Hipogonadodotropik Hipogonadismin
Tanı ve Tedavisi İle İlgili Algoritma
Doç. Dr. Cem Atabekoğlu
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hipotalamik Hipogonadizm
• GnRH salınımının bozulması sonucunda gelişir
• Temel olarak amenore ile karakterize bir tabloya
neden olurlar
• Hipotalamik amenore adölesanlarda en sık amenore
nedenidir
SEMPTOMLAR
• Foliküler gelişimde arrest - Düşük östrojen üretimi
• Anovulasyon - infertilite
• Meme gelişiminin olmaması – Gecikmiş puberte
• Menslerin başlamaması
• Postpubertal dönemde menstrüel bozukluklar
Hipotalemik amenore sebepleri
• Disfonksiyonel
– Stress ilişkili
– Beslenme ilişkili
– Egzersiz ilişkili
• Diğer
– İzole gonadotropin eksikliği
• Kalmann sendromu
• İdiopatik hipogonadotropik hipogonadizm
– Enfeksiyöz (tbc,sifiliz,sarkoidoz)
– Beyin tümörleri
– Kronik sistemik hastalıklar
Fonksiyonel Hipotalamik Amenore
– Organik olmayan ve geri dönüşlü bozukluktur
– Öncelikle GnRH ve sonrasında LH pulsatil
salınımının etkilenmesi sonucunda gelişir
– Östrojen LH ve FSH düzeyleri çok düşük
– Ancak GnRH stimülasyonu yapılırsa FSH ve LH
salınımı olur
Fonksiyonel Hipotalamik Hipogonadizm
• Kallman sendromu
• GnRH gen mutasyonu
• Leptin gen mutasyon
%10
• Pulsatil GnRH salınımı:
– Yeme bozuklukları
– Emosyonel stres
– Aşırı egzersiz
%90
Patogenez
Kesin mekanizma bilinmiyor
• Çok sayıda nöropeptid ve nörosteroidin rolü olabilir
– Leptin, ghrelin, allopregnanolone, and neuropeptide-Y
• Anorekside leptin düzeyleri düşer, ancak tedavi ve normal BMI
değerleri sağlanınca tekrar yükselir
• Buna karşın kilo alımına karşın amenoresi devam edenlerde
ise leptin düzeyinin düşük kaldığı gösterilmiştir
• Stres ilişkili fonksiyonel hipotalamik amenore’de CRH düzeyleri
yükselmekte ve pulsatil GnRH salınımı inhibe etmektedir
Kalman Sendromu
– Nadir genetik bozukluk
– GnRH eksikliği ve anosmi
– Adölesan döneminde amenore ile prezentasyon
– Seksüel gelişimi sağlamak, menntruasyon ve
osteoporoz açısından hormonal tedavi gereklidir
– Tanı konuldukdan sonra en erken dönemde tedavinin
başlanması gelişimin geri kalmaması açısından
önemli
Kalman sendromu
•
•
•
•
•
•
•
GnRH sekresyonu genetik mutasyon
KAL-1
FGFR1/KAL2
DAX 1
GnRHR
PCI
GPR54
• İzole edilen genler sentez salım ve
reseptör düzeyindeki çeşitli defektler
sonucu GnRH’nın yokluğuna ya da
olsa bile işlevsizliğine yol açan
mutasyone genlerdir
Diğer Sendromlar...
Prader-Labhart-Willi
• Obezite
• Kısa boy
• Hipogonadizm
• Küçük el ve ayaklar
(acromicria)
• mental retardasyon
• infantil hipotoni
Laurence-Moon-Bardet-Biedl
• Retinitis pigmentosa
• Postaksiyel polidaktili
• Obesite
• Hipogonadizmin
• 15.kromozom defekti
• 15q11-q13 genomik imprinting
İzole gonadotropin eksikliği bu tablolarla birliktelik gösterebilir
Yeme Bozuklukları
(Anoreksiya nervosa ve bulimia)
• Hipotalamik fonksiyon bozukluğu
• Kadınlarda anovulasyon ve infertilite
• Ağır sporlar(maraton)
• Malnutrisyon
Yeme Bozuklukları
(Anoreksiya nervosa ve bulimia)
• Sekonder amenore, yeme bozukluğu, osteopeni veya
osteoporoz üçlüsü: bayan atlet triadı
• Sadece sporcularla sınırlı değil
• Sadece kilo almayla beraber yüksek oranda normal
menstrual siklus, ovulasyon ve gebelikler elde
edilebilmekte
Hipofizer nedenler
• Hipogonadotropizm nadiren hipofizer kaynaklıdır
• Hiperprolaktinemi en sık hipofizer amenore nedenidir
• Temel mekanizma prolaktin yüksekliğinin hipotalamik GnRH sekresyonunu
baskılamasıdır
• Sonuçta estrojen düzeyleride etkilendiğinde klinik tablo ortaya çıkar
• Hiperprolaktinemi primer veya sekonder amenore ile başvuran hastaların
%1-2’sinde saptanır
• Mestrüel bozukluk prolaktin düzeyi ile koreledir
• Tedavide dopamin agonistleri kullanılır
Tümörler - Lezyonlar
• Kraniofarenjioma
• Hipofiz adenomları
MR
• Arteryovenöz malformasyonlar
• Orta hat kitle lezyonları
Tümörlere bağlı semptomlar
• Büyüme kısıtlılığı
• Gecikmiş puberte
• Hiperprolaktinemi (hipotalamik dopamin inhibisyonu kesilmesine bağlı)
• Ek olarak;
– Diabetes insipitus
– Optik atrofi
– Başağrısı
– Görme bozuklukları
Amenore için önerilen değerlendirme diyagramı
ASRM practice commite 2008
Öykü-muayene
Gebelik testi
FSH ve PRL
FSH↓veya ↔
PCO,
Fonsiyonel
hipotalamik
amenore
↑ PRL
Radyolojik
değerlendirme
(prolaktinoma)
FSH↓
Overyan
yetmezlik
(gonodal
disgenezis)
FSH ↔
Anatomik
defekt
(mülleryen
disgenezi)
PRİMER AMENOREYE YAKLAŞIM AKIŞ ŞEMASINDA
HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZMİN YERİ
Sekonder seksüel karekter
evet
hayır
FSH ve LH ölçümü
Pelvik usg
FSH veLH < 5 IU/L
Hipergonadotropik
Hipogonadizm
Hipogonadotropik
Hipogonadizm
Uterus
normal
Uterus
yok/anormal
FSH> 20 IU/L ve
LH>40 IU/L
Karyotip Analizi
Çıkım yolu
obstrüksiyonu
Hayır
46,XY
Androjen
insensitivite
sendromu
Karyotip Analizi
46.XX
Prematür
ovaryen
yetmezlik
45,X0
Turner
sendromu
46,XX
Mülleryan
agenezi Sekonder
amenore
nedenleri
Evet
İmperfore
hymen veya
transvers
septum
SEKONDER AMENOREYE YAKLAŞIM AKIŞ ŞEMASINDA
HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZMİN YERİ
Negatif gebelik testi
TSH ve PRL
TSH(anormal) ve PRL(N)
TSH(N) ve PRL(N)
Tiroid Hastalıkları
PCT
pozitif
Pozitif
FSH ve LH
kontrolü
FSH >20 IU/L
LH >40 IU/L
Hipergonadotropik
Hipogonadizm
PRL<100ng/ml
PRL>100 ng/ml
MRG ile
prolaktinoma araştır
negatif
Noormogonadotropik
hipogonadizm
nedenleri
TSH(N) ve PRL(anormal)
E/P
challenge
test
MRG (-)
Diğer nedenler
Negatif
Çıkım
obstruksiyonları
FSH ve LH < 5 IU/L
MRG (hipofiz)
negatif
HİPOGONADOTROPİK
HİPOGONADİZM
TEDAVİ
• Sebebe yönelik tedavi
• Adölesan dönemde veya tanı konulduğunda siklik estrojen –
progesteron veya KOK ile hormon replasmanı yapılmalı
• Ancak bu tedavilerin içerikleri kemik gelişim evrelerine
göre değişir
Temel önlemler
• Gebelik isteminde yeterli kaloride beslenme
• Optimal BMI ve kilo sağlanması
• Kilo ile ilişkili amenorelerde bu önlemlerle %95
ovulasyon
• Canlı doğum oranı %65
İnfertilite Tedavisi
• WHO Grup 1 ovulasyon bozuklukları
– Hipotalamik hipofizer patolojiler
– Hipogonadotropik hipogonadizm
– Hipotalamik amenore
• Ovulasyon indüksiyonunda etkin olan
• Pulsatil GnRH veya LH aktivitesi de olan
gonadotropinler önerilmeli
Overyan Stimülasyon
• Pulsatil GnRH kullanımı en fizyolojik
• Ancak ovulasyon indüksiyonunda kullanımı daha az
önemli hale gelmiştir
• Gonadotropinlerin kulanımı ön plana geçmiştir
• LH’ın FSH ile kombinasyonu etkin
Pulsatil GnRH
• Pulsatil GnRH salınım bozukluğu temeli düşünüldüğünde,
Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına pulsatil GnRH
uygulaması akla yatkın görünmektedir
• Bu yaklaşım ile monofoliküler gelişim ve fizyolojik estradiol
düzeyleri sağlanabilir
• Normal overyan fonksiyon sağlanır
• Stimülasyon başarısı ve kümülatif gebelik oranları HMG
kullanımına göre biraz daha yüksektir
• Ancak elektronik pompanın kullanımı hastalarda rahatsızlık
yaratabilmekte ve tedaviye uyum sorunları yaratabilmektedir
Tek Başına FSH
•
•
•
•
•
Tek başına FSH ile foliküler büyüme yetersizdir
Oosit matürasyonu yetersizdir
Orta büyükte folikül gelişimi artar
Düşük estradiol seviyeleri
Düşük endometrial skor
Kombine FSH-LH
• Monofoliküler ovulasyon stimülasyonu yapılacak
hipogonadotropik hipogonadizm hastalarında her iki
hormonun normal folikül büyümesi için gereklidir
• Bu hasta grubunda kombine FSH - LH stimülasyon
protokolü en iyi seçenektir
• Stimülasyonun ilk yarısında FSH / LH dozu 2/1’in
üzerinde olmalıdır
• İkinci yarıda ise bu oranın tersi uygulanmalıdır
FSH – LH kombinasyonu: IVF için
150 U FSH’a ek olarak;
Yetersiz foliküler gelişim
Gebelik yok
%80-100 hCG triggering
3 gebelik
The European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human luteinizing
hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced
follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: A dose- finding study.
J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1507–1514.
FSH – LH kombinasyonu: IVF için
150 U FSH’a ek olarak;
Shoham Z, Smith H, Yeko T, O’Brien F, Hemsey G, O’Dea L. Recombinant LH (lutropin alfa)
for the treatment of hypogonadotrophic women with profound LH deficiency: a
randomized, doubleblind, placebo-controlled, proof-of-efficacy study.
Clin Endocrinol. 2008;69(3):471–478.
FSH – LH kombinasyonu: IVF için
• LH eklenmesi ile hipogonadotropik hipogonadizmli
kadınlarda ovulasyon stimülasyonunda başarı artar
• FSH dozu ihtiyacını azaltır
• Yüksek oranda normal foliküler gelişim sağlar (%6687)
• Daha az “orta büyüklükte” folikül sayısı:
– Multiple ovulasyon riski azalır
– OHSS riski azalır
– Çoğul gebelik riski azalır
FSH – LH kombinasyonu: IVF için
• Ovulasyon oranları %90’nın üzerindedir
• Tek başına FSH stimülasyonuna göre daha
yüksek preovulatuar estradiol düzeyleri ve
daha iyi endometrium skorları sağlar
• Midluteal progesteron düzeyleri tek başına
FSH sikluslarının iki katıdır
• Siklus başına gebelik %22-29
• Kümülatif gebelik oranı %74
HMG
• LH/FSH dozunun sabit olması kullanımını
kısıtlamaktadır.
• Ayrı preperatlar halinde kullanılan FSH ve LH
kombinasyonu, doz ayarlama imkanı da verdiğinden
daha kullanışlıdır.
Osteopeni - Osteoporoz
Kemik kütlesi daha az:
• Bu bireylerin osteoporotik kırık riskleri
artmıştır
• Bu nedenle FHA tedavisi bu kişilerde kemik
kütlesinin restorasyonunu sağlayabilir
• Vitamin D ve kalsiyum desteği verilmeli
Osteopeni - Osteoporoz
• Oral hormon replasman tedavileri ile kemik kütlesinin
restorasyonu sağlanamamıştır
• Ancak bu bireylerde kemik kaybı önlenmiştir
• Kemik mineral dansitesinin yükseltilmesi kompleks bir
mekanizma olduğundan sadece östrojen verilmesi ile
iyileşmenin sağlanamamakta
• Transdermal tedaviler daha etkin görünmektedir (karaciğer
geçiş etkisi olmadığından)
• Leptin ve IGF-I verilmesi önerilmiştir, ancak veriler yetersizdir
Download

Hipogonadodotropik Hipogonadismin Tanı Ve Tedavisi Ile Ilgili