NonA-E Hepatit Virüsleri
Özlem KANDEM‹R1
1
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, MERS‹N
Hepatitler konusunda yap›lm›fl bir dolu çal›flmaya ve ilerlemeye ra¤men bugün hala viral hepatitlerin %10-20’sinin, kronik hepatitlerin %30’unun,
fulminan hepatitlerin %50-60’›n›n nedeni bilinmemektedir. Son y›llarda moleküler biyolojik yöntemler kullan›larak hepatitten sorumlu olabilecek
yeni virüsler üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r.
‹lk kez hepatit G virüsü (HGV) ve GB virüsü (GBV)
bu yöntemlerle tan›mlanm›fl ve HGV’nin GBV tip
C’nin bir genotipi oldu¤u belirlenmifltir. NonA-E
hepatitin etyolojisini saptamada GBV-C’nin yetersiz kalmas› nedeniyle baflka virüsler araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r. 1997 y›l›ndan bu yana TT virüs
(TTV) ve TTV ile iliflkili olabilece¤i düflünülen
SANBAN virüs, YONBAN virüs, TT benzeri mini
virüs (TLMV), SEN virüs (SENV), sentinel virüs
(SNTV)’ün nonA-E hepatit virüsleri olabilece¤i
üzerinde durulmaktad›r. Bunlar aras›nda üzerinde en çok çal›fl›lan ve veri biriktirilen TTV olup,
di¤erleri TTV ile iliflkilendirilmifltir.
GBV-C/HGV
1995 y›l›nda akut hepatit geçiren GB adl› bir cerraha ait olan serumla bir primat türü olan tamarinlerde hepatit geliflti¤i saptanm›flt›r. Etken üzerinde yap›lan çal›flmalarda, GBV-A ve GBV-B olarak adland›r›lan iki farkl› virüsün genomik RNA’lar› klonlanm›fl ve GBV-A’n›n tamarinlerde latent
bir virüs oldu¤u, GBV-B’nin ise hayvanlardaki hepatit tablosundan sorumlu oldu¤u gözlenmifltir.
Ayn› grup, Afrikal› bir kiflinin serumunda GBV ile
iliflkisi oldu¤u varsay›lan yeni bir virüs daha bul-
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
mufl ve bu virüse GBV-C ad›n› vermifltir (1). Linnen ve arkadafllar› ise 1996 y›l›nda kronik hepatitli bir olgunun serumunda yeni bir etkenin varl›¤›n› göstermifl ve buna G virüsü ad›n› vermifltir (2).
Daha sonra yap›lan DNA homoloji çal›flmalar› sonucunda GBV-C ve HGV aras›nda %86 nükleotid,
%96 aminoasit homolojisi saptanm›fl ve bu virüsün GBV-C/HGV olarak adland›r›lmas› uygun görülmüfltür (3).
HGV 9400 nükleotidli tek iplikli RNA genomuna
sahiptir. Flavivirus ailesinde Hepacivirus genusunun bir üyesidir. Uzun ve tek bir ORF’si vard›r. Bu
bölge 2873 aminoasitli bir poliprotein kodlar.
Aminoasit sekans analizleri sonucunda 5’ ucunda
E1 ve E2 olarak adland›r›lan yap›sal zarf glikoproteinleri 3’ ucunda ise NS2, NS3, NS4 ve NS5 olarak
tan›mlanan, yap›sal olmayan proteinleri kodlayan
bölgeler yer almaktad›r. E2 bölgesi virion yüzeyinde yer alan bir glikoproteini NS2 ve NS3 bölgeleri ise iki proteaz ve helikaz yap›lar›n› kodlar.
HGV, hepatit C virüsü (HCV) genomu ile %25 oran›nda benzerlik göstermektedir. Her iki virüs de
Flaviviridae ailesinde yer almas›na ra¤men HGV,
HCV’den farkl› bir virüs izolat› olarak de¤erlendirilmektedir (2,3). GBV-C/ HGV’nin s›n›fland›rmas›
üzerinde tam bir görüfl birli¤i yoktur. Bunun nedeninin, analizlerde kullan›lan ortak bir yöntem
ve bölgenin olmamas› olabilece¤i belirtilmektedir. Yap›lan çal›flmalarda, genomik de¤iflikli¤in biyolojik veya klinik farkl›l›kla iliflkisi bulunamam›flt›r (4). Çeflitli bölgelerden elde edilen HGV suflla-
125
Kandemir Ö.
r›n› klonlama ve genetik analiz bulgular›na göre
en az befl farkl› genotipin varl›¤› gösterilmifltir.
Tip 1: Bat› Afrika, tip 2: Amerika Birleflik Devletleri (ABD) ve Avrupa, tip 3: Asya, özellikle Japonya,
tip 4 ve 5: Güney Afrika’da saptanm›flt›r. Türkiye’de ise en fazla tip 2 saptanm›flt›r (5,6).
HCV’ye benzer olarak HGV’de de NS3 bölgesinde
genomik varyasyonlar saptanm›fl ve bunlar quasispecies olarak tan›mlanm›flt›r. Bu varyasyonlar›n virüsün persistan›nda önemi olabilece¤i üzerinde durulmaktad›r.
Epidemiyoloji
Bulafl: Bafllang›çta HGV’nin transfüzyonla geçti¤i
belirtilmifl ve transfüzyonla iliflkili virüs olarak tan›mlanm›flt›r. Ancak kan ve kan ürünlerine maruziyet öyküsü olmayanlarda da virüsün persistan›n›n gözlenmesi baflka yollarla da virüsün bulaflabilece¤ini düflündürmüfltür. Bundan sonra çeflitli
hasta gruplar›nda çal›flmalar yap›lm›flt›r. Sonuçta
viral geçifl için belli risk gruplar› oldu¤u belirtilmifltir. Bunlar;
1. Kan ve kan ürünü alma öyküsü olanlar,
2. Damar içi ilaç ba¤›ml›lar›,
3. Sürekli hemodiyaliz yap›lanlar,
4. Tatuaj veya akupunktur yapt›ranlar,
5. Ayn› yolla geçen insan immünyetmezlik virüsü
(HIV), HCV, hepatit B virüsü (HBV) olan olgular
(koinfeksiyon)’d›r.
Özellikle ayn› türün seksüel partnerler aras›nda
ve ayn› annenin çocuklar›nda saptanmas›, virüsün seksüel ve vertikal yolla geçebilece¤ini göstermifltir (7,8). Efller aras›nda sürekli tek partner
olmas›n›n infeksiyon s›kl›¤›n› azaltmas›, genelev
kad›nlar›nda yafl ve seksüel iliflki say›s›n›n infeksiyon s›kl›¤›n› artt›rmas› seksüel temas›n infeksiyonu kazanmak için bir risk faktörü oldu¤unu düflündürmektedir. Ancak bu yolla bulafl, parenteral
yola göre daha az öneme sahiptir. Aksine perinatal geçifl ise genellikle önemli oranda daha yüksek bulunmufltur (%33.3-80). Perinatal geçifl özellikle viral yükü fazla olan HCV pozitif ve daha önce damar içi ilaç kullan›c›s› olan HIV pozitif annelerin bebeklerinde daha fazla olmaktad›r. Bu tür
geçiflin anne sütünden ziyade intrauterin dönemde veya do¤um kanal›ndan oldu¤u düflünülmektedir. Çünkü anne sütünde virüs saptanamam›flt›r
(7,9). Bütün bunlar›n d›fl›nda HGV’nin horizontal
geçiflinden de söz edilmektedir (10).
Prevalans: Dünyan›n çeflitli bölgelerinde kan donörlerinde yap›lan araflt›rmalarda; Avrupa’da %315, Kuzey Amerika’da %3-8, Afrika ve Güney Amerika’da %20, Asya’da %3-6, Japonya’da %0.5-1.7,
Hindistan’da %4, Suudi Arabistan’da %2 ve Çin’de
%1 oran›nda HGV pozitifli¤i saptanm›flt›r. Ülkemizde bu oran yaklafl›k %2 civar›ndad›r (‹stanbul
ve Samsun’da %2, ‹zmir’de %1) (11). HGV için saptanan risk gruplar›nda oranlar de¤iflmektedir. Çok
say›da kan transfüzyonu alan hastalarda HGV oran› %35’lere yükselmektedir. Di¤er risk gruplar›ndaki oranlar Tablo 1’de görülmektedir. (12).
‹nfekte annelerin bebeklerinin 12 ayl›k izlemlerinde HGV viremisinin devam etti¤i, ancak bunlarda
hepatit geliflmedi¤i belirtilmifltir (7). Anneden bebe¤e bulaflma nükleik asit dizi analizleriyle kan›tlanm›flt›r.
Türkiye için bildirilen oranlar Tablo 2’de görülmektedir (12,13).
Tablo 1. Dünyan›n çeflitli bölgelerinden bildirilen farkl› risk gruplar›nda HGV prevalans›.
Gruplar
%
Gruplar
%
Kan transfüzyonu
10-35
Akut nonA-C hepatit
0-40
Hemodiyaliz
39-58
Akut hepatit A
0-25
Talasemi-hemofili
20-38
Akut hepatit B
9-32
Damar içi ilaç kullananlar
19-54
Akut hepatit C
10-48
Genelev çalışanları
13-25
Kronik nonA-C hepatit
5-35
Renal transplantasyon
13-36
Kronik hepatit B
0-18
Kİ transplantasyonu
25-61
Kronik hepatit C
4-39
İnfekte anne bebekleri
56-89
Kİ: Kemik iliği.
126
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
NonA-E Hepatit Virüsleri
Tablo 2. Türkiye’den bildirilen çeflitli risk gruplar›nda HGV prevalans›.
Gruplar
%
Gruplar
%
Kan transfüzyonu
3-15
Kronik hepatit B
0-18
Renal diyaliz
25-35
Kronik hepatit C
4-28
3-21
Kİ transplantasyonu
15
Kriptojen hepatit
Renal transplantasyon
42
Kanser
10
Kİ: Kemik iliği.
Farkl› oranlar›n bildirilmesi, muhtemelen laboratuvar standardizasyonunda eksiklik veya kullan›lan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekni¤indeki farkl›l›klardan kaynaklanmaktad›r.
Sonuç olarak, tüm dünyada HGV yüksek s›kl›kta
gözlenmektedir. Baz› özel durumlar hariç HGV’nin
prevalans› HCV’den daha yüksektir. Benzer bulafl
yollar›n› paylaflt›¤›ndan HCV bulafl›n› önlemek
için yap›lan öneriler HGV için de geçerli olabilir.
Patogenez: Patogenezde üzerinde en çok durulan
konular, virüsün persistan bir infeksiyon oluflturup oluflturmad›¤› ve hepatotropizminin olup olmad›¤›d›r.
Birçok çal›flmada, HGV’nin kronik infeksiyon meydana getirerek y›llarca replike olabildi¤i savunulmaktad›r (14,15). Örne¤in; kan transfüzyonu sonras› yaklafl›k %10-30 oran›nda, karaci¤er transplantasyonu sonras› %46.2 oran›nda persistan infeksiyon meydana geldi¤i gösterilmifltir. HGV viremik annelerin infantlar›nda 12 ay sonra %91, 24 ay
sonra %57 oran›nda serumda viral RNA gösterilmifltir (16). Asl›nda HGV’nin genom stabilitesi iyi
bilinmesine ve E2 domaininde hipervariabl bölge
saptanmam›fl olmas›na ra¤men farkl› dokularda
baz› viral quasispeciesler bulunmufltur (17). Bunlar›n di¤er domainlerden özellikle de NS3 k›sm›ndan kaynakland›¤› düflünülmektedir. Bu quasispeciesler klinik seyri ve tedaviye cevab› etkileyebildi¤i gibi viral persistanda da rol oynuyor olabilir.
Viral persistanda bunun d›fl›nda di¤er birçok faktörün etkili olabilece¤i belirtilmekle beraber bunlar yeteri kadar kesinlik kazanmam›flt›r. Örne¤in;
GBV infeksiyonunda HLA tipleri araflt›r›lm›fl ve infeksiyonun baz› haplotiplerle iliflkisi gösterilmifltir (HLA DQ7, DR15, DR8 gibi) (18). Ayr›ca, virüsün lenfositler, kupffer hücreleri ve endotel hücrelerinde replike oldu¤u ve hasar yapt›¤›, sonuçta onlar›n antijen sunma, hücre ölümü ve immü-
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
nolojik olarak di¤er önemli mekanizmalar›n› bozup viral persistana bu flekilde neden olabilece¤i
belirtilmifltir (19).
Virüsün hepatotropizmi ve hepatositlerde replikasyon yetene¤i ile ilgili bilgiler ise oldukça çeliflkilidir. Serumda viral RNA bulunduktan sonra birçok araflt›rmac› infeksiyonun primer yerini bulmak amac›yla negatif sensini karaci¤er ve di¤er
dokularda aram›fl, baz›lar› virüsün primer olarak
karaci¤erde replike oldu¤unu bildirmesine ra¤men büyük bir ço¤unluk bunun tersini savunmufltur (20). Çünkü simültane al›nan serum örne¤inde, karaci¤erdekinden daha fazla virüs RNA’s›
saptanm›fl ve karaci¤erde saptanan bu virüsün
dolafl›mdan gelmifl olabilece¤ini belirtmifllerdir.
Karaci¤erde primer replikasyon varl›¤›n›n karfl›t›
görüfller viral RNA negatif sensini dalak ve kemik
ili¤inde saptam›fllar ve sonuçta HGV’nin primer
hepatotropik bir virüs olmaktan çok lenfotropik
bir virüs olabilece¤ini savunmufllard›r (21).
Daha yeni raporlarda viral tropizm hala tart›flmal›
gözlenmektedir. Tüm veriler göz önüne al›nd›¤›nda HGV az miktarda karaci¤erde replike olabilse
de primer olarak hepatotropik bir virüs de¤ildir.
Klinik
Akut ve fulminan hepatit: HGV ile infekte olgular›n ço¤u y›llarca infekte kalmalar›na ra¤men, akut
veya kronik hepatitin herhangi bir klinik bulgusunu vermez. Hastal›¤›n inkübasyon süresi kan
transfüzyonu sonras› 1-20 hafta kadard›r. HGV infeksiyonunun klinik bulgular› çok hafiftir veya hiç
yoktur. Akut hepatitli olgularda HGV sar›l›ks›z ve
normal karaci¤er fonksiyon testi (KCFT) ile seyreden hafif bir hastal›k tablosu yapmaktad›r. Hemen hemen tüm hastalarda replikasyon devam
etmesine ra¤men klinik bulgu gözlenmeyebilir.
Ayr›ca HGV, akut C hepatiti ile birlikte oldu¤unda
bu hastal›¤›n da seyrini de¤ifltirmemektedir (22).
127
Kandemir Ö.
HGV’nin fulminan hepatik yetmezlikteki rolü de
tart›flmal›d›r. Genellikle %16-39 gibi oranlar verilirken, baz› farkl› primerler kullanan araflt›rmalarda oran %4-10 olarak verilmektedir (23,24). Fulminan hepatik yetmezlikte virüsle ilgili belli mutasyonlar saptanm›fl ve hastal›¤›n ciddi seyretme
nedeni olarak bu mutantlar›n varl›¤› öne sürülmüfltür (24). Ancak baflka araflt›rmac›lar bu mutantlar›n sa¤l›kl› olanlarda da olabilece¤ini göstermifl ve bu görüflü desteklememifllerdir (25). Japonya’dan bildirilen çal›flmalarda HGV’nin fulminan hepatik yetmezlikte rolü olmad›¤›, önceki çal›flmalarda yüksek oranda saptanmas›n›n nedeninin seçilen hasta grubunun multipl kan transfüzyonunu da içeren yo¤un destek tedavisi alan olgular olmas›ndan kaynakland›¤› belirtilmifltir
(26,27). Tüm veriler göz önüne al›nd›¤›nda akut
ve fulminan hepatit ile HGV aras›nda iyi bir iliflki
kurulamam›flt›r.
Kronik hepatit: HGV’nin persistan infeksiyon
oluflturdu¤u bilinmesine ra¤men, kronik hepatite
neden olup olmad›¤› bilinmemektedir. Klinik biyolojik ve histokimyasal veriler karaci¤er hastal›¤›nda virüsün rolü olmad›¤› yönündedir. Kronik
HCV ve HBV infeksiyonu ile birlikte bulundu¤unda klinik ve biyokimyasal olarak bu hastal›klar›n
karakterlerini etkilememektedir. Ayr›ca, hepatoselüler karsinoma (HSK) geliflimi ve HGV aras›nda da bir iliflki kurulamam›flt›r (28).
Histolojik De¤erlendirme
HGV’nin neden oldu¤u hepatitte karaci¤erde steatoz, hafif portal inflamatuvar lezyon, portal alanlarda hafif fibröz geniflleme ve ince fibröz septa
varl›¤› gözlenmifltir. Kronik HCV infeksiyonu ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda önemli bir patolojik de¤ifliklik
yapmad›¤›, ancak HCV ve HGV birlikteli¤inde baz› histolojik de¤iflikliklerin geliflti¤i izlenmifltir
(29). Bu de¤ifliklikler daha fazla safra kanal› hasar›, perivenüler fibrozis, periselüler fibrozis ve hepatositlerde irregüler rejenerasyon fleklindedir.
Tan›
Bugün HGV’yi saptamada RT-PCR ve “branched
chained DNA (bDNA)” teknikleri kullan›lmaktad›r. Her iki yöntem de serumda ve di¤er vücut s›v›lar› ile dokularda virüsü saptayabilmektedir.
Viral RNA’y› saptayan bu yöntemler viral persistan› belirlemekle beraber karaci¤er transplantasyonu ve greft reinfeksiyonunda çok düflük miktarlardaki virüsün saptanmas›nda da önemlidir.
Virüs RNA’s›n›n sekans analizi viral tropizmin be-
128
lirlenmesinde ve infeksiyon kayna¤›n›n saptanmas›nda dolay›s›yla epidemiyolojik çal›flmalarda, kantitasyonu ise antiviral tedaviye cevab›n
de¤erlendirilmesinde faydal›d›r (12). Bu kadar
avantajl› olmas›n›n yan› s›ra metodun standardizasyonu ve ticari üretimi aflamalar›nda sorunlar
yaflanmaktad›r.
HGV-RNA saptanmas›ndan sonra HGV-E2 (envelope) antijenine karfl› antikor saptayan yöntemler
gelifltirilmifl, bu yöntemlerde HGV-E2 proteini antijen olarak kullan›lm›flt›r (30).
HCV’nin aksine HGV’de hümoral immün yan›t
(anti-E2 antikorlar›) oldukça önemlidir. Viral RNA
bu antikorlar›n belirlenmesini izleyerek serumdan kaybolur ve bir daha gözlenmez. Bu nedenle
oluflan antikorlar baflar›l› immün yan›t› yans›tmakta ve geliflen bu immünite uzun süreli olmaktad›r.
Transplantasyon öncesi serumda anti-E2 antikorlar›n›n varl›¤› greftin tekrar infekte olmayaca¤›n›n
göstergesi olarak kabul edilmektedir.
Yap›lan çal›flmalarda alanin aminotransferaz
(ALT) de¤erleri normal olan olgular ile yüksek
olanlarda viremi oranlar› benzer bulunmufl ve bu
nedenle KCFT’nin GBV-C/HGV infeksiyonunu saptama yönünden yard›mc› bir tan› yöntemi olamayaca¤› belirtilmifltir (31,32).
Sonuç olarak, HGV infeksiyonunda aktif infeksiyon tan›s› viral RNA’n›n saptanmas›yla konmaktad›r. Bunun için en uygun yöntem RT-PCR’dir. HGV
infeksiyonunun kayboldu¤unu belirlemek için ise
HGV’nin zarf proteini olan E2’ye karfl› oluflan antikorlar› araflt›ran ELISA yöntemi kullan›lmaktad›r. E2’ye karfl› ba¤›fl›k yan›t›n oluflmas›yla bir y›l
içinde HGV viremisi kaybolmaktad›r. Antikor
oluflmayanlarda virüsün kaybolmad›¤› düflünülmektedir.
Tedavi
HGV infeksiyonu hafif seyretmekte ve kendi kendine iyileflmektedir. Kronik hepatite veya karaci¤er hasar›na yol açt›¤›na, ayr›ca HSK’ya neden oldu¤una dair bir bilgi yoktur. HGV’nin transplantasyon sonras› karaci¤er hasar› ve greft ömrü
üzerine etkili olmad›¤› da bildirilmektedir. Çeflitli
çal›flmalarda kronik C hepatitinde kullan›lan interferon (IFN) tedavisinin HGV replikasyonunu
bask›lad›¤› ve anti-E2 serokonversiyonunu sa¤lad›¤› gösterilmifl, ancak klinik ve biyokimyasal iyileflmenin HGV viremisi ile de¤il, HCV viremisi ile
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
NonA-E Hepatit Virüsleri
iliflkili oldu¤u belirtilmifltir. Ayr›ca HGV’nin,
HCV’nin viral yükü üzerine ve IFN’ye yan›t›na etkisi olmad›¤› da gözlenmifltir (33). Bu nedenle sadece HGV infeksiyonunda tedaviyi düflünmek bugün
için yersizdir. Ayn› zamanda donörlerin taranmas›n› düflünmek de anlaml› bulunmamaktad›r.
HIV ve HGV koinfeksiyonlu olgular› araflt›ran çal›flmalarda ise CD4+ hücre say›s› ve yaflam süresi
koinfekte olanlarda, sadece HIV pozitifli¤i olanlardan daha fazla ve daha uzun bulunmufl, ayr›ca
antiretroviral ajanlar›n HGV üzerine etkisinin bulunmad›¤› da gösterilmifltir (34,35).
Bu konuda Rodriguez ve arkadafllar›n›n yapm›fl
oldu¤u çal›flmada antiretroviral tedavinin etkinli¤inin koinfeksiyon durumunda artt›¤›, ayr›ca
HGV koinfeksiyonunun virüs replikasyonunu
azaltt›¤› gösterilmifltir (36). Bunun nedeninin viral interferans olabilece¤i belirtilmifl, ancak baflka faktörlerin de neden olabilece¤i üzerinde durulmufltur.
Nunnari ve arkadafllar› da HGV viremili HIV pozitif olgularda antiretroviral tedaviye yan›t›n daha
iyi oldu¤unu bulmufllard›r (37). Bu araflt›rmac›lar
sitokinlerin bu konuda önemli olabilece¤i üzerinde durmufllar ve Th1 sitokin cevab›n› HGV pozitif
grupta de¤iflmemifl bulurken, HGV negatif grupta
azalm›fl bulmufllard›r. Th2 cevab›n› ise interlökin
(IL)-4, IL-10, HGV negatif grupta önemli ölçüde
yüksek bulmufllard›r. Ancak HGV’li olgularda Th2
ekspansiyonunun inhibisyonunun mu yoksa Th1
sitokinlerinin dominant oluflunun mu AIDS progresyonunu geciktirdi¤i konusunda yorum yapamam›fllard›r.
TTV
TTV 1997 y›l› sonunda Japonya’da etyolojisi bilinmeyen akut posttransfüzyon hepatitli bir hastan›n serumundan izole edilmifltir. Zarfs›z bir virüstür. Sirküler tek zincirli DNA’s› vard›r. TTV genomunun büyüklü¤ü yaklafl›k 3.8 kb olup, negatif
polaritelidir. ‹ki ORF’si vard›r. Genom iki farkl›
protein kodlamaktad›r. Circoviridae ailesinde insan› infekte eden yeni bir virüstür. ‹lginç bir özelli¤i genomunun çok de¤iflken olmas›d›r. Genotiplere göre s›n›fland›rma çal›flmalar›nda 1999 y›l›nda Okamato ve arkadafllar› %30’dan fazla sekans
farkl›l›¤› gösterme baz al›nd›¤›nda en az 16 genotipi oldu¤unu, 2002 y›l›nda Peng ve arkadafllar› 23
ve daha fazla genotipi oldu¤unu ve bunlar›n filogenetik analize göre dört büyük gruba ayr›ld›¤›n›,
Takacs ve arkadafllar› ise 2003 y›l›nda 30’dan faz-
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
la genotipi ve befl filogenetik grubu oldu¤unu belirtmifllerdir (38-40). Bunlara göre grup 1: TTV
prototipini (genotip 1) ve genotip 2-6’y›, grup 2: 7,
8, 17 , 22 ve 23’ü, grup 3: genotip 11 ve grup 4: genotip 9’u kapsamaktad›r. Avrupa ve Amerika’da
daha çok genotip 2 saptanm›fl olup, ülkemizde de
Erensoy ve arkadafllar›n›n ‹zmir ve ‹stanbul’dan
çeflitli hasta gruplar›n› içeren (kan donörleri, hemodiyaliz olgular›, talasemi, fulminan hepatit) çal›flmalar›nda en çok genotip 2 (%64), daha az s›kl›kta genotip 1 (%36) saptanm›flt›r (41). Sa¤l›kl›
kiflilerde TTV prevalans›n›n çok yüksek olmas›,
bilinen di¤er virüslerden farkl› olarak ilgi çekmektedir.
Epidemiyoloji
TTV infeksiyonuna tüm dünyada yayg›n olarak
rastlanmaktad›r. Özellikle sa¤l›kl› bireylerde ve
kan donörlerinde de yüksek oranlarda saptanmas›, virüsün asemptomatik infeksiyon tablosu
oluflturabilece¤ini ve parenteral d›fl› baflka yollarla da bulafl›n›n olabilece¤ini göstermektedir. Virüsün fekal-oral, cinsel temas ve vertikal yolla geçiflini destekleyen çeflitli çal›flmalar mevcuttur
(42,43). Gebelerde TTV pozitiflik oran› %20 olarak belirtilmifltir. Anneden bebe¤e geçifli araflt›ran bir çal›flmada, TTV pozitif annelerin amniyon
s›v›s›nda bu annelerin bebeklerinde ilk befl gün
ve üç ay sonra al›nan serum örneklerinde TTV
saptanamam›flt›r (44). Ayn› çal›flmada yap›lan incelemelerde pelvis ve do¤um kanal›nda da virüsün bulunmad›¤› belirtilmifl ve sonuçta anneden
bebe¤e bulaflta vertikal geçiflten çok horizontal
geçiflin daha önemli oldu¤u belirtilmifltir. Ayr›ca,
TTV pozitif annelerin sütünde de virüs saptanm›fl
ve bu nedenle anne sütünün bulaflta rol oynayabilece¤i üzerinde durulmufltur (44).
Sa¤l›kl› kan donörlerinde TTV-DNA varl›¤›n› inceleyen çal›flmalar›n sonuçlar›na bak›ld›¤›nda pozitiflik oranlar›n›n de¤iflkenlik gösterdi¤i göze çarpmaktad›r. Bu önemli farkl›l›kta virüsün epidemiyolojik da¤›l›m özelliklerinin yan› s›ra, çal›flmalarda kullan›lan yöntem ve primerlerin de rolleri oldu¤u belirtilmektedir. Genellikle Avrupa’da ve
Amerika’da kan donörlerinde %10 civar›nda
oranlar bildirilirken, ülkemizde bu grupta oran
%0.5-30’dur (45-47). Bunun yan› s›ra Gambia’da
%83, Singapur’da %98 gibi oranlar da bildirilmektedir (48).
Nedeni bilinmeyen hepatit olgular›n›n bir k›sm›ndan sorumlu oldu¤u düflünülen TTV’nin belli bir
hastal›kla iliflkisi saptanamam›flt›r. TTV-DNA se-
129
Kandemir Ö.
ropozitivitesinin ALT yükselmesi görülmeden
yaflla birlikte artt›¤› bildirilmektedir. Ülkemizde
çeflitli hastal›klarla ve bulaflma yollar› ile TTV infeksiyonunun iliflkisini araflt›rmak amac›yla farkl›
gruplarda TTV-DNA araflt›r›lm›flt›r (Tablo 3).
Ayn› amaçla farkl› ülkelerde yap›lan çal›flmalarda
var›lan ortak sonuç, etyolojisi belli olmayan karaci¤er hastal›¤› olan hastalarla etyolojisi tan›mlanm›fl karaci¤er hastal›¤› olanlardaki TTV-DNA seroprevalans› aras›nda anlaml› fark olmad›¤›d›r.
Parenteral bulaflma riski yüksek gruplarda TTV
infeksiyon oranlar› yüksek bildirilmekle birlikte,
riskli grup d›fl›ndakilerde de oranlar›n yüksek olmas› parenteral d›fl› bulaflma yollar›n›n da olabilece¤ini göstermektedir.
Patoloji ve Klinik
TTV’nin akut ve persistan infeksiyonlarla iliflkisini
gösteren çal›flmalar olmakla birlikte, klinik önemi
henüz bilinmemektedir. Virüsün karaci¤er hastal›¤› ile iliflkisi kesin olarak kan›tlanmam›flt›r. Son çal›flmalarda TTV pozitif olgularda karaci¤er y›k›m›n›n göstergesi olarak kabul edilebilecek biyokimyasal ve histolojik bulguya rastlanmam›flt›r (49).
HBV ve HCV infeksiyonlar› ile birlikte görülme s›kl›¤› en az kriptojenik karaci¤er hastal›¤› olanlar kadar yüksektir. HBV ve HCV infeksiyonunda TTV
pozitif ve negatifler aras›nda hastal›¤›n seyri yönünden anlaml› bir fark olmad›¤› için karaci¤er hasar›n› artt›rmada da etkisi olmad›¤›na inan›lmaktad›r. Ancak yap›lan bir çal›flmada, kronik HCV in-
Tablo 3. Türkiye’den bildirilen farkl› gruplarda
TTV-DNA pozitiflik oranlar›.
Hasta grupları
%
Kan donörleri
5-52
Kronik hepatit B
14-40
Kronik hepatit C
7-40
Fulminan hepatit
0-80
Siroz
Kriptojen hepatit
20
38
Talasemi
60-80
HIV
42-50
Genelev çalışanları/homoseksüeller
Hemodiyaliz
Renal transplantasyon
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
130
86
20-75
52
feksiyonlu olgularda TTV infeksiyonu birlikteli¤inin histolojik olarak nekroinflamasyonu (grade)
artt›rabildi¤i gösterilmifl olmakla birlikte, fibrozis
(stage) üzerine etkisi gösterilememifltir (50).
Virüsün hepatotrop özelli¤i vard›r. Karaci¤erde
serumdan 10-100 kat daha fazla virüs bulundu¤u
saptanm›flt›r. Ancak hepatositlerde belirgin bir
morfolojik de¤ifliklik olmamas›, TTV’nin karaci¤er patogenezinde önemli bir rolü olmad›¤›n›
göstermektedir. Genotipler ve karaci¤er hasar›
aras›nda da anlaml› bir iliflki genelde saptanamam›flt›r.
Sa¤l›kl› kan donörlerinde yüksek oranlarda TTVDNA pozitifli¤i bildirilmesi asemptomatik TTV tafl›y›c›l›¤› olabilece¤ini düflündürmektedir.
Virüs DNA’s›na periferik kan mononükleer hücrelerinde, kemik ili¤inde, dalak, böbrek, kalp ve
pankreasta da rastlanm›fl, ancak buralarda virüs
yo¤unlu¤u daha düflük bulunmufltur (51). Bu verilere göre karaci¤er hala primer tutulan organ gibi görünmesine ra¤men, karaci¤er d›fl› bölgelerdeki virüsler immün sistemin etkisinden kaç›yor
olabilir ve bu nedenle de buralar karaci¤erin yeniden infekte olmas› için kaynak görevi görüyor
olabilir. Bu da TTV infeksiyonunun kronik olmas›n› ve tüm toplumda yüksek prevalans›n› k›smen
aç›klamaktad›r.
Tan›
Henüz tan›da kullan›labilecek güvenilir bir TTV
antikor testi yoktur. TTV’deki genetik ve aminoasit düzeyindeki yüksek de¤iflkenlik, virüsün immün sistemin etkilerinden kolayca kurtulmas›na
neden olmakta ve oluflan antikorlar›n tekrarlayan
infeksiyonlardan koruyuculu¤unu önlemektedir.
Serumda TTV-DNA, nükleik asit amplifikasyon
yöntemleri ile aranmaktad›r. 5’ veya 3’ NCR ucuna yak›n bölgeleri hedefleyen primerlerin kullan›ld›¤› sistemler daha duyarl› bulunmaktad›r
(38). TTV’nin yüksek düzeyde de¤iflkenli¤i ve konaktaki viral popülasyonun karmafl›kl›¤› nedeniyle seçilen primerlere ba¤l› olarak TTV-DNA pozitiflik oranlar› da de¤iflebilmektedir. Bunun d›fl›nda örneklerin ifllenmesinden, saptama sistemlerine kadar her basamakta testlerin duyarl›l›¤› etkilenebilmektedir.
Tedavi
Virüs genellikle tek bafl›na belirgin karaci¤er hasar› yapmad›¤›ndan, ço¤unlukla birlikte efllik etti-
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
NonA-E Hepatit Virüsleri
¤i hastal›klar›n tedavisi s›ras›nda TTV’nin durumu araflt›r›lm›flt›r. Konu ile ilgili yap›lm›fl olan çal›flmalarda yüksek doz IFN-α tedavisi alan kronik
hepatit C infeksiyonlu olgularda TTV’nin klinik
önemi araflt›r›lm›flt›r (52,53). Sonuçta tedavi öncesi HCV viremi düzeyi, ALT düzeyi ve HCV genotipinin kal›c› cevap üzerine etkili oldu¤u, TTV viremisinin etkisinin olmad›¤› saptanm›flt›r. Kronik
hepatit B infeksiyonu ile birlikte oldu¤unda ise yine IFN tedavisine hepatit B infeksiyonunun yan›t›n› de¤ifltirmedi¤i gibi, serumda TTV-DNA’n›n
kaybolmas›n›n da hastal›¤›n klinik seyrini etkilemedi¤i gözlenmifltir (54). Lamivudine de ayn› çal›flmada TTV’nin duyarl› olmad›¤› belirtilmifltir.
SEN V‹RÜS
Virüs DNA’s› ilk kez HIV ile infekte bir hastan›n
plazmas›ndan izole edilmifl ve hastan›n ad›n›n
bafl harfleri verilerek SEN virüs (SENV) olarak adland›r›lm›flt›r. Tek sarmall› yaklafl›k 3600-3900
nükleotid uzunlu¤unda dairesel DNA’s› olan en az
3 ORF’si bulunan küçük, zarfs›z bir virüstür. Dokuz farkl› izolat› vard›r (A-I). SENV-D ve SENV-H
transfüzyon ile iliflkili nonA-E hepatitli hastalar›n
serum örneklerinde, sa¤l›kl› kan donörlerinden
daha fazla saptanmaktad›r. Bunlar›n transfüzyonla bulaflan hepatitlerle yak›n iliflkisi gösterilse de,
etken oldu¤una dair kesin kan›tlar bugün için
mevcut de¤ildir. SENV ile infekte kiflilerin ço¤unda hepatit geliflmemektedir. SENV infeksiyonu ve
karaci¤er hasar› aras›ndaki iliflki belirsizdir (13).
Epidemiyoloji
SENV varyantlar›n›n co¤rafi da¤›l›m› kesin olarak
bilinmemektedir. SENV-D Japonya’da, SENV-H ise
daha çok Amerika ve Tayvan’da saptanm›flt›r
(55). Bildirilen SENV-D ve H sonuçlar›na göre Tablo 4’te çeflitli ülkelerdeki sa¤l›kl› kan donörleri ve
farkl› hasta gruplar›nda virüsün rastlanma oranlar› görülmektedir. Tabloda riskli gruplarda ve karaci¤er hastal›¤› olanlarda sa¤l›kl› kiflilere göre
SENV oranlar› anlaml› olarak yüksek gözlenmektedir. HBV ve HCV ile SENV-D ve H koinfeksiyonuna s›k rastlanmaktad›r. Akut ve kronik HCV infeksiyonlu hastalar›n SENV ile infeksiyon oran› %2440 olarak bildirilmektedir (56). Kao ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, özellikle HCV genotip 2a ile
infeksiyon durumunda SENV birlikteli¤inin (%37)
sadece HCV pozitif olanlardan (%16) daha yüksek
oldu¤u gözlenmifl ve SENV ile HCV genotip 2a
aras›nda bir ba¤lant› olabilece¤i düflünülmüfltür
(56). Koinfeksiyon durumunda virüsün karaci¤er
hasar›n› artt›rd›¤›na dair herhangi bir veri yoktur.
Bulafl yollar›n›n benzer oldu¤u bildirilmekle birlikte, parenteral d›fl› bulafl›n da SENV infeksiyonlar›nda mümkün olabilece¤i belirtilmektedir.
Özellikle transfüzyon d›fl›nda seksüel temas ve
vertikal yolla da bulafl›n olabilece¤ini gösteren
çal›flmalar mevcuttur (57,58).
Virüs %45 oran›nda bir y›l ve üzerinde, %13 oran›nda 12 y›l ve üzerinde persiste edebilmektedir.
Bu persistandan y›lda 7.2 x 10-4 oran›nda mutasyon h›z› olan hipervariabl bölgelerin sorumlu olabilece¤i üzerinde durulmaktad›r (59).
Tablo 4. Çeflitli ülkelerdeki sa¤l›kl› kan donörleri ve farkl› hasta gruplar›nda SENV prevalans›.
Hasta grupları
Amerika (%)
Japonya (%)
Tayvan (%)
Kan donörleri
2
10
15
Akut nonA-E hepatit
18
17
Kronik nonA-E hepatit
45
27
Kriptojen hepatit
50
Transfüzyonla ilişkili nonA-E hepatit
30
Fulminan hepatit
IVDU* + HIV
32
46
54
Kronik hepatit B
41
Kronik hepatit C
Hemodiyaliz
Hemofili
30
67
38
68
68
* İntravenöz ilaç kullanıcıları.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
131
Kandemir Ö.
Sonuç olarak, SENV-D ve H infeksiyonlar› transfüzyonla iliflkili hepatitlerde daha s›k gözlenmekle birlikte, karaci¤er hasar›ndaki rolleri henüz
gösterilememifltir. TTV’de oldu¤u gibi SENV’de
klinik hastal›k yapmadan konakç›yla kommensal
yaflama yetene¤inde olan, yayg›n rastlanan bir virüs gibi görünmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Schlauder GG, Dawson GJ, Simons JN, et al.
Molecular and serological analysis in the transmission GB hepatitis agents. J Med Virol 1995;
46: 81-90.
2.
Linnen J, Wages J, Zhang-Keck Z-Y, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis
G virus: Transfusion-transmissible agent. Science
1996; 271: 43-6.
3.
Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequence and genomic organization of GBV-C: A novel member of the Flaviviridae associated with
human non A-E hepatitis. J Med Virol 1996; 48:
60-7.
4.
Konomi N, Miyoshi C, Zerain CF, et al. Epidemiology of hepatitis B, C, E and G virus infections
and molecular analysis of hepatitis G virus isolates. J Clin Microbiol 1999; 37: 3291-5.
5.
Tucker TJ, Simuts HE. GBV-C/HGV genotypes:
Proposed nomenclature for genotypes 1-5. J Med
Virol 2000; 62: 82-3.
6.
Erensoy S, Zeytinoğlu A, Göksel S, et al. GB virus
C/hepatitis G virus infection among renal transplant recipients in Izmir, Turkey: Molecular analysis of phylogenetic groups. International J Infect
Dis 2002; 6: 242-3.
7.
Ohto H, Ujiie N, Sato A, et al. Mother to infant
transmission of GB virus type C/HGV. Transfusion 2000; 40: 725-30.
8.
Frey SE, Homan SM, Sokol-Anderson M, et al.
Evidence for probable sexuel transmission of the
hepatitis G virus. Clin Infect Dis 2002; 34:
1033-8.
9.
Sathar MA, York DF, Gouws E, et al. GB virus
type C coinfection in HIV infected African mothers and their infants, KwaZulu Natal, South Africa. Clin Infect Dis 2004; 38: 410-1.
Tan›
Kesin tan› için özgül primerlerin kullan›ld›¤› PCR
sistemleri kullan›lmaktad›r (60).
Tedavi
Tek bafl›na SENV infeksiyonunun tedavisi ile ilgili
çal›flma olmamakla beraber, HCV ile koinfekte oldu¤unda HCV infeksiyonunun IFN ile tedavisi s›ras›nda bu tedavinin SENV üzerine de etkili oldu¤u (%50) gösterilmifltir (61).
Umemura ve arkadafllar› ise çal›flmalar›nda
SENV-D’nin IFN’ye SENV-H’den daha duyarl› oldu¤unu saptam›fllard›r (62). Ayn› sonuç Lin ve arkadafllar› taraf›ndan da gösterilmifltir (63). Bu çal›flmada ayr›ca, SENV varl›¤› ve ALT cevab› aras›nda
tedaviye yan›t aç›s›ndan bir fark bulunmam›flt›r.
HCV-RNA düzeyinin koinfeksiyon durumunda de¤iflmedi¤i gözlendi¤inden SENV’nin HCV replikasyonunu etkilemedi¤i düflünülmektedir. Demografik özellikler, ALT düzeyi, HCV-RNA ve histolojik
aktivite koinfekte ve sadece HCV’li olgular aras›nda farkl› olmad›¤›ndan SENV ile koinfeksiyon
HCV’nin IFN’ye kal›c› yan›t›n› etkilememektedir.
TTV ile ‹L‹fiK‹L‹ D‹⁄ER V‹RÜSLER
TTV çal›flmalar› s›ras›nda farkl› izolatlar da tan›mlanmaya bafllam›flt›r. Bunlar; SANBAN, YONBAN, PMV, TLMV, SENV ve sentinel virüstür.
TLMV d›fl›ndakiler dört gruba ayr›lmaktad›r (60).
Grup 1’de YONBAN, grup 2’de TTV, grup 3’te PMV,
grup 4’te ise SEN-V, SANBAN ve TUS01 yer almaktad›r. Bu s›n›flama ve yeni önerilen s›n›flamalar
üzerinde görüfl birli¤i yoktur.
Ad› geçen virüsler hakk›nda sürekli yeni çal›flma
sonuçlar›, veriler ve yorumlar birikmektedir. Henüz bu virüslerin epidemiyoloji, patogenez ve klinikleri hakk›nda yorum yapmak için oldukça erkendir. Ayr›ca, bunlar›n karaci¤er üzerine patojenlik özellikleri de bilinmemektedir. Hepatit virüsleri olarak kabul edilebilmeleri için tek bafllar›na karaci¤er hasar›na neden olduklar›n›n kan›tlanmas› gerekmektedir.
132
10. Cheng PN, Chang TT, Jen CM, et al. Molecular
evidence for transmission of GB virus C/hepatitis
G virus infection within family: Close relationship between mother and child. Hepatogastroenterology 2003; 50: 151-6.
11. Pekbay A, Günayd›n M, Esen Ş ve ark. Çeşitli risk
gruplar› ve sağl›kl› toplumda hepatit G virus prevalans›n›n belirlenmesi. Viral Hepatit Derg 2000;
1: 58-61.
12. Pahsa A. Yeni hepatit viruslar›. Tabak F, Bal›k İ,
Tekeli E (editörler). Viral Hepatit 2005. 1. Bask›.
2005: 22-42.
13. Erensoy S. Hepatit etiyolojisinde sorgulanan yeni
viruslar. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit. 1. Bask›. 2003: 270-85.
14. Sherlock S, Dooley J. Virus hepatitis. In: Sherlock
S, Dooley J (eds). Diseases of the Liver and Biliary System. 10th ed. Charpter 16. London UK:
Blackwell Science Ltd, 1997: 265-302.
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
NonA-E Hepatit Virüsleri
15. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, et al. GBVC/HGV: A new human hepatitis-related virus. Res
Virol 1997; 148: 119-22.
16. Zuin G, Saccani B, Di Giacomo S, et al. Outcome
of mother to infant acquired GBV-C/HGV infection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:
F72-3.
17. Kato T, Mizokami M, Nakano T, et al. Heterogeneity in E2 region of GBV-C/hepatitis G virus
and hepatitis C virus. J Med Virol 1998; 55:
109-17.
18. Toyoda H, Takahashi I, Fukuda Y, et al. Comparasion of characteristics between patients with GB
virus C/hepatitis G virus (GBV-C/HGV) RNA and
those with GBV-C/HGV-E2 antibody in patients
with hemophilia. J Med Virol 2000; 60: 34-8.
19. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in
viral hepatitis. Gut 1999; 44: 759-64.
20. Mellor J, Haaydon G, Blair C, et al. Low level or
absent in vivo replication of hepatitis C and hepatitis G virus/GB virus C in peripheral blood mononuclear cells. J Gen Virol 1998; 72: 705-1.
21. Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C, et al. Evidence
that the GBV-C/HGV is primarily a lymphotropic
virus. J Med Virol 2000; 61: 52-8.
22. Alter MJ, Gallagher M, Moris TT, et al. Acute hepatitis in the US and the role of hepatitis G virus
infection. N Engl J Med 1997; 336: 741-6.
23. Halasz R, Barkholt L, Lara C, et al. Relation between GB virus C/hepatitis G virus and fulminant
hepatic failure may be secondary to treatment
with contaminated blood and/or blood products.
Gut 1999; 44: 274-8.
24. Kanda T, Yokosuka O, Ehata T, et al. Detection of
GBV-C RNA in patients with non-A-E fulminant
hepatitis by reverse-transcription polymerase
chain reaction. Hepatology 1997; 25: 1261-5.
25. Heringlake S, Osterkamp S, Trautwein C, et al.
Association between fulminant hepatic failure
and a strain of GBV virus C. Lancet 1996; 348:
1626-9.
26. Sarrazin C, Ruster B, Lee JH, et al. Prospective
follow-up of patients with GBV-C/HGV infection:
Specific mutational patterns, clinical outcome, and
genetic diversity. J Med Virol 2000; 62: 191-8.
27. Munoz SJ, Alter HJ, Nakatsuji Y, et al. The significance of hepatitis G virus in serum of patients
with sporadic fulminant and subfulminant hepatitis of unknown etiology. Blood 1999; 94: 1460-4.
28. Chiesa R, Donato F, Tagger A, et al. Etiology of
hepatocellular carcinoma in Italian patients with
and without cirrhosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 213-6.
29. Moryama M, Matsumura H, Shimizu T, et al. Hepatitis G virus coinfection influences the liver histology of patients with chronic hepatitis C. Liver
2000; 20: 397-404.
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
30. Perez-Gracia T, galan F, Gron- Gonzalez JA, et
al. Detection of hepatitis G virus (HGV) RNA and
antibodies to tha HGV envalope protein E2 in a
cohort of hemodialysis patients. J Clin Microbiol
2000; 38: 4277-9.
31. Notari EP, Orton SL, Cable RG, et al. Seroprevalance of known and putative hepatitis markers in
United States blood donors with ALT levels at least 120 IU per L. Transfusion 2001; 41: 751-5.
32. Kiyosawa K, Tanaka E. GB virus C/hepatitits G
virus. Intervirology 1999; 42: 185-95.
33. Yu ML, Chuang WL, Dai CY, et al. GB virus C/
hepatitis G virus infection in chronic hepatitits C
patients with and without interferon-α therapy.
Antiviral Res 2001; 52: 241-9.
34. Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, et al. Effect of coinfection GB virus C on survival among
patients with HIV infection. N Engl J Med 2001;
345: 707-14.
35. Tillman HL, Heiken H, Knapik-Botor A, et al. Infection with GB virus C and reduced mortality
among HIV infected patients. N Engl J Med 2001;
345: 715-24.
36. Rodriguez B, Woolley I, Lederman MM, et al. Effect of GB virus C coinfection on response to antiretroviral treatment in human immunodeficiency virus infected patients. J Infect Dis 2003;
187: 504-7.
37. Nunnari G, Nigro L, Palermo F, et al. Slower
progression of HIV-1 infection in persons with
GB virus C coinfection correlates with an intact
T-helper 1 cytokine profile. Ann Intern Med 2003;
139: 26-30.
38. Okamato H, Takahashi M, Nishizawa T, et al.
Marked genetic heterogeneity and frequent mixed
infection of TT virus demostrated by PCR with
primers from coding and noncoding regions. Virology 1999; 259: 428-36.
39. Peng YH, Nishizawa T, Takahashi M, et al.
Analysis of the entire genomes of thirteen TT virus variants classifiable into the forth and fifth
genetic groups, isolated from viremic infants.
Arch Virol 2002; 147: 21-41.
40. Takacs M, Balog K, Toth G, et al. TT virus in
Hungary: Sequence heterogeneity and mixed infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;
35: 153-7.
41. Erensoy S, Say›ner AA, Turkoglu S, et al. TT virus
infection and genotype distribution in blood donors and a group of patients from Turkey. Infection 2002: 30; 299-302.
42. Yaz›c› M, Comert MR, Mas R, et al. Transfusion
transmitted virus prevalence in subjects at high
risk of sexually transmitted infection in Turkey.
Clin Microbiol Infect 2002; 8: 363-7.
133
Kandemir Ö.
43. Luo K, Zhang L. Enteric transmission of transfusion-transmitted virus. Clin Med J (Engl) 2001;
114: 1201-4.
55. Umemura T, Yeo AE, Sottini A, et al. SEN virus
infection and its relationship to transfusion associated hepatitis. Hepatology 2001; 33: 1303-11.
44. Iso K, Suzuki Y, Takayama M. Mother-to-infant
transmission of TT virus in Japan. Int J Gynaecol
Obstet 2001; 75: 11-9.
56. Pollicino T, Rafa G, Squadrito G, et al. TT virus
has a ubiquitous diffusion in human body tissues:
Analyses of paired serum and tissue samples. J
Viral Hep 2003; 10: 95-102.
45. Desai SM, Muerhof AS, Leary TP, et al. Prevalence of TT virus infection in US blood donors and populations at risk for acquiring parenterally transmitted viruses. J Infect Dis 1999; 179: 1242-4.
46. Kocazeybek B. Etiyolojisi saptanamayan ve klinik
olarak post transfüzyon hepatit kuşkulu olgularda
TT virüsünün araşt›r›lmas›. İnfeksiyon Dergisi
2002; 16: 151-7.
47. Türkoğlu S. TTV’nin (transfusion transmitted virus) farkl› hasta gruplar›nda araşt›r›lmas›. Türk
Mikrobiyoloji Cemiyeti Derg 2001; 31: 259-62.
48. Prescott LE, Simmonds P. Global distribution of
transfusion transmitted virus. N Engl J Med
1998; 339: 776-7.
57. Pirovano S, Bellinzoni M, Matteelli A, et al. High
prevalence of a variant of SENV in intravenous
drug user HIV- infected patients. J Med Virol
2002; 68: 18-23.
58. He Z, Zhuang H, Wang X, et al. Retrospective
analysis of non A-E hepatitis: Possible role of hepatitis B and C virus infection. J Med Virol 2003;
69: 59-65.
59. Akiba J, Umemura T, Alter HJ, et al. SEN virus:
Epidemiology and characteristics of a transfusion
transmitted virus. J Infect Dis 2001; 184: 1315-9.
49. Matsumoto A, Yeo AE, Shih JW, et al. Transfusion associated TT virus infectionand its relationship to liver disease. Hepatology 1999; 30: 283-8.
60. Tanaka Y, Primi D, Wang YR, et al. Genetic and
molecular evolutionary analysis of a newly identified infectious agent (SEN virus) and its relationshipto the TT virus family. J Infect Dis 2001;
183: 359-67.
50. Sampietro M, Tavazzi D, Martinez di Montemuros, et al. TT virus infection in adult beta-thalassemia major patients. Haematologica 2001; 86:
39-43.
61. Lin JG, Goto T, Nakane K, et al. Clinical significance of SEN-virus on interferon response in
chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 1144-9.
51. Hu ZJ, Lang ZW, Zhou YS, et al. Clinicopathological study on TTV infection in hepatitis of unknown etiology World J Gastroenterol 2002; 8:
288-93.
62. Umemura T, Alter HJ, Tanaka E, et al. SEN virus:
Response to interferon alfa and influence on the
severity and treatment response of coexistent hepatitis C. Hepatology 2002; 35: 953-9.
52. Dai CY, Yu ML, Chuang WL, et al. The response
of hepatitis C virus and TT virus to high dose and
long duration interferon-alpha therapy in naive
chronic hepatitis C patients. Antiviral Res 2002;
53: 9-18.
63. Lin JG, goto T, Nakane K, et al. Clinical significance of SEN virus on interferon response in
chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 1144-9.
53. Tokita H, Murai S, Kamitsukasa H, et al. TT virus
of certain genotypes may reduce the platelet count in patients who achieve a sustained virologic
response to interferon treatment for chronic hepatitis C. Hepatol Res 2002; 23: 105-14.
YAZIfiMA ADRES‹
54. Garcia JM, Marugan RB, Garcia GM, et al. TT
virus infection in patients with chronic hepatitis B
and response of TTV to lamivudine. World J
Gastroenterol 2003; 9: 1261-4.
134
Dr. Özlem KANDEM‹R
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi
Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
MERS‹N
e-mail: [email protected]
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(3): 125-134
Download

NonA-E Hepatit Virüsleri