Patobiologie živočišných buněk a
tkání
Vznik, projevy a prevence jejich poruch
Část 2
Výběrový kurz pro studenty PřF UJEP v r. 2012
Doc. MUDr Vlad. Mareš, DrSc
Aktualizováno
26.3.2012
Pouze pro osobní potřebu účastníka kurzu
Použití pro jiné účely a další šíření je v rozporu
se zákonem o autorských právech
Molekulopathie
Medicínské informace uváděné v této kapitole nejsou určeny k memorizaci. Mají
pouze zdůraznit funkční význam vybraných molekul buněk cestou demonstrace
dopadu jejich poruch na zdraví člověka
Molekulopathie
Molekulopathie: Chronické dysfunkce vyvolané poruchou definovaných molekul.
Nejčastěji poškozené výkonné molekuly:
Enzymy (enzymopathie-viz níže)
Iontové kanálky (kanalikulopathie-viz níže)
Signalizační molekuly, především hormony, růstové faktory, cytokiny, jejich receptory
a molekuly přenášející informaci do buňky, např. G-proteiny, integrinové systémy,
mezibuněčné spoje, akvaporiny (hormonopathie, signalopathie, matrixopathie,např.
kolagen apod.-viz níže)
Strukturální molekuly (bílkoviny cytoskeletu, adhezní bílkoviny, membránové lipidy
apod.)
DNA
Častou příčinou je vrozená nebo získaná mutace příslušného genu. Poruchy však mohou vznikat
též poklesem transkripce, aberacemi post-translačních úprav bílkovin, nebo jejich transportu v
buňce a z buňky. Nedostatek či nefunkčnost molekul mohou způsobit též chronické intoxikace,
autoimunitní reakce (cukrovka typu 1, svalová slabost z poškození receptorů pro acetylcholin v
nervosvalových ploténkách – myasthenia gravis). Zvláštním případem je poškození terciární
struktury bílkovin priony apod.
pt
ce
n
Ko
šk
ná
d
pře
y
n
Ko
p
ce
ky
áš
n
řed
tp
Op
íO
án
v
o
ak
be
cn
oo
éz
Klíčové pojmy:
Apo-ko-holoenzym, kofaktory, inhibice
aktivity kompetetivní -vazbou na aktivni
centrum (např. metanol na
alkoholdehydrogenázu), nekompetetivnívazbou na jiné časti molekuly (např. těžké
kovy). Vazba inhibitoru reversibilní a
irreversibilní (např. kyanidu na
cytochrom-c-oxidázu)
Isoenzymy: enzymy se stejnou
aktivitou, avšak odlišnou primární
strukturou
ie
l og
a důsledky jejich poškození
Enzymopathie
Enzymopathie-chorobné stavy, vyvolané abnormální (obvykle nízkou) aktivitou
některého enzymu v organismu. Nejčastěji je příčinou dědičná vada, tj mutací
poškozený gen pro daný enzym; organismus ho pak sice syntetizuje, ale enzym
nemá potřebnou aktivitu. Kromě geneticky podmíněné poruchy primární struktury,
nefunčknost
Poruchy mohou postihovat enzymy účastnících se metabolizmu:
Sacharidů
Aminokyselin
Lipidů
Purinů a pyrimidinů
Porfyrinů a žlučových barviv
Fosforylace a defosforylace signálních proteinů apod.
Enzymopathie lze též klasifikovat s hlediska organelových struktur nesoucích
nefunkční enzymy (enzymatické mitochondropathie) nebo důsledku (střádání
nerozložitelných molekul, např. při poruše lysozomálních enzymů- thesaurismózy,
nebo zvýšené hladiny nemetabolizovatelné látky-nebo jejich aberantních
metabolitů- v krvi nebo v moči-např. galaktosemie, fruktosurie, cystinurie,
alkaptonurie, fenylketonurie apod. --- viz další snímky
Kalousová ed. 2005
Fenylketonurie
Fenylketonurie je chronické onemocnění, při kterém organismus není schopen
odbourávat fenylalanin (PHE), aminokyselinu která je obsažena v bílkovinách
rostlinných i živočišných organizmů. Výskyt je cca 1:10 000 až 20 000.
Podstatou nemoci je chybění nebo nedostatečná aktivita enzymu
fenylalaninhydroxyláza, který přeměňuje fenylalanin na tyrosin. Jako náhradní
cesta metabolismu se uplatňuje přeměna PHE na fenylpyruvát (ketonová
látka), která se vylučuje močí a odtud pochází i název onemocnění. Poškození
mozku působí jiný vedlejší nadměrně produkovaný metabolit PHE,
fenylethylamin.
Důsledkem je snížení intelektu dětí (též křeče, světlé vlasy a očí pro nedostatek melaninu- derivátu tyrosinu, viz níže).
Poškození intelektu lze předejít vyloučením fenylalaninu ze stravy (rovněž aspartamu!!- dipeptidu kyseliny aspartové a
PHE).
V Č.R se vyšetřují na tuto poruchu všichni novorozenci pomocí jednoduchého
testu z kapky krve novorozence, která se nanese na testovací kartičku, která
se odesílá do speciální laboratoře.
Deficity dalších enzymů
Deficit některých enzymů glykolýzy a metabolismu glutathionu vedou ke
klinicky manifestním poruchám erytrocytů,např. hemolytickým anemiím.
Viz též další snímky
http://www.casopis-miminko.cz/pocitadlo.php?sekce=tehotenstvi&cislo=0507 Možná znáte onu historku, která se připisuje
moudrému dramatikovi J.B. Shawovi. Přišla za ním ctitelka a sladce zatokala: „Mistře, chtěla bych s vámi mít dítě.
Představte si, tu nádheru, kdyby bylo po vás chytré a po mně krásné!“ Moudrý muž opáčil: „Představte si, že by tomu
bylo naopak!“
Zvolila jsem anekdotku proto, že budeme hovořit o tom, co může miminko po svých rodičích zdědit (nejde o statky
hmotné). Snad už ve chvíli, kdy se naše hormony v těle roztančí a my jsme přesvědčeny, že vedle nás sedící modrooký
urostlý svalovec je ten pravý, podvědomě cítíme, že bychom chtěly, aby naše společné dítě mělo jeho pomněnkové oči,
jeho černé vlasy, po nás aby bylo hudebně nadané a po něm manuálně zručné. Devět měsíců si hladíte bříško a doufáte,
že na vás v porodnici jukne modrooké černovlasé děťátko s vyhlazeným sametovým obličejíčkem, jak to znáte z reklam a
on vám po porodu začne v náručí vřískat malý holohlavý skín, s rudým vrásčitým obličejem, připomínajícím spíš vašeho
pradědečka než manžela. Zažila jsem to na vlastní kůži, navíc měl chlapec přes čelo modrou šmouhu od pupeční šňůry,
takže spíš připomínal zpráskaného boxera. Měl nízkou porodní váhu, nechtěl pít mateřské mléko a neměl jediný můj rys.
Přesto jsem ho přijala s láskou, přešla jsem bez mrknutí oka poznámky sousedky, že tak malé a ošklivé dítě ještě
neviděla, vypiplala jsem z něho urostlého, krásného a vzdělaného muže. Pak mi ho bezostyšně odloudila jiná. Odpustila
jsem jí to ve chvíli, kdy k nám do rodiny přibyla další dvě miminka. Kluci k zulíbání, s obličejíčkem jako ze sametu, pěkně
naducaní a věřte nebo ne, já v těch jejich tvářích poznávám i rysy jejich pradědečka a také svoje. A tohle povídání je
vlastně povídáním o genetice. Leckteré věci se dědí třeba přes dvě generace. Ale někde to tam je a někde se to,
zčistajasna, po čase objeví.
Už opat augustiánského kláštera v Brně Gregor Johann Mendel položil v 19. století základy genetiky jako vědeckého
oboru. Jeho zákony popisují způsob přenosu dědičných znaků z rodičovské generace na generaci dceřinou. Vycházel z
existence páru genů v tělesných buňkách a jejich náhodného rozdělování do buněk pohlavních. Mendelova pravidla platí
například pro dědičnost „fenylketonurie“, nemoci, při níž je porušena normální přeměna aminokyseliny fenylalaninu.
Neléčená nemoc způsobuje poruchy mozku a narušení vývoje dítěte. Je-li každý z rodičů nositelem jednoho vadného
genu, je 25 procentní pravděpodobnost narození nemocného dítěte, ale také 25 procentní pravděpodobnost narození
zdravého dítěte bez vadného genu a 50 procentní pravděpodobnost narození zdravého dítěte, které je však nositelem
jednoho vadného genu. Jedno postižení se vyskytuje zhruba na 10 tisíc porodů. Dalším závažným dědičným
onemocněním je hemofilie – porušení krevní srážlivosti.
Nebudu vás unavovat tím, že se choroba vztahuje ke genům umístěným na chromozomech X. Zkrátka ženy bývají
přenašečky, nemoc se u nich ani neprojevuje, a jejich synové onemocní v padesáti procentech případů. Padesát procent
dcer bude opět přenašečkami choroby. Zdá se vám to být složité? Nezoufejte, chtěla jsem jen naznačit, že jsou mnohem
závažnější věci, než fakt, zda bude mít vaše děťátko rezaté vlasy po babičce a pršáček po vás. I když i k těm závažným
dědičným onemocněním se staví prof. MUDr. Milan Elleder, DrSc., přednosta Ústavu dědičných metabolických
poruch 1. LF UK a VFN Praha, s neskrývaným optimismem.„Velice významná je v tomto směru prenatální diagnostika,
kterou provádíme v našem ústavu a také kolegové z motolské nemocnice,“ říká náš přední specialista na problematiku
dědičných onemocnění. „I když dosud neznáme všechny mechanismy, které dědičné nemoci způsobují, přesto už
dokážeme mnohým předcházet a některé diagnostikované umíme léčit. Proto pokládám za velice důležité, že jsou naše
nastávající maminky po celou dobu těhotenství v péči lékařů při pravidelných kontrolách. Jestliže víme, že se v rodině
nějaká nemoc vyskytuje, můžeme mamince zajistit odborné vyšetření a už předem jí sdělit, zda může či naopak nemusí
být plod ohrožen. Seznámíme ji se všemi případnými komplikacemi, které mohou nastat. V nejzávažnějších případech lze
navrhnout i přerušení těhotenství. Mohu říci, že je v České republice prenatální diagnostika na velice dobré úrovni, což je
dobrá zpráva pro všechny budoucí maminky.“
Signalizační molekuly
Doplňkové čtení. Specifické poškození některých molekul (Masopust 2003.)
Výrazná dehydratace a demineralizace organismu profúzními průjmy při infekci Vibrio cholerae je způsobena
účinkem choleratoxinu. Je to protein o 87 kDa, složený ze 6 podjednotek (AB5). Na povrchu enterocytu se
naváže na receptorový gangliosid GM1, který umožní endocytózu toxinu do cytosolu. Do enterocytu však
vstupuje pouze část A-podjednotky (fragment A1), vzniklý hydrolýzou a redukcí disulfidových vazeb. Tento
fragment choleratoxinu pak katalyzuje přenos ADP-ribosylu z NAD+ na argininový postranní řetězec Gsα
komplexu G-proteinu. Dochází tak k aktivaci adenylátcyklasy, ale komplex s navázaným ADP-ribosylem není
schopen hydrolysovat GTP. V důsledku toho zůstává adenylátcyklasa trvale aktivována, čímž vzniká trvalý
nadbytek cAMP (až 100-násobný), což vede v konečném důsledku k trvalému otevření iontového kanálu, kterým
se ztrácí velké množství Na+, Cl- a hydrogenkarbonátu z enterocytů do lumen střeva.
Na+/Ca2+-antiportér je v srdečním svalu, kde je hlavním transmembránovým proteinem zprostředkovávajícím
vypuzování Ca2+ a umožňujícím vytvářet velmi nízkou koncentraci Ca2+ v cytosolu (10 000-násobný rozdíl). Pro
přesun jednoho iontu Ca2+ je potřeba antiportu tří iontů Na+. Hnací sílou tohoto antiportéru je Na+/K+-pumpa
udržující intra- a extracelulární koncentrační gradient pro Na+. Na rozdíl od epitelových buněk, kardiomyocyt
nemá polarizované uspořádání sarkolemy a antiportér i pumpa jsou různě vedle sebe. Léky jako digoxin zvyšují
svalovou sílu při kontrakci myokardu, čehož se užívá při léčení městnavé srdeční vady. Primární účinek tohoto
léku (stejně jako ouabainu) spočívá v inhibici Na+/K+-ATPasy.
PTHR1
Společný receptor pro PTH (parathyrin) a PTHLH (parathyrinu-podobnému hormonu (parathormone-related
protein). Vyskytuje se v kosti, ledvině, mozku a pankreatu. Je spojen
s G-proteinem, aktivací receptoru se stimuluje adenylcyklasa a fosfolipasa C. Receptor má 585 aminokyselin, 7
transmembránových helixů a extracelulární kličky. Existuje homologie s receptorem pro kalcitonin a sekretin.
PTH/PTHLH receptor zprostředkovává působení PTH a PTHLH na cílové tkáně, v případě kosti na osteoblasty
(kde jsou zejména receptory přítomny) a teprve sekundárně dochází
k osteoklastické rezorpci. Stimulací receptoru dochází na osteoblastech ke zvýšení počtu a aktivitě osteoblastů
a zvýšení anabolismu trabekulární kosti, zvyšuje se alkalická fosfatasa, roste produkce osteopontinu a
kolagenasy 3. Výsledkem trvalé stimulace receptorů je zvýšení hustoty trabekulární kosti a pokles tlouštky
kortikální kosti.
Signalopathie
Poruchy přijmu a transdukce hormonálních signalů
Nedostatečná funkce receptorů pro signální molekuly (hormony,
růstové faktory, cytokiny, neuromediátory apod.) vede k poruchám
vývoje, metabolickým onemocněním, nádorovému bujení, poruchám
imunity (autoimunní choroby aj.), fertility, aj..
Příklady často poškozených receptorů a jejich důsledky -- ‫ﺣ‬:
R. pro růstové faktory (Fibroblast GF) a další molekuly EXCM řídících tvorbu
chrupavky a růst dlouhých kostí do délky - ‫ﺣ‬chondrodystrofie
R. pro insulin – ‫ﺣ‬diabetes mellitus (uplavice cukrová) 2. typu
R. pro lipoproteiny transportující cholesterol z krve do buněk --- ‫ﺣ‬
hypercholesterolemie, atheroskleróza
R. pro acetylcholin v kosterních svalech - ‫ ﺣ‬myasthenia gravis (těžká svalová
slabost)
R. pro luteinizační hormon hypofýzy – ‫ﺣ‬infertilita (neplodnost)
R. pro neuromediátor GABA – ‫ ﺣ‬Epilepsie aj.
Viz též nádorová tranformace
R- pro neuromediátor glutamovou kyselinu (NMDA R)- ‫ ﺣ‬schizofrenie aj.
R. (s tzv. vlastní tyrozinkinázovou aktivitou) pro většinu růstových faktorů--- ‫ﺣ‬
nádorový růst. Další příklady v následujícím textu
Signalopathie tj. poruchy podmíněné poruchami inter- a intracelulární signalizace
O
*
*
*
*
n
vá
ko
a
p
b
íO
n
ec
*
*
*
+
*
*
Mareš 1996,2006
*
*
místa častých mutací
oo
éz
ie
l og
Receptor spřažený s G-proteinem (transduktor signálu)
L
PM
Receptor s ligandem (L)
Alfa
G protein
Beta
Gama
Farfel et al., NEJM, 1999
GDP
Ad VK Patobiologie
Mutace G proteinů působí onemocnění:
Mutace argininu v posici 201 and glutaminu v posici
227 inhibuje GTP hydrolysu a zabraňuje ukončení signalizace – zesiluje
receptorovou signalisaci.
Mutace argininu v posici 385 a 231 je casta v rodinách
pseudohypoparathyroidismem a blokuje aktivaci receptorů
Náhrada alaninu v posici 366 serinem působí jak
pseudohypoparathyroidismus typ Ia a testotoxicosu.
Pertussis toxin ……..zvyšuje nadměrně koncentraci cAMP v buňce
Farfel et al., NEJM, 1999
G protein-coupled receptors (GPCRs).
Wikipedia
Signalizace receptory-iont. kanály spřaženými s G proteiny
Signalizace receptory spřaženými s G proteiny
Amplifikace signálu od
receptoru v plazmatické
membráně a jeho funkční
efekty
(syn. transdukce signálu
G-proteiny)
R spřažené s G proteiny
Regulace sekrece, snypatického přenosu, rozpadu
Gylkogenu i exprese genů
R s vlastní kinázovou
aktivitou (regulace dělení buněk)
R spřažené s G proteiny
Regulace sekrece, snypatického přenosu, rozpadu
Gylkogenu i exprese genů
R s vlastní kinázovou
aktivitou (regulace dělení buněk)
Topologie signálních molekul
a
Op
Folsch et al. 2003
vá
ko
O
ní
be
cn
oo
éz
ie
l og
Kanalikulopathie
Poruchy funkce iontových kanálů, akvaporinů a konnexinů ve vodivých
mezibuněčných spojích (nexy, gap junctions)
Příčiny: inaktivace kanálu vazbou toxinu
mutace bílkoviny a nefunkčnost iontového kanálku
poškození bílkoviny kanálku autoimunitní reakci
Nejčastěji postižené jsou kanály pro K+, Ca++, Na+, vodu (akvaporiny)
Důsledky : Téměř 50 různých chronických onemocnění mozku (křeče)
kosterních svalů, myokardu, ledvin, oční čočky, zevně sekretorické části
pankreatu
Příklad: Časté vrozené dědičné onemocnění je cystická fibróza (CF). Je to autozomální
recesivní vrozené onemocnění způsobené mutací genu produkujícího protein CFTR
(anglicky: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) pro sekreci
chloridového aniontu a vody. Ve žlazách zažívacího traktu, plicích a jinde se proto tvoří
velmi husté hlenovité sekrety (hlen), což vede k ucpávání jejich vývodů, městnání
sekretů a následné jejich atrofii. Takového postižení exokrinní části pankreatu je pak
provázeno poruchami trávení a resorbce živin, sekundárním infekcích v dýchacích
cestách a celkovému neprospívaní již v dětském věku. V potu pacientů s CF je
zvýšená koncentrace Cl-, což se využívá diagnosticky (potní test).
Doplňkové čtení k cystické fibróze. Nemoc je rozšířena hlavně v Evropě a v Severní Americe mezi europoidní kavkazskou
populací – postiženo je jedno z 2 000 až 4 000 živě narozených dětí. Příčinou choroby jsou změny v molekule CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR se u člověka nachází na 7. chromozomu a bylo popsáno již více než
400 různých mutací jeho DNA. Nejčastější je delece kodonu pro aminokyselinu fenylalanin na 508. místě molekuly (Δ F508),
která se vyskytuje v 70 – 90 % případů cystické fibrózy v severní Evropě a v Severní Americe a u 50 % nemocných ve
středomořské oblasti. Někteří vědci se na základě zeměpisného a etnického rozšíření Δ F508 a podle četnosti změn v některých
intronech (intron je část genové DNA, která nekóduje danou bílkovinu) genu CFTR domnívají, že tato delece je velmi stará a že
vznikla již před 52 000 lety v populaci geneticky odlišné od dnešních Evropanů, která byla nejspíše příbuzná dnešním Baskům.
Další změny genu nejsou tak časté a jsou více zeměpisně a etnicky omezené; české Kelty budou možná zajímat tzv. „keltské“
alely s mutacemi G551D a R117H, vyskytující se přibližně v oblasti, kam dříve zasahovalo keltské osídlení. Přítomnost alely
s mutací G551D (záměna glycinu za kyselinu asparagovou na 551. místě) byla tedy prokázána nejen např. v Irsku, Bretani,
Walesu anebo ve Skotsku, ale i v České republice (nikoliv však už např. v Rusku).
Vědci se dosud neshodli na tom, proč jsou změny genu pro CFTR v europoidní populaci tak rozšířené. (Uvádí se, že jeden z 23
až 32 lidí je nositelem jedné „špatné“ alely.) Jednou z diskutovaných příčin je zvýhodnění heterozygotů. (Podobná situace je
známa např. u srpkovité anemie, kde jsou heterozygoti nesoucí jednu alelu mutovaného hemoglobinu odolnější vůči malárii
působené prvokem Plasmodium falciparum.) U cystické fibrózy se uvažuje o tom, že by heterozygoti mohli mít zvýšenou odolnost
vůči choleře nebo bronchiálnímu astmatu, ale zde nejsou tyto teorie obecně přijímány.
Proč jsou nemocní s cystickou fibrózou citlivější k infekcím?
Mutace v genu CFTR vede ke změnám v přenosu chloridových iontů. Gen CFTR kóduje molekulu, která plní funkci chloridové
pumpy závislé na cyklickém adenozin monofosfátu (cAMP). Tato bílkovina se nachází v apikální (z latinského apex – nejvyšší
bod) membráně buněk dýchacích cest a dalších buněk epiteliální tkáně. Mutace může protein změnit tak, že vůbec neopustí
endoplazmatické retikulum (soustavu kanálků v buňce) a do apikální membrány se nedostane (případ produktu genu s mutací Δ
F508), anebo je bílkovina syntetizována normálně, ale vzhledem ke své změněné struktuře nemůže vázat cAMP (G551D).
Zvýšení hladiny cAMP v buňce vede ke zvýšené sekreci chloridů do dýchacích cest. Je změněn přenos solí, vody Na+ a dalších
iontů, což má za následek nahromadění hlenu v plicích a v zažívacím ústrojí, snížení trávicí i absorpční schopnosti dvanáctníku
vinou nedostatečnosti enzymů slinivky břišní, mužskou sterilitu a zvýšení obsahu solí v potu. Nehledě na toto široké spektrum
patologických změn je hlavní příčinou smrti poškození plic působené postupně různými chronickými infekcemi a záněty.
Nejčastějšími patogeny jsou Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia cepacia. Není známo, jak
zvýšená citlivost k infekcím souvisí s abnormální funkcí CFTR. Předpokládá se, že změněná hladina iontů nějak ovlivňuje
vlastnosti hlenové vrstvy a vede k její snížené schopnosti zbavit se vdechovaných mikroorganizmů.
http://www.vesmir.cz/clanek.php3?CID=3958
Aquaporins and Disease
Akvaporiny a nemoci http://en.wikipedia.org/wiki/Aquaporin
There have been two clear examples of diseases identified as resulting from mutations in
aquaporins:
Mutations in the aquaporin-2 gene cause hereditary nephrogenic diabetes insipidus in humans.
Mice homozygous for inactivating mutations in the aquaporin-0 gene develop congenital cataracts.
A small number of people have been identified with severe or total deficiency in aquaporin-1.
Interestingly, they are generally healthy, but exhibit a defect in the ability to concentrate solutes in
the urine and to conserve water when deprived of drinking water. Mice with targeted deletions in
aquaporin-1 also exhibit a deficiency in water conservation due to an inability to concentrate
solutes in the kidney medulla by countercurrent multiplication.
In addition to its role in genetically determined nephrogenic diabetes insipidus, aquaporins also
play a key role in acquired forms of nephrogenic diabetes insipidus (disorders that cause increased
urine production). Acquired nephrogenic diabetes insipidus can result from impaired regulation of
aquaporin-2 due to administration of lithium salts (as a treatment for bipolar disorder), low
potassium concentrations in the blood (hypokalemia), high calcium concentrations in the blood
(hypercalcemia), or a chronically high intake of water beyond the normal requirements (e.g. due to
excessive habitual intake of bottled water or coffee).
Nervové jedy
… z Masopust a ost.
„Existují neurotoxiny, které brání funkci napěťově řízených kanálů. Jedním z nich je tetradotoxin, který blokuje
(uzavře) Na+-kanál a působí tak jako velice účinný paralytický jed. Vyskytuje se v jednom druhu ryb (Tetraodon),
známých zejména v Japonsku. Tyto kanály blokuje také saxitonin, který mohou obsahovat mořští měkkýši (kupř.
ústřice), když se vyskytne tzv. červený příliv, v kterém jsou značně pomnoženy mořské obrněnky (součást
planktonu). Soudí se, že oba toxiny působí specificky na aniontovou karboxylovou skupinu při ústí Na+- kanálu
na vnější straně buňky.
Aquaporin water channels: molecular mechanisms for human diseases.
Agre P, Kozono D.Departments of Biological Chemistry and Medicine, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore,
MD 21205-2185, USA. [email protected]
FEBS Lett. 2003 Nov 27;555(1):72-8.
Although water is the major component o all biological fluids, the molecular pathways for water transport across cell
membranes eluded identification until the discovery of the aquaporin family of water channels. The atomic structure of
mammalian AQP1 illustrates how this family of proteins is freely permeated by water but not protons (hydronium ions,
H3O+). Definition of the subcellular sites of expression predicted their physiological functions and potential clinical
disorders. Analysis of several human disease states has confirmed that aquaporins are involved in multiple different
illnesses including abnormalities of kidney function, loss of vision, onset of brain edema, starvation, and arsenic
toxicity.
……Akvaporiny (porušené) se podílí na vzniku mnoha onemocnění ledvin, zraku, mozku, hladovění a otravě
arsenem
Molecular mechanisms and drug development in aquaporin water channel diseases: Structure and function of
aquaporins. YASUI Masato, Journal of pharmacological sciences 2004, vol. 96, pp. 260-263
The discovery of the water channel aquaporin has greatly expanded our understanding of the regulation of the water
permeability of biological membranes. The atomic structure of aquaporin-1 (AQP1) demonstrated how aquaporin is
freely permeated by water but not protons and provided marked insight into several human disorders. Eleven
mammalian aquaporins have been identified, each with a distinct distribution, and these are selectively permeated by
water or water plus glycerol. Aquaporins are suspected in numerous pathological conditions involving fluid transport
such as brain edema. Knowledge of aquaporin structure may provide insight into the development of new therapeutics
through appropriate drug design. …AQP1 proniká voda, nikoliv však protony…..(některými pronikají i další
malé molkuly, např. glycerol)…. Dnes je známo 11 typů AQP …..předpokládá se jejich účast v poruchách
mnoha orgánů.
Abnormity receptorů mohou vést jak k nadměrné tak nedostatečné signalizaci.
Zvýšená receptorová signalizace může být podmíněna nadměrným množstvím signálních
molekul (např. adrenalinu, noradrenalinu, leukotrienů apod.), v důsledku jejich nadměrné
tvorby (hyperfunkce žláz nebo jiných buněk, vč. sympatického nervového systému) nebo
jejich zpomaleného rozkladu (např. inhibice acetlycholinesterázy na nervosvalových
ploténkách). Může být též důsledkem zpomalené inaktivace stimulovaných receptorů, např.
jejich internalizací do cytoplazmy. Podobné změny, vč. nižší syntézy bílkovin tvořících
receptory, nebo syntézy jejich nefunkčních forem v důsledku mutace příslušného genu,
mohou vést ke snížení receptorové signalizace
Např. diabetes mellitus typu 1 z nedostatku hormonu insulinu, diabetes 2 z nedostatku receptorů pro insulin,
hypercholesterolemie s následnou aterosklerózou z nedostatku funkčních receptoru pro cholesterol nesoucí plazmatické
lipoproteiny-LDL, nadměrný příjem potravy z nedostatku hormonu leptinu tvořeného v tukové tkáni vede k nedostatečné
signalizaci pocitu sytosti přes receptory v hypothalamu apod.)
Ke změnám v signalizaci mohou vést též poruchy transdukčních a efektorových proteinů
(G-proteiny, enzymy syntetizující sekundární posli, protein kinázy). Funkčním poruchám z
nadměrné signalizace lze zabránit látkami, které se váží na receptor aniž jej aktivují (tzv.
antagonisté či blokátory receptorů, které mají dnes široké klinické využití).
Např. poruchy adrenergní signalizace vedou k poruchám dělení a diferenciace buněk. Na orgánové úrovni např. k poruchy
srdečního rytmu a TK, bronchiálnímu astma aj. Abnormity převodníkových molekul, především G-proteinů (viz receprtory
spřažené s G-proteiny), působí např. cévní hypertenzi mladistvích , noční slepotu, akromegalii aj. Některé bakteriální
toxiny, např. toxin Vibrio cholerae blokuje GTPázovou aktivitu G-proteinu a v důsledku toho nadměrně stoupá hladina
cAMP, což zpomaluje vstřebávání vody ze střeva (průjmy). G-proteiny poškozuje rovněž toxin hemophilus pertussis
působící černý kašel. Viz též další snímky. http://encarta.msn.com/dictionary_922/G_protein_disease.html
The Expanding Spectrum of G Protein DiseasesZvi Farfel et al. , The New Englad J of Medicine340:1012-1020, 1999 [Full Text of this Article]
Mutace tzv. malých G-proteinů (ras bílkoviny) vedou přes receptory s vlastní tyrozinkinázovou aktivitou k
nadměrné signalizaci růstových faktorů, vede často nádorové transformaci buněk.
Proč je na světě jezevčík?
Kraťounké nožky, dlouhý trup
……..Příčinou krátkých, zakřivených nožek je totiž dědičná
vývojová porucha růstových chrupavek - chondrodystrofie.
Tato porucha zpomaluje vývoj kostí, zvláště dutých kostí a...
Chondrodystrofií trpěl slavný francouzský malíř Henry de
Toulouse Lautrec
Chondrodystrophy. From Wikipedia, the free encyclopedia
Chondrodystrophy (literally, "cartilage bad-nourishment") is a descriptive
term no longer in use in the medical literature. It refers to a skeletal disorder
caused by one of myriad genetic mutations that can affect hyaline cartilage.
The proper term for such a disorder is a skeletal dysplasia.
Hyaline cartilage caps the long bones and the spinal vertebrae. Most
childhood limb growth takes place at the ends of the long bones, not in the
shaft. Normally, as a child grows, the most interior portion of the joint
cartilage converts into bone, and new cartilage forms on the surface to
maintain smooth joints. The old joint margins (edges) resorb, so that the
overall shape of the joint is maintained as growth continues. Failure of this
process throughout the body results in a skeletal dysplasia, that is,
dwarfism. It also leads to very early onset of osteoarthritis, because the
defective cartilage is extremely fragile and vulnerable to normal wear and
tear.
Ganong 2005
Pouze pro ilustraci,ne k zapamatování
Folsch et al. 2003
Mutace receptorů a transdukčních proteinů vedoucích k
nádorové transformaci Masopust patobiochemie …. www……
Membr. nerecept.
tyrosin-kinasy
c-sec, c-lok, c-fgr
c-yes
Růstové fakt.
PDGF (c-sis)
FGF-like (c-int2)
Receptory růst. F.
tyrosin-kinasy
c-erbβ, c-fms, c-ret
c-ros, c-kit, c-nue
Receptory non-tyr.
kinas: c-mas
G-protein
c-ras, c-gsp,
c-gip
Protein-kinasy
c-raf, c-mos, c-pim 1
Regulátory nukl.
traskr. proteinů
c-myc, c-myb, c-jun
c-rel, c-erbA, c-fos
Hyperaktivita Ras (tzv. malý G-protein) v nádorových buňkách vede
k jejich nadměrné proliferaci
Ras is the family and superfamily of proteins that control cytoskeletal integrity, proliferation, cell adhesion,
apoptosis, and cell migration. Ras and ras related proteins are often deregulated in cancers, leading to
increased invasion and metastasis, and decreased apoptosis. The Ras superfamily includes the Ras, Rho,
and Rab families.
RAS is a G protein (specifically a small GTPase): a regulatory GTP hydrolase that cycles between two
conformations – an activated or inactivated form, respectively RAS-GTP and RAS-GDP. It is activated by
guanine exchange factors (GEFs, eg. CDC25, SOS1 and SOS2, SDC25 in yeast), which are themselves
activated by mitogenic signals… It is inactivated by GTPase-activating proteins (GAPs, the most
frequently cited one being RasGAP), which increase the rate of GTP hydrolysis, returning RAS to its GDPbound form, simultaneously releasing an inorganic phosphate.
RAS is attached to the cell membrane by prenylation, and in health is a key component in many pathways
which couple growth factor receptors to downstream mitogenic effectors involved in cell proliferation or
differentiation (Reuter et al., 2000).
RAS activates a number of pathways but an especially important one seems to be the mitogen-activated
protein (MAP) kinases, which themselves transmit signals downstream to other protein kinases and gene
regulatory proteins (Lodish et al., 2000). http://en.wikipedia.org/wiki/Ras
Kanalikulopathie
Ion channels-related diseases.
Dworakowska B, Dolowy K.
Department of Biophysics, Agricultural University SGGW, Warszawa, Poland.
[email protected]
There are many diseases related to ion channels. Mutations in muscle voltagegated sodium, potassium, calcium and chloride channels, and acetylcholinegated channel may lead to such physiological disorders as hyper- and
hypokalemic periodic paralysis, myotonias, long QT syndrome, Brugada
syndrome, malignant hyperthermia and myasthenia. Neuronal disorders, e.g.,
epilepsy, episodic ataxia, familial hemiplegic migraine, Lambert-Eaton
myasthenic syndrome, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia,
may result from dysfunction of voltage-gated sodium, potassium and calcium
channels, or acetylcholine- and glycine-gated channels. Some kidney disorders,
e.g., Bartter's syndrome, policystic kidney disease and Dent's disease, secretion
disorders, e.g., hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and cystic fibrosis,
vision disorders, e.g., congenital stationary night blindness and total colourblindness may also be linked to mutations in ion channels.
Alzheimerova demence- porucha štěpení amyloidového prekurzorového
proteinu sekretázami (α --->βγ) a fosforylace tau proteinu mikrotubulů
APP --- > APβ--- > APγ
Amyloidové extracelulární
aggregáty (plaky) a Ca + + kanály
----> Útlak a ROS --- > apoptóza
neuronů
β
Za normálních okolností je transmembránový tzv. amyloidový prekurzorový proteinu (APP) štěpen převážně
enzymem α-sekretázou na krátké solubilní fragmenty (SF) 1–39 aminokyselin (AMK); pouze malá část je
štěpena následně enzymy β- a gamma-sekretázami, které odštěpují delší fragmenty – 40–42 AMK. SF
fragmenty APP (β-peptidy) jsou solubilní a mají své fyziologické role, mj. při tvorbě nových dendritických trnů a
synapsí. Při Alzheimerově chorobě však štěpí většinu A PP β- a gamma-sekretázy, vzniká nadbytek delších
fragmentů, které nejprve oligomerují, které jsou neurotoxické a později agregují a polymerují v mezibuněčných
prostorách mozkové kůry, čímž vzniká vlastní beta-amyloid, vytvářející tzv. alzheimerovské plaky. V oblasti
plaků dochází k projevům zánětu, jsou uvolňovány reaktanty akutní fáze zánětu (interleukiny aj.), volné
kyslíkové radikály, dochází k aktivaci zánětlivých enzymů cyklooxygenáz. Tvoří se četn+jší Ca kanály a
zvyšený obsah CA iontů aktivuje intracelulární kaspázy a apoptózu nervových buněk.
Dalším významným patogenetickým faktorem je hyperfosforylace intraneuronálního proteinu tau,
spojeného s mikrotubuly. Tvoří se z nich tzv. neurofibrilárních tangles (uzlíčky, košíčky).
Postižené neurony podléhají apoptóze. Hyperfosforylaci proteinu tau spouští aktivovaný enzym
GSK-3β(glykogen syntáza kináza 3β) za účasti enzymu CDK 5 (cyklin dependentní kináza 5).
Tento děj je pravděpodobně spouštěn toxickými oligomery beta-peptidu.
Acetylcholinergní systém je prvním neurotransmiterovým systémem, který je u Alzheimerovy
choroby postižen. Bývá přítomen deficit enzymu cholinacetyltrans- ferázy, který syntetizuje
acetylcholin z cholinu a z acetylkoenzymu A. Omezeno je také zpětné vychytávání cholinu ze
synaptické štěrbiny.
Dalším mechanismem, který přispívá k acetylcholinergnímu deficitu, je zvýšená tvorba
butyrylcholinesterázy, rovněž odbourávající acetylcholin, na jejíž tvorbě se podílejí aktivované
gliové elementy v oblasti plaků. Acetylcholinergní systém je nezbytný pro paměťové mechanismy,
zejména pro krátkodobou paměť a konsolidaci (vštípivost nových informací).
Dalším postiženým neurotransmiterovým systémem je systém glutamátergní. Nadměrně
uvolňovaný glutamát a další excitační aminokyseliny v korových oblastech (hipokampy aj.) se
nadměrně váže na receptory, mj. na ionotropní receptor typu NMDA (N-methyl-D-aspartátový
receptor). Dochází pak k nadměrnému otevření kalciových kanálů, ke zvýšenému vstupu kalcia do
neuronů, k aktivaci proteinkináz a fosfatáz a k následné kaskádě dějů, mezi něž patří zvýšení
exprese některých nežádoucích genů, a v konečném důsledku k neuronální apoptóze. Navíc
NMDA-receptory realizují jeden ze základních dějů učení – dlouhodobou potenciaci; tento
mechanismus je hyperexcitací NMDA-receptorů rušen.
faktorů působících proapoptoticky. Bývá např. prokázána nižší produkce faktoru CREB (cAMP
response element binding protein – protein vázající se v genomu na element zodpovědný za
odezvu na cAMP), a v důsledku toho nižší tvorba nervového růstového faktoru BDNF (brainderived neurotrophic factor). Obdobně dochází ke snížené tvorbě dalších nervových růstových
faktorů. Vyskytuje se však také úbytek receptorů pro nervové růstové faktory (TrK-receptory –
receptory aktivující tyrozinkinázu), což dále vede ke snížení neuronální plasticity – ke snížené
tvorbě dendritických trnů, nových synapsí, nových neuronových okruhů. Pravděpodobně také
dochází ke snížení neurogeneze. Zvyšuje se hladina toxicky působícího intermediátu
metabolismu methioninu – homocysteinu.
Další změny jsou v enzymech dýchacích řetězců mitochondrií. Snížená tvorba ATP zvýšená
tvorba volných radikálů poškozuje neuronální membrány.
U familiární ACH (řádově několik procent pacientů) bývají zjišťovány mutace na dlouhém
raménku chromozomu 21 (gen pro APP) a na chromozomech 14 nebo 1 (gen pro
transmembránový protein presenilin 1, resp. presenilin 2 – součásti enzymů gamma-sekretáz).
Izoformy apolipoproteinu E4 (tím i zvýšený obsah cholesterolu) je považována za rizikový,
avšak nikoli nezbytný faktor. Genetických polymorfismů jako rizikových faktorů choroby je však
sledováno více.
V poslední době je sledována souvislost metabolického syndromu nebo jeho některých
komponent a Alzheimerovy choroby. Bývá zjišťována zvýšená inzulinová rezistence, což má
následně vliv na produkci Aβ.
http://www.remedia.cz/Clanky/Farmakoterapie/FarmakoterapieAlzheimerovy-choroby/6-L-L6.magarticle.aspx
Patobiologie buněčného dělení
V dospělosti dělení zajišťuje obnovu buněk
populacích epiteliálních a některých pojivových
tkání vč. krvetvorby.
Dělení buněk je též nezbytné pro hojící reakce
(viz níže).
Buněčné dělení je pod komplexní kontrolou
zevními a vnitřními mechanismy (viz níže).
Nekontrolované dělení buněk je hlavním
známkou nádorové transformace viz níže.
O
n
vá
ko
a
p
b
íO
n
ec
oo
éz
ie
l og
Fáze buněčného cyklu a regulace cykliny, RF a dalšími genovými podukty
Počet buněk se zvyšuje za vývoje a při
hyperplastických adaptačních reakcích (viz
níže).
Nádorová transformace buněk
Mutace genů kódujících molekuly, které regulují buněčné dělení, které se stává nekontrolovatelným
Mareš 1996
Folsch et al. 2003
Látky vyvolávající nádorovou
transformaci
Folsch et al. 2003
Topografie různých faktorů kódovaných onkogeny a antionkogeny a jejich
vzájemné působení v buňce Masopust patobiochemie …. www……
Membr. nerecept.
tyrosin-kinasy
c-sec, c-lok, c-fgr
c-yes
Růstové fakt.
PDGF (c-sis)
FGF-like (c-int2)
Receptory růst. F.
tyrosin-kinasy
c-erbβ, c-fms, c-ret
c-ros, c-kit, c-nue
Receptory non-tyr.
kinas: c-mas
G-protein
c-ras, c-gsp,
c-gip
Protein-kinasy
c-raf, c-mos, c-pim 1
Regulátory nukl.
traskr. proteinů
c-myc, c-myb, c-jun
c-rel, c-erbA, c-fos
9. Z á v ě r (vložka z dřívějších skript Mareš 1996)
Předpokladem normální funkce buňky je její strukturální a metabolická integrita, jakož stálost chemického
složení jejího vnitřního prostředí (buněčná homeostáza). Na fyziologické podněty odpovídá zdravá buňka
přiměřenou změnou funkce. Fyziologické změny funkce buňky jsou často výsledkem stimulace receptorů
plazmatické membrány nebo v jádra. Výsledkem jsou přesuny iontů, fosforylace aktivace intracelulárních bílkovin a
změny v expresi některých genů. Při těchto procesech nedochází zpravidla k dlouhodobějším změnám vnitřního
prostředí a struktury buňky. Narušení receptorových signalizačních drah, způsobená např. toxiny, farmaky nebo
genetickými příčinami, vede ke snížení funkční aktivity a reaktivity buňky. Na nadprahovou stimulaci buňka může
reagovat desensitizací receptorů nebo snížením jejich počtu. Při déle trvajícím funkčním zatížení dochází v buňce
k trvalejším chemickým změnám a strukturální přestavbě buňky. Progresivní chemickou a strukturální přestavbu
buňky označujeme jako hypertrofii nebo hyperplázii, regresivní změny, atrofii nebo dystrofii.
Nadprahová funkční stimulace, nebo působení zevních či vnitřních škodlivin, vyvolává poruchy složení vnitřního
prostředí a struktury buňky. Změny menšího rozsahu může buňka reparovat (kompensace pH, inaktivace
kyslíkových a jiných radikálů, refolding poškozených bílkovin šokovými proteiny, opravná syntéza DNA, resyntéza
membrán poškozených organel a pod).
V případě, že poškození nebo dlouhodobé regresivní změny dosáhnou jisté kritické úrovně, tzv. nevratného
bodu buňka hyne cestou nekontrolované autolytické nekrózy nebo aktivně kontrolovaným mechanismem, apoptózou.
Průběh a způsob buněčné smrti závisí na typu škodliviny a fenotypu zasažené buňky. Apoptóza vyžaduje ATP a
expresi specifických genů. V konečné fázi se buňka rozpadá do menších fragmentů (apoptotická tělíska), které jsou
obaleny membránou a které jsou posléze fagocytovány makrofágy nebo okolními buňkami
Zvláštním druhem buněčné dysfunkce je nádorová transformace. Jde o vícestupňový proces jehož výsledkem je
ztráta kontroly dělení a příp. i úhynu buněk. Prvotní příčinou jsou mutace genů kontrolujících buněčné dělení. Po
této, tzv. iniciační fázi , musí následovat změna exprese dalších genů, působená faktory označovanými jako
promotory (promoční fáze nádororové tranformace). Posledním nezbytným článkem nádorové transformace je
vyřazení funkce genů schopných potlačovat buněčné dělení (antionkogeny). Součástí procesu nádorové
tranformace je i změna buněčného fenotypu, která je odpovědna mj. i za invasivní růst zhoubných nádorů a jejich
schopnost metastázovat do jiných orgánů krevní nebo lymfatickou cestou. Růst a metastázovaní nádorů je rovněž
pod kontrolou celotělových mechanismů, především imunitního systému.
7. Nádorová transformace buňky
Čtení ze starších skript Mareš 1996
Nádorová přeměna buňky je komplexní vícestupňový proces Výsledkem je nekontrolované dělení buněk,
invazivnost a schopnost metastazovat tj. šířit se do okolní zdravé tkáně a vzdálených orgánů krevní nebo
lymfatickou cestou. Nádorové buňky vykazují rovněž řadu odchylek ve struktuře, chemickém vybavení, stupni
zralosti, funkční aktivitě tj. tzv. fenotypu buňky. Primární příčinou je poškození DNA některými fyzikálními,
chemickými nebo biologickými vlivy. Stádium poškození genomu je označováno jako iniciace. Manifestace
poruchy však vyžaduje ještě další změny v metabolismu, vyvolané látkami označovanými jako promotory .
Cílem této kapitoly je popsat základní mechanismy nádorové transformace buněk a jejich metastázování.
Uvedeny budou rovněž základy kinetiky růstu nádorové populace jako celku.
Za fyziologických podmínek se buňka v tkáňové kultuře rozdělí zhruba padesátkrát. U nádorových buněk není
počet dělení omezen. Buňky odebrané z karcinomu krčku dělohy jedné černošské ženy v r. 1952 se dosud
pěstují v laboratořích celého světa jako tzv. Hela buňky a jejich takto „vyrobená“ celková masa již představuje
mnoho desítek tun. Schopnost takto zcela neomezeného růstu v tkáňové kultuře však nemají všechny buňky
primárního nádoru.
7.1. Fyziologická regulace dělení buněk
Dělení buňky je regulováno řadou nízkomolekulárních látek (ATP, cAMP, Ca++, koncentrace protonů,
prostaglandiny aj), které se podílejí na řízení syntézy nukleových kyselin a bílkovin vč. cyklinů a jejich kináz,
které slouží jako další signální molekuly pro průchod kontrolním body buněčného cyklu. Viz učebnice biologie
a fyziologie.
Kritickým bodem dělení je vlastní začátek buněčného cyklu, tj. přechod z tzv. Go (též "nerůstové" frakce)
do G1 fáze. Signál k zahájení cyklu přichází zpravidla od receptorů v plasmatické membráně, které jsou
stimulovány některými hormony nebo tzv. růstovými faktory. Přehled nejvíce známých RF je uveden v tab.1.
Jejich terminologie je poněkud bizarní a zavádějící. Růstové faktory byly totiž v minulosti izolovány často z
náhodně studovaných buněčných populací, orgánů nebo krve a rovněž jejich efekty byly často poprvé
prokázány na náhodně vybraných buněčných populacích, z nichž pak byla většinou odvozována jejich
jména. Jejich stimulační účinek na dělení buněk byl dobře znám pracovníkům s tkáňovými kulturami, resp.
stimulačního účinku běžně používaného krevního séra, jako součásti živných médií. Nové poznatky o významu
růstových faktorů v pathofyziologii buňky přinesly studie indukce nádorové transformace buněk některými viry.
V r. 1911 Peyton Rous objevil virus (RSV) vyvolávající sarkom u kuřat. Význam nálezu byl oceněn až v
r. 1966 udělením Nobelovy ceny. Ukázalo se, že virus je tvořen molekulou RNA , jejíž DNA transkript je
schopen začlenění do genomu hostitelské buňky a vést k nekontrolovanému dělení a vzniku nádorového bujení.
K velkému překvapení však bylo později zjištěno, že v hostitelské buňce infikované RSV je kromě virového src
genu přítomen i další gen se shodnou sekvencí nukleotidu.
Intenzívní výzkum dalších nádorových experimentálních onemocnění zvířat ukázal, že geny, které jsou
svou strukturou shodné nebo velmi podobné genům virů schopných vyvolat experimentální nádorová
onemocnění u zvířat jsou přítomny ve většině normálních eukaryontních buněk Tyto geny byly souborně
Hyperaktivita Ras (tzv. malý G-protein) v nádorových buňkách vede k jejich nadměrné proliferaci
Ras is the family and superfamily of proteins that control cytoskeletal integrity, proliferation, cell adhesion,
apoptosis, and cell migration. Ras and ras related proteins are often deregulated in cancers, leading to
increased invasion and metastasis, and decreased apoptosis. The Ras superfamily includes the Ras, Rho, and
Rab families.
RAS is a G protein (specifically a small GTPase): a regulatory GTP hydrolase that cycles between two
conformations – an activated or inactivated form, respectively RAS-GTP and RAS-GDP. It is activated by
guanine exchange factors (GEFs, eg. CDC25, SOS1 and SOS2, SDC25 in yeast), which are themselves
activated by mitogenic signals… It is inactivated by GTPase-activating proteins (GAPs, the most frequently
cited one being RasGAP), which increase the rate of GTP hydrolysis, returning RAS to its GDP-bound form,
simultaneously releasing an inorganic phosphate.
RAS is attached to the cell membrane by prenylation, and in health is a key component in many pathways
which couple growth factor receptors to downstream mitogenic effectors involved in cell proliferation or
differentiation (Reuter et al., 2000).
RAS activates a number of pathways but an especially important one seems to be the mitogen-activated protein
(MAP) kinases, which themselves transmit signals downstream to other protein kinases and gene regulatory
proteins (Lodish et al., 2000). http://en.wikipedia.org/wiki/Ras
Folsch et al. 2003
Vznik a progrese nádorů
Folsch et al. 2003
Vznik a progrese nádorů
Folsch et al. 2003
Folsch et al. 2003
Změny exprese genů v nádoru mléčné žlázy
PCR Arrays, http://www.sabiosciences.com/ArrayList.php
Folsch et al. 2003
Dynamika růstu nádoru
Amplifikace onkogenu c-myc v nádorové buňce
Vyšetření genu c-myc fluorescenční in situ hybridizací (FISH), s použitím přímo značené sondy
(Spectrum Orange): LSI C-MYC u lidské nádorové linie L428H2 (Hodgkinův lymfom)
s normálním počtem kopií genu C-MYC (A) a lidské nádorové linie NCi-N417 (malobuněčný
karcinom plic) s amplifikací genu C-MYC (B). http://www.digiart-
cz.com/weby/lem/cytogen.pracoviste.htm
LF UPOL
Folsch et al. 2003
Pozn. VM
Imunitní systém je schopen rozpoznat buňky s mutovanými geny a příslušnými proteiny jako „cizí“
tj. ne tělu „vlastní“ a eliminovat je cestou buněčně zprostředkované imunity za účasti T-lymfocytů.
Zdravé buňky však poškození vyvolané cytostatiky, především DNA, dokáží lépe opravit a regenerovat
např. sliznic vnitřních orgánů, než buňky nádorové, které proto i přednostně hynou.
Folsch et al. 2003
Po
uz
e
pr
o
ilu
s
tr a
ci,
ne
kz
ap
am
at
ov
án
í
Trinucleotide repeat expansion – působí řadu funkčních poruch
CGG CTG GAA
CAG
aj.
Most CAG polyglutamine aggregates are found in the nucleus….. how do the mutant proteins affect
nuclear function? Aggregates may interfere with ….. gene transcription, RNA processing, and
nuclear protein turnover. The aggregates formed may sequester and deplete critical nuclear factors
required for transcription. Recent evidence suggests that mutant huntingtin does interfere with
transcription factors. Viz obr. níže
Many questions, including the biological role of these triplet expansions in evolution, remain
unanswered.
Diseases with Triplet Repeats in Noncoding Regions
Fragile X syndrome (CGG repeat) Fragile XE syndrome (GCC repeat) Friedreich ataxia (GAA repeat)
Myotonic dystrophy (CTG repeat) Spinocerebellar ataxia type 8 (CTG repeat) Spinocerebellar ataxia
type 12 (CAG repeat)
Diseases with (Cag)n Repeats in Coding Regions
Spinobulbar muscular atrophy (Kennedy's disease)
Huntington's disease 36 CAG repeats
Dentatorubral-pallidoluysian atrophy
Spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6 and 7
http://www.bookrags.com/research/triplet-repeat-disease-gen-04/
Since the early 1990s, a new class of molecular disease has been characterized - unstable and abnormal
expansions of DNA-triplets (trinucleotides). The first triplet disease to be identified was fragile X syndrome,
which has since been mapped to the long arm of the X chromosome. At this point, there are from 230 to
4000 CGG repeats in the gene that causes fragile X syndrome in these patients, as compared with 60 to
230 repeats in carriers and 5 to 54 repeats in unaffected individuals. The chromosomal instability resulting
from this trinucleotide expansion presents clinically as mental retardation, distinctive facial features, and
macroorchidism in males. The second, related DNA-triplet repeat disease, fragile X-E syndrome, was also
identified on the X chromosome, but was found to be the result of an expanded CCG repeat. Identifying
trinucleotide repeats as the basis of disease has brought clarity to our understanding of a complex set of
inherited neurological diseases.[]
As more repeat expansion diseases have been discovered, several categories have been established to
group them based upon similar characteristics. Category I includes Huntington’s disease (HD) and the
spinocerebellar ataxias that are caused by a CAG repeat expansion in protein-coding portions of specific
genes. Category II expansions tend to be more phenotypically diverse with heterogeneous expansions that
are generally small in magnitude, but also found in the exons of genes. Category III includes fragile X
syndrome, myotonic dystrophy, two of the spinocerebellar ataxias, juvenile myoclonic epilepsy, and
Friedreich's ataxia. These diseases are characterized by typically much larger repeat expansions than the
first two groups, and the repeats are located outside of the protein-coding regions of the genes.[]
Currently, nine neurologic disorders are known to be caused by an increased number of CAG repeats,
typically in coding regions of otherwise unrelated proteins. During protein synthesis, the expanded CAG
repeats are translated into a series of uninterrupted glutamine residues forming what is known as a
polyglutamine tract ("polyQ"). Such polyglutamine tracts may be subject to increased aggregation.[]
Recent results suggest that the CAG repeats need not always be translated in order to cause toxicity.
Researchers at the University of Pennsylvania demonstrated that in fruit flies, a protein previously known to
bind CUG repeats (muscleblind, or mbl) is also capable of binding CAG repeats. Furthermore, when the
CAG repeat was changed to a repeating series of CAACAG (which also translates to polyQ), toxicity was
dramatically reduced.4 The human homolog of mbl, MBNL1, which was originally identified as binding CUG
repeats in RNA,5 has since been shown to bind CAG67 (and CCG7) repeats as well.
http://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disorder
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/72/Notable_mutations.svg
Zmnožení tripletu CAG (kys. glutamová) vede k degenerativnímu onemocnění
mozku v dospělosti - Huntingtonova chorea
HD is one of several trinucleotide repeat disorders which are caused by the length
of a repeated section of a gene exceeding a normal range.13 The HTT gene is
located on the short arm of chromosome 413 at 4p16.3. HTT contains a sequence
of three DNA bases—cytosine-adenine-guanine (CAG)—repeated multiple times
(i.e. ... CAGCAGCAG ...), known as a trinucleotide repeat.13 CAG is the genetic
code for the amino acid glutamine, so a series of them results in the production of
a chain of glutamine known as a polyglutamine tract (or polyQ tract), and the
repeated part of the gene, the PolyQ region.14
Generally, people have fewer than 36 repeated glutamines in the polyQ region
which results in production of the cytoplasmic protein Huntingtin.13 However, a
sequence of 36 or more glutamines results in the production of a protein which
has different characteristics.13 –40 repeats result in a reduced-penetrance form of
the disease, with a much later onset and slower progression of symptoms. In
some cases the onset may be so late that symptoms are never noticed.15 With
very large repeat counts, HD has full penetrance and can occur under the age of
20,
Huntingtin (Htt) is expressed in all mammalian cells. The highest concentrations
are found in the brain and testes, with moderate amounts in the liver, heart, and
lungs.12 The function of Htt in humans is unclear. It interacts with proteins which
are involved in transcription, cell signaling and intracellular transporting.1223 In
animals genetically modified to exhibit HD, several functions of Htt have been
found.24 In these animals, Htt is important for embryonic development, as its
absence is related to embryonic death. It also acts as an anti-apoptotic agent
preventing programmed cell death and controls the production of brain-derived
neurotrophic factor, a protein which protects neurons and regulates their creation
during neurogenesis. Htt also facilitates vesicular transport and synaptic
transmission and controls neuronal gene transcription.24 If the expression of Htt
is increased and more Htt produced, brain cell survival is improved and the
effects of mHtt are reduced, whereas when the expression of Htt is reduced, the
resulting characteristics are more typical of the presence of mHtt.24 In humans
the disruption of the normal gene does not cause the disease.12 It is thought that
the disease is not caused by inadequate production of Htt, but by a gain of toxic
function of mHtt.12
The polar nature of glutamine causes interactions with other proteins when it is overabundant in Htt proteins.
Thus, the mHtt molecule strands will form hydrogen bonds with one another, forming a protein aggregate
rather than folding into functional proteins.27 Over time, the aggregates accumulate, ultimately interfering
with neuron function because these fragments can then misfold and coalesce, in a process called protein
aggregation, to form inclusion bodies within cells.2527 Neuronal inclusions run indirect interference. The
excess protein aggregates clump together at axons and dendrites in neurons which mechanically stops the
transmission of neurotransmitters because vesicles (filled with neurotransmitters) can no longer move
through the cytoskeleton. Ultimately, over time, less and less neurotransmitters are available for release in
signaling other neurons as the neuronal inclusions grow.27 Inclusion bodies have been found in both the
cell nucleus and cytoplasm.25
Htt may cause cell death: effects on chaperone proteins, which help fold proteins and remove misfolded
ones; interactions with caspases, and apoptotic removing cells; the toxic effects of glutamine on nerve cells;
impairment of energy production ; and effects on the expression of genes. The cytotoxic effects of mHtt are
enhanced by interactions with a protein called Rhes, which is expressed mainly in the striatum.28 Rhes was
found to induce sumoylation of mHtt, which causes the protein clumps to disaggregate—studies in cell
culture showed that the clumps were much less toxic than the disaggregated form.28
Topologie postižených oblastí mozku při při Huntingtově chorobě
a centrální inkluze v jádře (Htt- oranžově) v neuronu (funkce viz výše)
Triplet repeats were once thought to be apparently benign stretches of DNA.
However, it is now known that these repeats can sometimes undergo
dynamic or expansion mutation … through DNA replication the number of
triplets in a repeat increases (expands) and can cause disease.
There are many diseases known to be caused by triplet repeats. They share
certain common features. The mutant repeat length is unstable in both
somatic and germ cells of the body, meaning it can change in length during
DNA replication. Also, the triplet repeat often expands rather than contracts
in successive generations. Increasing repeat size is correlated with
decreasing age of onset or increasing disease severity in successive
generations. This phenomenon is called anticipation, and is a characteristic
of most triplet repeat diseases.
Triplet repeat disorders fall into two subclasses, depending on the location
of the trinucleotide repeat within the gene. The first subclass has triplet
repeats occurring in noncoding sequences of DNA, either introns or regions
at the start or end of the gene, called 5′ ("five prime") or 3′ ("three prime")
untranslated regions. The second subclass is characterized by (CAG)n
repeats that code for repeated stretches of the amino acid glutamine
(polyglutamine) in coding regions of the affected gene.
.
http://www.bookrags.com/research/triplet-repeat-disease-gen-04/
Noncoding Triplet Repeat Disorders
The noncoding triplet repeat diseases typically have large and variable
repeat expansions that result in multiple tissue dysfunction or
degeneration. The triplet repeat sequences vary in this subclass (CGG,
GCC, GAA, CTG, and CAG). It is clear that the particular triplet
sequence and its location with respect to a gene are important defining
factors in dictating the unique mechanism of pathogenesis for each
disease. The pathogenic mechanism also varies from disease to
disease depending on the consequences of the lost function of the
respective proteins or in some cases acquired function of a toxic
transcript.
Diseases with Triplet Repeats in Noncoding Regions
Fragile X syndrome (CGG repeat) Fragile XE syndrome (GCC repeat)
Friedreich ataxia (GAA repeat) Myotonic dystrophy (CTG repeat)
Spinocerebellar ataxia type 8 (CTG repeat) Spinocerebellar ataxia type
12 (CAG repeat)
Diseases with (Cag)n Repeats in Coding Regions
Spinobulbar muscular atrophy (Kennedy's disease)
Huntington's disease
Dentatorubral-pallidoluysian atrophy
Spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6 and 7
u
Po
ze
o
pr
s
ilu
e
i,n
c
tra
k
am
p
za
í
án
v
o
at
Folsch et al. 2003
Projevy poškození EXCM
Nedostatečná tvorba nebo abnormity bílkovin EXCM mohou být
důsledkem genetických poruch nebo škodlivých vlivů zevního a
vnitřního prostředí. Cílovými molekulami mohou být rovněž adhezní
bílkoviny tvořící spojení mezi buňkami a EXCM. Viz následující
tabulka
Pokles syntézy bílkovin EXCM (nebo jejich funkční znehodnocení,
např. příčnými vazbami mezi kolagenními vlákny) vede k atrofickým
změnám, vč. stárnutí některých orgánů (kůže-vrásky, pergamenový
vzhled, kosti-osteoporóza, kloubní chrupavky-artrózy, zubní alveolyparadentóza a další).
Častou příčinou těchto zěmn jsou reaktivní oxidační radikály
(ROSy- viz předchozí textová pole).
Pouze pro ilustraci,ne k zapamatování
Projevy poškození EXCM
Doplňkové čtení, Masopust 2003
MASOPUST Poznámka: Zkratky ChS=chondroitinsulfát, KS=keratansulfát, DS=dextransulfát, HS=heparansulfát; v závorce
(x) je počet sacharidových podjednotek
Proteoglykany kromě schopnosti poskytovat EM hydratovanou substanci (gelotvorná schopnost), mají další funkce; kupř. váží signá
FGF=fibroblastový růstový faktor). To umožňuje signálním molekulám udržet se ve specifických oblastech, v kterých se účinek signá
s příslušným receptorem. Příkladem je FGF, který stimuluje k proliferaci různé typy buněk. Váže se pevně na heparansulfátový řetěz
degradaci extracelulárními proteasami a stává se tak reservoirem FGF. Působením proteolýzy proteoglykanového jádra nebo částe
aktivní faktor uvolní, což může být navozeno kupř. infekcí v rámci reparačních procesů. FDF se také váže na heparansulfátový prote
vázaný FDF „prezentuje“ svému receptoru při proliferaci buněk. Jiným příkladem je transformující růstový faktor β (TGFβ), který se v
(TGFβ-receptor- typ III). V této formě je „prezentován“ jiným receptorům, které mají aktivitu serin/threoninkinasy, což navodí přenos přís
Proteoglykany jsou také důležitou komponentou filtračního zařízení v glomerulech ledvin, kde působí jako molekulové síto v bazální membráně.
Převažujícím komplexním proteoglykanem chrupavky je agrekan. Tvoří agregáty; obrovské makromolekuly o délce 4 μm(!) a objemu větším n
chrupavce jedinečné vlastnosti gelu velmi odolného vůči deformaci.
Tenascin-C je vysokomolekulový (Mr > 1 milion) hexamerní glykoprotein, jehož exprese je potlačena
v normální, klidové, dospělé mléčné žláze, ale naopak je výrazně zvýšena zejména v periduktální tkáni preinvazívního nebo invazivního karcinomu. V tkání nor
minimálně nebo vůbec ne. Z toho důvodu jeho průkaz může být velmi dobrým prognostickým markerem preinvazivního adenokarcinomu mléčné žlázy. Předpok
s integrinovými receptory (jako je β1- a ανβ3-integrin), což jsou receptory pro signály kontrolující růst nádorových buněk a angiogenezi. Tenascin C také moduluje lokaliz
souvislosti se předpokládá, že tenascin C snižuje expresi s růstem sdružených genů pro cyklin D1 a c-myc v epitelové tkáni savců. Kromě toho tenascin C podporuje migraci
konstituentem provizorní extracelulární matrix obklopující nově tvořenou kapilární síť. Zdá se, že tenascin C může být vhodnou cílovou molekulou pro imunoterapii nádorů.
V prvních pokusech s monoklonálními protilátkami proti tenascinu C se ukázalo, že mají toxický účinek na buňky maligního gliomu. Odstranění tenascin C-pozitivních nádor
Kolagen
Je to hlavní nerozpustný fibrózní protein extracelulární matrix. Patří vůbec mezi nejrozšířenějsí proteiny v organismu (representuje přibližně 2
v organismu). Vytváří trojpramennou šroubovici - jedno vlákno (α - řetězec) je tvořeno
300 nm dlouhou strukturou o průměru 1,4 nm. Primární sekvence řetězce je
GLY-X-Y (celkem 1050 aminokyselinových zbytků) - každá třetí aminokyselina je glycin, v sekvenci X je častou aminokyselinou prolin, v
translační modifikací prolinu enzymatickou reakcí buď prolyl-4-hydroxylasy nebo prolyl-3-hydroxylasy, které mění prolin na hydroxyprol
, vitamin C, kromě toho je nutné, aby se v Krebsově cyklu přeměnil 2-oxoglutarát na sukcinát. Analogickou reakcí se post-translačně vy
přítomnost enzymu lysyloxidasy. Pokud není dostatečný počet prolinů v molekule kolagenu hydroxylován (na př. jako důsledek nedostatku
stabilní.
Bylo identifikováno dosud 19 různých typů kolagenů (typ I až XIX). Typy I, II a III jsou zastoupeny nejvíce; jejich sdružené molekuly vytvářejí fi
Základní strukturální jednotkou kolagenu je „triplhelix“ (trojitá šroubovice). Tři řetězce
v kolagenu jsou buď identické - vzniká proto homotrimer, případně jsou řetězce odlišné - vzniká heterotrimer - kde jsou dva identické rětě
pak charakterisuje strukturu kolagenu I. Protože řetězce u jednotlivých kolagenů se liší, je proto nutné při popisu jakéhokoliv kolagennníh
číslic). Kolagen typ I (80-90 % všech kolagenů) tvoří v těle heterotrimer [(α1(I)2 (α2)]. Množství dosud popsaných kolagenů je 19; m
III (homotrimer), kost obsahuje výhradně kolagen I, chrupavky obsahují kolagen typ II (homotrimer), kolagen typ IV (heterotrimer) - je
minoritní; ve svalovině je to např. fibrilární kolagen V (heterotrimer), v chrupavkách je to s fibrilami asociovaný kolagen IX - tvořený třemi o
í h k l
ů
í
f
l
ký h
í
ř ů ý h
ě íd d d
č ě d f
á
d č í
l
ě
Část III
Poškození a reakce tkání
Komplexní reakce tkání na zátěž a poškození
Živočišné tkáně odpovídají na různé zátěže či poškození širokým spektrem
reakcí, které jsou určovány povahou zátěže či škodliviny, tak typem tkáně
a orgánu. Odpovědi mají některé společné rysy.
Dle průběhu, a významu lze odpovědi dělit na progresivní a regresivní,
adaptační, obranné a reparační. Dle podílu změn počtu a velikostihmotnosti buněk se změny klasifikují jako plastické (změny počtu buněk,
hypo-či hyperplazie) nebo trofické (změny hmotnosti, hypo-či hypertrofie).
Změna podmíněná zvýšeným objemem vody je edém. Komplexní
odpovědí na zátěž je zánět.
Reparace poškození může se uskutečnit náhradou stejným typem buněk
nebo buňkami jiného fenotypu, tzv. jizvou (vazivovou v kůži, svalech,
gliovou v CNS). Viz níže
Jako buněčná metaplázie se označuje změna, při které se zásadně mění buněčný fenotyp tvořící tkáň (tzv.
metaplázie trandiferenciační (např. u kuřáků vícevrstevný epitel nerohovějící v dutině ústní se změní v rohovějícítv. leukoplakie, nebo v jednovrstevný (žaludeční) v dolní části jícnu. Někdy současný pokles uspořádanosti buněk
a jejich diferenciace (dysplázie), což je často předstupněm maligního zvratu (např. karcinomy dutiny ústní,
bronchů, děložního čípku apod.). Termín metaplázie prošel v posledních řadou upřesnění. Více pouze v patologii
Irrevesibilně poškozené části tkáně hynou. Lokální odúmrť, nekróza tkáně,
může být několikerého typu (viz níže).
Plastické a trofické změny
Plastické změny jsou vyvolány zvýšeným buněčným dělením. Patologickým
mechanismem může však být někdy i útlum apoptózy (např. při hypertrofii
prostaty, viz níže). Úplné chybění buněk, nebo orgánu se označuje jako aplázie
(vývojově podmíněný deficit ageneze).
Při trofických změnách se zmnožuje počet organel a množství bílkovin. Zvláštní
formu hypertrofie vyvolává hromadění některých molekul v důsledku poruchy
jejich katabolizmu (např. glykogenu ve svalech, viz níže).
Příčinou plastických a trofických změn bývá často hypo nebo hyperfunkce
orgánu. Dále, některé exogenní, endogenní chemické nebo genetické vlivy.
Příklady:
Hypotrofie kosterních svalů při snížené svalové aktivitě (stavy beztíže, dlouhodobý pobyt na lůžku).
Hypertrofie kosterních svalů při zvýšené fyzické zátěži nebo podávání dopingu sportovcům, rovněž
myokardu pří zvýšené hemodynamické zátěžím např. dlouhodobě zvýšeném krevním tlaku .
Hyperplazie zbývající ledviny po odnětí druhé
Růst mléčné žlázy v průběhu těhotenství a laktace
Hypertrofie svalů u některých střádacích onemocnění (např. glykogenózy) a další
Terminologie používaná pro plastické a trofické změn na úrovni tkání a orgánů je podobná
Déle trvající funkční změny vedou k přestavbě chemoarchitektoniky a struktury buňky. Měnit se
může počet a objem buněčných organel, velikost buněk a celkový obsahu makromolekul, především
RNA a bílkovin. Ovlivněna může být i mitotická aktivita buněk nebo rychlost obnovy populace. Změny
ve smyslu zvýšení těchto ukazatelů (tzv. progresivní) jsou označovány patologicko-anatomickými
pojmy hypertrofie a hyperplasie. Změny ve smyslu regrese pak jako dystrofie a atrofie. Při
hypertrofické reakci se nemění počet buněk a můžeme se s ní setkat v myokardu, ledvinách,
kosterních svalech, žlázových buňkách a pod. Výsledkem je zvýšení kontraktility svalu, sekrečních,
resorbčních, detoxifikačních a dalších funkcí. V některých případech tato reakce nastupuje v relativně
krátkém čase. Např. po odstranění jedné ledviny zvýšení syntézy RNA a bílkovin v buňkách
zbývajícího orgánu je patrno již zhruba po 1 hodině. Později se zvyšuje i dělení buněk. Odpověď
zahrnující i zmnožení počtu buněk je označována jako hyperplasie. Hyperplastické změny se snáze
indukují v buňkách nezralých orgánů. V dospělosti chybí např. v myokardu, mozku nebo kosterních
svalech. Celoživotně jsou schopny hyperplastické odpovědi buňky jater, ledvin, krycích epitelů,
pojivové a lymfatické tkáně a pod. K fyziologické hypertrofii i hyperplázii dochází v děloze počas
těhotenství a v mléčné žláze při začátku laktace. Nekontrolovaný hyperplastický proces je de facto růst
nádoru (více viz odst. 7). Hyperplastická odpověď se objevuje zpravidla po delší latenci (např. játrech
laboratorního potkana po provedení částečné resekce po zhruba 20 hodinách). V její indukci se
uplatňují hormony a růstové faktory. V buňkách myokardu nebo jater zvířat vystavených podvýživě,
při chronických onemocněních, cévně podmíněných poruchách výživy orgánů a pod., obsah RNA a
bílkovin klesá. Ubývá organel a buňky se celkově zmenšují. Soubor těchto regresívních změn
označujeme jako atrofii. K atrofii buněk dochází rovněž při déle trvajícím nepoužívaní orgánu (např.
kosterních svalů při jejich dlouhodobé imobilizaci nebo po přerušení motorického nervu). Jiný typ
regresívních změn buněk je charakterizován nadměrným hromaděním některých metabolitů, které
utlačují buněčné organely a snižují jejich funkční zdatnost (dystrofie). Více v odst. 5 a učebnici
obecné patologie.
V cytoplasmě atrofujících buněk se často hromadí zrnka žlutohnědého pigmentu, lipofuscinu, který
obsahuje nestravitelné, převážně lipidické, komponenty membrán vlastních organel (mitochondrií,
endoplazmatického retikula a pod).
…ze starších skript Mareš 2003
Hypertrofie, atrofie, hyperplazie, aplazie, metaplazie
Př
Sv íklad
alo y
vé dys
tká tro
ně fick
ýc
hz
mě
n
Zánět
Zánět je nespecifická obranná reakce tkáně na různá poškození. Vyvolavateli
mohou být podněty fyzikální (zadřené částice při úrazu, tlaková poškození,
omrzliny, popáleniny, ionizující radiace, UV záření aj.), chemické (poleptání
kyselinami nebo louhy, rozpadové produkty poškozených buněk různými
způsoby) nebo biologické (bakterie, viry, imunokomplexy vznikající při
imunitních reakcích apod.).
Poškozené buňky vysílají do okolí molekulární signály, sekretují látky, tzv.
mediátory zánětu (viz níže), které reagují s molekulami mezibuněčné matrix a
okolními buňkami, především tkáňovými makrofágy a mastocyty a buňkami
kapilárního řečiště tkáně. To vyvolává vasodilataci a zvyšení permeability
kapilár. Přispívají i cytokiny z pronikajících lymfocytů a makrofágů a další látky
z krve (např. bradykinin)
Žírné buňky produkují např. histamin, trombocyty- serotonin, prostaglandiny a leukotrieny tvořené z kyseliny
arachidonové vznikající při lipoperoxidaci fosfolipidů biomembrán.
Výsledkem je zduření (tumor), zčervenání (rubor), proteplení postiženého
místa (calor), bolest (dolor) z dráždění nervových zakončení a funkční poruchy
(functio laesa), které představují 5 obecných makroskopických znaků zánětu.
Zánět- pokračování
Signální molekuly z poškozených a primárně aktivovaných buněk atrahují
granulocy, monocyty a lymfocyty z cévního řečiště. Neutrofilní granulocyty a
makrofágy fagocytují buněčné zbytky, bakterie nebo jiné partikule. Usmrcování
živého fagocytovaného biologického materiálu (bakterie, plísně) ve fagocytech se
děje tzv. oxidačním vzplanutím, provázeným tvorbou ROS z NADPH+, kyslíku, a
NADPH dehydrogenázy. Myeloperoxidáza pak v konečném stádiu katalyzuje
vznik silně baktericidní kyseliny chlorné (HClO).
Do místa zánětu způsobeného infekcí, např. bakteriemi, vcestovávají
granulocyty, které fagocytují a usmrcují bakterie (viz shora). Fagocyty posléze
samy hynou a vzniká z nich tzv. hnis (pus), který ohraničují reaktivní fibroblasty a
kapiláry, které vytvoří tzv. pyogenní membránu hnisajícího ložiska, jeho
opouzdření, tzv. absces
V případě, že příčiny zánětu působí dlouhodobě, vzniká tzv. chronický zánět,
který je charakterizován akumulací modifikovaných makrofágů, které vytváří
shluky tzv. granulomy. Z některých prosakujících krevních bílkovin (bílkoviny tzv.
akutní fáze, např. C-reaktivní protein) se v postiženém místě mohou tvořit
amorfní „sraženiny“, amyloidy. Výsledkem je zhoršování funkce buněk orgánu
(klouby, ledviny, játra další).
Pometlová 1996
Pometlová 1996
Vznik edému
Silbernagl 1955/159
Pometlová 1996
Odúmrť- nekróza tkáně
Definice: Lokální odúmrť větší skupiny buněk jedné či vícero tkání orgánu.
Podle makroskopického vzhledu se nekróza (N) rozlišuje:
* N. koagulační (vzhled vařeného masa, zachovány základní struktury
a stíny buněk. Někdy velká příměs krve-n. hemorhagická)
* N. kaseózní (sýrová) zrnitě žlutavá barva připomínající sýr, často při tbc)
• N. kolikvační (malatická), tkáň je postupně zkapalněna autolytickými
enzymy často v mozku při ischemii, tzv. mozkové mrtvici).
Pouze mikroskopicky je viditelná tzv. fibrinoidní nekróza, kdy v důsledku imunitní reakce je
odbouráván kolagen a tkání prostupují zánětlivý výpotek obsahující bílkoviny séra,vč. fibrinu.
Příčiny nekrózy: ischemie, imunologické reakce, některé viry,
proteolytické a lipolytické enzymy některých bakterií (např. klostridium
perfringens-plynatá sněť ), nadbytek excitačního neuromediátoruglutamátu v nervové tkáni (excitotoxická nekróza).
Molekulární mechanizmy: Primární je poškození buněčných organel,
často plazmatické membrány, např. reaktivními kyslíkovými radikály nebo
bakteriálními toxiny. Spouštěčem může být též velké zvýšení koncentrace
Ca++ v cytosolu (influx Ca++ z okolí- excitotoxická nekróza, nebo jejich
nedostatečné odčerpávání zpět do hl-ER) apod.
Hojení poškozených tkání
Hojení defektů je složitý proces, který má v jednotlivých typech tkání některé
společné a některé specifické rysy. Mezi společné rysy patří odstranění nevratně
poškozených a odumřelých buněk fagocytozou a následná aktivace dělení
nepoškozených buněk, které překryje (zacelí) místo poškození. Zdrojem
fagocytujících buněk i dělení aktivujících růstových faktorů je poškozené cévní
řečiště. Tvorba tzv. granulační tkáně (viz níže) je minimální. Tento způsob hojení se
označuje jako hojení per primam intentionem. Nezůstává žádná, nebo jen
minimální jizva (viz níže). Takto se hojí např. neinfikovaná kožní rána s rovnými, k
sobě přiléhajícími okraji.
Hojení tzv. per secundam intentionem (by second intention v následujících
snímcích) je typické pro širší a hlubší rány, časté po popáleninách či provázených
bakteriální infekcí. Je provázeno tvorbou granulací, tvořených vcestovanými
leukocyty, makrofágy a novotvořenými cévami. Výraznější je proliferace vazivové
složky kůže. V místě poranění zůstává po zhojení patrný val, jizva, která se
postupně reorganizuje, „vyzrává“, tj. stává se pevnější a mění barvu (červená a
posléze bílá jizva), která nakonec může částečně retrahovat (vtahovat) okolní
tkáňové či orgánové komponenty, což může ovlivňovat okolní tkáně či orgány.
Proces hojení v základních typech tkání, či orgánů, je uveden v následujících
snímcích.
ě
cn
e
b
í-o
n
je
Ho
H
ní
oje
k
e
ůž
r
pe
m
da
n
cu
se
em
it on
en
int
ou
v
z
, ji
orb
Tv
y
izv
j
é
iov
z
a
av
ž
po
z
ry
to
k
Fa
í
jen
o
h
cí
í
j
ďu
í“
án
v
rá
yz
„V
j
vé
o
ziv
va
y
izv
í
jen
o
H
v
alo
v
s
ně
ká
t
é
í
jen
o
H
ně
á
k
t
tní
s
ko
jen
Ho
lov
va
s
í
ně
ká
t
é
jen
Ho
ov
erv
n
í
ně
ká
t
é
o
ně
ká enéh
t
é
ov řeruš
v
r
p u
ne
ní race nerv
e
j
Ho gene ího
Re rifern
Pe
K regeneraci
poškozených
neuronů v míše a
mozku však
prakticky nedochází.
Poškozené nervové
buňky jsou
nahrazovány
buňkami gliovými,
tzv. gliovou jizvou
Na následujícím snímku jsou mikroskopické změny vyvolané radiačním poškozením,
tzv. epitermálními neutrony.
Výsledky vznikly v rámci badatelského projektu několika pracovišť, vč. UJEP,
zaměřeného na vývoj nového způsobu radiační léčby mozkových nádorů.
Do mikroskopického hodnocení podobného materiálu je možno se zapojit i v rámci
DP.
Ze společné přednášky na Mezinárodní konferenci v Japonsku v r. 2006.
Physical parameters and biological effects of the LVR-15 epithermal neutron
beam, J.Burian1, G.Gambarini2, M.Marek1, V.Mares3,4, J.Rejchrt1, I.
Tomadl1E.Vanossi5, L.Viererbl1, L. Judas5, 1Department of Reactor Physics,
Nuclear Research Institute Rez, plc., Czech Republic (C.R) 2Department of Physics
of the University and INFN, Milan, Italy 3Institute of Physiology, Academy of Science,
Prague, C.R.,4 Faculty of Science, University of J.E. Purkinje, Ústí nad Labem, C.R 5
Radiation Protection Department, General Teaching Hospital, Prague, C.R.
4Department of Nuclear Engineering of Polytechnic and INFN, Milan, Italy
Vlevo je normální tkáň mozečku laboratorní myši a radiací vyvolaný apoptotický úhyn
8 h po ozáření.
Uprostřed jsou kontrolní a ozářené buňky mozku v tzv. buněčné kultuře. Po 48 h je
patrný úbytek buněk, způsobený úhynem a zástavou buněčného dělení.
Vpravo je histologický řez tenkým střevem kontrolní a ozářené myši. V závislosti na
dávce došlo po 3 dnech k částečné regeneraci v oblasti tzv. krypt, místa kde se tvoří
nové buňky pro tvořící se klky.
Část IV
Patobiologie buněk a tkání ve vztahu k výživě a životnímu stylu.
Mechanizmy vzniku těchto poruch a možnosti jejich prevence
Text v přípravě
Poruchy výživy a jejich celotělové důsledky představují závažný biologický, medicínský a
ekonomický problém současného světa. Zatímco dříve většinu světové populace
postihovala kalorická nedostatečnost potravy, v současnosti se stává neméně závažnou
biologická hodnota potravin. Nejde však pouze o dříve již víceméně objasněné, a většinou i
zvládané, avitaminózy. Aktuálním problémem se stal např. výskyt látek vyvolávajících v
buňkách oxidační stres, který poškozuje většinu buněčných organel a molekul (viz shora
Část I.).
Dalším narůstajícím problémem jsou poruchy obživného chování člověka. Jde o nadměrný
či nedostatečný příjem potravy a jeho důsledky (mentální anorexie, bulimie, obezita,
kachexie). Tyto poruchy se mohou vyskytnout u mladých a zdravých jedinců jako důsledek
psychosomatických poruch, nebo u nemocných postižených vrozenými nebo získanými
poruchami trávení (viz enzymopathie, Část I). V pozdějším věku se zdravotně negativně
uplatňuje nejen obezita, ale i velké ztráty tělesné hmoty, kachexie, při progresi nádorových
chorob.
Většina poruch příjmu potravy a stavu výživy mají komplexní orgánové příčiny, spadající
do oblasti celotělových regulací, které jsou předmětem patologické fyziologie. Nicméně,
jejich mechanizmy jsou buněčné a molekulární, převážně poruchy receptorové
signalizace mezi tukovou tkání, hypothalamem a kůrou předního mozku (anorexie, bulimie)
nebo somatickými buňkami a cytokiny produkovanými při nádorovém onemocnění
(kachexie). Vzhledem k tomu, jakožto i společenské a zdravotní závažnosti těchto poruch,
jsou zařazeny i do tohoto kurzu.
Kachexie: známá neznámá? …Podle Annals of Internal Medicine 2000; 133:8 na www.annals.org. kráceno,
VM
…..Typickým příznakem kachexie je změna v metabolizmu proteinů a z ní plynoucí ztráta svalové
hmoty. Kachexie a hladovění jsou základními projevy malnutrice. Kachexie je častým doprovodným jevem
mnoha chronických onemocnění, nádorů, AIDS, srdečních vad, atd……… . Často ji lze pozorovat u starých
lidí. Na rozdíl od klasického hladovění, vznikajícího následkem nízkého kalorického příjmu (organizmus jej na
rozdíl od kachexie kompenzuje zvýšeným metabolizmem tuků, stav lze zvrátit zvýšením příjmu potravy),
dochází při kachexii k úbytku svalové hmoty, a kompenzovat či zvrátit zvýšeným přísunem potravy ji nelze.
Existují rozdíly mezi pohlavími: zatímco u žen dochází k rychlejší ztrátě tukové tkáně (tuk 85%, BTH 15%), u
mužů je úbytek obou tkání srovnatelný. Patogeneze: Základním mechanizmem vzniku kachexie je obranná
reakce organizmu. Hydrolázy, uvolňované ze zánětlivých či poškozených buněk, dále zvyšují poškození tkáně
a tím množství substrátů, ve kterých vznikají volné radikály. Organizmus se snaží poškození lokalizovat
pomocí reakce akutní fáze, jejíž součástí je zvýšení tvorby proteinů v játrech (jde např. o opsoniny, inhibitory
proteáz, složky komplementu, apoproteiny, fibrinogen aj.). Zvýšená tvorba proteinů s sebou nese rostoucí
potřebu zásobování esenciálními aminokyselinami. A právě tato potřeba je kryta jejich získáváním z
kosterního svalstva……. Zánět nebo probíhající neoplastický proces jeho koncentraci zvyšuje. CRP je
opsonin, který na sebe váže denaturované proteiny, lipopolysacharidy a nukleové kyseliny. Vzniklé komplexy
vyvolávají místní aktivaci komplementu a fagocytózu makrofágy, zprostředkovanou jejich receptory pro
komplement. Štěpení složek komplementu vyvolává uvolňování interleukinu-6 makrofágy. IL-6 působí na
zvyšování tvorby CRP v játrech a jeho uvolňování – a tím ke zvýšení jeho hladiny v krvi. Kruh se uzavírá...
Metabolické změny během akutní fáze: Jde o koordinovanou změnu intermediárního metabolizmu, která
vede, na rozdíl od hubnutí, ke zvýšené degradaci kosterního svalstva. Mezi mnohými buněčnými mechanizmy
proteolýzy hraje klíčovou roli adenosin-trifosfát (ATP) dependentní ubikvitinproteinázový systém. Tento
systém je za normálních okolností stimulován glukokortikoidy a tyroxinem a inhibován inzulínem, při kachexii
dochází k narušení tohoto kontrolního mechanizmu. Proteiny, které mají být degradovány, jsou „označeny“
ubikvitinem, jehož tvorbu stimulují některé cytokiny (zejména TNF a IL-1).
Kachexie je rovněž charakterizována změnami v metabolizmu tuků (hypertriglyceridémie, zvýšená sekrece
LDL cholesterolu v játrech, snížená aktivita lipoproteinlipázy, zvýšená syntéza a esterifikace triglyceridů,
zvýšené uvolňování mastných kyselin z tukové tkáně apod.). Tyto změny, které jsou následkem působení
různých typů cytokinů, přispívají k zachování koncentrace plazmatických lipidů při kachexii.
Změny nastávají rovněž v metabolizmu uhlovodanů. Změny v periferní inzulínové rezistenci vedou k
přesměrování glukózy ze svalů do jater (játra nejsou na rozdíl od svalů ovlivňována glukokinázou). Svaly pak
získávají energii oxidací jiných než esenciálních aminokyselin, což přispívá k negativní rovnováze dusíku.
Úloha cytokinů: Poznání, že odpověď organizmu na infekci je endogenního, ne exogenního charakteru, bylo
pro pochopení patogeneze kachexie klíčové. Ukázalo se, že rozhodující vliv na tento proces mají cytokiny.
Nejvíce výzkumných prací se zabývalo úlohou TNF (nádory nekrotizující faktor), interleukinu-1 a interleukinu6. V současnosti však probíhají výzkumy, jejichž předběžné výsledky naznačují, že na vzniku kachexie se
podílejí rovněž další cytokiny. In vitro byl izolován protein kachektin, jehož sekvence je shodná s TNF, který
byl identifikován a potvrzen jako pravděpodobně hlavní mediátor vzniku kachexie.Cytokiny, secernované
imunokompetentními (i jinými) buňkami, ovlivňují proces kachexie několika způsoby. Ovlivňují CNS
působením na hypotalamická jádra (cytokiny snižují chuť k jídlu, viz výše AIDS a Crohnova choroba). Působí
na nutritivní mechanizmy také přes další mediátory, např. kortikotropní hormon, serotonin či leptin. Některé
Kalorická hodnota výživy. Přeměna živin a energie v
buňce a organizmu a jejich poruchy.
Biologická hodnota výživy. Obsah minerálů,
základních organických molekul a vitaminů.
Scavengery oxidačních radikálů. Potravinové
doplňky a racionalizace jejich užívání. Karenční
stavy.
http://www.volny.cz/kebort/dil5/KT.htm
Energetická hodnota potravin
Potraviny jsou produkty rostlinného nebo živočišného původu. Obsahují v různé míře výživové látky,
jejichž konzumace je pro člověka nezbytná pro zachování jeho životních funkcí. Energetická
hodnota potravin dříve uváděna v kaloriích, dnes v joulech. 1 kcal = 4,186 kJNásledující denní
předpoklad platí pro muže a ženy středního věku, kteří nevykonávjí žádnou fyzickou
práci. Dávka pro muže (75 kg)Dávka pro ženu (60 kg)celkem2200 kcal (8650 kJ)1800 kcal (7560
kJ)Bílkoviny celkem1,0g na kg hmotnosti0,8g na kg. hmotnostituky30 procent max30 procent
maxcukry330 g.267 g.
Energetická hodnota běžných potravin
Potravina (ve 100g) kcalk/JPotravina (ve 100g)kcalk/JSalát14/59Zelené
olivy116/486Okurka15/63Libové maso vepřové118494Houby1771Bílé fazole118494Zelené
fazole2292Kuře syrové127532Mrkev29121Instantí káva 129540Zelí36151Vařená
vejce163682Cibule36151Zmrzlina (10% tuku)193808Coca-cola39163Smažená vejce
216904Grapefruid41172Gin,Rum,Vodka (33%)231967Pivo (4.5 procent)42176Pizza
sýrová234980Špenát43180Hamburger2501047Jogurt60251Džem, Marmeláda2721139Mléko
kravské (3,7%tuku)65272Smažené
brambory2731148Hruška66276Párky3001256Brambory67280Žvýkačka3171327Jablečná
šťáva72301Želé3671536Hořčice75314Parmesán3931645Broskev81339Čedar3981666Banán8435
2Trvanlivý salám4501884Telecí maso syrové91381Popkorn s olejem a solí4561909Játra
syrová97406Čokoláda horká4771997Libové hovězí syrové99414Čokoláda
mléčná5282210Tvaroh106444Ořechy5682378Jehněčí syrové107448Máslo7162997Rýže vařená
??109465Tuk (rostlinný) 8843700Makarony ?? 111465
Energetický výdej, ekvivalentní hmotnost některých potravin
V běžném zaměstnání se energetická spotřeba pohybuje mezi 10000 - 14000 kJ za den. Při
průměrných horských tůrách se toto číslo zvýší ještě o 4000 až 8000 kJ, záleží na obtížnosti
terénu. Jistým vodítkem k výběru vhodných potravin může být i následující tabulka udávající
ekvivalentní hmotnost některých potravin odpovídající vždy cca 2000 kJ:
http://www.volny.cz/kebort/dil5/KT.htm
Ekvivalentní hmotnost některých potravin odpovídající cca 2000 kJ: Mléko
kondenzované150gŠunka140gTvaroh měkký500gTuristický salám150gTvaroh
tvrdý320gUzenáč250gSýr ementál150gSádlo škvařené60gSýr
taven190gSlanina60gMáslo70gLuštěniny150gMed160gOvesné
vločky130gCukr130gRýže140gDžem220gChléb
tmavý200gČokoláda100gRohlíky180gVejce360gSušenky110gMaso hovězí380gPaprika
zelená2780gMaso vepřové libové250gKompot700gMaso uzené150gJablka940g
Bílkoviny
Celá naše strava se skládá z potřebných vitamínů, solí, vody a tří druhů základních živin glicidů (dříve
uhlovodany), tuků, bílkovin.. Bílkoviny jsou “základními kameny” pro náš organismus, tuky a glicidy jsou
hlavní složkou pro tvorbu naší energie a zde mimo energetické hodnoty stravy je třeba zachovat mezi
základními živinami určitý poměr. Je to: bílkoviny 15-20% - glicidy 50% - tuky 30-35%.
Obsah bílkovin ve 100g jedlého podílu potraviny
Potravina 100g ------ Bílkovina v gM
Maso hovězí20,8 Uzeninypaštika14,9vepřové libové21,0tlačenka světlá18,0vepřový bůček9,1klobásy
vinné11,6telcí kýta21,8šunka26,6játra –průměr19,7párky14,0ledvinky16,3salám šunkový16,3kuře22,5salám
pražský12,8husa16,0salám Vysočina21,8kapr16,0salám uherský25,0rybí filé16,5 tresčí játra4,2 sardinky v
oleji21,1 Mléčné výrobkymléko3,2Sýryžervé12,4smetana 12 % tuku3,2Laktík,
Lučina14,1šlehačka2,4tavený19,6jogurt5,7tavený tučný15,9Biokys4,8Niva19,8Jovokokteli,
Jovoželé4,8Hermelín20,2kefír3,3eidam30,1zmrzlina ovoccná0,2ementál26,8zmrzlina mléčná1,8 tvaroh
měkký19,4Vejce(100g = 2 kusy)13,0tavroh tučný13,7bílek (1ks = 30g)11,0termix ovocný7,4žloutek (1ks =
20g)16,0Pribináček7,4 Tukymáslo0,5Ořechyořechy vlašské15,0olej-ořechy
lískové14,4sádlo0,3kaštany2,3slanina2,0mák19,5majolka2,0mandle18,6Pečivochléb5,6Moukamouka
hladká10,4Knäcke Brot10,7mouka hrubá9,7housky, veky9,9bramborová
mouka0,9strouhanka11,0krupice9,7piškoty9,2těstoviny11,7vánočka7,3Obilninyovesné vločky13,0oplatky s
náplní4,3rýže6,7Bramborybrambory syrové2,0Luštěninyhrách23,8brambory
vařené2,0čočka25,0Zeleninaceler1,4Ovoceananas0,5cibule1,3ananas kompot0,5zelené
fazolky2,4amgrešt1,0kapusta3,3banán1,2kedluby2,1borůvky0,7květák2,4brusinky0,4květák
vařený2,4broskve0,8mrkev1,1grapefruit0,6okurky salátové0,8citrón0,3okurky kyselé0,5pomeranč0,9paprika
zelená1,2hrušky0,5pór1,8jablka0,5petržel3,3jahody0,8rajčata1,0maliny1,3rajčatový
protlak3,6meloun0,7řekvičky1,1meruňky0,9řepa červená1,6meruňky sušené4,6hlávkový
salát1,3rybíz1,3špenát2,2švestky0,7zelí hlávkové1,8švestky sušené2,9zelenina do polévky2,3třešně,
višně1,1Cukrcukr-víno hroznové0,8včelí med0,2kompot (průměr)0,3čokoláda7,4dětská ovoc.
přesnídávka0,3 pomerančový džůs0,7jablečný mošt0,2
Vitamíny
Vitamíny jsou chem. látky, které si organismus většinou nedovede sám vytvořit a proto je nutno přijímat
je potravou. V org. působí nejčastěji jako enzymy, tj. látky nezbytné pro normální průběh většiny
chemických reakcí, nejsou tedy stavebními součástmi buněk a tkání. Udržují přeměnu látek a
energií.
hypovitaminosa- způsobena nedostatkem vitamínu v potravě
avitaminosa- úplné chybění vitamínu
hypervitaminosa- způsobena nadbytkem některých vitamínů v potravě
Jako vitamíny označujeme látky, které jsou v malých množstvích pro zdraví nezbytné a jsou v
přírodě vyráběny živou hmotou. Řada vitamínů se získává chemicky. Objevitel vitamínu je Polák
Kazimír Funk, který je objevil na počátku 20. století a vytvořil i název vitamíny.
Přehled hlavních vitamínů Hlavní funkce Charakteristika Zdroje
Vitamín A (axeroftol)Chrání sliznice, působí při přeměně bílkovin, nezbytný pro růst a dobrý zrak
Neničí se při teplotě varu, ale při vysokých teplotách z a přítomnosti kyslíkuŽivočišný tuk (máslo, sýr,
mléko), rybí olej, zelenina (zvláště špargl a mrkev)Vitamín B1- ThiaminMetabolismus, pro úpravu chuti
k jídlu a pro správnou funkci nervové soustavyNeničí se běžným vařením, ničí se ve styku se sulfidy,
alkaliskými látkymi, neukládá se v těleKvasnice, máslo, maso, luštěniny, mléko, pečivo, vnitřnosti,
ořechyVitamín B2-RiboflavinPodporuje vznik enzymů, ovlivňuje zdravý růstNeničí se při vařená, je
nestálý na světle a v přítomnosti alkalických látekVejce, zelenina, vnitřnosti, mléko, sušené
kvasniceNIACIN Komponent dvou důležitých enzymů, součást glukozyRozpouští se v horké vodě a
alkoholu, neničí se při varu, světle ani alkal. látkamiKvasnice, maso, ryby, tmavé pečivo,
ořechyVitamin B12 (Cyanocobalamin)Důležitý pro tvorbu červených krvinekRozpustný ve vodě a
alkoholu, nestálý v alkalickém a kyselém prostředíJátra, ledvinkyVitamin C (Ascorbic acid)Důležitý
pro tvorbu buněk, kůže, kostí a svalů, ochrana před infekcí, umožňuje vstřebávání železa v
těleRozpustný ve vodě, ničí se na vzduchu a při varu, rychle zmrazené potraviny jej stratí jen málo,
uchování v těle je krátkodobéČerstvá zelenina a ovoce, citrusové plody a šťtávyVitamin D Reguluje
absorbci kalcia a fosforu ve vylučovacím traktuRozpustný v tucích, relativně stálý při zmrazení, často
společně s AMáslo, vejce, ryby, kvasnice, do těla se dostává i opalovánímVitamín
B6MetabolismusRozpustný ve vodě a alkoholu, rzchle se ničí při teple a světle a na vzduchuMaso,
tmavé pečivo, kukuřice, melasaFolacin Funkce hematopoietického systémuMálo rozpustný ve vodě,
lehce se nicí při teple a na vzduchu, při dlouhodobém skladování při vyšší teplotě Maso, kvasnice,
zelená zelenineVitamín E (Alpha tocopherol)Obnova buněk a svalů Rrozpustný v tucích, stabilní
v horku v nepřítomnosti kyslíkuSalát a ostatní zelená zelenina, rýže, kukuřice
NY ROZPUSTNÉ VE VODĚ
ex vitamínů B
věka má význam B1, B2, B6, B12, H a PP faktor
: vztah k látkové výměně ve svalech a nervové tkáni a ke krvetvorbě
amin)- zdrojem obiloviny(hlavně klíčky) , kvasnice, játra, srdce, ledviny, libové vepřové maso
e metabolismus cukrů v CNS a ve svalech
y nedostatku: zvýšená únavnost, sklon ke křečím svalstva, dispozice k zánětům nervů až nemoc beri-beri(loupaná rýže,
e)
oflavin)- zdrojem mléko, zelenina, kvasnice, játra, srdce, ledviny
uje do buněčného dýchání
nedostatku: malinový jazyk, bolavé ústní koutky, poruchy ústní sliznice
ridoxin)- zdrojem mléko, kvasnice, maso
ruje metabolismus bílkovin a funkce vit. B1 a B2
atek: pomalé hojení zánětů, zhoršená regenerace sliznic
n PP (kyselina nikotinová)- v kvasnicích, libovém mase, mléce, listové zelenině, játrech
st enzymů podílejících se na přenosu elektronů v chemických reakcích
atek: zánět nervů, duševní poruchy, záněty sliznic a kůže, těžké průjmy
obalamin)- zdrojem játra, ledviny, mléko
ný pro udržení normální krvetvorby(pro resorpci nezbytný vnitřní faktor)
atek: perniciosní anémie
n C (kyselina askorbová)- zdrojem ovoce a zelenina(šípky a rybíz)
na tvorbu vaziva, kosti a chrupavky, zvyšuje odolnost proti infekcím a zrychluje hojení ran
atek: snížení odolnosti proti infekci, krvácivost dásní, vypadávání zubů(kurděje)
NY ROZPUSTNÉ V TUCÍCH
oftol)- obsažen v barevné zelenině a plodech (provitamín), v tucích, játrech, mléku a vejcích ve funkční formě
ný při tvorbě barviv v sítnici oka, účast při tvorbě bk. vaziva
atek: šeroslepost, nadměrné rohovatění kůže, poruchy vaziv. struktur
rachitický)- zdrojem vnitřnosti ryb, vejce a mléko, u nás vlastní tvorba vitamínu v kůži (aktivace UV zářením)…metab.
a v ledvině na aktivní formu…játra (sklad)
e resorpci vápníku a fosforu ve střevní sliznici
atek v dětství: křivice- porucha mineralizace kostí
ělosti: odvápnění kostí a zubů (zlomeniny a zubní kaz)
taminosa: při podávání lékové formy, Ca se ukládá ve stěnách cév a orgánů (srdce, mozek)
ferol)- zdrojem rostl. oleje, živočišné tuky, obilná zrna
uje hromadění některých rozpadových produktů metabolismu
atek: rozpad jaterních buněk, malá odolnost červených krvinek (rozpad)
h
i ký)
l i ě (k ěták h á h) bil i á h lé
Background: Pernicious anemia is a chronic illness caused by impaired absorption of vitamin B-12 because of a lack of intrinsic
secretions.
Pernicious anemia occurs as a relatively common adult form of anemia that is associated with gastric atrophy and a loss of IF pro
congenital autosomal recessive form in which IF production is lacking without gastric atrophy.
The disease was named pernicious anemia because it was fatal before treatment became available, first as liver therapy and, sub
vitamin B-12. The term pernicious is no longer appropriate, but it is retained for historical reasons.
While the term pernicious anemia is reserved for patients with vitamin B-12 deficiency due to a lack of production of IF in the stom
absorption is complex and other causes of vitamin B-12 deficiency exist and are described briefly in this article.
Pathophysiology: Classic pernicious anemia is caused by the failure of gastric parietal cells to produce sufficient IF to permit the
quantities of dietary vitamin B-12. Other disorders that interfere with the absorption and metabolism of vitamin B-12 can produce c
with the development of a macrocytic anemia and neurological complications.
Cbl is an organometallic substance containing a corrin ring, a centrally located cobalt atom, and various axial ligands (see Image
known as vitamin B-12 is solely synthesized by microorganisms, but most animals are capable of converting vitamin B-12 into the
adenosylcobalamin and methylcobalamin. The former is required for conversion of L-methylmalonic acid to succinyl coenzyme A
a methyltransferase for conversion of homocysteine to methionine. When either Cbl or folate is deficient, thymidine synthase func
to megaloblastic changes in all rapidly dividing cells because DNA synthesis is diminished. In erythroid precursors, macrocytosis
erythropoiesis occur.
Dietary Cbl is acquired mostly from meat and milk and is absorbed in a series of steps, which require proteolytic release from food
gastric protein secreted by parietal cells that is known as IF. Subsequently, recognition of the IF-Cbl complex by specialized ileal
transport into the portal circulation to be bound by transcobalamin II (TC II), which serves as the plasma transporter.
The Cbl-TC II complex binds to cell surfaces and is endocytosed. The transcobalamin (TC) is degraded within a lysozyme, and th
cytoplasm. An enzyme-mediated reduction of the cobalt occurs with either cytoplasmic methylation to form methylcobalamin or m
form adenosylcobalamin. Defects of these steps produce manifestations of Cbl dysfunction. Most defects become manifest in infa
result in impaired development, mental retardation, and a macrocytic anemia. Certain defects cause methylmalonic aciduria and h
2).
Pernicious anemia probably is an autoimmune disorder with a genetic predisposition. Pernicious anemia is more common than is
patients with pernicious anemia, and the disease is associated with human leucocyte antigen (HLA) types A2, A3, and B7 and typ
Antiparietal cell antibodies occur in 90% of patients with pernicious anemia but in only 5% of healthy adults. Similarly, binding and
are found in most patients with pernicious anemia. A greater association than anticipated exists between pernicious anemia and o
which include thyroid disorders, type I diabetes mellitus, ulcerative colitis, Addison disease, infertility, and acquired agammaglobu
between pernicious anemia and Helicobacter pylori infections has been postulated but not clearly proven.
Cbl deficiency may result from dietary insufficiency of vitamin B-12; disorders of the stomach, small bowel, and pancreas; certain
of transport, metabolism, and utilization (see Summary of causes of Cbl deficiency). Deficiency may be observed in strict vegetar
vegetarian mothers also are affected. Severely affected infants of vegetarian mothers who do not have overt Cbl deficiency have
milk are the main source of dietary Cbl. Because body stores of Cbl usually exceed 1000 mcg and the daily requirement is about
vegetarian diet for more than 5 years usually is required to produce findings of Cbl deficiency
Pernicious anemia refers to a type of autoimmune anemia.
Antibodies are directed against intrinsic factor or parietal cells
which produce intrinsic factor. Intrinsic factor is required for vitamin
B12 absorption, so impaired absorption of vitamin B12 can result.
The term pernicious anemia is sometimes used more loosely to
include non-autoimmune causes of vitamin B12 deficiency.
Researchers persisted with strange methods despite skepticism
By Nicole Jacovino
Special to the Gazette
There was no cure for what was known as the "blood thinning" disease. People who developed pernicious anemia -- characterize
In the early 1920s, most doctors believed that pernicious anemia was caused by a toxic substance in the body, and they prescribe
Death was inevitable. Across the world, 6,000 lives a year were lost to the scourge of pernicious anemia.
The idea that would eventually lead to a cure occurred to George R. Minot in 1912. Minot had received an A.B. from Harvard Coll
patients with pernicious anemia, and "the idea that something in food might be of advantage to patients" occurred to him then.
One of Minot's teachers was Homer Wright, a physician who developed staining techniques for the microscopic study of blood, an
in 1913-15, and came back to Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital as a staff member in 1915, where he
In 1923, Minot met and joined forces with William P. Murphy, a young physician who had graduated from Harvard Medical Schoo
In their investigations to find a cure for pernicious anemia, Minot believed that research by George Whipple, a researcher whom h
dogs to make them anemic. Then he determined which foods restored their red blood cells. His results showed that red meat and
Minot wondered if Whipple's findings with dogs could be duplicated in humans. He and Murphy were determined to try it, and proc
track, and decided to try the experiment with hospitalized patients.
Other physicians were openly skeptical -- how could a disease like pernicious anemia be caused by something as simple as a die
collaborators, Charles Hooper, to give up on promising results he had achieved in 1918 by feeding liver to three human patients w
have been saved.
In trying the treatment, Murphy and Minot were also hampered by a matter of taste -- some patients, even though gravely ill, were
But the treatment worked. And in 1926, the results of the researchers' program were presented at a medical meeting in Atlantic C
weeks."
As Murphy later put it, the two men had shared the "thrill of watching the patient through a few days of depression following the in
maximum increase of the reticulocytes, or new red blood cells."
For their research, Minot, Murphy, and Whipple shared the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1934.
The work didn't end with the announcement of Minot and Murphy's discovery in 1926, of course. Critically ill patients couldn't eat,
extract that could be eaten or injected into a muscle. This extract was between 50 and 100 times as potent as liver, and it was les
But there was still a big question: what was the active ingredient in liver?
A series of experiments by William Castle, another Harvard physician, found that something in the stomach was related to the dis
meat other than liver didn't work.
In what can only be described as a disgusting experiment, Castle ate red meat, made himself vomit, and then had patients eat it.
that together with an "extrinsic factor" in meat is necessary for red blood cell formation.
Later it was determined that this "intrinsic factor" allowed the absorption of what was, in 1948, isolated and named vitamin B12 -Taken all together, the work by these researchers showed the power of pursuing novel treatment methods, even if they involved u
Holmgren of the Karolinska Institute paid them the ultimate compliment that can be bestowed upon a physician: "This new method
Buněčné a molekulární aspekty poruch
příimu potravy
(obezita, mentální anorexie, bulimie, stařecká žravost aj.)
http://www.tigis.cz/PSYCHIAT/PSYCH402/10.htm….. Pochopení jídelního chování v kontextu složitých interakcí genetických a
enviromentálních vlivů na regulaci chuti, energetického metabolizmu a tělesné váhy přináší nové podněty pro interdisciplinární
výzkum i terapeutickou spolupráci v oblasti PPP. Neurobiologické parametry mohou přispět k celostnímu pochopení složité interakce
centrálních a periferních, biologických a psychologických mechanizmů, objektivnímu posouzení aktuálního stavu (state marker),
výsledků léčby i predikci dalšího průběhu ….Potravové chování a dlouhodobá regulace váhy a obsahu tuku v těle je zprostředkováno
komplexní interakcí centrální nervové soustavy a periferních orgánů (látkami peptidické povahy, hormony trávicí soustavy, leptinem,
insulinem, glukokortikoidy). Vnímání chuti a sytosti je ovlivněno objemem potravy, její kvalitou a skladbou. Periferní signály modulují
hladiny orexigenních a anorexigenních neurotransmiterů a neuropeptidů v hypotalamu a dalších oblastech mozku, které regulují
příjem potravy a energetický metabolizmus centrálně.
Neuroanatomické podklady regulace chuti a potravového chování
Hypotalamus hraje důležitou roli ve složitém řízení chuti k jídlu, hladu a tělesné hmotnosti, ale na onemocnění PPP se podílejí i další
neuronální mechanizmy (Kalra et al., 1999). V původním duálním modelu centrálního řízení příjmu potravy hrálo stěžejní roli
ventromediální (VMH) hypotalamické jádro, jehož poškození vedlo k přejídání a výraznému nárůstu váhy. Bylo považováno za
centrum pocitu sytosti, zatímco laterální hypotalamus (LH) za centrum hladu. Současný psychosomatický model PPP odpovídá
konceptu primárně kortikální dysfunkce. Vedle hypotalamu se na integraci signálů z GIT a periferních zásob energie podílí
prefrontální kůra, striatum, amygdala, střední mozek a další oblasti mozku. U PPP jsou za řízení potravového chování zodpovědné
kortikálně-limbické neuronální okruhy (orbitofrontální kůra, amygdala, insulární kůra), zatímco za kognitivní funkce a narušené
motivační vzorce odpovídají vyšší asociační oblasti parietální a frontální kůry. Frontální kůra se podílí na motivačních procesech,
zužujících pozornost na tělesné schéma a výživu, které podléhají učení. Vnímání jídelních podnětů zprostředkují další struktury:
temporální kůra (integrace zrakových podnětů), bulbus olfactorius a piriformní kůra (vůně), nc. tractus solitarius, talamus, insula
(chuť). Poškození hipokampu může být součástí patologie PPP, zejména v souvislosti s emočním stresem a vývojovými traumaty.
Výsledné maladaptivní jídelní chování potom zpětně ovlivňuje funkce těchto neuronálních okruhů, například změnami genové
exprese. Zobrazovacími metodami lze u AN detekovat atrofii mozku velmi záhy, již několik měsíců po klinickém začátku. Strukturální
měření mozkové tkáně prokázalo, že objem šedé i bílé hmoty mozku je u akutní AN významně snížen. Zatímco bílá hmota mozková
se vrací k normálu po úspěšné realimentaci, deficit šedé hmoty mozkové přetrvává (Lambe a kol., 1997 in Uher, 2002). To může být
vysvětleno částečně nenávratnou ztrátou neuronů a/nebo gliových buněk, například následkem zvýšení hladiny kortizolu.
Alternativním vysvětlením může být, že deficit není následkem, ale příčinou anorexie a odráží abnormální vývoj nervového systému.
Také u pacientek s BN se objevuje atrofie, především mozkové kůry, ale její časový vývoj není prozkoumán tak podrobně jako u AN.
Funkční zobrazovací metody (SPECT, PET a fMRI) poskytují relativně přímé informace o funkcích mozkových struktur u PPP.
Zatímco v klidovém stavu je především prefrontální a parietální kůra mozková u pacientek s AN méně aktivní (metabolizuje méně
glukózy a má menší průtok krve), při konfrontaci s potravou jsou mediální frontální oblasti výrazně aktivnější než u zdravých jedinců
To platí i pro BN. Po nárůstu váhy parietální hypometabolizmus a hypermetabolizmus inferiorního frontálního laloku přetrvávají,
zatímco ostatní (hypermetabolizmus v nc. caudatus a relativní hypometabolizmus v horní frontální kůře) se normalizují. Aktivita
temporo-insulární kůry (PET) se mění při expozici i anticipaci jídel podle kvality emočního doprovodu (žádoucí, nechutné), stejně jako
při vzpomínkou navozeném smutku, laktátem navozené panice, anticipační úzkosti, fobii, změně teplot a bolesti a při zpracování
viscerální pocitů. ….mozkové okruhy, normálně zajišťující potravové signály jsou nahrazeny okruhy patologickými, podobně u PPP
jako u obsedantně-kompulzivní poruchy, deprese a závislostí.
Neurofyziologie potravového chování
Neuropeptidy
V současné době je znám, vedle množství hormonů a neurotransmiterů, velký počet peptidů. Podílejí se centrálně i periferně na regulaci tělesné váhy a tělesné
aktivity. Nejjednodušším způsobem je dělíme na látky orexigenní a anorexigenní. Z orexigenních látek (zvyšujících chuť k jídlu) je v popředí zájmu neuropeptid Y,
endogenní opiodní systém, glukokortikoidy, galanin, MCH (melanin-koncentrující hormon), orexiny, aminokyseliny glutamát a GABA. Noradrenalin podporuje příjem
potravy prostřednictvím a2 receptorů, zatímco b-adrenergní receptory příjem potravy inhibují. Baranowska a kol. (2001) demonstrovali na krysách dlouhodobé
snížení hormonální odpovědi na orexigenní peptidy vlivem hladovění. V důsledku hladovění se snižovala hladina leptinu, NPY, galaninu, progesteronu a estradiolu
zvyšoval se prolaktin. Ani následné podání NPY, galaninu či leptinu k úpravě pohlavních či hypofyzárních hormonů už nevedlo. Anorexigenní signály jsou
zprostředkovány především CRH (významný i při rozvoji úzkostných stavů), insulinem (hyperinsulinemie navozuje dysfunkci regulačního neuropeptidového
systému), zánětlivými cytokiny (např. TNFa), CCK (cholecystokininem), neurotensinem, GLP-1 a GLP-2 (glukagon-like peptid), melanokortinem, aMSH (melanocy
stimulující hormon), AGRP (agouti-related protein) a CART (cocaine and amphetamine regulated transcript), bombesinem, urocortinem a leptinem.
Leptin objevil v roce 1994 Zang a kol., jako produkt ob genu v adipocytech. Vyskytuje se i v placentě, žaludku a epitelu prsu. Informuje mozek o tukových zásobách
na periferii a podílí se na jejich udržení. Leptin byl prokázán na 7. chromozomu. Váže se na receptory nc. paraventricularis, suprachiasmaticus, arcuatus a
dorsomedialis v hypotalamu. U lidí jsou známy receptory A, B, C, D, E, receptor E je rozpustný a má transportní funkce. Hladovění způsobuje pokles exprese obmRNA, snížení produkce leptinu, následné zvýšení chuti k jídlu (prostřednictvím NPY) a snížení výdeje energie z tukových zásob. Leptin je důležitý pro iniciaci
puberty, kdy dívky produkují 2× více leptinu než chlapci. U baletek, atletek a pacientek s AN nedostatečná výživa vede k nízkým hladinám leptinu a opožděnému
nástupu puberty (Janečková, 2001). U AN nízké hladiny leptinu přetrvávají i po krátkodobé realimentaci (Haluzík a kol., 1999), mizí jeho cirkadiánní rytmus, zatímc
u zvýšené hladiny kortizolu zůstává zachován (Balligand a kol., 1998). Leptin ovlivňuje neuroendokrinní regulace. Jeho hladiny kolísají během menstruačního cyklu
korelují s hladinami progesteronu a ovlivňují příjem potravy během cyklu. Myši ob/ob, neprodukující leptin, jsou obézní a infertilní a mají všechny známky
hypotalamického hypogonadizmu. U obézních dětí jsou hladiny leptinu zvýšené, závislé na pohlaví. Leptin hraje roli i v rozvoji inzulinové rezistence (Svačina, 2001
Geneticky obézní myši db/db, kterým chybí leptinový receptor, preferují sladké (Bradbury, 2000), což by mohlo vysvětlit vznik preference sladkého po dietách.
Ghrelin je nově objevený mocný orexigenní peptid, endogenní ligand pro receptor stimulující růstový hormon. Je produkovaný v žaludku a ve střevě. Výrazně
zvyšuje chuť k jídlu, motilitu žaludku i sekreci kyselin (Inui, 2001). Aktivuje neurony NPY a AGRP v hypotalamickém nc. arcuatus. Hladiny ghrelinu se u zdravých
jedinců až zdvojnásobily před jídlem a po 1 hodině po jídle klesly na původní hladinu, recipročně s hladinami inzulinu. Diurnální rytmicita ghrelinu je shodná
s leptinem (maximum v noci). Hladiny korelují pozitivně s věkem (Cummings et al., 2001). U AN jsme prokázali zvýšení hladin ghrelinu v séru se snížením hladin
leptinu a rozpustného leptinového receptoru (Kršek a kol., 2002).
Neurotransmitery
Serotonin reguluje chuť k jídlu (především sacharidů) a jeho zvýšení může vyvolávat
pocit sytosti. Zvýšená serotonergní aktivita se může podílet na rizikových (úzkostných,
obsedantních, perfekcionistických a vyhýbavých) osobnostních rysech. Myši s mutací
5HT1A presynaptického autoreceptoru mají hyperaktivní a úzkostné rysy, přičítané
vulnerabilitě k AN. U jednotlivých diagnostických podskupin se osobnostní dispozice liší.
U restriktivních typů AN převažují rysy zvýšené sebekontroly a sebeomezujícího
chování, spojené se zvýšenou hladinou serotoninu. Rizikem pro BN jsou obsedantně
kompulzivní rysy osobnosti a tendence ke kolísání mezi nadměrnou kontrolou a
dezinhibicí chování, pravděpodobně v důsledku kolísající serotonergní signalizace. Při
uvolnění CRH v nc. paraventricularis v odpovědi na stres, rostrální rafeální serotonergní
jádra ovlivňují endokrinní regulace (hypotalamus) i behaviorální odpovědi (amygdala,
hipokampus, striatum, mozková kůra, periaqueduktální šeď). Podílejí se tak na
specifické i nespecifické reakci na stres a jejich alteraci (Dunčko a Ježová, 2002; Hájek,
2001).
Noradrenergní systém významně moduluje energetický metabolizmus, uvolňování
inzulinu, metabolizmus glukózy a termogenezi (Harrold, 2001), ovlivňuje odpověď na
stres a zasahuje do procesů paměti (výbavnosti) spojením locus coeruleus
s hipokampem a amygdalou. Zvýšená reaktivita noradrenergního systému byla popsána
u posttraumatické stresové poruchy (Hageman a kol., 2001). a2 noradrenergní receptory
stimulují příjem potravy, zatímco b3 receptory mají efekt inhibiční. Sympatický nervový
systém je považován za důležitý při vzniku obezity navozené dietou.
Dopaminergní projekce ve ventrálním striatu a ostatních limbických
strukturách hrají roli v rovnováze mezi hedonickou hodnotou jídla
(v reward systému působí jídlo jako odměna) a pocitem sytosti a chuti k
jídlu. Působení na D2 receptory hypotalamu tlumí pocit hladu a snižuje
příjem potravy (především proteinů) a vede k hyperaktivitě, často
pozorované u pacientek s AN.
Cholinergní systém je aktivován během stresu a může společně s dalšími
neurotransmitery neuronálních systémů ovlivňovat příjem potravy, tekutin i
sexuálního chování. Cholinergní systém hraje i další role v centrální
stresové odpovědi (registraci změny prostředí, bdělosti, stresem navozené
analgezii, afektivní aktivaci, somatomotorické aktivaci a inhibici,
v paměťové složce i v hormonálních odpovědích). Hraje specifickou roli ve
vztahu k fázi, intenzitě, délce a charakteru stresoru a v interakci
s dopaminergním a noradrenergním systémem (Tikal, 1994).
Zvířecí modely poruch příjmu potravy
Použitelnost modelů závisí na míře a povaze sdílených animálních a humánních
genetických informací u jednotlivých symptomů nebo diagnóz. Genetické zvířecí
modely testují kandidátské geny, vysvětlující změny v řízení tělesné skladby,
energetické rovnováhy, tělesné aktivity a výběru potravy. Často se používají
„transgenní“ modely a zvířata s „knockoutovaným“ (experimentálně inaktivovaným)
specifickým genem. Genetické animální modely, stejně jako humánní výzkum se
shodují na významné genetické predispozici (40–70 %) pro AN a některé formy
obezity (Harrold, 2001), které představují opačné extrémy normálního fenotypického
kontinua. Míra exprese genetické dispozice záleží na enviromentálních spouštěčích a
stresových faktorech. Ty ovlivňují časový průběh i závažnost symptomů (Owen,
1998). Genetické modely umožňují pochopit následky snížení obsahu tuku v těle (u
halothane genu u prasat, u krav a ovcí se zvýšenou muskulaturou a anorektické
mutace anx/anx myši ). U prasat existují dva modely anorexie wasting pig syndrome
(WPG), zpomalení růstu u odstavených mláďat a thin sow syndrome (TSS) ztráta
váhy vyhýbáním se potravě, následná ztráta fertility a smrt na podvýživu. Jsou
spojeny se stresem v kritické době odstavení mláďat a v období laktace u dospělých
samic, a jsou častější u zvířat, pěstovaných speciálně pro libové maso. U
laboratorních zvířat byla navozena anorexie parazitární infekcí, která je modelem vlivu
imunitního systému. V léčbě pomáhají animální modely pochopit pacientům
mechanizmy, které řídí jídelní chování a snížit autoakuzace za „psychiatrické“
symptomy navozené hladověním. Genetické faktory umožňují detekci „rizikových“
pacientů a rizikových diet navozujících katabolickou spirálu. Kandidátské geny
animálních modelů pomáhají identifikovat chybějící nebo dysfunkční proteiny a
vytvářejí možnosti následné terapeutické substituce např. leptinu (Augustine-Rauch,
Vývojový model
Neurovývojový multifaktoriální prahový model anorexie (Connan a Treasure,
1998; Papežová, 2002) zdůrazňuje genovou, enviromentální a vývojovou
interakci. Integruje vliv vývojových faktorů mozku, raných vztahů
(attachment) a stresu jako spouštěče onemocnění v době adolescence.
Centrální role CRH a 5-HT v regulaci chuti může hrát klíčovou roli
v odpovědi na stres a patogenezi poruchy příjmu potravy. Dysfunkce
serotoninového systému se podílí na „náchylnosti“ k onemocnění a dalších
abnormitách systému vznikajících následkem hladovění. Postupně vzniká
nedostatek estrogenů, zvyšuje se hladina kortizolu a může se objevit
deprese. Connan formulovala v roce 1998 hypotézu patogeneze anorexie,
která spočívá v maladaptivní reakci na stres v adolescenci u geneticky
predisponovaných jedinců. Vede ke zvýšené hypotalamické produkcí CRH a
AVP se zvýšeným rovnovážným bodem pro kortizol. Hypotalamohypofyzární-nadledvinová osa se stává méně citlivá na kortizolovou zpětnou
vazbu. Je udávána senzitizace přední hypofýzy a dysregulace kůry
nadledvin u žen se sexuálním zneužitím v dětství bez depresivní poruchy.
Při následném stresu tyto ženy mohou mít zvýšené hladiny CRH, které jsou
výsledkem down-regulace CRH receptorů v adenohypofýze a symptomů
deprese a anxiety
….. Další roli hrají u žen i změny v pubertě, kdy se mění procento tuku
v těle na 17–25 % tělesné váhy, hladina estrogenu a aktivita nadledvin
(například dehydroepiandrosteronu). Estrogen zvyšuje expresi 5-HT2A
genu a dalších faktorů stresové odpovědi. Hyperaktivita může převážit
deficit 5-HT při váhové ztrátě. CRH přestává reagovat na zpětnou vazbu,
stimuluje aktivitu 5-HT a navozuje katabolickou spirálu, která převáží nad
normálními homeostatickými mechanizmy. U bulimie poukazuje jeden
z animálních modelů na vznik hyperaktivity a impulzivity u opic s ranou
deprivací mateřské péče. Je považován za analogii rozvoje hraniční
osobnosti, která také s sebou nese poruchu HHN osy a 5-HT.
Z humánních studií vyplývá, že genetické faktory se mohou podílet na
riziku pro AN v 58–88 % (Bulik a kol., 2000). Nejpravděpodobnější je
polygenní dědičnost, podílející se jak na regulačních mechanizmech chuti,
váhy, energetického metabolizmu, tak na utváření osobnostních rysů.
Jedním z možných genetických faktorů je polymorfizmus promotoru 5HT2A receptoru, hrajícího roli v rozvoji obsedantně-kompulzivních rysů. U
AN byla popsána zvýšená frekvence jedné alely v oblasti promotoru
5HT2A genu. Je prokázán vyšší výskyt PPP u příbuzných prvního stupně
pacientek s AN či BN a větší konkordance PPP u monozygotních než
dizygotních dvojčat (Lilenfeld a kol., 1998).
Buněčné aspekty vzniku atheromu v cévě při atheroskleróze
• Tunica Intima – endothel cévy- porušená
• LDL Oxidace – proniká do stěny cévy, je
fagocytován makrofágy, které se měni na tzv.
buňky : iniciace pro-zánětlivého procesu
• Monocyty: poškozené buňky uvolňují růstové
faktory, které podporují množení hladkých
svalových buněk, což vede ke zlušťování stěny a
posléze uzávěru cévy. Vstup monocytů na
endotel prostřednictvím “ELAMS” (endothelialleukocyte adhesion molecules)
Formování pěnových buněk
Použitá literatura
Horák et al., Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky, IKAN VŠCHT, Praha, 2004
Alberts B. et al., Základy buněčné biologie, Espero, 1998
Elleder M., Vybrané kapitoly z patologie buňky I. Karolinum, 1997
Folsch V.R. et al., Patologická fyziologie. Grada, 2003
Ganong W.F., Přehled lékařské fyziologie. Galen 2005
Kalousová et al. Patobiochemie ve schematech, Grada 2005
Mareš V, Obecná patofyziologie, ed. Pometlová M., 3.LF UK, 1996
Masopust J. et al. , Patobiochemie buňky. ČSKB, 2003
Nečas O, Lékařská biologie, 2000
Nečas E. et al., Obecná patologická fyziologie. Karolinum, Praha, 2000
Reid R. et al., Pathology illustrated, Elsevier, 2005
Vokurka M., Patologická fyziologie pro nelékařské obory (skripta), Grada 200?
Download

Vznik, projevy a prevence jejich poruch