2012/1
Časopis České akademie dermatovenerologie
ročník 2 • číslo vydání 1 • únor 2012 • cena 125 Kč
Česká
dermatovenerologie
Téma
čísla
Akné
Dermatologie a ostatní obory
Kožní a mimokožní
projevy histiocytózy
z Langerhansových
buněk v obrazech
str. 22
Kožní syndromy
spojené s adnexálními
tumory
str. 32
Novinky v dermatologické terapii
Imunosupresiva –
2. část
str. 38
Kazuistika
Morbus Reiter
str. 53
Pachatel
známý: štěnice
str. 55
Partnerem tohoto vydání je:
Akné – histopatologický
a klinický obraz
Inzerce A121001744 ▲
foto: Vladimír Brada
editorial
Foto na obálce (histologie): folikulitida
s výraznou perifolikulární zánětlivou
reakcí. MUDr. Denisa Kacerovská, Ph.D.,
Bioptická laboratoř s. r. o., Plzeň
Vážení kolegové, vážení čtenáři,
dovolte mi přivítat Vás na stránkách prvního čísla druhého ročníku našeho časopisu.
Hlavním tématem tohoto čísla je asi nejčastější kožní choroba, akné. Každý se s ní
potýká, a to alespoň někdy v životě, dermatolog navíc řeší každodenně tento problém
ve své ordinaci. Když ale začneme hledat
cíleně a pátrat po doporučených postupech,
nalezneme jich relativně málo. Nyní máme
k dispozici „evropský guideline“ publikovaný Evropským dermatologickým fórem,
platný do roku 2014, dále existuje zcela nový
návod pro léčbu akné u dětí, ale v jiných
situacích, např. u gravidních, si musíme
vystačit se svou zkušeností. Kupodivu i dnes
běžné dotazníky kvality života pro toto onemocnění nebyly dosud v České republice
publikovány a jsem moc ráda, že se nám
je podařilo od prof. Finlaye získat pro účely
použití na univerzitách zdarma. Opět si
Vám dovolujeme předložit k diskusi návrh
léčebného postupu a budeme se těšit na Vaše
připomínky tak, abychom jej mohli zveřejnit v třetím letošním čísle (v příštím čísle
otiskneme postup léčby atopického ekzému,
proto do konce března můžete stále zasílat
své komentáře). Těšíme se i na jakákoli Vaše
přání k obsahu časopisu, včetně požadavků
na zařazení témat, která Vás zajímají.
A když jsem začala s čísly, přidám další.
Naše Česká akademie dermatologie oslavila 6. ledna své třetí narozeniny – je to
tedy batole, které prožívá své období vzdoru.
A bude komu či čemu vzdorovat, protože
minimálně se budeme muset poprat o Vaši
přízeň, o přízeň farmaceutického průmyslu
a vzdorovat ekonomickým vlivům tohoto
roku. O růst našeho batolete se ale nebojím.
Ostatně po svých pomyslných prvních krůčcích a slovech o sobě dává stále více vědět,
přestože jsme se s členy výboru Akademie
dohodli na redukci počtu pořádaných nadregionálních odborných akcí na dvě až tři
za rok. Věřím, že i letos se všichni sejdeme
na 18. ročníku národního dermatologického kongresu 20.–21. 4. v Praze, na podzim na 21. kongresu Evropské akademie
dermatologie a venerologie opět v Praze
a koncem roku na 3. dermatologickém
dnu Antonína Trýba v Brně. Z Vašeho zájmu je vidět, že se v našem oboru chcete
zdokonalovat, a to je dobře jak pro obor
samotný, tak hlavně pro naše pacienty.
Osobně se logicky těším na „svůj“ EADV
kongres nejen proto, že budu moci od října
po dobu dvou let s Vaší pomocí Evropskou
akademii řídit, ale také doufám, že se česká
dermatologie více prosadí v mezinárodním
měřítku. Máme sice již nyní řadu reprezentantů v různých evropských výborech,
ale podívejte se na naši aktivní účast na
velkých mezinárodních kongresech (kolik
z Vás bylo např. pozváno vědeckým výborem
EADV přednášet v Praze?) nebo na publikace
v impaktovaných periodikách. Vím, že pro
privátního dermatologa to velký význam
nemá, ale pro kolegy, kteří nejen teoreticky mohou pracovat v celé EU, je to první
obecně přístupná informace o každém z nás
(stačí se podívat na www.pubmed.org a dát
do vyhledávače příjmení a první písmeno
křestního jména).
EADV i ILDS vyzvaly své členy, mezi nimiž
je i naše Akademie, aby zaslaly seznamy
kolegů, kteří chtějí a umějí dobře přednášet. Doufám, že se skutečně brzy zařadíte
mezi mezinárodní přednášející a děkuji
Vám, kteří jste projevili zájem a napsali mi.
Věřím, že využijete řadu edukačních akcí,
které jsou k dispozici na webu www.dermanet.eu, a to nejen akcí českých. Pravidelně
se můžete dozvědět o stipendiích, cestovních grantech a cenách. I v letošním roce
můžete žádat o granty na podporu postgraduálního vzdělávání. Naše Akademie
si totiž vede ekonomicky dobře, o čemž se
mj. dozvíte na plenárním zasedání v průběhu 18. národního kongresu v Praze, na
které Vás srdečně zvu. Program kongresu
je velmi zajímavý a inovativní. Navíc Vy,
kteří se 18. národního kongresu zúčastníte, máte šanci získat zdarma registraci
na EADV kongres v Praze nebo na první
ročník Mezinárodní konsenzuální zimní
konference v Kitzbühlu (více na www.
dermasympozium.cz).
A co je ještě nového v naší denní dermatologické realitě? Již v příštím čísle si jistě s chutí
přečtete článek pana doktora Kastnera o spolupráci lékařů a farmaceutických firem.
Je v něm mnoho poučného. I proto jsme
se rozhodli jít jako první dosud nevyšlapanou cestou – autoři článků našeho časopisu
byli a budou vždy vyzváni, aby deklarovali
své vztahy s farmaceutickým průmyslem
za období posledních 12 měsíců. Podobně se
doufám podaří získat toto prohlášení „střetu
zájmů“ i od přednášejících na národním
kongresu – na mezinárodních setkáních
a na jednání mezinárodních společností
je to nutná podmínka každé aktivní účasti
(ve výkonném výboru EADV musíme toto
prohlášení dávat 4krát ročně).
Zkrátka časy se mění, podobně jako počasí.
Dovolte mi tedy nakonec popřát Vám dobré
počtení v mrazivých dnech, snad Vás nové
číslo České dermatovenerologie symbolicky
zahřeje a pohladí po duši.
V úctě,
Jana Hercogová
předsedkyně redakční rady
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
3
obsah
Česká
dermatovenerologie
Succus
6
Celoživotní vzdělávání
Hercogová, J. Acne vulgaris 8
Dermatologie a ostatní obory
Adam, Z., Szturz, P., Krejčí, M., Pour, L., Zahradová, L., Řehák, Z., Koukalová, R., Král, Z.,
Vašků, V., Mayer, J. Kožní a mimokožní projevy histiocytózy z Langerhansových buněk v obrazechA
Husa, P. Aktuální problematika virových hepatitid
Kacerovská, D., Michal, M., Vaněček, T., Kazakov, DV. Kožní syndromy
spojené s adnexálními tumory
22
28
32
Novinky v dermatologické terapii
Fialová, J., Vojáčková, N., Hercogová, J. Imunosupresiva – 2. část
Sklenář, Z. Současná situace v magistraliter přípravě v dermatologii
Jiráková, A., Vrbová, L., Hercogová, J. Kvalita života v dermatologii v České republice
38
45
50
Kazuistika
Stránská, J., Vaňousová, D., Jůzlová, K., Vojáčková, N., Hercogová, J. Morbus Reiter
Březinová, E. Pachatel známý: štěnice
53
55
Z historie dermatovenerologie
Černý, K. Mezi Fracastorem, Fernelem a Helmontem: původ a dynamika vývoje
epidemie syfilis v lékařské literatuře 16. a 17. století
58
Ze světa dermatovenerologie
Jiráková, A. 22. světový kongres International League of Dermatological Societies
61
Redakční rada
Doc. MUDr. Bohumil Seifert, Ph.D.
63
Vědomostní test
Otázky k tématu akné 64
Kalendář vzdělávacích akcí
4
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
65
Inzerce A121000931 ▼
akce
succus
Potravinové doplňky
a riziko kožního
spinocelulárního
karcinomu
Vismodegib dostal
povolení k použití
pro metastatický
bazocelulární
karcinom od FDA
Agentura FDA (Food and Drug Administration) vydala 30. ledna 2012 povolení pro
nový biologický lék k léčbě místně pokročilého a metastazujícího bazocelulárního
karcinomu. Jde o vismodegib (ERIVEDE),
inhibitor Hedgehog signální cesty, který
se podává perorálně v dávce 150 mg jednou denně. Toto povolení vydala FDA na
základě II. fáze klinické studie, do níž bylo
zahrnuto 104 pacientů s místně pokročilým nebo metastazujícím bazaliomem,
96 nemocných bylo hodnoceno. 43 % pacientů (27 z 63) s místně pokročilým nádorem reagovalo na léčbu částečně nebo
kompletní remisí a 30 % pacientů s metastazujícím bazaliomem odpovědělo na terapii částečně (10 ze 33), průměrná doba
léčby, kdy došlo k odpovědi na léčbu, byla
7,6 měsíce.
Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly
svalové spazmy, ztráta vlasů, hubnutí,
nauzea, průjem, únava, porucha nebo
ztráta chuti, snížená chuť k jídlu, zácpa, zvracení a artralgie. Vismodegib je
označen jako teratogenní, proto ženy ve
fertilním věku musí mít vysoce účinnou
antikoncepci před léčbou, během léčby
i 7 měsíců po skončení terapie. Podobně
muži musejí používat kondom se spermicidním preparátem během léčby a ještě
2 měsíce po jejím skončení.
http://www.skinandallergynews.com/
newsletter/the-skinny/singleview40939/
vismodegib-receives-fda-approval-for-metastatic-bcc/99490f6183.html
6
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Vitamíny (retinol, kyselina askorbová,
kalciferol, tokoferol) předcházejí oxidativnímu poškození keratinocytů, proto se
předpokládá jejich role v chemoprevenci
karcinomů odvozených z keratinocytů,
včetně spinaliomu. Některé rostlinné doplňky stravy, včetně Polypodium leucotomos
a extraktu z hroznových jader (Vitis vinifera),
mají také fotoprotektivní účinek a v laboratorních testech prokázaly snížení rizika
vzniku kožních nádorů. Extrakt z horznových jader je zdrojem proantokyanidinů
a polyfenolových antioxidantů, které jsou
silně účinnými pohlcovači volných radikálů. Naopak ale byly publikovány i studie
o škodlivém vlivu doplňků stravy na riziko
vzniku kožních karcinomů.
Autoři provedli studii u náhodně vybraného vzorku 415 pacientů ve věku 43 až
85 let s histopatologicky verifikovaným
spinocelulárním karcinomem v roce 2004
a u 415 kontrol. Všem byly rozeslány dotazníky cílené na užívání sedmi doplňků
stravy – multivitamínů, vitamínů A, C,
D a E, Polypodium leucotomos a extraktu
z hroznových jader, které měly být užívány
nejméně jednou týdně po dobu minimálně
3 měsíců během posledních 10 let. Třebaže
nebyly přesně zjišťovány dávky užívání
suplementů stravy, signifikantně nižší
riziko vzniku spinaliomu bylo u pacientů
užívajících extrakt z hroznových jader, jen
hraniční hodnoty byly zjištěny ve skupině nemocných užívajících multivitamíny
a žádné snížení rizika nebylo odhaleno
u ostatních, kteří užívali vitamíny A, C,
D a E. Autoři na základě svých výsledků
upozornili na možnost prevence vzniku
spinocelulárního karcinomu používáním
extraktu z hroznových jader.
ASGARI, MM., CHREN, MM., WARTON, EM., et al.
Supplement use and risk of cutaneous squamous cell
carcinoma. J Am Acad Dermatol, 2011, 65, p. 1145–1151.
Ablační frakční laser
v léčbě Beckerova
névu: randomizovaná
kontrolovaná
pilotní studie
Beckerův névus je hyperpigmentovaná
skvrna nebo plak, který může být doprovázen hypertrichózou u 56–70 % mužů.
Prevalence tohoto névu je 0,25–2,5 % a jeho výskyt je 5krát častější u mužů než
u žen. Předpokládá se, že se na vzniku této
afekce podílí zvýšená citlivost k androgenům. Léčebné možnosti n. Becker nejsou
uspokojivé – používají se rubínový laser
s Q-přepínačem, Er/YAG laser nebo alexandritový laser s dlouhým pulzem. V poslední době se za metodu volby považuje
neablační frakční laser. Cílem této studie
bylo prověřit účinnost léčby Beckerova névu pomocí ablačního frakčního laseru.
Studie byla zaslepená, pilotní a zahrnovala
11 pacientů starších 18 let. Ablační frakční
laserová terapie se skládala ze 3 ošetření
s odstupem 6 týdnů po první a 4 týdnů po
druhé léčbě. U každého nemocného byly
ošetřeny dvě oblasti – jedna laserem, ev.
laserem a topickým bělicím preparátem
(5% hydrochinon, 0,05% tretinoin, 0,1%
triamcinolon acetonid v krému) a druhá pouze bělicím prostředkem. K terapii byl použit frakční laser o vlnové délce
10 600 nm a energii 10 mJ, ošetření bylo
prováděno v lokální anestézii krémem s lidokainem a prilokainem (aplikace 2 hodiny
před zákrokem). Za 3 a 6 měsíců po ošetření
bylo provedeno histopatologické vyšetření
2mm kožní biopsie, reflexní spektroskopie, melaninový index a posouzení efektu
pacientem a lékařem obou ošetřovaných
oblastí. Na konci studie bylo hodnoceno
10 pacientů. Na konci studie za 6 měsíců
bylo konstatováno jak lékařem, tak pacienty, že došlo ke zlepšení, ale objektivní
metody rozdíl v léčených oblastech neprokázaly. Nežádoucí vedlejší reakce zahrnovaly podnětlivé hyperpigmentace, pálení,
vznik krust, edému, puchýřů. Autoři studie konstatovali, že ablační frakční laser
byl středně účinný v léčbě n. Becker a že
větší klinické studie je třeba.
MEESTERS AA., WIND, BS., KROON, MW., et al.
Ablative fractional laser therapy as treatment for
Becker nevus: A randomized controlled pilot study.
J Am Acad Dermatol, 2011, 65, p. 1173–1179.
succus
PS. Metodu strippingu stratum corneum
jako první navrhnul prof. Jan Wolf (nar.
1894 v Novém Bydžově, profesor histologie
a embryologie na UK v Praze),(1) kyselinu
urokanovou jako první izolovali z potu
prof. Jiří Král (nar. 1899 v Praze) a spolupracovníci Antonín Ženíšek z Institutu
sportovní medicíny UK v Praze a farmakolog Ivo Hais z Hradce Králové.(2)
Perorální užívání kyseliny
olejové nebo linolové
urychluje zánětlivou
fázi hojení ran
Hojení ran představuje kaskádu dějů,
zahrnujících komunikaci mezi různými
buňkami (neutrofily, makrofágy, endoteliemi, fibroblasty, keratinocyty) a generací mediátorů – cytokinů (IL-1β, TNF-α)
a cytokiny indukovaných neutrofilních
chemoatraktantů (CINC-2αβ), reaktivních
kyslíkových druhů (ROS) a vaskulárních
endoteliálních růstových faktorů (VEGFs).
Většina léčebných postupů využívaných
v léčení ran je cílena na udržení vodní bariéry a kontrolu infekce. Proto se používají
vlhká krytí s přísadou stříbra, růstových
faktorů nebo mastných kyselin. Stříbro má
účinek antibakteriální, ale může působit
i cytotoxicky a zpomalit hojení ran, topické
růstové faktory podporují hojení a místní
aplikace mastných kyselin je úspornou variantou hojení ran – oleje zabraňují ztrátě
vody a invazi mikroorganismů.
Dřívější studie poukázaly na poruchu
hojení ran jako známku nedostatečnosti
esenciálních mastných kyselin. Kyselina
linolová je základní mastnou kyselinou
epidermis, kde působí udržení permeability, maturaci a diferenciaci rohové
vrstvy, tvorbu a sekreci lamelárních tělísek a zlepšuje hojení ran. Pokud je ale
nedostatečné vstřebávání esenciálních
mastných kyselin, dochází k dysbalanci
mastných kyselin v epidermis s následkem zvýšené akumulace neesenciální
kyseliny olejové, poruše vzhledu a permeability rohové vrstvy.
Kyseliny olejová a linolová jsou hlavními
mastnými kyselinami tzv. západní diety,
obě ovlivňují chronické nemoci a ovlivňují imunitní systém i stavbu epidermis. Jejich role v hojení ran je ale málo
prostudována.
Autoři studovali vliv perorálně podávané
kyseliny olejové a linolové na hojení ran
u myší. Kyselina linolová zvýšila v experimentu příliv zánětlivých buněk, koncentraci
peroxidu vodíku a CINC-2αβ za jednu hodinu
po poranění, ale snížila počet zánětlivých
buněk a IL-1, IL-6 a makrofágového zánětlivého proteinu-3 za 24 hodin po poranění kůže. Urychlila uzávěr rány za 7 dnů. Kyselina
olejová zvýšila koncentrace TNF-α za hodinu
po poranění, za 24 hodin byl její efekt podobný kyselině linolové. Obě mastné kyseliny
tedy zrychlují zánětlivou fázi hojení rány,
ale každá jiným mechanismem.
RODRIGUES, HG., VINOLO, MAR., MAGDALON, J.,
et al. Oral administrativ of oleic or linoleic acid accelerates the inflammatory phase of wound healing.
J Invest Dermatol, 2012, 132, p. 208–215.
Variace počtu kopií
genu pro filagrin
přispívá k riziku
atopické dermatitidy
v závislosti na „dávce“
Mutace genu filagrinu působí ichthyosis
vulgaris a jsou signifikantně asociovány
s atopickou dermatitidou. Filagrin se nachází v terminálně diferencovaných keratinocytech v podobě nerozpustného polyproteinu profilagrinu. Molekuly profilagrinu
jsou defosforylovány a štěpeny na funkční
monomery filagrinu 10, 11 a 12. Filagrin
má klíčovou roli v epiteliální kožní bariéře, agreguje keratinové svazky v rohovou
obálku, a poté je degradován a uvolňuje
hygroskopické aminokyseliny přírodního
hydratačního faktoru („natural moisturizing factor“). Gen pro filagrin se nachází
na chromosomu 1q21, je to polymorfní
gen, lokus genu filagrinu vykazuje intragenní variace počtu kopií. Sekvence DNA
kódují 324 aminokyselin filagrinového
polyproteinu, alely kódují 10, 11 a 12 kopií
monomeru filagrinu, a proto intragenní
variace počtu kopií může ovlivnit množství
filagrinu v epidermis. Autoři studie se
rozhodli povést genotypizaci variant filagrinového genu pomocí PCR. Použili k tomu 876 pacientů s atopickou dermatitidou
a 928 kontrol. Štěpné produkty filagrinu
byly studovány metodou strippingu rohové
vrstvy u 31 nemocných, kyselina urokanová
pozitivně korelovala s počtem kopií genu.
Autoři na závěr konstatovali, že variace
kopií genu pro filagrin představují riziko
vzniku atopické dermatitidy, jsou závislé
na „dávce“, a proto léčba atopiků by měla
být cílena na zvýšení exprese filagrinu. Již
zvýšení o 5–10 % může zlepšit kožní bariéru. Doporučují ověřit v klinické studii, zda
intenzívní používání emoliencií od raného
věku pomůže snížit riziko vzniku atopické
dermatitidy v dospělosti.
BROWN, SJ., KROBOTH, K., SANDILANDS, A., et.
al. Intrageenic copy number variation within Fillagrin
contributes to the risk of atopic dermatitis with a dose-dependent effect. J Invest Dermatol, 2012, 132,
p. 98–104.
1. WOLF, J. Morphological features of the desquamation process of cornified epidermal cells. Praha :
Folia Morphol, 1972, 20, p. 303–310.
2. ŽENÍŠEK, A., KRÁL, JA., HAIS, IM. Sun-screening
effect of urocanic acid. Biochim Biophys Acta, 1955,
18, p. 589–591.
Chybí důkaz asociace
HPyV6 nebo HPyV7
s různými kožními
karcinomy
V roce 2008 ukázal Feng s kolegy, že ve
většině karcinomů z Merkelových buněk
je klonálně integrován nový lidský polyomavirus. Další práce potvrdily přítomnost
tohoto polyomaviru Merkelových buněk
(Merkel cell polyomavirus, MPV) až u 85 %
případů karcinomů z Merkelových buněk.
Kromě MCV byly v loňském roce identifikovány i čtyři nové lidské polyomaviry. První je asociován s trichodysplasia
spinulosa, druhý (HPyV9) byl nalezen
v krevních vzorcích imunosuprimovaných osob. HPyV6 a HPyV7 byly identifikovány ze 4, resp. 5 stěrů od 35 zdravých
osob. Pilotní sérologická studie ověřila séropozitivitu v 69 % HPyV6 a v 35 %
HPyV7 u 95 dárců krve.
Autoři analyzovali DNA ze 108 vzorků nádorů fixovaných formalinem (21 spinaliomů, 18 bazaliomů, 20 melanomů, 20 MCVnegativních karcinomů z Merkelových
buněk, 12 kožních T-lymfomů, 17 kožních
B-lymfomů). HPyV6byl detekován ve 14 %,
HPyV7 ve 2 % vzorků nádorů. Pouze u jednoho vzorku spinaliomu byly prokázány
oba viry. Častější výskyt viru HPyV6 je
v souladu se sérologickou studií. Nízká četnost nálezu HPyV6 a HPyV7 v 108 vzorcích
kožních maligních nádorů není postačujícím důkazem pro signifikantní roli těchto
polyomavirů v etiopatogenezi studovaných
kožních nádorů.
SCHRAMA D., BUCK, CHB., HOUBEN, R., BECKER,
JC. No evidence for association of HPyV6 or HPyV7
with different skin cancers. Letter to the editor. J
Invest Dermatol, 2012, 132, p. 239–241.
Výběr a překlad:
prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
7
celoživotní vzdělávání
Acne vulgaris
Hercogová J.
Souhrn
Definice
Akné je neinfekční androgen-dependentní dermatitida postihující pilosebaceózní
jednotku. Patří mezi nejčastější kožní onemocnění a je multifaktoriálně podmíněná. Klasifikace akné je široká a asociace
s mnoha celkovými příznaky a syndromy
bývá přehlížena. Může to být i profesionální choroba a v poslední době je často
popisována akné indukovaná léky v souvislosti s terapií inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru aj. biologik.
Léčbu akné je vhodné zahájit co nejdříve,
aby se předešlo závažným komplikacím
v podobě jizev a snížení kvality života
pacienta. V ČR stále málo dermatologů
používá účinnou celkovou terapii pomocí
retinoidů. Součástí článku je první uveřejnění validované české verze dotazníku
kvality života.
Akné je neinfekční, androgen-dependentní dermatitida postihující pilosebaceózní
jednotku, její příčiny jsou multifaktoriální. Je to jedna z nejčastějších kožních
chorob. Akné charakterizují seboroická
lokalizace, seborea, folikulární hyperkeratóza a vznik komedonů. Onemocnění má
signifikantní vliv na psychiku pacienta.
Syn.: akné, trudovina (ř. achne – pleva).
Aetius Amidenus poprvé použil termín
„acne“ v 6. století před n. l. Není jasné,
zda původní nebyl termín ř. „acme“ (vrchol). Erasmus Wilson (1842) oddělil acne
simplex (vulgaris) od acne rosacea.
Klíčová slova
akné • etiopatogeneze • klasifikace •
terapie • dotazník kvality života
summary
Acne is a non-infectious androgen-dependent dermatitis involving pilosebaceous
unit. It is one of the most common skin
disorders which has multiple causes. Acne
classification is broad and the association
with many general sings and syndromes
has been overlooked. Acne could also be
a professional skin disease which is nowadays frequently mentioned in conjunction
with the treatment with epidermal growth factor receptor inhibitors and other biologicals. Acne therapy should be started
as soon as possible to avoid scarring and
impairment of the quality of life. There are
only few dermatologists still in the Czech
Republic who treat the acne patients with
systemic retinoids. For the first time, the
Czech validated questionnaire of the quality of life in acne is included.
keywords
acne • etiopathogenesis •
classification • therapy • quality of
life questionnaire
8
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Epidemiologie
Akné se vyskytuje u 80–100 % osob, u všech
ras, obou pohlaví. Začíná od časné puberty
(od 10., 14., i po 25. roce) a obvykle má
tendenci ke spontánnímu hojení. Trvá
nejčastěji 4–5 let, ale i více než 10 let, mezi
40–50 lety jí trpí až 41 % dospělých žen.
Těžké formy akné jsou u mladých mužů,
bělochů.(1)
Etiopatogeneze
1. Porucha keratinizace je podmíněna
folikulární retenční hyperkeratózou, jež
vede ke vzniku komeda (otevřeného – černého, nebo zavřeného – bílého). Předchází
tomu vznik mikrokomeda, které je následkem keratinizace infundibula chlupu.
Zvětšováním komeda dojde k jeho prasknutí a vyloučení keratinu a mazu, které
dále působí zánětlivou reakci okolí.
2. Zánět. Při vzniku komedonů se účastní
IL-1α ještě předtím, než dojde k osídlení
Propionibacterium (dále P.) acnes. Byla popsána i úlohy defektu kyseliny linolové.
(2)
Podle typu zánětlivé reakce vznikají
klinické léze (pustuly při převaze neutrofilů), papuly, noduly a cysty (při účasti
T-pomahačských lymfocytů a obrovských
buněk). Zánětlivá reakce také ovlivňuje
jizvení. Při zánětu se uplatňují složky
imunity, např. kathelicidiny svým prozánětlivým působením.(3)
3. Mikrobi. Propionibaktéria jsou grampozitivní tyče, které osídlují mazovou žlázu
a produkují porfyriny (koproporfyrin III),
jež fluoreskují při vyšetření Woodovou
lampou. Množství baktérií nekoreluje
s klinickým obrazem. P. acnes uvolňuje prozánětlivé mediátory (IL-1α, IL-8 a TNF-α)
prostřednictvím TLR2. Je zvýšena produkce
i β-defenzinů. Kromě P. acnes se mohou
zánětu účastnit i další baktérie (Pityrosporum
ovale, P. granulosum, P. parvum a další jako
Staphylococcus albus, S. epidermidis, anaerobní
korynebaktéria).(1, 4)
4. Hormony. Zvýšená produkce mazu
(seborea) je ovlivňována hormonálně.
Androgeny jsou produkovány jak vně mazové žlázy (primárně v gonádách a nadledvinách), tak v samotné mazové žláze působením enzymů metabolismu androgenů:
3β-hydroxysteroid dehydrogenázy (dále
HSD), 17β-HSD a 5α-reduktázy. Androgenní
receptory, jež se nacházejí na bazálních buňkách mazové žlázy a v zevní pochvě vlasového folikulu, jsou citlivé na testosteron
a dihydrotestosteron (dále DHT). Role androgenů se začíná uplatňovat již v neonatálním
období, kdy chlapci po narození do věku asi
6–12 měsíců mají zvýšenou hladinu luteinizačního hormonu a testosteronu (jako následek zvýšené funkce varlat). Obě pohlaví mají
po narození zvýšené hladiny dehydroepiandrosteronu (dále DHEA) jako následek nezralosti nadledvin. Dětské nadledviny mají
totiž disproporcionálně velkou zona reticularis (odpovědnou za produkci androgenů).
Není to tedy důsledek stimulace hormony
matky, jak se dříve předpokládalo. Produkce
androgenů ve varlatech a nadledvinách se
kolem jednoho roku života snižuje a zůstává
do puberty stabilní.
Během adrenarche (aktivace produkce pohlavních hormonů v kůře nadledvin) se
produkce mazu velmi zvýší (nadledviny
začnou produkovat velké množství dehydroepiandrosteron sulfátu (dále DHEAS)
a objeví se komedoniformní akné. Obvykle
do roka nastane menarche.
O roli estrogenů se stále ví málo. Celkové
podání estrogenů sníží produkci mazu,
ale množství estrogenů k redukci mazotoku je vyšší než množství estrogenů nutné
k potlačení ovulace. Estrogeny působí více mechanismy: a) přímo v mazové žláze proti účinku androgenů, b) inhibicí
uvolnění gonadotropinů (FSH a LH), předním lalokem hypofýzy inhibují zpětnou
vazbou produkci androgenů v gonádách,
celoživotní vzdělávání
c) regulační geny negativně působí na růst
mazové žlázy a produkci lipidů.
Estrogeny tedy mazotok snižují, testosteron jej zvyšuje, akné proto začíná v pubertě, zhoršuje se před menstruací a eunuši
akné nemají. Složení mazu je stejné u osob
s akné i bez ní, ale mazotok se liší.(4)
5. Genetická dispozice k mazotoku a folikulární keratinizaci je známa např.
u syndromu XYY a u endokrinních poruch (syndrom polycystických ovarií, hyperandrogenismus, hyperkortizolismus
a předčasná puberta). Dědí se též počet,
velikost a aktivita mazových žláz. Vliv dědičnosti je patrný ve studiích identických
dvojčat, je tendence k těžkému průběhu
akné u nemocných s pozitivní rodinnou
anamnézou. Jsou známy některé geny,
které se uplatňují u akné – geny cytochromu P450-1A1 a steroid-21-hydroxylázy.(2)
6. Aknegenní látky (kosmetika, minerální oleje, dehty, léky – lithium, hydantoin,
isoniazid, jodidy, bromidy, androgeny,
danazol).
7. Dieta s vysokým obsahem cukrů a obecně tzv. západní dieta se v poslední době
dává do souvislosti s akné.(5)
8. Další faktory. Na vzniku akné se spolupodílejí také stres (fyzická a psychická zátěž), imunologické poruchy, místní působení tlaku či okluze. Je také známo, že
lidé žijící přírodním způsobem života mají
méně akné.(4, 5)
Klinický obraz
Predilekční seboroická lokalizace zahrnuje
obličej (až v 99 %), ramena, horní partie
zad (60 %) a prsou (15 %).(2)
Eflorescence jsou mikrokomedo (jenž
je rozeznatelné jen mikroskopicky, je to
rozšířené infrainfundibulum vlasového
folikulu).
Klinické eflorescence zahrnují: 1. komedo otevřené (černá polokulovitá papula
s viditelným ústím vlasového folikulu,
které je naplněno odloučeným keratinem;
černou barvu způsobují depozita melaninu
a oxidace lipidů v keratinu) nebo zavřené
(bílá papula do 1 mm, bez viditelného folikulárního ústí a bez zarudnutí), 2. papuly
(červené, 1–5 mm v průměru), 3. papulopustuly, 4. pustuly (pustuly s obsahem
sterilního hnisu v průměru 1–5 mm), 5. hrboly, 6. nepravé cysty (jsou to fluktuující
abscesy, obsahují hnis a směs krve a séra),
7. plaky a sinusy (vznikají splýváním abscesů).
Následkem akné, hlavně nodulocystické,
bývají jizvy (atrofické, hypertrofické nebo
keloidní) nebo pozánětlivé hyperpigmentace a hypopigmentace připomínající
léze anetodermatu (zejména na zádech).
Subjektivní příznaky nejsou, ale přítomnost hrbolů a cyst může bolet.
Klinické formy akné
Podle přítomnosti eflorescencí rozeznáváme tyto formy (Tab. 1):(1, 4)
A
cne comedonica (komedoniformní
akné)
Acne papulosa, papulo/pustulosa (papulózní, papulopustulózní)
Acne indurata (nodózní akné)
A
cne nodulocystica (nodózní a cystická
akné)
•
•
•
•
Další zvláštní formy akné
Acne conglobata je těžká forma nodulocystické akné bez celkových příznaků,
je součástí tetrády příznaků folikulární
okluze spolu s disekující celulitidou kštice,
hidradenitis suppurativa a pilonidálními
cystami.
PAPA syndrom. Asociace acne conglobata
se sterilní Pyogenní Artritidou, Pyoderma
gangraenosum a Acne patří také do skupiny zánětlivých chorob daných mutací genu
proteinu PSTPIP1 (prolin-serin-threonin
fosfatázy interagujícího proteinu 1, nebo též CD2 antigen-vázajícího proteinu 1
[CD2BP1]). Jsou to kromě akné zánětlivá
nemoc střev, uveitida a psoriáza.
Acne fulminans je akutní, nejtěžší forma
akné s celkovými příznaky vyskytující se
nejčastěji u mladých hochů. Je to ulcerativní acne conglobata (noduly, cysty,
ulcerace, hemoragické krusty) doprovázená polyartralgiemi (osteolýza kostí –
klavikula, sternum, kotník, pažní kost,
iliosakrální kloub), únavou, hepatosplenomegalií, horečkou, leukocytózou, anémií,
proteinurií a zvýšenou sedimentací. Někdy
může přejít v SAPHO syndrom (Synovitis,
Acne, Pustulosis, Hyperostosis a Osteitis).
Popsána je také asociace s erythema nodosum.
M. Morbihan (Morbihanova nemoc) je
vzácná komplikace akné v podobě solidního otoku obličeje daného otokem měkkých tkání, může být doprovázený i erytémem.
Acne mechanica je akné z tlaku v místě
helmy, límce, sádrového obvazu, je důsledkem obstrukce vývodu mazové žlázy,
má podobu hyperpigmentovaného plaku
s komedony.
Acne excoriata (tzv. pseudoakné nebo též
„acne excoriée des jeunes filles“) vzniká
rozškrábáním eflorescencí, bývá u mladých žen. Typicky postihuje osoby trpící
obsesivně kompulzívní poruchou, poruchou osobnosti a depresemi.
Acne venenata vzniká v místě kontaktu
s aknegenními látkami, jimiž mohou být
a) kosmetika – komedogenní oleje, b) mi-
nerální oleje (acne oleosa), c) chlorované
uhlovodíky (acne chlorina).
Acne neonatorum je akné na nose a tvářích u novorozenců a kojenců. Postihuje
až 20 % novorozenců, objevuje se ve druhém týdnu života a mizí do tří měsíců.
Etiopatogeneze není jasná – zvažují se jednak úloha kvasinek (Malassezia sympodialis,
M. furfur), jednak účast mazových žláz.
Acne infantum je akné kojenců, začíná
mezi 3.–6. měsícem a odeznívá během
1–2 let. Velmi vzácně může trvat do dospívání. Klinicky jsou to komedony, pustuly,
uzly. Vzniká v důsledku hormonálních
změn (viz etiopatogeneze).
Acne tropicalis je náhlý vznik eflorescencí akné nodulocystického typu na trupu
a hýždích při expozici extrémnímu horku.
Může vzniknout při pobytu v tropech, ale
i v pracovním prostředí (např. slévárny,
hutě).
Akné u dospělých žen je perzistující
akné, která reaguje špatně na léčbu,
mnohdy začíná náhle a je doprovázena často hirzutismem či nepravidelnou
menstruací. Vyžaduje laboratorní vyšetření (celkový a volný testosteron, DHEAS)
k vyloučení syndromu polycystických
ovarií, aj. virilizujících syndromů u žen,
třebaže tíže onemocnění nemusí korelovat s hladinami androgenů. (6, 7) V takových případech ji doprovázejí další příznaky – zhrubění hlasu, mužský habitus,
androgenní alopecie, zvětšení klitoris,
zvýšené libido. Pacientky mají riziko kardiovaskulárních nemocí a diabetes mellitus. Tato forma akné může být součástí
HAIR-AN syndromu (HyperAndrogenní
stav, Inzulinová Rezistence a Acanthosis
Nigricans). Při podezření na zvýšené hladiny androgenů je nutné provést laboratorní vyšetření, kdy pacientka nesmí
užívat hormonální antikoncepci). Toto
vyšetření zahrnuje sérové hladiny celkového a volného testosteronu, DHEAS,
17-hydroxyprogesteronu. U pacientů
s příznaky hyperkortizolémie je nutné
vyšetřit též sérové hladiny kortizolu.
Akné podobné klinické jednotky
Charakterizovány jsou monomorfními
eflorescencemi (zánětlivé papuly a pustuly) a nepřítomností komedonů:
Acne medicamentosa doprovází užívání
některých celkových léků, je to nežádoucí
účinek anabolik (danazol, testosteron),
kortikosteroidů, kortikotropinu, fenytoinu, lithia, izoniazidu, jodidů, bromidů.
Méně často ji mohou vyvolávat i azathioprin, cyklosporin, tetracykliny, vitamíny
B1, B6, B12 a D2, fenobarbital, propylthiouracil, disulfiram, chinidin nebo i fotochemoterapie (PUVA).
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
9
celoživotní vzdělávání
Tab. 12
logických nemocných je obtížné odlišit
i acne steroidea, neutrofilní ekrinní hidradenitidu, folikulodystrofii při imunosupresi a různé typy folikulitidy.
Acne steroidea je následkem místní nebo
celkové aplikace kortikosteroidů, androgenů („body building“ acne), v případě
celkové aplikace se objevují typicky léze
akné na hrudníku.
Acne actinica neboli radiační akné je
charakterizována vznikem lézí připomínajících komedo v místech předchozího
ozáření (ionizující záření) poté, co odezní
akutní radiační dermatitida; je to následek epiteliální metaplazie folikulu, jenž
vede ke vzniku hyperkeratotických zátek.
Do stejné kategorie patří i acne aestivalis (tzv. Mallorca akné) má v anamnéze
sluneční expozici nebo používání foto-
Klasifikace
Doporučený
acne
léčebný
vulgaris
postup u malobuněčného karcinomu
Akné bez celkových příznaků
Acne comedonica
Acne papulosa, papulopustulosa Acne indurata
Acne nodulocystica Acne conglobata
Acne mechanica
Acne excoriata
Acne venenata
Acne neonatorum
Acne infantum Acne tropicalis
M. Morbihan
komedony
komedony, papuly, pustuly
komedony, papuly, pustuly, noduly
komedony, papuly, pustuly, noduly, cysty
komedony, papuly, pustuly, noduly, cysty,
plaky, sinusy
komedony, hyperpigmentace
všechny léze + exkoriace, hyperpigmentace
všechny léze
komedony, papuly, pustuly, od 2. týdne do 3. měsíce
komedony, papuly, pustuly, noduly, od 3. do 6. měsíce
noduly, cysty (horké prostředí)
solidní otok obličeje, erytém
Akné s celkovými příznaky
Acne fulminans
noduly, cysty, ulcerace, hemoragické krusty + polyartralgie
(osteolýza kostí), únava, hepatosplenomegalie, horečka,
leukocytóza, anémie, proteinurie a zvýšená sedimentace
SAPHO syndrom
Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis
PAPA syndrom
Pyogenní Artritida, Pyoderma gangraenosum, Acne
Syndrom polycystických ovarií
akné + hirzutismus, zhrubění hlasu, mužský habitus, androgenní
alopecie, zvětšení klitoris, zvýšené libido
HAIR-AN syndrom
HyperAndrogenní stav, Inzulinová Rezistence, Acanthosis
Nigricans
APERT syndrom (akrocefalosyndaktylie)
difúzní papuly nad extenzory paží, stehen, na hýždích
+ seborea, dystrofie nehtů, hypopigmentace kůže a očí
+ synostózy kostí rukou, nohou, žeber a lebky
Akné podobné klinické jednotky – monomorfní eflorescence, chybí komedony
Acne medicamentosa
papuly, pustuly, medové krusty na obličeji, ve kštici, na trupu
a steroidea
Acne actinica a aestivalis komedoformní léze na obličeji a trupu
10
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
protektivních přípravků (ty mohou být
komedogenní).
APERT syndrom neboli akrocefalosyndaktylie znamená zvýšený výskyt folikulárně
vázaných akneiformních papul s dalšími
kožními příznaky (seborea, dystrofie nehtů a hypopigmentace kůže a očí) a synostózami kostí rukou a nohou, žeber a lebky.
Distribuce akneiformních lézí je difúzní,
nejvíce je nad extenzory paží, stehen a na
hýždích. Je to autosomálně dominantní
choroba (daná mutací FGFR2 – receptor růstového faktoru fibroblastů 2; mozaicismus
tohoto receptoru je mj. asociován s naevus
comedonicus).
Akné může být i profesionální onemocnění. Je následkem dlouhodobé expozice
kůže látkám, které vedou k okluzi folikulů
a vyskytují se v pracovním prostředí (řezací oleje, látky na bázi vazelíny, chlorované
aromatické uhlovodíky, deriváty kamenouhelného dehtu). Klinický obraz zahrnuje komedony, papuly, pustuly a cysty
na místech exponovaných i krytých.(4)
Klasifikace tíže
onemocnění akné
Akné je onemocnění různé závažnosti
a od 60. let minulého století bylo navrženo mnoho způsobů hodnocení jeho tíže.
Jednotný pohled na toto hodnocení není,
různí autoři obvykle doporučují využít jak
škály založené na objektivním kožním
nálezu, tak na hodnocení kvality života.
Poslední doporučené postupy schválené
Evropským dermatologickým fórem v lednu 2012(2) klasifikují akné podle tíže na:
lehkou akné komedoniformní,
mírnou a středně těžkou akné papulopustulózní,
těžkou papulopustulózní a mírnou
nodózní akné,
těžkou nodózní a konglobátní akné.
Z této klasifikace vycházejí doporučené
léčebné postupy. Dotazníky kvality života pro akné (Tab. 2) jsou k dispozici ve
validované formě v češtině.
Za prognostické faktory, které ovlivňují tíži onemocnění, je možné považovat rodinnou anamnézu, průběh zánětlivých změn,
perzistující akné nebo akné, která začíná
ve vyšším věku, nadměrný mazotok, hyperandrogenní stav, postižení trupu a vliv
na psychiku nemocného. Agresivnější léčba se také doporučuje u pacientů s tendencí k jizvení.
•
•
•
•
Diagnostika
Diagnostika akné je založena na klinickém
obraze (komedony aj. léze, predilekční
lokalizace), věku začátku projevů, ev. kul-
Inzerce A121001757 ▼
V poslední době se léky indukovaná akné
často referuje v souvislosti s biologickou
léčbou inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (EGRF – gefitinib, cetuximab, erlotinib), inhibitory
tyrozinkinázy a monoklonálními protilátkami. Akneiformní léze se vyskytují až u 75 % pacientů léčených EGFR
a považují se obvykle za známku účinku
této léčby. Klinicky se prezentují jako
monomorfní, folikulárně vázané papuly
a pustuly na obličeji, ve kštici a na horních partiích hrudníku. Často se přidávají
sekundární infekce v podobě mokvání
a vzniku medových krust. Komedony
nejsou přítomny ani klinicky, ani v histopatologickém obraze (kdy se nachází folikulitida s neutrofily ve folikulu
a s lymfocyty perifolikulárně). U onko-
celoživotní vzdělávání
tivaci P. acnes, v případě pochybností je
možné provést histopatologické vyšetření
kožní biopsie.
Dermatohistopatologické vyšetření odpovídá obrazu perifolikulitidy a/nebo folikulitidy, vzácně může mít až charakter
abscesu. Komedon je prezentován dilatovaným vlasovým folikulem často s keratinovou zátkou (angl. follicular plugging).
Postižení několika folikulů současně je
častým nálezem. Ve fázi zhojení je přítomna fibróza (Obr. na obálce časopisu).
Laboratorní vyšetření (volný testosteron,
LH, FSH, DHEAS) se doporučuje při podezření na endokrinopatii (Tab. 3).
Diferenciální diagnostika
U novorozenců je třeba odlišit sebaceózní
hyperplazii (je přítomna u poloviny dětí,
jsou to žlutavé papuly na tvářích, nose a na
čele), miliaria rubra (vznikají obstrukcí
ekrinních vývodů při pobytu v přetápěných
místnostech, drobné bílé papuly na tvářích
a nose, mizí samy během několika měsíců), kandidózu (zánětlivé papuly a pustuly
difúzně).
Komedoniformní akné je třeba odlišit od
jiných forem akné (acne venenata, profesionální akné), od sebaceózní hyperplazie (ta je vzácná u adolescentů) nebo od
solitárního komedonu (ten je lépe nazývat
jako Winerův dilatovaný pór).
Adnexální tumory s folikulární diferenciací (trichoepiteliomy, trichodiskomy,
fibrofolikulomy) jsou mnohočetné, nezánětlivé, trichoepiteliomy bývají v nazolícních rýhách.
Steatocystoma multiplex jsou nezánětlivé cystické papuly a noduly ve středu zad,
je to autosomálně dominantní nemoc.
Eruptivní cysty velusového vlasu jsou
malé cysty na trupu, odliší se histopatologickým vyšetřením.
V diferenciální diagnóze vícečetných otevřených komedonů musíme také zvážit:
Favreova-Racouchotova nemoc jsou komedony doprovázené solární elastózou na
laterální straně tváří, je to následek dlouhodobé expozice slunečnímu záření;
naevus comedonicus jsou seskupené otevřené nebo uzavřené komedony často podél
Blaschkeho linií, objevuje se při narození
nebo v dětství;
trichostasis spinulosa jsou mnohočetné
velusové vlasy v rozšířených folikulárních
ústích, obvykle na nose.
Zánětlivé papuly a pustuly při akné je možné zaměnit také s folikulitidami, a to folikulitidou stafylokokovou (chybí komedony), gramnegativní (postižení obličeje
a trupu), eozinofilní (svědivá folikulitida
u HIV pozitivních pacientů).
12
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Tab. 2
Doporučený
Index Postižení
léčebný
Akné postup
(vypracovaný
u malobuněčného
Universitou karcinomu
v Cardiffu)
Jméno pacienta:Datum vyšetření:
Věk:
1. Do jaké míry jsi během uplynulého
měsíce byl/a agresivní, rozčílený/á nebo
se cítil/a trapně kvůli akné?
a) Opravdu velmi hodně
b) Hodně
c) Málo
d) Vůbec ne
2. Myslíš si, že akné měla vliv na tvůj
každodenní život, společenské aktivity
anebo vztahy s lidmi opačného pohlaví
v průběhu posledního měsíce?
a) Velmi hodně, ovlivňovala veškeré
aktivity
b) Při většině aktivit
c) Příležitostně anebo jenom některé
aktivity
d) Vůbec ne
3. Vyhýbal jsi se v průběhu posledního
měsíce veřejných převlékacích kabin anebo nošení plavek kvůli akné?
a) Vždy
b) Většinou
c) Příležitostně
d) Vůbec ne
4. Jak bys popsal/a svoje pocity ohledně
vzhledu svojí kůže v průběhu posledního
měsíce?
a) Velmi depresivní a nešťastný
b) Obvykle starosti
c) Občas starosti
d) Žádný vliv
5. Prosím označ, jak špatné je dle tvého
názoru právě teď tvoje akné.
a) Nejhorší jaké by mohlo být
b) Je to hlavní problém
c) Je to méně důležitý problém
d) Žádný problém
© Motley, A.Y. Finlay 1992
Tab. 2
3
Interpretace
Doporučený léčebný
laboratorních
postup
nálezů
u malobuněčného karcinomu
Vždy je třeba vyšetření hladin hormonů opakovat vzhledem k denním výkyvům
v produkci těchto hormonů:
> DHEAS, > 17-dihydroxyprogesteronu
á produkce androgenů v nadledvinách
DHEAS 4000–8000 ng/ml a 17-hydroxyprogesteron > 3 ng/ml
á kongenitální hyperplazie nadledvin nejčastěji při poruše enzymů nadledvin
(21-hydoxyláza, 11-hydroxyláza) – při těžkém defektu enzymů manifestace v dětství,
při parciálním defektu manifestace v dospělosti
DHEAS > 8000 ng/ml s/bez > testosteronu
á nádor nadledvin
> celkový testosteron
á produkce androgenů v ovariích
celkový testosteron 150–200 ng/ml a 2–3krát zvýšený poměr hladin LH/FSH
á syndrom polycystických ovarií (nepravidelný menstruační cyklus, hirzutismus, obezita,
inzulínová rezistence a snížená fertilita)
celkový testosteron > 200 ng/ml
á nádor ovaria
celoživotní vzdělávání
Pseudofoliculitis barbae a acne keloidalis nuchae postihují primárně černochy.
Rosacea je charakterizována papulami
(na tvářích, bradě, čele) a teleangiektáziemi, chybí komedony a záchvaty zrudnutí
obličeje, periorální dermatitidu odhalí
mj. používání topických kortikosteroidů
v anamnéze, neurotické exkoriace jsou lineární projevy a opět chybí komedony.(4)
Terapie
Léčba akné by měla začít co nejdříve, aby
nedošlo k trvalým následkům v podobě
jizev. Důležité je neotálet se zahájením
celkové terapie v případě, že topická terapie nepřináší dostatečný efekt.(2, 8) Je třeba
respektovat klinický obraz a subjektivní
pocity nemocného. Ten by měl vědět, jak
dlouho bude choroba trvat a jaký efekt
může od léčby očekávat (za 2 měsíce terapie se obvykle dosáhne zlepšení o 20 %, za
6 měsíců asi o 60 %).
Medikamentózní terapie
Zevní léčba
1. Retinoidy normalizují keratinizaci ve
folikulu, a tím předcházejí tvorbě nových
komedonů, navíc usnadňují průnik dalších
látek do mazové žlázy. Mají i vlastní účinek
protizánětlivý. (3) Retinoidy obvykle působí
místní podráždění kůže (erytém, suchost
a olupování). Nové generace retinoidů mají
snížený iritační potenciál. Ztenčení rohové
vrstvy kůže a iritace jsou příčinou také vyšší
citlivosti ke slunečnímu záření, proto se
doporučuje kombinace s fotoprotektivními
prostředky. Vzhledem k tomu, že retinoidy
jsou fotolabilní, doporučuje se používat je
přes noc. Vzhledem ke známému teratogennímu účinku se v graviditě nedoporučují
ani topické retinoidy (třebaže byl prokázán
větší vliv diety než aplikace tretinoinu na
obličej na hladinu retinoidů v krvi).
Retinoidy se dělí na retinoidy I. generace: tretinoin (používá se v koncentraci
0,01–0,05 %), II. generace: isotretinoin
(0,05 %) a III. generace: adapalen a tazaroten (0,05 %, 0,1 %). Adapalen je syntetický
retinoid, váže se na γ receptor kyseliny retinové (RAR γ), je fotostabilní a rezistentní
k oxidaci benzoylperoxidem. Tazaroten je
syntetický acetylenický retinoid, je receptor-specifický. Po aplikaci se mění na aktivní metabolit, kyselinu tazarotenovou.
Je zařazen do kategorie X vzhledem ke graviditě. V ČR není t. č. k dispozici.
Topické retinoidy jsou léky první volby pro
komedoniformní akné, v kombinaci s benzoylperoxidem pro mírnou akné papulopustulózní. V léčbě středně těžké papulopustulózní akné se navíc doporučuje přidat celkově
antibiotikum, u těžkých forem nodulocystických isotretinoin. Topické retinoidy jsou
společně s benzoylperoxidem doporučovány
jako udržovací dlouhodobá terapie.(9)
Při volbě topického retinoidu by se měla
dát přednost adapalenu před tretinoinem
a isotretinoinem vzhledem k jeho bezpečnostnímu profilu a lepší snášenlivosti.(2)
2. Benzoylperoxid se užívá v 2,5%, 5%, 10%
koncentraci. Je to baktericidní látka, která
redukuje přítomnost P. acnes ve folikulu,
nenavozuje rezistenci. Má bělicí účinek,
může působit kontaktní iritační dermatitidu. Původní doporučení používat jej
nikoli v monoterapii, ale kombinovat ho
s dalšími topickými preparáty, se neprokázalo v dalších studiích jako nezbytné.(10)
Benzoylperoxid je lékem první volby
v kombinaci s topickými retinoidy nebo
topickými antibiotiky v léčbě mírné papulopustulózní akné nebo i středně těžké
papulopustulózní akné společně s celkovými antibiotiky a topickými retinoidy.
Kombinace benzoylperoxidu a retinoidů se
hodí pro dlouhodobou udržovací léčbu.(9)
3. Kyselina azelaová je dikarboxylová kyselina obsažená v cereáliích. Inhibuje růst
propionibaktérií, má komedolytický účinek
a bělicí efekt u hyperpigmentací. Působí
také inhibici prozánětlivých katelicidinů.
Je doporučována v monoterapii mírné papulopustulózní akné nebo v kombinaci s antibiotiky při léčení středně těžké a těžké akné
papulopustulózní, nodózní a konglobátní.
4. Antibiotika (erytromycin, tetracyklin,
klindamycin v 1% až 4% koncentraci) jsou
široce používána v léčbě akné, obvykle
v kombinaci (např. antibiotikum a zinek,
antibiotikum a benzoylperoxid). Vedlejší
účinky topických antibiotik zahrnují možnost vzniku kontaktní iritační dermatitidy nebo rezistence P. acnes na antibiotika.
Proto se v posledních doporučeních nedoporučují v monoterapii vůbec, ale jsou
kombinována s benzoylperoxidem nebo
topickými retinoidy.
5. Jiné topické preparáty. Antimykotika
jsou účinná v léčbě neonatální akné, léčba však není vzhledem k tranzientnímu
průběhu třeba.(4) Kyselina salicylová v 2%
koncentraci má komedolytický a mírný
protizánětlivý efekt. Fytomenadion (vitamín K) v 0,05–0,1% koncentraci v hydrofilním krému byl úspěšně použit v léčbě
akneiformních lézí u nemocných léčených
EGRF inhibitory.(11)
6. Pro ošetření hlubokých zánětlivých cyst
je doporučuje i intralezionální aplikace
kortikosteroidů, někdy i poté, co se nejprve provede incize a drenáž léze. Využívá
se triamcinolon acetonid 2–5 mg/ml, maximálně 0,1 ml pro jednu lézi. Nebezpečím je
možnost vzniku hypopigmentace, atrofie,
teleangiektázií a jizvení.
7. Přírodní produkty v léčbě akné byly
podrobeny kritickému zhodnocení a neprokázaly žádný významný účinek.(10)
Celková léčba
1. Antibiotika jsou obvykle předepisována
pro středně těžkou a těžkou akné, která
neodpovídá na topické léky. Antibiotika
Inzerce A121002096
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
13
celoživotní vzdělávání
působí primárně na P. acnes, čímž potlačují
vznik zánětu, ale mají i vlastní protizánětlivý účinek. Prostřednictvím inhibice
metaloproteinázami matrix, růstových
faktorů a cytokinů mohou ovlivnit zánět,
buněčnou proliferaci, angiogenezi a působit imunomodulačně.(12) Užívají se zejména tetracykliny (docyxyklin, lymecyklin,
minocyklin v denních dávkách 20–200 mg)
nebo makrolidy (erytromycin 2 g/den),
dříve i trimetoprim (400–600 mg/den).
Minocyklin je lipofilní derivát tetracyklinu, proniká proto lépe do mazové žlázy,
a má tedy i vyšší účinnost, ale zároveň
i více nežádoucích účinků.
Při volbě celkového antibiotika by se mělo
dávat přednost doxycyklinu a lymecyklinu před minocyklinem a tetracyklinem,
tetracykliny jsou obecně výhodnější než
erytromycin a klindamycin.(2)
Vedlejší nežádoucí reakce byly popsány
u 11 % nemocných léčených minocyklinem,
13 % pacientů léčených tetracyklinem a u 6 %
těch, kteří dostávali doxycyklin, navíc, tyto
reakce byly méně závažné. Vedlejší účinky
doprovázejí nejčastěji tetracyklinová antibiotika v podobě gastrointestinálních obtíží
u 5 % pacientů, kandidové vulvovaginitidy
u 6 % žen, méně časté jsou onycholýza,
ulcerace ezofagu, fixní lékový exantém,
fotosenzitivita, fototoxicita (3 % pacientů),
intrakraniální hypertenze, pigmentace,
hypersenzitivní syndrom připomínající
systémový lupus erytematodes. Zatímco
nežádoucím reakcím doxycyklinu lze předejít (používáním fotoprotekce a zapíjením
tablet vodou, kterým se předejde ezofagitidě), ovlivnit vedlejší účinky minocyklinu
(přecitlivělost, poruchu jaterních funkcí,
lupus-like reakce) je těžké. Mymecyklin
a minocyklin nejsou v ČR k dispozici.
Rezistence k antibiotikům
První zprávy o rezistenci se objevily krátce
po uvedení topických preparátů erytromycinu a klindamycinu. Tato rezistence
je dána mutací genů kódujících 23S a 16S
rRNA, ale možná i dalšími mechanismy
zahrnujícími P. acnes. Kombinovaná rezistence k erytromycinu a klindamycinu je
velmi častá (ve Španělsku byla popsána až
91%), rezistence k tetracyklinům dosáhla
ve Velké Británii 26 %. Používáním topických antibiotik se docílí rezistence ke
kmenům na léčené kůži, zatímco celkově
podávanými antibiotiky může dojít k rezistenci komenzální bakteriální flóry na
celém těle. Rezistence je vyšší u pacientů
se středně těžkou akné v zemích s vysokou
spotřebou antibiotik. Rezistentní kmeny
se šíří kontaktem mezi pacienty a členy rodiny i zdravotníky, byly popsány
i případy systémové infekce působené
14
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
rezistentními kmeny P. acnes. Zejména
v posledních desetiletích klesá účinnost
topického erytromycinu, ale nikoli místně aplikovaného klindamycinu (nebo celkového tetracyklinu).
Na základě uvedených skutečností se:
nedoporučuje předepisovat topická antibiotika v monoterapii,
nedoporučuje kombinovat topická a celková antibiotika,
doporučuje omezit předepisování systémových antibiotik,
doporučuje kombinovat antibiotika
jak topická, tak systémová s antibakteriálními preparáty s širokým spektrem
účinku (benzoylperoxid).(2, 10)
•
•
•
•
2. Hormonální terapie se považuje za léčbu druhé volby pro ženy s akné. Je to velmi
účinná léčba bez ohledu na výši hladin
androgenů. Nejvyšší efekt je popisován
u dospělých žen s perzistující akné v podobě papul a uzlů na dolní polovině obličeje
a krku, které se objevují před menstruací
(antibiotika zde většinou účinná nejsou).
Hormonální antikoncepce blokuje jak ovariální, tak adrenální tvorbu androgenů.
Spolupráce s gynekologem je vzhledem
k možným vedlejším účinkům a nutnosti
vyšetření nezbytná.
Antiandrogeny blokují metabolismus
testosteronu na dihydrotestosteron inhibicí 5-α-reduktázy. Hormonální preparáty kombinují často estrogen a progestin,
důvodem je snížit riziko vzniku karcinomu endometria. Vzhledem k tomu, že
progestiny samy mají androgenní efekt,
jsou využívány druhé generace progestinů
s nízkým androgenním účinkem – jsou
to ethynodioldiacetát, norethindron a levonorgestrel. Ještě novější třetí generace progestinů (desogestrel, norgestimát
a gestoden) mají androgenní efekt ještě
nižší. FDA doporučila pro terapii akné
pouze tři kontraceptiva, a to kombinaci
ethinylestradiolu 20–35 μg a norgestimátu, norethindronu nebo drospirenonu.
Vedlejší účinky zahrnují nauzeu, zvracení,
abnormální menstruaci, zvýšení hmotnosti, tlak v prsou. Závažnými nežádoucími
účinky mohou být tromboflebitida, plicní
embolie a hypertenze.
Cyproteronacetát (dále CTA) se používá
v kombinaci 2 mg CTA + 35 mg ethinylestradiolu, vede ke snížení seborey o 30 %,
samotný CTA v denní dávce 50–100 mg se
může přidat během 5.–14. dne cyklu a sníží
seboreu až o 67 %.
Chlormadinoacetát a dienogest mají
antiandrogenní efekt 30–40 %, levonorgestrel je progestin s reziduální antiandrogenní aktivitou, norgestimát a desogestrel jsou progestiny s minimálním an-
tioandrogenním efektem, drospirenon
je gestagen.
Srovnání účinnosti antiandrogenů je obtížné. Ethinylestradiol a CTA jsou účinnější než ethinylestradiol a levonogestrel,
stejně účinné jako ethinylestradiol a desogestrel. Ethinylestradiol a chlormadinon
jsou účinnější než ethinylestradiol a levonogestrel. Ethinylestradiol a drospirenon
jsou stejně účinné jako ethinylestradiol
a norgestimát. Ethinylestradiol a desogestrel jsou stejně účinné jako ethinylestradiol a levonogestrel, což ale může být
ovlivněno dávkou.
Spironolakton patří také mezi steroidní antiandrogeny, působí jak blokádou
androgenních receptorů, tak inhibicí
5α-reduktázy. V denní dávce 100–200 mg
snižuje produkci mazu a zlepšuje akné.
Vedlejší účinky jsou závislé na dávce a zahrnují hyperkalémii, nepravidelnou menstruaci, tlak v prsou, bolest hlavy a únavu.
Hyperkalémie je u mladých pacientů vzácná. Doporučuje se jeho kombinace s kontraceptivy, protože se tak sníží nežádoucí
účinky a vyloučí možný feminizační vliv
spironolaktonu na mužský plod. Vedlejší
účinky lze také omezit snížením denní
dávky na 25–50 mg. Nástup účinku je podobný jako u kontraceptiv do 3 měsíců.
3. Isotretinoin (kyselina 13-cis-retinová)
je k dispozici k léčbě akné od roku 1971.
Indikacemi jsou těžká až středně těžká akné, acne conglobata, acne fulminans, ale
i akné nereagující na léčbu a působící velký
psychický stres, dále gramnegativní folikutitida, pyoderma faciale. Isotretinoin
se nejlépe vstřebá z gastrointestinálního
traktu, pokud se podá společně s tučným
jídlem, jeho poločas je asi 18 hodin. Vazba
isotretinoinu na receptory pro retinoidy
není stále prostudována, ale jeho efekt po
vstřebání je dobře znám: a) isotretinoin
inhibuje maturaci bazálních buněk mazové žlázy, to vede k atrofii mazové žlázy
a redukci mazotoku až o 90 %. V důsledku
to inhibuje P. acnes, které je závislé na glycerolu vznikajícím hydrolýzou triglyceridů mazu; b) dále isotretinoin inhibuje
iniciální fázi aknegeneze a normalizuje
folikulární keratinizaci a c) má protizánětlivý účinek.(3, 4)
Isotretinoin se podává v denní dávce
0,5–2 mg/kg po dobu 16–20 týdnů (podává se s jídlem ve dvou dávkách, je zákaz
současného používání vitamínu A). Jiné
schéma doporučuje nízké dávky 0,1 mg/
/kg denně, ale v tomto případě se musí až
u 40 % pacientů léčba opakovat. Pokud je
ale délka podávání nízkých denních dávek
dlouhodobá a celková kumulativní dávka
nepřesáhne 120–150 mg/kg, riziko relapsu
celoživotní vzdělávání
je nízké. Tato kumulativní dávka je dosažitelná např. při denní dávce 1 mg/kg za
4–5 měsíců. Obvykle se doporučuje začít
s nižší dávkou a po stabilizaci klinického
nálezu dávku zvýšit. Poslední studie provedená v Koreji na 60 nemocných prokázala,
že dlouhodobé podávání nízkých dávek je
bezpečné.(10)
Doporučené léčebné postupy EDF upravují
dávkování isotretinoinu u těžké papulopustulózní nebo mírné nodulární akné
na 0,3–0,5 mg/kg, u těžké konglobátní
akné na ≥ 0,5 mg/kg. Doba léčby by měla
být nejméně 6 měsíců, ev. i delší, pokud
se nedostaví žádoucí efekt. Expertní skupina autorů těchto doporučení nesouhlasí
s omezením používání isotretinoinu u dětí
mladších 12 let ani s omezením ošetření
lasery a epilace voskem po dobu nejméně
6 měsíců po ukončení terapie isotretinoinem, protože pro to neshledala objektivní
důvody.(2, 13)
Opakování léčby isotretinoinem je někdy
nutné zejména u mladých nemocných do
16 let, potom se doporučuje podat druhou
kúru až s odstupem 2–3 měsíců i delším,
protože efekt isotretinoinu může trvat
i 5 měsíců po ukončení terapie. U nemocných s podílem hormonální odchylky
a u žen s mírnějším typem akné je efekt
isotretinoinu nižší. Také zjizvené uzly,
sinusy a následky akné nereagují na léčbu isotretinoniem a vyžadují chirurgické
řešení.
Vedlejší účinky isotretinoinu jsou četné,
protože prakticky všechny orgány mají
receptory pro retinoidy. Většina vedlejších
nežádoucích účinků je závislá na dávce.
Teratogenita je nejzávažnější vedlejší efekt
u fertilních žen. Přesný mechanismus tohoto účinku sice není znám, ale embryopatie postihují struktury kraniofaciální,
kardiální, thymus a CNS. Protože četnost
gravidit u žen užívajících isotretinoin se
v USA pohybovala 3–4 na 1000 léčených,
byl zaveden registr žen léčených isotretinoniem. U nás takový registr zatím chybí.
Současné užívání antikoncepce a těhotenské testy každý měsíc jsou nutnou součástí
léčby isotretinoinem.
Další vedlejší nežádoucí účinky isotretinoinu. Nejčastěji postihují nežádoucí
účinky kůži a sliznice – cheilitida, suchost
sliznic, generalizovaná xeróza, fragilita
kůže, ale i alopecie, zeslabení vlasů a ekzém/dermatitida. Známý je i sklon k sekundární infekci (impetiginizace, paronychia), indukce granulační tkáně a vznik
acne fulminans.
Xeroflatmie a nesnášenlivost kontaktních
čoček jsou běžné, podobně jako konjunktivitida. Fotofobie, porucha vidění v noci,
keratitida a neuritida optického nervu jsou
méně časté. Vzácně je popsána katarakta
a neprůhlednost rohovky.
Gastrointestinální vedlejší účinky zahrnují nauzeu, zvracení, anorexii, vzácně
hepatitidu. Až u 25–45 % pacientů dochází
ke zvýšení hladin triglyceridů (při zvýšení nad 800 mg/μl hrozí nebezpečí akutní pankreatitidy). Asi u 15 % pacientů se
dostaví myalgie, mohou být doprovázeny zvýšením hladin kreatinfosfokinázy.
Velmi vzácně jsou popsány benigní intrakraniální hypertenze (lékové interakce
– tetracykliny!), nebo pseudotumor cerebri
(projeví se jako nauzea, zvracení, porucha
vidění).
Dlouhou dobu se diskutuje souvislost mezi léčbou isotretinoinem a depresemi. Od
roku 1982 do 2000 bylo v USA popsáno mj.
37 sebevražd, ale při porovnání s pacienty
užívajícími antibiotika nebyl shledán signifikantní rozdíl četnosti depresí (ta byla
mezi 1–11 %). Přesto se doporučuje pátrat
v anamnéze nemocných po psychických
poruchách a depresi.(2) Nicméně podle
posledních publikovaných prací je zřejmé, že největší riziko suicidia je kolem
6. měsíce terapie, ale že pacienti, kteří
se pokusili o sebevraždu, byli více ti, kdo
to již zkusili v minulosti, nikoli ti, kdo
dostali nejprve léčbu isotretinoinem.
Takže automaticky nemá smysl vyřazovat
z léčby ty nemocné, u kterých jsou známy
suicidální tendence.(10)
Isotretinoni může ovlivnit také kosti. Jsou
známy hyperostózy skeletu, obvykle jsou
popsány u nemocných léčených po dlouhou
dobu, ale již za 6 měsíců terapie. Proto se
doporučuje provádět opakovaně rentgenologické vyšetření skeletu u nemocných na
dlouhodobé terapii. Dále se mohou objevit
kalcifikace šlach, osteoporóza, předčasné
uzavírání epifýz (to připadá v úvahu u dětí
léčených pro poruchy keratinizace).
Laboratorní vyšetření (krevní obraz a diferenciál, jaterní enzymy, lipidy) se mají
opakovaně provádět u všech nemocných
léčených isotretioninem, neboť může dojít
ke zvýšení hladin triglyceridů, cholesterolu, transamináz, dále se může rozvinout
leukopenie, trombocytopenie, trombocytóza a zvýšená sedimentace erytrocytů.
Všechny tyto odchylky jsou tranzientní
a ustoupí po skončení léčby. Laboratorní
vyšetření se má provést před zahájením
léčby, za jeden měsíc a dále každé tři měsíce. Nicméně každý měsíc se požaduje
provedení těhotenského testu.
Kombinace isotretinoinu s dalšími
celkovými léky. Isotretinoin se používá
v kombinaci se steroidy, ev. i antibiotiky při acne fulminans nebo rosacea
fulminans (prednizolon 0,5–1 mg/kg po
dobu 4–6 týdnů, poté postupně vysadit
do 8. týdne, isotretinoin 0,5–1 mg/kg).
V případě acne fulminans doprovázené
erythema nodosum se doporučuje i kombinace isotretinoinu a dapsonu. U nemocných s granuloma faciale se nejprve podává prednizon a až poté následuje léčba
isotretinoinem. Isotretinoin v kombinaci
s ketotifenempo dobu 4–5 měsíců je popsán
jako účinný v léčbě m. Morbihan.(4)
Inzerce A121001914
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
15
celoživotní vzdělávání
4. Antidepresiva mohou pomoci v léčbě
acne axcoriata.
Imunoterapie
V podobě perorálních vakcín nebyla ověřena klinickými studiemi a není zahrnuta do
současných léčebných postupů, nicméně
v minulosti se této metodě věnovali kolegové z Olomouce.(14)
Fyzikální léčba
Využívá se často, její obliba závisí na
zvyklostech pracoviště, někdy je obtížné
zabránit v léčení jiným profesím kromě
lékařských. Léčbu by měl v případě středně
těžké a těžké formy akné vždy řídit dermatolog.
1. Kryoterapie acetonovou kaší (sníh kyseliny uhličité a aceton aplikované plošně
2krát po dobu 20 sekund, opakovaně).
2. Fototerapie. Ultrafialové záření, modré
světlo 405–420 nm, fotodynamická terapie
630 nm (i bez fotosenzibilizátoru). Modré
světlo prokázalo větší efekt než placebo,
ale u červeného světla se větší účinnost signifikantně neprokázala. Všechny ostatní
světelné zdroje včetně laserů zatím nemají
ověřenou účinnost v terapii akné. Hlavním
problémem je standardizace léčebného
protokolu a větší klinická zkušenost.(2, 15)
3. Chemický peeling ovocnými kyselinami (kyselina glykolová v koncentraci
20–70 %), k. salicylovou, trichloroctovou
nebo fenolem se doporučuje aplikovat v intervalech 3–4 týdnů v zimních měsících,
některé peelingy i celoročně. Mezi nežádoucí účinky patří iritační dermatitida
a možnost vzniku jizev.
4. Mechanické čištění pleti s extrakcí
komedonů (pomocí extraktorů), někdy
s využitím elektrokauteru k otevření komedonu, vždy má následovat topická léčba.
5. Ke korekci atrofických jizev se využívají
implantáty, nejčastěji k. hyaluronová
nebo vlastní tuková tkáň.
Chirurgická léčba
Má své místo v léčbě nodulocysytické
a konglobátní akné, kdy je možné eflorescence incidovat. Nezastupitelná je chirurgická léčba u acne inversa. Jizvy po akné
lze léčit laserovou terapií ablačními lasery,
která zcela nahradila dříve užívanou dermabrazi (Er/YAG laser, CO2 laser). Kromě
toho byl prokázán srovnatelný efekt v léčbě
jizev i při použití frakčních laserů, a to jak
ablačních, tak neablačních.(16)
Udržovací terapie
Udržovací terapie spočívá v pravidelném
používání místních preparátů, které udrží
akné ve fázi remise. Již roku 1973 byla publikována studie o pokračování léčby akné
16
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
místním retinoidem po úvodní léčbě systémovým antibiotikem a tretinoinem, která
prokázala nižší počet relapsů onemocnění.
Od té doby byla provedena řada dalších klinických studií, v nichž byl efekt topického
retinoidu potvrzen. Jeho alternativou je kyselina azelaová, nikoli dlouhodobé užívání
topických antibiotik (vzhledem k popsané
rezistenci), ev. je možné k topickému retinoidu přidat benzoylperoxid.(2)
Kosmetická korekce
a všeobecná opatření
Kosmetická péče je důležitou součástí léčby, neboť ovlivňuje sebevědomí nemocného. Optimální je naučit pacienty/pacientky používat kvalitní léčebný make-up.
Dále se při léčbě akné doporučuje správná
životospráva, eliminace aknegenních látek
a dieta s omezením cukrů. Pro dobrý efekt
léčby je nutná spolupráce pacienta. Ten
se musí naučit používat jak topické, tak
celkové léky. Úspěšná léčba vyžaduje zvládnutí akutního vzplanutí projevů i dlouhodobou udržovací terapii, které společně
vedou ke zlepšení psychického stavu, tj.
kvality života nemocného.
Léčba akné u dětí
I v dětském věku je možné použít celou
škálu zevních i celkových preparátů, ale
většina z nich je povolena až od 12 let věku.
Přestože jsou tedy např. retinoidy i kombinované léky schváleny od tohoto věku,
jejich off label použití má svůj význam
i v případě léčby preadolescentní akné. Za
tu se považuje akné u dětí mezi 7 a 11 lety,
od 12 let jde o akné adolescentní. Většina
dětí dobře toleruje topické preparáty (benzoylperoxid, topické retionidy, antibiotika
i kombinované léky), pokud je dávkují
v postupně vyšších dávkách a pokud jsou
pacienti předem seznámeni jak s nežádoucími účinky, tak s nutnou dobou léčení.
Při předpisu léčiv je také vhodné zohlednit
cenu léčivých přípravků. U dětí a adolescentů, kteří trpí středně těžkou a těžkou
formou akné, je vhodné neotálet se zahájením celkové léčby antibiotiky (u dětí
starších 8 let doxycyklin, u mladších amoxycilin nebo u dětí s hmotností nad 45 kg
azitromycin) a ev. u dívek starších 12 let
i kontraceptivy. Někdy je nutné doporučit
nemocným i konzultaci s psychologem,
protože vnímání tělesné vady v podobě akné může mít psychické následky.Současný
doporučený postup léčby akné u dětí je
k dispozici ne webových stránkách.(17)
Léčba akné v graviditě
Terapie těhotných a kojících žen je problémem, protože terapeutické možnosti
jsou velmi omezené. Jak retinoidy, tak
tetracykliny jsou kontraindikovány, proto
se doporučují jen benzoylperoxid, kyselina
azelaová a v případě středně těžké a těžké
akné celkově penicilinová antibiotika –
amoxycilin(17). V dostupné literatuře chybí
aktuální doporučený postup.
Průběh a prognóza
Prognóza onemocnění je dobrá, ale akné může perzistovat i po 40. roce věku.
Zhoršuje se v zimě a u žen před menstruací. Aby nedošlo k jizvení, je třeba léčit
těžké formy isotretinoinem co nejdříve.
Je vhodné koncentrovat pacienty do specializovaných ambulancí, kde mají kolegové zkušenost s celkovou léčbou. Na naší
klinice vede tuto ambulanci MUDr. Anna
Jiráková, léčebné kosmetice včetně fototerapie se věnuje sestra Klára Špirková.
Poděkování. Děkuji paní MUDr. Anně Jirákové za
poskytnutí validované české verze dotazníku kvality
života.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Meritis, Medicom International,
LEO-Pharma, Janssen-Cilag s. r. o., [email protected] agency s. r. o.,
GlaxoSmithKline s. r. o.; konzultant – Biotest AG,
ĽOréal, Dynex s. r. o., VR Foundation, zkoušející – Abbott Laboratories s. r. o., Novartis s. r. o.,
Polichem.
Literatura
1. WOLFF, K., JOHNSON, RA., SUURMOND, D. Acne.
Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology,
New York : McGraw-Hill, 5th ed., p. 2–7.
2. STERRY, W. Guideline on the Treatment of Acne
Developed by the Guideline Subcommittee “Acne”
of the European Dermatology Forum (exp. 10/2014),
http://www.euroderm.org/edf/images/stories/
guidelines/110913_EU_Acne_Guidelines_final_version_EDF.pdf.
3. FLEISCHER, AB. Jr. Inflammation in rosacea and
acne: Implications for patient care. J Drugs Dermatol,
2011, 10, p. 614–620.
4. ZAENGLEIN, AL., THIBOUTOT, DM. Acne vulgaris. In BOLOGNIA, LJ., JORIZZO, JL., RAPINI,
RP. Dermatology. 2nd ed, Mosby Elsevier, 2008,
p. 495–508.
5. VEITH, WB., SILVERBERG, NB. The association of
acne vulgaris with diet. Cutis, 2011, 88, p. 84–91.
6. CIBULA, D., HILL, M., VOHRADNIKOVA, O., et al.
The role of androgen in determining acne severity in
adult women. Br J Dermatol, 2000, 143, p. 399–404.
7. FANTA, M., CIBULA, D., VRBÍKOVÁ, J. Prevalence
of nonclassic adrenal hyperplasia (NCAH) in hyperadrogenic women. Gynecol Endocrinol, 2008, 24,
p. 154–157.
8. HERCOGOVÁ, J. Rosacea a akné – topická nebo
celoživotní vzdělávání
systémová léčba? Komentář. Medicína po promoci,
2010, 11, s. 19–20.
9. NAST, A., BAYERL, C, BORELLI, C., et al. S2kguideline for therapy of acne. J Dtsch Dermatol Ges,
2010, 8(Suppl. 2), p. 1–59.
10. SIMPSON, RC., GRINDLAY, DJ., WILLIAMS, HC.
What‘s new in acne? An analysis of systematic reviews and clinically significant trials published in
2010–11. Clin Exp Dermatol, 2011, 36 (8), p. 840–843.
11. TOMKOVÁ, H., POSPÍŠKOVÁ, M., ZÁBOJNÍKOVÁ, M., et al. Phytomenadione pre-treatment in EGFR-inhibitor induced folliculitis. J Eur
Acad Dermat Ven, 2011, Oct 31. doi: 10.1111/j.1468-
3083.2011.04324.x. [Epub ahead of print]
12. FEDERICI, TJ. The non-antibiotic properties of
tetracyclines: clinical potential in ophthalmic disease.
Pharmacol Res, 2011, 64, p. 614–623.
13. LAYTON, AM., DRENO, B., GOLLNICK, HPM.,
ZOUBOULIS, CC. A review of the European
Directive for prescribing systemic isotretinoin for
acne vulgaris. J Eur Acad Dermat Ven, 2006, 20,
p. 773–776.
14. KOUKALOVÁ, D., VIKTORINOVÁ, M. Peroral vaccine therapy in dermatology. Epidemiol Mikrobiol
Imunol, 1995, 44, s. 36–41.
15. HAUTMANN, G., HERCOGOVA, J., LOTTI, T.
Unusual employ of laser in dermatology: to know, to
be able to do, to be. J Eur Acad Dermat Ven, 2002,
26, p. 210–213.
16. ALAJLAN, AM., ALSUWAIDAN, SN. Acne
scars in ethnic skin treated with both non-ablative fractional 1,550 nm and ablative fractional CO2
lasers: comparative retrospective analysis with recommended guidelines. Lasers Surg Med, 2011, 43,
p. 787–791.
17. http://www.globalacademycme.com/home/single-view/pediatric-acne-managementoptimizing-outcomes/8338eb72d8f0777a89839d22eb7c158f.html.
Obr. 1 Komedoniformní a papulózní akné
Obr. 2 Papulopustulózní akné
Obr. 3 Nodulocystická akné
Obr. 4 Těžká papulopustulózní a nodózní akné
Obr. 5 Atrofické jizvy po nodulocystické akné
Obr. 6 Akneiformní exantém při léčbě inhibitory EGRF
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
17
celoživotní vzdělávání
Návrh léčby akné
Léčba akné u dospělých
Lehká komedoniformní akné
ková léčba isotretinoinem, nicméně není dostatek studií, aby
bylo možné tuto léčbu doporučit jako metodu 1. volby. Chybí
opět klinické studie se standardizovanými protokoly pro použití
laserů aj. světelných zdrojů.
1. volba:
topické retinoidy
2. volba:
benzoylperoxid nebo k. azelaová
Těžká papulopustulózní a středně těžká
nodulární akné
Pozn. Kombinovaný preparát benzoylperoxidu a klindamycinu
není účinnější než oba léky samostatně. Kombinovaný preparát
benzoylperoxidu a adapalenu je sice mírně účinnější, ale je hůře
snášen. Snášenlivost retionidů a benzoylperoxidu je podobná,
mírně lepší je k. azelaová. Chybí studie na užití fototerapie
(laserů aj. světelných zdrojů) v léčbě komedoniformní akné.
1. volba:
celkově isotretinoin
Mírná nebo středně těžká
papilózní/papulopustulózní akné
3. volba:
celkově antibiotika + benzoylperoxid
1. volba:
topické retinoidy (adapalen) + benzoylperoxid
nebo
topické retinoidy + topická antibiotika (klindamycin)
alternativní terapie u žen:
hormonální terapie (antiandrogeny) + místní léčba
nebo
hormonální terapie (antiandrogeny) + celkově antibiotika
2. volba:
k. azelaová
nebo
benzoylperoxid
nebo
topický retinoid
nebo
celkově antibiotika + adapalen
3. volba:
modré světlo
nebo
celkově zinek (p. o.)
nebo
topický erytromycin + celkově isotretinoin
nebo
topický erytromycin + topický tretinoin
nebo
celkově antibiotika + benzoylperoxid
nebo
celkově antibiotika a k. azelaová
nebo
celkově antibiotika + adapalen + benzoylperoxid
Pozn. Nejlepší účinnost mají kombinované preparáty (benzoylperoxid a adapalen nebo benzoylperoxid a klindamycin).
Monoterapie s použitím k. azaleové, benzoylperoxidu a topických
retinolů je podobně účinná. Pro těžší případy se doporučuje cel-
18
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
2. volba:
celkově antibiotika + adapalen
nebo
celkově antibiotika + k. azelaová
nebo
celkově antibiotika + adapalen + benzoylperoxid
Těžká nodulární a konglobátní akné
1. volba:
isotretinoin
2. volba:
celkově antibiotika + k. azelaová
3. volba:
celkově antibiotika + benzoylperoxid
nebo
celkově antibiotika + adapalen
nebo
celkově antibiotika + adapalen + benzoylperoxid
alternativa pro ženy:
hormonální terapie (antiandrogeny) + celkově antibiotika
Pozn. Celkově podávané retinoidy (isotretinoin) jsou v léčbě konglobátní akné účinnější než celková antibiotika a místní léčba, ale
opět není dostatek klinických studií. Pacienti by měli být léčeni
isotretinoinem zejména z pohledu zlepšení kvality života a prevence vzniku jizev. Chybí i klinické studie na použití fototerapie
kromě modrého světla v léčbě papulopustulózní akné.
celoživotní vzdělávání
Těžká akné s celkovými příznaky
1. volba:
kombinace isotretinoin (0,5–1 mg/kg) + prednizon
(0,5–1 mg / kg po dobu 4–6 týdnů, poté postupně
vysadit do 8. týdne)
Udržovací terapie:
2. volba:
celkově antibiotika + adapalen
nebo
celkově antibiotika + adapalen + benzoylperoxid
3. volba:
celkově isotretinoin (není-li předchozí léčba účinná,
u dětí nad 12 let)
alternativa pro dívky nad 12 let:
hormonální terapie (antiandrogeny) + celkově antibiotika
topické retinoidy + benzoylperoxid
Těžká nodulární a konglobátní akné
Léčba akné u dětí
Lehká akné
1. volba:
benzoylperoxid
nebo
k. azelaová
nebo
magistraliter (Rp. Ac. salicylici 5,0, Propylenglycoli 10,0, Alcoholis isopropylici 40,0, Aq. purif. ad 100,0 nebo Rp. Ac. salicylici 2,0, Alcoholis isopropylici
69,0, Aq. purif. ad 100,0)
2. volba:
topické retinoidy (u dětí nad 12 let)
1. volba:
celkově antibiotika + k. azelaová
nebo
celkově antibiotika + benzoylperoxid
2. volba:
celkově antibiotika + adapalen
nebo
celkově antibiotika + adapalen + benzoylperoxid
3. volba:
celkově isotretinoin (není-li předchozí léčba účinná)
alternativa pro ženy:
hormonální terapie (antiandrogeny) + celkově antibiotika
Udržovací léčba akné u dětí
Mírná nebo středně těžká akné
1. volba:
k. azelaová
nebo
benzoylperoxid
2. volba:
topické retinoidy (u dětí nad 12 let)
3. volba:
modré světlo
nebo
celkově antibiotika + benzoylperoxid
nebo
celkově antibiotika a k. azelaová
benzoylperoxid
Léčba akné u těhotných žen
Lehká komedoniformní akné
1. volba:
benzoylperoxid nebo k. azelaová
volba
magistraliter (Rp. Ac. salicylici 5,0, Propylenglycoli 10,0, Alcoholis isopropylici 40,0, Aq. purif. ad 100,0 nebo Rp. Ac. salicylici 2,0, Alcoholis isopropylici
69,0, Aq. purif. ad 100,0)
Mírná nebo středně těžká akné
Těžká papulopustulózní a středně těžká
nodulární akné
1. volba:
celkově antibiotika + k. azelaová
nebo
celkově antibiotika + benzoylperoxid
1. volba:
benzoylperoxid
nebo
k. azelaová
2. volba:
modré světlo
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
19
celoživotní vzdělávání
nebo
celkově antibiotika + benzoylperoxid
nebo
celkově antibiotika a k. azelaová
Těžká papulopustulózní a středně těžká
nodulární akné
1. volba:
celkově antibiotika + k. azelaová
2. volba
celkově antibiotika + benzoylperoxid
Těžká nodulární a konglobátní akné
1. volba:
celkově antibiotika + k. azelaová
2. volba:
celkově antibiotika + benzoylperoxid
Udržovací léčba u těhotných
Názvy léků a dávkování
Místní léky
D10AD Retinoidy
Tretinoin (LOCACID drm. crm., drm. sol., RETIN-A 0,025% drm.
crm., RETIN-A 0,05% drm. crm.) – 1x denně večer po umytí
Adapalen (DIFFERINE GEL drm. gel, DIFFERINE KRÉM drm.
crm.) – 1x denně večer po umytí
Kombinace isotretinoin 0,05% + erytromycin 2% (ISOTREXIN
drm. gel) – 1–2x denně
D10AE Peroxidy
Benzoylperoxid (AKNEROXID 5 drm. gel, AKNEROXID 10 drm.
gel, ECLARAN 5 drm. gel, ECLARAN 10 drm. gel) – 1–2krát denně,
začít 5% koncentrací
D10AX Jiná léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci
Kyselina azelaová (AKNOREN KRÉM drm. crm., SKINOREN
KRÉM drm. crm.) – 2x denně na postižená místa
D10AF Antiinfektiva k léčbě akné
Klindamycin (DALACIN T drm. eml., drm. sol.) – 2x denně
na postižená místa, po 3měsíční kúře pauza 2–3 měsíce
Klindamycin – kombinace (DUAC GEL drm. gel) – 1x denně
u dětí nad 12 let
Erytromycin (AKNEMYCIN drm. sol., AKNEMYCIN 2000 drm.
ung., ERYFLUID drm. sol.) – 2x denně na postižená místa,
po 3měsíční kúře pauza 2–3 měsíce
Kombinace erytromycinu 4% a tretinoinu 0,025% (AKNEMYCIN
PLUS drm. sol., ZINERYT drm. plv. + sol.) – 1–2x denně
benzoylperoxid
Celkové léky
Monitorování celkové léčby
Isotretinoin
Před léčbou – laboratorní testy: KO a dif., jaterní enzymy, kreatinin, těhotenský test, glykémie, lipidy; při muskuloskeletálních
problémech vyšetření pomocí zobrazovacích metod, kontracepce
(informovaný souhlas!), upozornit na nutnost abstinence a zákazu dárcovství krve
Během léčby – RTG kostí při dlouhodobé terapii, laboratorní
testy: KO a diff., jaterní enzymy a lipidy za měsíc a poté jednou
za dva měsíce, kontracepce dvěma metodami (retinoidy snižují
účinnost kontraceptiv)
Po léčbě – zákaz gravidity ještě dva roky po skončení léčby, zákaz
dárcovství krve rok po skončení léčby, těhotenské testy ještě dva
roky po skončení léčby jednou měsíčně
Doxycyklin
Před léčbou a na konci léčby – laboratorní testy: KO a dif.,
jaterní enzymy
Během léčby – kontraceptiva, fotoprotekce, CAVE isotretinoin
(intrakraniální hypertenze!)
Kontraceptiva: před léčbou a v průběhu léčby – KO a dif. jaterní
enzymy)
20
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
D10BA01 Retinoidy pro systémovou aplikaci k terapii akné.
Isotretinoin (AKNENORMIN 10 mg por. cps. mol., AKNENORMIN
20 mg por. cps. mol., CURACNÉ 10 mg por. cps. mol., CURACNÉ
20 mg por. cps. mol., CURACNÉ 40 mg por. cps. mol.,
ROACCUTANE 10 mg por. cps. mol., ROACCUTANE 20 mg por.
cps. mol.)
Isotretinoin se podává 0,5–2 mg/ kg po dobu 16–20 týdnů (s jídlem
ve dvou dávkách, je zákaz současného používání vitamínu A).
Doporučuje se začít s nižší dávkou a po stabilizaci klinického
nálezu dávku zvýšit. U těžké papulopustulózní nebo mírné
nodulární akné se podává 0,3–0,5 mg/kg, u těžké konglobátní
akné ≥ 0,5 mg/kg. Doba léčby by měla být nejméně 6 měsíců,
ev. i delší, pokud se nedostaví žádoucí efekt. Celková kumulativní dávka nemá přesáhnout 120–150 mg/kg. Opakování léčby
isotretinoinem je někdy nutné, potom se doporučuje druhá
kúra s odstupem 2–3 měsíců i delším, protože efekt isotretinoinu
může trvat i 5 měsíců po ukončení terapie. U nemocných s podílem hormonální odchylky a u žen s mírnějším typem akné je
efekt isotretinoinu nižší. Také zjizvené uzly, sinusy a následky
akné nereagují na léčbu isotretinoinem a vyžadují chirurgické
řešení. Kontraindikace v graviditě a při kojení, lze off label u dětí
starších 12 let.
J01 Antiiinfektiva pro systémovou aplikaci
Doxycyklin (DEOXYMYKOIN por. tbl. nob., DOXYBENE 100 mg
por. cps. mol., DOXYBENE 200 mg por. tbl. nob., DOXYCYCLIN
AL 100 por. tbl. nob., DOXYCYCLIN AL 200 por. tbl. nob.,
DOXYCYCLIN AL COMP. por. cps. rdr., DOXYHEXAL TABS por.
tbl. nob., DOXYHEXAL 200 TABS por. tbl. nob.) – 100 mg 2x
celoživotní vzdělávání
denně po 12 hodinách po dobu 1–2 týdnů, dále 100 mg 1x denně
po 24 hodinách po dobu 1–3 měsíců. Děti starší 8 let s tělesnou
hmotností do 50 kg: 2–4 mg/kg denně rozděleně ve dvou dílčích
dávkách. Tablety se mají zapíjet vodou (nezapíjet mlékem), užívat
s jídlem nebo po jídle, nutná je fotoprotekce!
Klindamycin (DALACIN C 150 mg por. cps. dur., DALACIN C 300 mg
por. cps. dur.) – 300 mg 4x denně po 6 hodinách po dobu 1–2 týdnů, poté 150 mg 4x denně po 6 hodinách po dobu 1–3 měsíců; děti
8–25 mg/ kg rozděleně ve 3–4 dílčích dávkách (u dětí starších 12 let)
G03A Hormonální kontraceptiva k systémové aplikaci
Antiandrogen a estrogen
Cyproteron a estrogen (DIANE-35 por. tbl. obd., CHLOE por. tbl.
flm., MINERVA por. tbl. obd., VREYA por. tbl. flm.)
Norgestimát a estrogen
Ethinylestradiol 35 μg + norgestimát 250 μg (CILEST por. tbl. nob.)
Dienogest a estrogen
Ethinylestradiol 30 μg + dienogest 2 mg (JEANINE por. tbl.
obd.)
Drospirenon a estrogen
Ethinylestradiol 20–30 μg + drospirenon (JANGEE 0,02 mg/3 mg
por. tbl. flm, JANGEE 0,03 mg/3 mg por. tbl. flm., MAITALON
3 mg/0,03 mg por. tbl. flm., SOFTINELLE 0,02 mg/3 mg por. tbl.
flm., SOFTINE 0,03 mg/3 mg por. tbl. flm., YADINE por. tbl.
flm., YASMINELLE 0,02 mg/3 mg por. tbl. flm., YAZ 0,02 mg/3
mg por. tbl. flm.)
Desogestrel a estrogen (MARVELON por. tbl. nob., MERCILON
por. tbl. nob., NOVYNETTE 150 μg/20 μg por. tbl. flm., REGULON
150 μg/30 μg por. tbl. flm.)
Chlormadinon a estrogen (BELARA 0,03 mg/2 mg por. tbl. flm.,
ESETE 2 mg/0,03 mg por. tbl. flm.)
Levonogestrel a estrogen (TRINORDIOL 21 por. tbl. odb.,
TRIQUILAR por. tbl. obd., TRI-REGOL por. tbl. obd., TRI-REGOL
21+7 por. tbl. obd.)
Dienogest a estrogen (Qlaira por. tbl. flm.)
Hormonální antikoncepci předepisuje gynekolog.
Literatura
SKLENÁŘ, Z. Magistraliter receptura v dermatologii. Praha :
Galén, 2009, 1. vyd., ISBN 978-80-7262-588-8
STERRY, W. Guideline on the Treatment of Acne Developed by
the Guideline Subcommittee “Acne” of the European Dermatology
Forum (exp. 10/2014), http://www.euroderm.org/edf/images/stories/guidelines/110913_EU_Acne_Guidelines_final_version_EDF.
pdf.
Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika
Inzerce A121000534
dermatologie a ostatní obory
Kožní a mimokožní projevy
histiocytózy
z Langerhansových buněk
v obrazech
Adam Z.
Souhrn
Histiocytóza z Langerhansových buněk
může postihnout téměř kterýkoliv orgán
a tkáň. Často postihuje kůži a vytváří divergentní kožní projevy: infiltráty
v anogenitální oblasti, popř. infiltráty
v zapářkových oblastech. Histiocytóza
z Langerhansových buněk se objevuje
v ochlupených částech těla, na hrudníku
či v podpaží, může se však objevit na kterékoliv části povrchu lidského těla. K rozpoznání, že jde o postižení kůže histiocytózou
z Langerhansových buněk, je vždy nutná
histologie. Makroskopicky není možné
tuto nemoc identifikovat. Kožní postižení může být izolované, anebo může být
součástí multiorgánového postižení. Je
důležité rozpoznat tuto vzácnou nemoc
včas, dříve než způsobí těžké a nevratné
poškození organismu.
Klíčová slova
histiocytóza z Langerhansových
buněk • kožní projevy •
multiorgánové postižení
Summary
Adam, Z., Szturz, P., Krejčí, M., Pour, L.,
Zahradová, L., Řehák, Z., Koukalová, R., Král,
Z., Vašků, V., Mayer, J. Dermal and non-dermal
symptoms of Langerhans' cells hystiocytosis
in pictures
Langerhans‘ cell hystiocytosis can affect
basically any organ or tissue. It often afflicts the skin and causes divergent manifestations: infiltrations in the anogenital
area, and also in intertriginous areas.
Langerhans’ cell hystiocytosis develops
22
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Szturz P., Krejčí M., Pour L., Zahradová L., Řehák Z., Koukalová R., Král Z.,
Vašků V., Mayer J.
in hair-covered parts of the body, on the
chest or in axillas, it can, however, appear
at any part of body surface. To confirm the
diagnosis of Langerhans cell hystiocytosis
of the skin, a histological examination
must always be performed. The disease
cannot be identified from the macroscopic
appearance alone. The infliction of the
skin can be isolated, or it can be a part of
multi organ infliction. It is important to
recognise this rare disease early, before it
causes severe and irreversible damage
Key words
Langerhans cell hystiocytosis • skin
manifestation • multi organ infliction
Charakteristika
histiocytózy
z Langerhansových
buněk
Histiocytóza z Langerhansových buněk
(LCH) je nemoc způsobená proliferací a akumulací dendritických Langerhansových
buněk. V mnoha případech byla prokázána
klonalita těchto buněk. WHO klasifikace
krevních chorob z roku 2009 řadí LCH do
skupiny maligních krevních chorob, přesto trvá diskuse o tom, zda jde o maligní
klonální proliferaci, nebo o reaktivní projev neznámé příčiny.(1)
Nemoc se častěji vyskytuje v dětském
věku.(2) Incidence LCH v ČR zcela přesně
neznáme. WHO klasifikace krevních chorob z roku 2008 uvádí incidenci 5/1 milión všech osob (dětí i dospělých). Němečtí
autoři uvádějí u dospělých incidenci LCH
1–2 případy/1 milión obyvatel. Připouštějí,
že nemoc nebývá vždy správně diagnostikována, takže její incidence může být
větší.(3, 4) Pokud by byla incidence v ČR
stejná jako v sousedním Německu, tak
by mělo být v ČR ročně diagnostikováno
u dospělých 10–20 nových případů.
Klinicky se onemocnění manifestuje širokou
škálou příznaků, počínaje rentgenologickým
nálezem izolovaného ložiskového lytického
procesu v kosti, který způsobuje bolest (označovaného též termínem eozinofilní kostní
granulom), až po generalizované multisystémové (multiorgánové) postižení.
Pokud se nemoc projeví až v dospělosti,
dominuje kostní manifestace. Méně častý
je souběh kostního a plicního postižení.
Při analýze projevů této nemoci u dospělých byla získána následující čísla: v 80 %
bývají postiženy kosti, v 60 % kůže, ve
33 % játra, slezina a uzliny, ve 30 % kostní dřeň, ve 25 % plíce, ve 25 % orbita, ve
20 % orodentální a otologická oblast, kde
může způsobit uvolňování zubů, proces
podobný paradontóze. Diabetes insipidus,
způsobený infiltrací stopky hypofýzy či
hypotalamu, bývá vyjádřen u méně než
15 % pacientů.(5, 6)
U dospělých pacientů má onemocnění
velmi různorodý průběh. U některých
postihne jenom jedno ložisko a po léčbě
se již neobjeví, u jiných má recidivující
charakter, u pacientů vznikají stále nová
a nová ložiska a choroba může být příčinou omezené hybnosti, či může dokonce
přivodit smrt.(3)
Pro rozsah choroby se v případě LCH nepoužívá TNM klasifikace. V hematologii
byly vytvořeny pro jednotlivá onemocnění speciální klasifikace, které vypovídají
jednak o prognóze, a jednak pomáhají ke
stanovení optimální léčby. A tak současná
klasifikace rozsahu LCH (vytvořena mezinárodní Histiocyte Society)(3, 4) rozeznává
tři formy LCH:
dermatologie a ostatní obory
• forma solitární – pouze jedno ložisko
v organismu;
f orma multifokální – omezena pouze na
jeden orgán či systém, ale s více ložisky
v rámci této tkáně či orgánu, například
multifokální kostní postižení, nebo
multifokální plicní postižení;
f orma multisystémová (multiorgánová)
– postihuje současně dva a více orgánů
anebo tkáně.(3, 4, 5)
V případě solitárních ložisek se používá
cílená léčba ložiska, která je rozvedena
jinde.(3) V případě multifokálních či multiorgánových forem onemocnění se používá
chemoterapie.
•
•
postihuje intertriginózní oblasti (perianální oblast, vulva, třísla, pupek). Typickou
morfou je hnědorůžová papula velikosti
1–5 mm, při tendenci ke splývání – zvláště
v oblasti kůže kštice – se objevuje i šupení. Popisovány jsou i vezikuly a pustuly.
Papulózní projevy jsou často hodnoceny ja-
ko nespecifické či ekzémové. Šupící plošky
jsou zaměňovány se seboroickou dermatitidou, zvláště u kojenců a malých dětí při
postižení vlasaté části hlavy. Vezikulózní
projevy mohou napodobovat varicelu i ekzematizovaný scabies. Kožní projevy se
mohou sdružovat s kostním či viscerálním
Popis jedno tlivých
forem nemoci
Záměrem tohoto textu je jednak popsat
rozmanitost projevů LCH u pacientů sledovaných na našem pracovišti, a jednak
přinést přehled publikovaných údajů
o projevech této nemoci. Léčebné postupy
jsou uvedeny jinde.(1-8)
Kožní projevy
Kožní manifestace jsou u Langerhansovy
histiocytózy velmi časté a mohou být vůbec
prvními zachytitelnými projevy nemoci.
Infiltrace kůže buňkami LCH histiocytózy
převládá v oblasti mediální roviny a často
Obr. 2 Na obou fotografiích jsou paže nemocného. V průběhu posledních tří let se mu postupně na
kůži množily zobrazené indurované morfy. Opakovaně bylo prováděno histologické vyšetření. Poslední
histologická hodnocení, provedená nezávisle na sobě na dvou renomovaných morfologických pracovištích, ve FN Plzeň a ve FN Brno, prokázala, že se jedná o histiocytózu z Langerhansových buněk.
Morfy postihovaly paže, ale i dolní končetiny a vyskytovaly se i na laterální straně trupu. Pacienta jsme
začali léčit kombinací cyklofosfamidu, thalidomidu a dexametazonu.
Obr. 1 U mladého muže začaly vyrůstat perianálně papilomatózní výrůstky připomínající condyloma accuminatum. Tyto bradavčité výrůstky
při poranění lehce krvácely a znemožňovaly mladému muži jízdu na kole. Biopsie těchto útvarů
a jejich histologické vyšetření prokázaly, že se
jednalo o histiocytózu z Langerhansových buněk.
Po léčbě 2-chlorodeoxyadenozinem tyto morfy
trvale vymizely.
Obr. 3
Kožní projevy histiocytózy z Langerhansových buněk (LCH) někdy postihují zapářkové
krajiny pod prsy a v oblasti třísel a také kolem konečníku v oblasti pohlavních orgánů (Obr. A–E ).
Makroskopicky připomínají infikovaný ekzém. Pouze histologické vyšetření může prokázat, že se nejedná o ekzém či infekci, ale kožní formu LCH. Ani terapeutický test s glukokortikoidní lokální léčbou
nepomůže při stanovení diagnózy. Po kortikoidních mastích může ustoupit jak kožní ekzém, tak kožní
forma LCH. Proto každá podobná dlouho se nehojící afekce by měla být histologicky vyšetřena.
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
23
dermatologie a ostatní obory
Obr. 4 Histiocytóza z Langerhansových buněk
v oblasti obličeje, ale i jinde na kůži, třeba v podpažních jamkách, může připomínat folikulitidu.
Pouze histologické vyšetření může prokázat, že
se nejedná o folikulitudu, ale o kožní formu LCH.
postižením, v případě závažnějšího průběhu splývají, exulcerují a stav se může
komplikovat bakteriální či mykotickou
superinfekcí. Kožní projevy LCH jsou natolik různorodé, že není možné tuto chorobu
makroskopicky identifikovat. Proto by se
měla u všech nejasných a dlouhotrvajících
kožních onemocnění provést biopsie a histologické vyšetření.
Různorodost kožních projevů dokládají
následující obrázky kožních projevů. Na
Obr. 1 je perianální krajina s verukózními
morfami, připomínající condyloma accuminatum. Histologie však jednoznačně
prokázala LCH. U dalších případů šlo pouze o minimálně vizuálně změněnou kůži
v perianální krajině, která nemocného
velmi trápila nesnesitelným svěděním.
I v tomto případě potvrdila histologie LCH.
Makroskopicky obraz připomínal ekzémové
změny kůže. Kožní morfy se však mohou
vyskytnout v pravém slova smyslu všude.
Na Obr. 2 jsou kožní morfy u pacienta,
u něhož infiltráty postihovaly dominantně
kůži rukou, ale i nohou.
Typickou lokalizací jsou však zapářkové
oblasti, jak ilustruje Obr. 3. V oblasti obličeje mohou formy LCH připomínat folikulitidu, jak ilustruje Obr. 4. Drobně papilózní morfy LCH mohou být lokalizovány
jak mimo ochlupenou oblast (Obr. 5), tak
v ochlupené oblasti, a to nejen na prsou,
ale také v podpaží (Obr. 6).
Kožní projevy se mohou sdružovat s kostním či viscerálním postižením, a proto je
velmi důležité diagnostikovat tyto kožní
projevy.(3, 9, 10)
Kostní projevy
Obr. 5 I tyto nenápadné kožní morfy byly projevem histiocytózy z Langerhansových buněk, jak
prokázalo jejich histologické vyšetření
Obr. 6 Folikulitidě podobný proces v ochlupené
oblasti kůže (v intertriginózní lokalizaci) je také
jednou z mnoha forem postižení kůže histiocytózou z Langerhansových buněk
24
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Histiocytóza z Langerhansových buněk
v dospělosti postihuje dominantně skelet, vytváří osteolytická ložiska podobná
osteolýze při mnohočetném myelomu.
Nejčastěji je uváděno postižení kalvy,
pak následuje osteolytické postižení žeber.
S menší frekvencí bývají postiženy další
části skeletu.
U některých pacientů jsou kostní ložiska
různého stáří, hojící se místa mají sklerotický lem. Ne všechna musí bolet. Zduření
tkání, přiléhajících ke kosti, signalizuje,
že choroba prorůstá do okolí a mnohdy
zduření nad kostí upozorní na ložisko.
Klasickou metodou průkazu ložisek je rentgenový snímek. Ložiska lze zobrazit také
pomocí scintigrafie skeletu techneciem
pyrofosfátem a dále metodou PET.(3)
Na Obr. 7 a 8 je zobrazeno osteolytické
ložisko na kalvě. Na Obr. 9 je osteolytické
ložisko ve stehenní kosti.
Plicní projevy
Respirační cesty jsou postiženy častěji
u dospělých než u dětí, 60 až 100 % pacientů s plicní formou jsou kuřáci.
Incidence plicního postižení mezi všemi pacienty s LCH se udává kolem 20 %.
Pacienti přicházejí s anamnestickým údajem dušnosti, ale i bolesti na hrudníku.
Plicní forma postihuje terminální bronchioly, vytváří v nich nodularity, nodurální infiltráty obsahující Langerhansovy
buňky. Ty se pak proměňují v kavitované
nodularity a posléze plicní cysty, které se
mohou spojovat, a vytvářet tak obrovské
dutiny, které někdy způsobující spontánní pneumotorax. Schematicky je tento
proces zobrazen na Obr. 10. Na Obr. 11
je předozadní snímek plic u pacientky
s dlouholetým průběhem LCH. Na tomto
snímku není nic zřetelně patologického.
Až po vyšetření HRCT a trojrozměrné rekonstrukci, se teprve objevilo mnohočetné cystické plicní postižení.(3, 11, 12, 13)
Obr. 7 Histiocytóza z Langerhansových buněk často postihuje kalvu. Osteolytické ložisko na kalvě
samo o sobě nebolí, projeví se však jako indurace, vyklenující se nad povrch. Histiocytární masy z osteolytického ložiska však nemusí expandovat pouze na povrch hlavy, ale mohou expandovat i do nitra
kalvy. V tomto případě je zachycena expanze do nitra kalvy. Komprese mozku v oblasti zrakové oblasti
způsobily dočasnou poruchu zraku. Po léčbě 2-chlorodeoxyadenozinem je tento pacient dlouhodobě
v kompletní remisi nemoci.
dermatologie a ostatní obory
Obr. 8 Na tomto obrázku je šipkou označeno
ložisko histiocytózy z Langerhansových buněk,
které expandovalo do nitra kalvy a způsobovalo
neurologické příznaky
Obr. 9 Ložiska tvořená histiocytózou z Langerhansových buněk mohou postihovat i dlouhé kosti. Na
uvedených dvou CT snímcích je šipkou označen obraz osteolytického ložiska ve stehenní kosti. Takto
velká ložiska již zmenšují pevnost kosti a mohou vést k patologické fraktuře. (Obr. – prof. dr. Claus
Doberauer.)
Příznaky: kašel a dušnost
RTG obraz: až velmi, velmi pozdě lze rozpoznat na rtg snímku
HRCT obraz:
noduly velikosti několika mm
kavitované noduly
cysty postupně slývající
plicní cysta
Důsledek: respirační insuficience a spontánní pneumotoraxy
Obr. 10 Schéma vývoje plicní formy histiocytózy z Langerhansových buněk. V plicích se objevují mnohočetné noduly, které postupují proměnu přes
kavitovaný nodulus do plicní cysty. Proces bývá často zaměněn za emfyzém.
Postižení endokrinního
systému
Diabetes insipidus je typickým projevem dětské formy LCH, výjimečně může
vzniknout i v dospělosti, v literatuře se
popisuje při multifokálním kostním poškození. Zvláště v dětském věku však
nepostihuje pouze sekreci adiuretinu,
ale občas vzniká v důsledku nemoci i deficit ostatních hormonů včetně poškození
tvorby somatotropinu. (3) Na Obr. 12 je
zobrazena patologická infiltrace stopky
hypofýzy.
Obr. 11 Klasický rentgenový snímek pacientky s LCH neznázornil nic patologického, zatímco HRCT vyšetření plic a 3D rekontrukce HRCT plic u této ženy prokázalo těžké postižení plicního parenchymu mnohočetnými
cystami. Jednalo se o pokročilou formu plicní formy LCH.
Mozek
Lymfadenopatie
Velmi vzácnou manifestací LCH v dospělosti je postižení CNS. Podezření na tuto
formu je nutno mít u všech nemocných
s LCH, u nichž se objeví jakékoliv neurologické příznaky. Infiltráty lze znázornit
pomocí MR a CT s aplikací kontrastní látky. Expanzívní ložiska jsou prokazatelná
těmito metodami u 50 % pacientů s poruchou funkce hypofýzy. Disperzní infiltraci prokáže jedině autopsie. Není jasné,
proč Langerhansovy buňky mají takovou
afinitu k hypotalamu a jeho stopce.(3)
Histiocytóza obvykle nedělá výraznou
lymfadenopatii, pokud ano, jde spíše o ložiskové než generalizované postižení.(3)
Na Obr. 13 ilustrujeme uzlinovou formu
této nemoci.
Uši
LCH občas postihuje zevní zvukovod.
Makroskopicky je toto postižení neodlišitelné od běžného zánětu zevního zvukovodu. Jedině histologie může pomoci
k upřesnění příčiny. Ta se však obvykle
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
25
dermatologie a ostatní obory
Obr. 12 Histiocytóza z Langerhansových buněk
má afinitu k hypotalamu a stopce hypofýzy – diabetes insipidus se objeví asi u 10–15 % pacientů,
ale pozor, často je provázen deficitem dalších hypofyzárních hormonů včetně STH. Hormon STH
se u dospělých obvykle nesubstituuje. Nicméně
pokud se jedná o ženu, která chce donosit dítě,
je nutná substituce i STH. Na obrázku je šipkami znázorněn infiltrát ve stopce hypofýzy. Tento
pacient měl postižení perianální krajiny, jak dokumentuje Obr. 1, a dále jenom postižení stopky
hypofýzy s diabetes insipidus.
Obr. 14 Histiocytóza z Langerhansových buněk někdy postihuje zevní zvukovod. Způsobí zánět makroskopicky neodlišitelný od klasického zánětu zevního zvukovodu. Pouze histologie postižení kůže by
mohla prokázat, že se jedná o LCH. Ta se ale obvykle neprovede, takže infiltrace přestoupí na spánkovou kost a vytvoří v ní osteolytická ložiska, která se pak obvykle přihlásí narušením sluchu, či přímo
hluchotou. To pak vede konečně k CT vyšetření, které prokáže osteolytický proces ve spánkové kosti,
operační revizi a konečně je provedeno histologické vyšetření, které prokáže tuto diagnózu. Proto by
bylo vhodné u dlouhodobých nehojících se zánětů zevního zvukovodu provést histologické vyšetření.
kých formách může vzniknout periportální fibrotizace s příznaky shodnými se
sklerotizující cholangoitidou a obstrukční biliární žloutenkou, kterou je nutno
na základě biopsie odlišit od primární
sklerotizující cholangoitidy a adekvátně
léčit.(3)
Dutina ústní a trávicí
trakt
Obr. 15 Postižení dásní histiocytózou z Langerhansových buněk může způsobit proces podobný parodontóze a vést k uvolňování zubů. V některých případech však postihuje i kost a vede
k destrukci čelisti. (Obr. – prof. Fassmann.)
neprovede a ORL specialisté tyto pacienty měsíce léčí jako otitis externa tak
dlouho, až proces přestoupí na vnitřní
ucho a způsobí podstatně horší poruchu
sluchu.(14) Na Obr. 14 je znázorněn tento
proces ve fázi, kdy způsobuje osteolýzu
spánkové kosti.
Obr. 13 U některých pacientů postihuje histiocytóza z Langerhansových buněk lymfatické uzliny.
Na tomto PET CT obraze je znázorněno generalizované postižení lymfatických uzlin. Tento pacient měl dále velké svědění v oblasti perianální.
Makroskopicky nebylo na kůži nic zjevně patologického, jenom mírné zarudnutí jako u podrážděné
(ekzematizované) kůže. Histologie kůže prokázala
masivní infiltraci Langerhansovými histiocyty.
26
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Játra a slezina
Také játra i slezina mohou být postiženy
touto chorobou, což se projeví jejich zvětšením. Velmi silná infiltrace jater pak
může vyvolat příznaky jaterního selhání
(pokles albuminu, snížení aktivity koagulačních faktorů, žloutenku bez výrazného
zvýšení jaterních enzymů). V chronic-
Počínající infiltrace se v této oblasti projevuje zduřením dásní a sliznice patra. Může
dojít k postižení kostí a uvolňování zubů či
hypertrofii dásní a proces se může podobat
paradontóze (Obr. 15). V některých případech však proces přestoupí z dásní na kosti
a způsobí osteolýzu.(15).
Závěr
Uvedeným stručným přehledem jsme
chtěli připomenout vzácnou chorobu,
která má velmi divergentní projevy.
Často může postihovat kůži. A pro pacienta s LCH je velmi důležité toto kožní postižení správně histologicky určit.
Protože průkaz postižení kůže touto nemocí je pak indikací k dalšímu vyšetření
včetně PET CT, jehož cílem je zodpovědět
otázku, zda jde opravdu jenom o kožní
postižení, nebo zda jde multiorgánové
postižení nemocného. Průkaz multiorgánového poškození je pak indikací
dermatologie a ostatní obory
k odpovídající celkové léčbě. A samozřejmě čím dříve se s léčbou začne,(16, 17, 18)
tím menší bude nevratné poškození nemocného touto chorobou.
Tato publikace vznikla v rámci grantu IGA ČR NT
12215-4, dále pak grantů MŠMT. MSM0021622434,
LC06027 a grantů IGA MZd NT11154, NT12130,
NT12215 a NS10408.
Podpořeno výzkumným záměrem Ministerstva zdravotnictví ČR: FUNDIN MZOMOU2005.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou
firmou.
Literatura
1. Kodet, R., Mrhalová, M. Histiocytóza
z Langerhansových buněk z pohledu patologa. Vnitř
Lék, 2010, Suppl. 2, s. 27–38.
2. Mottl, M. Histiocytóza z Langerhansových buněk u dětí a dospívajících. Vnitř Lék, 2010, Suppl. 2,
s. 64–73.
3. Doberauer, C. Langerhans cell histiocytosis in
adults. Vnitř Lék, 2010, Suppl. 2, p. 22–26.
4. FICHTER, J., DOBERAUER, C., SEEGENSCHMIEDT,
H. Langerhans cell histiocytosis in adults: An interdisciplinary challenge. Dtsch Arztebl, 2007, 104 (34-35)
A 2347-2353.
5. Arico, M., Gischikovsky, M., Genereau,
T., et al. Langerhans cell histiocytosis in adults.
Report from the International Registry od the
Histiocyte Society. Eur J Cancer, 2003, 39, p.
2341–2348.
6. HAUPT, R., NANDURI, V., CALEVO, MG.
Permanent consequences in Langerhans cell histiocytosis patients. Late Effect Study Group. Pediatr
Blood Cancer, 2004, 42, p. 438–444.
7. ALLEN, CE., McCLAIN, KL. Langerhans cell histiocytosis: a review of past, current and future therapies. Drugs Today, 2007, 43, p. 627–643.
8. PARDANANI, A., PHYLIKY, RL., LI, CY., TEFFERI, A.
2-chlorodeoxyadenosine therapy for disseminated
Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc, 2003,
78, p. 301–306.
9. MOTTL, H. Histiocytóza z Langerhansových buněk
u dětí a dospívajících. Vnitř Lék, 2010, 56(Suppl. 2),
s. 64–73.
10. VAŠKŮ, V. Histiocytóza z Langerhansových
buněk, kožní aspekty onemocnění. Vnitř Lék, 2010,
56(Suppl. 2), p. 91–94.
11. HOMOLKA, J., HAŠKOVCOVÁ, I. Granulomatóza
z Langerhansových buněk. Vnitř Lék, 2010,
56(Suppl. 2), p. 74–75.
12. ADAM, Z., NEBESKÝ, T., SZTURZ, P., et al.
Postižení plic u pacientů s multiorgánovou formou histiocytózy z Langerhansových buněk. Popis
8 pacientů a přehled literatury. Vnitř Lék, 2010,
56(Suppl. 2), s. 105–123.
13. ADAM, Z., ŘEHÁK, Z., KOUKLOVÁ, R., et al.
Přínos PET-CT pro diagnostiku a sledování plicní formy histiocytózy z Langerhansových buněk. Vnitřní
Lék, 2010, 56(Suppl 2), s. 123–131.
14. SMILEK, P., PAŽOURKOVÁ, M. Projevy histiocytózy z Langerhansových buněk v ORL oblasti. Vnitř
Lék, 2010, 56(Suppl. 2), s. 76–84.
15. FASSMANN, A., IZAKOVIČOVÁ, K., HOLLÁ, L.,
AUGUSTIN, P., et al. Projevy histiocytózy z Langerhansových buněk v orofaciální oblasti. Vnitř Lék,
2010, 56(Suppl 2), s. 85–90.
16. ADAM, Z., KREJČÍ, M., POUR, L. Přehled léčby histiocytózy z Langerhansových buněk u osob dospělého
věku. Vnitřní Lék, 2010, 56(Suppl. 2), p. 131–140.
17. ADAM, Z., SZTURZ, P., ĎURAŠ, J., et al. Použití
kladribinu v první linii léčby multifokální nebo multiorgánové formy histiocytózy z Langerhansových buněk u dospělých osob. Vnitř Lék, 2010, 56(Suppl. 2),
p. 141–151.
18. ČOUPEK, P., ŠLAMPA, P., ČOUPKOVÁ, I., et al.
Radioterapie histiocytózy z Langerhansových buněk.
Vnitř Lék, 2010, 56(Suppl. 2), s. 152–156.
Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1MUDr. Petr Szturz, 1doc. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D.,1MUDr. Luděk Pour, Ph.D.,
MUDr. Lenka Zahradová, Ph.D., 2MUDr. Zdeněk Řehák, 2MUDr. Renata Koukalová, 1MUDr. Zdeněk Král, CSc.,
3
prof. MUDr. Vladimír Vašků, CSc., 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
e-mail: [email protected]
1
1
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika
1
Masarykův onkologický ústav, Oddělení nukleární medicíny
2
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, Dermatovenerologická klinika
3
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
27
dermatologie a ostatní obory
Aktuální problematika
virových hepatitid
Husa P.
Souhrn
Akutní hepatitida B je ve většině případů
benigní onemocnění, které nevyžaduje
použití antivirové léčby. Podávání virostatik je indikováno pouze v případě těžké
protrahované, nebo dokonce fulminantně
probíhající akutní hepatitidy B. Nejvíce
zkušeností je v této indikaci s lamivudinem. Pro moderní a vysoce efektivní léčbu chronické infekce virem hepatitidy B
(HBV) jsou vhodné pegylovaný interferon
(PEG-IFN) alfa-2a (pro časově omezenou
léčbu – 48 týdnů) a entecavir a tenofovir
(pro dlouhodobou, časově neomezenou
léčbu).
V roce 2011 došlo k zásadní změně v možnosti léčby chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Podstatou této změny je
komerční dostupnost nových antivirových
léků pro terapii chronické infekce HCV –
telapreviru a bocepreviru – v kombinaci
s PEG-IFN alfa a ribavirinem. Jak u pacientů dosud antivirově neléčených, naivních,
tak u nemocných, u kterých klasická léčba
PEG-IFN a ribavirinem nevedla k trvalé
eliminaci infekce HCV, je trojkombinační
léčba významně účinnější než kombinace PEG-IFN a ribavirinu. Tyto léky byly
v průběhu roku 2011 schváleny pro léčbu
chronické infekce HCV ve Spojených státech a následně i v Evropské unii. Jak dlouho budou v České republice trvat jednání
o úhradě těchto nových léků, lze zatím jen
těžko odhadnout. Podobně složitá jednání
budou i o indikačních kritériích pro trojkombinační léčbu.
Klíčová slova
virová hepatitida • pegylovaný
interferon alfa • ribavirin • entecavir
• tenofovir • boceprevir • telaprevir
Summary
Husa, P. Current issues regarding viral hepatitides
Acute hepatitis B is in most cases a benign disease that does not require use of
28
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
antiviral treatment. Administration of
virostatic drugs is indicated only in case of
severe protracted or even fulminant acute
hepatitis B. Most experience in that indication exists with lamivudin. For modern
and highly effective treatment of chronic
hepatitis B virus (HBV) infection pegylated interferon alpha-2a (PEG-IFN) can be
used for time-limited treatment – up to
48 weeks; and entecavir and tenofovir for
long-term, indefinite treatment.
In 2011 there has been a fundamental
change in the possibility to treat chronic
infection with hepatitis C virus. The basis
of the change is the commercial availability of new antiviral drugs for treatment
of chronic HCV infection – telaprevir and
boceprevir – in combination with PEG-IFN
alpha and ribavirin. The triple combination therapy is significantly more effective than the combination of PEG-IFN and
ribavirin, both in naive patients, not yet
treated with any antiviral treatment, and
in patients where the classic treatment
with PEG-IFN and ribavirin has not lead
to permanent elimination of the HCV infection. These drugs have been during 2011
approved for the treatment of chronic HCV
infection in the USA, and later also in the
EU. It is difficult to estimate how long the
negotiations on reimbursement of these
new drugs in the Czech Republic will last.
The negotiations about the indication criteria for the triple combination treatment
will be similarly complicated.
Keywords
viral hepatitis • pegylated interferon
alpha • ribavirin • entecavir •
tenofovir • boceprevir • telaprevir
Chronické hepatitidy B a C jsou v celosvětovém měřítku nejčastějšími příčinami
jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC), které jsou zatíženy významnou mortalitou. Konečná stadia infekce virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C
(HCV) jsou nejčastějšími indikacemi pro
transplantaci jater. Díky lepší diagnostice,
a zejména neustálému zavádění nových
terapeutických postupů do praxe se v posledních 15–20 letech podařilo u významné části pacientů chronicky infikovaných
HBV dosáhnout klinické, virologické a biochemické remise onemocnění, a tím zabránit vzniku terminálních fází infekce.
Úspěšnost léčby chronické infekce HCV
je nyní velmi vysoká a u naprosté většiny
nemocných vede antivirová terapie k trvalé
eradikaci virové infekce.(1, 2)
Počet hlášených případů virových hepatitid v České republice v posledních 10 letech je uveden v Tab. 1. V letech 2008–2009
výrazně narostl počet hlášených případů
hepatitidy A. V minulém roce již došlo
k poklesu incidence tohoto onemocnění,
ale přesto počet hlášených případů hepatitidy A několikrát přesáhl údaje z počátku
uplynulé dekády. Od počátku 21. století je
množství hlášených případů akutní hepatitidy B velmi stabilní, výkyvy jsou jen
minimální a lze pozorovat trvalý trend
k poklesu případů tohoto závažného onemocnění. V případě hepatitidy C se hlásí
jak akutní hepatitidy C, tak nově diagnostikované chronické hepatitidy C. Určitý
nárůst případů nově rozpoznaných hepatitid C v letech 2006 až 2008 jde spíše na vrub
opožděného hlášení již delší dobu známých
případů chronických hepatitid C než skutečnému nárůstu incidence infekce virem
hepatitidy C v České republice v těchto letech. To se potvrdilo v následujících dvou
letech, kdy je již jasně patrný pokles počtu
nově poznaných infekcí HCV. Naplňují se
tím předpoklady i z jiných rozvinutých států
Evropy a Severní Ameriky, že počet nových
případů v těchto oblastech již kulminoval
a nyní se budeme potýkat především s důsledky dlouhodobé infekce HCV – jaterní
cirhózou a HCC, kterých bude v následujících desetiletích významně přibývat. Počet
hlášených případů hepatitidy E v České republice od roku 1999 každý rok pozvolna
narůstal. Příčinou byl pravděpodobně nejen
nárůst počtu infikovaných osob, ale i fakt,
že se na toto onemocnění začalo mezi lékaři více myslet a průkaz protilátek proti
viru hepatitidy E (anti-HEV) se stal součástí
dermatologie a ostatní obory
Tab. 1
Tab. 2
Počet hlášených případů virových hepatitid v České republice
Doporučený
léčebný(podle
postup
u malobuněčného karcinomu
v letech
2001–2010
Epidatu)
2001
2002
2003 2004 2005 2006 2007
2008 2009 2010
VH A
325
127
114
70
322
132
128
1648
1104
862
VH B
457
413
370
392
361
307
307
306
247
244
VH C
798
858
846
868
844
1022
980
974
836
708
VH E
13
12
21
36
37
35
43
65
99
72
Léčba chronické
hepatitidy B
VH – virová hepatitida
Tab. 2
Tab. 2
akutní hepatitidy B není přesně stanovena,
ale doporučuje se pokračovat nejméně 3 měsíce po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs nebo
6 měsíců po sérokonverzi HBeAg/anti-HBe.
Pokud nelze odlišit akutní hepatitidu B
a akutní exacerbaci chronické hepatitidy
B, je na místě antivirová léčba.(3, 4)
Problémem interpretace výsledků těchto
malých klinických studií je nejednotná definice těžké nebo fulminantní hepatitidy B.
Léky pro léčbu chronické hepatitidy B
Doporučený
léčebný postup
u malobuněčného
karcinomu
(podle Doporučeného
postupu
ČHS a SIL ČLS JEP
z roku 2009–4)
Účinná látkaObchodní název
Výrobce
pegylovaný interferon alfa-2a PEGASYS
Hoffmann-La Roche
interferon (konvenční) alfa-2a ROFERON-A® Hoffmann-La Roche
interferon (konvenční) alfa-2b
INTRONA®
Merck Sharp & Dohme Ltd.
lamivudin
ZEFFIX
GlaxoSmithKline
adefovir dipivoxil
HEPSERA®
Gilead Sciences Intern.
entecavir
BARACLUDE®
Bristol-Myers Squibb
tenofovir
VIREAD®
Gilead Sciences Intern.
telbivudin
SEBIVO® Novartis Pharma
®
®
diagnostických algoritmů zaměřených na
určení příčiny akutních jaterních onemocnění. V uplynulém roce byl poprvé zaznamenán pokles hlášených případů oproti roku
předchozímu. Teprve v následujících letech
se ukáže, zda to byl náhodný pokles, nebo
začátek dlouhodobějšího trendu.
Zatímco v uplynulých 10 letech se terapeutické novinky týkaly zejména léčby chronické hepatitidy B a u chronické hepatitidy C
se jednalo především o snahu o maximální
využití potenciálu pegylovaného interferonu (PEG-IFN) alfa a ribavirinu, přinesl rok
2011 zásadní změnu v léčbě chronické infekce HCV. Příčinou této změny je komerční
dostupnost nových antivirových léků pro
terapii chronické infekce HCV – telapreviru a bocepreviru – v kombinaci s PEG-IFN
a ribavirinem. Tyto léky byly v průběhu
roku 2011 schváleny pro léčbu chronické infekce HCV ve Spojených státech a následně
i v Evropské unii. Jak dlouho budou v České
republice trvat jednání o úhradě těchto nových léků, lze zatím jen těžko odhadnout.
Podobně složitá jednání budou i o indikačních kritériích pro trojkombinační léčbu.
Jde zejména o to, zda bude tato léčba nejprve
určena jen pacientům, u kterých klasická
léčba PEG-IFN a ribavirinem nevedla k trvalé
eliminaci infekce HCV, nebo bude dostupná i pro dosud neléčené, naivní pacienty.
U pacientů z obou uvedených skupin je sice
trojkombinační léčba významně účinnější
než kombinace PEG-IFN a ribavirinu, ale
zásadní roli v rozhodovacím procesu bude
hrát nárůst ekonomické náročnosti nové
léčby oproti stávající.
Léčba akutní hepatitidy B
Akutní hepatitida B je ve většině případů
benigní onemocnění, které nevyžaduje
použití antivirové léčby. U 95–99 % imunokompetentních dospělých pacientů vymizí do 6 měsíců od vzniku onemocnění ze
séra povrchový antigen viru hepatitidy B
– HBsAg (australský antigen). Podávání
virostatik je indikováno pouze v případě
těžké protrahované, nebo dokonce fulminantně probíhající akutní hepatitidy B,
které jsou naštěstí poměrně vzácné. Cílem
léčby je zábrana rozvoje jaterního selhání a snížení nebezpečí nutnosti provedení
transplantace jater. Nejvíce zkušeností je
v těchto indikacích s lamivudinem, ale
lze předpokládat, že podání léků s vyšší
genetickou bariérou k rezistenci (entecavir, tenofovir) by bylo vhodnější, ale zatím
chybí dostatek zkušeností s těmito novějšími léky v indikaci akutní hepatitidy B.
Interferon alfa, pegylovaný či konvenční,
je v této indikaci jednoznačně kontraindikován, protože při jeho podávání hrozí jaterní selhání. Délka antivirové léčby
Cílem léčby chronické infekce HBV je prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím zábrany progrese
chronické hepatitidy do jaterní cirhózy,
dekompenzace cirhózy a vzniku HCC.
Předpokladem pro dosažení tohoto cíle
je trvalá suprese virové replikace spojená
s redukcí histologické aktivity, což snižuje
riziko vzniku cirhózy a HCC u pacientů bez
jaterní cirhózy, a pravděpodobně i u cirhotiků, i když na nižší úrovni. Infekce HBV
nemůže být trvale eradikována vzhledem
k perzistenci cirkulární kovalentně vázané
deoxyribonukleové kyseliny (cccDNA) viru
v jádrech infikovaných hepatocytů.
Léčba musí redukovat hladinu HBV DNA
v séru na co nejnižší úroveň, ideálně pod
dolní limit citlivosti polymerázové řetězové
reakce (PCR) v reálném čase (10–15 IU/ml).
Ideální výsledek léčby představuje dosažení
setrvalého vymizení HBsAg s/bez sérokonverze do anti-HBs. U HBeAg pozitivních
pacientů se za uspokojivý výsledek léčby
bere dosažení trvalé sérokonverze HBeAg/
/anti-HBe. Pokud se léčbou nepodaří dosáhnout sérokonverze HBeAg/anti-HBe,
považuje se během léčby nukleosidovými či
nukleotidovými analogy za úspěch pokles
hladiny HBV DNA v séru pod hranici detekovatelnosti metodou PCR v reálném čase
nebo po skončení léčby interferonem (IFN)
alfa (pegylovaným či konvenčním) setrvalý
pokles HBV DNA v séru pod hranici detekovatelnosti. Dosažení těchto cílů je známkou
úspěšné léčby i u pacientů s HBeAg negativní chronickou hepatitidou B.(5, 6)
I když je pro léčbu chronické infekce HBV
schváleno 8 preparátů (PEG-IFN alfa-2a,
konvenční IFN alfa-2a a alfa-2b, lamivudin, adefovir dipivoxil, telbivudin, entecavir a tenofovir – Tab. 2), pro moderní
a vysoce efektivní léčbu jsou vhodné pouze
PEG-IFN alfa-2a, entecavir a tenofovir.
Časově omezená léčba PEG-IFN alfa-2a
přichází do úvahy u pacientů s nejlepšími
předpoklady úspěšnosti: aktivitou alaninaminotransferázy (ALT) vyšší než trojnásobek horní hranice normy a hladinou deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
29
dermatologie a ostatní obory
(HBV DNA) nižší než 107 IU/ml. Výsledky
klinických studií opakovaně ukázaly, že
úspěšnost léčby IFN alfa, klasickým i pegylovaným, je u nemocných infikovaných
genotypy A a B ve srovnání s osobami infikovanými genotypy C a D významně vyšší.
Doba léčby HBeAg pozitivních i HBeAg negativních pacientů je 48 týdnů.
Před zahájením léčby entecavirem nebo
tenofovirem nelze předem stanovit, zda
bude postačovat časově omezená léčba,
nebo zda bude nutná dlouhodobá, časově neomezená léčba. Časově omezená
léčba těmito léky přichází do úvahy pouze u HBeAg pozitivních pacientů. Doba
léčby má pokračovat 6 měsíců, ale lépe
12 měsíců, po dosažení HBeAg/anti-HBe
sérokonverze. Při splnění této podmínky
lze očekávat trvalou sérokonverzi HBeAg/
/anti-HBe v 80 % případů. Tohoto cíle však
není u většiny pacientů během krátkodobé
léčby dosaženo, a proto je mnohem pravděpodobnější nutnost dlouhodobé léčby entecavirem nebo tenofovirem.
Časově neomezená (dlouhodobá) léčba je
indikována u následujících pacientů:
– HBeAg pozitivních, u kterých se nepodaří
během léčby nukleosidovými (lamivudin,
telbivudin, entecavir) či nukleotidovými
(adefovir dipivoxil, tenofovir) analogy dosáhnout sérokonverze HBeAg/anti-HBe.
– HBeAg negativních léčených nukleosidovými či nukleotidovými analogy.
– Cirhotiků bez ohledu na stav HBeAg.
Cílem dlouhodobé léčby je suprimovat replikaci HBV, tedy udržet HBV DNA v séru
pod hranicí detekovatelnosti metodou PCR
Tab. 2
3
v reálném čase, a tím zastavit či zpomalit
progresi jaterního onemocnění.
Pro dlouhodobou léčbu lze použít entecavir
nebo tenofovir, a to vzhledem k jejich vysoké účinnosti a současně vysoké genetické
bariéře pro vznik rezistence, což má při dlouhodobé léčbě mimořádný význam.(5, 6)
V posledních několika letech se ukazuje, že
velký význam pro předpovídání konečného
efektu léčby má kvantitativní stanovení HBsAg v séru a monitorování hladiny
HBsAg v séru během prvních 12 týdnů léčby
PEG-IFN alfa a 24 týdnů léčby nukleosidovými či nukleotidovými analogy.(7, 8)
Léčba chronické
hepatitidy C
Standardem léčby chronické hepatitidy C je v současné době v České republice stále kombinace PEG-IFN a ribavirinu. Doporučená dávka PEG-IFN alfa-2a
(PEGASYS®, Hoffmann-La Roche) je 180 µg
jednou týdně podkožně, u PEG-IFN alfa-2b
(PEGINTRON®, Merck Sharp & Dohme Ltd.)
je to 1,5 µg/kg tělesné hmotnosti jednou
týdně podkožně. Ribavirin (REBETOL®,
Merck Sharp & Dohme Ltd., COPEGUS®,
Hoffmann-La Roche) je analogem guanozinu a zatím ne zcela jasným mechanismem zvyšuje efekt IFN alfa. Nejčastěji se
v literatuře hovoří o mutagenním účinku
ribavirinu, díky kterému se HCV stane
citlivější na IFN alfa, nebo o imunomodulačním účinku. Denní dávka ribavirinu je
závislá na genotypu HCV a tělesné hmotnosti pacienta a pohybuje se v rozmezí
Srovnání
Doporučený
základní
léčebný
charakteristik
postup u malobuněčného
telapreviru a bocepreviru
karcinomu
ParametrTelaprevir(6)Boceprevir(7)
úvodní terapie (lead-in)
ne
PEG-IFN a RBV
typ PEG-IFN
2a
dávkování
3x denně s jídlem
délka trojkombinační léčby
8–12 týdnů, potom
12–40 týdnů PEG-IFN +RBV
důvod pro zkrácení léčby
dosažení eRVR
možnost zkrácení terapie, %
58 (24 týdnů)
SVR při trojkombinaci, %
69–75
relaps po skončení léčby, %
9
hlavní nežádoucí účinky
vyrážka, anémie, pruritus,
nauzea
PEG-IFN – pegylovaný interferon alfa
RBV – ribavirin
RVR – rapid virologic response – nedetekovatelná HCV
RNA v séru v týdnu 4
30
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
ano, 4 týdny
2b
3x denně s jídlem
4 týdny úvodní terapie
PEG-IFN+RBV,
potom 24–44 týdnů
dosažení RVR (4 týdny
po přidání bocepreviru;
8 týdnů celkové terapie)
44 (28 týdnů)
63–66
9
anémie, kovová pachuť
v ústech
eRVR – extended rapid virologic response – nedetekovatelná HCV RNA v séru v týdnech 4 a 12
SVR – setrvalá virologická odpověď
800–1400 mg denně, vždy rozděleně do
dvou dávek ve dvanáctihodinových intervalech.
Kombinovanou léčbou PEG-IFN a ribavirinem lze dosáhnout setrvalé virologické
odpovědi (SVR), definované jako neprokazatelná HCV RNA v séru za 24 týdnů po
skončení léčby metodou PCR v reálném
čase, u 50–60 % nemocných infikovaných
genotypem 1 viru (po 48 týdnech léčby)
a 80–85 % pacientů nakažených genotypy
2 nebo 3 (po 24 týdnech léčby).(9)
V rámci klinických studií různých fází
jsou prověřovány účinnost a bezpečnost
specificky cílené antivirové terapie hepatitidy C pomocí léků označovaných jako DAA
(Direct-Acting Antiviral Agents) jak u pacientů dosud neléčených (naivních), tak
u nemocných, u kterých předchozí léčba
PEG-IFN a ribavirinem nevedla k trvalé
eradikaci infekce HCV. V rámci této léčby
se podávají blokátory virových enzymů
HCV, a to nukleosidové a nenukleosidové
blokátory polymerázy a proteáz. Nejvíce
zkušeností je zatím s inhibitory NS3/4a
serinové proteázy, telaprevirem a boceprevirem, které se staly v průběhu roku 2011
komerčně dostupné ve Spojených státech
a následně i v Evropské unii.
Boceprevir (VICTRELIS®, Merck Sharp &
Dohme Ltd.) a telaprevir (INCIVO®, Janssen-Cilag International N. V., INCIVEK®,
Vertex Pharmaceuticals Incorporated) byly
testovány ve studiích fáze III v kombinaci
s PEG-IFN a ribavirinem u naivních i dříve
neúspěšně léčených pacientů infikovaných
genotypem 1 HCV. U bocepreviru se jednalo
o studii SPRINT-2 s pacienty naivními(10)
a studii RESPOND-2 s nemocnými, u kterých nedošlo po standardní léčbě PEG-IFN
a ribavirinem k trvalému vymizení virové replikace.(11) Telaprevir byl prověřován
u naivních pacientů ve studiích ADVANCE(12)
a ILLUMINATE.(13) Studie REALIZE(14) se týkala pacientů již v minulosti neúspěšně
léčených PEG-IFN a ribavirinem. Design
všech studií byl velmi podobný – v jedné
větvi dostávali pacienti trojkombinační léčbu po předem stanovenou dobu, ve druhé
větvi byla doba léčby modifikována rychlostí dosažení virologické odpovědi na léčbu,
představované dosažením nedetekovatelné
hladiny HCV RNA v séru (response-guided
therapy), a třetí větev byla kontrolní, ve
které nemocní dostávali 48 týdnů PEG-IFN
a ribavirin. Ve všech citovaných studiích bylo dosažení SVR ve větvích s trojkombinační
léčbou statisticky významně častější než
v kontrolní větvi, ve které byli nemocní léčeni standardně PEG-IFN a ribavirinem.(6, 7)
Souhrnně lze říci, že u naivních pacientů
byla trojkombinační léčba zhruba dvakrát
účinnější než standardní léčba PEG-IFN
dermatologie a ostatní obory
a ribavirinem. U pacientů již v minulosti
léčených PEG-IFN a ribavirinem byl efekt
trojkombinační léčby dokonce třikrát vyšší
než při opakování léčby PEG-IFN a ribavirinem.
Boceprevir i telaprevir se podávají perorálně 3krát denně s jídlem. Určitou nevýhodou je velikost jednotlivých dávek léků
– u bocepreviru jsou to 4 kapsle (800 mg)
a u telapreviru 2 kapsle (750 mg). Ve všech
klinických studiích se častěji ve větvích
s boceprevirem než v kontrolní dvojkombinační větvi objevovala anémie (49 % vs.
29 %) a dysgeusie (kovová pachuť v ústech
– 37 %, resp. 43 % vs. 18 %). Předčasné ukončení léčby pro anémii však nebylo v trojkombinačních větvích významně častější
než ve větvi kontrolní, konkrétně ve studii
SPRINT-2 to byla 2 % versus 1 %.(10, 11)
I léčba telaprevirem je provázena anémií,
která byla v klinických studiích ve větvích
s teleprevirem častější než ve větvi kontrolní, např. ve studii ADVANCE to bylo
39 %, resp. 37 % vs. 19 %. Ve stejné studii
byl v trojkombinačních větvích častější
i exantém (35 %, resp. 37 % versus 24 %)
a pruritus kůže (45 %, resp. 50 % versus
36 %). Předčasně musela být léčba telaprevirem kvůli exantému ukončena v 5 % a 7 %
případů. Obecně se udává, že exantém
po telapreviru je ve více než 90 % případů
mírný, ekzematózní a dobře reaguje na
léčbu (kortikosteroidy topicky, lokálně
nebo celkově antihistaminika, vyhnout
se pobytu na slunci).(12–14)
Vyrážka po telapreviru nemá charakter
alergického exantému a dosud se vyskytlo
jen několik případů těžkých kožních reakcí
(toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsův syndrom, generalizovaná bulózní
erupce), ale i ty se po vysazení léčby zcela
upravily. U těchto nejtěžších kožních projevů je nutné okamžitě vysadit telaprevir,
PEG-IFN i ribavirin. V případě méně významných kožních manifestací se buď
v léčbě za častějších kontrol pokračuje,
nebo se vysadí telaprevir a pokud se do 7
dní stav zcela nebo velmi výrazně neupraví, přeruší se i léčba ribavirinem.(15)
Virová hepatitida E
Přichází v České republice do úvahy jednak
jako importovaná nákaza z rozvojových
zemí, v posledních letech ale jednoznačně převládají nákazy získané v tuzemsku.
Virus hepatitidy E (HEV) se přenáší fekálně kontaminovanou pitnou vodou nebo
potravinami (zejména vepřovým masem
a zvěřinou). Dlouhodobě je znám velmi
těžký průběh onemocnění v posledním
trimestru gravidity s mortalitou matky
vyšší než 20 %. Zatím není známo, zda
existuje po prodělané hepatitidě E doživotní imunita nebo jsou možné opakované infekce – HEV se vyskytuje nejméně
v 5 genotypech. V posledních několika
letech se v literatuře objevují kazuistiky
dokumentující chronickou infekci HEV
u imunosuprimovaných osob, a to zejména po transplantacích solidních orgánů
(zejména ledvin).
Závěr
Úspěšnost léčby chronické hepatitidy C
je v současnosti výrazně vyšší, než je tomu u chronické hepatitidy B. Zavedení
telapreviru a bocepreviru vede k dalšímu zvýšení efektu antivirové léčby u nemocných chronicky infikovaných HCV.
Naproti tomu – i přes stále narůstající
spektrum léků účinných na infekci HBV
– zůstává úspěšnost léčby zhruba stejná
jako začátkem 90. let minulého století
– to znamená, že k sérokonverzi HBeAg/
anti-HBe dochází po 1 roce léčby maximálně u třetiny léčených. Ještě horší jsou
výsledky léčby nemocných s HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Po skončení léčby se u naprosté většiny původně
úspěšně léčených osob obnoví aktivní virová replikace.
Práce byla ve zkrácené formě přednesena na 17. národním dermatologickém kongresu v Brně, 7.–8. 10. 2011.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Roche, Merck Sharp and Dohme,
Medicom International, Bristol Mayers Squibb; zkoušející – Roche, Merck Sharp and Dohme, Gilead Science.
Literatura
1. URBÁNEK, P. Infekce virem hepatitidy C. 1. vyd.,
Praha : Galén, 2004.
2. HUSA, P. Virové hepatitidy. 1. vyd., Praha : Galén,
2005.
3. ROUSSOS, A., KOILAKOU, S., KALAFATAS, C.,
et al. Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B: report of a case and review of the literature.
Acta Gastroenterol Belg, 2008, 71, p. 30–32.
4. TILLMANN, HL., HADEM, J., LEIFELD, L., et al.
Safety and efficacy of lamivudine in patients with
severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter
experience. J Viral Hepat, 2006, 13, p. 256–263.
5. European Association for the Study of the Liver.
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of
chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009, 50, p. 227–242.
6. HUSA, P., PLÍŠEK, S., ŠPERL, J., URBÁNEK, P.
(koordinátoři), GALSKÝ, J., HŮLEK, P., KÜMPEL,
P., NĚMEČEK, V., VOLFOVÁ, M. Diagnostika a léčba chronické hepatitidy B. Doporučený postup
ČHS a SIL ČLS JEP. Datum vydání doporučení: duben 2009. 1. Prakt Lék, 2009, 89, s. 167–176; 2. Klin
Mikrobiol Inf Lék, 2009, 15, s. 65–76.
7. YU, ML., LEE, CM., CHUANG, WL., et al. HBsAg
profiles in patients receiving peginterferon alfa-2a
plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. J Infect Dis,
2010, 202, p. 86–92.
8. SONNEVELD, MJ., ZOUTENDIJK, R., JANSSEN,
HLA. Hepatitis B surface antigen monitoring and
management of chronic hepatitis B. J Viral Hepatitis,
2011, 18, p. 449–457.
9. URBÁNEK, P., HUSA, P., GALSKÝ, J., ŠPERL, J.
(koordinátoři), KÜMPEL, P., NĚMEČEK, V., PLÍŠEK,
S., VOLFOVÁ, M. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy
C (HCV). Doporučený postup České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství
ČLS JEP. Datum vydání doporučení 18. března 2008,
Čas Lék Čes, 2008, 146, I–XII.
10. POORDAD, F., McCONE, JJR., BACON, BR.,
BRUNO, S., MANNS, MP., SULKOWSKI, MS., ET al.,
for SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med,
2011, 364, p. 1207–1217.
11. BACON, BR., GORDON, SC., LAWITZ, E.,
MARCELLIN, P., VIERLING, JM., ZEUZEM, S., et al.
for HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for
previously treated chronic HCV genotype 1 infection.
N Engl J Med, 2011, 364, p. 1207–1217.
12. JACOBSON, IM., McHUTCHINSON, JG.,
DUSHEIKO, G., Di Bisceglie, AM., Reddy, KR.,
Bzowej, HM., et al. for ADVANCE Study Team.
Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C
virus infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 2405–2416.
13. SHERMAN, KE., FLAMM, SL., AFDHAL, NH.,
NELSON, DR., SULKOWSKI, MS., EVERSON, GT.,
et al. Telaprevir in combination with peginterferon
alfa 2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1 HCV patients who achieved
an extended rapid virological response: final results
of Phase 3 ILLUMINATE study. Hepatology, 2010,
52, 401A.
14. ZEUZEM, S., ANDREONE, P., POL, S., LAWITZ,
E., DIAGO, M., ROBERTS, S., et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med, 2011, 364,
p. 2417–2428.
15. Telaprevir French cohort ATU Protocol. Dostupné na http://www.afssaps.fr.
Prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
e-mail: [email protected]
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika infekčních chorob
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
31
dermatologie a ostatní obory
Kožní syndromy
spojené s adnexálními tumory
Kacerovská D.
Souhrn
Autoři popisují nejčastější syndromy spojené s adnexálními tumory kůže se zaměřením na kožní léze a molekulární genetiku těchto onemocnění.
Klíčová slova
kožní adnexální tumory • kožní
syndromy • zárodečné mutace
Summary
Kacerovská, D., Michal, M., Vaněček, T.,
Kazakov, DV. Dermal syndromes connected
with adnexal tumors
The authors report the most common syndromes associated with adnexal tumors
of the skin with emphasis on cutaneous
lesions and molecular genetics of these
disorders.
Keywords
cutaneous adnexal tumors •
cutaneous syndromes • germline
mutations
Bazexův-Dupréův-Christolův syndrom
Bazexův-Dupréův-Christolův syndrom
(BDCS) je dominantně dědičné onemocnění vázané na X chromosom projevující se
kongenitální hypotrichózou, folikulární
atrofodermií, mílii, mnohočetnými bazocelulárními karcinomy a hypohidrózou.
Toto onemocnění bývá ve většině případů
diagnostikováno v dětském věku. Kůže je
pravděpodobně jediným postiženým orgánem.
Hypotrichóza je obvykle difúzního typu,
ale byly popsány i případy s lokalizovaným
postižením kštice a obočí. Hypotrichóza se
vyskytuje v dětství a s věkem má tendenci
se zlepšovat.
Folikulární atrofodermie se vyskytuje až
v 85 % případů BDCS a postihuje hřbety
32
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Michal M., Vaněček T., Kazakov DV.
rukou a nohou, obličej, extenzorové partie loktů a kolenou. Klinicky se projevuje
nenápadnými kožními depresemi, které
mohou být přítomny již při narození anebo
vznikají v průběhu života.
Milia se nacházejí až u 75 % pacientů s typickou predilekcí pro obličej. Končetiny,
trup a hýždě mohou být postiženy vzácně.
Milia jsou přítomna již při narození anebo
vznikají během dětství.
Bazocelulární karcinomy u pacientů s BDCS
se začínají objevovat mezi 20.–30. rokem
života, avšak popsané věkové rozmezí jejich vzniku je mezi 9.–50. rokem života.
Typickou lokalizací je obličej.
Z praktického hlediska je třeba u mladých
pacientů, event. dětí s bazocelulárním karcinomem myslet v diferenciálnědiagnostické rozvaze na výše popsaný syndrom
a dále na Gorlinův-Goltzův syndrom (syndrom bazocelulárního névu).
Gen zodpovědný za BDCS se nachází na X
chromosomu v oblasti Xq24-q27.1.
Gorlinův-Goltzův
syndrom (syndrom
bazocelulárního névu)
Gorlinův-Goltzův syndrom (syndrom bazocelulárního névu) je autosomálně dominantní dědičné onemocnění způsobené
mutací genu PTCH1. V případě tohoto syndromu není postižena jen kůže, ale i další
orgány. Diagnostická kritéria tohoto syndromu jsou shrnuta v Tab. 1. Kožní projevy zahrnují mnohočetné bazocelulární
karcinomy, dolíčkování ve dlaních a na
ploskách, Milia a infundibulární (epidermoidní) cysty.
Bazocelulární karcinomy u těchto postižených vznikají typicky v mladém věku,
avšak mohou se objevovat už i u dětí.
Nejčastější lokalizací je obličej a krk.
Histopatologicky se neliší od svých sporadických protějšků, avšak u některých
postižených převažuje infundibulocystická varianta bazocelulárního karcinomu.
Velmi typickým nálezem pro Gorlinův
-Goltzův syndrom je dolíčkování ve dlaních
a na ploskách, které se vyskytuje až u 80 %
pacientů. Tento nález může chybět u malých dětí, avšak s věkem se stává velmi
nápadným.
Milia se vyskytují u cca 30 % postižených s typickou periorbitální lokalizací a na čele.
Kožní infundibulární cysty mohou být
mnohočetné, vyskytující se obvykle
v akrální lokalizaci.
Jak již bylo zmíněno, gen zodpovědný za
Gorlinův-Goltzův syndrom se nazývá PTCH1.
Jedná se o tumor-supresorový gen, jehož
mutační analýzu provádíme na našem pracovišti. Molekulární biologie vzniku nádorů
u těchto pacientů odpovídá Knudsonově
hypotéze dvou zásahů. Zárodečná mutace
genu PTCH1 na jedné alele je u 90 % hereditárních bazocelulárních karcinomů doplněna ztrátou heterozygozyty (LOH) v daném
lokusu. Vývojové a skeletální abnormality
jsou způsobeny zřejmě spíše v důsledku
haploinsufience PTCH1. Spektrum mutací
nalézaných v PTCH1 genu je široké. Delece,
inzerce, nonsense, missense a sestřihové
mutace byly identifikovány po celé délce
genu, nicméně nejčastěji se nacházejí
ve 2 velkých extracelulárních a jedné velké
intracelulární smyčce.
Brookeův-Spieglerův
syndrom a syndrom
mnohočetných
familiárních
trichoepiteliomů
Brookeův-Spieglerův syndrom (BSS) je autosomálně dominantní dědičné onemocnění
charakterizované vznikem mnohočetných
kožních adnexálních tumorů, a to cylindromů, spiradenomů, spiradenocylindromů a trichoepiteliomů (kribriformních
trichoblastomů). Syndrom mnohočetných
familiárních trichoepiteliomů je autosomálně dominantní dědičné onemocnění
projevující se vznikem mnohočetných trichoepiteliomů (kribriformních trichoblastomů) bez nálezu cylindromu, spiradenomu
a spiradenocylindromu.V současné době se
posledně zmiňovaný syndrom považuje za
fenotypickou variantu BSS. Tzv. familiární cylindromatóza prezentující se klinicky
dermatologie a ostatní obory
Tab. 2
1
Diagnostická
Doporučený léčebný
kritéria pro
postup
Gorlinův-Goltzův
u malobuněčného
syndrom*
karcinomu
Velká kritéria
1. 2.
3.
4. 5.
6.
dva a více bazocelulárních karcinomů u osoby mladší 20 let
keratocystické odontogenní tumory
tři a více palmárních nebo plantárních vkleslin („dolíčkování“)
bilamelární kalcifikace falx cerebri
anomálie tvaru žeber
postižení příbuzných prvního stupně
Malá kritéria
1.
2.
3.
4. 5. 6.
makrocefalie (obvod hlavy ≥ 97. percentilem)
kongenitální malformace (rozštěp rtu nebo patra, vyklenutí čela, hypertelorismus)
jiné skeletální abnormality
radiologické abnormality
ovariální fibrom
meduloblastom
* Ke stanovení diagnózy Gorlinova-Goltzova syndromu
musí pacient splňovat 2 velká nebo 1 velké a 2 malá kritéria.
Tab. 2
Doporučený
Diagnostickáléčebný
kritéria postup
pro Birtův-Hoggův-Dubéův
u malobuněčného karcinomu
syndrom*
Velká kritéria
1. nejméně 5 fibrofolikulomů a trichodiskomů vzniklých v dospělém věku, z toho
alespoň 1 histologicky ověřený
Malá kritéria
1.mnohočetné plicní cysty: bilaterálně, bazálně lokalizované plicní cysty vzniklé
bez další zjevné příčiny, s nebo bez spontánního primárního pneumotoraxu
2. nádory ledvin: včasný výskyt (< 50. rokem života) nebo multifokální nebo
bilaterální nebo renální tumor s histologickými chromofobními a onkocytickými
rysy dohromady
3.
postižení příbuzných prvního stupně
*Ke stanovení diagnózy Birtova-Hoggova-Dubéova syndromu
musí pacient splňovat 1 velké nebo 2 malá kritéria.
pouze mnohočetnými cylindromy je také
považována za fenotypickou varinatu BSS.
Pacienti s BSS mají mnohočetné spiradenomy, cylindromy a spiradenocylindromy,
které jsou lokalizovány zejména na hlavě
a krku s typickým postižením kštice, obličeje a periaurikulární oblasti. Tyto tumory
vznikají obvykle kolem puberty a postupně
jich přibývá s věkem. Závažnost postižení
se liší případ od případu. Někteří pacienti
mohou mít jen několik tumorů, zatímco
u jiných se nacházejí stovky lézí postihující kůži celého těla. Jednotlivé nádory se
klinicky projevují jako červené či lehce
namodralé noduly hladkého povrchu. Jen
vzácně se některé léze prezentují jako podkožní, dobře ohraničené rezistence kryté
kůží normálního vzhledu. Postižení s BSS
mívají navíc bilaterálně lokalizované, malé (0,2–1 cm), diskrétní papuly a noduly
barvy kůže postihující oblast nazolabiálních rýh. Tyto léze morfologicky téměř
vždy představují trichoepiteliomy.
U pacientů se syndromem mnohočetných
familiárních trichoepiteliomů se vyskytují pouze trichoepiteliomy lokalizované
prakticky jen na obličeji s typickým postižením nazolabiálních rýh a vnitřních
partií obočí. Lokalizace mimo hlavu a krk
je nesmírně vzácná.
Další orgány, které mohou být u BSS postiženy, jsou slinné žlázy, kde může vznikat
membranózní typ bazocelulárního adenomu, který je histopatologicky identický
s kožním cylindromem. Výskyt cylindromů
u pacientů s BSS byl také dokumentován
v prsu.
Gen zodpovědný za BSS se nazývá CYLD a jeho mutační analýzu provádíme na našem
pracovišti. Jedná se o tumor-supresorový
gen lokalizovaný na dlouhém raménku 16.
chromosomu (16q12-q13). Spektrum mutací
nalézaných v CYLD genu je široké. Z molekulárně genetického hlediska se jedná
zejména o mutace způsobené posunem čtecího rámce díky malým inzercím či delecím
v genu, záměny bází, které vedly k vytvoření předčasného stop kodónu, a mutace,
které změnily místo sestřihu. Všechny tyto
mutace predikují zkrácený protein.
Birtův-Hoggův-Dubéův syndrom
Birtův-Hoggův-Dubéův syndrom (BHDS)
je autosomálně dominantní dědičné onemocnění charakterizované výskytem mnohočetných fibrofolikulomů a trichodiskomů. Kromě kožního nálezu jsou pacienti
ohroženi vznikem tumorů ledvin a mnohočetných plicních cyst vedoucích ke spontánnímu pneumotoraxu. Diagnostická
kritéria jsou shrnuta v Tab. 2.
Více než 90 % postižených má mnohočetné drobné papuly, velikosti 1–5 mm, barvy kůže, lokalizované na obličeji, krku
a/nebo horní polovině trupu. Kožní léze se
objevují mezi 3. a 4. dekádou života a histopatologicky představují fibrofolikulomy
a trichodiskomy.
Mutace postihující gen BHD, který se nachází na krátkém raménku 17. chromosomu (17p11.2), jsou zodpovědné za BHDS.
Nejčastěji se jedná o delece, inzerce či
nonsense mutace způsobující zkrácení
a ztrátu funkce BHD proteinu. V exonu
11 se nachází „hot-spot“ místo tvořené
osmi cytosiny v řadě. Většina mutací se
nachází právě zde. Jedná se o jednobázové
inzerce či delece. Mutační analýzu tohoto
genu provádíme na našem pracovišti.
Carneyho komplex
Carneyho komplex (CNC, zkratka z angl.
Carney complex) je autosomálně dominantní dědičné onemocnění charakterizované mnohočetnými myxomy, kožními a slizničními pigmentovými lézemi
a tumory, které mohou postihovat různé
orgány a v některých případech vést k endokrinologickým abnormalitám. Tento
syndrom byl popsán v roce 1985 J. Aidanem
Carneym. Před rozpoznáním CNC jako
samostatného syndromu byly tyto případy
publikovány pod názvy „NAME“ syndrom
(název pochází z počátečních písmen angl.
Nevi, Atrial myxoma, Myxoid neurofibromas, Ephelides) nebo „LAMB“ syndrom
(z angl. Lentigines, Atrial Myxomas, Blue
nevi).
CNC představuje klinicky heterogenní
onemocnění. Kožní projevy vyskytující
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
33
dermatologie a ostatní obory
se u více než 75 % pacientů zahrnují myxomy, lentiginózní pigmentace, modré
névy a epiteloidní modré névy. Myxomy
mohou vznikat kdekoliv na kůži, avšak
typickou oblastí jejich výskytu je oční koutek, víčko, zvukovod a prsní bradavka.
Tyto benigní tumory bývají mnohočetné
a mívají vzhled poměrně dobře ohraničených papul a nodulů, hladkého povrchu,
barvy narůžovělé, namodralé nebo zbarvení kůže, velikosti od 0,2 do 5 cm. Větší
léze bývají obvykle polypovitého tvaru,
vznikající často ve zvukovodu. Lentigo se
na kůži klinicky projevuje přítomností
malých, hnědých makul, zejména kolem
očí, rtů, na prstech, na dlaních a na genitální sliznici. Na rozdíl od lentiga modré
a epiteloidní modré névy nemají typickou
lokalizaci a mohou se vyskytovat kdekoliv
na kůži jako malé pigmentované noduly.
Kromě zmíněných kožních myxomů jsou
pacienti s CNC ohroženi vznikem myxomů uložených v měkkých tkáních, prsu
a srdci. Biologickým chováním se jedná
o benigní tumory, avšak při lokalizaci nádoru v srdci je pacient paradoxně ohrožen
na životě. Mortalita u těchto případů je
cca 25 %. Diagnostická kritéria pro tento
syndrom jsou uvedena v Tab. 3.
CNC je geneticky heterogenní onemocnění. Doposud byly zmapovány dvě chromosomální oblasti související s tímto
syndromem. V oblasti 17q24 byl nalezen
Tab. 2
3
gen PRKAR1A (někdy označován jako gen
CNC1), který kóduje regulační podjednotku cAMP – dependentní protein kinázy A,
významnou efektorovou molekulu v mnohých endokrinních signálních drahách,
a v oblasti 2p16 byl detekován lokus CNC2.
Inaktivační mutace PRKAR1A genu bývá
zjištěna cca u 70 % všech případů CNC.
Doposud bylo popsáno více než 80 mutací zahrnujících bodové mutace, krátké
delece, inzerce nebo komplexní změny.
Rovněž byly detekovány rozsáhlé delece
tohoto genu. Mutace může být zastižena
v jakékoliv části PRKAR1A genu, avšak nejvíce se vyskytuje v exonech 3, 4, 6, 8 a 9
(číslování exonů podle NCBI referenční
sekvence NG_007093.2). Dvě mutace vyskytující se nezávisle v několika nepříbuzných rodinách různého etnického původu
byly navrženy jako tzv. „hot spots“ mutace
genu PRKAR1A, a to c.709-7del6 v intronu
8 a c.491-492delTG v exonu 6. V naší laboratoři rutinně provádíme vyšetření deseti
kódujících exonů genu PRKAR1A, včetně
exon-intronových spojů, z nádorové tkáně
nebo periferní krve za použití PCR amplifikace a metody přímého sekvenování.
Cowdenové syndrom
Cowdenové syndrom je autosomálně dominantní dědičné onemocnění charakterizované výskytem mnohočetných hamartomů
Diagnostická
Doporučený léčebný
kritéria pro
postup
Carneyho
u malobuněčného
komplex* karcinomu
1.lentiginózní pigmentace kůže s typickou lokalizací (rty, spojivka, vnitřní
a vnější oční koutek, poševní sliznice a penis)
2.
myxomy (kožní, slizniční)**
3.
srdeční myxomy**
4.myxomatóza prsu** nebo podezření na tuto diagnózu během magnetické
rezonance
5. primární pigmentovaná nodulární adrenokortikální choroba nadledvin**
6. akromegalie způsobená adenomem hypofýzy produkující růstový hormon**
7.velkobuněčný kalcifikující tumor ze Sertoliho buněk** nebo nález
charakteristických kalcifikací během ultrasonografického vyšetření varlat
8.karcinom štítné žlázy** nebo nález mnohočetných, hypoechogenních uzlů
ve štítné žláze při ultrasonografickém vyšetření u mladého pacienta
9.
psamomatózní melanotický schwannom**
10.
modrý névus, epiteloidní modrý névus (mnohočetné)**
11.
prsní duktální adenom (mnohočetný)**
12.
osteochondromyxom**
Doplňková kritéria
1.
2.
postižení příbuzných prvního stupně
inaktivační mutace PRKAR1A genu
* K
e stanovení diagnózy Carneyho komplexu musí pacient splňovat minimálně
dvě výše uvedená kritéria anebo jedno z těchto kritérií společně s jedním doplňkovým kritériem.
** Diagnóza ověřena histologickým vyšetřením.
34
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
s vysokým rizikem benigních a maligních
tumorů štítné žlázy, prsu a endometria.
Diagnostická kritéria pro tento syndrom
jsou shrnuta v Tab. 4.
Kožní a slizniční léze zahrnující trichilemomy, akrální keratózu a papilomatózu
jsou pro tento syndrom velmi důležitým
znakem, neboť se nacházejí téměř u všech
postižených a často svým vznikem předcházejí postižení vnitřních orgánů.
85–90 % pacientů má často mnohočetné
trichilemomy lokalizované na obličeji.
Projevy na sliznici dutiny ústní jsou také velmi typické a vyskytují se až u 80 %
postižených. Tyto léze bývají často velmi
prominentní a papilomatózní (tzv. orální
papilomatóza). Akrální keratóza se vyskytuje zejména na extenzorových stranách
končetin.
Gen zodpovědný za tento syndrom se nazývá PTEN a je lokalizován na dlouhém
raménku 10. chromosomu (10q23.3).
Familiární adenomatózní
polypóza a Gardnerův
syndrom
Familiární adenomatózní polypóza (FAP)
je autosomálně dominantní dědičné onemocnění charakterizované desítkami až
stovkami (v některých případech tisíci)
adenomatózních polypů tlustého střeva
a konečníku, vznikajících během 2. dekády života. Téměř u každého pacienta
dochází k malignímu zvratu některého
z polypů, pokud není včas zahájena léčba. Gardnerův syndrom je fenotypická varianta FAP s nápadnými mimostřevními
příznaky, které mohou sloužit jako marker
pro včasné odhalení onemocnění, a tak
v konečném důsledku vést k záchraně života pacienta.
Nejvýznamnějším kožním nálezem
u Gardnerova syndromu jsou mnohočetné
infundibulární (epidermoidní) cysty, které
se vyskytují u více než poloviny pacientů.
Cysty vznikají v časném věku, vzácně mohou být přítomny již při narození, a nejčastěji jsou lokalizovány na obličeji, ve
kštici a na končetinách. Histopatologicky
se ve většině případů neliší od svých sporadických protějšků, avšak u některých cystických struktur ve spojení s Gardnerovým
syndromem byly popsány rysy napodobující pilomatrixom, kožní adnexální nádor
s diferenciací do vlasových struktur. Tato
matrikální diferenciace u infundibulárních cyst je vždy pro odečítajícího patologa
vodítkem k podezření na tento syndrom.
Mnohočetné pilomatrixomy byly také popsány u pacientů s FAP, avšak jejich nález
není specifický, neboť se mohou vyskytovat i v rámci jiných syndromů.
dermatologie a ostatní obory
Tab. 2
4
Diagnostická
Doporučený léčebný
kritéria pro
postup
Cowdenové
u malobuněčného
syndrom* karcinomu
Patognomická kritéria
1. Adult Lhermitte-Duclos Disease (dysplastický gangliocytom mozečku)
2.
mukokutánní léze:
trichilemmomy (obličej)
akrální keratóza
papilomatózní léze
slizniční léze
Velká kritéria
1. 2. 3.
4.
karcinom prsu
karcinom štítné žlázy (non-medulární)
makrocefalie (obvod hlavy ≥ 97. percentil)
karcinom endometria
Malá kritéria
1.
2.
3.
4
5.
6.
7.
8.
9.
další léze štítné žlázy
mentální retardace (IQ ≤ 75)
hamartomatózní intestinální polypy
fibrocystické onemocnění prsu
lipomy
fibromy
tumory genitourinárního traktu (zejména karcinom ledvin)
malformace genitourinárního traktu
fibroidy dělohy
* Ke stanovení diagnózy Cowdenové syndromu je zapotřebí jedno z následujících kritérií:
1. Samotné patognomické mukokutánní léze, pokud jsou
a) 6 a více obličejových papul, z nichž 3 a více musí být trichilemmomy,
nebo
b) kožní obličejové papuly a orální slizniční papilomatóza,
nebo
c) orální slizniční papilomatóza a akrální keratóza,
nebo
d) 6 a více palmoplantárních keratózních lézí.
2. Jedno z následujících kritérií:
a) 2 a více velkých kritérií,
nebo
b) 1 velké a minimálně 3 malá kritéria,
nebo
c) minimálně 4 malá kritéria.
V rodině, kde jeden člen splňuje výše uvedená diagnostická kritéria Cowdenové syndromu,
u ostatních příbuzných se uvažuje o Cowdenové syndromu, pokud splňují některá z následujících kritérií:
a) patognomická kritéria
nebo
b) jakékoliv velké kritérium s malými kritérii nebo bez nich,
nebo
c) 2 malá kritéria,
nebo
d) anamnéza Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndromu.
Typickým povrchovým měkkotkáňovým
projevem u pacientů s FAP/Gardnerovým
syndromem je tzv. nuchální typ fibromu,
který postihuje stejnoměrně obě pohlaví. Navzdory názvu se tyto měkkotkáňové tumory nejčastěji vyskytují v rámci
Gardnerova syndromu mimo šíjovou oblast
zad, bývají často mnohočetné a zpravidla
vznikají v 1. dekádě života. Klinicky se
prezentují jako otok či nápadná podkožní
rezistence.
V rámci FAP/Gardnerova syndromu byly
popsány i jiné kožní projevy (např. lipomy,
leiomyomy, neurofibromy, pigmentové
kožní léze, bazocelulární karcinom), jejichž nález však není specifický pro daný
syndrom.
U 70 až 80 % pacientů s FAP je přítomna tzv.
kongenitální hypertrofie pigmentového
epitelu sítnice (CHRPE). Jde o mnohočetné
projevy postihující sítnici obou očí, které
představují patognomický nález u FAP.
CHRPE je obvykle přítomna od narození
a je zcela asymptomatická. Ve většině případů nemá maligní potenciál, avšak bylo
popsáno několik nízce maligních adeno-
karcinomů pigmentového epitelu sítnice
vycházejících z ložisek CHRPE.
U FAP se často vyskytují osteomy, odontomy a abnormální zubní nálezy. Osteomy
obvykle postihují jak dolní, tak horní čelist, bývají mnohočetné a vznikají kolem
puberty. Většina z nich nezpůsobuje svému nositeli žádné potíže, některé však
mohou vést k tvrdému zduření postižené
čelisti, k narušení otvírání úst, k poruše
řeči. Odontomy jsou nezhoubné nádory
tvořené všemi složkami vyvíjejícího se
zubu. Mohou být mnohočetné, nejčastěji
postihují premolární oblast dolní a horní
čelisti. Častým nálezem je i nadpočetný
chrup. Tyto zuby jsou obvykle malé, kolíkovitého tvaru.
Je třeba ještě zmínit typickou komplikaci profylaktické kolektomie či jiného
traumatu u pacientů s FAP, kterou je tzv.
desmoid (agresivní fibromatóza). V porovnání s běžnou populací se u těchto
nemocných vyskytuje tisíckrát častěji.
Histopatologicky jde o lokálně agresivní
proliferaci fibroblastů a myofibroblastů, nejčastěji postihující dutinu břišní
(cca 80 %), břišní stěnu (10–15 %) a eventuálně jiné oblasti mimo břicho (cca 5 %).
Přestože desmoid nemetastazuje, jeho
komplikace v případě intraabdominální lokalizace (například obstrukce střeva a močovodu, perforace střevní stěny, krvácení,
vznik enterokutánní píštěle) mohou být
život ohrožující.
Gen zodpovědný za FAP a Gardnerův syndrom se nazývá APC gen a je lokalizován
na dlouhém raménku 5. chromosomu
(5q21-q22). U rodin s FAP bylo doposud
identifikováno více než 800 různých mutací genu APC. Většina těchto mutací vede
k produkci zkráceného – nefunkčního proteinu. Tento abnormální protein nemůže
tlumit aktivitu B-cateninu, dochází k poruchám buněčného cyklu a tvorbě polypů,
ze kterých mohou po kaskádě dalších genetických změn vznikat nádory. Polypy
a nádory se nejčastěji objevují v tlustém
střevě, ale mohou se vyvinout i na jiných
místech, např. v horním trávicím traktu,
mozku nebo štítné žláze.
Muirův-Torreův syndrom
Muirův-Torreův syndrom (MTS) je autosomálně dominantní dědičné onemocnění,
které zahrnuje kombinaci nejméně jednoho kožního nádoru se sebaceózní diferenciací a minimálně jednoho viscerálního
tumoru. Stejně tak jsou kožním příznakem MTS mnohočetné keratoakantomy
vyskytující se u mladých osob na místech
chráněných před sluncem. Mezi nejčastější interní malignity asociované s tímto
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
35
dermatologie a ostatní obory
syndromem patří karcinomy gastrointestinálního (cca 50 %) a urogenitálního
traktu (25 %). Kožní léze ve většině případů
předcházejí anebo se vyskytují současně
s nádory vnitřních orgánů.
MTS je dnes považován za fenotypickou
variantu mnohem častějšího hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPPC) neboli Lynchova
syndromu, pro který je typický časný
výskyt kolorektálních karcinomů lokalizovaných převážně v proximálním úseku
tlustého střeva a obvykle asociovaných
s dalšími malignitami postihujícími jiné
orgány. Právě „otec“ HNPCC Henry Lynch
v roce 1981 poukázal na společnou možnou etiologii mezi MTS a HNPCC poté, co
identifikoval pacienty s fenotypem MTS
v rodině postižené HNPCC/Lynchovým
syndromem. Následně bylo prokázáno,
že oba syndromy jsou genetická onemocnění způsobená zárodečnou mutací v jedné alele některého z genů zodpovědných
Tab. 2
5
za opravy replikačních chyb v DNA, tzv.
mismatch repair (MMR) genů, která po
inaktivaci druhé alely téhož genu vede
ke ztrátě exprese příslušného proteinu,
což má za následek mimo jiné tzv. mikrosatelitní nestabilitu (microsatellite
instability; MSI).
Kožní léze u MTS zahrnují nádory se sebaceózní diferenciací, a to sebaceózní adenom, sebaceom a extraokulární sebaceózní
karcinom. Hyperplazie mazových žlázek
může být také přítomna. Výskyt periokulárních sebaceózních tumorů u MTS
je vzácný. Kožní tumory jsou většinou
mnohočetné, ale byly popsány i případy
solitárních lézí. Klinický obraz se neliší od
jejich sporadických protějšků, které jsou
statisticky častější. Obecně lze shrnout,
že mnohočetné kožní nádory se sebaceózní
diferenciací vyskytující se u jedinců před
50. rokem života nebo postihující tělní partie mimo obličej jsou silným indikátorem
MTS. Stejně tak mnohočetné keratoakantomy vznikající na místech chráněných
Diagnostická
Doporučený léčebný
kritéria pro
postup
tuberózní
u malobuněčného
sklerózu* karcinomu
Velká kritéria
1. 2.
3.
4. 5. 6.
7.
8.
9.
10.
11.
faciální angiofibromy a fibrózní plaky čela
netraumatické ungvální a periungvální fibromy
hypomelanotické makuly (3 a více)
šagrénové skvrny (névus pojivové tkáně)
vícečetné sítnicové nodulární hamartomy
kortikální tubery
subependymální noduly
subependymální obrovskobuněčný astrocytom
srdeční rabdomyom
lymfangioleiomyomatóza
renální angiomyolipom
Malá kritéria
1.
2. 3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
vícečetné náhodně umístěné jamky (dolíčky) zubní skloviny
hamartomatózní rektální polypy
cysty kostí
cerebrální radiální migrační dráhy bílé hmoty
fibromy dásní
non-renální hamartomy
retinální bezbarvé skvrny
kožní léze typu „confetti“
vícečetné renální cysty
* Definitivní diagnóza tuberózní sklerózy:
a) 2 velká kritéria,
nebo
b) 1 velké kritérium a 2 malá kritéria.
Pravděpodobná diagnóza tuberózní sklerózy:
1 velké kritérium a 1 malé kritérium
Možná diagnóza tuberózní sklerózy:
a) 1 velké kritérium,
nebo
b) 2 a více malých kritérií.
36
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
před sluncem u mladých osob slouží jako
vodítko pro správnou diagnózu.
Histopatologicky se sebaceózní léze u MTS
neliší od svých sporadických protějšků,
avšak existuje několik morfologických rysů, které mohou u patologa vzbudit podezření na možnou asociaci s MTS. Jedná se
o cystické změny, architekturu napodobující keratoakantom, intra- a peritumorální
lymfocytární infiltraci, mucinózu a intraa intertumorální heterogenitu.
Příčinou vzniku HNPCC/Lynchova syndromu a MTS je zárodečná mutace v některém z genů zodpovědných za opravy
replikačních chyb v DNA (tzv. mismatch
repair genů), což má za následek vznik
nádorů charakteristických vysokým stupněm nestability v krátkých tandemových
repeticích molekuly DNA (tzv. mikrosatelitech). Vodítkem k nalezení mutovaného
genu je imunohistochemické vyšetření
exprese MMR proteinů hMLH1, hMSH2,
hMSH6 a hPMS2. Gen se ztrátou exprese je
následně podroben vyšetření přímým sekvenováním. Na vzniku MTS se podílí především mutace v genech hMSH2 a hMLH1,
přičemž zárodečná mutace v genu hMSH2 je
převažující (90 %). Velmi vzácně může být
příčinou i mutace v genu hMSH6.
Tuberózní skleróza
Tuberózní skleróza je autosomálně dominantní dědičné onemocnění, které je
charakterizováno variabilním fenotypem
a vznikem mnohočetných tumorů a hamartomatózních lézí postihující různé orgány,
a to mozek, kůži, oční sítnici, ledviny, srdce
a plíce. Diagnostická kritéria jsou uvedena
v Tab. 5. Kožní léze zahrnují hypopigmentované makuly, angiofibromy, periungvální
fibromy (tzv. Koenenovy tumory), šagrénové skvrny a fibrózní plaky čela.
Hypopigmentované makuly mohou být
jediným kožním nálezem u dětských
pacientů. Pokud takové dítě trpí navíc
epileptickými záchvaty, pak podezření
na tuberózní sklerózu je velmi vysoké.
Hypopigmentované makuly mohou být
přítomny už při narození anebo vznikají
v raném dětském věku. Počet těchto lézí se
pohybuje od 2 do 40. Ve spojení s tuberózní
sklerózou se rozdělují dva typy hypopigmentovaných makul, a to středně veliké až
veliké tzv. „Fitzpatrikovy skvrny“ a drobné
konfety napodobující léze.
Angiofibromy obličeje, dříve nesprávně
nazývané jako adenoma sebaceum, se vyskytují až u 85 % postižených. Začínají se
objevovat ve 2. dekádě života a s věkem
přibývají na počtu a velikosti. Typickou
lokalizací je centrofaciální oblast se symetrickým a bilaterálním uspořádáním.
dermatologie a ostatní obory
Velmi často kůže nad horním rtem není
postižena, zatímco v nazolabiálních rýhách, na bradě a tvářích se angiofibromy
vyskytují. Klinicky se jedná o růžové nebo
načervenalé papuly s hladkým povrchem.
Vzácně mohou tyto léze dosahovat i větších
rozměrů (tzv. gigantické angiofibromy).
Šagrénové skvrny se nacházejí až u 50 %
pacientů jako dobře ohraničené, ploché či
lehce vyvýšené plaky, drsného povrchu,
barvy žlutočervené nebo růžové. Predilekční
oblastí je lumbosakrální partie zad.
Fibrózní plaky čela typicky postihují čelo
a kštici a klinicky se projevují jako načervenalé, nahnědlé či barvy kůže plaky, které
mohou být přítomny již při narození anebo
vznikají v útlém dětském věku.
Periungvální fibromy (tzv. Koenenovy
tumory) jsou typicky mnohočetné, kolem
nehtů lokalizované noduly, které vznikají
v období puberty a s věkem přibývají na
počtu. Vzácně mohou být lokalizovány
i subungválně.
Orální léze zahrnují dolíčkování zubní
skloviny, fibromy a hyperplazii gingivy.
Příčinou vzniku tuberózní sklerózy je mutace v jednom ze dvou tumor-supresorových genů, a to TSC1 lokalizovaného na
dlouhém raménku 9. chromosomu (9q34)
nebo TSC2 lokalizovaného na krátkém raménku 16. chromosomu (16p13.3). Dvě
třetiny případů vznikají jako nové mutace. Většina zárodečných mutací (85–90 %)
jsou malé alterace, zatímco rozsáhlé delece
jsou vzácné a postihují téměř výlučně TSC2
gen. V tomto případě může být velkou
delecí zasažena i část přilehlého PKD1 genu, který je zodpovědný za autosomálně
dominantní polycystickou chorobu ledvin. V takovýchto případech vzniká nově
popsaný syndrom, tzv. TSC2/PKD1 syndrom dvou sousedních genů, při kterém
má postižený klasický fenotyp tuberózní
sklerózy spojený s těžkým polycystickým
postižením ledvin.
Práce byla prezentována v rámci 17. národního dermatologického kongresu v Brně, 8. 10. 2011.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou
firmou.
Literatura
GROSSMANN, P., VANECEK, T., STEINER, P., et al.
Novel and recurrent germline and somatic mutations in a cohort of 67 patients from 48 families with
Brooke-Spiegler syndrome including the phenotypic
variant of multiple familial trichoepitheliomas and correlation with the histopathological findings in 379 biopsy specimens. Am J Dermatopathol, 2012, in press.
KACEROVSKA, D., CERNA, K., MARTINEK, P., et al.
MSH6 mutation in a family affected by Muir-Torre
syndrome. Am J Dermatopathol, 2012, in press.
KACEROVSKA, D., KAZAKOV, DV., CERNA, K.,
et al. Muir-Torre syndrom – fenotypická varianta
Lynchova syndromu. Cesk Patol, 2010, 46, s. 86–94.
KACEROVSKA, D., MICHAL, M., SIMA, R., et al.
Carneyho komplex. Cesk Patol, 2011, 47, p. 192–197.
KACEROVSKA, D., REQUENA, L., MICHAL, M. et al.
Spectrum of cutaneous and soft tissue lesions in two
Carney complex patients - adnexal induction versus
authentic adnexal neoplasms. Am J Dermatopathol,
2012, in press.
KACEROVSKA, D., SIMA, R., MICHAL, M., et al. Carney
complex: a clinicopathologic and molecular biological
study of a sporadic case, including extracutaneous and
cutaneous lesions and a novel mutation of PRKAR1A
gene. J Am Acad Dermatol, 2009, 61, p. 80–87.
KACEROVSKA, D., VRTEL, R., MICHAL, M., et al.
TSC2/PKD1 contiguous gene syndrome: a report of 2
cases with emphasis on dermatopathologic findings.
Am J Dermatopathol, 2009, 31, p. 532–541.
KAZAKOV, DV., BURG, G., ENG, C. Cowden syndrome. In: LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A.
World Health Organization Classification of Tumours.
Pathology & Genetics Skin Tumours. IARC Press,
Lyon, 2006.
KAZAKOV, DV., GROSSMANN, P., SPAGNOLO, DV.,
et al. Expression of p53 and TP53 mutational analysis in malignant neoplasms arising in preexisting
spiradenoma, cylindroma, and spiradenocylindroma,
sporadic or associated with Brooke-Spiegler syndrome. Am J Dermatopathol, 2010, 32, p. 215–221.
KAZAKOV, DV., MICHAL, M., KACEROVSKA, D.,
McKEE, PH. Cutaneous adnexal tumors. Philadelphia :
Lippincott Williams & Wilkins, 2012.
KAZAKOV, DV., SCHALLER, J., VANECEK, T., et al.
Brooke-Spiegler syndrome: report of a case with novel mutation in the CYLD gene and different types of
somatic mutations in benign and malignant tumors.
J Cutan Pathol, 2010, 37, p. 886–890.
KAZAKOV, DV., SOUKUP, R., MUKENSNABL, P.,
et al. Brooke-Spiegler syndrome: report of a case
with combined lesions containing cylindromatous,
spiradenomatous, trichoblastomatous, and sebaceous differentiation. Am J Dermatopathol, 2005,
27, p. 27–33.
KAZAKOV, DV., THOMA-USZYNSKI, S., VANECEK, T., et al. A case of Brooke-Spiegler syndrome
with a novel germline deep intronic mutation in the
CYLD gene leading to intronic exonization, diverse somatic mutations, and unusual histology. Am J
Dermatopathol, 2009, 31, p. 664–673.
KAZAKOV, DV., VANECEK, T., ZELGER, B., et al.
Multiple (familial) trichoepitheliomas: a clinicopathological and molecular study, including CYLD and
PTCH gene analysis, of a series of 16 patients. Am J
Dermatopathol, 2011, 33, p. 251–265.
KAZAKOV, DV., ZELGER, B., RÜTTEN, A., et al.
Morphologic diversity of malignant neoplasms arising in preexisting spiradenoma, cylindroma, and
spiradenocylindroma based on the study of 24 cases,
sporadic or occuring in the setting of Brooke-Spiegler
syndrome. Am J Surg Pathol, 2009, 33, p. 705–719.
MICHAL, M. Non-nuchal.type fibroma associated
with Gardner´s syndrome. A hitherto-unreported
mesenchymal tumor different from fibromatosis and
nuchal-type fibroma. Pathol Res Pract, 2000,196,
p. 857–860.
MICHAL, M., BOUDOVA, L., MUKENSNABL, P.
Gardner´s syndrome associated fibromas. Pathol Int,
2004, 54, p. 523–526.
MICHAL, M., FETSCH, JF., HES, O., MIETTINEN, M.
Nuchal-type fibroma: a clinicopathologic study
of 52 cases. Cancer, 1999, 85, p. 156–163.
SIMA, R., VANECEK, T., KACEROVSKA, D., et al.
Brooke-Spiegler syndrome: report of 10 patients
from 8 families with novel germline mutations: evidence of diverse static mutations in the same patient
regardless of tumor type. Diagn Mol Pathol, 2010, 19,
p. 83–91.
MUDr. Denisa Kacerovská, Ph.D., 1, 2prof. MUDr. Michal Michal, 1, 2RNDr. Tomáš Vaněček, Ph.D.,
doc. MUDr. Dmitry V. Kazakov, CSc.
e-mail: [email protected]
1, 2
1, 2
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Šiklův patologicko-anatomický ústav
1
Bioptická laboratoř s. r. o., Plzeň
2
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
37
novinky v dermatologické terapii
Imunosupresiva – 2. část
Fialová J.
Souhrn
Imunosupresiva jsou chemicky různorodé
látky, které zasahují na různých úrovních
imunitních procesů. Původně byla využívána v transplantační medicíně a v onkologii. Dnes nachází široké uplatnění
v dermatologii v terapii alergických chorob,
bulózních onemocnění, závažné atopické
dermatitidy, psoriázy a dalších autoimunitních a chronicky zánětlivých nemocí. Při
plánování léčby imunosupresivy musíme
komplexně zvážit indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky či lékové interakce
přípravku. Obzvláště u starších či polymorbidních pacientů je třeba porovnat léčebné
účinky a očekávaný přínos terapie proti
nežádoucím účinkům a možným komplikacím, které může léčba přinášet.
Nejčastěji používanými imunosupresivy
v dermatologii jsou kortikosteroidy (prednizon, metylprednizon, dexametazon,
hydrokortizon). Azathioprin a cyklofosfamid se podávají v kombinaci s kortikosteroidy jako tzv. steroidy šetřící léky.
Umožňují totiž snížení dávky kortikosteroidů, a tím snížení jejich nežádoucích
účinků. Při kontraindikaci kortikosteroidů
a ve specifických případech se mohou použít samostatně. Cyklosporin a metotrexát
se využívají hlavně v léčbě závažné formy
psoriázy. Cyklosporin navíc přináší úlevu
pacientům se závažným atopickým ekzémem. Dapson je sice chemoterapeutikum,
ale pro svůj imunosupresivní účinek je
lékem volby u dermatitis herpetiformis
Duhring. Léčba imunosupresivy vyžaduje
pravidelné sledování pacientů zahrnující
klinické vyšetření, laboratorní testy a přístrojová vyšetření.
Klíčová slova
kortikosteroidy • azathioprin •
cyklofosfamid • cyklosporin •
metotrexát • dapson
Summary
Fialová, J.,Vojáčková, N., Hercogová, J.
Immunosuppressants
Immunosuppressants are chemically diverse
substances that interfere at different levels
38
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Vojáčková N., Hercogová J.
of immune processes. Originally they were
used in transplant medicine and oncology.
Today they are also widely used in dermatology in the treatment of allergic diseases,
bullous diseases, severe atopic dermatitis,
psoriasis and other autoimmune and chronic inflammatory diseases. When planning
immunosuppressive treatment we must
comprehensively consider the indications,
contraindications, side effects and drug
interactions of each product. Especially in
elderly or polymorbid patients we should
consider the therapeutic effects and expected benefits of therapy and compare them
with the potential side effects and complications that treatment can bring.
The most commonly used immunosuppressants in dermatology are corticosteroids
(prednisone, methyl-prednisone, dexamethasone, hydrocortisone). Azathioprine and
cyclophosphamide are used in combination
with corticosteroids as a so-called steroid
sparing drugs. They enable a dose reduction
of corticosteroids, thus reducing their adverse effects. When corticosteroids are contraindicated and in specific cases azathioprine and cyclophosphamide can be used
separately. Cyclosporine and methotrexate
are used mainly to treat severe forms of
psoriasis. On top of that cyclosporine brings
relief to patients with severe atopic eczema.
Although dapsone is a chemotherapeuticum, it is the drug of choice in dermatitis
herpetiformis Duhring for its immunosuppressive effect. Immunosuppressive therapy requires regular monitoring of patients,
including clinical examination, laboratory
tests and instrumental tests.
Keywords
corticosteroids • azathioprine •
cyclophosphamide • cyclosporine •
methotrexate • dapsone
Cyklosporin
Charakteristika
a mechanismus účinku
Cyklosporin (cyklosporin A, CyA) je cyklický undekapeptid poprvé získaný v 70. letech 20. století z houby Tolypocladium inflatum Gams. Patří do skupiny inhibitorů
kalcineurinu. Cyklosporin po vazbě na
cytoplazmatický imunofilin T-buněk (cyklofilin A) inhibuje aktivitu kalcineurinu
(cytosolický protein řazený mezi fosfatázy), a tím defosforylaci NFAT (nukleární faktor aktivovaných T-lymfocytů).
Tím je inhibována translokace do jádra
a následně utlumena transkripce a proteosyntéza aktivačních cytokinů, jako
jsou interleukin 2, 3, 4, interferon gama
(IFN gama), tumory nekrotizující faktor
(TNF alfa), granulocytární/makrofágový
stimulační faktor. Výsledkem je inhibice
aktivace T-lymfocytů. Díky své chemické struktuře (nemá volnou karboxy- či
aminoskupinu) je nerozpustný ve vodě.
Jeho velká molekulová hmotnost 1202 Da
znemožňuje lokální aplikaci. Ale v klinických výzkumech jsou nyní nosiče, např.
PGLA (poly-glyco-lactic acid) nanočástice,
které lokální podání zřejmě umožňují.
Cyklosporin je vysoce lipofilní látka, tedy
dobře proniká přes membrány a do tkání.
V současné době je podáván perorálně
a intravenózně.
Farmakokinetika
Pro farmakokinetiku CyA je typická variabilita biologické dostupnosti. Ta mimo
jiné může být způsobena zhoršenou absorpcí. U dříve používané klasické formy
byla absorpce pomalá, neúplná a závislá
na hladině žlučových kyselin ve střevě.
Novější lékové formy označované jako
mikroemulze tyto parametry zlepšují.
Současné požití tučného jídla nebo průjmové onemocnění snižují jeho biologickou dostupnost, naopak požití před jídlem dostupnost zvyšuje. Cyklosporin A
je absorbován v tenkém střevě, koncentrace v krvi vrcholí u většiny pacientů
za 1 až 2 hodiny. V krvi je 58 % CyA vázáno na erytrocyty, 4 % na granulocyty,
5 % na lymfocyty a 33 % je volně v plazmě. Maximální plazmatická koncentrace v případě podání mikroemulzní
lékové formy je dosažena za 1,5 až 2 hodiny. CyA je vylučován do mateřského
mléka a prochází placentární bariérou.
Biotransformace CyA probíhá hlavně v játrech prostřednictvím cytochromu P450,
především podrodinou P450 3A, a dále je
CyA substrátem a inhibitorem intestinál-
novinky v dermatologické terapii
ního transmebránového transportního
proteinu p-glykoproteinu (P-gp). Aktivita
těchto proteinů může být u jednotlivých
pacientů rozdílná. Ovlivňují ji faktory
jako genetický polymorfismus či současně
podávané léky, které patří rovněž mezi
inhibitory či induktory P-gp a cytochromu P450 3A4. Primárně je CyA vylučován
žlučí, pouze malá část močí a stolicí. Jeho
eliminační poločas je 8 až 27 hodin.
Indikace
Jako selektivní imunosupresivum se používá v dermatologii převážně k celkové
terapii závažné formy psoriázy a těžkého
atopického ekzému, dále u Behçetovy choroby, chronické kopřivky, alergické kožní
vaskulitidy, Henochovy-Schönleinovy purpury. Mimo dermatologii se cyklosporin
používá hlavně v transplantační medicíně,
dále u pacientů s těžkou revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, juvenilní
idiopatickou artritidou, u nefrotického
syndromu, u systémového lupus erythematodes, u dermatomyozitidy/polymyozitidy, endogenní uveitidy a primární
biliární cirhózy.
Podávání
Nejširší využití v dermatologii představuje
cyklosporin v terapii závažné formy psoriázy a atopického ekzému. Léčba musí být
přísně individuální, odpovídající variabilitě onemocnění. Starší pacienti by měli být
léčeni pouze při obzvláště závažné psoriáze
a atopickém ekzému a je u nich nutno
velmi pečlivě monitorovat funkci ledvin.
U obézních pacientů podáváme dávku vypočtenou na ideální tělesnou hmotnost
pacienta.
Podávání cyklosporinu se doporučuje před
jídlem. Denní dávka by neměla přesáhnout 300 mg denně. U psoriázy se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Nedojde-li po
4–6 týdnech ke zlepšení stavu, zvyšujeme
postupně dávku o 0,5 mg/kg/den za 2 týdny (v případě uspokojivých laboratorních
a klinických parametrů) až na dávku maximální, a to 5 mg/kg/den. Nedojde-li ani
poté během 4–6 týdnů ke zlepšení, lék
vysazujeme. U pacientů, jejichž klinický
stav vyžaduje rychlé zlepšení, můžeme
zahájit léčbu maximální denní dávkou.
V případě uspokojivé klinické odpovědi
lék vysazujeme. Protože náhlé vysazení
cyklosporinu bývá velmi často spojeno s relapsem onemocnění, je lépe zvolit režim
postupného vysazení. Doporučováno je
0,5–1 mg/kg za 2–4 týdny nebo 1 mg/kg
za 4 týdny. Vzhledem ke gramáži tablet
je praktické snížení o 50 mg za 3–4 týdny
nebo o 25 mg za 2 týdny až do úplného vy-
sazení. Doporučená doba podávání účinné
dávky při krátkodobé terapii je 10–16 týdnů. U některých pacientů však i postupné
vysazení léčby vede k relapsu onemocnění.
V tomto případě je možné léčbu znovu
zahájit dříve účinnou dávkou a zvolit režim kontinuální udržovací terapie. Zde
je nutné dávku individuálně titrovat na
nejnižší účinnou dávku. Ale dlouhodobé
podávání cyklosporinu u psoriázy by mělo
být výjimečné, vhodnější je zvolit jiný typ
léčby.
U atopické dermatitidy se doporučované denní dávky pohybují v rozmezí mezi
2,5–5,0 mg/kg/den a podávají se rovněž
rozdělené do dvou dílčích dávek. Pokud
není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během 2 týdnů uspokojivého léčebného efektu, je možné dávku rychle
zvýšit na maximální dávku 5,0 mg/kg/
den. U zvlášť závažných případů je možné dosáhnout rychlého terapeutického
účinku zahájením terapie dávkou 5,0 mg/
kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka
postupně snižována a lék úplně vysazen.
Případný relaps je možné zvládnout další
léčebnou kúrou cyklosporinem. Pro dosažení uspokojivého terapeutického účinku
stačí někdy léčba po dobu 8 týdnů, ale
byla dobře tolerována i léčba trvající jeden
rok. Zkušenosti s dlouhodobým použitím
cyklosporinu u dětí jsou zatím omezené,
proto je u dětských pacientů s atopickým
ekzémem doporučováno jeho podávání
maximálně po dobu 2 let.
Lékové interakce
Díky farmakokinetice cyklosporinu (biotransformace na cytochromu P450, inhibice izoenzymu CYP3A4, inhibice
P-glykoproteinu, inhibice transportního
systému organických aniontů, inhibice
transportní pumpy žlučových kyselin)
může docházet k velkému množství lékových interakcí s léčivy využívajícími ke
své biotransformaci stejné mechanismy.
V některých případech je proto současné
podávání kontraindikováno (bosentan,
darifenacin, lercanidipin, rosuvastatin,
takrolimus, živé atenuované vakcíny),
u některých léků je nutno snížit jejich
dávku (lovastatin, simvastatin). Jinde
musíme monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi a dávku cyklosporinu případně
navýšit či snížit. Mezi léky, které zvyšují
plazmatické hladiny cyklosporinu v krvi, patří hlavně alopurinol, amiodaron,
bromokriptin, klaritromycin, kolchicin, danazol, diltiazem, erytromycin,
flukonazol, acetazolamid, azitromycin,
bezafibrát, ceftriaxon, kotrimoxazol,
sulfasalazin, metronidazol. Dokonce
látky obsažené v grapefruitové šťávě mohou zvyšovat hladiny až o 40 %. Mnoho
léčiv (karbamazepin, efavirenz, orlistat, fenytoin, rifampicin, tiklodipin,
azathioprin, kolestyramin, terbinafin,
chinin, dexametazon, třezalka tečkovaná) ovšem působí naopak a hladinu
cyklosporinu snižují. Cyklosporin může
významně zvyšovat hladiny některých
léků (amiodaron, diklofenak, dioxin,
doxekatel, doxorubicin, epirubicin, ezetimib, vinblastin, vinkristin, morfin,
fexofenadin, sirolimus), a tím zvyšovat jejich účinnost, ale i riziko nežádoucích účinků. V případě podávání těchto
léčiv současně s cyklosporinem musíme
monitorovat případné projevy toxicity.
Cyklosporin oslabuje účinek vakcín. Dále
prostřednictvím stejného či podobného
mechanismu účinku může docházet k zesílení imunosupresivního účinku, jako je
tomu u takrolimu, sirolimu a leflunomidu, či k potenciaci nežádoucích účinků,
např. nefrotoxicity (gentamycin, vankomycin) nebo hyperkalemického účinku
(kalium šetřící diuretika).
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky při terapii cyklosporinem jsou převážně vázané na dávku
léku a obvykle při snížení dávky vymizí. U pacientů léčených cyklosporinem
se nejčastěji setkáme s nauzeou, bolestí
hlavy, hypertenzí, bolestmi svalů a kloubů, parestéziemi a nefrotoxicitou i hyperurikémií. Dále můžeme zaznamenat
hyperplazii dásní, hirzutismus, hyperlipidémii, diabetes, hyperkalémii, hypomagnezémii, výjimečně gynekomastii,
hepatopatii, pankreatitidu, hemolyticko-uremický syndrom či anafylaxi. Z dalších nežádoucích účinků byla popsána
anémie, trombocytopenie i leukopenie,
trombotické komplikace včetně embolie,
poruchy srdečního rytmu, neurologické
symptomy (zmatenost, poruchy vidění,
deprese, halucinace). Vzácně byly popsány myopatie, peptický vřed. Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje
léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji
různých virových, bakteriálních, mykotických i parazitárních infekcí. Atopický
ekzém je často komplikován infekcí kůže
kmenem Staphylococcus aureus.
Nežádoucím účinkem terapie psoriázy
cyklosporinem je vyšší riziko vzniku nemelanomového kožního karcinomu v porovnání se zdravou neléčenou populací.
Toto riziko se zvyšuje s větší délkou a silou
imunosuprese, stejně tak s fotochemoterapií v anamnéze.
V průběhu léčby cyklosporinem u psoriázy byly zaznamenány jednotlivé případy
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
39
novinky v dermatologické terapii
lymfoproliferativní choroby, reagovaly
však příznivě na okamžité přerušení léčby.
Výskyt lymfadenopatie je častý při exacerbaci atopické dermatitidy, na rozdíl od
lymfoproliferativního onemocnění, ale
regreduje při celkovém zlepšení klinického
stavu ekzému.
Opatření při nežádoucích
účincích
Dojde-li u pacientů bez hypertenze
v anamnéze ke zvýšení krevního tlaku
na 160/90 mmHg ve 2 po sobě jdoucích
měřeních, snížíme dávku cyklosporinu
o 25–50 %. Nedojde-li k úpravě krevního
tlaku, je třeba léčbu ukončit nebo se doporučuje podání antihypertenzív. Zde
jsou nejvhodnější blokátory kalciových
kanálů, a to amlodipin nebo isradipin.
Podání nifedipinu je třeba se vyhnout
pro riziko hypeplazie dásní, stejně tak
diltiazemu, nikardipinu a verapamilu,
které zvyšují hladinu CyA. Inhibitory
angiotenzin konvertujícího enzymu a kalium šetřící diuretika by pro synergický účinek s cyklosporinem na hladinu
draslíku (riziko hyperkalémie) neměly
být podány.
Nefrotoxicitu cyklosporinu monitorujeme hladinou kreatininu, popř. hodnotou
clearance kreatininu. Zvýší-li se hodnota
sérového kreatininu o více než 30 % v porovnání s hodnotou před léčbou, snižujeme dávku o 25–50 % a kontrolní odběry
provádíme za 1 měsíc. Nezmění-li se hodnota, lék vysazujeme. U zvýšení hodnoty
sérového kreatininu o 50 % snižujeme
dávku cyklosporinu o 50 % a kontrolujeme
za 1 měsíc.
Zaznamenáme-li elevaci sérových lipidů
(triglyceridů či nízkodenzitního lipoproteinu), doporučíme pacientovi nízkotučnou dietu. Nedojde-li k úpravě, lék
vysazujeme. Podání statinů vzhledem
k lékovým interakcím je třeba se vyhnout,
zvyšují riziko myopatie. U dalších dyslipidemik, jako jsou fibráty, byl zaznamenán nefrotoxický účinek. Ezetimib může
být podán, ale vykazuje zvýšené riziko
hyperplazie dásní. Hypomagnezémii řešíme dietou bohatou na hořčík nebo podáváním hořčíku v dávce 200 mg denně.
Přirozeným zdrojem hořčíku je především
rostlinná strava, jako jsou luštěniny,
rýže, ovesné vločky, ořechy, mandle,
slunečnicová semínka, ale i čokoláda
a některé produkty moře (mušle, krabi).
Hladinu hořčíku není nutné pravidelně
monitorovat, pouze v případě obtíží pacienta, které přichází v podobě rozmanitých neurologických symptomů (bolesti
hlavy migrenózního charakteru, křeče
svalů, parestézie). Pro riziko hyperka-
40
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Tab. 2
1
Kontraindikace
Doporučený léčebný
– cyklosporin
postup u malobuněčného karcinomu
Absolutní
Relativní
• renální insuficience
• nekompenzovaná hypertenze
• závažné infekční onemocnění
• současná PUVA terapie
• maligní onemocnění právě probíhající
• maligní onemocnění v anamnéze
• PUVA > 1000 J/cm2 (> 200 ozáření)
• současná fototerapie
• současná jiná imunosupresivní terapie
• těhotenství, gravidita
• očkování živými vakcínami
• závažné jaterní onemocnění, hypeurikémie,
(kromě léčeného bazocelulárního
hyperkalémie
a spinocelulárního in situ karcinomu)
• imunodeficience primární a sekundární • epilepsie
• současná terapie retinoidy nebo terapie
4 týdny před nasazením cyklosporinu
lémie je nutný zvýšený příjem tekutin
(2–3 litry denně) a dieta s nízkým obsahem
kalia. Je třeba omezit příjem čerstvé zeleniny a ovoce, hlavně brambor, banánů,
meruněk a pomerančů, mají vysoký obsah draslíku. Vysoký obsah draslíku má
rovněž maso a mléko.
Důležitým opatřením pro pacienty na
dlouhodobé imunosupresivní terapii je
důsledná fotoprotekce. Je nutné pacienty
poučit o celoroční každodenní protekci
všech nechráněných částí těla (hřbety rukou, předloktí, hlava, krk) před ultrafialovým zářením, neboť tímto opatřením riziko nemelanomových kožních karcinomů
prokazatelně klesá. Pacienti během terapie
cyklosporinem nesmí současně podstupovat světloléčbu.
Infekce kůže není absolutní kontraindikací
pro léčbu cyklosporinem, ale infekce by
měla být kontrolována vhodným antibiotikem, ovšem s ohledem na lékové interakce. V případě aktivní infekce Herpes simplex
postupujeme podobně. Nejprve léčíme
virovou infekci buď cíleně antivirotikem,
či pouze symptomaticky, a teprve poté
zahajujeme terapii cyklosporinem. V případě, že se objeví infekce během podávání
cyklosporinu, tak nejde-li o závažnou infekci, léčbu nepřerušujeme.
Lymfadenopatii zjištěnou při léčbě cyklosporinem pečlivě monitorujeme a perzistuje-li i při ústupu aktivity onemocnění či
infekce, verifikujeme histopatologicky.
Hladinu cyklosporinu v krvi lze monitorovat. Toto vyšetření v České republice
provádí některé laboratoře a doporučuje se
v mimořádných situacích, jako jsou výskyt
• dlouhodobá léčba metotrexátem v anamnéze
• současná léčba přípravky s ricinovým olejem
• psoriáza zhoršená léky či infekcí
• současná terapie nefrotoxickými léky
nežádoucích účinků u pacienta, v případě
neúčinnosti léčby nebo užívá-li pacient
jiné léky, u kterých jsou známé interakce
s cyklosporinem.
Kontraindikace
Viz Tab. 1.
Laboratorní
a klinické kontroly
Před nasazením léku vyšetřujeme krevní
tlak, sedimentaci, krevní obraz s diferenciálem, sérový kreatinin, ureu, kyselinu
močovou, glykémii, natrium, kalium,
magnézium, jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, alkalická fosfatáza, gamaglutamyltransferáza), bilirubin, C-reaktivní
protein, moč chemicky a sediment, sérové
lipidy. Dále je třeba před léčbou provést
test gravidity a vyšetření k vyloučení
infekčních hepatitid (HBsAg, anti HBc
total, anti HBs, anti HCV). U plánované
dlouhodobé léčby se doporučuje provedení vyšetření k vyloučení tuberkulózy,
a to skiagram plic a Mantoux test či lépe
vyšetření Quantiferon TB-Gold (nepřímý
test pro diagnostiku latentní a aktivní tuberkulózy). Zvážíme i provedení vyšetření
HIV a sérologie syfilidy.
Za 14 dní po nasazení terapie kontrolujeme
krevní tlak, krevní obraz s diferenciálem
a základní biochemické vyšetření včetně hladiny natria, kalia. Dále provádíme
jedenkrát měsíčně kontrolu krevního tlaku a laboratorní vyšetření (sedimentaci,
krevní obraz s diferenciálem, natrium,
kalium, jaterní enzymy, bilirubin, kyse-
novinky v dermatologické terapii
linu močovou, glykémii). Jedenkrát za 2 až
3 měsíce ještě navíc provedeme vyšetření
moči chemicky a sedimentu a vyšetření
sérových lipidů.
Těhotenství a kojení
Americký Úřad pro kontrolu potravin a léků, FDA (Food and Drug Administration)
zařadil cyklosporin do kategorie C.
Cyklosporin ve studiích na zvířatech nevykazoval mutagenní ani teratogenní účinek, ale zvyšoval prenatální i postnatální úmrtnost a snižoval hmotnost plodu.
Protože neexistují adekvátní kontrolované
klinické studie u těhotných žen, léčiva
s obsahem cyklosporinu se nesmí užívat
v těhotenství, pokud potenciální přínos
pro matku nezdůvodní potenciální riziko
pro plod. Ženy léčené cyklosporinem by
neměly kojit, protože léčivo přechází do
mateřského mléka.
Metotrexát
Charakteristika
a mechanismus účinku
Prvním systémovým lékem v léčbě středně těžké až těžké psoriázy byl metotrexát.
Stále patří k nejčastěji předepisovanému
léku u psoriázy. Poprvé jeho účinnost
v terapii psoriázy popsali Edmunson
a Guy v roce 1958. Hlavním účinkem je
inhibice dihydrofolátreduktázy (enzym
redukující kyselinu listovou na kyselinu tetrahydrolistovou). Výsledkem je
blokáda syntézy purinů a pyrimidinů,
a tím pokles syntézy DNA (deoxyribonukleové kyseliny) a RNA (ribonukleové
kyseliny). Inhibicí syntézy nukleových
kyselin v aktivovaných T-lymfocytech
a proliferujících keratinocytech u psoriázy působí metotrexát antiproliferativně a imunomodulačně. Protizánětlivý
účinek je dán intracelulárně zvýšeným
adenozinem, který inhibuje produkci
prozánětlivých cytokinů, chemotaxi neutrofilů, expresi adhezívních molekul
i humorální odpověď.
Farmakokinetika
U dospělých je absorpce po perorálním
podání závislá na dávce. V dávkách 30 mg/
m2 nebo nižších je metotrexát dobře absorbován, byly však zjištěny velké rozdíly
v biologické dostupnosti v rozmezí 28–94 %
v porovnání s intravenózně podanou látkou. Strava zpomaluje absorpci a snižuje maximální dosaženou koncentraci.
Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo do 1–2 hodin, sérový eliminační
poločas je 6–7 hodin. Biologická dostupnost
po intramuskulárním podání se udává
45–85 %. MTX je metabolizován především
v játrech, vylučován je z 30–80 % ledvinami
a z 3–23 % žlučí.
Indikace
Hlavní indikací v dermatologii zůstává
psoriáza. Dříve se metotrexát podával
u psoriázy pouze v monoterapii, dnes
se využívá i v kombinaci s biologickou
léčbou. U diagnóz, jako jsou dermatomyozitida, sklerodermie, sarkoidóza nebo chronická kopřivka, je možné použít
metotrexát jako lék další volby. V rámci
skupiny DMARD (chorobu modifikující
léky pro léčbu revmatoidní artritidy) je
lékem první volby a také stěžejním lékem
do kombinací s ostatními DMARD i s biologickými léky v léčbě revmatoidní artritidy. Další využití nachází metotrexát
v léčbě leukémií a lymfomů, např. i mycosis fungoides.
Podávání
Terapii psoriázy u žen je doporučeno zahájit bezprostředně po menstruaci. U dospělých je doporučeno týdenní dávkovací
schéma 10–25 mg. Převažuje volba perorální formy. Podání intramuskulární,
subkutánní nebo intravenózní volíme
s výhodou u nespolupracujících pacientů
nebo při gastrointestinální intoleranci
perorální formy. Úvodní dávka je obvykle
5 mg. Je-li kontrolní laboratorní vyšetření
za 1 týden po podání léčiva bez patologie,
dávku zvyšujeme. Rozmezí týdenních
dávek u pacientů s psoriázou se pohybuje
od 7,5 mg do 25 mg týdně. Maximální
dávka je 30 mg týdně. Týdenní dávku je
možné podat najednou nebo rozděleně ve
3 jednotlivých dávkách po 12 hodinách.
U pacientů vyššího věku je bezpečnější
první dávku redukovat na 2,5 mg. U většiny pacientů dochází ke zlepšení do 4 týdnů a optimálního výsledku je dosaženo
za 2–3 měsíce. Po dosažení optimálního
klinického výsledku je doporučeno snížit
dávku na nejnižší udržovací, popřípadě lék vysadit. Přerušení léčby obvykle
znamená relaps symptomů do 2 týdnů
až 6 měsíců.
Lékové interakce
Existuje celá řada léčiv, která různými mechanismy ovlivní hladinu léčiva
v séru a takto zvýší riziko toxicity. Po
absorpci se metotrexát váže na sérový
albumin. Nesteroidní protizánětlivé léky
(NSAID), jako jsou salicyláty, naproxen,
ibuprofen, indometacin, fenylbutazon a jiné, mohou snižovat vazbu metotrexátu k albuminu, a tedy zvyšovat
jeho hladinu v séru. Tuto vlastnost ale
z nesteroidních protizánětlivých léků
nemají ketoprofen, flurbiprofen, piro-
xikam a meloxikam. K dalším léčivům,
která mohou snižovat vazbu metotrexátu
k albuminu, a tedy zvyšovat jeho hladinu
v séru, patří sulfonamidy, fenytoin,
tetracykliny, chloramfenikol a trimetoprim, kyselina paraaminobenzoová,
doxorubicin, bleomycin, cyklofosfamid, aminoglykosidová antibiotika,
alopurinol, vinkristin, hydrokortizon,
prednizon, aspargináza, cytarabin.
Jiným mechanismem působí léky jako
kolchicin, cyklosporin, probenecid,
salicyláty a sulfonamidy. Ty snižují
tubulární sekreci metotrexátu, tím prodlužují jeho biologický poločas, a tedy
i toxicitu. Použití metotrexátu s těmito
výše uvedenými léčivými přípravky je
možné pouze pod přísným dohledem.
Potenciální toxicita metotrexátu se
zvyšuje obzvláště při současném použití NSAID a diuretik. Nesteroidní
protizánětlivé léky nelze podávat před
nebo souběžně s dávkami většími než
10 mg metotrexátu pro synergický toxický účinek na hematologické funkce
a gastrointestinální trakt. Kombinace
nízkých dávek metotrexátu a NSAID je ale
běžně používána v revmatologii. Možnost
hepatotoxického působení metotrexátu se zvyšuje při pravidelné konzumaci
alkoholu a při současném užívání dalších hepatotoxických přípravků. Proto
se konzumace alkoholu během období
terapie metotrexátem nedoporučuje.
Pacienti užívající současně hepatotoxické léčivé přípravky (retinoidy, statiny,
tetracykliny, azathioprin) by měli být
pečlivě monitorováni. To je též vyžadováno během současného podávání hematotoxických léčivých přípravků (např.
leflunomid). Vitamínové přípravky nebo
jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou a jejich deriváty
mohou snižovat účinnost metotrexátu
při jejich současném požití. Metotrexát
podávaný současně s radioterapií může
zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy. Folátová deficience zvyšuje
toxicitu metotrexátu. Nadměrná konzumace kofeinu nebo nápojů obsahujících
teofylin (káva, nápoje obsahující kofein,
čaj) by měla být během léčby metotrexátem přerušena.
Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky, se
kterými se můžeme při podávání metotrexátu setkat, jsou nevolnost, bolesti
hlavy, únava, nauzea, nechutenství, stomatitida. K nejzávažnějším vedlejším
účinkům patří myelosuprese, hepatotoxicita a plicní fibróza. Toxicita se zvyšuje
u současného podávání s léky zvyšujícími
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
41
novinky v dermatologické terapii
Tab. 2
Kontraindikace
Doporučený léčebný
– metrotrexát
postup u malobuněčného karcinomu
Absolutní
Relativní
• závažné poškození ledvin
• závažná poškození jater
• závažné infekční onemocnění
• gravidita, kojení
• koncepce (muži i ženy)
• abúzus alkoholu
• imunodeficience primární i sekundární
• akutní peptický vřed
• snížené plicní funkce
• kachexie
• hypoplazie kostní dřeně
• anémie, leukopenie, trombocytopenie
• vakcinace živou očkovací látkou
• přecitlivělost na účinnou
• onemocnění jater
• onemocnění ledvin
• hepatitida v anamnéze
• nespolupráce pacienta
• gastritida
• malignity v anamnéze
• srdeční selhání
• ulcerózní kolitida
• plánovaná gravidita – ženy, muži
nebo pomocnou látku
hladinu metotrexátu či u chybného podání léčiva. Výjimečně byly příčinou úmrtí
pacientů léčených metotrexátem těžké
útlumy krvetvorby, jednalo se převážně
o starší pacienty a o pacienty s hypoalbuminémií a se snížením renálních
funkcí. Hepatotoxicita se zvyšuje u pacientů konzumujících alkohol, u obézních pacientů, u diabetiků či u pacientů
s hepatitidou v anamnéze. Riziko jaterní
fibrózy a cirhózy se významně zvyšuje
při dosažení kumulativní dávky 3 g metotrexátu či při konzumaci alkoholu více
než 100 g alkoholu týdně. Hepatotoxicita
přichází častěji u pacientů s psoriázou
v porovnání s výskytem u revmatoidní
artritidy.
Opatření při nežádoucích
účincích
Projevy, jako jsou nevolnost, zvracení,
elevace jaterních enzymů či myelosuprese, lze zmírnit rozdělením denní dávky,
současným podáváním folátů, podáváním
léku večer před spaním či mezi jídlem,
eventuálně volbou parenterálního podání. Ačkoliv je podávání kyseliny listové
(acidum folicum) či kyseliny folinové (kalciumfolinát, leukovorin) doporučováno
odborníky celosvětově, jednotné schéma
suplementace chybí. Používá se 1–5 mg
kyseliny listové denně mimo den užití
metotrexátu nebo jednorázově 5–10 mg
za 24 hodin po užití poslední tablety metotrexátu. Před zahájením folátové suplementace se doporučuje zkontrolovat
hladiny vitamínu B12, zejména u dospělých nad 50 let, protože folátová suple-
42
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
mentace může maskovat symptomy jeho
nedostatku. Podáním „zkušební“ dávky
2,5–5 mg a kontrolou krevního obrazu za
5–6 dní zjistíme případné změny před podáním standardní týdenní dávky. K pancytopenii však může dojít kdykoliv, proto
je laboratorní vyšetření krevního obrazu
nutné provádět v pravidelných intervalech 4–6 týdnů, obzvláště pak po navýšení
dávky léčiva či u rizikových pacientů.
Kontraindikace
Viz Tab. 2.
Laboratorní
a klinické kontroly
Před zahájením léčby provádíme vyšetření
sedimentace, dále krevní obraz s diferenciálem, biochemické vyšetření séra zahrnující kreatinin, ureu, glykémii, jaterní
enzymy (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, alkalická fosfatáza, gamaglutamyltransferáza), bilirubin,
C-reaktivní protein, celkovou bílkovinu,
albumin, dále chemické vyšetření moči a močového sedimentu. Dále je třeba
před léčbou stejně jako u cyklosporinu
provést test gravidity a stejně tak vyšetření k vyloučení infekčních hepatitid B
a C (HBsAg, anti HBc total, anti HBs,
anti HCV). I u metotrexátu je před léčbou
doporučeno vyšetření k vyloučení tuberkulózy. Zvážíme i provedení vyšetření
HIV a sérologie syfilidy. Před 2. podáním
metotrexátu vyšetřujeme krevní obraz
s diferenciálem a jaterní enzymy. Dále
laboratorně monitorujeme pacienta po
14 dnech v 1. měsíci léčby, poté jedenkrát
měsíčně a od 3. měsíce jedenkrát za 2 měsíce. Provádíme vyšetření sedimentace,
krevního obrazu s diferenciálem, kreatininu, urey, glykémie, jaterních enzymů,
bilirubinu, celkové bílkoviny, albuminu
a dále chemické vyšetření moči a sedimentu. Při navýšení dávky je vhodné provést vyšetření jako na začátku léčby.
Typy a termín monitorování hepatotoxicity jsou stále diskutovány. Doporučené
postupy v Německu a v Nizozemí ukládají
provádět jaterní biopsii u rizikových pacientů před nasazením léčby, poté při
laboratorních abnormalitách, na doporučení hepatologů a při dosažení kumulativní dávky 1,5 g. Americké postupy
doporučují biopsii při kumulativní dávce
3,5–4 g a před léčbou u pacientů se závažným jaterním onemocněním v anamnéze. Evropské doporučené postupy omezují
provádění biopsie u rizikových pacientů,
ale zase předpokládají monitorování aminoterminálního propeptidu prokolagenu III (PIIINP). Jaterní biopsie je metoda
zatížená velkým rizikem pro pacienta
(bolest, krvácení, mortalita) či chybou
odběru, proto se hledají nové, obzvláště
méně invazívní přístupy. Jedním z nich
je vyšetření aminoterminálního propeptidu prokolagenu III, které však v České
republice není zatím běžně dostupné,
navíc současné postižení kloubů, kouření
a další faktory mohou být příčinou zvýšených hodnot. Fibroelastografie, magnetická rezonance, sledování přímých
a nepřímých biochemických markerů
a další metody jsou nyní zaváděny do
diagnostických protokolů, ale vzhledem
k nedostupnosti hlavně pro vysoké náklady zatím nedosáhly širšího využití.
V případě pacientů dlouhodobě léčených
metotrexátem je proto vhodná spolupráce
dermatologa s hepatologem a stanovení
individuálního postupu.
Těhotenství a kojení
Metotrexát má abortivní a teratogenní
účinky. FDA je řazen do kategorie X, tedy je
kontraindikován u gravidních žen a u žen,
které bezprostředně plánují graviditu.
Ženy v produktivním věku musí užívat
kontraceptiva během léčby metotrexátem
a ještě 3 měsíce po jejím ukončení vzhledem k distribuci ve tkáních. Metotrexát
proniká do mateřského mléka, během kojení je také jeho podávání kontraindikováno. Riziko pro plod je pravděpodobně i ze
strany muže. Není jednoznačně stanoven
vliv na spermatogenezi. Pro potenciálně
toxický účinek se doporučuje plánovat
početí až za 3 měsíce po ukončení terapie
metotrexátem, protože kompletní obnova
spermií trvá 74 dní.
novinky v dermatologické terapii
Dapson (dapsonum)
Charakteristika
a mechanismus účinku
Chemicky je dapson 4,4'-sulfonyldianilin.
Jedná se o sulfonové chemoterapeutikum
s bakteriostatickými až baktericidními
účinky, zejména na Mycobacterium leprae.
Empiricky je podáván u mnoha dermatóz. Mechanismus účinku není přesně
objasněn. Inhibuje aktivitu lyzosomálních
enzymů, a tím inhibuje cytotoxické funkce
granulocytů. Uvažuje se o imunosupresivním a nespecificky protizánětlivém působení stabilizací lyzosomů.
Farmakokinetika
Resorbuje se z gastrointestinálního traktu téměř úplně, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 2–6 hodin. V séru
se váže z 50 % na proteiny. Je distribuován
celkem rychle do všech tkání a orgánů
včetně kůže. Metabolizován je v játrech.
Vylučován je ledvinami, pouze 10 % žlučí. Eliminační poločas je asi 30 hodin.
Přeruší-li se terapie po ustálení plazmatických hladin, přetrvává v organismu ještě
zhruba 1 měsíc.
Indikace
Jeho indikace v dermatologii představují hlavně dermatitis herpetiformis
Duhring, lineární IgA dermatóza a benigní jizvící pemfigoid. Lze jej použít
u puchýřnatých onemocnění skupiny
pemfigu (pemphigus vulgaris, herpetiformis, vegetans, foliaceus). Z dalších
kožních diagnóz můžeme dapson použít
u lupus erythematodes, Sweetova syndromu, subkorneální pustulózy, pyoderma
gangrenosum, Behçetovy choroby či epidermolysis bullosa aquisita. Samozřejmě
se používá k terapii lepry, dále malárie
a při infekcích způsobených Pneumocystis
carinii a Toxoplasma gondii.
Tab. 2
3
Absolutní
Podávání
Počáteční dávka je 50 mg denně s možností navýšení až na 200 mg v závislosti na
toleranci pacienta a stavu onemocnění.
U dětí je doporučená dávka 1–2 mg/kg/den.
Podání léku se doporučuje ve dvou denních
dávkách, proti jednorázovému podání tak
snížíme jeho maximální plazmatickou
koncentraci, a tím pravděpodobně omezíme jeho toxicitu. V současné době není dapson v České republice registrován
a není stanovena úhrada z prostředků
veřejného zdravotního pojištění. Ale je
možné lék v lékárně získat na lékařský
předpis v rámci mimořádného dovozu
pro určitého pacienta. Lékař je povinen
při preskripci tohoto léku podat hlášení
Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL)
o použití neregistrovaného léku. Lékař
může požádat o schválení úhrady revizním
lékařem. Pokud tak neučiní nebo revizní
lékař úhradu neschválí, je pacient nucen si
hradit léčbu sám. Cena jednoho balení na
českém trhu dostupného Disulone, obsahující 100 tablet, je přibližně 800 Kč.
Lékové interakce
Dapson může zvyšovat plazmatickou koncentraci některých léků, jako jsou např.
probenecid a trimetoprim.
Nežádoucí účinky
Mezi hlavní nežádoucí účinky patří na dávce léku závislá methemoglobinémie a hemolytická anémie. Závažným nežádoucím účinkem je hypersenzitivní syndrom
a agranulocytóza. Methemoglobinémie
do 20 % zpravidla klinické příznaky nevyvolává. Vyšší hladina se klinicky projevuje
jako závrať, bolest hlavy, únava, dušnost,
akrální cyanóza (modré rty) až centrální cyanóza (šedomodré zbarvení kůže).
Anémie se klinicky projevuje bledostí kůže
a sliznic, dále únavou, spavostí, dušností,
tachykardií. U starších osob se projevuje až
Kontraindikace
Doporučený léčebný
– dapson
postup u malobuněčného karcinomu
Relativní
• přecitlivělost na dapson
• jaterní insuficience
přecitlivělost
na
sulfonamidy
•
• renální insuficience
• přecitlivělost na PABA
• kardiopulmonální onemocnění
• anémie
• methemoglobinémie
• gravidita
• kojení
• defekt glukóza-6-fosfátdehydrogenázy
• akutní porfyrie
zmateností. Může dojít k vyvolání anginy
pectoris (palčivá, svíravá bolest za hrudní
kostí), hlavně pokud pacient zároveň trpí
aterosklerózou.
Hypersenzitivní syndrom se vyskytuje
u přibližně 1 ze 100 pacientů léčených
dapsonem. Tato závažná komplikace se
obvykle objeví za 1 až 8 týdnů po zahájení
léčby. Pacient udává významný pruritus
kůže těla. Klinicky zjišťujeme horečku,
exantém, lymfadenopatii, laboratorně
eozinofilii. Stav může vzácně vyústit až
v multiorgánové selhání.
Agranulocytóza se řadí k velmi vzácným
nežádoucím účinkům u pacientů léčených
dapsonem. Výskyt agranulocytózy je odhadován u 1 ze 400 až 10 000 pacientů léčených
dapsonem, objevuje se obvykle v prvních 12
týdnech podávání. Je provázena vážnými
infekčními komplikacemi. Prvním symptomem bývá obvykle horečka.
Opatření při nežádoucích
účincích
Hladina methemoglobinu do 15–20 % nevyžaduje pozornost. Opatrní musíme být
ale u pacientů s kardiopulmonálním onemocněním, tam je třeba věnovat pozornost i nižším hladinám methemoglobinu.
Hladina methemoglobinu nad 20 % vyžaduje snížení dávky, a dosáhne-li hladina
methemoglobinu v krvi nad 30 %, je již
indikována intravenózní léčba metylénovou modří (1 mg/kg).
Při poklesu hemoglobinu v krvi či klinických příznacích anémie (bledost kůže a sliznic, únava, spavost, dušnost, tachykardie,
zmatenost, bolest na hrudi) vyšetřujeme
hladinu bilirubinu, laktátdehydrogenázu
a haptoglobin. U závažné hemolytické anémie je nutné preparát vysadit.
U hypersenzitivního syndromu je nutné
okamžité ukončení terapie a dlouhodobé
podávání systémových kortikosteroidů
(prednizon 1–2 mg/kg/den).
Kontraindikace
Viz Tab. 3.
Laboratorní
a klinické kontroly
Před nasazením léku je doporučováno
vyšetření krevního obrazu s diferenciálem, včetně retikulocytů, dále hladiny
glukózo-6-fosfát dehydrogenázy a základní biochemické vyšetření (sérový
kreatinin, urea, glykémie, jaterní enzymy, bilirubin). Dále je třeba před léčbou provést test gravidity. Krevní obraz
a biochemické vyšetření poté provádíme
první měsíc léčby po 1– 2 týdnech, další
2 měsíce 1krát měsíčně a poté vždy 1krát
za 3 až 6 měsíců.
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
43
novinky v dermatologické terapii
Těhotenství a kojení
Dapson byl stejně jako cyklosporin zařazen
dle FDA do kategorie C, tedy je prokazatelně teratogenní nebo embrycidní u zvířat
a i když studie na těhotných nebyly provedeny. Jeho riziko poškození plodu je výrazné. Protože proniká do mateřského mléka,
je kontraindikován i při kojení.
Předneseno na konferenci Akademie ambulantních
a klinických dermatologů – Konsenzus v dermatologické terapii, Praha, 3.–4. 6. 2011.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: přednášející – Pfizer, spol. s. r. o. ; zkoušející
– A-pharma s. r. o., Novartis s. r. o.
Literatura
ASHURST, JV., WASSON, MN., HAUGER, W.,
FRITZ, WT. Pathophysiologic mechanism, diagnosis
and managment of dapsone-induces methemoglobinemia. JAOA, 2010, 110, p. 16–20.
BARKER, J., HORN, EJ., LEBWOHL, M., WARREN,
RB., NAST, A., et al. Assesment and management
of methotrexate hepatotoxicity in psoriasis patients:
report from a konsensus conference to evaluace current practice and identify key question toward optimizing methotrexate use in the clinic. J Eur Acad
Dermatol Venereol, 2011, 25, p. 758–764.
DOSTÁL, C., PAVELKA, K., SAUDEK, F., SUCHOPÁR, J., ETTLER, K. Ciclosporinum. Remedia,
2005, 15, p. 33–52.
HAVLOVÁ, P., GRUNDMANN, M. Farmakokinetika
a klinické aplikace vybraných imunosupresiv II. Klin
Farmakol Farm, 2010, 24, s. 51–56.
HERRERO-GONZÁLEZ, JE. Clinical Guidelines for the
diagnosis and treatment of dermatitis herpetiformis.
MUDr. Jorga Fialová
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika
Inzerce A121001529
44
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Actas Dermo-Sifiliográficas, 2010, 101, p. 820–826.
MENTER, A., KORMAN, NJ., ELMETS, CA.,
FELDMAN, SR., GELFAND, JM., et al. Guidelines of
care for the management of psoriasis and psoriatic
arthritis: Section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional
systemic agents. J Am Acad Dermatol, 2008, 61,
p. 451–485.
PATHIRANA, D., ORMEROD, AD., SAIAG, P., SMITH,
C., SPULS, PI., et al. European S3-Guidelines on the
systemic treatment of psoriasis vulgarit. J Eur Acad
Dermatol Venereol, 2009, 23, p. 5–70.
PAUL, CF., HO, VC., McGEOWN, C., CHRISTOPHERS,
E., SCHMIDTMANN, B., GUILLAME, JC., LAMARQUE,
V., DUBERTRET, L. Risk of malignancies in psoriasis
patients treated with cyclosporine: a 5 y cohort study. J Invest Dermatol, 2003, 120, p. 211–216.
ROSMARIN, DM., LEBWOHL, M., ELEWSKI, BE.,
GOTTLIEB, AB. Cyclosporine and psoriasis: 2008
National Psoriais Foundation Consensus Conference.
J Am Acad Dermatol, 2010, 62, p. 838–853.
novinky v dermatologické terapii
Současná situace
v magistraliter přípravě
v dermatologii
Sklenář Z.
Souhrn
Příspěvek podává informace o možnostech
magistraliter přípravy v současnosti, kdy
se za poslední dva roky významně rozšířila nabídka léčivých a pomocných látek
pro individuální přípravu v lékárnách.
Prezentuje výhody magistraliter přípravy
a oblast individuální přípravy z pohledu
galenického, zaměřuje se i na legislativní problematiku používání léčivých přípravků průmyslově vyráběných do individuálně připravovaných. Cílem příspěvku je
představení osmi vybraných nově dostupných substancí pro magistraliter přípravu (nystatin, klotrimazol, dexpantenol,
tokoferol-alfa-acetát, prometazin-hydrochlorid, triamcinolon-acetonid, betametazon-dipropionát a fluocinolon-acetonid)
a uvedení příkladů možných inovativních
receptur, které jsou v lékárně připravitelné
a jejichž použití je v praxi již ověřené.
Klíčová slova
problematiky individuální přípravy
• legislativa individuální přípravy
• možnosti individuální přípravy •
inovativní receptury • nově dostupné
substance
Summary
Sklenář, Z. Current situation in magistral preparation in dermatology
The article provides information on the
current possibilities of magistral preparations, as during the last two years the
range of active and auxiliary compounds
for individual preparation in pharmacies
has significantly expanded. Advantages
of magistral preparation are presented
as well as the area of individual preparation from galenical perspective. Further
legislation issues are discussed, focusing
on the use of medicines manufactured
industrially in the individually prepared
ones. The article presents eight selected
newly available substances for extemporaneous preparation (nystatin, clotrimazole,
dexpanthenol, tocopherol acetate, alpha-,
promethazine hydrochloride, triamcinolone acetonide, betamethasone dipropionate
and fluocinolone acetonide), and shows
examples of possible innovative recipes
that are possible to prepare in pharmacy
and the use of which has been proven in
practice.
Keywords
magistral preparation issues •
compounded preparation legislation
• extemporaneous preparation
possibilities • inovative recipes •
newly available substances
Individuálně připravované léčivé přípravky (IPLP) zaujímají v terapii stále své
určité nezastupitelné místo. Účelem použití magistraliter připraveného léčivého
přípravku (LP) je terapie „šitá na míru“
konkrétnímu pacientovi. Na základě projektu „Možnosti inovace a ekonomické
racionalizace individuální přípravy léčivých přípravků v lékárnách“ se od února
2010 podařilo nově zajistit pro přípravu
léčivých přípravků již dvě desítky léčivých
látek s patřičným certifikátem jakosti
(atestem).(1) Nezbytným předpokladem
je přirozeně reálná dostupnost substancí pro každou lékárnu v České republice
(ČR), tedy především v náležité velikosti
balení. Jedná se o takové látky, které jsou
lékařským terénem žádané – buď v klinické praxi zcela chybějí (např. nystatin),
nebo se vyskytují jen ve formě průmyslově
vyráběných léčiv, které jsou pak předepisovány do IPLP (např. klotrimazol, triamcinolon-acetonid, tokoferol-alfa-acetát
apod.), avšak takové mísení je nezřídka
v rozporu s informacemi v souhrnu údajů
odpovídajících přípravků (SPC). V rámci
projektu dochází i ke „zpopularizování“
léčivých látek, které jsou sice dostupné
pro magistraliter přípravu už delší dobu,
ale příliš se nedostaly do povědomí lékařů. Mezi taková léčiva patří např. dexpantenol, mandlový olej, erytromycin,
neomycin-sulfát. Zabezpečením příslušných substancí můžeme docílit náhrady
i některých obsoletních předpisů inovativními, které v praxi dosud chybějí. Nově
zajištěné léčivé látky pro přípravu tak nejen zvýší význam individuální přípravy,
ale též umožní podpořit individualizaci
farmakoterapie.
Individuální příprava =
příprava magistraliter
Individuální příprava se uplatní zejména
v následujících případech a situacích:
H
VLP nejsou s určitou účinnou látkou
v ČR vůbec registrované, ale je k dispozici substance příslušné léčivé látky;
k
onkrétní průmyslově vyráběné přípravky nejsou momentálně na trhu (výpadek
ve výrobě, ukončená registrace);
daná léčivá látka je sice dostupná v registrovaném HVLP, nikoliv však v požadované velikosti balení, koncentraci,
lékové formě;
H
VLP s náležitou léčivou látkou obsahuje
pro pacienta nevhodné pomocné látky
(konzervanty apod.);
u léčiv málo stabilních (např. dithranol) nebo takových, která se nevyplatí
vyrábět průmyslově z ekonomických
důvodů.
•
•
•
•
•
Individuální příprava umožňuje zvolit:
libovolné množství přípravku – nejlépe
takové, které pacient zcela spotřebuje;
žádanou lékovou formu, vehikulum,
koncentraci účinné látky;
kombinace s dalšími léčivy, které registrované HVLP nenabízejí.
•
•
•
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
45
novinky v dermatologické terapii
U přípravků magistraliter připravených je
pozorován i nezanedbatelný psychologický
vliv na nemocného a v neposlední řadě
ekonomická záležitost, protože magistraliter (MS) připravený přípravek je zvláště
pro pacienta často cenově výhodnější (bez
doplatku).
Magistraliter příprava není ani nemůže
být konkurencí k registrovaným průmyslově vyráběným léčivým přípravkům, ale je
právě jejich vhodným doplněním.
Problematika
individuální přípravy
léčivých přípravků
Každá MS receptura musí v první řadě vyhovovat požadavku na fyzikálně-chemickou stabilitu a při vytváření předpisů je zapotřebí na uvedené pamatovat. Sestavení
polykomponentní receptury je poměrně
složitá záležitost vyžadující potřebné znalosti o vlastnostech léčivých i pomocných
látek (vehikul, masťových základů apod.).
Rovněž záleží, která léčiva si do „směsi“
lékař vybere, některá lze považovat za celkem bezproblémová, jiná naopak za problematická (kyselina salicylová, močovina,
tetracyklin-hydrochlorid a další), tedy ve
vztahu k rizikům inkompatibilit. Léčiva
se liší svými optimy pro stabilitu, která
je třeba respektovat zejména v případné
kombinaci s jinými látkami.
Dalším problémem je mísení průmyslově
vyráběných léčivých přípravků do IPLP,
o kterém bude pojednáno dále, nejen
z hlediska galenické stability, ale i legislativního.
Důležitou zásadou je tedy nevytvářet zbytečně složité receptury, vyhýbat se polypragmatickým směsím, které mohou
mít v důsledku pochybnou farmakoterapeutickou účinnost, a taktéž se vystříhat
předepisování obsoletních léčiv (např. etakridin-laktát, amidochlorid rtuťnatý).
Legislativa používání
léčivých přípravků
průmyslově vyráběných
do připravovaných
Mezi IPLP můžeme nalézt poměrně časté
předepisování registrovaných HVLP, které
mají být do magistraliter připraveného
přípravku inkorporovány. Mnohdy totiž
lékaři vyžadují do IPLP takovou účinnou
látku, která se vyskytuje pouze jako registrovaný HVLP a lékárník je pak odkázán na
použití odpovídajícího průmyslově vyráběného LP. Takové ředění HVLP však skýtá
mnohá úskalí – účinná látka dostává díky
ředění jinou termodynamickou aktivitu, (2)
46
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
což má vliv na účinnost přípravku, není
známa stabilita daného přípravku (obsažená léčiva mohou mít odlišná optima pro
stabilitu), ředění HVLP je zpravidla dražší,
protože se musí započítat jak cena průmyslově vyráběného přípravku, tak cena
za vlastní přípravu IPLP, a někdy není ani
terapeuticky smysluplné.(2) Toto konání
naráží také na legislativní problém, neboť
podmínky použití registrovaného léčivého přípravku upravuje zákon o léčivech,(3)
resp. vyhláška o správné lékárenské praxi(4) a většina registrovaných polotuhých
léčivých přípravků má ve svém SPC přímo
uvedenu nevhodnost ředění nebo mísení
s jinými základy.(5) Používání HVLP do IPLP
by mělo být prováděno jen ve vymezených
a ověřených (což je poněkud problematické) případech a vždy v souladu s příslušnými právními předpisy.
Podle zákona o léčivech a vyhlášky o správné
lékárenské praxi (SLeP) lze pro přípravu léčivých přípravků v lékárně použít pouze:(3, 4)
a) L éčivé a pomocné látky uvedené
v Českém lékopisu nebo ve vyhlášce č.
85/2008 Sb. (stanoví seznam léčivých
látek a pomocných látek, které lze použít pro přípravu léčivých přípravků),
opatřené certifikátem jakosti.
b) Léčivé a pomocné látky, k jejichž použití bylo vydáno povolení Ministerstvem
zdravotnictví ČR nebo Státní veterinární
správou.
c) Registrované léčivé přípravky, je-li tento
způsob uveden ve schváleném souhrnu
údajů o přípravku nebo jak stanovuje
vyhláška o SLeP − tuhé a polotuhé dělené
lékové formy registrovaných léčivých
přípravků pouze v případě, není-li na
trhu přítomen léčivý přípravek umožňující dávkování vyznačené na receptu
předepsaném lékařem.
Pro topické polotuhé přípravky platí tedy ustanovení, které zmiňuje SPC, pevné
a polotuhé dělené lékové formy se dají použít pouze tehdy, jestliže opět připravujeme
pevnou nebo polotuhou dělenou lékovou
formu (např. rozdrcení tablet pro přípravu
dělených prášků v želatinové tobolce, jestliže není možné klasickým dělením tablety
zajistit podání žádané dávky – tableta by se
musela dělit na osminy apod.).
Legislativní i technologický problém mísení HVLP do IPLP může pomoci vyřešit přímé použití substance dané účinné látky.
Nabídka nových
substancí a příklady
inovativních receptur
Teprve první léčivá látka, nystatin, odstartovala větší zájem o nové substance
a těší se oblibě nejen u dermatologů, ale
též pediatrů,(6) lékařů ORL, zubařů a onkologů. Následující jednotlivé léčivé látky
jsou stručně představeny, u některých jsou
uvedeny předpisy, které se mohou stát
předlohou pro receptury standardizované.
Vytváření nových receptur má zejména
vhodně doplnit prostor, kdy nemáme k dispozici odpovídající registrovaný přípravek;
cílem tak není „kopírování“ dostupných
průmyslově vyráběných přípravků. Při formulaci složení receptur byl kladen důraz
na účelnost; jejich praktická příprava je
ověřená, některé z nich mají předlohu
v zahraniční odborné literatuře.
Nystatin – nystatinum
Známé polyenové antibiotikum s antifungálním účinkem, oblíbené kožní a slizniční antimykotikum. Z magistraliter
receptur se hlavně uplatňují orální vodná
viskózní suspenze, glycerolová suspenze,
perorální hydrogel, lipofilní mast, hydrokrém, oleopasta, oleogel. Především
orální suspenze je vhodnou náhradou za
obsoletní antimykotické IPLP, konkrétně
glycerolový roztok tetraboritanu sodného (5−20%), tzv. borax-glycerin. Náhrada
HVLP Fungicidin mast nystatinem v připravovaných přípravcích představuje významnou ekonomickou úsporu, nemluvě
o vlastní přípravě.
Účinnost nystatinu se uvádí v mezinárodních jednotkách v mg (IU/mg),
jednotlivé šarže léčivé látky se mohou
v aktivitě mírně lišit. Z těchto důvodů
se doporučuje při předepisování udávat
účinnost v IU/mg, lékárník pak vypočítá
navážku (v gramech) na základě aktuální
účinnosti použité substance nystatinu.
Případně je možné uvést již v předpise
u nystatinu navážku v gramech vztahující se k příslušné účinnosti (IU/mg)
uvedené v závorce u položky nystatinu.
Obvyklá koncentrace nystatinu v přípravcích je 100 tisíc IU/g přípravku. Nystatin
je dostupný pro magistraliter přípravu
od února 2010, lze jej objednat v balení
o velikostech 5 g, 10 g a 50 g.
Příklady receptur
Předpis č. 1 – Nystatinový oleogel
100 000 IU/g s oxidem zinečnatým
Rp.
Nystatini (6500 IU/mg)
0,77
Zinci oxidi
10,0
Silicae colloidal. anhydr.
2,4
Paraf. liq.
ad 50,0
M. f. gelat.
Bobtnáním koloidního oxidu křemičitého
v tekutém parafínu se vytvoří polotuhý gel
konzistence měkké masti. Neobsahuje tuk
novinky v dermatologické terapii
z ovčí vlny ani protimikrobní přísady a je
vodou nesmývatelný.
Použití: Kontaktní iritační dermatitida
(opruzeniny, zarudlá a svědivá místa v kožních záhybech, plenková dermatitida),
intertriginózní kandidóza.
koncentrace se pohybují v rozmezí 1–2 %.
Klotrimazol je k dispozici od června 2010,
v balení po 2 g, 5 g a 10 g, substance by
měla nahradit používání registrovaných
přípravků obsahujících klotrimazol do přípravků magistraliter připravovaných.
Předpis č. 2 – Nystatinová
zinková oleopasta 100 000 IU/g
Rp.
Nystatini (6500 IU/mg) 0,3
Olivae ol. raffin.
1,0
Zinci oxidi pastae
ad 20,0
M. f. pasta.
Příklady receptur
Vodou nesmývatelná pasta tužší konzistence, vykazuje výraznější krycí a ochranný účinek. Neobsahuje tuk z ovčí vlny ani
protimikrobní přísady.
Použití: Kandidová paronychia, interdigitální kandidóza, kandidová angulární
cheilitida.
Předpis č. 3 – Nystatinová pasta
s neomycinem a vitamínem E
Rp.
Nystatini (6500 IU/mg)
0,3
Neomycini sulfatis (650 IU/mg)
0,1
Tocoferoli alfa acetatis
0,4
Olivae ol. raffin.
2,0
Zinci oxidi pastae
ad 20,0
M. f. pasta.
Bílá až lehce nažloutlá, na kůži i v ústních koutcích dobře ulpívající pasta. Bez
obtíží se snáší a roztírá. Přidaný vitamín E urychluje hojení. Jsou obsaženy plné koncentrace antimykotika nystatinu
(100 000 IU/g) a antibiotika neomycinu
(3300 IU/g).
Použití: Kombinované mykotické a bakteriální postižení ústních koutků. Nanáší
se 3–6krát denně. Využití nachází rovněž
v zubní praxi.(7)
Další receptury s nystatinem jsou k nalezení např. v nedávno publikovaných příspěvcích.(8, 9)
Klotrimazol –
clotrimazolum
Azolové širokospektré antimykotikum
používané u superficiálních mykóz.
V dermatologických přípravcích se uplatňuje především v hydrokrémech, hydromastech (makrogolové masti), případně v kombinovaných přípravcích (např.
s dexametazonem). Do přípravků se podle
povahy vehikula suspenduje nebo rozpouští.
Optimální hodnota pH pro stabilitu leží
v rozmezí pH 7–8.(10) Kombinace s kysele
reagujícími léčivy (např. kyselina salicylová) je tedy nevhodná. Terapeutické
Předpis č. 4 – 40% ureová pasta
s 1 % klotrimazolu
Rp.
Clotrimazoli
0,2
Ureae
8,0
Paraf. liq.
3,0
Adipis lanae
Vasel. albi aa ad 20,0
M. f. pasta.
D. S. 1x denně na postižený nehet do
okluze.
Předpis je modifikací standardizované
receptury z NRF,(11) zde je přidán tekutý
parafin z důvodu snazšího technologického zpracování, tuk z ovčí vlny zvyšuje
vazkost a přilnavost přípravku k nehtové
ploténce. Obě účinné látky jsou v přípravku suspendované.
Použití: K nechirurgické atraumatické
onycholýze při onychomykózách. Urea
selektivně změkčuje pouze takové části
nehtu, které jsou postiženy mykózou.
Důležitý je však správný způsob aplikace přípravku, který musí být na nehtové
ploténce prakticky nepřetržitě pod okluzívním obvazem. Metoda byla publikována
v práci autorů Farber a South(12) již v roce
1978, přesná technika aplikace 40% ureové
pasty je popsána rovněž např. v českém
písemnictví.(13, 14)
Dexpantenol –
dexpanthenolum
Dexpantenol se používá lokálně jako adjuvans u kožních a slizničních poškození,
kdy dochází ke zlepšení granulace a epitelizace, k podpoře hojení poškozené kůže. V dermatologii se uplatňuje hlavně
v hydratujících „promazávacích“ krémech
a mastech. V emolienciích se uplatňuje
též jako zvlhčovadlo a složka podporující buněčný metabolismus. V kombinaci
s glycerolem má aditivní účinek, obě látky
pak vykazují větší hydratační schopnosti
a působení na delší dobu.(15) Přípravky obsahující dexpantenol jsou doporučovány
pro použití v řadě indikací včetně atopické
dermatitidy, plenkové dermatitidy, svědění, ošetření jizev, kožních lézí, suché kůže
aj.(11, 16) Jsou také vhodné v péči o pokožku
u dětí zvláště v prvním a druhém roce jako náhrada močoviny, která v závislosti
na koncentraci může působit dráždivě.(17)
Obvyklé koncentrace v externech jsou
2–5 %. V přípravcích s dexpantenolem
obsahujících vodu je žádoucí úprava pH
na hodnotu slabě kyselou. Dexpantenol
je dostupný pro MS přípravu už od roku
2000, zpočátku v balení 50 g a 100 g, nyní
i 1000 g. Do většího povědomí se však dostává až v posledních 2 letech, kdy dochází
k formulování receptur uplatnitelných pro
kožní, orální i nazální podání.
Příklady receptur
Předpis č. 5 – Panthesil 5%(16)
Rp.
Dexpanthenoli
Ureae
aa 5,0
Ac. lactici
1,0
Natrii lactatis sol. 50%
4,0
Glyceroli 85%
2,0
Dimeticoni
6,0
Aq. purif.
14,0
Cutilan
ad 100,0
M. f. crm.
Hydrofobní krém (v/o) vykazuje výrazně
zvláčňující, emolientní, hydratující a hojivé účinky, snadno se natírá, poměrně
rychle vsakuje a zanechává na pokožce
příjemný, vodu odpuzující, ale prodyšný
film. Silikonový olej (dimetikon) zlepšuje
a prodlužuje ochranný účinek přípravku.
Obsahuje parabeny jako konzervační přísady.
Použití: Ošetřování suché pokožky, snižuje svědění. Vhodný pro každodenní používání. Též k doplňkové léčbě při aplikaci
kortikosteroidů. U kojenců a malých dětí je
na místě snížit koncentraci močoviny (na
max. 3 %), případně z receptury vypustit
zcela. V případě požadavku lze přidat korigencium vůně, např. silici levandulovou,
citronelovou v množství např. 2–5 kapek
na 100 g přípravku.
Předpis č. 6 – Nasopanthil(18)
Rp.
Ureae
Dexpanthenoli
Tocoferoli alfa acetatis
Glyceroli 85%
Olivae ol. raffin.
Polysorbati 80
Menthae piper. etherol.
Gelati carbomeri 0,7%
M. f. gelat.
aa 0,6
0,3
0,8
10,0
0,1
gtt. I
ad 20,0
Nosní emulgel s účinkem zvlhčujícím,
epitelizačním, hojivým, promašťujícím.
Karbomerový gel obsahuje parabeny jako
konzervační přísady.
Použití: Ke zvlhčení a regeneraci suché
nebo podrážděné nosní sliznice, změkčení krust a k podpoře epitelizace nosního
epitelu. Díky nepřítomnosti uhlovodíků
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
47
novinky v dermatologické terapii
je možné aplikovat i na řasinkový epitel
sliznice dutiny nosní.(18)
Předpis č. 7 – Hydrofilní krém
s dexpantenolem
a 10 % glycerolu – Panthemag
Rp.
Dexpanthenoli 5,0
Glyceroli 85% 10,0
Alcoholis cetylstearylici 6,0
Glyceroli monostearatis 5,5
Polysorbati 80 2,0
Dimeticoni 2,0
Paraf. liq. 20,0
Chlorhexid. diglucon. sol. 20% 0,5
Aq. purif. ad 100,0
M. f. crm.
Hydrofilní krém měkké konzistence, dobře
roztíratelný a velmi snadno se pokožkou
vstřebávající.(19) Krém je konzervován
chlorhexidin-diglukonátem v 0,1% koncentraci.
Použití: Podpora hojení ran, solární dermatitida, léčba ichtyóz a ekzému v subakutním stadiu, vhodný jako denní nemastný
krém pro ošetření pokožky obzvláště v letních měsících.
Tokoferol-alfa-acetát –
tocoferoli alfa acetas
Ester alfa-tokoferolu s kyselinou octovou,
stálejší vůči oxidačním vlivům v porovnání
s tokoferolem-alfa. Nevykazuje však v topických přípravcích antioxidační aktivitu.
Využívá se jeho podpůrných epitelizačních
účinků v mastech, krémech, olejových
roztocích a tekutých emulzích. Používá se
v koncentracích 0,5–2 %, většinou v kombinaci s dalšími léčivy. Může být náhradou
za nedostupné HVLP s obsahem tokoferol-alfa-acetátu, surovina by měla zamezit
používání průmyslově vyráběných injekcí
s touto látkou do dermatologických magistraliter přípravků. Tokoferol-alfa-acetát je
k dispozici od října 2010 v balení po 20 g.
Příklady receptur
Předpis č. 8 – „Vitamínová“ mast
Rp.
Dexpanthenoli 2,0
Tocoferoli alfa acetatis
0,5
Ac. lactici
1,0
Natrii lactatis sol. 50%
4,0
Dimeticoni
5,0
Aq. purif. 10,0
AD mast
30,0
Cutilan ad 100,0
M. f. ung.
Přípravek je vhodnou alternativou k masti oblíbené některými pediatry, vzniklou
smísením tří HVLP – Infadolan ung.,
48
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Calcium pantothenicum Slovakofarma
ung. a Erevit mast, po stejných dílech
(aa 30,0 g). Příprava je však problematická jak z důvodu nedostupnosti masti
Erevit (obchodované polotuhé přípravky
obdobného složení nemají statut léčivého přípravku, takže je nelze lege artis
použít k přípravě), tak z hlediska mísení
konkrétních HVLP, kdy Infadolan má
ve svém SPC výslovně uvedenu nevhodnost mísení s jiným masťovým základem.(5) Je možné jej nahradit vyráběným
přípravkem určeným pro magistraliter
přípravu obsahujícím vitamín A a vitamín D ve stejných koncentracích, jaké
jsou v Infadolanu, dostupným pod názvem „AD mast“. Laktátový pufr pomáhá
stabilizovat dexpantenol a upravuje pH
přípravku na slabě kyselou hodnotu.
Prometazin-hydrochlorid –
promethazini
hydrochloridum
Prometazin se vyznačuje širokým spektrem působení, v dermatologii se někdy
využívá jeho antipruriginózního a sedativního účinku. Substance se uplatní při
přípravě dělených prášků či sirupů pro děti
od 2 let, protože dostupná léková forma
průmyslově vyráběného přípravku (potahované tablety) neumožňuje náležité dělení, čímž se nezajistí podání správné dávky
podle požadovaného perorálního dávkování u potahovaných tablet. Prometazin-hydrochlorid je k dispozici od září 2010 ve
velikosti balení 2 g a 5 g.
Příklady receptur
Předpis č. 9 – Prometazin-sirup
5 mg/5 ml
Rp.
Promethazini hydrochlor.
0,1
Ac. ascorbici
0,2
Aurantii sirupi
90,0
Aq. purif.
ad 120,0
M. f. sol.
Galenická forma sirupu umožňuje přesnější odměření dávky. Objem přípravku
je 100 ml, 1 ml obsahuje 1 mg prometazinhydrochloridu a též 27 mg etanolu 100%
(pomerančový sirup obsahuje lihovou
tinkturu sladkého oplodí pomeranče).
Dávkování se volí s ohledem na věk, resp.
hmotnost dítěte.(20)
Triamcinolon-acetonid –
triamcinoloni acetonidum
Monohalogenovaný (fluorovaný) glukokortikoid triamcinolon-acetonid je možné
zapracovat do široké škály lékových forem
aplikovaných na kůži i sliznice. Používané
koncentrace se pohybují obvykle v rozme-
zí 0,025–0,2 %. Z dermatologických magistraliter receptur se uplatňují kapalné
i polotuhé přípravky na kůži (např. masti,
krémy, lotia, etanolové roztoky, hydrogely) či sliznice (mukoadhezívní orální pasty
aj.). Triamcinolon-acetonid se používá
samostatně, nebo v kombinaci s dalšími léčivy (např. s kyselinou salicylovou,
kloroxinem, chlorhexidinem). Substance
umožní přípravu IPLP bez použití registrovaných LP s obsahem triamcinolonacetonidu, případně lze magistraliter
přípravou nahradit dočasnou nedostupnost příslušného HVLP. Triamcinolonacetonid je k dispozici od listopadu 2010
ve velikosti balení 1 g.
Příklady receptur
Předpis č. 10 – Roztok s triamcinolonem a kyselinou salicylovou
Rp.
Triamcinoloni acetonidi
0,1
Ac. salicylici
2,0
Ethanoli 96%
41,0
Aq. purif.
ad 100,0
M. f. sol.
Přípravek obsahuje 40 % etanolu, tato nižší
koncentrace méně vysušuje a dráždí potíraná místa. Aplikace je možná do ochlupených částí těla a intertriginózních míst.
Použití: Zánětlivé, svědivé dermatózy doprovázené tvorbou šupin.
Betametazon-dipropionát –
betamethasoni dipropionas
Monohalogenovaný (fluorovaný) glukokortikoid betametazon-dipropionát se
používá samostatně nebo v kombinacích
s dalšími účinnými látkami v mastech,
krémech, etanolových či izopropylalkoholových roztocích, gelech, v koncentracích
obvykle 0,015–0,05 %. V přípravcích se
uvádí koncentrace betametazonu, kdy
0,05 g betametazonu odpovídá 0,064 g
betametazon-dipropionátu. V lékárenské
praxi se při navažování do polotuhých
základů často použije triturace účinné
látky v rýžovém škrobu.(21) Substance je
k dispozici od prosince 2010 v balení po
1 g a umožní nahradit mísení registrovaných přípravků obsahující betametazondipropionát do přípravků magistraliter
připravovaných.
Příklady receptur
Předpis č. 11 – Oleomast
s betametazonem 0,015%
Rp.
Betamethasoni dipropion.
Paraf. liq.
Vasel. albi
M. f. ung.
0,0384
40,0
ad 200,0
novinky v dermatologické terapii
Předpis je alternativou k 200g přípravku
obsahujícího dvě originální balení masti Beloderm v bílé vazelíně, se kterým se
v praxi nezřídka setkáváme.
Fluocinolon-acetonid –
fluocinoloni acetonidum
Fluocinolon je dvojhalogenovaný (difluorovaný) kortikosteroid. Zapracovává se nejčastěji do bezvodých oleomastí, hydrokrémů,
gelů, hydrofilních emulzí, etanolových
nebo izopropylalkoholových roztoků samostatně, nebo v kombinaci s dalšími léčivy.
Používané koncentrace jsou 0,0075–0,2 %.
Substance dovoluje lékařům dostatečně
individualizovat koncentraci tohoto kortikosteroidu v lokálních přípravcích, protože
nabídka registrovaných HVLP je poněkud
omezená. Rovněž tak pomůže zredukovat
mísení HVLP s obsahem fluocinolon-acetonidu do IPLP. Pro přípravu je k dispozici
od prosince 2010 v 1g balení.
Příklady receptur
Předpis č. 12 – Kožní roztok s fluocinolonem 0,1% a kyselinou salicylovou 2%
Rp.
Fluocinoloni acetonidi 0,1
Ac. salicylici 2,0
Alcoholis isopropyl. 39,0
Methylcellulosi 0,2
Aq. purif. ad 100,0
M. f. sol.
Fluocinolon-acetonid v uvedené koncentraci působí jako velmi silně účinný
kortikosteroid. Díky zvolené koncentraci izopropylalkoholu a přítomnosti metylcelulózy nevysušuje tolik pokožku, je
kůží poměrně dobře snášen. Může nahradit nedostupný přípravek Betacorton S kožní roztok, který obsahoval halcinonid.
Fluocinolon-acetonid je mu z dostupných
kortikosteroidních substancí účinností
nejpodobnější.(22)
Použití: Přípravek je určen zvláště do kštice a ochlupených částí těla při nadměrné tvorbě šupin (seboroická dermatitida,
psoriáza).
Závěr
Dostupné substance účinných látek umožňují přípravu způsobem lege artis, bez
použití průmyslově vyráběných přípravků
obsahujících danou léčivou látku, tedy bez
případných rizik vyplývajících z takového
postupu. Paleta substancí pro přípravu
léčivých přípravků se neustále rozšiřuje,
k dispozici jsou i další, např. gentamicin-sulfát, rovněž takové, které se uplatňují
i v jiných lékařských oborech (ORL, zubní lékařství, pediatrie), např. lidokain,
xylometazolin-hydrochlorid, midazolam,
propranolol-hydrochlorid, domperidon, sotalol-hydrochlorid a další. Pro lepší informovanost o možnostech individuální přípravy
léčivých přípravků v lékárnách byl v září 2011
spuštěn web www.magistraliter.cz.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou
firmou.
Předneseno na konferenci Akademie ambulantních
a klinických dermatologů – Konsenzus v dermatologické terapii, Praha, 3.–4. 6. 2011.
Literatura
1. SKLENÁŘ, Z., HORÁČKOVÁ, K. Možnosti inovace
individuální přípravy léčivých přípravků v lékárnách
v České republice. Čes slov Farm, 2012, 61, in press.
2. DEPLAZES, C., MÖLL, F., GLOOR, ST., et al. Dermatologische Magistralrezepturen der Schweiz. Winterthur, 2010, 264 S.
3. Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách
některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších
předpisů.
4. Vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské
praxi, bližších podmínkách zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a zařízení vydávajících léčivé přípravky.
5. Mikro-verze AISLP – Automatizovaný informační
systém léčivých přípravků. [CD-ROM]. Ver. ČR 2011.1
pro MS Windows platná k 1. 1. 2011. Praha, 2011.
6. MACHÁČKOVÁ, K. Nové trendy v péči o dětskou
pokožku. Pediatr Praxi, 2010, 11, s. 99–102.
7. SKLENÁŘ, Z., ŠČIGEL, V. Magistraliter přípravky
pro praxi zubního lékaře. LKS (Lékařská komora stomatologů), 2011, 21, s. 222–233.
8. SKLENÁŘ, Z., HAŠEK, J. Nové léčivé látky v magistraliter receptuře I – nystatin. Prakt Lékáren, 2010,
6, s. 30–35.
9. SKLENÁŘ, Z. Nystatin – nově dostupné léčivo
pro magistraliter přípravu. Čes-slov Derm, 2010, 85,
s. 209–214.
10. WOLF, G., SÜVERKRÜP, R. Rezepturen Probleme
Erkennen, Lösen, Vermeiden. Stuttgart : Deutscher
Apotheker Verlag Stuttgart, 2002, 192 S.
11. Deutscher Arzneimittel-Codex (DAC) 2007/
Neues Rezeptur-Formularium (NRF). Band I–III.
Eschborn, Govi-Verlag und Stuttgart : Deutscher
Apotheker-Verlag, 2007.
12. FARBER, EM., SOUTH, DA. Urea ointment in the
nonsurgical avulsion of nail dystrophies. Cutis, 1978,
22, p. 689–692.
13. HAŠEK, J., SKLENÁŘ, Z. Nové léčivé látky v magistraliter receptuře III – klotrimazol. Prakt Lékáren,
2010, 6, s. 244–249.
14. SKLENÁŘ, Z., et al. Magistraliter receptura v dermatologii. Praha : Galén, 2009, s. 262.
15. GLOOR, M., SENGER, B., GEHRING, W. Wirkt
eine Kombination von Dexpanthenol und Glycerin
stärker hydratisierend als die Einzelkomponenten
allein? Akt Dermatol, 2002, 28, S. 402–405.
16. SKLENÁŘ, Z. Nová emoliencia s obsahem močoviny v magistraliter přípravcích. Čes-slov Derm, 2010,
85, s. 274–279.
17. HÖGER, PH. Kinderdermatologie: Differenzialdiagnostik und Therapie bei Kindern und Jugendlichen. Schattauer GmbH: Stuttgart, 2007, 569 S.
18. SKLENÁŘ, Z., HORÁČKOVÁ, K. Nové léčivé látky
v magistraliter receptuře VII – tokoferol-alfa-acetát.
Prakt Lékáren, 2011, 7, s. 30–33.
19. HAŠEK, J. Dexpanthenol v léčbě kožních onemocnění. Dermatol Praxi, 2011, 5, s. 41−44.
20. SKLENÁŘ, Z., HORÁČKOVÁ, K. Nové léčivé látky v magistraliter receptuře V – promethazin-hydrochlorid. Prakt Lékáren, 2010, 6, s. 300–302.
21. SKLENÁŘ, Z., HORÁČKOVÁ, K. Nové léčivé látky
v magistraliter receptuře VIII – betamethason-dipropionát. Prakt Lékáren, 2011, 7, s. 76–79.
22. SKLENÁŘ, Z., HORÁČKOVÁ, K. Nové léčivé látky v magistraliter receptuře IX – fluocinolon-acetonid. Prakt Lékáren, 2011, 7, s. 121–125.
PharmDr. Zbyněk Sklenář, Ph.D., MBA
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Farmakologický ústav
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
49
novinky v dermatologické terapii
Kvalita života v dermatologii
v České republice
Jiráková A.
Souhrn
Cílem teto publikace je upozornit na velmi významný aspekt současné medicíny,
jakým je analýza kvality života. Kvalita
života je v medicíně a ve zdravotnictví
sledována přibližně od sedmdesátých let
dvacátého století. V dermatologii se první
výzkumné projekty na toto téma objevily až koncem osmdesátých let. Měření
kvality života u pacientů s kožními chorobami má prominentní význam, hlavně
z důvodu chronického charakteru mnoha
kožních nemocí, významného vlivu pruritu, ale také neestetického charakteru
některých kožních lézí a restrikcí spojených s kožní chorobou anebo její léčbou.
Ve světové literatuře existují v současné
době jenom dvě studie s českými výsledky
tykajícími se vlivu kožních nemocí na
kvalitu života.
Klíčová slova
kvalita života• dotazníky kvality
života
Summary
Jiráková A., Vrbová L., Hercogová J.
Dermatology and the quality of life in Czech
Republic
The main purpose of the article is to high-light a very important aspect of contemporary medicine, which is analysing the
quality of life. Quality of life has been
monitored in medicine and healthcare
approximately since the seventies of the
twentieth century. In dermatology, the
first research projects on this topic appeared only in the late eighties. Measuring
quality of life of patients suffering from
skin diseases has prominent importance, especially due to the chronic course of
many skin diseases, considerable impact
of pruritus, but also due to the unsightly
character of some skin lesions and restrictions related with the skin disease or its
treatment. There are currently only two
studies including Czech results related
50
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Vrbová L., Hercogová J.
to the impact of skin diseases on quality
of life.
Keywords
quality of life • questionnaires of
quality of life
Pojem „kvalita života“ je v současné době
velmi frekventovaný. O kvalitě života se
hovoří v různých souvislostech a v různých
vědních disciplínách, zejména pak v psychologii, sociologii, kulturní antropologii,
ekologii, v medicíně.
Otázkou kvality života se zabývali lidé odedávna. Známý je například výrok Aristotela
o tom, že štěstí (a tím do určité míry i kvalita života) je něčím, na co mají různí lidé odlišné názory. A nejen to. I tentýž člověk vidí
v různých situacích života štěstí (a podobně
kvalitu života) v něčem jiném. Aristoteles
říká: „ Když člověk onemocní, vidí štěstí ve
zdraví. Když je v pořádku, jsou mu štěstím
peníze.“(1) Holandský psycholog J. Bergsma
koncem 80. let 20. století k problému kvality života napsal: „Co lidé existují, byli
vždy schopní zamýšlet se a uvažovat o svém
životě. Kvalita života byla nejen ohniskem
jejich myšlení. Byla i zdrojem jejich inspirace – nejen toho, co dělali, ale i změn,
k nimž toto pojetí života vedlo.“
Často se volba léčby mnoha kožních nemocí řídí jak závažností stavu, tak i vlivem
na kvalitu života. Sledování kvality života
se může stát rozhodujícím v úspěšnosti
terapie. Může nám pomoci v každodenní
komunikaci s pacientem, ukáže, které sféry jeho života jsou nejvíce ovlivněné tímto
onemocněním a na které z nich bychom se
měli zaměřit, abychom dosáhli úspěšných
výsledků v komplexní terapii.(2) V mnoha
případech může takový postup vyžadovat
i konzultaci s psychologem. Bylo prokázáno, že například psychický dyskomfort pacienta trpícího atopickým ekzémem (AD),
stejně jako psychická tenze jeho rodičů,
může jako samostatný faktor zhoršovat
průběh onemocnění.(3)
Co se rozumí pojmem kvalita? Dle etymologického slovníku je toto slovo odvozeno
od latinského základu qualitas – kvalita,
či qualis – jaký. Kvalitou se pak rozumí
„jakost, hodnota“. Termín „kvalita života“
byl poprvé v historii uveden již ve 20. letech minulého století, a to v souvislosti
s úvahami o ekonomickém vývoji a úloze
státu v oblasti materiální podpory chudých lidí.(2) Po válce se tento termín znovu
objevil v politické souvislosti v USA, kdy
v 60. letech tehdejší americký prezident
Johnson v jednom ze svých projevů prohlásil zlepšování kvality života Američanů za
cíl své domácí politiky. Měl tím na mysli,
že ukazatelem společenského blaha není
prostá kvantita spotřebovaného zboží (how
much), ale to, jak dobře se lidem za určitých podmínek žije (how good). Později,
v 80. letech, dochází k častému používání
tohoto termínu v souvislosti s existencí
tzv. „victimless crimes“, tj. drobné kriminality, která sice nemá lidské oběti, avšak
lidi velmi obtěžuje.(3) Termín „kvalita života“ brzy zdomácněl zejména v sociologii,
kde slouží k odlišení podmínek života, jako
jsou například příjem, politické zřízení či
počet automobilů na domácnost, od vlastního životního pocitu lidí. Již v 70. letech
došlo k prvnímu použití termínu „kvalita
života“ pro výzkumné účely. V té době
proběhlo v USA první celonárodní šetření
kvality života obyvatelstva, jehož cílem
bylo vyvinout subjektivní indikátory, které
by ukazovaly, jak lidé sami hodnotí svůj
život, a doplňovaly by objektivní charakteristiky životních podmínek, jako jsou
například úroveň bydlení, kriminalita,
hlučnost či znečištění ovzduší. Studium
kvality života nabylo na intenzitě zejména
v posledních 10 letech. Na různých pracovištích ve světě se tomuto tématu věnují
celé výzkumné týmy, které se toto zajímavé a důležité téma pokoušejí uchopit
z různých aspektů.
Kvalita života je v medicíně a ve zdravotnictví sledována přibližně od 70. let
20. století. Zejména v průběhu 80. let se
tento termín začíná stále častěji používat
v klinických studiích.
V medicíně a ve zdravotnictví se nejčastěji
operuje s pojmem: „health related qua-
novinky v dermatologické terapii
lity of life“, tj. kvalita života ovlivněná
zdravím. Znamená to, že vedle klinických
ukazatelů úspěchu či neúspěchu nasazené terapie (hladina hemoglobinu, cukru,
krevní tlak, teplota) se sledují subjektivní
a objektivní údaje o fyzickém a psychickém stavu pacienta, jako jsou přítomnost
bolesti, intenzita únavy, převažující typ
emocí, prožívaná míra úzkosti, frustrace, nespokojenosti. Měření kvality života
navíc poskytuje zdravotníkům mnoho dalších informací např. o vztazích pacienta
s partnerem, míře sociální podpory, vlivu
nemoci na každodenní aktivity apod.
Dále se ve zdravotnictví z hlediska kvality
života hodnotí poskytovaná péče a její výsledky nebo častěji určité léčebné postupy
či specifické zdravotnické programy.(3) Pro
medicínu a zdravotnictví je užívání pojmu
„kvalita života“ velmi relevantní a je zcela
v intencích pojetí zdraví WHO, kdy zdraví
není chápáno pouze jako nepřítomnost
nemoci, ale jako stav úplné „fyzické, psychické a sociální pohody“. Kvalitou života
podle WHO je potom to, jak jedinec vnímá
své postavení ve světě v kontextu kultury
a hodnotových systémů, ve kterých žije,
a to ve vztahu k jeho osobním cílům, očekáváním, zájmům a životnímu stylu.(4, 5)
V tomto kontextu není náhodou, že v medicíně bylo sledování kvality života nejdříve započato právě u onkologicky nemocných pacientů. Jak známo, život prodlužující terapie
nezřídka svojí agresivitou dočasně zhoršuje
kvalitu života nemocných více než nemoc
samotná. V dermatologii se první výzkumné
projekty ohledně vlivu kožních nemocí na
kvalitu života pacientů objevily až koncem
80. let. Ale už v roce 1970 Whitmore dával
svým pacientům seznam 21 otázek, jejichž
cílem bylo ukázat vliv kožního onemocnění
pacienta na kvalitu jeho života.(6) O tři roky
později Robinson navrhl zavedení systému
měření postižení pacienta a jeho vliv na
život do dermatologické praxe.(7)
Měření kvality života u pacientů s kožními chorobami má prominentní význam,
hlavně z důvodu chronického charakteru mnoha kožních nemocí, významného vlivu pruritu, ale také neestetického
charakteru některých kožních lézí a restrikcí spojených s kožní chorobou anebo
její léčbou. Dalším důležitým aspektem
využití výsledků kvality života může být
jejich použití jako velmi silný argument
pro ekonomickou a i politickou podporu.
Zajímavý je fakt, že v mnoha zemích –
například ve Spojených státech, Finsku,
Velké Británii – jsou výsledky kvality
života nutné například k úhradě léků.
V Německu, Holandsku a Švýcarsku byla
sestavena nová doporučení, která v rámci
klinických studií vyžadují ve stejném stup-
ni analýzu nákladů, klinické účinnosti, ale
též analýzu vlivu na kvalitu života.(8)
Technikou, která se využívá v měření kvality života, jsou dotazníky. Prvním velmi
pečlivě zkoumaným kožním onemocněním byla psoriáza. Autorem této práce
(Psoriasis – an index of disability) byl profesor A. Y. Finlay. Studie byla prováděna
s využitím prvního specifického dotazníku kvality života kožního onemocnění –
Psoriasis Disability Index. Profesor Finlay
je autorem celé řady dalších dermatologických dotazníků, kterých do současné doby
vznikla enormní škála.(9, 10, 11) V 90. letech
vznikl první dotazník kvality života pro pacienty trpící atopickou dermatitidou.(11)
Dotazníky, které jsou v současné době v medicíně používány, můžeme rozdělit do 2 skupin: generické dotazníky a dotazníky specifické pro konkrétní chorobu. Dotazníky
generické mohou být použity u pacientů
s různými chorobami a v různých oborech
medicíny. Tyto dotazníky jsou velmi oblíbené pro porovnávání odlišných chorob
a jejich vlivu na kvalitu života nemocných.
Na druhou stranu tyto dotazníky nejsou až
tak specifické a nemohou plně a podrobně
ukázat vliv konkrétní choroby na kvalitu
života pacienta. Dotazníky specifické pro
danou chorobu jsou svými otázkami velmi pečlivě připraveny a detailně ukazují
vliv nemoci na kvalitu života pacienta. Je
však potřeba si uvědomit, že tyto dotazníky
mohou být použity jenom pro jednu specifickou nemoc a jejich výsledky mohou být
porovnávány jenom v rámci jedné nemoci.
Dále není možné porovnávat výsledky generických dotazníků s výsledky dotazníků
specifických pro danou nemoc. Dotazníky
mohou být rozdělené do podskupin na základě věku pacienta, na dětské a dotazníky
pro dospělé.
V současné době se v dermatologii z generických dotazníků nejčastější používá
Dermatology Life Quality Index (DLQI),
Children’s Dermatology Life Quality
Index – textová a obrázková verze (CDLQI),
Skindex, The Family Dermatology Life
Quality Index (FDLQI) a ze specifických dotazníků Infant’s Dermatitis Quality of Life
Index (IDQOL), Dermatitis Family Impact
Questionnaire (DFI), Psoriasis Disability
Index (PDI), Cardiff Acne Disability Index.
Dostupné jsou různé validované jazykové
verze těchto dotazníků.
Přestože pojem kvalita života je v současné době velmi frekventovaný a podrobně
zkoumán ve světových publikacích, v České
republice – a hlavně v oboru dermatovenerologie – je problematikou poměrně novou
a stále chybějí studie na toto téma.
V českém překladu existují dotazníky
Dermatologický index kvality života,
Dětský dermatologický index kvality života
– textová verze, Dermatologický index kvality života kojenců a Index postižení akné
(vypracovaný univerzitou v Cardiffu).
V roce 2008 byl ve spolupráci s profesorem
A. Y. Finlayem a doktorem Mohammadem
K. A. Basrou z Dermatologické kliniky
University Cardiff ve Walesu proveden
český překlad a plná validace dotazníku
Dermatitis Family Impact Questionnaire
(Vliv atopického ekzému dítěte na členy
jeho rodiny) a grafická oprava dotazníku
Children’s Dermatology Life Quality Index
(Dětský Dermatologický Index Kvality
Života – obrázková verze).(12)
Podle doporučení Food and Drug Administration dotazník Dermatitis Family
Impact Questionnaire byl přeložen z anglického do českého jazyka dvěma překladateli samostatně, poté byla zvolená jedna
finální verze, která byla dále přeložena
zpět z angličtiny do češtiny dvěma překladateli z Ústavu jazyků Univerzity Karlovy
v Praze.(13) Výsledek byl téměř stejný jako
originální verze. Následně byla provedena
pilotní studie na 20 rodičích dětí s AD,
která potvrdila, že tento dotazník je plně
srozumitelný a jasný.(14)
Dotazník „Vliv atopického ekzému dítěte
na členy jeho rodiny“ je zaměřen na členy
rodiny dítěte, které trpí AD. Dotazník obsahuje 10 otázek ohledně vlivu AD dítěte
na domácí práce, spánek ostatních členů
rodiny, rodinné aktivity, nákupy pro rodinu, rodinné výdaje, pocity celkové únavy
a vyčerpání rodičů, vzniku emocionální
úzkosti, deprese u rodičů, vztahy v rodině
a zapojení ostatních členů rodiny do ošetřování a léčby dítěte. Dotazník je krátký
– jednostranný, nenáročný, kdykoli opakovatelný. Zaměřen je na časové období
jednoho týdne. Vyplnění dotazníku trvá
v průměru 1–2 minuty. Odpovědi se provádějí zaškrtnutím možností „velmi mnoho,
hodně, málo, vůbec ne“. Hodnocení se
provádí součtem bodů. Za odpověď velmi
mnoho – 3 body, za odpověď hodně – 2 body, za odpověď málo – 1 bod, za odpověď
vůbec ne – 0 bodů. Součet bodů dotazníku
je v rozmezí 0–30 bodů. Body 0–5 znamenají malý vliv na kvalitu života, body 6–10
znamenají střední vliv na kvalitu života,
body 11–20 znamenají velmi velký vliv na
kvalitu života, body 21–30 znamenají extrémní vliv na kvalitu života.
Ve světové literatuře existuje hodně výzkumných projektů a prací posuzujících vliv AD dítěte na členy jeho rodiny.
Největší podíl ve světových publikacích
zde mají práce profesora A. Y. Finlaye
a M. S. Lewis-Jonese.
V České republice proběhla v letech
2008–2011 na Dermatovenerologické klinice
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
51
novinky v dermatologické terapii
2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce studie na
203 dětských pacientech s AD a 203 jejich
rodičích.(15) Tento projekt měl dva hlavní
cíle: 1. ohodnotit kvalitu života dětí s AD
podle jejich věku a pohlaví, porovnat otázky
s nejvyšším skóre, což znamená s nejvíce
negativním vlivem na kvalitu života mezi
různými věkovými skupinami dětí s AD;
2. posouzení kvality života rodičů žijících
s dítětem trpícím AD. V této studii jsme
prokázali vysoce signifikantní snížení kvality života dětí s AD a jejich rodičů ve všech
věkových kategoriích.
Další zajímavá studie, která se uskutečnila v roce 2010 ve spolupráci Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce a dr. Chernyshovem
z Dermatovenerologické kliniky univerzity
v Kyjevě na Ukrajině, porovnala výsledky
IDQOL českých a ukrajinských pacientů.(16)
Mírné rozdíly, které byly ve studii zaznamenány, byly pravděpodobně následkem
drobných kulturních rozdílů a vlivu sociálních a ekonomických faktorů.
Na závěr je nutné zdůraznit, že studium
kvality života je v současné vědě nosným
a užitečným trendem. Výsledky z oblasti
kvality života přispívají k lepšímu, komplexnímu pochopení pacienta jako člověka
a podstaty jeho lidské existence. Z hlediska
zdravotnictví mají svůj praktický dopad ve
snaze o změnu přístupu k péči o nemocné.
Znalost míry postižení kvality života pa-
cienta nám určitě napoví, na které z aspektů jeho života i života členů jeho rodiny
bychom se měli zaměřit, abychom dosáhli
úspěšných výsledků komplexní terapie.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou
firmou.
Literatura
1. HNILICOVÁ, H., BENCKO, V. Kvalita života – vymezení pojmu a jeho význam pro medicínu a zdravotnictví. Prakt Lék, 2005, 85, s. 656–660.
2. KANG, K., POLSTER, AM., NEDOROST, ST., et
al. Atopic dermatitis. In BOLONIA, JL., JORIZZO,
JL., RAPINI, RP. Dermatology. 1st ed, Elsevier, 2003,
p. 149–174.
3. KŘIVOHLAVÝ, J. Psychologie nemoci. 1. vyd.,
Grada Publishing, 2002, s. 162–183.
4. LAM, J., FRIEDLANDER, SF. Atopic Dermatitis:
A Recent Advances in the Field. Pediatr Health,
2008, 2, p. 733–747.
5. LAWSON, V., LEWIS-JONES, MS., FINLAY, AY.,
et al. The family impact of childhood atopic dermatitis: The Dermatitis Family Impact questionnaire. Br J
Dermatol, 1998, 138, p. 107–113.
6. PATRICK, DL., at al. Patient-Reported Outcomes
to Support Medical Product Labeling Clamis: FDA
Perspective. Value in Health, 2007, 10, p. 125–137.
7. REITAMO, S., LUGER, TA., STEINHOFF, M.
Textbook of Atopic Dermatitis. 1st ed, Informa UK,
2008, p. 1–11, 139–146.5.
8. FINLAY, AY. Quality of life in atopic dermatitis.
J Am Acad Dermatos, 2001, 45, p. 64–66.
9. SWAINE-VERDIER, A., et al. Adapting Quality of
Life Instruments. Value in Health, 2004, 7, p. 27–30.
10. The WHOQOL group. The World Health Organization Quality of Life Assessment: Development and
general psychometric properties. Social Sci Med,
1998, 46, p. 1569–1585.
11. WHITOMORE CW. Cutaneous impairment: disability and rehabilitation. Curie, 1970, 6, p. 989–992.
12. JIRÁKOVÁ, A., SLAVÍKOVÁ, Š., VOJÁČKOVÁ,
N., GÖPFERTOVÁ, D., HERCOGOVÁ, J. Vliv atopického ekzému dítěte na členy jeho rodiny – česká validace dotazníku. Čes-slov Derm, 2010, 85, s. 318–324.
13. WOLFF, K., JOHNSON, RA. Fitzpatrick’s Color
Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 5th ed,
McGraw-Hill, 2005, p. 33–38.
14. WOOD-DAUPHINEE, S. Assesing quality of life in
clinical research: from where have we come and where we are gong? J Epidemiol, 1999, 52, p. 355–363.
15. JIRÁKOVÁ, A., VOJÁČKOVÁ, N., GÖPFERTOVÁ, D., HERCOGOVÁ, J. A comparative study of the
impairment of quality of life in Czech children with
atopic dermatitis of different age groups and their
families. International Journal of Dermatology – článek přijat k publikaci.
16. CHERNYSHOV, P., JIRÁKOVÁ, A., HERCOGOVÁ, J Comparative study of the quality of life of children with atopic dermatitis from Ukraine and the Czech
Republic. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2010, Dec 13.
doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03945.x.- IF: 3,309.
MUDr. Anna Jiráková, MUDr. Lucie Vrbová, prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika
DERMA-INFO
Pro Nemocnici s poliklinikou v Semilech hledáme lékaře se specializací
v oboru dermatovenerologie na pozici vedoucí lékař dermatologického
ordinariátu.
Nabízí se práce s převahou ambulantní činnosti, ale i se zázemím vlastních lůžek ve společném lůžkovém fondu s internou. Počet lůžek v podstatě podle skutečné potřeby. K výbavě oddělení patří: celotělová komora s UVA, UVB zářením,
Palmoplantar SUP s UVB, dermatoskopy, elektrokauter, výbava pro probatorní
excize a epikutánní testy, lymfodrenážní přístroj atd. Kvalitní a odborně zdatný
kolektiv sester.
Oddělení se nalézá v pěkném novém pavilonu interních oborů. Nabízíme dobré
platové podmínky (úroveň primáře) s podílem na výkonech a hospodaření oddělení. Ubytování zajistíme, možný je i byt v domku se zahradou – vhodné zejména
pro manžele, nejlépe oba lékaře.
Kontakt: Ing. Jiří Samek, ředitel Nemocnice v Semilech
e-mail: [email protected]
52
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
kazuistika
Morbus Reiter
Stránská J.
Souhrn
Kazuistika popisuje historii pacienta léčeného na venerologii, u kterého se objevily
následně i oční a kloubní projevy a správně byl diagnostikován Reiterův syndrom.
Kazuistika upozorňuje na nutnost dobré
interdisciplinární spolupráce při mezioborových diagnózách.
Klíčová slova
diagnostika • klinický obraz •
postgonokoková artritida • kompletní
Reiterův syndrom
Summary
Stránská, J., Vaňousová, D., Jůzlová, K.,
Vojáčková, N., Hercogová, J. Morbus Reiter
A case report describes a patient treated at
venereology department; later ocular and
articular manifestations occurred in this
patient, and Reiter’s syndrome was rightly
diagnosed. The case report highlights the
necessity of good interdisciplinary collaboration at diagnoses that cross boundaries
of a single field.
Keywords
diagnostics • clinical picture •
post-gonococcal arthritis • complete
Reiter’s syndrome
Pacient je 44letý muž, jehož rodinná anamnéza byla bezvýznamná, prodělal operaci
očí pro strabismus v r. 1992 a dále operaci
tříselné kýly v r. 1971. Pacient je orientací bisexuál, spíše homosexuál, bez stálého partnera. Na naší klinice byl hospitalizován pro
syfilis recens latens v říjnu 2009, kdy absolvoval léčbu benzylpenicilinem 1,5 MIU i. m.
po dobu 7 dní a benzathinpenicilinem G
2x 1,5 MIU i. m. 1krát týdně, celkem 3krát.
Na naše pracoviště pacient docházel k pravidelným dispenzárním kontrolám.
Do venerologické ambulance pacienta přivedly akutní obtíže charakteru pálení při
močení a hnisavý výtok z močové trubice.
Mikroskopicky i kultivačně byla potvrzena diagnóza kapavky a týž den zahájena
léčba azitromycinem tbl. v celkové dávce
1,5 g, který byl podáván v průběhu 2 dnů.
Vaňousová D., Jůzlová K., Vojáčková N., Hercogová J.
Kontrolní kultivace gonokoků byla prováděna standardně v týdenních intervalech
celkem 3krát, vždy s negativním výsledkem.
Pět dní po léčbě se u pacienta objevil zkalený
výtok z očí a hyperémie spojivek více vlevo
(Obr. 1), do spojivkových vaků si nemocný
aplikoval oční antiseptika – guajazulen ung.
Pacient byl odeslán na oční vyšetření, kde
byl proveden výtěr ze spojivkového vaku. Pro
negativitu mikroskopického vyšetření, gonokultivace i PCR neisserií a chlamydií byla
diagnóza očního onemocnění uzavřena jako
conjunctivitis purulenta – reaktivní zánět
k proběhlé kapavce. Oftalmolog dále doporučil lokální terapii – ofloxacin gtt. – 4krát
denně 1 kapku do spojivkového vaku.
Za tři dny došlo ústupu zkaleného výtoku
z očí, přetrvávala pouze mírná hyperémie
spojivek. U pacienta se však objevila výrazná bolestivost a otok v oblasti levého
kotníku. Pacient měl subfebrilie, zimnici
i úraz negoval. Při vyšetření jsme zjistili
výrazný otok a palpační bolestivost nártu
i plosky levé dolní končetiny. Palpačně
teplý erytém byl lividní barvy, bez fluktuace či retence, bez porušení kožního
krytu. Plantární znamení bylo pozitivní,
Homansovo znamení negativní. Bylo provedeno rtg vyšetření postižené končetiny
s normálním nálezem (skelet bez strukturálních změn, bez traumatu). Následující
den byl pacient odeslán na ortopedické vyšetření, ortoped diagnostikoval flegmónu
plosky levé dolní končetiny. Pacientovi doporučil vertikalizaci, klid a elevaci končetiny, dále doporučil kontrolu na chirurgii,
antibiotickou terapii podle chirurgického
vyšetření, analgetika podle potřeby a vydal pacientovi francouzské hole. Chirurg
nesouhlasil se závěrem vyšetření ortopeda
a doporučil další terapii dermatologem
nebo revmatologem, pokud nález nebude
souviset s venerickým onemocněním.
Obr. 1 Konjunktivitida levého oka
Obr. 2 Otok pravého kotníku
Na naší klinice byly provedeny krevní odběry a zjištěny zvýšené hodnoty C-reaktivního proteinu (100,1 mg/l) a leukocytů (WBC
9,9x 109). Pro podezření na metastatickou
diseminaci gonokokové infekce byla zahájena terapie klindamycinem 300 mg tbl.
á 6 h, lokálně dostával nemocný zinkový olej
a byla mu doporučena kontrola za tři dny.
Po třech dnech celkové antibiotické terapie
si pacient začal stěžovat na zhoršení obtíží.
Objevila se bolestivost, otok a erytém obou
hlezen (Obr. 2). Byla zopakována vyšetření
ortopedem a chirurgem s cílem vyloučit metastatickou diseminaci kapavky do kloubů.
Oba specialisté tuto obavu nepotvrdili a doporučili pokračovat v antibiotické terapii
a klidovém režimu s tím, že máme dále pátrat po původu těchto obtíží. Následující den
byl nemocný hospitalizován na lůžkovém
oddělení naší kliniky, protože k předešlým
obtížím se přidaly bolestivost a otok pravého
kolene (Obr. 3, 4) s výrazným omezením
pohyblivosti a horečka. Pro výrazné bolesti
a otoky postižených kloubů dolních končetin
se pacient stal imobilním. Byla zahájena
parenterální antibiotická terapie krystalickým benzylpenicilinem G 4x 5 MIU i. v.
v kombinaci s gentamicinem 240 mg i. m.,
lokálně byl aplikován ichtamol ung. Byl
zhotoven nový rtg snímek pravého kolene
a obou hlezen opět s normálním závěrem
(skelet bez strukturálních a traumatických
změn).
Třetí den hospitalizace se u pacienta objevila fluktuace v pravém kolenním kloubu
a ortopedem bylo punktováno asi 20 ml lehce zkalené tekutiny. Punktát byl vyšetřen
metodou PCR na chlamydie, borelie, neisserie, byla provedena kultivace punktátu
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
53
kazuistika
a výsledek těchto vyšetření byl negativní.
Mikroskopické vyšetření punktátu prokázalo
pouze ojediněle erytrocyty. Nemocný byl
konzultován s infektologem, který diagnostikoval oligoartritidu velkých kloubů a konstatoval, že lehce zkalený punktát může souviset s prodělanou gonokokovou infekcí, ale
diferenciálnědiagnosticky je třeba vyloučit
revmatoidní artritidu a lymeskou boreliózu.
Sedmý den hospitalizace byl pacient vyšetřen revmatologem, který dospěl k závěru,
že se u pacienta jedná o reaktivní postgonokokovou artritidu, doporučil aplikovat
depotní kortikoid jednorázově (byl aplikován
betamethasoni natrii phosphas 2,63 mg,
betamethasoni dipropionas 6,43 mg v 1 ml
injekční suspenze intramuskulárně), prednizon tbl. v dávce 10 mg/den, nesteroidní
antiflogistika (byl podán ketoprofen v dávce
150 mg/den) a sledování v revmatologické
ambulanci. Kontrolní laboratorní vyšetření
před dimisí prokázalo pokles zánětlivých parametrů (C-reaktivní protein byl 23,3 mg/l),
mírnou reaktivní leukocytózu, revmatoidní
faktor byl negativní a antigen HLA B27 pozitivní. V den dimise nebyl u pacienta patrný
otok ani erytém hlezenních či kolenního
kloubu, bolestivost pacient negoval a byl
opět plně mobilní.
Diagnózu jsme uzavřeli jako reaktivní
postgonokokovou artritidu – kompletní
Reiterův syndrom.
Obr. 3, 4 Otok pravého kolena
Reiterův syndrom je řazen k reaktivním
artritidám. Jedná se o asymetrickou séronegativní artritidu a jeden nebo více příznaků
triády: uretritida (cervicitida u žen) či průjmové onemocnění, zánětlivé oční příznaky
a mukokutánní příznaky.(1, 2) Vedoucím
příznakem syndromu je artritida (artralgie
až těžká artritida, zánět Achillovy šlachy).
Urogenitální či střevní infekce(3) předchází
dny až týdny kloubním obtížím. Mezi oční
příznaky patří sterilní konjunktivitida až
iridocyklitida či keratitida.(4) Kožní a slizniční projevy jsou charakterizovány hyperkeratotickými papulami a pustulami
na ploskách a dlaních – tzv. keratoderma
blenorrhoicum, a ulceracemi na sliznicích
úst a genitálu – balanitis circinata.
Při vyšetření pacienta zjišťujeme, že reaktanty zánětu jsou v akutní fázi zvýšeny,
můžeme detekovat protilátky proti chlamydiím,(5) yersiniím, antigen HLA B27 je pozitivní, revmatoidní faktor je ve třídě IgM
negativní, na rtg kloubů se projevují pouze
nespecifické změny. Diagnóza Reiterova
syndromu se opírá o klinický obraz, není
zde patognomický příznak.
O kompletním Reiterově syndromu
hovoříme tehdy, je-li přítomna triáda
příznaků:
1. artritida – asymetrická, event. migrující oligoartritida postihující přednostně
dolní končetiny (kolena, hlezna);
2. uretritida;
3. konjunktivitida, iritida, keratitida.(4)
Popsané projevy se nemusejí vyskytovat
souběžně (artritida a jedna z afekcí se
označují jako inkompletní Reiterův syndrom). Reiterovu tetrádu doplňuje tzv.
Reiterova dermatóza, tj. na okraji glans
penis je zesílený, psoriaziformní erytém
(balanitis circinata) a hyperkeratotické
papuly připomínající mozoly a pustuly na
dlaních a ploskách nohou (keratoderma
blenorrhoicum). Dále mohou být přítomny afty v dutině ústní a psoriaziformní
eflorescence na trupu.
Diferenciálnědiagnosticky je třeba zvažovat akutní kapavčitou artritidu. Téměř
vždy je postižen velký kloub, často koleno,
kloub je teplý, s fluktuačním výpotkem
a bolestí omezující pohyb, možný je i přechod do empyému s flegmónou, je způsobena reaktivně vlivem imunokomplexů,
při monoartritidě, je možné prokázat přímé osídlení kloubu gonokoky,(6) psoriatickou artritidu (v 10–20 % předchází kožní
projevy, častěji u psoriázy I. typu, častá
pozitivita HLA B27, revmatoidní faktor je
negativní, nejčastěji symetrická polyartikulární forma postihující i distální interfalangeální skloubení, méně často asymetrická oligoartikulární forma, mutilující
forma, axiální forma), Bechçetův syndrom
(neerozívní poly-oligoartritida, postihuje
primárně velké klouby dolních končetin,
pro stanovení diagnózy musí být přítomny
ulcerace v dutině ústní a další ze souboru
příznaků tohoto onemocnění).(7)
Léčba spočívá v podávání antibiotik, která se volí podle citlivosti původce, je-li
v době onemocnění ještě přítomen.
Symptomatická léčba zahrnuje nesteroidní
antiflogistika a kortikosteroidy. Pro těžké
případy je rezervována terapie sulfasalazinem, azathioprinem či metotrexátem.
Průběh onemocnění je benigní, přechodný
nebo má choroba sklon k relapsům.(8)
Závěrem nezbývá než podotknout, že přestože se u Reiterova syndromu jedná zejména o revmatologickou diagnózu, snadno se
pacient se souborem zdánlivě nesouvisejících příznaků dostane do ordinace dermatovenerologa a ten by měl být připraven na
mezioborové diagnózy pomýšlet. Cílem
naší práce je ukázat, že pro dermatologa,
ale i jiné odborníky, může být cesta ke
správné diagnóze obtížná a proto je nutná
interdisciplinární spolupráce.
Literatura
1. HERCOGOVÁ, J. Venerologie. In HRODEK, O., et
al. Pediatrie. Praha : Galén, 2002, s. 661-669.
2. BRADNA, P. Reaktivní artritida. In BUREŠ, J.,
HORÁČEK, J., et al. Základy vnitřního lékařství.
Praha : Galén, 2003, s. 496–497.
3. CHUN, P., KIM, YJ., HAN, YM., KIM, YM. A case of reactive arthritis after Salmonella enteritis in
a 12-year-old boy. Korean J Pediatr, 2011, 54, p. 313–315.
Epub 2011, Jul 31.
4. KOZEIS, N., TRACHANA, M., TYRADELLIS, S.
Keratitis in reactive arthritis (Reiter syndrome) in
childhood. Cornea, 2011, 30, p. 924–925.
5. CARTER, JD., GÉRARD, HC., WHITTUMHUDSON, JA., HUDSON, AP. Combination antibiotics for the treatment of Chlamydia-induced reactive
arthritis: is a cure in sight? Int Clin Rheumatol, 2011,
6, p. 333–345.
6. ŠTORK, J. Psoriáza. In ŠTORK, J., et al. Dermatovenerologie. Praha : Galén, 2008, s. 192, 447, 450.
7. VAŇOUSOVÁ, D., BERNARDOVÁ, J., SÝKOROVÁ, B. Uretritidy z pohledu dermatovenerologa. Postgraduální medicína, 2010, 12, s. 466–472.
8. KORTING, HCH. Morbus Reiter. In BRAUN-FALCO, O., PLEWIG, G., WOLFF, HH. Dermatológia
a venerológia. Osveta, 2001, 1, s. 102–104.
MUDr. Jana Stránská, MUDr. Daniela Vaňousová, MUDr. Kateřina Jůzlová, MUDr. Naděžda Vojáčková, prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika
54
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
kazuistika
Pachatel známý: štěnice
Březinová E.
Souhrn
Keywords
Štěnice (Cimex lectularius) je parazitický
hmyz živící se krví teplokrevných živočichů. U člověka způsobuje onemocnění
zvané cimikóza. Schopnost přežití štěnic
v nepříznivých podmínkách z nich činí
závažný hygienický problém současnosti. Štěnice jsou aktivní nad ránem, vyhledávají obnažené části těla. Žijí v koloniích, ukryté nejčastěji v matracích
či jiných skulinách obydlí a způsobují
kopřivkové projevy s tečkovitou hemoragií uprostřed, vzácně anafylaktickou
reakci.
V diferenciální diagnóze je nezbytné odlišit napadení jiným hmyzem či kopřivku
jiného původu. Léčba je symptomatická.
Tato kazuistika popisuje diagnostický
postup u pacienta se svědivými urtikariálními papulami. Případ je důkazem
toho, že klíčem ke správné diagnóze je
především pečlivě odebraná anamnéza.
bedbugs • cimicosis • urticaria •
parasite • pruritus
Klíčová slova
štěnice • cimikóza • kopřivka •
parazit • pruritus
Summary
Březinová, E. Who is the culprit? The bedbug
The bedbug (Cimex lectularius) is a parasitic
insect feeding on blood. In humans it
causes a disease called cimicosis. Their
ability to survive in adverse conditions
makes bedbugs a serious health problem
around the world. Bedbugs are active
mostly at dawn, looking for exposed parts
of the body. They live in colonies, usually
hidden in mattresses and other slits in
furniture. A bedbug bite leads to urticaria
with punctate hemorrhage in the middle,
rarely to anaphylactic reaction. In the
differential diagnosis it is necessary to
distinguish the attack of other parasitic
insects (e.g. mosquitos, fleas) or urticaria
of different etiology such as drug-induced. Treatment is symptomatic. This case
report presents the diagnostic process in
patient with pruritic urticarial papules
and tries to present supportive evidence
that a carefully taken history is the key to
the correct diagnosis..
Popis případu
Rodinná anamnéza byla vzhledem k věku
pacienta a akutně vzniklým kožním obtížím nevýznamná. Sám pacient prodělal
v sedmi letech záškrt a v šestnácti letech
primární tuberkulózu plic s adhezívní
pleuritidou. Dále byl v 80 letech hospitalizován pro podezření na infarkt myokardu, který nebyl potvrzen, byla ale diagnostikována blokáda pravého Tawarova
raménka nejasného stáří. V minulosti
byl sledován a léčen pro depresivní syndrom. Z operací prodělal polypektomii
v 80 letech, odstranění vnitřních hemoroidů, totální náhradu pravého kyčelního
kloubu v 76 letech. V době vyšetření na
naší klinice pravidelnou medikaci neužíval, alergie neudával, nekouřil, pil
pouze příležitostně víno a jednu kávu denně. Fyziologické funkce byly v normě.
Pacient v důchodu, v minulosti pracoval
jako ředitel cukrovaru, žije s manželkou
v rodinném domku.
83letý pacient se dostavil na naši kliniku pro asi deset dní trvající svědivý
papulózní exantém. Při přijetí popsán
generalizovaný exantém s projevy do půl
centimetru, kruhovitého tvaru, plochého
povrchu, většinou s drobnou centrální
hemoragickou krustou. Papuly lokalizovány s maximem na trupu, horních
končetinách a disperzně i na končetinách dolních, zejména na bércích (Obr.1,
2, 3). Sliznice dutiny ústní ani genitál
postiženy nebyly. Exantém byl výrazně
svědící, postupně progredoval na téměř
celý kožní povrch včetně obličeje. V předchorobí pobýval pacient s třítýdenním
časovým odstupem v apartmánu na
Kypru a poté – asi s týdenním odstupem
– v hotelu v Londýně. Teplotu neměl,
klouby ho nebolely, nachlazení či jinou
infekci negoval, poštípání hmyzem si
nebyl vědom. Podobné potíže nikdy neměl. Alergickými projevy v minulosti
netrpěl. Kromě silného svědění pociťoval
pacient malátnost a třesavku, což bylo
později hodnoceno spíše jako psychická
Obr. 1 Generalizovaný exantém (archiv kliniky)
Obr. 2 Cimikóza na dolních končetinách
(archiv kliniky)
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
55
kazuistika
56
Obr. 3 Poštípání na exponovaných částech těla (archiv kliniky)
Obr. 4 Cimikóza – detail vpichu
(foto autorka článku)
nástavba nepříjemného kožního onemocnění. Podobné obtíže měla i pacientova
partnerka s lokalizací na dolních končetinách, ji projevy nesvědily. Exantém
ošetřoval pacient doma mastí Tiger Balm
čínského původu.
V rámci hospitalizace v krevním obraze
zachycena monocytóza 10,2 %, v základním biochemickém vyšetření hyperkalémie 5,6 mmol/l, moč bez patologického
nálezu, screeningová vyšetření RRR,
TPHA negativní, ASLO < 200 m. j., ve
výtěru z krku pouze běžná flóra, autoprotilátky ANA (antinukleární protilátky),
ENA (protilátky proti extrahovatelným
nukleárním antigenům), anti-Ro (SS-A),
anti-La (SS-B), CIK (cirkulující imunokomplexy) negativní, hodnota celkového
IgE v mezích normy (89 IU/ml), zvýšená hodnota glykovaného hemoglobinu
(4,8 %) svědčila pro poruchu glukózové tolerance. Rentgenový snímek srdce
a plic s nálezem kalcifikačního stínu
v pravém bráničním úhlu a pleurálními změnami svědčícími pro prodělanou
tuberkulózu.
Pro výrazné svědění byla nasazena celkově antihistaminika loratadin a bisulepin
hydrochlorid. Lokálně byl pacient léčen
kortikosteroidním přípravkem fluocinolon acetonid v gelu a zinkovým olejem.
Pacient byl hospitalizován čtyři dny, domů odcházel se zavadajícími drobnými
papulami se zbytkovými krustami na povrchu, pruritus téměř ustoupil. Vzhledem
ke všem zjištěným skutečnostem – a především však anamnestickým souvislostem – byl případ uzavřen jako cimikóza
s urtikariálními projevy. Po propuštění
užíval loratadin a místně tramcinolon
lotio dle potřeby s kyselým ambidermanem. Poučen o hygienických opatřeních.
Po čtyřech dnech došlo ke zvýraznění pru-
Údaje o velikosti populací tohoto hmyzu se
různí, pohybují se mezi 4 až 220 štěnicemi
v jednom lidském obydlí až k 5000 jedinců v jedné posteli. Štěnice mohou zůstat
nepovšimnuty o hladu po dobu asi 35 dní,
než se začnou aktivně šířit. Pokud necítí
přítomnost hostitele, zůstávají skryty.
Bylo doloženo, že nenasáté samice dokáží
při teplotách kolem 13 °C hladovět téměř
dva roky.(2)
Štěnice jsou aktivní nad ránem, vyhledávají obnažené části těla a bodavým sosákem
do rány vstřikují sliny s řadou aktivních
látek s antikoagulačními, imunomodulačními, anestetickými, proteolytickými
a vazodilatačními účinky.(3)
V místě vpichu vznikají svědivé papuly,
pupeny až otoky s tečkovitou hemoragií
(Obr. 4), popřípadě i puchýřky, vzácně
může nastat anafylaktická reakce. Někdy
je možné pozorovat i několik vpichů vedle
sebe, označované jako „snídaně – oběd –
večeře“, což vzniká posouváním parazita
po opakovaném vyrušení při sání krve.
Reakce může být časná, může se však
objevit až za několik dní. Udává se, že asi
20 % lidí je necitlivých a zůstává bez reakce
i po opakované expozici. To vše znesnadňuje odhalení původce onemocnění. Při
opakovaném poštípání intenzita odpovědi obvykle vzrůstá a zkracuje se doba do
rozvoje projevů (od 7 dní po 3 hodiny).(4)
V séru postižených jedinců je možné detekovat specifické IgE proti nitroforinu, což
je antigen obsažený ve slinách štěnic,(5)
dále byla prokázána u papulózní kopřivky
po napadení štěnicemi tvorba IgG protilátek.(6) Tyto sérologické metody však nejsou v běžné praxi k dispozici. Projevy se
hojí až tři týdny, někdy mohou přetrvávat
pozánětlivé hyperpigmentace. Nebezpečí
přenosu infekce štěnicemi na člověka není
dosud dostatečně prozkoumáno, nicméně
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
ritu, ponechána stávající medikace, poté
se již nedostavil.
Diskuse
Svědivý papulózní exantém je v dermatologii častý a diferenciální diagnostika
takových projevů bývá mnohdy svízelná.
V poslední době však narůstá jak celosvětově, tak u nás v České republice počet
případů, u kterých je původcem těchto
projevů štěnice.
Štěnice domácí (lat. Cimex lectularius) a štěnice tropická (lat. Cimex hemipterus) patří
mezi parazitický hmyz, který se živí krví
teplokrevných živočichů. U člověka působí onemocnění zvané cimikóza a – jak
dokládají archeologické nálezy z Egypta
– tento hmyz doprovází člověka již několik tisíciletí. Štěnice dokáží přežít ve
značně nepříznivých podmínkách, což
z nich činí závažný hygienický problém
současnosti. V 80. letech byly v tehdejším
Československu téměř vyhubeny, zásadní
roli hrálo pravděpodobně používání pesticidu DDT (dichlordifenyltrichloretan) po
druhé světové válce. Nyní se však štěnice
znovu rozšiřují a k tomu nahrávají jak
podmínky prostředí, tak chování samotných lidí. Kvůli větší migraci, turistice,
neinformovanosti a neznalosti této problematiky při rozvoji rezistence štěnic na
běžné insekticidy je boj proti nim značně
obtížný.(1)
Napadení štěnicemi nesouvisí se sociální
situací postižených. K nákaze může dojít
i v tom nejlepším hotelu během dovolené,
jak dokládá popisovaný případ, nebo koupí
staršího nábytku. Štěnice žijí v koloniích,
nejčastěji v matracích a nejrůznějších skulinách obydlí. Uvádí se, že vydávají typický
nepříjemně nasládlý zápach, připomínající vůni čerstvých malin nebo koriandru.
kazuistika
v tělesných tekutinách tohoto hmyzu bylo
nalezeno až 40 patogenů. V praxi se spíše
setkáváme se sekundární bakteriální infekcí, která vzniká v důsledku rozškrábání
svědivých projevů. Infestace štěnicemi
působí kromě kožních obtíží také nespavost a psychickou rozladu.
V diferenciální diagnostice odlišujeme
zejména napadení jinými členovci (blechami, komáry, trombikulózu) či kopřivku jiné etiologie, klademe důraz na
anamnestické souvislosti, pro diagnózu
cimikózy je typické poštípání během noci. Histologický obraz není specifický,
shoduje se s obrazem při napadení jiným
hmyzem, nalézáme perivaskulární a intersticiální smíšený infiltrát obsahující lymfocyty, histiocyty, eozinofily a mastocyty
v horním koriu, někdy se spongiózou epidermis. Cimikózu léčíme symptomaticky.
Provádíme dezinfekci vpichů, ordinujeme
lokální antihistaminika, kortikosteroidy,
v případě bouřlivější reakce antihistaminika celkově. Dále je nutné provést důsledná
hygienická opatření. Doporučuje se důkladné vysávání, praní na 60 °C, sušení při
45 °C, suché čištění a zamrazení při -17 °C
na 10 hodin. Provádí se postřiky kontaktním insekticidem. Značným problémem je
fakt, že štěnice jsou vůči běžným insekticidům rezistentní.
V Evropě je doporučována směs K-Othrin
25 SC (deltamethrin) a 1% Aqua Py (pyrethrum, piperonyl butoxid). Účinné jsou
také organofosfáty, tyto však Evropská
unie pro hubení nepovoluje.(7) Při masivním zamoření se nevyhneme pomoci
specializovaných firem zabývajících se
dezinsekcí.
Cílem této kazuistiky je upozornit na
jednu z mnoha příčin svědivých exantémů, která je v současné době opomíjená a která po delším trvání vede
k poškození zdraví nejen fyzického, ale
také psychického. Ze zahraničních i našich zpráv je patrno, že se štěnice opět
s úspěchem množí a rozšiřují, a proto
se s cimikózou budeme s největší pravděpodobností setkávat stále častěji. (8)
Na tuto možnost je tedy třeba myslet.
Popisovaný případ je důkazem toho,
že klíčem ke správné diagnóze – tedy
odpovědí na otázku „Kdo je pachatelem?“ – je především pečlivě odebraná
anamnéza.
Práce byla prezentována v rámci 17. národního dermatologického kongresu v Brně, 8. 10. 2011.
Literatura
1. CRIADO, PR., BELDA, W., FACHINI JARDIM
CRIADO, R. et al. Bedbugs (Cimicidae infestation):
the worlwide renaissance of an old partner of human
kind. Braz J Infect Dis, 2011, 15, p. 74–80.
2. BALVÍN, O. Štěnice naší fauny – nejen lidskou krví
jsou živy. Živa, 2008, 6, s. 274-277.
3. VALENZUELA, JG., GUIMARAE, JA., RIBEIRO,
JM. A novel inhibitor of factor X activation from the
salivary glands of the bed bug Cimex lectularius. Exp
Parasitol, 1996, 83, p. 184–190.
4. JEDLIČKOVÁ, H. Štěnice – návrat nezvaného hosta. Dermatol praxi, 2011, 5, s. 196–198.
5. LEVERKUS, M., JOCHIM, RC., SCHÄD, S. et al.
Bullous Allergic Hypersensitivity to Bed Bug Bites
Mediated by IgE against Salivary Nitroforin. J Invest
Dermatol, 2006, 126, p. 91–96.
6. ABDEL-NASER, MB., LOTFY RA, AL-SHERBINY,
MM., et al. Patients with papular urticaria have IgG
antibodies to bedbug (Cimex lectularius) antigens.
Parasitol Res, 2006, 98, p. 550–556.
7. DELAUNAY, P., BLANC, V., DEL GIUDICE, P. et al.
Bedbugs and Infecious Diseases. Clin Infect Dis, 2011,
52, p. 200–210.
8. RUPEŠ, V. Štěnice jsou u nás aktuální. Zprávy epidemiologie a mikrobiologie, 2009, 18, s. 17–18.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: konzultant – LEO-Pharma, Janssen-Cilag
s. r. o., Bioderma.
MUDr. Eva Březinová
e-mail: [email protected]
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, I. dermatovenerologická klinika
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
57
z historie dermatovenerologie
Mezi Fracastorem, Fernelem
a Helmontem:
původ a dynamika vývoje
epidemie syfilis v lékařské
literatuře 16. a 17. století
Černý K.
Mezi historiky lékařství převažuje názor,
že Treponema pallidum byla onemocněním
domorodých obyvatel Jižní a Střední
Ameriky, odkud se rozšířila do Evropy
poté, co na samém konci 15. století
Kolumbovy objevitelské výpravy spojily
dlouhou dobu oddělené populace Starého
a Nového světa. Není pochyb o tom, že
zámořské objevy byly velkým civilizačním skokem kupředu, ale také otevřely
Pandořinu skříňku chorob, jež začaly
pronikat z jednoho břehu Atlantiku na
druhý a způsobovaly při tom často demografické krize. Lékařská literatura raného
novověku nám samozřejmě zprostředkovala především evropský úhel pohledu,
takže dobové zprávy o dopadu našich onemocnění na indiánskou populaci v zámoří jsou vzácné. Mezi nečetnými prameny
reflektujícími situaci na druhém břehu
Atlantiku lze jmenovat knihu Krátká
zpráva o zničení Indií (Brevísima relación de la destrucción de las Indias) od dominikána a biskupa v provincii Chiapaz
Bartholomé de las Casas, dále kroniku
Obecné dějiny Indií (Historia general de
las Indias) františkána Lópeze de Gómary
či do češtiny přeloženou Pravdivou historii dobývání Mexika (Historia verdadera
de la conquista de la Nueva España) od
Bernala Díaze del Castillo.(1) Proto se také
stále vedou diskuse o tom, jak vysokou
úmrtnost evropské patogeny v domorodé
populaci vlastně působily, jak je patrné
kupříkladu ve studii J. Brookse a odpovědi R. McCaa.(2, 3)
Ani Evropa však z tohoto střetnutí dvou
světů tak říkajíc neodešla s prázdnou. Na
58
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
samém konci 15. století si lékaři začali
všímat nového onemocnění, jež se rychle šířilo, a i když nebylo bezprostředně
smrtelné, přinášelo pacientům nesmírné
strádání. Dostalo se mu různých označení, dvě nejčastější zněla „francouzská
nemoc“ a (od 16. století) „syfilis“. Syfilis
nebyla pro raně novověké lékaře pouze
terapeutickým problémem, nýbrž s sebou
přinášela i důležitou teoretickou otázku
– jedná se o nové onemocnění, nebo starou, dávno známou chorobu popsanou
již antickými autoritami? Tato studie
se zabývá tím, jak na otázku po původu
francouzské nemoci odpovídali tři velké
osobnosti lékařské teorie 16. a 17. století:
Girolamo Fracastoro, Jean Fernel a Jean
Baptista van Helmont.
Girolamo Fracastoro (1478–1553) se narodil
ve Veroně roku 1476 a studoval medicínu
na slavné padovské univerzitě. Graduoval
na artistické fakultě roku 1502 a o tři roky později získal doktorát medicíny. Od
roku 1509 začal na stejné univerzitě učit
logiku. Po získání doktorátu medicíny byl
přijat do veronského lékařského kolegia
a zde získal značnou proslulost, takže byl
roku 1545 jmenován lékařem tridentského
koncilu. Většinu času trávil ve vile v obci
Affi nedaleko Lago di Garda, vzdálené asi
25 km od Verony.
Ve svých knihách se věnoval širokému
spektru témat, od astronomie a filozofie
přes poezii a botaniku až k medicíně či
hydraulice. Byl uznáván především jako mistr jazyka a někteří současníci jej
počítali mezi nejvýznamnější latinsky
píšící básníky 16. století. Vedle slavné bás-
ně Syphilis sive morbus gallicus (Syfilis
aneb o francouzské nemoci) vyšlo v roce
1538 pojednání Homocentricorum sive
De stellis liber unus, což lze přeložit jako Kniha o ústředním postavení člověka
neboli o užití hvězd, v níž polemizoval
s Ptolemaiem. Z lékařského hlediska byl
důležitější spis O přitažlivosti a odtažitosti věcí (De sympathia et anthipatia rerum)
vydaný 1546, neboť spolu s ním byl jako přívažek publikován i text, z něhož zde budu
citovat: O nákaze, nakažlivých chorobách
a jejich léčení (De contagione, contagiosis
morbis et eorum curatione).(4)
Historici medicíny se začali znovu vracet k Fracastorově dílu v druhé polovině
19. století, když si uvědomili, že jeho teorie o nakažlivosti s předstihem tří a půl
století předpovídala pozdější objevy učiněné v průběhu mikrobiologické revoluce velikány jako Robert Koch či Louis
Pasteur. Vedle toho se mu připisuje také
jeden z prvních poměrně spolehlivých
popisů epidemie rickettsiózy. Nelze mu
vyčítat, že ji díky kožním projevům považoval za podskupinu moru. Autorem
nejvýznamnějších současných studií
o Fracastorovi je britský badatel Vivian
Nutton.(5, 6) Díky jeho výzkumu víme, že
kontagiózní teorie nebyla zcela originální – opírala se o některé antické autory
(Lukrecius), a dokonce i o vzácné zmínky
o „semenech“ v díle Galéna z Pergamu. Je
však nepochybné, že Fracastoro zanechal
v medicíně 16. století stopu, jež se odráží
v pracích řady pozdějších lékařů.
Ačkoliv dal Girolamo Fracastoro svou slavnou básní Syphilis sive morbus gallicus
z historie dermatovenerologie
nové nemoci jméno, překvapivě nepatřil k zastáncům teorie o jejím americkém původu, jeho názor byl v této věci
nevyhraněný. Fracastoro věnoval syfilis
jedenáctou kapitolu druhé knihy svého
spisu De contagione. O jejím původu si
poznamenal, že je to nová, dosud neznámá choroba, která teprve v poslední době sužuje Evropu, nemalou část Afriky
a Asii. V Itálii se prý objevila „toho času, kdy Francouzi pod králem Karlem
obsadili Neapolské království, asi tak
roku 1490“. Proto také po nich dostala
jméno. Veronský lékař poznamenal, že
to Francouzi považují za nespravedlivé
a říkají jí nemoc italská, mnozí prý také
údajně používají nově vytvořené výrazy
jako Pudendagra nebo Metagra. O možném zanesení z Ameriky napsal, že „tato
nemoc je nová v našich krajích, ale
velmi známá v některých zemích, které
byly díky španělským lodím objeveny
v Novém světě, kde je častá, a je zde tak
zdomácnělá, jako u nás svrab“. Zároveň
však odmítl představu, že by byla zanesena z Nového světa do Španělska a odtud
do zbytku Evropy, a argumentoval přitom
tím, že jde o nemoc, která se sama jen těžko přenáší, jak by se tedy mohla rozšířit
z jediného zdroje tak rychle? Tuto úvahu
uzavřel konstatováním, že syfilis je tedy
skutečně nové onemocnění, ale spadá do
celosvětové vlny nových nemocí, které
začaly sužovat lidstvo v 15. století ještě
před objevením Ameriky.
Zajímavé je Fracastorovo líčení příznaků.
Nemoc se podle něj nepřenášela běžným
kontaktem, ale jedině tehdy, když se „dvě
těla ve vzájemném kontaktu zahřívají,
což se stává hlavně při koitu“. Takto se
podle něj nakazila většina smrtelníků,
někteří se však údajně také nakazili při
sání mateřského mléka. Fracastoro tvrdil, že inkubační doba je jeden až čtyři
měsíce, pak se začaly projevovat první
příznaky jako například smutek, únava, bledost nebo vřídky v okolí stydkých
partií, jež se mohly stěhovat z jedné části
těla do druhé. Charakteristickým kožním
projevem byly jakési strupovité neštovičky, zpočátku malé a pak se zvětšovaly až
do velikosti žaludu. Tyto kožní projevy
prý byly hodně rozmanité co do velikosti
i dalších vlastností. Po několika dnech
od objevení začaly vylučovat páchnoucí hlen. Veronský lékař to komentoval
„ani nelze vyslovit, jaká špína z nich
vytéká“.
V další fázi se proměnily ve vředy, jež
údajně zasahovaly „nejen maso, ale
i kosti“. Některé části těla díky nim úplně erodovaly: krční mandle, rty, nos,
oči, u některých nemocných celé ohanbí.
Vedle toho se po končetinách šířily velké
deformace podobné vejcím, někdy až o velikosti chleba, z nichž po otevření vytékal
bělavý hlen. Nemocní trpěli silnými bolestmi svalů na rukou, které je sužovaly
zejména v noci. Vřídky se mohly objevit
bez bolesti, jindy zase trpěl nemocný bolestmi bez vředů, největší část postižených však trpěla obojím. Celé tělo bylo
slabé, nemoc provázelo nechutenství,
nespavost, nevrlost, otoky tváře a bérců.
Vzácně se připojovala i slabá horečka.
Nemocné pobolívala hlava, jejich moč prý
byla „hustší, červenavá“.
Po tomto popisu pak Fracastoro doplnil svůj výklad o postřeh, který považuji
osobně za nesmírně zajímavý. Napsal
totiž, že všechny výše zmíněné příznaky
byly charakteristické pro první desetiletí
výskytu epidemie v Evropě. Pak ale údajně začalo docházet ke změnám, nejprve
asi tak v polovině 20. let 16. století ubývalo vřídků a naopak přibývaly otoky,
ale v první polovině 40. let se trend obrátil. Fracastoro doslova napsal, že „dále
v průběhu posledních asi tak šesti let
nemoc prodělala velkou změnu“. Neboť
vřídky se vidí jen vzácně, a bolesti nejsou
buď vůbec žádné, nebo daleko menší,
naopak otoky jsou velmi četné, mnoha
lidem vypadávají zuby, a nyní „s podivením vídáme, že mnoha lidem slézají
vlasy a ochlupení. Někteří jsou bez
vousů, jiní bez obočí, další mají zcela
holou hlavu“. Fracastoro tvrdil, že dříve
si lékaři mysleli, že to je z použitých léků
na bázi rtuti, ale později mnozí dospěli
k závěru, že se jedná o projev choroby
jako takové.
Zcela opačný názor na vývoj syfilis měl
Jean Fernel (cca 1497–1558), známý v dějinách medicíny především vytvořením
výrazu „fyziologie“. Nejnovější informace o tomto matematikovi a lékaři najde
zájemce v úvodu k moderní edici jeho
hlavního díla.(7) Fernel se původně vůbec nechtěl stát lékařem, jeho největší láskou byla matematika, která však
v první polovině 16. století nebyla považována za vědu v pravém slova smyslu,
a především neposkytovala příliš příležitostí k zajištění pravidelného výdělku.
Vzhledem k tomu, že pocházel z rodiny
bohatého řemeslníka, nepřekvapí, že
se rodiče jednoho dne rozhodli, že již
synkovi nebudou trpět neužitečnou teoretickou zálibu. Po této „emocionální
a finanční krizi“, jak to jeho životopisci
nazývají, již téměř třicetiletý Jean Fernel
opustil matematiku a přírodní filozofii,
vystudoval lékařskou fakultu a našel si
nové, důstojné zaměstnání – medicínu.
O velkém úspěchu, jehož na tomto poli
dosáhl, svědčí mimo jiné i skutečnost, že
se v závěru života stal osobním lékařem
francouzského krále.
Jedním z nejvlivnějších Fernelových děl se
stalo Pojednání o skrytých příčinách věcí
(De abditis rerum causis) citované běžně
ještě sto let po vydání v roce 1548 (vyšlo
dva roky po Fracastorově De contagione).
I Fernel věnoval část svého pojednání problému syfilis. Tvrdil například, že podstatou nemoci je jed, který svojí povahou
připomíná „jed vzteklého psa“ nebo škorpióna, jenž se zachytí v místě kontaktu,
přičemž Fernel stejně jako Fracastoro vedle
přenosu pohlavním stykem uvedl některé
méně obvyklé cesty nákazy – kojná nakažená od nemocného dítěte či z nakažené
rodičky na porodní bábu.
Co se původu onemocnění týká, ani
De abditis rerum causis neposkytlo svým
čtenářům jednoznačné řešení. Z popisu
je patrné, že francouzský lékař znal celou
řadu názorů na vznik této nemoci, jako
například z konjunkce planet, nečistoty
vod, zavlečením ze zámořských zemí či
jako důsledek prostituce, ale odmítl se
přiklonit k jedné konkrétní teorii. Fernel
také znal zmíněné Fracastorovo tvrzení,
že se syfilis v průběhu let proměňovala.
Francouzský badatel tuto tezi naprosto
odmítl a prohlásil, že proměny v příznacích nejsou výsledkem změny nemoci,
nýbrž změn v terapii, která byla podle jeho soudu stejně většinou špatná.
Například velká bolest provázející většinu případů prý pochází z přílišného
užívání rtuti.
Ani o století později se lékařské autority
neshodovaly v otázce původu syfilis, jak
svědčí poslední text, z něhož budu v této
studii citovat. Jeho autor – slavný nizozemský lékař Jean Baptist van Helmont –
se „francouzské nemoci“ věnoval ve spise
zaměřeném především na mor a vydaném
v polovině 17. století pod názvem Morová
panika (Tumultus pestis).(8) Helmont se
narodil roku 1579 v rodině prokurátora
a člena městské rady v Bruselu. Studia
v Lovani, která absolvoval jako velmi
mladý, doplnil o cestu po Evropě (navštívil mimo jiné Itálii, Francii a Anglii).
V prvních letech 17. století působil jako
lékař v Antverpách a zažil zde morovou
epidemii roku 1605. O čtyři roky později
se oženil s urozenou a bohatou dědičkou
Margaret van Ranstovou a usadil se ve
Vilvoorde nedaleko Bruselu. Finanční
zázemí, které tím Helmont získal, mu
umožnilo věnovat se chemickému a biologickému bádání, jehož výsledky však
vyšly převážně až posmrtně díky edici
připravené synem Františkem Mercuriem
van Helmontem.
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
59
z historie dermatovenerologie
Tomuto zpoždění se nelze divit, protože
Helmontova raná publikační činnost se
stala zdrojem jeho celoživotních potíží.
Na počátku 20. let 17. století totiž vydal
pojednání o tzv. unguentum armarium (zbraňové masti), a přispěl tak do debaty vedené v tehdejším evropském literárním
prostoru.(9, 10) V roce 1625 začala traktát
zkoumat španělská inkvizice (Helmont
žil ve Španělském Nizozemí) a odmítla
jej teologická fakulta v Lovani. Autor byl
uvězněn a později propuštěn do domácího
vězení. Právě v tomto období sepsal velkou
část posmrtně vydaného díla, jež silně
ovlivnilo lékařské myšlení druhé poloviny
17. století.
V Tumultus pestis nizozemský autor pečlivě
vyjmenoval všechny soudobé teorie o původu syfilis. Jako první zmínil možnost,
že nemoc pochází ze „západních Indií“
(tj. Jižní a Střední Ameriky), kde podle
Helmonta „je velmi běžná a jedná se
o domácí chorobu“, tento výklad však
odmítl. Dále uvedl názor, že by naopak
mohla pocházet z východu a jednalo
by se tedy o tradiční čínskou chorobu.
Citoval k tomu názor, že když mohli mít
Číňané knihtisk a katapulty dříve než
Evropané, mohli mít i syfilis. Jiné teorie připisovaly vznik onemocnění různým evropským národům: Francouzům,
Španělům či Neapolcům. Astrologicky
orientovaní lékaři sázeli na vliv hvězd
a ještě jiná skupina se domnívala, že
syfilis je výsledkem kanibalismu. Jako
perličku na závěr pak Helmont přidal
i názor převzatý z Paracelsa, že „francouzská nemoc“ vznikla při souloži „malomocné neapolské děvky s prašivým
vojákem“. Všechny tyto teorie však odmítl a nakonec dospěl k vlastnímu závěru, že se jedná o staré tradiční koňské
onemocnění známé pod označením la
farcin (vozhřivka), které se nějak přeneslo
na člověka. Bohužel, u Helmonta nenajdeme zmínky o proměně vývoje syfilis
v 16. a 17. století.
Domnívám se, že z výše uvedených názorů
vyplývají především dva závěry. Za prvé,
lékařská teorie 16. a 17. století nedospěla
ve věci původu syfilis k jednoznačným
závěrům, a to ani po více než sto padesáti
letech od zanesení patogenu do evropského prostoru. Na druhou stranu nelze
přehlédnout, že všichni tři autoři zmínili dnes uznávanou variantu jako jednu
z možností a pozorujeme snahu o pečlivou katalogizaci všech alternativních
teorií. Za druhé podrobný průzkum raně
novověké odborné literatury ukazuje, že
přinejmenším někteří badatelé si byli vědomi určité dynamiky vývoje infekčních
chorob, což je v dobovém kontextu převažující hippokratovsko-galénovské teorie
neobyčejně moderní pojetí.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými
firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou
firmou.
Mgr. Karel Černý, Ph.D.
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Ústav dějin lékařství a cizích jazyků
60
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Literatura
1. DÍAZ del Castillo, B. Pravdivá historie dobývání
Mexika 1–2. Praha: Odeon, 1980.
2. BROOKS, J. Revising the Conquest of Mexico:
Smallpox, Sources, and Population, J Interdiscipl
Hist, 1993, 24/1, p. 1–29.
3. McCAA, R. Spanish and Nahuatl Views on
Smallpox and Demographic Catastrophe in Mexico.
J Interdiscipl Hist, 1995, 23/3, p. 397–431.
4. FRACASTORO, G. De contagione et contagiosis
morbis et eorum curatione. In FRACASTORO, G.
Opera omnia. Venetiis: Iuntas, 1574, fol. 77r–110v.
5. NUTTON, V. The Reception of Fracastoro’s Theory
of Contagion: The Seed That Fell among Thorns?,
Osiris 2nd Series, 1990, 6, p. 196–243.
6. NUTTON, V. The Seeds of Disease: An Explanation
of Contagion and Infection from the Greeks to the
Renaissance, Med Hist, 1983, 27, p. 1–34.
7. FORRESTER, JM., HENRY, J. (Ed.). Jean Fernel,
On the Hidden Causes of Things: Forms, Souls, and
Occult Diseases in Renaissance Medicine. Leiden –
Boston : Brill, 2005.
8. Van HELMONT, JB. Tumultus pestis. In Van
HELMONT, JB. Opuscula medica inaudita. Colloniae
Agrippinae: Jodocum Kalcoven, 1644. (Každý spis
v tomto vydání má vlastní stránkování.)
9. GRMEK, MD., et al. Storia del pensiero medico occidentale, 2 (Dal rinascimento all‘inizio dell‘ottocento). Roma-Bari: Editori Laterza 1996, p. 75.
10. ZILLER-CAMENIETZKI, C. Jesuits and Alchemy
in the Early Seventeenth Century: Father Johannes
Roberti and the Weapon-salve Controversy. Ambix,
2001, 48/2, p. 83–101.
ze světa dermatologie
22. světový kongres
International League of
Dermatological Societies
Jiráková A.
The 22nd World Congress of Dermatology se
konal ve dnech 24.–29. 5. 2011 v Soulu v Jižní
Koreji. Soul je hlavní město Jižní Koreje od
roku 1394. Dnes v něm žije přes 12 miliónů
obyvatel, a řadí se tak mezi největší metropole na světě. Soul je místo, kde se mísí
moderní architektura s klasickou asijskou
zástavbou na jedné straně a několik století
staré paláce na straně druhé.
The 22nd World Congress of Dermatology je
největší mezinárodní kongres, který se koná
každé čtyři roky pod záštitou International
League of Dermatological Societies (ILDS).
Letošní kongres probíhal ve velmi moderním kongresovém centru COEX Convention
and Exhibition Center a zúčastnilo se ho
více než sedm tisíc osob (méně, než bývá
na tomto kongresu obvyklé).
Prof. Gollnick z Otto-von-Guerickovy
Univerzity v Magdeburku v Německu
představil novinky ohledně vlivu výživy,
zejména mléka na akné. Potvrdil, že velmi dlouho existovalo tvrzení, že čokoláda
a vepřové maso výražně zhoršují projevy
akné. Dnes už víme, že potraviny obsahující vysoký glykemický index vedou
k elevaci hladin inzulínu a IGF-1, což výrazně koreluje se zvýšeným počtem projevů akné, hladinou dihydrotestosteronu
a dihydroepiandotestosteronu a aktivací
mazových žláz a seboreou. Mnoho mezinárodních studií upozorňuje na vliv tzv.
západní výživy na akné.
Problematice akné se věnovala dr.
Lodaya z Department of Dermatology and
Cosmetology Dr. Rekha Sheths Skin and
Hair Clinic v Indii ve svém vystoupení na téma akné a s ní spojené choroby. Dr. Lodaya
představila výsledky studií provedených na
330 pacientech s acne vulgaris, z nichž bylo
150 rezistentních na standardní terapii.
Tato skupina pacientů (143 žen a 7 mužů)
byla velmi podrobně vyšetřována (krevní
odběry hormonů, biochemie a u žen byl
proveden ultrazvuk břicha). Nejčastější zjištěnou patologií byl syndrom polycystických
ovarií. Dalšími syndromy byly kongenitální
adrenální hyperplazie, pseudoakromegalie,
hyperprolaktinémie a HAIR-AN syndrom
(multisystémová choroba charakteristická hyperandrogenismem, inzulínovou rezistencí a acanthosis nigricans). V závěru
přednášky bylo upozorněno na nutnost podrobného hormonálního vyšetření všech
pacientů s akné rezistentních na léčbu.
Velmi zajímavé bylo satelitní sympozium o dysfunkci kožní bariéry u pacientů
s atopickou dermatitidou. Zaujala mne
přednáška profesora Corka z Research
Department of Infection and Inflammation
v Sheffieldu ve Velké Británii, který na
všeobecně známém modelu „brick and
mortar“ (cihly a malty) připomněl funkce kožní bariéry u zdravých jedinců a její
patologické změny u nemocných s atopickým ekzémem. Do faktorů ovlivňujících
nejvíce negativně kožní bariéru patří mýdla, detergenty a prach, které v důsledku
interakce s genotypem vedou k narušení
a rozpadu stratum corneum. To umožňuje
průnik dráždivých látek a alergenů, což
způsobuje exacerbaci projevů atopické dermatitidy. Dlouhodobá aplikace lokálních
kortikosteroidů aktivuje proteázy v epidermis a způsobuje rozpad kožní bariéry.
Lokální kortikosteroidy by proto při léčbě
atopické dermatitidy měly být aplikovány
pouze krátkodobě. Naopak lokální takrolimus neaktivuje protézy, a tím nenarušuje
kožní bariéru. Z tohoto důvodu může být
aplikován v prevenci vzniku exacerbací
atopické dermatitidy dlouhodobě.
Další zajímavou prezentací byla přednáška
profesorky de Raeveové z Department of
Dermatology UZ Brussel, Free University
of Brussels v Belgii, na téma „škol atopie“.
Autorka zdůraznila, že jedním z hlavních
problémů v terapii atopické dermatitidy
je velmi špatná compliance, tj. spolupráce s pacientem. Proto je nutná velmi
intenzívní edukace pacientů i jejich rodičů. Jedním z cílů „škol atopie“ je zvýšení
obecného povědomí o tomto onemocnění,
o jeho prevenci a léčebných metodách.
Dalším cílem je zdůraznění negativního
vlivu kožního onemocnění pacienta na
různé aspekty jeho života. Jsou to například sféry psychologická, společenská,
změna životního stylu, mezilidské vztahy, finanční, rodinné aktivity a spánek.
Obr. 1 Zleva: profesoři Hercogová, Chen, Lotti, Eun, Skerlev, Abdelmalek
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
61
ze světa dermatologie
Tab. 2
The
Doporučený
22nd World
léčebný
Congress
postup
of u malobuněčného
Dermatology: aktivní
karcinomu
účast českých dermatologů
Předsednictví odborných sekcí
Arenberger P. (DVK 3. LF UK, Praha): Patient safety and quality issues in dermatology
Hercogová J. (DVK 2. LF UK, Praha): Borreliosis
Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): Low cost and effective treatments in dermatology
Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): Dermatological epidemiology: new developments,
new patterns, new predictions
Přednášky
Arenberger P. (DVK, 3. LF UK, Praha): Quality assurance: examples from European practice
Hercogová J., Jiráková A. (DVK, 2. LF UK, Praha): Lyme borreliosis: when, whom and how
to treat
Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): Treatment of skin and venereological diseases behind
the „ iron curtain“ and today
Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): The World-wide epidemiology of melanoma
Jiráková A., Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): Lyme borreliosis and syphilis during
pregnancy
Jiráková A., Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): Epidemiology of Lyme borreliosis:
the relationship to global warming.
Postery
Gkalpakiotis S., Arenberger P., Křemen J., Arenbergerová M. (DVK, 3. LF UK, Praha):
Circulating melanoma cells quantitatively detected by multimarker real time RT-PCR:
results of a 5 years study
Chernyshov P., Jiráková A., Hercogová J. (DVK, 2. LF UK, Praha): Quality of life of children
with atopic dermatitis from Ukraine and the Czech Republic
Kružicová Z. (DVK, 2. LF UK, Praha): History of dermatovenerology on medical faculty
in Prague (Czech Republic)
Nevoralová Z., Pock L. (DVO, Jihlava): Lupoid rosacea (case report)
Obr. 2 Zleva – prof. MUDr. Vladimír Vašků, CSc.,
MUDr. Naděžda Vojáčková, MUDr. Olga Filipovská
na hlasování o místě příštího kongresu
Obr. 3 MUDr. Anna Jiráková, prof. MUDr. Jana
Hercogová, CSc., MUDr. Naděžda Vojáčková na
na 22. světovém dermatologickém kongresu
v Soulu
MUDr. Anna Jiráková
e-mail: [email protected]
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika
62
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Ve „školách atopie“ se pacienti učí, jak
pečovat o atopickou kůži a jak se bránit
před vznikem exacerbací.
Mezi přednášejícími byla i MUDr. Anna
Jiráková, která prezentovala tři přednášky: „Epidemiology of Lyme borreliosis:
its relationship to global warming“ (globální oteplování zvyšuje výskyt mnoha
vektorů včetně klíšťat, výsledkem čehož
je výrazný nárůst případů boreliózy na
světě; nejvyšší prevalence boreliózy je ve
Švédsku, Rakousku, Slovinsku, Bulharsku
a České republice), „Lyme borreliosis and
syphilis during pregnancy“ (Treponema
pallidum i Borrelia burgdorferi patří do stejného kmene Spirochaetaceae, klinický obraz obou chorob může být rozdělen do
tří stadií a celková antibiotická terapie
je velmi podobná; rovněž byl prokázán
transplacentární přenos spirochet u obou
chorob), „Lyme borreliosis and its clinical manifestation“ a posterové sdělení
„Quality of life of children with atopic
dermatitis from Ukraine and the Czech
Republic“. (Studie se uskutečnila v roce
2010 za spolupráce Dermatovenerologické
kliniky 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce
a Dermatovenerologické kliniky Univerzity
v Kyjevě, za ukrajinskou stranu ji vedl dr.
Chernyshov. Studie porovnala výsledky
IDQOL českých a ukrajinských pacientů.
Mírné rozdíly, které byly ve studii zaznamenány, byly pravděpodobně následkem
drobných kulturních rozdílů a vlivu sociálních a ekonomických faktorů.)
Na 22. světovém dermatologickém kongresu aktivně 14krát vystoupili i čeští dermatologové (viz Tab.) – předsedali 4 sekcím,
přednesli 6 odborných sdělení a prezentovali 4 postery. Poster kolektivu autorů
Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK byl
oceněn mezi 30 nejlepšími – blahopřejeme!
Příští 23. světový kongres ILDS se bude konat v kanadském Vancouveru v termínu
8.–13. 6. 2015. ILDS je největší společnost
dermatologů na světě, jež sdružuje jak národní, tak mezinárodní dermatologické
společnosti (nikoli jednotlivce). V ILDS má
Česká republika dva zástupce národních
společností – Českou akademii dermatovenerologie a ČDS ČLS JEP. Máme tak dohromady šest hlasů z maxima možných sedmi
(je to dáno počtem členů v těchto národních
společnostech), a můžeme tak spolurozhodovat o místě konání příštích světových
kongresů. Více informací je na webových
stránkách ILDS (www.ilds.org).
redakční rada
Představujeme
redakční radu
České dermatovenerologie
Doc. MUDr. Bohumil Seifert, Ph.D.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Ústav všeobecného lékařství
• 1975–1981 – studium na Fakultě dětského
lékařství UK v Praze
1 981–1982 – dětské oddělení NsP
Nymburk
1983–1985 – Nemocnice Na Bulovce,
OÚNZ Praha 8
1985, 1990 – 1. a 2. atestace z všeobecného lékařství
1985 – dosud všeobecný praktický lékař
Praha 8 – Karlín
1993–2003 – odborný asistent Katedry
všeobecného lékařství IPVZ
2003 – dosud odborný asistent Ústavu
všeobecného lékařství 1. LF UK, od
r. 2009 přednosta
2003–2006 – postgraduální studium
v oboru preventivní medicína
2009 – habilitace na 1. lékařské fakultě
UK v Praze
publikace: autor nebo spoluautor více
než 100 odborných článků, 15 prací v časopisech s impaktem, doporučených postupů, lekcí elektronického vzdělávání,
3 učebnic, kapitol v monografiích
členství: vědecký sekretář Společnosti
všeobecného lékařství ČLS JEP, člen revizní komise Společnosti pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP, předseda
akreditační komise MZ ČR pro obor všeobecné praktické lékařství, člen Etické
komise, Komise pro kvalitu a Komise
pro screening kolorektálního karcinomu
Nejvíce asi v časopisech Medicína po promoci, Postgraduální medicína, Praktický
lékař. Poctivě přečtu jen periodika pro
všeobecné praktické lékaře, Practicus,
Bulletin. Při recenzích zahraničních článků musím spíše hledat a číst relevantní
práce z internetových databází.
•
•
•
•
Který nemedicínský časopis rád
čtete?
•
Kromě příloh v denním tisku se dostanu
k časopisům Týden, Reflex. Odebírám
National Geographic, ale už mám asi roční skluz.
•
•
Který odborný časopis byste měl –
chtěl číst, ale nemáte na to čas?
•
•
•
MZ ČR, člen výboru Evropské společnosti pro gastroenterologii v primární péči,
člen Rady světové organizace WONCA,
člen redakční rady časopisů
Čtenářský výslech
Který odborný časopis rád čtete?
Rád čtu úvodníky odborných časopisů
a pak si vybírám z obsahů podle titulů a autorů sdělení z oblastí, které mne zajímají.
Chtěl bych mít více času na články v prestižních evropských časopisech našeho oboru; Family Practice, European Journal of
General Practice, British Journal of General
Practice.
Co si myslíte o elektronických verzích časopisu?
Jako autor mám z tištěného článku ještě pořád větší radost. Ale jako účastník
vzdělávání už začínám preferovat elektronické formy. Elektronické verze časopisů
zrychlují publikační proces. Mění rešeršní
práci. Z rozvoje a možností distančního
vzdělávání jsem nadšen.
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
63
vědomostní test
Otázky k tématu
Akné
V testu si můžete ověřit, zda jste hlavnímu tématu věnovali dostatečnou pozornost.
Jsou možné 1–4 správné odpovědi u každé otázky.
1. Akné je:
a)neinfekční, časté, estrogen-dependentní onemocnění pilosebaceózní jednotky,
b)infekční, časté, androgen-dependentní onemocnění pilosebaceózní jednotky,
c)neinfekční, časté, androgen-dependentní onemocnění pilosebaceózní jednotky,
d)neinfekční, časté, androgen-dependentní onemocnění mazové žlázy.
2. V etiopatogenezi akné se uplatňují:
a)Propionibacterium acnes, Pityrosporum ovale,
Staphylococcus epidermidis,
b) retenční folikulární hyperkeratóza,
c)proliferační folikulární hyperkeratóza,
d) hormony štítné žlázy.
3. Akné se diagnostikuje vždy:
a) klinicky,
b)klinicky a histopatologickým vyšetřením,
c)klinicky a vyšetřením hladin pohlavních hormonů,
d)klinicky, histopatologicky a vyšetřením hladin
pohlavních hormonů.
64
4.
a)
b)
c)
d)
Akné trvá obvykle několik:
týdnů,
měsíců,
let,
desetiletí.
5.
a)
b)
c)
d)
Dědí se:
počet mazových žláz,
velikost mazových žláz,
aktivita mazových žláz,
osídlení mazových žláz mikroby.
6.
a)
b)
c)
d)
Akné má horší prognózu, je-li:
akné u rodičů nebo sourozenců,
akné u dvojčete,
akné začíná ve vyšším věku,
hyperestrogenní stav.
7.
a)
b)
c)
d)
APERT syndrom zahrnuje:
seboreu,
hypopigmentace očí,
hyperpigmentace očí,
synostózy kostí rukou a nohou.
8.
a)
b)
c)
d)
HAIR-AN syndrom zahrnuje:
inzulínovou rezistenci,
anhidrózu,
histiocytózu,
amyloidózu.
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
9.Syndrom polycystických ovarií zahrnuje:
a)lehkou nebo středně těžkou formu akné,
b) těžkou formu akné,
c) alopecia areata,
d)sekundární ochlupení mužského typu.
10.
a)
b)
c)
d)
Acne actinica má:
komedony,
komedonům podobné léze,
postižení končetin,
postižení trupu.
11. Acne venenata:
a) vzniká v místě tlaku,
b) vzniká po kontaktu s kosmetikou,
c) může být profesionální chorobou,
d)je charakterizována chyběním komedonů.
12. Morbihanova nemoc:
a)má komedony, papuly, pustuly, noduly a erytém,
b) je to erytém a otok,
c) léčí se isotretinoinem a dapsonem,
d) léčí se isotretinoinem a ketotifenem.
13.Kombinací isotretinoinu a prednizonu se
léčí:
a) acne steroidea,
b) acne conglobata,
c) acne fulminans,
d) granuloma facite.
14.Kvasinky se zvažují v etiopatogenezi:
a) acne conglobata,
b) acne tropicalis,
c) acne neonatorum,
d) acne infantum.
15.PAPA syndrom může být doprovázen:
a) psoriázou,
b) atopickou dermatitidou,
c) vitiligem,
d) lichen planus.
16.Eozinofilní folikulitida postihuje pacienty
se:
a) svrabem,
b) atopickou dermatitidou,
c) maligními nádory,
d) HIV pozitivitou.
17.Fytomenadion se prokázal jako účinný v léčbě akné indukované:
a) horkým klimatem,
b) zářením,
c) systémovou léčbou kortikosteroidy,
d) léčbou EGRF inhibitory.
18.Maximální kumulativní dávka isoretinoinu je
(v mg/kg):
a) 100–120,
b) 120–150,
c) 150–180,
d) 180.
19.Během léčby isotretinoinem je nutné:
a) brát antikoncepci,
b) brát lék jednou denně,
c) neužívat vitamín D,
d) užívat lék nalačno.
20. FDA schválila pro akné jen tyto preparáty:
a) ethinylestradiol a norgestimát,
b) ethinylestradiol a norethindron,
c) ethinylestradiol a drospirenon,
d) ethinylestradiol a spironolakton.
Řešení testu z čísla 2/2011
1abd, 2c, 3b, 4a, 5d, 6abc, 7acd, 8a, 9abc, 10a, 11c,
12d, 13b, 14bc, 15d, 16c, 17bc, 18b, 19bd, 20ad.
Třemi nerychlejšími řešiteli testu z čísla 2/2011
jsou a zdarma registraci na 18. NDK, který se koná
v Praze ve dnech 20.–21. dubna 2012, obdrží:
MUDr. Veronika Dedková, Ostrava
MUDr. Veronika Slonková, Brno
MUDr. Zuzana Sečníková, Praha
Blahopřejeme!
Vážení kolegové,
vaše odpovědi zašlete nejdéle do 10. 3. 2012 na adresu: [email protected] Tři z Vás,
kteří zodpoví jako první, dostanou zdarma registraci buď na 21. EADV kongres v Praze
27.– 30. 9. 2012 (pokud jste členy ČADV), nebo na 1. International Winter Consensus Conference
on Dermatology v Kitzbühlu 13.–15. 12. 2012.
Výherce oznámíme v příštím čísle.
akce
Kalendář vzdělávacích akcí
15. 2. 2012: REGIONÁLNÍ SETKÁNÍ DERMATOLOGŮ
MÍSTO KONÁNÍ: Hradec Králové
KONTAKT: [email protected]
17.–18. 2. 2012: XI. DERMATOLOGICKÝ
SEMINÁŘ KOUTY NAD DESNOU
MÍSTO KONÁNÍ: Kouty nad Desnou
KONTAKT: [email protected]
22. 2. 2012: SKLÍČKOVÝ SEMINÁŘ (13.00)
MÍSTO KONÁNÍ: Praha, knihovna Dermatovenerologické
kliniky 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce
21. 3. 2012: SKLÍČKOVÝ SEMINÁŘ (13.00)
MÍSTO KONÁNÍ: Praha, knihovna Dermatovenerologické
kliniky 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce
KONTAKT: [email protected]
30.–31. 3. 2012: MEDZINÁRODNÝ
DERMATOVENEROLOGICKÝ KONGRES
MÍSTO KONÁNÍ: Praha, hotel Clarion
KONTAKT: www.spirig.sk
4. 4. 2012: 26. PRAŽSKÝ KAZUISTICKÝ SEMINÁŘ
MÍSTO KONÁNÍ: Syllabova posluchárna 3. LF, Praha 10
KONTAKT: [email protected]
KONTAKT: [email protected]
24.–25. 2. 2012: TRAINING COURSE FOR
RESIDENTS: PAEDIATRIC DERMATOLOGY
MÍSTO KONÁNÍ: Barcelona (Španělsko)
12. 4. 2012: LASEROVÝ SEMINÁŘ
MÍSTO KONÁNÍ: Rezidence velvyslance USA, Praha 6
KONTAKT: [email protected]
KONTAKT: www.eadv.org, [email protected]
8. 3. 2012: 202021101 KURZ – DERMATOSKOPIE PRO PRAXI
MÍSTO KONÁNÍ: Hotel ILF, Praha 4
KONTAKT: www.ipvz.cz
15. 3. 2012: XXIV. REGIONÁLNÍ DERMATOVENEROLOGICKÝ
SEMINÁŘ – POKROKY V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ
MÍSTO KONÁNÍ: Brno
POŘADATEL: Dermatovenerologické kliniky v Brně
a Česká akademie dermatovenerologie
ODBORNÝ GARANT: prof. MUDr. Vladimír Vašků, CSc.
KONTAKT: [email protected]
KONTAKT: www.sadcr.com
17. 4. 2012: KRAJSKÝ DERMATOVENEROLOGICKÝ SEMINÁŘ
MÍSTO KONÁNÍ: Jihlava
KONTAKT: [email protected]
19. 4. 2012: 6. ZÁPADOČESKÝ DERMATOLOGICKÝ SEMINÁŘ
MÍSTO KONÁNÍ: FN Plzeň-Bory, pavilon č. 22 a pavilon č. 4
KONTAKT: [email protected]
19. 4. 2012: 202021103 Kurz –
DERMATOHISTOPATOLOGIE A KLINICKé KORELACE
U KOŽNÍCH CHOROB PRO ATESTACI A PRAXI
MÍSTO KONÁNÍ: Hotel ILF, Praha 4
KONTAKT: www.ipvz.cz
16. 3. 2012: 202021102 Kurz – KOŽNÍ ALERGICKÉ REAKCE
ANAFYLAKTICKÉHO TYPU A LÉKOVÉ EXANTÉMY
MÍSTO KONÁNÍ: Hotel ILF, Praha 4
20.–21. 4. 2012: 18. NÁRODNÍ DERMATOLOGICKÝ
KONGRES A 5. MELANOMOVÝ DEN
MÍSTO KONÁNÍ: Praha, hotel Clarion
KONTAKT: www.ipvz.cz
POŘADATEL: Dermatovenerologická klinika 2. LF UK
a Nemocnice Na Bulovce a Česká akademie dermatovenerologie
ODBORNÝ GARANT: prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
16. 3. 2012: XV. OLOMOUCKÁ
DERMATOLOGICKÁ KONFERENCE
MÍSTO KONÁNÍ: Olomouc
KONTAKT: www.dermasympozium.cz
KONTAKT: [email protected]
16.–20. 3. 2012: ANNUAL CONGRESS OF
THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY
MÍSTO KONÁNÍ: San Diego (USA)
KONTAKT: www.aad.org
Další informace na
www.dermanet.eu
Česká dermatovenerologie 2012, 2, č. 1
Inzerce A121000367 ▼▼▼
KONTAKT: [email protected]; [email protected]
13.–14. 4. 2012: IX. SJEZD SAD
MÍSTO KONÁNÍ: Pardubice
Inzerce A121002098 ▼▼
25.–26. 2. 2012: SNOWDERM ANEB SETKÁNÍ SEKCE
MLADÝCH DERMATOLOGŮ ČDS ČLS JEP
MÍSTO: Počátky, Resort Svatá Kateřina
65
Download

2012/1 - dermanet.eu