original article
Annals of Oncology 24: 916–924, 2013
doi:10.1093/annonc/mds536
Published online 26 October 2012
Přínos adjuvantní léčby trastuzumab plus
chemoterapie u karcinomů prsu T1ab bez postižení
uzlin a se zvýšenou expresí HER2: multicentrické
retrospektivní hodnocení †
M. J. Rodrigues1,2, J. Peron3,4, J.-S. Frénel5, Y.-A. Vano6, J. Wassermann7,8, M. Debled9,
F. Picaud10, L. Albiges11, A. Vincent-Salomon12,13 & P. H. Cottu1*
1
Department of Medical Oncology, Institut Curie, Paříž; 2Université Paris Descartes, Paříž; 3Department of Medical Oncology, Centre Léon Bérard, Lyon;
Department of Biostatistics, UMR 5558, Hospices Civils de Lyon, Lyon; 5Department of Medical Oncology, Institut de Cancérologie de l’Ouest, Saint-Herblain;
6
Department of Medical Oncology, Centre Antoine Lacassagne, Nice; 7Department of Medical Oncology, Centre René Huguenin, Saint-Cloud;
8
Department of Biostatistics, Institut Curie, Paříž; 9Department of Medical Oncology, Institut Bergonié, Bordeaux; 10Department of Medical Oncology, Institut
11
12
Claudius Regaud, Toulouse; Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif; Department of Tumor Biology and Pathology, Paříž;
13
INSERM U830, Institut Curie, Paříž, Francie
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
4
Úvod: V randomizovaných klinických studiích byl zjištěn přínos adjuvantní chemoterapie s trastuzumabem (ATBC)
u pacientek s HER2+ karcinomy prsu s velikostí > 1 cm anebo pozitivními uzlinami. Dosud nebyly publikovány žádné
výsledky týkající se účinnosti ATBC ve větších sestavách pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory.
Pacienti a metody: V této retrospektivní studii bylo hodnoceno 276 případů karcinomu prsu pT1abN0 HER2+
z osmi francouzských onkologických center. Analyzovány byly faktory spojené s prognózou onemocnění a použitá
adjuvantní léčba.
Výsledky: Celkem 129 pacientek (47 %) bylo léčeno ATBC (ATBC+), z toho 19 dostalo chemoterapii samotnou,
pět trastuzumab samotný a celkem 123 pacientek (45 %) bylo bez jakékoli farmakologické adjuvantní léčby (ATBC-),
tedy jak bez trastuzumabu, tak bez chemoterapie. Použití ATBC bylo spojeno s časem stanovení diagnózy (před
červnem nebo po červnu 2005) a se špatnými prognostickými charakteristikami. Medián doby sledování pacientek byl
44 měsíců. V průběhu sledování došlo ve skupině ATBC- ke 13 relapsům a ve skupině ATBC+ ke dvěma relapsům.
Adjuvantní léčba byla spojena s významným zlepšením přežití (přežití bez známek nádorového onemocnění v délce
40 měsíců bylo zaznamenáno u 99 % pacientek ve skupině ATBC+ oproti 93 % ve skupině ATBC-; p = 0,018).
Chybění hormonálních receptorů (HR) a přítomnost lymfovaskulární invaze (LVI) byly spojeny se špatnou prognózou
a s větším přínosem ATBC.
Závěry: Použití ATBC bylo u pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory spojeno s významným snížením rizika recidivy.
Přínos ATBC byl větší u nádorů s HR- a/nebo LVI+.
Klíčová slova: HER2 pozitivní, hormonální receptory, trastuzumab, T1abN0, cévní emboly
úvod
Zvýšená exprese HER2 (HER2+) je prokazována přibližně
u 15 % invazivních karcinomů prsu [1]. Zvýšená exprese
HER2 je špatným prognostickým ukazatelem a pozitivním
prediktivním faktorem odpovědi na léčbu zacílenou proti
HER2 [1]. Trastuzumab (Herceptin®; Hoffmann-La Roche)
je humanizovaná monoklonální protilátka specificky namířená
*Korespondující autor: Dr P. H. Cottu, Department of Medical Oncology, Institut Curie,
26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France. Tel: +33-1-44-32-46-81;
Fax: +33-1-44-32-46-71; E-mail: [email protected]
†
Tato práce již byla prezentována formou posterů na výroční konferenci ASCO 2009,
výroční konferenci ESMO 2009 a na konferenci SABCS v letech 2008 a 2011.
original
article
Přijato 17. července 2012; revidováno 8. září 2012; schváleno 10. září 2012
proti HER2 proteinu. Významné zlepšení přežití bez známek
nádorového onemocnění (DFS) i celkové doby přežití (OS) při
použití adjuvantní léčby zahrnující trastuzumab a chemoterapii
u HER2 pozitivních nádorů, větších než jeden cm anebo
vykazujících postižení uzlin, bylo prokázáno v šesti mezinárodních
randomizovaných studiích publikovaných od roku 2005 [2–6].
V té době všeobecný mamografický screening vedl k zvýšenému
záchytu menších nádorů prsu [7]. Přestože se uvádí, že nádory
≤ 1 cm a negativními uzlinami (pT1abN0) mají vynikající
prognózu [8, 9], prognostické ukazatele pro tuto podskupinu
nádorů jsou podobné těm, které byly zjištěny u větších nádorů
[8,10–12]. Pokud to upřesníme, mnohé studie ukázaly, že
zvýšená exprese HER2 je nezávislý negativní prognostický faktor
u pacientek s nádory prsu stadia pT1abN0 [11, 13–16]. Nicméně,
© The Author 2012. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology.
All rights reserved. For permissions, please email: [email protected]
R_Rodrigues.indd 1
14.05.13 16:26
original article
Annals of Oncology
pacientky a metody
účast ve studii
pozitivní/negativní kontroly a (ii) roční náhodné systematické 5% kontroly
FISH zjištěných případů 3+ HER. Prospektivní určování HER2 bylo
v různých centrech zavedeno jako rutinní vyšetření v různých časových
obdobích; první případy byly identifikovány v období mezi rokem 2001
a 2005, poslední případy v letech 2008 až 2010. Kritéria pro vyloučení ze
studie zahrnovala: neoadjuvantní chemoterapii, anamnézu předcházejícího
invazivního karcinomu prsu a multifokální nebo multicentrický nález.
Definice významné exprese hormonálních receptorů, jako imunohistochemické jaderné pozitivity estrogenních nebo progesteronových
receptorů ve ≥ 10 % invazivních buněk, se opírá o francouzské doporučení
[21]. Mitotický index (MI) byl definován podle Elstona a Ellise a byl
hodnocen v 10 zorných polích při maximálním 400násobném zvětšení.
Stupeň podle Elstona a Ellise (EE) byl definován podle mezinárodně platných
doporučení [22]. Diagnóza lymfovaskulární invaze do cév obklopujících
nádor (LVI) se opírala o vyšetření histologických preparátů barvených
hematoxylin-eosinem. U každé pacientky byly zaznamenávány údaje
o lokoregionální a systémové léčbě.
statistická analýza
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
nádory pT1abN0 HER2+ byly vyloučeny z klinických studií
s trastuzumabem v adjuvantní léčbě. Předpokládalo se, že jejich
prognóza je vzhledem k malé velikosti nádoru příznivá. V důsledku
toho neexistují žádné publikované údaje o účinnosti ATBC
z prospektivních studií.
Trastuzumab je ve Francii dostupný pro použití v adjuvantní
léčbě od června 2005 díky programu neomezeného časného
přístupu, který byl podporován Francouzským národním
onkologickým institutem (INCa). S cílem vyhodnotit preskripční
zvyklosti, stejně jako možný přínos ATBC u pacientek
s pT1abN0 HER2+ nádory, zahájila spojená pracovní skupina
UNICANCER/AERIO retrospektivní multicentrickou studii
zabývající se případy karcinomu prsu pT1abN0 HER2+. Studie
byla zaměřena jednak na přesný popis karcinomů prsu pT1abN0
HER2+, jednak na zhodnocení přínosu ATBC u těchto pacientek.
Předběžné výsledky této studie, které zahrnovaly první tři centra
naznačily, že ATBC může příznivě ovlivnit DFS [17]. Studie byla
rozšířena celkem na osm center ve Francii a byla aktualizována.
Tento článek přináší konečné výsledky studie.
Studie byla provedena osmi francouzskými onkologickými centry ze skupiny
UNICANCER a Francouzskou národní onkologickou společností (AERIO,
Association d’Enseignement et de Recherche des Internes en Oncologie,
www.aerio-oncologie.org.). Zdravotní dokumentace vyhledaná v lokálních
databázích byla zpracována retrospektivně. Hodnoceny byly klinické,
patologické a biologické údaje. Kritéria pro zařazení do studie zahrnovala:
invazivní karcinom o velikosti 2–10 mm a prospektivní určení stavu HER2
podle francouzských doporučení v období od roku 2001 do roku 2007
[18, 19], resp. podle doporučení ASCO/CAP z období let 2007–2010 [20].
Osm center zařazujících pacientky do studie jsou referenční centra
pro určování stavu HER2 ve Francii. Patologové hodnotící nádory prsu patří
ke členům Francouzské společnosti pro zajištění kvality v patologii a cytologii
(AFAQAP, www.afaqap. com). Jejich protokoly zahrnují (i) systematické
Statistická analýza byla provedena pomocí počítačového programu R
(http://www.r-project.org). Vzhledem k tomu, že k většině relapsů HER2+
karcinomů prsu dochází v průběhu prvních tří let, byly údaje v této studii
považovány za „zralé“ pro konečnou analýzu, pokud medián sledování přesáhl
36 měsíců. Protože mezi pacientkami existovaly rozdíly v délce sledování,
události objevující se po více než 60 měsících sledování byly cenzorovány.
V první analýze byla pomocí multivariantní logistické regrese hodnocena
kritéria vedoucí k rozhodnutí o použití ATBC. V analýze byl využit dopředný
krokový výběr (vstupní hodnoty p = 0,10). Přínos ATBC byl hodnocen
podle vlivu na přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS)
definovaného jako interval od doby stanovení diagnózy primárního karcinomu
prsu do doby lokálního, regionálního nebo vzdáleného relapsu invazivního
karcinomu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny. Rozložení přežití
byla odhadována metodou podle Kaplana-Meiera a porovnávána pomocí
log-rank testu. Rozdíly byly považovány za významné, pokud hodnota p
v log-rank testu byla < 0,05. Ve snaze omezit předpojatost při výběru
pacientek byl vytvořen model podle Coxe zahrnující dva faktory: ATBC
pT1ab HER2+ (n = 360)
Vyloučeno (n = 84)
- Pozitivní uzliny (n = 81)
- Neznámý stav lymfatických uzlin (n = 2)
- Metastatické postižení (n = 1)
pT1abN0 HER2+ (n = 276)
Adjuvantní chemoterapie samotná
(n = 19)
Žádná adjuvantní léčba;
skupina ATBC(n = 123)
Adjuvantní trastuzumab samotný
(n = 5)
Adjuvantní kombinovaná
léčba: trastuzumab +
chemoterapie;
skupina ATBC+
(n = 129)
Obrázek 1. Diagram uspořádání studie.
917 I Rodrigues a kol.
R_Rodrigues.indd 2
14.05.13 16:26
original article
Annals of Oncology
a skóre náchylnosti k vyrovnávání skupin [23]. Výpočet skóre se opíral o již
dříve identifikovaná kritéria rozhodující o použití ATBC. S cílem určit další
proměnné, které ovlivňují DFS, byla provedena Coxova regresní analýza
možných prognostických faktorů s využitím dopředného krokového výběru,
s hladinou významnosti p = 0,10. Přídatná hodnota každé proměnné
v tomto modelu byla pro každou multivariantní analýzu určena pomocí testu
poměru pravděpodobnosti. Poté, co byly identifikovány prognostické
faktory, byla analyzována konzistence dopadu ATBC v různých
podskupinách a byla vyhodnocena interakce mezi prognostickými faktory
a ATBC.
výsledky
popisná statistika
Do retrospektivního hodnocení bylo zahrnuto celkem 360
případů (obrázek 1). Z nich 81 (22,5 %) mělo pozitivní nález
v uzlinách. Ve dvou případech nebyl nález v uzlinách zjištěn,
v jednom případě již při stanovení diagnózy šlo o metastazující
onemocnění. Výchozí klinické a patologické charakteristiky
zbývajících 276 nádorů s negativními uzlinami (N0) jsou uvedeny
v tabulce 1. Medián věku pacientek byl 56 let (rozpětí 30–81).
Tabulka 1. Charakteristiky 252 pacientek s T1abN0 HER2+ nádory léčených adjuvantní chemoterapií s trastuzumabem (ATBC+) nebo bez trastuzumabu
a bez chemoterapie (ATBC-)
Skupina ATBC- (n = 123)
Skupina ATBC+ (n = 129)
95,2 % (240/252)
2 % (5/252)
2,8 % (7/252)
95,9 % (118/123)
1,6 % (2/123)
2,4 % (3/123)
94,6 % (122/129)
2,3 % (3/129)
3,1 % (4/129)
30,6 % (77/252)
69,4 % (175/252)
41,5 % (51/123)
58,5 % (72/123)
20,2 % (26/129)
79,8 % (103/129)
10,3 % (12/117)
89,7 % (105/117)
6
22 % (28/127)
78 % (99/127)
2
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
Patologický nález
IDC
Invazivní mucinózní karcinom
ILC
Velikost nádoru
T1a
T1b
Lymfovaskulární invaze
Přítomna
Nepřítomna
Neurčena
Mitotický index
Nízký
Střední
Vysoký
Neurčen
Stupeň Elstona a Ellise
Nízký
Střední
Vysoký
Neurčen
Stav hormonálních receptorů
HR+ (ER+ a/nebo PR+)
HR- (ER-/PR- nebo ER-/PR neznámo)
Typ chirurgické léčby
BCS
Mastektomie
Excize sentinelové uzliny
Disekce axily
Radioterapie
Ozáření prsu/stěna hrudní
Doozáření nádorového lůžka u BCS
Ozáření lymfatických uzlin
Adjuvantní léčba
Hormonální léčba u HR+ případů
Chemoterapie + trastuzumab
Typ chemoterapie
Sekvenční léčba: antracyklin/taxan
Antracyklin
Taxan
Recidivy
Lokoregionální
Vzdálený (metastázy)
ATBC- nebo + (n = 252)
16 % (39/244)
84 % (205/244)
8
52,9 % (127/240)
29,6 % (71/240)
17,5 % (42/240)
12
67,5 % (77/114)
21,1 % (24/114)
11,4 % (13/114)
9
39,7 % (50/126)
37,3 % (47/126)
23 % (29/126)
3
9 % (22/245)
58 % (142/245)
33,1 % (81/245)
7
16,2 % (19/117)
65,8 % (77/117)
17,9 % (21/117)
6
2,3 % (3/128)
50,8 % (65/128)
46,9 % (60/128)
1
61,1 % (154/252)
38,9 % (98/252)
76,4 % (94/123)
23,6 % (29/123)
46,5 % (60/129)
53,5 % (69/129)
69,8 % (176/252)
30,2 % (76/252)
64,3 % (162/252)
34,9 % (88/252)
66,7 % (82/123)
33,3 % (41/123)
61 % (75/123)
38,2 % (47/123)
72,9 % (94/129)
27,1 % (35/129)
67,4 % (87/129)
31,8 % (41/129)
79 % (199/252)
79,5 % (140/176)
10,7 % (27/252)
69,1 % (85/123)
72 % (59/82)
8,9 % (11/123)
88,4 % (114/129)
86,2 % (81/94)
12,4 % (16/129)
90,9 % (140/154)
86,2 % (81/94)
98,3 % (59/60)
42,6 % (55/129)
28,7 % (37/129)
28,7 % (37/129)
9
6
42,6 % (55/129)
28,7 % (37/129)
28,7 % (37/129)
7
6
2
0
BCS, prs zachovávající resekce; ER, estrogenní receptor; HR, hormonální receptor; IDC, invazivní duktální karcinom; IHC, imunohistochemie; ILC, invazivní
lobulární karcinom; PR, progesteronový receptor. Jmenovatele uvedené v závorkách odpovídají počtu hodnotitelných pacientek.
doi:10.1093/annonc/mds536 I 918
R_Rodrigues.indd 3
14.05.13 16:26
original article
Střední hodnota velikosti nádoru byla 7 mm (rozpětí 2–10 mm).
Celkem 193 nádorů (69,9 %) bylo > 5 mm (T1b) a 83 (30,1 %)
bylo ≤ 5 mm (T1a). U většiny nádorů (93,5 %) šlo o čistě
invazivní duktální karcinomy. Významná exprese HR byla zjištěna
u 166 (60,1 %) nádorů. Sedm nádorů (2,1 %) u nichž exprese
HR byla 1–10 % bylo následně klasifikováno jako HR negativní
(HR-). Mitotický index (MI) byl střední nebo vysoký ve 49,4 %
případů a stupeň EE byl vysoký u 34,9 % nádorů. Jednoznačně
zvýšená exprese HER2 proteinu s intenzivním barvením obvodové
membrány (HER2 3+) byla zjištěna u 248 nádorů (89,9 %),
zatímco 28 nádorů mělo expresi HER2 nejasnou (HER2 2+)
spojenou s HER2 amplifikací (počet signálů mezi 6–20 v 19
případech, poměr mezi 2,9–6,3 u dalších 9 případů). Medián
doby sledování byl 44 měsíců; 67 pacientek mělo diagnózu
stanovenu dříve než v polovině června 2005.
Tabulka 2. Multivariantní analýza kritérií zvažovaných při rozhodování
o použití adjuvantní léčby trastuzumab + chemoterapie (ATBC)
Multivariantní analýza
Odhadovaný HR (95% CI)
Datum stanovení diagnózy
Před červnem 2005
Po červnu 2005
Stupeň Elstona a Ellise
1
2
3
Stav hormonálních receptorů
Negativní
Pozitivní
Velikost nádoru
T1a
T1b
Věk pacientky
Kontinuální
Lymfovaskulární invaze
Ano
Ne
Mitotický index
1
2
3
Typ chirurgické léčby
Mastektomie
Tumorektomie
Adjuvantní radioterapie
Ano
Ne
Lokoregionální léčba byla v souladu se současnými francouzskými
doporučeními [21]. Prs zachovávající chirurgický výkon
podstoupilo 191 pacientek (69,2 %), sentinelová uzlina byla
vyšetřena u 171 pacientek (62,4 %). Lokální ozařování bylo
provedeno u 200 pacientek (72,5 %) a doozáření (boost)
nádorového lůžka bylo provedeno u 152 pacientek (79,6 %
z celkového počtu pacientek s konzervativním chirurgickým
výkonem). Trastuzumab v adjuvantní léčbě byl navržen celkem
u 134 pacientek (48,6 %), z nichž 129 (96,3 %) byl podáván
společně s chemoterapií (ATBC+) a pět pacientek dostalo
trastuzumab samotný. V rámci ATBC+ byl trastuzumab podáván
37 pacientkám (28,7 %) jednou za tři týdny v návaznosti
na chemoterapii obsahující antracyklin. U 55 pacientek (42,6 %)
byl trastuzumab podáván současně s taxanem po předcházející
léčbě chemoterapií obsahující antracyklin a u 36 pacientek
(27,9 %) byl podáván současně s taxanem samotným. Jedné
pacientce (0,8 %) byl trastuzumab podáván po dokončení
předchozí kombinované léčby antracyklin a taxan. Medián
délky léčby trastuzumabem byl 12 měsíců (rozpětí 2–12).
Podávání trastuzumabu bylo předčasně ukončeno z důvodu
kardiální toxicity v osmi případech, v jednom případě z důvodu
prevence kardiální toxicity a v jednom případě pro přetrvávající
trombocytopenii. U 23 pacientek, které se účastnily studie
INCa-PHARE (Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced
Exposure; identifikační kód NCT00381901), ve které byly
pacientky randomizovány na adjuvantní léčbu trastuzumabem
v délce šesti nebo dvanácti měsíců, byl trastuzumab ukončen
po šesti měsících léčby. Chemoterapie samotná byla podávána
19 pacientkám (12,4 % z celkového počtu pacientek s adjuvantní
systémovou léčbou). Celkem 123 pacientek nedostalo ani ATBC,
ani trastuzumab či chemoterapii samotnou (ATBC-). Adjuvantní
hormonální léčbu dostalo 153 pacientek (92,2 % z celkového
počtu 166 HR+ případů). Celkem 40 pacientek nemělo žádnou
adjuvantní léčbu.
kritéria pro rozhodování pro použití ATBC
Ve snaze analyzovat stávající preskripční zvyklosti u nádorů
pT1abN0 HER2+ ve Francii byly v této studii porovnávány
faktory spojené s rozhodováním o použití ATBC ve skupinách
ATBC+ a ATBC-. Multivariantní analýza pomocí logistické
regrese ukázala, že rozhodování o použití ATBC bylo významně
Hodnota p
< 0,001
Referenční hodnota
18,52 (6,17–55,65)
0,002
Referenční hodnota
3,18 (0,74–13,58)
11,14 (2,37–52,35)
< 0,001
Referenční hodnota
0,20 (0,10–0,40)
< 0,001
Referenční hodnota
4,2 (2,01–8,76)
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
charakteristiky léčby u pacientek s nádory
pT1abN0 HER2+
Annals of Oncology
< 0,001
0,92 (0,89–0,96)
NS
NS
NS
NS
95% CI, 95% intervaly spolehlivosti; NS, p > 0,1 v jednorozměrné analýze;
HR (hazard ratio), poměr rizika.
spojeno s negativitou HR (HR-), vysokým stupněm EE, velikostí
nádoru a věkem pacientky (tabulka 2) a také s datem stanovení
diagnózy. Ze 67 pacientek, u nichž byla diagnóza stanovena
před zahájením programu časného přístupu k trastuzumabu
v roce 2005, bylo šest pacientek léčeno ATBC a 19 chemoterapií
samotnou. Toto zjištění vysvětluje rozdíl v mediánech sledování
mezi oběma skupinami (40 měsíců v případě pacientek s ATBC+
oproti 49 měsícům u zbývajících pacientek). Ani chirurgický
výkon ani radioterapie nebyly významně spojeny s rozhodováním
o použití ATBC.
výsledky a přínos ATBC
V průběhu sledování, jehož medián byl 44 měsíců, došlo
k 16 relapsům a čtyřem úmrtím v důsledku nádorového
onemocnění. Procento pacientek přežívajících 40 měsíců bylo
95,8 %. Ze 16 případů relapsu došlo k 13 ve skupině ATBC-,
dvěma ve skupině ATBC+ a jednomu ve skupině pacientek,
které adjuvantně dostávaly jen chemoterapii samotnou.
Ve skupině ATBC- došlo v šesti případech k relapsu formou
vzdálených metastáz (kost, mozek nebo plíce), v sedmi případech
šlo o lokoregionální recidivu (u jedné pacientky s následnou
mozkovou metastázou). V této skupině došlo ke třem úmrtím
v důsledku nádorového onemocnění. Ve skupině ATBC+ byly
919 I Rodrigues a kol.
R_Rodrigues.indd 4
14.05.13 16:26
original article
Annals of Oncology
100
Pravděpodobnost DFS (%)
80
60
40
ATBC+
ATBC-
20
0
6
12
18
24
30
36
42
48
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
0
54
60
Měsíce
Pacientky v ohrožení
129
128
125
112
103
94
76
54
44
30
21
123
120
115
109
104
98
88
73
63
47
42
Obrázek 2. Křivky přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS) podle Kaplana-Meiera u pacientek s pT1abN0 HER2+ karcinomem prsu (n = 252).
Adjuvantní léčba trastuzumab + chemoterapie (ATBC+; plná čára). Žádná adjuvantní léčba (ATBC-; přerušovaná čára). Události, ke kterým došlo po více než
60 měsících byly cenzorované.
oba relapsy lokoregionálního charakteru (v jednom případě
s následným metastatickým šířením do jater). DFS 40 měsíců
dosáhlo ve skupině bez ATBC 93 % pacientek oproti 99 %
pacientek ve skupině ATBC+ (log-rank p = 0,018). Křivky
DFS podle Kaplana-Meiera pro skupiny ATBC+ a ATBCjsou znázorněny na obrázku 2. Ve snaze omezit předpojatost
při výběru pacientek bylo pro každý případ vypočteno skóre
náchylnosti, které v sobě zahrnovalo čtyři proměnné související
s rozhodováním o použití ATBC (stupeň EE, stav HR, velikost
nádoru a věk pacientky). Následně byl vytvořen Coxův model
zahrnující ATBC a skóre náchylnosti. V této analýze bylo použití
ATBC vyhodnoceno jako vysoce významný nezávislý faktor
příznivé prognózy (p = 0,0006).
faktory spojené s relapsem onemocnění
Ve skupině 19 pacientek léčených adjuvantně chemoterapií
bez trastuzumabu došlo k jednomu relapsu (5 %). Ve skupině
pěti pacientek léčených pouze trastuzumabem nedošlo k žádnému
relapsu. Ve skupině ATBC- pacientek došlo k relapsu převážně
u pacientek HR- (8 ze 13 případů). Faktory spojené s relapsem
onemocnění byly hodnoceny pomocí Coxova multivariantního
modelu (tabulka 3). Protože mezi jednotlivými pacientkami
existovaly rozdíly v délce sledování, události objevující se po více
než 60 měsících sledování byly cenzorovány. Byl zaznamenán
pouze jediný relaps (ve skupině ATBC-) v době po uplynutí
60 měsíců sledování. V Coxově multivariantním modelu se jako
proměnné významně snižující riziko relapsu jevily pouze tři
charakteristiky: použití ATBC, pozitivita HR a chybění LVI.
V explorativní analýze podskupin jsme se zaměřili na dva
prognostické faktory – LVI a negativitu HR. Ve skupině
pacientek bez ATBC dosáhlo DFS 40 měsíců 84 % v podskupině
HR- a 96 % v podskupině HR+ (log-rank p = 0,0007). Použití
ATBC bylo spojeno se snížením rizika relapsu u případů HR-
(obrázek 3A), u DFS 40 měsíců bylo dosaženo u 98 % pacientek
ve skupině ATBC+ ve srovnání s 84 % ve skupině ATBC(log-rank p = 0,0003). V případech pozitivity HR (HR+) bylo
DFS 40 měsíců dosaženo ve 100 % případů při použití ATBC
(ATBC+) oproti 96 % případů ve skupině ATBC- (log-rank
p = 0,7). Použití 1 % obarvených buněk jako prahové hodnoty
pro HR pozitivitu výše uvedené výsledky významně nezměnilo
(údaje nejsou v tomto článku uvedeny).
Pokud nebyla použita ATBC, pacientky s LVI+ vykazovaly
DFS 40 měsíců v 73 % případů oproti 96 % případů ve skupině
pacientek s LVI- (log-rank p = 0,0012). Použití ATBC bylo
spojeno s významným snížením rizika relapsu u LVI+ pacientek
(obrázek 3B); DFS 40 měsíců bylo dosaženo u 100 % ATBC+
případů, zatímco u případů ATBC- pouze v 73 % (log-rank
p = 0,003). U LVI- případů bylo použití ATBC spojeno
s nevýznamným trendem ke snížení rizika relapsu. V této
podskupině bylo DFS 40 měsíců dosaženo u 99 % ATBC+
případů a u 96 % ATBC- případů (log-rank p = 0,2). Z uvedeného
se zdá, že použití ATBC je přínosnější v případech HR- anebo
LVI+. Ve snaze potvrdit tuto hypotézu byly pacientky rozděleny
do dvou podskupin: (i) LVI+ a/nebo HR- (n = 140) a (ii) všechny
ostatní pacientky (n = 136). Při srovnání těchto podskupin byla
testována interakce ATBC a LVI/HR stavu. Zjištěná interakce
byla na hranici statistické významnosti (p = 0,056).
diskuse
Díky mamografickému screeningu se daří častěji zachytit malé
karcinomy prsu a jejich incidence proto roste [7]. Mezinárodní
doporučení pro zajištění kvality screeningu karcinomu prsu
doporučují jako prevalenční cíl, aby nádory T1ab tvořily nejméně
20 % ze všech screeningem zachycených nádorů [24]. HER2+
nádory představují 10–16 % ze všech T1abN0 karcinomů
doi:10.1093/annonc/mds536 I 920
R_Rodrigues.indd 5
14.05.13 16:26
original article
Annals of Oncology
Tabulka 3. Multivariantní analýza faktorů spojených s relapsem
Faktor
Hodnota p
Použití ATBC
Ano
Ne
Stav hormonálních receptorů
Negativní
Pozitivní
Lymfovaskulární invaze
Ano
Ne
Stupeň Elstona a Ellise
1
2
3
Velikost nádoru
T1a
T1b
Věk pacientky
Kontinuální
Mitotický index
1
2
3
Typ chirurgické léčby
Mastektomie
Tumorektomie
Adjuvantní radioterapie
Ano
Ne
0,003
0,005
0,02
1
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
NS
vlivu předpojatosti výběru [23]. Individuální skóre předpojatosti
odráží pravděpodobnost toho, že jedinec bude léčen v závislosti
na dříve popsaných kritériích, která ovlivňují rozhodnutí o použití
léčby (v této studii ATBC). Multivariantní analýza podle Coxe
zahrnující ATBC a skóre náchylnosti ukázala, že použití ATBC
je významně spojeno se snížením rizika relapsu (p = 0,0006).
Korekce provedená s ohledem na nerandomizovaný charakter naší
studie potvrdila úlohu ATBC u pacientek s pT1abN0 HER2+
nádory. Překvapivě vysoký počet lokoregionálních recidiv v naší
sestavě může být interpretován ve světle již publikovaných zjištění.
Jiná retrospektivní studie u pacientek s nádory T1abN0 HER2+,
provedená v jediném centru (n = 99), porovnávala pacientky,
které dostávaly ATBC s těmi, které dostávaly pouze chemoterapii
a těmi, které neměly žádnou adjuvantní léčbu [28]. Autoři
při hodnocení ve 36. měsíci pozorovali ve skupině pacientek
s ATBC přínos obdobný tomu, jaký jsme zjistili v naší studii,
s nevýznamným snížením lokoregionálních, kontralaterálních
a vzdálených invazivních relapsů. Stejná skupina pacientek
současně vykazovala možný přínos trastuzumabu z hlediska
snížení výskytu lokoregionálních relapsů [29]. Rozsáhlá italská
metaanalýza retrospektivně hodnotila 25 T1abN0 HER2+
případů [30]. Z nich sedm (28,0 %) bylo léčeno ATBC
a nedošlo u nich k relapsu (všechny pacientky měly nádory s EE
stupněm 3, šest ze sedmi bylo HR-). Z 18 neléčených pacientek
došlo k relapsu u dvou (jeden lokoregionální relaps a jeden relaps
se vzdálenými metastázami), což potvrzuje trend léčebného
přínosu ATBC. Kromě toho četnost lokoregionálních relapsů
ve studiích zabývajících se adjuvantní léčbou byla až 6%.
V naší sestavě se při konečném hodnocení jevily HR- a LVI+ jako
nejdůležitější prognostické faktory. Navíc, test interakce ukázal
trend většího přínosu ATBC u pacientek s HR- a/nebo LVI+
nádory. ATBC byla ve skutečnosti spojena s významným absolutním
snížením rizika relapsu o 14 % v případech HR- a o 27 % u případů
s LVI+ při hodnocení ve 40. měsíci. Oproti tomu absolutní snížení
rizika relapsu ve 40. měsíci bylo nevýznamné jak v případě HR+
(4 %), tak LVI- (3 %). Snížení rizika v těchto posledně uvedených
podskupinách je menší ve srovnání s obecně akceptovanou
5% prahovou hodnotou snížení rizika při použití adjuvantní
chemoterapie při hodnocení v 5. roce [21].
Ačkoliv tato studie je zatím největší multicentrická studie
srovnávající ATBC proti nulové adjuvantní léčbě cytotoxické
nebo anti-HER2, existuje zde několik omezení, společných pro
takový typ retrospektivní studie. Ve srovnání s prospektivními,
randomizovanými, kontrolovanými studiemi, které hodnotily
ATBC, se počet pacientů v naší studii může jevit jako malý;
nicméně přínos ATBC z hlediska DFS byl statisticky významný
a setrvalý po celou dobu sledování [17]. HER2+ nádory navíc
vykazují rychlý přirozený vývoj. Většina relapsů se u HER2+
nádorů prsu obvykle objeví v průběhu prvních 2,5 let [2–6].
Jakkoli se délka sledování v naší studii může zdát krátká
(44 měsíců), je delší než výše uvedený interval. Dalším
omezením naší studie je nemožnost rozlišit, co je účinkem
trastuzumabu a co účinkem chemoterapie. Studie s adjuvantní
léčbou trastuzumabem hodnotily pouze přidání trastuzumabu
ke konvenční chemoterapii. Z toho by se mohlo vyvozovat,
že trastuzumab je přínosný pouze tehdy, je-li použit v kombinaci
s konvenční chemoterapií. Skutečný přínos trastuzumabu
samotného u specifických podskupin pacientek by měl být
hodnocen v randomizovaných klinických studiích. Pokud je nám
známo, žádná taková studie v současné době neprobíhá. Navíc,
NS
NS
NS
NS
V jednorozměrné analýze byly určeny čtyři faktory, které byly poté hodnoceny
v multivariantní analýze podle Coxe. Další proměnné byly nevýznamné
při prahové hodnotě 0,1.
95% CI, 95% interval spolehlivosti; NS, p > 0,1 v jednorozměrné analýze.
prsu [11, 13]. Ačkoliv prognostický význam zvýšené exprese
HER2 u T1ab nádorů není v současné době předmětem diskuse,
význam použití ATBC u této podskupiny pacientek je nadále
zpochybňován [25, 26], což souvisí s tím, že dosud nebyly
publikovány žádné prospektivní výsledky týkající se T1abN0
HER2+ karcinomů prsu. Naše sdělení uvádí konečné výsledky
hodnocení významu použití ATBC v rozsáhlé, multicentrické
skupině pacientek s pT1abN0 HER2+.
Z naší analýzy vyplývají čtyři nejdůležitější zjištění. Zaprvé,
DFS 40 měsíců dosažené v této studii u pacientek s pT1abN0
HER2+ nádory je obdobné zjištěním z jiných studií [11, 13, 14,
16, 27]. Zadruhé, francouzští kliničtí onkologové indikují použití
ATBC především u pacientek s nepříznivými prognostickými
faktory (tzn. HR-, vysoký stupeň EE, nízký věk, velikost nádoru
> 5 mm). Je tomu tak především od doby, kdy byl trastuzumab
zařazen do léčby v rámci INCa programu časného přístupu
v červnu 2005. Zatřetí, podle našich zkušeností ATBC významně
snižuje riziko časného relapsu u T1abN0 HER2+ nádorů.
Při hodnocení relapsů ve 40. měsíci sledování je absolutní
hodnota snížení rizika 6 % (99 % vs. 93 %). Navíc, jak lze vidět
v tabulce 2, ve skupině ATBC+ je vyšší počet vysoce rizikových
případů; to naznačuje, že rozsah přínosu ATBC byl podhodnocen.
Ke snížení nevyváženosti jsme použili skóre náchylnosti, což je
běžný postup používaný v retrospektivních studiích k omezení
921 I Rodrigues a kol.
R_Rodrigues.indd 6
14.05.13 16:26
original article
Annals of Oncology
A
100
Pravděpodobnost DFS
(%)
Pravděpodobnost DFS
(%)
100
80
60
40
ATBC+
20
ATBC-
80
60
40
ATBC+
20
ATBC-
0
0
0
6
12
18
24
30
36
Měsíce
42
48
54
60
0
Pacientky v ohrožení
B
12
18
24
30
36
Měsíce
42
48
54
60
Pacientky v ohrožení
69
68
67
65
58
55
45
32
27
19
14
60
60
58
47
45
39
31
22
17
11
7
29
29
29
24
24
22
21
18
12
10
9
94
91
86
85
80
76
67
55
51
37
33
36
42
48
54
60
100
Pravděpodobnost DFS
(%)
100
80
60
40
ATBC+
ATBC-
20
80
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
Pravděpodobnost DFS
(%)
6
60
40
ATBC+
20
ATBC-
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
6
12
18
24
Měsíce
30
Měsíce
Pacientky v ohrožení
Pacientky v ohrožení
28
28
27
26
25
24
19
13
11
8
4
99
98
96
84
76
68
55
39
31
21
16
12
11
11
10
10
10
9
7
6
5
4
105
103
99
94
90
84
75
62
54
40
36
Obrázek 3. Křivky přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS) podle Kaplana-Meiera ve vztahu ke stavu hormonálních receptorů (HR), lymfovaskulární
infiltraci (LVI) a použití adjuvantní léčby trastuzumab + chemoterapie (ATBC+: plná čára; ATBC-: přerušovaná čára). Události, ke kterým došlo po více než
60 měsících byly cenzorované. (A) Vlevo: křivky podle Kaplana-Meiera pro případy HR- (n = 98). Vpravo: křivky podle Kaplana-Meiera pro případy HR+
(n = 154). (B) Vlevo: Křivky podle Kaplana-Meiera pro případy LVI+ (n = 40). Vpravo: Křivky podle Kaplana-Meiera pro případy LVI- (n = 204).
proveditelnost takových studií by mohla být obtížná. A konečně
zlepšení prognózy nemusí přinášet ATBC, ale jiný terapeutický
faktor, například radioterapie nebo chirurgie. Radioterapie
i chirurgie byly zahrnuty do multivariantní analýzy v této studii
a na základě výsledků byly považovány za nevýznamné.
Někteří autoři se domnívají, že použití ATBC by mělo být
zvažováno u T1bN0 HER2+ nádorů [25, 26] a možná i nádorů T1a
s nepříznivým histologickým stupněm [31]. Prahová velikost nádoru
6 mm je podporována různými evropskými doporučeními [32, 33],
stejně jako doporučeními NCCN (National Comprehensive
Cancer Network; http://www.nccn.org/ z 15. července 2012).
Doporučení ESMO jsou pružnější a umožňují použití ATBC
u všech T1abN0 HER2+ nádorů [34]. Ve světle výsledků této
studie a podle našeho mínění by ATBC měla být zvažována u všech
pT1abN0 HER2+ nádorů. U takové podskupiny pacientek se
velikost nádorů nejeví jako relevantní faktor. Pochopitelně je
důležité vyhodnotit poměr rizika a přínosu pro každou jednotlivou
pacientku. Prodloužení přežití pozorované při použití ATBC v této
sestavě nelze generalizovat a při konečném rozhodování by měly být
zvažovány případné dlouhodobé toxické účinky [35, 36]. Tato léčba
by se těmto pacientkám měla nabídnout až po jasném vysvětlení
relativních rizik a možného přínosu léčby. Při výběru pacientek, pro
něž ATBC může být nejvíce prospěšná, pomůže vyhodnotit stav HR
a LVI. V naší studii byly HR- a LVI+ spojeny s kratší dobou přežití
a větším absolutním přínosem ATBC. Účinek ATBC u T1abN0
HER2+ nádorů s LVI- HR+ nebyl v naší sestavě tak zřejmý.
Nežádoucí účinky chemoterapie a trastuzumabu mohou v těchto
případech převážit nad přínosem léčby. Vzhledem k tomu, že nejsou
dostupné žádné údaje o účinnosti trastuzumabu samotného nebo
jeho kombinace s hormonální léčbou při adjuvantním podávání,
nedoporučujeme při úvahách o adjuvantním použití trastuzumabu
u pacientek s T1abN0 HER2+ nádory opomíjet chemoterapii.
Pacientky s T1abN0 HER2+ nádory by měly být zahrnuty
do současných či budoucích studií adjuvantní léčby a měl by jim
být umožněn přístup k léčbě zacílené proti HER2.
poděkování
Rádi bychom poděkovali Bernardu Asselainovi (Institut Curie)
za jeho pomoc při statistickém hodnocení a dále doktorům,
k nimž patří: Etienne Brain, Jean-Marc Guinebretière, Denise
Stevens (Centre René Huguenin), Suzette Delaloge, Marie-Christine Mathieu (Institut Gustave Roussy), Eugénie Guillot
a Youlia Kirova (Institut Curie) za jejich spolupráci a pomoc.
finanční podpora studie
Tato studie byla finančně podpořena Francouzkou národní
společností klinických onkologů AERIO (Association
d’Enseignement et de Recherche des Internes en Oncologie;
www.aerio-oncologie.org).
doi:10.1093/annonc/mds536 I 922
R_Rodrigues.indd 7
14.05.13 16:26
original article
prohlášení o střetu zájmů
Honoráře: A. V.-S. (GlaxoSmithKline; Hoffmann-La Roche). Jiné
odměny (úhrada cestovného na odborné konference): M. J. R.
(Hoffmann-La Roche); J.-S. F. (GlaxoSmithKline; Hoffmann-La
Roche); Y.-A. V. (Hoffmann-La Roche); J. W. (Hoffmann-La Roche);
L. A. (Hoffmann-La Roche). Všichni zbývající autoři prohlašují,
že v jejich případě nedochází k žádnému střetu zájmů.
literatura
17. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges L et al. Trastuzumab treatment
in t1ab, node-negative, human epidermal growth factor receptor
2-overexpressing breast carcinomas. J Clin Oncol 2010; 28: e541–e542.
18. Vincent-Salomon A, MacGrogan G, Couturier J et al. Re: HER2 testing
in the real world. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 628; author reply 628–629.
19. Penault-Llorca F, Balaton A, Sabourin JC et al. Immunochemistry
evaluation of HER2 status in infiltration breast cancer: technical protocol
and interpretation guidelines. Ann Pathol 2002; 22: 150–157.
20. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. American Society of Clinical
Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for
human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer.
J Clin Oncol 2007; 25: 118–145.
21. Gligorov J, Namer M. Recommandations pour la pratique clinique, Nice,
Saint-Paul-de-Vence: et de trois! Oncologie 2009; 11: 495–496.
22. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer.
I. The value of histological grade in breast cancer: experience from
a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19: 403–410.
23. Groenwold RH, Hak E, Hoes AW. Quantitative assessment of unobserved
confounding is mandatory in nonrandomized intervention studies. J Clin
Epidemiol 2009; 62: 22–28.
24. Perry N, Broeders M, de Wolf C et al. European Guidelines for Quality
Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition.
Luxembourg: Office for Official Publications of the European
Communities 2006.
25. Burstein HJ, Winer EP. Refining therapy for human epidermal growth factor
receptor 2-positive breast cancer: T stands for trastuzumab, tumor size, and
treatment strategy. J Clin Oncol 2009; 27: 5671–5673.
26. Rakha EA, Martin S, Lee AH et al. The prognostic significance of
lymphovascular invasion in invasive breast carcinoma. Cancer 2012; 118:
3670–3680.
27. Joensuu H, Isola J, Lundin M et al. Amplification of erbB2 and erbB2
expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for
distant recurrence in pT1N0M0 breast cancer: a nationwide
population-based study. Clin Cancer Res 2003; 9: 923–930.
28. McArthur HL, Mahoney KM, Morris PG et al. Adjuvant trastuzumab with
chemotherapy is effective in women with small, node-negative,
HER2-positive breast cancer. Cancer 2011; 117: 5461–5468.
29. Kiess AP, McArthur HL, Mahoney K et al. Adjuvant trastuzumab reduces
locoregional recurrence in women who receive breast-conservation
therapy for lymph node-negative, human epidermal growth factor
receptor 2-positive breast cancer. Cancer 2011; 118: 1982–1988.
30. Petrelli F, Barni S. Role of HER2-neu as a prognostic factor for survival
and relapse in pT1a-bN0M0 breast cancer: a systematic review of the
literature with a pooled-analysis. Med Oncol 2012. March 14
[Epub ahead of print], doi:10.1007/s12032-012-0201-4.
31. Seradour B, Allemand H, Weill A et al. Changes by age in breast cancer
incidence, mammography screening and hormone therapy use in France
from 2000 to 2006. Bull Cancer 2009; 96: E1–E6.
32. Kricker A, Farac K, Smith D et al. Breast cancer in New South Wales
in 1972–1995: tumor size and the impact of mammographic screening.
Int J Cancer 1999; 81: 877–880.
33. Schootman M, Jeffe D, Reschke A et al. The full potential of breast cancer
screening use to reduce mortality has not yet been realized in the United
States. Breast Cancer Res Treat 2004; 85: 219–222.
34. Musolino A, Michiara M, Conti GM et al. Human epidermal growth factor
receptor 2 status and interval breast cancer in a population-based
cancer registry study. J Clin Oncol 2012; 30: 2362–2368.
35. Kelly CM, Pritchard KI, Trudeau M et al. Coping with uncertainty:
T1a,bN0M0 HER2-positive breast cancer, do we have a treatment
threshold? Ann Oncol 2011; 22: 2387–2393.
36. Rodrigues MJ, Albiges-Sauvin L, Wassermann J et al. Evaluating the
risk-benefit ratio of adjuvant trastuzumab-based therapy for T1a,bN0M0
HER2-positive breast carcinomas. Ann Oncol 2011; 22: 2530.
C
U opy
na r
ut igh
ho t p
riz ro
ed te
c
us te
e dm
pr a
oh te
ib ria
ite l
d
1. Hudis CA. Trastuzumab—mechanism of action and use in clinical practice.
N Engl J Med 2007; 357: 39–51.
2. Gianni L, Dafni U, Gelber RD et al. Treatment with trastuzumab for 1 year
after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early
breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial.
Lancet Oncol 2011; 12: 236–244.
3. Joensuu H, Bono P, Kataja V et al. Fluorouracil, epirubicin, and
cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without
trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the
FinHer Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 5685–5692.
4. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of trastuzumab
plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor
receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG
N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2011; 29: 3366–3373.
5. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in
HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 1273–1283.
6. Spielmann M, Roche H, Delozier T et al. Trastuzumab for patients with
axillary-node-positive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04 trial.
J Clin Oncol 2009; 27: 6129–6134.
7. Schmidt F, Hartwagner KA, Spork EB et al. Medical audit after 26 711 breast
imaging studies: improved rate of detection of small breast carcinomas
(classified as Tis or T1a,b). Cancer 1998; 83: 2516–2520.
8. Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E et al. Prognosis and treatment of patients
with breast tumors of one centimeter or less and negative axillary lymph
nodes. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 112–120.
9. Jubelirer SJ, Sutton J. Survival in patients with invasive breast cancers
less than one centimeter. W V Med J 1997; 93: 264–266.
10. Fisher ER, Costantino JP, Leon ME et al. Pathobiology of small invasive
breast cancers without metastases (T1a/b, N0, M0): National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) protocol B-21. Cancer
2007; 110: 1929–1936.
11. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. High risk of recurrence
for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor
receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol
2009; 27: 5700–5706.
12. Hanrahan EO, Valero V, Gonzalez-Angulo AM et al. Prognosis and
management of patients with node-negative invasive breast carcinoma
that is 1 cm or smaller in size (stage 1; T1a,bN0M0): a review of the
literature. J Clin Oncol 2006; 24: 2113–2122.
13. Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G et al. Minimal and small size invasive
breast cancer with no axillary lymph node involvement: the need for tailored
adjuvant therapies. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.
14. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V et al. Clinical relevance of HER2
overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5693–5699.
15. Joensuu H, Pylkkanen L, Toikkanen S. Late mortality from pT1N0M0 breast
carcinoma. Cancer 1999; 85: 2183–2189.
16. Park YH, Kim ST, Cho EY et al. A risk stratification by hormonal
receptors (ER, PgR) and HER-2 status in small (≤1 cm) invasive breast
cancer: who might be possible candidates for adjuvant treatment?
Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 653–661.
Annals of Oncology
923 I Rodrigues a kol.
R_Rodrigues.indd 8
14.05.13 16:26
Download

článek ve formátu PDF