18
Archives of
CLINICAL TOXICOLOGY
Derleme
www.tfd.com/ktcg
Obezitenin Medikal Tedavisi
Yrd. Doç. Dr.Burak Cem Soner
Meram Tıp Fakültesi
Tıbbi Farmakoloji Anabilimdalı. Meram, Konya
Giriş
A.B.D’de metabolik sendrom, kardiyovasküler
hastalık ve diyabet oranları yıllar içerisinde giderek artmıştır. Yapılan istatistikler ise tüm bu rahatsızlıkların ortak
noktasının obezite olduğunu göstermiştir. Obezite ve buna
bağlı olarak görülen rahatsızlıkların insidanslarındaki bu
artış ciddi sağlık sorunları yanında ekonomik kayıplara ve
iş gücü kayıplarına da neden olmaktadır. Amerikan Ulusal
Sağlık İstatistik Merkezi 2009–2010 yıllarında 20 yaş üzeri erişkinlerin %35.7’inin obez olduğunu göstermiştir [1].
Ülkemizde yapılan araştırmalarda ise bu oran daha düşük
bulunmuştur. Türkiye’deki 15 yaş ve üzeri bireylerin vücut kitle indeks (VKİ) değerlerinin 2008-2010-2012 yıllarına ve cinsiyetlere göre dağılımı Tablo 1’de verilmiştir
[2]. Sonuçlar A.B.D’ye göre daha düşük olmakla beraber
Amerika’nın aksine obez ve fazla kilolu bireylerin oranları
ülkemizde her yıl artmaktadır.
Düşük
Normal Fazla Obez
kilolu
kilo (%)
kilo
(%)
(%)
(%)
2012 Toplam
3.9
44.2
34.8
17.2
Kadın
2.7
44.7
39.0
13.7
Erkek
5.1
43.6
30.4
20.9
2010 Toplam
4.7
45.5
33.0
16.9
Kadın
3.5
46.1
37.3
13.2
Erkek
5.9
44.7
28.4
21.0
2008 Toplam
4.2
48.2
32.4
15.2
Kadın
2.7
48.1
36.9
12.3
Erkek
5.9
48.2
27.4
18.5
Tablo 1: 15 ve daha yukarı yaştaki bireylerin VKİ değerlerinin yıllara ve cinsiyete göre dağılımı
Yıl
Cinsiyet
İletişim: Yrd. Doç Dr. Burak Cem SONER
e-posta: [email protected]
Tüm telif hakları xxxxx’ a aittir.
Obezitenin Medical Tedavisi:
Geçmişten Günümüze
Obezitenin patofizyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Yeme davranışı pek çok sitemi (endokrin, nörofizyolojik ve psikolojik) ilgilendiren bir
süreç olduğu için obezitenin tedavisi oldukça karmaşık
olabilmektedir. Bu durumun güzel bir örneği ise; 1990’lı
yılların sonlarına doğru “leptin” molekülünün keşfedilmesi ile Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) obezite
ilaçlarının düzenlenme ve takip görevini “Nörofarmakoloji İlaçları” bölümünden “Endokrin ve metabolizma”
bölümüne vermiştir [3].
1800’lü yıllarda obezite ilacı olarak tiroit hormonları kullanılamaktaydı [4]. Etkilerini bazal metabolizma ve enerji sarfiyatında artış ile göstermekteydiler.
Yan etkileri huzursuzluk, uyku sorunları ve kalp yetmezliği riski gibi hipertiroidi semptomlarıydı [5]Yaklaşık yüzyıl kadar önce dinitrofenol türevleri de enerji
sarfiyatında artışa neden olmaları nedeni ile kilo verme
amaçlı olarak kullanılmıştır. Dinitrofenol oksidatif fosforilasyonu inhibe ederek ATP oluşumunu engeller. Enerji
yerine ısı oluşumuna neden olur. Genel olarak kilo vermede başarı göstermiş olmasına rağmen vücudun aşırı
ısınmasına bağlı olarak ölümlere neden olmuştur [4, 5].
Her iki ilaç da etkilerini bazal metabolizmayı artırarak
göstermektedir. Fayda/zarar oranları göz önüne alındığında günümüzde her iki ilaç da bu amaçla kullanılmamaktadır.
19
Soner B C / Archives of Clinical Toxicology 1 (2014) 18-22
Amfetaminler sempatomimetik olarak etki gösterirler ve lökomotor aktiviteyi artırarak beslenme ihtiyacını azaltırlar. 1930’lu yıllarda kilo verme amacı ile
kullanılmaya başlanmıştır. 1947 yılında dezoksiefedrin ve
metamfetamin FDA’in ilk defa onayladığı reçete edilebilir obezite ilaçları olarak piyasaya sürülmüştür [6]. Bundan sonraki 20 yıl içerisinde de diğer amfetamin türevleri
(fentermin..vb) iştah kesici olarak obezite tedavisindeki
yerlerini almışlardır. 1973 yılında kullanımlarının artış
göstermesi ülkede “amfetamin epidemisi” olarak tanımlanan bir sorunun ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bağımlılıkta artış, kilo vermedeki etkisinin kalıcı olmaması ve
kardiyovasküler yan etkilerinin sık gözlenmesi endişeleri
ile obezite tedavisindeki kullanımlarını birkaç hafta ile sınırlandırılmıştır [7]¸. Fentermin halen kilo verme programlarında ilk haftalarda reçete edilebilmektedirler [8].
Tek başına kullanıldığında diğer amfetaminlere göre daha
güvenlidir. Bağımlılık yapma olasılığı daha düşüktür. Üç
aylık tedavi sonrasında plaseboya göre 3-4 kilo daha fazla
azalmaya neden olmaktadır [9]. Üç aydan uzun süreli kullanımı ise zaten önerilmemektedir.
Bundan yaklaşık 20 yıl kadar önce Fentermin,
fenfluramin veya deksenfluramin ile kombine edilmiştir.
En popüler iştah baskılayıcı non-selektif 5-HT2 agonistler
(fenfluramin ve deksenfluramin) olarak kabul edilmişlerdir. Fen-Phen ve Dex-Phen şeklinde fentermin ile kombine edildiğinde, orta düzeyde etkili bulun uşlardır. Kullanan kişilerde yaklaşık %10’luk bir kilo kaybına neden
olmuşlardır [4, 10]. Bu ilaçları kullanan pekçok hastada
pulmoner hipertansiyon, kalp kapak rahatsızlıkları, EKG
bozuklukları ve yoksunluk semptomları gözlenmiştir [11].
1997 yılında FDA fenfluramine ve dexfenfluramine içeren
tüm ilaçların piyasadan toplanmasına karar vermiştir [12].
1954’de Lancet’te yayınlanmış olan bir makale
İnsan koryonik gonadotropin (hCG) hormonu beraberinde ağır kalori kısıtlamasının kilo vermede yardımcı
olduğunu savunmuştur [13] Etki mekanizması olarak ise
hCG’nin vücuttaki yağ depolarını mobilize ettiğini savunmuştur. Bu makaleden sonra yapılmış plasebo kontrollü
pek çok bilimsel çalışma kalori kısıtlaması olmadığında tek başına hCG’nin herhangi bir kilo kaybı sağlamadığını göstermiştir. Tek başına kilo verme üzerine hiçbir
faydası olmadığı gösterilmiş olmasına rağmen ne yazıkki kullanımı bugün halen sürmektedir. Amerika Birleşik
Devletleri’nde, hCG’nin kilo verme amaçlı kullanılmaması gerektiği ile ilişkili bir kara-kutu (black-box) uyarısı bulunmaktadır. Ülkemizde de ne yazıkki basında
“İştahı durduran hormon, beta hCG “ başlıkları ile
kullanımları provake edilmektedir. FDA en son Aralık
2011 tarihinde hCG’nin kilo verme amaçlı olarak
satışını yasaklamıştır. Bu endikasyon ile “homeopatik”
başlığı altında satılan tüm ürünlerin illegal olarak
satıldığını açıklamıştır [14]. Kilo verme amaçlı olarak
“hCG ürünlerinin düşük kalorili diyet ile beraber önerilmesi ise başarı sağlamak bir yana sağlık açısından ciddi
problemlere yol açmaktadır.
Bir serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörü
olan sibutramin obezite tedavisi için 1990’lı yılların sonlarında piyasaya sürülmüştür [15, 16]. 1 yıllık kullanımı
yaklaşık 4-5 kg gibi bir kilo kaybına neden olabilmektedir. İlacın EMEA tarafından da onaylanmasından sonra
kardiyovasküler etkilerinin değerlendirilmesi amacı ile
“Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial (SCOUT)”
çalışması başlatılmıştır. Çalışma sonucunda göre,
kardiyovasküler yan etkilere bağlı olarak inme ve
kalp krizi nedenli ölüme neden olmaları sonucu 2010
yılında piyasadan toplatılmışlardır [17] . Çalışma sonuçlarına göre ise plasebo grubu ile sibutramin alan grup
arasında kilo vermede çok az bir fark gözlenmiştir [16].
Rimonabant CB1 reseptör antagonistidir. Ülkemizde 2006 yılının başlarında “Göbeğe, sigaraya elveda dedirtecek ilaç” gibi başlıklarla daha satışa girmeden
reklamları yapılmaya başlanmıştır!. FDA ilacın sigarayı
bırakma endikasyonunu 2006’da reddetmiştir. Aynı yıl
Avrupa İlaç Ajansı (EMA) rimonabantın “diyet ve egzersiz ile beraber kullanılması” halinde kilo verdirebileceğini kabul etti ve İngiltere’de rimonabant satışı başlandı.
20
Soner B C / Archives of Clinical Toxicology 1 (2014) 18-22
2007 yılında EMDAC (Endocrine and Metabolic Drugs
Advisory Committee) ilacın zayıflama ilacı olarak onay
almasına karşı çıkarak yan etkileri ile ilgili ciddi sorunlar
olduğunu belirtmiştir. Rimonabant 1 yıllık tedavi sonrasında ortalama 4.9 kg kaybına neden olabilmektedir. Fakat
bu süre içerisindeki ciddi psikiyatrik ve GIS yan etkileri
sebebi ile hastaların %40’ı ilacı bırakmıştır [18].
Orlistat şu an için halen kullanımı devam eden bir
obezite ilacıdır. İştah üzerine herhangi bir etkisi yoktur.
Gastrik asit ve pankreatik lipaz inhibisyonu etkisi 1998
yılında onaylanmıştır [18]. En çok reçete edilen obezite
ilacıdır fakat yan etkileri nedeni ile (yağlı dışkı; dışkıda
turuncu veya kahverengi renkli yağ; gaz ile birlikte akıntı
veya yağlı akıntı; ishal, acil tuvalete gitme ihtiyacı, bağırsakları kontrol edememe..vs) hasta uyumu düşüktür. Yak-
Topiramat A.B.D’de antikonvülzan olarak 1996 yıllında onay almıştır. Fentermin hipotalamusta noradrenalin
salınımını artırarak iştahta azalmaya neden olmaktadır. Topiramatın etkisi henüz tam olarak açıklanamamış olsa da iştah azalması sağladığı ve enerji sarfiyatını artırdığı düşünülmektedir. Faz 3 çalışmalarında (EQUIP ve CONQUER ) 56
haftalık kullanımları ile %10 civarında kilo kaybına neden
olduğu gözlenmiştir [20, 21]. 2012 yılının sonlarına doğru
ise fentermin ile kombine olarak obezite tedavisinde FDA
onayı almıştır. Avrupa’da ise Ekim 2012’de CHMP ilaç ile
ilgili yeterli bilgi olmadığını, uzun dönem psikiyatrik ve
laşık olarak 1 yıl kullanımı sonrasında 2-3 kg’lık bir ağırlık
azalmasına neden olmaktadır [9].
Ciddi karaciğer hasarına neden olmaları ile ilgili
olarak 2011-2012 yılında tekrar değerlendirilmeye alınmışlardır. Değerlendirme sonucunda EMA Beşeri Tıbbi
Ürünler Kurulu (CHMP) Orlistat kullanımında fayda/risk
oranının yüksek olduğu kanaatine varmışlardır. Kullanacak olan hastaların hepatit yönünden bilgilendirilmesi ve
doktor takibinde tedavilerine devam edilmesi önerilmektedir.
Lorkaserin 5HT2C agonistidir ve 1 yıllık kullanımı sonrası plasebo ile karşılaştırıldığında %3-4’lük bir kilo
azalması sağlayabilmektedir [20, 21]. Lorkaserin 2010 yılı
boyunca yoğun şekilde çalışılmıştır ve FDA’ya onay için
sunulmuştur. FDA hayvanlarda karsinojen etkileri olduğu
ve detaylı bilgi olmadığı gerekçesi ile başvuruyu reddetmiştir. Bu arada BLOOM ve BLOSSOM Faz III klinik çalışmaları Lorkaserinin yaklaşık ortalama 5-6 kg’lık bir kilo
kaybına neden olabileceğini göstermiştir. Belviq® (lorkaserin) üreticisi olan Arena İlaç Firması eldeki sonuçları
ile tekrar ruhsat başvurusunda bulunmuştur. İlaç; Mayıs
2012’deki EMDAC raporu sonrasında; Haziran 2012’de
FDA tarafından onaylanmıştır. Bundan yaklaşık bir yıl
sonra ise Arena firması “aşağıdaki gerekçe ile” EMA’ya
ilacı geri çektiğini bildirmiştir (Resim 1).
kardiyak etkilerinin belirgin olmadığını savunarak red kararı vermiştir [22]. Üretici firma başvurunun tekrar incelemesini talep etmiştir. CHMP eldeki verileri tekrar değerlendirmiş ve aynı endişeler ile red kararını yenilemiştir [23].
Bupropion 1 yıl süre ile kullanıldığında tek başına
ağırlıkta 2-3 kg azalmaya neden olurken Bupropion ve Naltrekson kombine tedavisi plaseboya göre %4-5 kilo azalmasına neden olmuştur [21, 24]. Faz 3 çalışma sonuçlarına göre
en sık yan etkileri bulantıdır. Bunun yanında plaseboya göre
başağrısı, konstipasyon, halsizlik, kusma ve ağız kuruması
daha sık olarak gözlenmiştir [25]. Bunun yanında obez veya
yüksek kilolu sigara kullanıcılarında etkisi incelenmiştir.
Çalışmanın sonucunda ilaç kullananlarda nikotin ihtiyacında azalma, çekilme semptomlarında azalma gözlenmiş fakat
kiloda herhangi bir azalma veya artış gözlenmemiştir [26].
21
Soner B C / Archives of Clinical Toxicology 1 (2014) 18-22
SONUÇ
Ülkemizde obez ve fazla kilolu kişilerin
oranı toplumun %50’ sini aşmıştır. Bunun yanı sıra
toplumda; özellikle kadınlar arasında; “düşük kilolu
olma isteği” kozmetik bir ihtiyaç olarak da ortaya
çıkmaktadır. Bu durum obezite/kiloverme ilaçlarının
beklenenden çok daha yüksek bir popülasyon tarafından
kullanılabilmesine ve aynı zamanda endikasyon dışı
hatalı kullanılmalarına da neden olabilmektedir. Kilo
verme ilacı bulma çalışmaları yaklaşık 100 yılın
üzerinde bir süreden beri devam etmektedir (Tablo 2).
Yoğun araştırmalara rağmen, %10’un üzerinde kilo
kaybının 1 yıl boyunca korunmasını hiçbir farmakolojik tedavi sağlayamamaktadır ve şu ana kadar üretilmiş
olan hiçbir obezite ilacının kardiyovasküler morbidite
ETKEN MADDE
Fentermin
Fenfluramin
Fen-Phen
(Fenfluramin-Fentermin)
Fentermin+Topiramat
Rimonabant
Sibutramin
Orlistat
Lorkaserin
Tesofensin
Bupropion+Naltrekson
Bupropion+Zonisamid
Tablo 2
ETKİ MEKANİZMASI
Noradrenalin salınımının
artışı, sempatomimetik etki
ile iştah azalması
Serotonin salınımını artırır
ve reuptake’ini azaltır
Serotonin/Noradrenalin
salınımının artışı,
Noradrenalin salınımının
artışı, GABA reseptör aktivasyonu ile iştah azalması
CB1 Reseptör antagonisti
Noradrenalin/Serotonin
reuptake inhibitörü
Gastrik ve pankreatik lipaz
inhibisyonu ile alınan trigliseridin %30’unun gayta ile
atılımı
5HT 2C agonisti
Noradrenalin/Dopamin/Serotonin reuptake inhibitörü
Noradrenalin ve dopamin
reuptake inhibitörü
Noradrenalin ve dopamin
reuptake inhibitörü
ve mortalite üzerine olumlu etki gösterememiştir [27].
Hatta EMDAC, FDA’in obezite ilaçlarını onaylamadan
önce kardiyovasküler risk artışına neden olmadıklarını
ıspatlamalarını önermiştir [28].
Obezite ilaçlarının hayat tarzı değişiklikleri yanında destek tedavisi olarak uygulanması plaseboya
göre daha fazla kilo verilebilmesine neden olabilmektedir. Bazı kardiyovasküler sistem hastalıkları %3-5 arası
bir kilo azalması ile bile gerileyebilmektedir. Unutulmamalıdır ki; sadece hayat tarzı değişikliği ile (diyet,
egzersiz..vb) %5-10 arası kilo verildiğinde kardiyovasküler hastalık riskinde azalma, tip 2 diyabetin önlenmesi/oluşumunun geciktirilmesi ve obezite ile ilgili diğer
risklerde azalma sağlanabilmektedir.
PİYASAYA SÜRÜLME
/TOPLANMA TARİHİ
1959’da FDA onayladı.
3 aydan kısa süre kullanılması önerilir
1973’de FDA onayı aldı,
1997’de geri çekildi.
1992-1997
2012- Halen
2006-2008
1997-2010
1999’da FDA onayladı.
YAN ETKİLERİ
Hipertansiyonu olmayan hastalarda kısa
süreli kullanım içindir.
Halusinasyon, Valvulopatiler, Pulmoner
hipertansiyon
Kalp kapak hastalıkları, Pulmoner hipertansiyon
Halsizlik, başağrısı, uykusuzluk, tat duyu
bozuklukları, konstipasyon, ağız kuruması,
hafıza ve kognitif değişiklikler
Depresyon ve anksiyete
İnme, myokardial enfakt riski, Taşikardi,
hipertansiyon, enfarktüs
Gaz, steatore, fekal inkontinans
Haziran 2012 ’da FDA
onayladı. EMA başvurusu firma tarafından geri
çekildi.
Faz II, Nisan 2013’de
tamamlandı
Faz çalışması
Halsizlik, başağrısı, uykusuzluk, konstipasyon, ağız kuruması, sıçanlarda tümör oluşumu. Tip 2 diyabet hastalarında sırt ağrısı,
öksürük, hipoglisemi
Depresif hal, olası kardiyovasküler etkiler
Faz çalışması
Bulantı, başağrısı, uykusuzluk, anksiyete
Kardiyovasküler yan etkiler
22
Soner B C / Archives of Clinical Toxicology 1 (2014) 18-22
bant. Revista brasileira de psiquiatria 2009;31:145-53.
[1] NCHS. Data Brief January 2012;No. 82
[20] O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M,
Zhang J, et al. Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM
study. Obesity 2012;20:1426-36.
[2] http://wwwtuikgovtr/PreHaberBultenlerido?id=8620 (Erişim tarihi: 16 Ekim 2013).
[21] Wong D, Sullivan K, Heap G. The pharmaceutical market for
obesity therapies. Nature reviews Drug discovery 2012;11:669-70.
[3] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman
JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425-32.
[22]
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002350/
WC500134085.pdf. (Erişim tarihi: 20 Ekim 2013).
[4] Derosa G, Maffioli P. Anti-obesity drugs: a review about their effects and their safety. Expert opinion on drug safety 2012;11:459-71.
[23]
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002350/smops/Negative/human_
smop_000435.jsp&mid=WC0b01ac058001d127 (Erişim tarihi: 20
Ekim 2013).
Kaynaklar
[5] Valentino MA, Lin JE, Waldman SA. Central and peripheral molecular targets for antiobesity pharmacotherapy. Clinical pharmacology and therapeutics 2010;87:652-62.
[6] Colman E. Anorectics on trial: a half century of federal regulation of prescription appetite suppressants. Annals of internal medicine
2005;143:380-5.
[7] Rasmussen N. America’s first amphetamine epidemic 1929-1971:
a quantitative and qualitative retrospective with implications for the
present. American journal of public health 2008;98:974-85.
[8] Rodgers RJ, Tschop MH, Wilding JP. Anti-obesity drugs: past,
present and future. Disease models & mechanisms 2012;5:621-6.
[9] Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR,
et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Annals of
internal medicine 2005;142:532-46.
[10] Weintraub M, Sundaresan PR, Madan M, Schuster B, Balder A,
Lasagna L, et al. Long-term weight control study. I (weeks 0 to 34).
The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and
exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo. Clinical
pharmacology and therapeutics 1992;51:586-94.
[11] Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, et al. Valvular heart disease associated with
fenfluramine-phentermine. The New England journal of medicine
1997;337:581-8.
[12]
http://wwwfdagov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm179871htm;(Erişim tarihi: 20
Ekim 2013).
[13] Simeons A. The action of chorionic gonadotrophin in the obese.
. Lancet 1954;6:946-7.
[14]
http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm282334.htm. .(Erişim tarihi: 20 Ekim 2013).
[15] James WP, Astrup A, Finer N, Hilsted J, Kopelman P, Rossner S,
et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a
randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity
Reduction and Maintenance. Lancet 2000;356:2119-25.
[16] Nelson DL, Gehlert DR. Central nervous system biogenic amine targets for control of appetite and energy expenditure. Endocrine
2006;29:49-60.
[17] http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm228830.htm. (Erişim tarihi: 20
Ekim 2013).
[18] Padwal RS, Majumdar SR. Drug treatments for obesity: orlistat,
sibutramine, and rimonabant. Lancet 2007;369:71-7.
[19] Moreira FA, Crippa JA. The psychiatric side-effects of rimona-
[24] Greenway FL, Dunayevich E, Tollefson G, Erickson J, Guttadauria M, Fujioka K, et al. Comparison of combined bupropion and
naltrexone therapy for obesity with monotherapy and placebo. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:4898-906.
[25] Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on
weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre,
randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet
2010;376:595-605.
[26] Wilcox CS, Oskooilar N, Erickson JS, Billes SK, Katz BB,
Tollefson G, et al. An open-label study of naltrexone and bupropion
combination therapy for smoking cessation in overweight and obese
subjects. Addictive behaviors 2010;35:229-34.
[27] Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term Drug Treatment for Obesity: A Systematic and Clinical Review. JAMA : the journal of the
American Medical Association 2013.
[28] Tran PT TA. Summary minutes of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee meeting March 28-29, 2012. ;http://
www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees.
Download

Obezitenin Medikal Tedavisi