Prematür LH yüksekliği IVF sikluslarında kötü bir
prognostik faktör müdür? GnRH antagonist sikluslarında
prematür LH yüksekliğinin tanımlayıcı analizi
Gülnaz Şahin, Ayşin Akdoğan, Ege Tavmergen
Göker , Rafael Levi , Erol Tavmergen
Ege Universitesi Aile Planlaması ve İnfertilite
Araştırma ve Uygulama Merkezi, Izmir
Giriş
Prematür LH yüksekliği,
KOH sikluslarında hCG uygulanmadan önce
LH≥10 mIU/ml ve progesteron≥1.0 ng/ml
olarak tanımlanır
 Ovaryan stimülasyon sikluslarında prematür LH
yüksekliğinin düşük gebelik oranları ile ilişkili
olduğu gösterilmiştir

Giriş



Prematür LH yüksekliği, agonist ve
antagonistlere rağmen IVF sikluslarında
görülebilmektedir
IVF uygulamalarında prematür LH yüksekliği
olan siklusların iptal edilme veya devam kararı
için net kriterler bulunmamaktadır
Eşlik eden progesteron yüksekliği bir kriter
olabilir ancak net bir cut-off değeri yok
Ovulasyon indüksiyonunda LH






Uygun terapotik aralık içinde LH;
normal folliküler büyüme ve gelişimde,
FSH etkisini potansiyelize etmekte,
Yeterli granulosa proliferasyonunda ve fonksiyonel
matürasyonunda,
Yeterli östrojen sentezi için androjen substratı
sağlanmasında,
Follikül ve oositin final maturasyonunda ve
Follikülün luteinizasyonunda rol oynamaktadır
LH window



Ovulasyon indüksiyonunda yeterli östrojen sentezi ve
follikülün luteinizasyonu için LH ihtiyacı var (LH taban)
LH’ın steroidogenezde pivotal rolü hipo-hipo
hastalarda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.Bu
hastalarda FSH ile folliküler büyüme gözlense de eşlik
eden steroid salınımı olmamaktadır.
In-vitro çalışmalarda granulosa hücreleri üzerinde LH
reseptörlerinin varlığı ve doz bağımlı olarak LH’ın
aromataz aktivitesini artırdığı gösterilmiştir*
*Yong et al. J Clin Endoc Metab 1992
LH window

Hem naturel hem de tedavi sikluslarında yüksek
endojen LH düzeylerinin artmış infertilite ve düşük
oranları ile ilişkili olduğu gösterildi*

Donör sikluslarındaki çalışmalarda, yüksek endojen
LH’ın oositin kendinden çok endometriuma negatif
etkisi olduğu öne sürülmüştür**
*Stanger et al.Br J Obstet Gynecol 1985, Regan et al.Lancet 1990
**Ashkenazi et al. Fertil Steril1995
LH window


Yüksek düzeylerde LH granulosa proliferasyonunu
suprese eder ve daha az matür olan folliküllerin
atrezisine neden olur- LH Tavan konsepti- ***
Geç folliküler fazda yalnız recLH, foliküler kohortta
küçülme ve büyük folliküllerin sayısında azalma ile
ilişkili
***Hilier SG. Human Reprod 1994
Amaç

GnRH antagonist protokolü uygulanan IVF
sikluslarında hCG günü serum LH≥10 mIU/ml
olan siklusların analizi
Materyal-Metod




2005-2008 yılları arasında GnRH antagonisti
uygulanan opu siklusları retrospektif olarak
tarandı
hCG günü LH≥10 mIU/ml olan sikluslar
çalışmaya dahil edildi
opu öncesi iptal edilen sikluslar çalışma dışı
bırakıldı
Tüm sikluslarda fleksible GnRH antagonist
protokolü uygulandı
Materyal-Metod




KOH için seçilen başlangıç gonadotropin
dozları hastanın özelliğine göre bireyselleştirildi
Folliküler gelişim seri TVUSG ve serum E2, LH
düzeyleri ile takip edildi
GnRH antagonisti enjeksiyonu, dominant
follikül≥12 mm olduğunda günlük 0.25 mg
dozda başlandı
TVUSG’de ≥18 mm follikül varlığında hCG
uygulandı
Analiz Edilen Parametreler











Yaş
Bazal FSH, LH, E2
İnfertilite süresi, etiolojisi
Tedavi siklus süresi
Total gonadotropin dozu
hCG günü serum pik E2, pik LH düzeyleri
Pik E2/pik LH , pik LH/bazal LH oranları
Toplam oosit
MII oosit sayısı
Transfer edilen embriyo sayısı
Gebelik ve canlı doğum oranları
Materyal-Metod

opu sonucu oosit çıkmayan ve en az bir matür oosit
elde olan sikluslar yukarıda tanımlanan tüm özellikler
açısından karşılaştırıldılar

İstatistiksel analiz SPSS 15.0 versiyonu ile yapıldı.
Mann-Whitney-U testi grupların karşılaştırılmasında
kullanıldı. Matür oosit eldesi ve gebelik olasılığı
öngörüsünde pik E2/pik LH oranının etkinliğini
araştırmak için ROC analizi uygulandı.p<0.05 anlamlı
kabul edildi.
Sonuç
Prematür LH yüksekliği olan toplam 119 siklusta
(n=111 hasta) opu uygulandı
 İnfertilite etiolojisine göre grup dağılımı;
%23.7 idiopatik, %49.1 male faktör, %11.4
tuboperinoteal, %15.8 ovulatuvar faktör idi
 Totalde 86 siklusta(%72.3) matür oosit bulundu
 Totalde 76 siklusta (%63.9) embryo transferine
gidildi

119 OPU+
25 siklusta (%21) oosit yok
8 siklusta (%6.7) mıı oosit yok
86 siklus (%72.3)
MII+
10 siklusta (%8.4)fertilizasyon kaybı
76 siklus (%63.9)
ET+
Prematür LH yüksekliği olan toplam 119 siklusta opu uygulandı
%72.3 siklusta en az bir matür oosit elde edildi
Totalde %63.9 siklusta embryo transferine gidildi
80
n=86, %72.3
70
n=76, %63.9
60
%
50
40
30
n=25, %21
20
n=8, %6.7
10
n=10, %8.4
0
oosit yok
mıı oosit yok
mıı oosit var
fertilizasyon
yok
embryo
transferi
Tablo I. Hasta ve siklus özellikleri
Mean±SD
min-max
Yaş
36±4.2
24-45
İnfertilite süresi
9.8±6.1
1-23
Bazal FSH (mIU/ml)
10.7±4.8
3.7-25.9
Bazal LH (mIU/ml)
6.9±3.8
1.4-32.6
Bazal E2
45±20
10-138
3065±1140
1200-6000
8.1±2.1
3-15
Max E2
1051±987
107-4300
Max LH
17±9.4
10-62
78.8±81.3
1.16-401
Toplam oosit
4.4±5.9
0-29
MII oosit
3.4±4.9
0-29
Transfer edilen embryo sayısı
2.1±0.9
1-4
Total gonadotropin dozu (IU)
Stimülasyon süresi(gün)
Max E2/Max LH oranı
Tablo II. Gebelik Sonuçları
no
%
Gebelik /siklus
35/119
29.4(%)
Gebelik /et siklusu
35/76
46.0(%)
Canlı doğum /siklus
Canlı doğum/et siklusu
21/119
21/76
17.6(%)
27.6(%)
Sonuç



Opu’da oosit bulunma-bulunmama durumuna göre iki
alt grub özellikleri incelediğinde;
Gruplar yaş, infertilite süreleri, bazal LH düzeyleri
açısından benzer idi
Ancak bazal FSH, bazal E2, toplam gonadotropin
dozu, toplam antagonist dozu, antagonist başlama
günü, indüksiyon süreleri,
Serum hCG günü E2-LH düzeyleri,
Max E2/LH ve max/bazal LH oranları arasında
anlamlı olarak farklılık bulundu
opu’da mıı oosit +/(n=86)
mıı oosit
+
Yaş
(n=33)
mıı oosit
-
p
35.6±4.3
36.8±4
NS
10±6
9.4±6
NS
Bazal FSH (mIU/ml)
9.6±4.6
13.7±4.3
<0.000
Bazal LH (mIU/ml)
6.8±4.1
7.1±2.8
NS
Bazal E2
48±21
35±15
<0.001
Bazal FSH/LH
1.6±0.9
2.1±0.9
<0.01
2887±1150
3545±977
<0.01
Stimülasyon süresi(gün)
7.7±2.1
9.3±1.7
<0.000
Toplam antagonist doz
4.6±1.8
5.5±1.6
<0.05
Antagonist başlama
6.6±1.2
7.4±1.7
<0.01
Max E2
1291±1043
407±326
<0.000
Max LH
14.7±7
22.9±12
<0.000
Max E2/Max LH oranı
100±85
23±25
<0.000
Max/bazal LH oranı
2.6±1.3
3.5±1.9
<0.01
İnfertilite süresi
Total gonadotropin dozu (IU)
ROC analizi
Matür oosit eldesi ve
gebelik sonucunu
öngörmede etkinlik ve max
E2/LH oranı için cut-off
değeri belirlemek amacıyla
ROC analizi yapıldı
AUC:0.876
Max E2/LH cut-off 30.5
Matür oosit elde etmeyi öngörmede;
 Sensitivite: % 82.6
 Spesifite: % 81.8
 PPV: %92.2
 NPV: %64.3
<30
≥30
Max E2/LH cut-off 30.5
Gebelik sonucunu öngörmede;
 Sensitivite: % 92
 Spesifite: % 47
 PPV: %41.6
 NPV: %93
<30
≥30
Max E2/LH cut-off 30.5


Max E2/LH oranı <30 olan ve pozitif gebelik
testi ile sonuçlanan sadece 3 siklus var
Bu gebeliklerin tümüde I. trimester kaybı ile
sonuçlandı
Tartışma



Ovaryan stimülasyonda LH düzeylerinin tavan
eşiği konsepti bildirilmişti
Ancak IVF siklus iptali önerisi için net bir sınır
değer henüz bulunmamaktadır
Prematür luteinizasyon için de farklı
tanımlamalar mevcuttur (LH>10 IU/L,
p>1ng/ml veya LH>12.4 ve p>2 ng/ml veya
p>1.2 ng/ml)
Tartışma



Prematür luteinizasyonda progesteronun
oosit/embryo kalitesi ve endometrium
reseptivitesi üzerine olumsuz etkileri olabilir*
Ancak donör sikluslarında yüksek progesteron
düzeylerinin (>1.2 ng/ml) oosit üzerine negatif
etkisi olmadığını bildirildi**
Sonuç olarak IVF sikluslarında LH ve
progesteron değerleri için sınır değerler halen
tartışmalı
*Fanchin Fertil Steril 1999
**Legro Hum Reprod 1993
Tartışma ve sonuç





Çalışmamızda hCG günü LH≥10 olan sikluslarda E2
düzeylerinde artış yetersizse siklusların matür oosit eldesi
ve gebelik sonuçları açısından olumsuz sonuçlandığı
izlendi
Bu veri prematür luteinizasyonu değerlendirmek için
anlamlı olabilir
E2/progesteron imbalansı ile endometrial reseptivite
olumsuz mu etkileniyor?
Orantısal E2 düşüklüğü granüloza atrezisi sonucu olabilir
mi? ve dolayısı ile oosit kalitesini mi etkiliyor?
Konu ile ilgili ileri çalışma planlandı
Download

Is premature LH surge a poor prognostic factor for IVF cycles