitorování účinnosti
Monitorování bezpečnosti
Vhodné (časné) indikace
Nové indikace
Nové prediktory účinnosti a bezpečnosti
STEP UP
BIOLOGICKÁ
TERAPIE
IMUNOSUPRESIVA
KORTIKOSTEROIDY
AMINOSALICYLÁTY
STEP DOWN
Aminosalicyláty
Aminosalicyláty
SVARZ N.
• Salazopyrine, a new sulfanilamide preparation.
A. Therapeutic results in rheumatoid
polyatrhritis.
B. Therapeutic effects in ulcerative colitis.
C. Toxic manifestations in treatment
with sulfanilamide prepararioms.
Acta Med Scand 1942: 110: 577
Aminosalicyláty
SASP (sulfasalazopyridin)
HOOC
HO
N
=
N
SO2 - NH
N
Mesalazin
5-ASA
• inhibice růstu Cl. difficile
( Ireland, Jewel )
• gramnegativní bakt.
C. jejuni
rezistence na 1,5g in vitro
Sulfapyridin
• gramnegativní bakt.C. jejuni
ovlivnitelnost 1,5g in vitro
• hematotoxicita
Aminosalicyláty
Lokalizace účinku aminosalicylátů
a jejich závislost na PH střeva
Preparát
Lokalizace
SASP
Závislost na PH
kolon
> 7,0
Asacol
Salofalk
Claversal
Rowasa
dist.ileum + kolon
dist.ileum + kolon
dist.ileum + kolon
dist.ileum + kolon
> 7,0
> 6,0
> 6,0
> 5,0
Pentasa
int.tenue + kolon
nezávisle
Olsalazin
Balsalazid
kolon
kolon
Aminosalicyláty
Intraluminální koncentrace a resorpce
aminosalicylátů v GIT
SASP/olsalazin
Asacol
Salofalk
Pentasa
duodenum
žaludek
střední
proxim.
distál.
Int. tenue
caecum
transversum
ascendens
sigma/rektum
descendens
Kolon
Aminosalicyláty
Dávkování + doba terapie
4g 5-ASA
(6g SASP)
6 týdnů Rijk 1991
6 týdnů Van Hees 1981
6 týdnů Hanauer 1993
12 týdnů Maier 1990
„Udržovací dávka“ 2-3g/den 5-ASA
Kortikosteroidy
IBD + GCS
Systémové účinky
1951
Lokální účinky
ACTH ( Elliot )

1954 Kortizon ( Truelove, Witts )

1955
Hydrokortizon ( Truelove, Witts )
1960
Prednizon ( Matts )


1965 Triamcinolon
Dexametazon
1971 Betametazon
1985
Prednizolon
Betametazonvalerát ( Multicentr. )

Beklometazon
Flutikazon
Budesonid
Tixokortol
IBD + GCS
IMUNOSUPRESE + ANTIINFLAMACE
• účinky na cirkulaci leukocytů
• schopnost měnit specifické buněčné funkce
• smíšené protizánětlivé účinky
( Winkelstein, 1990 )
IBD + GCS
GCS - účinky na cirkulaci leukocytů
buňky/mm3
10.000
neutrofily
5.000
lymfocyty
1.000
eosinofily
500
400
300
100
monocyty
6
12
18
basofily
24
hodiny po podání GCS
Nezávisí na dávce GCS !
(Claman, 1983)
IBD + GCS
Glucocorticosteroid therapy in active CD
Malchow 1984
Week
1
2
3
4
5
6
7-16
6-methylprednisolone
mg/day
48
32
24
20
16
12
8
prednisolone
mg/day
60
40
30
25
20
15
10
IBD + GCS
Topické GCS
minimalizace systémového efektu ...
• Budesonid = first pass effect
( budesonid játra  10% budesonid
90% 16- -hydroxyprednizolon
6- -hydroxybudesonid )
• Beklometazon = first pass effect
• Flutikazon = first pass effect
• Tixokortol = biotransformace v erytrocytech
• Prednizolon metasulfobenzoát = nízká rektální
absorpce
Imunosupresiva
IBD + GCS
Imunosupresiva v léčbě UC/CD
Nástup účinku
• kortikosteroidy
48-72 hodin
• Azathioprin ( 6 - merkaptopurin )
• Methotrexat
• Cyklosporin
4 - 6 týdnů
4 - 12 týdnů
hodiny
Management IBD terapie
Konvenční terapie
• INDUKCE REMISE - léčba relapsu
• PRODLOUŽENÍ REMISE ( PROFYLAXE )
• LÉČBA KOMPLIKACÍ
P. Doldo, 1998
F. Pallone, 1999
E.J. Irvine, 1999
Prodloužení remise ( profylaxe )
Response rate %
ASA GCS
CD
AZA/6MP
MTX
CyA
6-10
?
65
?
?
UC 30-40
?
50-70
?
?
Léčba komplikací
Respose rate %
ASA GCS
CD
AZA/6MP
MTX
CyA
-
-
50-65
40
60-80
-
20-50
?
?
80
fistulace
UC
fulminantní
UC
Konvenční farmakoterapie IBD
Výsledky kontrolovaných klinických studií
° léčby relapsu
° léčby komplikací
° profylaktické léčby
RESPONSE RATE 41,0% - 56,6%
Perspektivy farmakoterapie IBD
• NOVÁ IMUNOSUPRESIVA
* Mykofenolát mofetil
* Takrolimus - FK 506
* Muromonab - OKT 3
* Thalidomid
• CYTOKINY, ANTICYTOKINY
* Anti-TNF
* IL – 10
• NOVÉ STRATEGIE
cytaferéza, sekvenční imunosuprese
Biologická léčba
Vývoj technologie výroby
monoklonálních protilátek (mAb)
Golimumab (Simponi) 2009
Transgenní humánní mAb‘s
1994 Lonberg et al.; 1994 Green et al.
Syntéza pomocí fágových knihoven mAb‘s
1990 McCafferty
-mumab
CDR0-modifikovaná mAb‘s
1986 Jones et al.
-zumab
Chimerická rekombinantní mAb‘s
1984 Morrison et al.
-ximab (Remicade)
Myší monoklonální protilátka (mAb’s)
1975 Koehler & Milstein
* adapted from: Nils Lonberg: Human antibodies from transgenic animals. Nat. Biotech. 2005; 23 9):1117
BIOLOGICKÁ TERAPIE IBD
• BLOKÁTORY TNF-α
1.000.000 pts
- infliximab
- adalimumab
200.000 pts
- certulizumab pegol
40.000 pts
- onercept
• INHIBITORY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL
- natalizumab
BIOLOGICKÁ TERAPIE ANTI-TNF-α
• INFLIXIMAB
• ADALIMUMAB
Chimerická monoklonální
protilátka IgG – 75%myších
proteinů, 25%humánních
proteinů
Rekombinantní humánní
monoklonální protilátka IgG
5-10mg/kg
Iniciační terapie týden 0,2,6
Indukční terapie 80-160mg týden 0
40-80mg týden 2
Cyklická terapie á 8 týdnů
Pokračovací terapie 40mg á 2 týdny
změnila BL péči o IBD nemocné ?
• Centra pro biologickou léčbu
• Farmako-ekonomické ukazatele
Specifika biologické léčby IBD v ČR
• Léčba soustředěna do center (26)
• V centrech a nejbližším okolí léčeno 5 x více
pacientů s IBD
• Léčba je limitována úhradou a strategií schválenou
zdravotními pojišťovnami
– VZP limitace
550.000 Kč pacient/rok
Specifika biologické léčby IBD ve světě
• Velká Británie – léčeno 3% pacientů s IBD úhrada
limitována zdravotním pojištěním
• Skandinávie – léčeno 8-10 % pacientů s IBD úhrada není
limitována zdravotním pojištěním
• Německo, Francie – léčeno 2-3% pacientů s IBD,
zdrženlivost v indikaci k biologické léčbě
• USA – léčeno 5% pacientů s IBD, výrazný podíl
nemocných na úhradě léčby
IBD – indikace biologické terapie
CROHNOVA NEMOC
ULCEROZNÍ KOLITIDA
• Aktivní nemoc rezistentní • Aktivní nemoc rezistentní na
na konvenční
konvenční farmakoterapii
farmakoterapii
• Záchranná léčba fulminantní
• Perianální píštěle rezistentní kolitidy
na farmakoterapii
• Mimostřevní manifestace
• Mimostřevní manifestace
Spektrum NÚ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Reakce spojená s podáním léku
Infekční
Kožní
Kloubní
Jaterní
Respirační
CNS
Malignity
další
Exacerbace psoriázy
Lichen like syndrom
Důvody pro hledání nových
léčebných
možností u IBD
• Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila
frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů
má 2 a více operací)
• BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, později
efektivita klesá a zvyšuje se riziko potenciálních
závažných nežádoucích účinků
Nová léčiva- anti TNF α
- Biosimilární infliximab (Remsima)
- Vedolizumab
- Golimumab (Simponi)
Biosimilars - definice
• „biopharmaceuticals“
– léky proteinové povahy, které byly vyrobeny některou z technik
jako rekombinantní DNA produkce, kontrolovaná genová
exprese či protilátkovými metodami
– Jsou „náhradou“ proteinů přirozeně se vyskytujících v
organizmu, jejichž produkce je nedostatečná
• „biosimilars“
– medicínské biologické produkty, které mají podobnou strukturu
jako již existující originální produkty, kterým expiruje doba
registrace
Biosimilars – charakteristika
(Crommelin et al. In J Pharmaceutics 2003;266:3-16)
• Proteinové produkty s velkou molekulovou hmotností
• Aktivní substance těchto léků jsou vyráběny z kultur živých
organizmů
• Složitá trojrozměrná struktura
– Často modifikována výrobním procesem
– Změny v 3-D struktuře molekuly mohou vést k:
• agregaci, oxidaci, deaminaci
• Velmi obtížné zajistit 100% identitu s originálním
preparátem
– Každý takto vyrobený lék (i jeho šarže) jsou „originály“
– Obtížně stanovitelné přesné složení léku
GENERIKA – BIOLOGICKÉ LÉKY
GENERIKA
Jsou zaměnitelná – mají
přesně chemicky
definovanou strukturu
účinné látky
ZAMĚNITELNÉ
MALÁ
ZMĚNA
BIOLOGICKÉ LÉKY
VELKÝ
DŮSLEDEK
Nemohou být z principu stejné,
pouze podobné – mají složitou
strukturu a navíc dochází k
variabilitám vlivem použitých
živých organismů při výrobě
???????
Golimumab (SIMPONI)
– Charakteristická je vysoká specifita i afinita k TNFα a
neutralizační kapacita
– Vysoká koncentrace GLM v léčivém přípravku svědčí o
jeho vysoké stabilitě.
– Dostupná data naznačují nízkou imunogenicitu GLM
– Plazmatický poločas je blízký lidskému IgG
– Dávkování 1 x měsíčně
1. SPC Simponi; posl. Revize textu 19.12.20121. 2. Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): 1117 3. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int.
Edition 978-0-8089-2425-8
Golimumab (SIMPONI)
• Golimumab (SIMPONI) = moderní humánní monoklonální
protilátka typu IgG11
• Mechanismus účinku: Inhibitor tumor nekrotizujícího
faktoru alfa (TNF-α)
• Nová výrobní technologie využívající transgenního
zvířecího modelu vedla k selekci vysoce afinní molekuly
vykazující velmi výhodné chemické, biologické i
imunologické vlastnosti 1,2,3
1. SPC Simponi; posl. Revize textu 19.12.20121. 2. Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): 1117 3. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int.
Edition 978-0-8089-2425-8
Terapeutické endoskopické výkony
u IBD
•
•
•
•
•
•
dilatace stenóz
endoskopická hemostáza
léčba píštělí
polypektomie
intraoperační endoskopie
hepatobiliární komplikace
IBD
Chirurgická léčba
• akutní derivační výkony - stomie
• plánované výkony
* subtotální kolektomie
* totální kolektomie
* resekce
* strikturoplastiky
* pouche ( J,S,W )
CD - STRIKTUROPLASTIKA
ILEO-POUCH-ANÁLNÍ ANASTOMOZA … IPAA
J - pouch
Měli bychom se vyhnout
opakovaným a nekompetentně
provedeným chirurgickým výkonům.
Chirurgická léčba v době stanovení
dg může být velmi výhodná.
Biologická léčba je jedním z největších přínosů
v terapii IBD od zavedení kortikoidů (1955)
Download

M.Konečný