Klinik Psikofarm akoloji Bülteni: 3 : 1 - 2,1993
AGRESYONDA
SEROTONERJİK DİSFONKSİYON “
Dr. M. Emin CEYLAN
30 yılı aşkın bir süredir serotonin ve agresyan
ÖZET
bağlantısı çalıştırılmaktadır. Preklinik psikofarmakoloji
agresyon modelleri temelde üçe ayrılır. (1)
Serum ve BOS'da
serotonin düşüklüğü ile
agresyon arasında korelasyon olduğu çok sayıda
yazar tarafından bildirilmiştir.
Bu yazıda serotonerjik disfonksiyon ve agres­
yon davranışının ilişkisi gözden geçirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Serotonin, agres­
yon.
Klinik Psikofarm. Bül. 3:1-2, (54-57),
1993.
a) Saldırgan agresyon modelleri
b) Savunucu agresyon modelleri
c) Yıkıcı agresyon modelleri
Saldırgan agresyon modelleri, özellikle sıçanlar­
da uygulanır. İzole hale getirilmiş siçanlara 5-HT İA
agonistleri uygulandığında (flesinoksan, gepiron, buspiron) hayvanların agresyonunun azaldığı görülmüş­
tür. Bütün 5-HTl reseptörlerini etkileyen, yalnızca 5HT ia ya spesifik olmayıp diğerlerinede bağlanabilen
agonistlerini (RU 24969) ise çok daha spesifik alarak
sosyal ilişkilere dokunmadan, sedasyon yapmadan an-
SUMMARY
tiagresif özellikler gösterdiği ifade edilmiştir. 5-HT2 ve
5-HTlC agonistlerinin ise (örneğin ritanserin) ancak
çok yüksek dozlarda da antiagresif özellikler gösterdiği
Serotonergic Dysregulation in Agression
görülmüştür.
A correlation between decreased level of sero­
Sonuç olarak 5-HT3 reseptörleriyle ilgili olarak
tonin at serum and CSF with agressive behavior
yapılan çalışmalarda dikkati çeken ilginç bir nokta 5-
has been reported by many authors.
HTlA agonistlerinden çok, 5-HTl ortak agonistlerinin
In this article, it has been reviewed the relati­
saldırgan davranışa spesifik etki göstermesidir. O hal­
onship serotonergic dysregulation with agressive
de 5-HTl reseptörleri içinde 5-HTl A reseptörlerinin
behavior.
dışında bir reseptör cinsi saldırgan davranışla daha
doğrudan bir ilgi içinde olmalıdır. Gerçekten de yapı­
Key words: Serotonin, agressive, behavoir, violence.
davranıştan doğrudan sorumlu reseptörlerdir. 5-HTlA
Bull. Clin. Psychopharm. 3:1-2, (54-57),
1993.
nundan sorumludur. O nedenle yalnızca 5-HT İA /B
lan çalışmalar göstermiştir ki; 5-HTlB reseptörleri bu
reseptörleri ise bu davranışın daha çok modulasyoye spesifik etkisi olan agonistlerin, bu davranış tipine
özgü güçlü bir etki yaratacağını söyleyebiliriz.. Eltoprazin 5HT1A/B ye spesifik olarak bağlanan bir agonisttir. Eğer 5-HTlA reseptörleri spesifik bir ligand (
8-OH-DPAT) ile bloke edildikten sonra eltoprazin ve­
rilecek olursa, bu durumda da yalnızca 5-HTlB resep­
törlerine bağlanır. Dolayısıyla yukarıda söylenenleri
(*) Psikiyatri Doçenti, Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastahanesi
(**)
Bu makale. Klinik Psikofarmakolojide Yenilikler-III
Nisan 1 9 9 3 , G A T A İstanbul) da sunulmuştur.
‘Serotonin ve Davranış” Uluslararası Katılımlı Sem pozyum (21-22
Agresyonda Serotonerjik Disfonksiyoiı / CEYLAN
test etmek açısından uygun bir maddedir. Gerçekten
göstermektedir. Pliszka tarafından mental retarde has­
de sıçanlarda intraserebro ventriküler olarak verilen
eltoprazinin saldırgan davranışı belirgin biçimde azalt­
talarda yapılan bir çalışmada ise bunun tersi yönde bir
tığı, üstelik bu sırada sedatif herhangi bir etkiye de
rastlanmadığı bildirilmiştir. Ancak iiginç bir nokta sı­
çalışmada da agresyon öyküsü bulunanların Tripto-
çanlardaki 5-HTlB reseptörlerinin insanlardaki 5-
mayan alkoliklere göre çok daha düşük olduğu tespit
bulguya rastlanmıştır. Alkoliklerde yapılan bir başka
fan/Nötrol Amino Asit oranı böyle bir öyküsü bulun­
HT İD reseptörüne denk olduğu iddia edilmiştir. Eğer
edilmiştir. Bilindiği gibi triptofan; lösin, izolösin, tiro-
öyleyse insandaki agresif davranışın 5-HTİA /D üzerin­
zin ve fenilalanin gibi amino asitlerle bir yarışma için­
den yürüdüğünü söyleyebiliriz.
de kan beyin bariyerini aşar. Dolayısıyla triptofana
Hayvanlarda savunucu ve yıkıcı agresyon mo­
delleriyle ilgili olarak yapılan çalışmalarda da benzer
sonuçlar alınmıştır.
İnsanlarda yapılan çalışmalar ise daha çok beyin
omurilik sıvısı (BOS) ve kan çalışmalarıdır.
BOSTA 5-HIAA Konsantrasyonu
İmpulsif nitelikteki şiddet olgularıyla, intihar
eden kişilerde yapılan çalışmalarda BOS'ta 5-HIAA
düzeylerinde bir düşüş olduğu görülmüştür. Şiddet uy­
gulayarak suç işlemiş mahkumlarda, antisosyal ve bor­
derline kişilik bozukluklarında, savaşan askerlerde
BOS'ta 5-HIAA düzeylerinin düştüğü tespit edilmiştir.
karşı diğer amino asitlerin kanda yüksek oranlarda bu­
lunması triptofanın MSS'ye geçişini güçleştirir ve trip­
tofan 5-HT prekürsörü olduğu için MSS’de 5-HT kon­
santrasyonunun düşmesine neden olur.
Platelletler, MSS'nin periferdeki primitif bir mo­
deli olarak kullanılır. Örneğin agresif nitelikte davranış
bozuklukları olan çocuklarda 3H-İmipraminin plateletlere bağlanma oranı çok düşük bulunmuştur. Yine ag­
resif davranışları olan şizofrenik adolesanların plateletlerinde serotonin tutulumunun azalmış olduğu gözlen­
miştir. Yine epizodik agresyonu olan kişilerde impulsivite skorları ile serotonin tutulumunun ters bir korelas­
yon içinde olduğu ifade edilmiştir (2).
İmpulsif nitelikte suç işleyen, şiddet uygulayan kişiler­
Plateletlerle yapılan çalışmalar intihar olgularını
de, bunu planlı olarak yapan kişilere göre 5-HIAA dü­
da içine almıştır. Özellikle kadın olup da intihar girişi­
zeyleri daha düşük bulunmuştur. Yine birden fazla şid­
minde bulunan kişilerde platelet 5-HT tutulumunun
det uygulayan kişilerde, bir kez uygulayanlara göre da­
azalmış olduğu görülmüştür. Aynı olgularda plateletle-
ha düşük 5-HIAA oranları bulunduğu görülmüştür (2).
re 3H-İmipramin bağlanmasının da azaldığı gösteril­
Çocuklarda ve adolesanlarda yapılan bir çalışmaya gö­
miştir. Hatta plateletlerde imipramin bağlanmasının
re ise ileri derecede davranış bozuklukları gösterenler­
Kd değeri ile plateletlerin 5-HT uptake'nin Vmak ve
de kontrol grubuna göre daha düşük 5-HIAA düzeyle­
Km değerlerinin intiharı önceden görmekte önemli bi­
ri görüldüğü bildirilmiştir. İntihar olgularında yapılan
rer araç olabileceği ifade edilmektedir.
çalışmalarda da yukarıda söylenenlere paralel sonuçla­
rın alındığı görülmüştür. Örneğin bir çalışmada tanı­
Nöroendokrin çalışmalar, agresyonda 5-HT dis-
dan bağımsız olarak bütün intihar olgularında BOS 5-
fonksiyonunu test etmenin bir başka aracı olanak kul­
HIAA düzeylerinin düştüğü tespit edilmiştir.
lanılmıştır. Gerçekten de bu çalışmaların sonucunda
postsinaptik serotonin reseptörlerinde bir duyarlılık
Öte yandan deprese hastalarda da, düşük 5-HI-
azalması olduğu tespit edilebilmiştir. Örneğin seroto­
AA ve HVA konsantrasyonu gösterenlerin intihar ris­
nin agonistlerinden m-klorofenilpiperazin (m-CPP) ve
kini daha yüksek oranlarda taşıdıkları ifade edilmiştir.
fenfluramin verilen agresif hastaların bu uyarıya karşı
O halde bu son söylediklerimizden yola çıkarak inti­
verdikleri prolaktin cevabında bir körelme olduğu tes­
harla, başkalarına karşı yönelmiş agresyon arasında
pit edilmektedir. Yine madde bağımlılığı olan hastaları
biyolojik bir bağlantı olduğunu söyleyebiliriz. Başkala­
agresif özellikler gösterenler ve göstermeyenler olarak
rına ve kendine karşı yöneltilmiş agresyon MSS'de 5-
ikiye ayırırsak, agresif hastalarda fenfluramine karşı
HT disfonksiyonu ile ilgilidir.
prolaktin cevabında bir azalma olduğu gözlenmekte­
5-HT ve Metabolitlerinin
periferik Ölçümü
dir. Yine antisosyal kişilik bozukluğu olan agresif kişi­
Genel olarak çalışmalar dışa yönelik agresyonla
ca klorimipraminle yapılan prolaktin provakasyon tes­
5-HT kan düzeyleri arasında ters bir ilişki olduğunu
tinde, prolaktindeki köreîmenin MMPI daki hostilite
lerde m-CPP verildiğinde prolaktin cevabının köreldiği, kortizol cevabının ise yükseldiği görülmüştür. Ayrı­
55
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni: 3:1-2,1993
skorları ile pozitif bir korelasyon içinde bulunduğu gö­
rülmüştür.
3)
Yan etkiler toksik etkiler bilinmeli ve olabi
ğince bu etkilerden uzak etkileri olan ilaçlar seçilmeli­
dir.
Sonuç olarak agresyonda 5-HT reseptörleri dü­
zeyinde de bir anormallik olduğunu varsayabiliriz. An­
cak bu anormalliğin primer bir anormallik mi yoksa 5HT de zaten var olan disfonksiyona sekonder mi oldu­
ğu tartışma konusudur (2).
Klordiazopoksit ve diazepamın
intramuskuler
yoldan absorbsiyonu zayıftır. Oksazepamın ise oral
yoldan absorbsiyonu zayıftır.
O nedenle kısa süreli
tedavide seçilecek uygun bendoziazepin lorazepam
olacaktır. Etkinin kısa sürede başlaması için kas içine
enjeksiyon tercih edilmelidir. Çok ciddi durumlarda
Postmortem Çalışmalar
Agresif kişilerde, postmortem olarak bir veya
daha fazla beyin sahasında 5-HT ve/veya 5-HIAA dü­
zeylerinde azalma tespit edilmiştir. Azalma daha çok
beyin sapı ve frontal korteksdedir. Bu kişilerde 3H-
intravenöz uygulama gerekebilir. Oral uygulama sıra­
sında antikonilerjik bir ilaçta veriliyorsa mide boşal­
ması gecikeceği için antikonilerjik ilaçların zorunluluk
yoksa kesilmesi uygun olur.
İmipraminin maksimal bağlanmasında da azalma ol­
Seçilecek antiagresif ilaçların olabildiğince başka
duğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar presinaptik senoto-
ilaçlarla geçimsizliğinin bulunmaması gerekir. Ağresif
nerjik nöronlarda agresif kişilerde bir dejenerasyon ya
nitelikleri olan demans hastalarında kullanılacak anti­
da transport bozukluğu olduğunu düşündürmektedir.
Postsinaptik değerlendirmelerle ilgili olarak ya­
pılan çalışmalarda ise postmortem olarak frontal kortekste postsinaptik 5-HT2 reseptörlerinde artma oldu­
ğu anlaşılmıştır. Bu artış muhtemelen presinaptik 5HT kontrasyonundaki azalma ile ilgilidir. Ancak bazı
çalışmalar bunu teyit edememişlerdir. Yani her presi­
naptik 5-HT deplesyonu, artmış postsinaptik 5-HT2
reseptörleri demek değildir.
gun oral preperat tiyoridazindir. Demans hastaların­
da, ilaçların antikolinerjik ve ortostatik hipotansif et­
kileri daha belirgin olarak ortaya çıkar. Özellikle düşük
potensii nöroleptikler için bu daha doğrudur.
Eğer tek bir nöroleptikten antiegrasif olarak ya­
rar sağlanamazsa bu durumda ilaç kombinasyonları
Diğer bir yaklaşım da 5-HT reseptör sayısındaki
artışın, 5-HTı reseptör sayısındaki azalmaya sekonder
olarak ortaya çıkabileceğinin düşünülmesidir. Bu iki
reseptör sayısı arasında karşılıklı bir denge vardır. Ör­
neğin antidepresan ilaçlarla tedavi sırasında 5-HT2 re­
septör sayısı artarken ona paralel biçimde 5-HTl sayı­
sında azalma meydana gelir. Sonuç olarak
agresif ilaçları olabildiğince düşük dozlarda, fakat sık
aralıklarla kullanmak gerekir. Bu özellikle antipsikotiklerin içinde antiagresif olarak kullanılabilecek en uy­
yarar getirebilir. İki nöroleptiğin birbiriyle kombine
edilmesi de mümkündür. Kısa süreli antiagresif tedavi­
de yüksek potensii nöreleptiklerin kullanılması daha
uygundur. Haloperidol, trifluperazin, tiyotiksen ve flufenazinilk seçilecek ilaçlardır.
Şiddetli agresyon içindeki hastaya karşı uygula­
agresif
nabilecek ilk işlemlerden birisi hızlı nöroleptizasyon-
hastalarda 5-HT2 sayısındaki değişiklikleri sekonder
dur. Bunun için her 20-30 dakikada bir 2.5-10 mg
kompansatuvar değişiklikler olarak görebiliriz.
Tedavi
kadar haloperidol veya eşdeğer dozda başka bir nöroleptik I.M olarak uygulanır. Bu uygulama ajitasyon
kontrol edilene kadar devam eder. Doz 6mg. halope­
Agresyonun iki aşamalı tedavisi vardır.
ridol veya eşdeğer dozuna kadar yükseltebilirler. Has­
a) Kısa süreli tedavi
gulamayı biperiden veya benadril ile birlikte yapmanın
b) Uzun süreli tedavi
yararı vardır.
tada distani ile karşılaşmamak için pratik olarak ilk uy­
Kısa süreli tedavide agresyonun ilk ortaya çıktığı
Bütün bunlar yapılırken hasta kan basıncı, solu­
anda, etyolojisi bilinmeden yapılan tedavi söz konusu­
numun durumu, bilinç düzeyi ve nabız yönünden
dur. Bu durumda seçilecek ilaçta şu etkileri bulunmalı­
kontrol altında tutulmalıdır. Derin bir sedasyon hali,
dır.
solunumda değişiklik, kan basıncında hızlı bir düşme
önlem almayı gerektiren durumlardır.
1) Etki hızlı başlamalıdır.
Agresyonun uzun süreli tedavisinde, her türden
2) Tedavi etkinliği güçlü olmalıdır.
56
antipsikotik ilaç kullanılabilir. Aralarında tedavi etkinli­
Agresyonda Serotonerjİk Disfonksiyon / CEYLAN
ği yönünden fark yoktur. Antidepresan ilaçların ise
Flupentiksolün tekrarlayıcı intihar davranışını ve
özellikle hastanın kendine yönelmiş agresyonu önle­
impulsif özellikli agresyonu ortadan kaldırdığı ifade
mek konusunda önemli rolü vardır. Uzun süreli tedavi­
edilmiştir. Organik kökenli agresyonun önlenmesinde
de şu noktalar dikkate alınmalıdır.
-Agresyon ağır bir depresyon tablosu ile birlikte
ise trisiklik antidepresif ilaçlar;
-Agresyon, atipik, reaktif, nörotik depresyon ya
da distimi ile birlikte ise MAOI'rü;
-Agresyon, psikotik özellikli depresyon ile birlik­
te ise amitriptilin + haloperidol kombinasyonu;
ise beta blokerlerin etkili olduğu gösterilmiştir. Burada
bahsedilen pekçok ilaç serotonin üzerinden etki et­
mektedir. Örneğin lityum 5-HT aktivitesini arttırırken,
noradrenerjik aktiviteyi düşürür. Beta blokerlerden
propranolol ve pindolol 5-HTl agonisti özellik göste­
rirler. Ancak burda kan beyin bariyerini geçemeyen
nadolol gibi beta blokerlerinde antiagresif özellikler
gösterdiklerini belirtmek gerekir, bu çok önemli bir çe­
lişkidir ve çözümlenememiştir. Karbamazepin de 5-
-Agresyon, depresyon ile birlikte ise ve tedavide
HT aktivitesini arttırır. Özellikle kanda triptofan dü­
süratli etkinlik isteniyorsa amoksapın; sedasyon isteni­
zeylerini yükselttiği gösterilmiştir. Nöroleptiklerin de
yorsa amitriptilin veya doksepin uygulaması yapılabi­
antidopaminerjik etkilerinin yanında 5-HT2 agonisti
lir.
özellik gösterirler ve bu reseptörlerin sayısını azaltırlar
Bütün bunlardan ayn olarak lityumun epizodik
nitelikteki agresyonu iyileştirici etkileri mevcuttur. Lit­
yuma cevap veren agresif hasta tiplerini şöyle sırala­
yabiliriz.
- Provokasyona karşı duyarlı kişiler: Bunlar kas­
ten ya da kazaen ortaya çıkan provokasyona karşı aşı­
rı duyarlı kişilerdir. Alkol aldıklarında ya da yorgun ol­
duklarında provokasyona karşı hassasiyetleri değişir.
- Bilişsel olarak değerlendirme eksikliği gösteren
kişiler: Bu kişilerde bir olayın bilinçli bir değerlendir­
(Agresyonda 5-HT2 sayısında artış olduğunu hatırlayı­
nız. Çok etkili bir antiagresif ilaç olan halopeidol aynı
zamanda çok güçlü 5-HT2 agonisti özellik gösterir(3).
Diğer antiagresif ilaçlardan fluoksetinin, seroto­
nin geri alım bloken olduğunu; buspironun da seçici
5-HTia blokeri olduğunu bilmekteyiz. Bu grup ilaçlar­
dan fluvoksamin ve sertralinin antiagresif yönleri de
çalışma aşamasındadır. Aynca 5-HTİA agonisti gepiron'un ve 5-HTİA aggonisti eltoprozinin de deneysel
olarak antiagresif olarak kullanıldığını hatırlatmak ge­
rekir.
mesi yoktur. Hasta bir olay olduğunda ani agresyonla
cevap verir. Herhangi bir değerlendirme yapmaz.
- Kontrol kaybı: Kızgınlık halini kontrol edemez­
ler. Ağır yaralanma ya da öldürmelere neden olabilir­
Sonuç olarak hem nörokimyasal hem de psikofarmakolojik çalışmalar hem preklinik hem de klinik
düzeyde agresyonda 5-HT disfonksiyonu bulunduğunu
desteklemektedir.
ler. Eyleme başladıklarnında bunu durduramayıp so­
nuna kadar giderler.
KAYNAKLAR
Bunların dışında eğer agresyon panik bozuklu­
ğu ile beraber ise bir anksiyolitik ilaç, borderline kişilik
1)
kombinasyonu uygulamak yerinde olur. Eğer agresif
2)
12)61-69 1991
midon, klonrdiazopoksit ya da valproik asit gibi antierojen preperatlar kullanılabilir. Medroksiprogesteron
Golden RN, Gilmore JH , Corrigan M.H.N. ve ark. Serotonin sui­
cide and aggression: Clinical studies J. Clin. Psychiat. 52 (Sppl.
hastada EEG anormallikleri varsa karbamazepin, pripileptikler kullanılabilir. Seksüel saldırganlıkta antiand-
Coccaro E.F., Central Serotonin and Impulsive Aggression, Br.J.
Psychiatry 155(appl. 8) 52-62 1989
bozukluğu ile beraber ise antipsikotik ve anksiyolitik
3)
Oliver B. Tulp M. Th. M. Mos J. Serotonergic Receptors in Ankiety and Aggression: Evidence from Anim al Pharmacology H um an
Pharmacology 6, 73-78 1991
seksüel kontrolü sağlayabilir.
Minimal beyin disfonsiyonu (MED) olan çocuk­
larda sonradan erişkin hayatta kimi zaman tekrarlayıcı
öldürme olayları yarattıklarına şahit olunmuştur. Bu
kişiler çocukluk dönemlerinde amfetamin ile tedavi
edilebilseler muhtemelen sonunda böyle bir agresyon
olayı ile karşılaşmayacaklardır.
57
Download

agresyonda serotonerjik disfonksiyon