T.C.
TRAKYA ÜNĐVERSĐTESĐ
TIP FAKÜLTESĐ
ANESTEZĐYOLOJĐ VE REANĐMASYON
ANABĐLĐM DALI
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Dilek MEMĐŞ
SEPSĐSLĐ OLGULARDA
MELATONĐN DÜZEYLERĐNĐN
PROGNOZ ĐLE ĐLĐŞKĐSĐ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Kudret ALAN
EDĐRNE – 2009
1
TEŞEKKÜR
Trakya
Üniversitesi
Tıp
Fakültesi
Anesteziyoloji
ve Reanimasyon Anabilim
Dalı’ndaki
uzmanlık
eğitimim
süresince
kazandığım meslek bilgisi ve ahlakımda büyük
paya sahip olan Anabilim Dalı Başkanı Prof.Dr.
Işıl GÜNDAY ve Öğretim Üyeleri, Prof.Dr.
Beyhan KARAMANLIOĞLU, Prof.Dr. Dilek
MEMĐŞ,
Doç.Dr.
M.
Cavidan
ARAR,
Yard.Doç.Dr. Alkin ÇOLAK, Yard.Doç.Dr.
Sevtap HEKĐMOĞLU ŞAHĐN, Yard.Doç.Dr.
Mehmet ĐNAL ve çalışma arkadaşlarıma; Nükleer
Tıp Anabilim Dalı’ndan Doç. Dr. Gülay ALTUN
ve
Lab. Tek. Đbrahim KUTLUBAY’a;
Biyoistatistik Anabilim Dalı’ndan Doç.Dr. Necdet
SÜT’e; teşekkür ederim. Merhum babama, canım
eşime ve biricik kızıma müteşekkirim.
Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Bilimsel
Projeleri
fonu
tarafından
Araştırma
desteklenmiştir (TÜBAP- Sayı no:878).
2
ĐÇĐNDEKĐLER
GĐRĐŞ VE AMAÇ …………………………………………………………………………………………………………1
GENEL BĐLGĐLER ……………………………………………………………………………………………………..3
SEPSĐS ……………………………………………………………………………………………………………………..3
MELATONĐN
10
……………………………………………………………………………………………………...
AKUT FĐZYOLOJĐ VE KRONĐK SAĞLIK DEĞERLENDĐRMESĐ II
(APACHE II) ………………………………………………………………………………………………………...19
GEREÇ VE YÖNTEMLER ……………………………………………………………………………....……20
BULGULAR ……..….………………………………………………………………………….……………………………24
TARTIŞMA …………………………………………………………………………………………………………………..35
SONUÇLAR …………………………………………………………………………………………………………………42
ÖZET ………………………………………………………………………………………………………………………………44
SUMMARY …………………………………………………………………………………………………………………..46
KAYNAKLAR …………………………………………………………………………………………………………….48
EKLER
3
SĐMGE VE KISALTMALAR
ABD
: Amerika Birleşik Devletleri
AFMK
: N1-asetil-N2-formil-5 metoksikinüramin
APACHE II
: Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II
ARDS
: Acute Respiratory Distress Syndrome
BOS
: Beyin-omurilik sıvısı
DNA
: Dezoksiribonükleik asit
EAA
: Eğri altındaki alan
HIOMT
: Hidroksiindol-O-metiltransferaz
HMGB1
: High Mobility Group B1
IL-1
: Đnterlökin-1
IL-6
: Đnterlökin-6
ĐKE
: Đşlem karakteristiği eğrisi
LPS
: Lipopolisakkarid
NAT
: N-asetil transferaz
NOS
: Nitrik oksit sentaz
PAF
: Platelet activating factor
PAMPs
: Pathogen-Associated Moleculer Patterns
RIA
: Radioimmunassay
RNT
: Reaktif nitrojen türevleri
ROT
: Reaktif oksijen türevleri
SGOT
: Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz
SGPT
: Serum Glutamik Pirüvik Transaminaz
4
SIRS
: Systemic Inflammatory Response Syndrome
SKN
: Suprakiyazmatik nükleus
SSS
: Santral sinir sistemi
SVB
: Santral venöz basınç
TNF
: Tumor necrosis factor
TSST-1
: Toxic shock syndrome toxin-1
TXA2
: Tromboksan A2
YBÜ
: Yoğun Bakım Ünitesi
YDP
: Yaygın Damar Đçi Pıhtılaşma
6-SMT
: 6-Sulfatoxymelatonin
5
GĐRĐŞ VE AMAÇ
Yoğun bakımlarda infeksiyon önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Đnfeksiyon
odağının etkin bir şekilde ortadan kaldırılamadığı veya uygun tedavi edilmediği durumlarda
sepsis, septik şok ve çoklu organ yetmezliği gelişimi söz konusu olabilir. Sepsiste, tıpkı
miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olay benzeri acil durumlarda olduğu gibi tedaviye
erken ve etkin bir şekilde başlanması önemlidir. Bu nedenle sepsis ve benzeri sendromların
tanımlarını iyi bilmek, buna bağlı olarak erken dönemde tanımak ve tedaviye başlamak
hayati önem taşır (1).
Sepsisteki bir hasta büyük olasılıkla çoklu organ yetmezliği ile kaybedilir. Hastaların
yoğun bakıma ilk geldiklerindeki organ disfonksiyonunun şiddeti ve yoğun bakımdaki
izleminde organ yetmezliği sayısı ile mortalite arasında yakın bir ilişki vardır. Organ
yetmezliğinin patogenezinde birçok faktör etkilidir ve tam olarak anlaşılabilmiş değildir (2).
Septik şokun hızlı tanısı, yoğun bakım ünitesi (YBÜ)’nde agresif desteğin (nutrisyon
dahil) uygun antibiyotik tedavi ve gerekliyse uygun cerrahi girişim ile kombine edilmesi,
septik şoklu hastaların tedavisinde temel noktalardır. Antibiyotiklerdeki son gelişmeler ve
yoğun bakım tedavisi dışarıda tutulacak olursa ne yazık ki sepsis hala önemli mortalite
oranına sahiptir (3).
Melatonin başlıca pineal bezden sentezlenen ve uyku, sirkadien ritm, duygu durumu,
termoregülasyon, bağışıklık, cinsel olgunlaşma ve üreme gibi birçok biyolojik olayla ilişkili
olan bir indolamin olup, ayrıca antiproliferatif ve antioksidan etkileri vardır (4). Kritik
hastalarda pineal fonksiyonların iyi bilinmesine rağmen, melatonin kan seviyeleri ile
hastalığın ciddiyeti arasındaki ilişki tam anlaşılamamıştır. Sepsisli hastaların nokturnal pineal
sekresyonunun azaldığı düşünülse de, bu çok az sayıda hasta üzerinde araştırıldığı için
6
sonuçlar düşündürücüdür. Ancak, melatoninin sepsisde kullanılmasının etkili olduğunu
bildiren çalışmalar da vardır (5).
Çalışmamız, sepsisli olgularda serum melatonin düzeylerinin sepsisin prognozu ile
ilişkisini araştırmak amacı ile planlanmıştır.
7
GENEL BĐLGĐLER
SEPSĐS
Sepsis tanımlanması, tanı konulması ve tedavisi oldukça zor, buna karşın sık
karşılaşılan ve yaşamı tehdit eden önemli bir sağlık sorunudur. Şiddetli sepsis, septik şok ve
sepsise bağlı organ disfonksiyonları koroner yoğun bakım üniteleri dışındaki yoğun bakım
ünitelerinde rastlanan ölümlerin hala en önemli nedenidir (6,7).
Sepsis “konağın enfeksiyona karşı gösterdiği kontrolsüz sistemik inflamatuvar yanıt”
olarak tanımlanır (8). Đnfeksiyona vücudun sistemik inflamatuvar yanıtı ile başlayan sepsis,
şiddetli sepsis ve septik şoka ve sonunda organ yetmezliklerinin gelişmesine yol açarak
hastanın kaybedilmesine neden olabilir (9). Sepsis bir hastalık olmaktan ziyade süregen bir
sendromdur. Şiddetli sepsis, septik şok, çoğul organ işlev bozukluğu sendromu ve çoğul
organ yetmezliği gibi sepsisin ilerlemesi ile ortaya çıkan durumlar, sepsise yol açan temel
bozukluğun süregen olarak ilerlemesi sonucu gelişirler ve sepsisin bu süregen doğası içinde
ortaya çıkan daha ileri evrelerini oluştururlar. Sepsis ve daha ileri evrelerinin gelişmesinde
rol oynayan bu temel patofizyolojik bozukluk, başlangıçtaki hasar bölgesinden uzakta
bulunan organlarda da gelişen, infeksiyona konağın kontrol altına alınamamış jeneralize bir
inflamatuvar yanıtıdır ve endojen mediyatörlere bağlı olarak gelişir (8,9). “Sistemik
inflamatuvar yanıt sendromu: SIRS” adı ile bilinen bu jeneralize inflamatuvar yanıt eninde
sonunda end-organ işlev bozukluğu ve/veya yetmezliği ile sonuçlanır. Sepsis ilerledikçe, yani
şiddetli sepsis, septik şok ve organ işlev bozuklukları geliştikçe mortalite ve morbidite de
artmaktadır (10). Bu nedenle sepsis tanısının, olabildiğince erken konulması önemlidir. Şok
veya organ işlev bozukluğu gelişmeden tanı konulması, infeksiyon kaynağının hızla
araştırılmasına, antibiyoterapiye erken başlanmasına, cerrahi drenaj veya debridman
8
gerektiren hastalarda ise drenaj ve debridmanın erken yapılmasına olanak sağlar (11). Açıktır
ki sepsis ve ilişkili durumlarda, yatak başında hekime hızla tanı konulmasında yardımcı
olacak, herkes tarafından kabul görmüş tanı kriterlerine gereksinim vardır. Bu tip kriterler
aynı zamanda, epidemiyolojik çalışmalar ve diğer araştırmalarda hastaların çalışmaya kabul
edilmesinde standardizasyon sağlanması açısından da gereklidir (12).
Epidemiyoloji
Sepsis gelişen hastalarda sıklıkla altta yatan başka bir hastalık olduğu ve klinik
bulgulardan en az sepsis kadar bu hastalıkta sorumlu olabileceği için sepsisin tanısının
konması çoğu kez güçtür ve insidansı tam olarak saptanamamaktadır. Amerika Birleşik
Devletleri (ABD)’nde sepsis insidansı her yıl artmaktadır. ABD’de yayınlanan bir çalışmada
1979 yılında sepsis insidansı 100.000’de 73,6 iken, 1987 yılında 100.000’de 175,9 olarak
verilmiştir (13). Diğer bir çalışmada ise ABD’de 1979 yılından 2000 yılına kadar 10.319.418
sepsis olgusu izlendiği bildirilmiştir (14).
Ülkemizde bir yoğun bakım ünitesinde 1997 yılında yapılan bir yıllık çalışmada
nazokomiyal sepsis oranı %33,1, 1999-2002 yılları arasında yapılan çalışmalarda ise
nazokomiyal bakteriyemi/sepsis oranı %12,4-21,5 arasında bulunmuştur (15).
Sepsis olgularının çoğu hastane ortamında gelişmektedir. Tanı ve tedavi amaçlı
girişimsel teknikler, dış ortama duyarlı olan dokular için zedeleyici ortam oluşturmakta ve
sepsise zemin hazırlamaktadır. Bu nedenle infeksiyon riski taşıyan her türlü girişim sepsis
riskide taşımaktadır. Yoğun bakım ünitelerinde yatan hastaların en sık rastlanan ölüm
nedeninin sepsis olduğu bildirilmektedir (16).
Etyoloji
Septik süreci başlatan mikrobiyolojik etkenlerin bilinmesi, sepsis fizyopatolojisinin
daha iyi anlaşılması yanında olası tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde de önemlidir.
Vücudun doğal immünitesi tarafından algılanan ve tanınan bakteri ürünlerine, patojenbağımlı moleküler yapılar [Pathogen-Associated Moleculer Patterns (PAMPs)] denir. Bu
yapılar içerisinde en önemlisi lipopolisakkarid (LPS)’dir (17).
Gram-negatif bakteri hücre duvarında var olan LPS (endotoksin olarak da bilinir)
septik sürecin başlamasında ve ilerlemesinde etkin rol oynar. LPS üç farklı yapıdan oluşur
(18). O-polisakkarid zinciri molekülün dış yüzeyinde bulunur ve her bakteri türü için spesifik
özellikler taşır. O-polisakkarid tek başına inflamatuvar bir reaksiyon oluşturamaz. Ancak
koruyucu özelliklere sahip immünglobulin M sentezine neden olur. LPS’nin orta kısmında
9
hegzoz ve heptoz şekerler vardır. Son olarak lipid A kısmı LPS’nin etkilerini oluşturan
üçüncü yapısıdır. Lipid A, LPS’nin bakteri duvarına yapışmasında da önemli rol oynar (2).
Gram-pozitif bakterilerde endotoksin yoktur, ancak hücre duvarında peptidoglikan ve
lipoteikoik asit içerir. Bu iki moleküler yapı hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanma
yeteneğindedir ve inflamasyonu artırıcı (pro-inflamatuvar) özellik gösterir (18). Bazı grampozitif bakteri ekzotoksinlerinin septik şoka neden oldukları bilinmektedir. En iyi bilinen
örnekleri toksik şok sendromuna neden olan Staphylococcus aureus’un ekzotoksini toksik
şok sendromu toksin-1 (TSST-1) ve Streptococcus pyogenes’in pirojenik ekzotoksinidir. Bu
ekzotoksinler herhangi bir ön uyarı olmadan ortaya çıkar ve yüksek mortaliteye neden olur.
Toksik şok sendromları septik şokun en akut ve ağır klinik tablolarıdır (19).
Gram-pozitif bakterilerin süperantijenik toksinleri LPS’ye olan aşırı duyarlılığı
arttırmaktadır. Stafilokoksik bir toksin olan TSST-1’in, tavşanlarda LPS aşırı duyarlılığını
yaklaşık 50.000 kat arttırdığı gösterilmiştir (19). Öte yandan, LPS’nin TSST-1 ile eş zamanlı
enjeksiyonu, her birinin tek başına enjeksiyonundan daha fazla oranda tümör nekroz faktörü
(TNF) salınımına neden olmaktadır. Bu nedenle herhangi bir hastada var olan enfeksiyon
gram pozitif bakteriler nedeniyle ortaya çıkmış olsa dahi LPS’lerin olası etkileri göz ardı
edilmemelidir (2).
Deneysel araştırmalarda diğer bazı bakteri ürünlerinin de proinflamatuvar etki
göstererek şok benzeri tablo oluşturabildikleri gösterilmiştir. Flagellin ve curli gibi hücre
duvar ürünleri bunlara örnek olarak verilebilir (20,21).
Tanımlar
Sepsis ve benzeri tablolar için tanımlama ve derecelendirme yapmak zordur. Bu
konudaki bilgilerimiz arttıkça yeni eklemeler ve çıkarmalar yapılması gerekecektir.
Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS); organizmanın hasara gösterdiği abartılı
yanıttır (8). Bir dizi enfeksiyon ve enfeksiyon dışı etken SIRS benzeri bir tabloya neden
olabilir (1). SIRS terimi “septik” gibi görünen fakat infekte olmayan hastaların, sepsisten
farklı bir şekilde tanımlanabilmesi için önerilmiştir. SIRS, bir “tetikleyici-mediyatör-yanıt”
dizisinden oluşur. SIRS kriterleri Tablo 1’de gösterilmiştir. 2001 yılındaki Uzlaşı
Toplantısı’na göre bu kriterlerden iki ya da daha fazlasının mevcut olması ile SIRS tanısı
kolayca konabilir (1,22).
Sepsis; infeksiyonla birlikte SIRS varlığıdır. 2001 yılındaki uzlaşı toplantısında
infeksiyon; normalde steril olan bir doku, sıvı veya vücut kavitesinin patojenik veya
potansiyel olarak patojenik mikroorganizmalar tarafından invazyonu olarak tanımlanmıştır
(23).
10
Tablo 1. Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu kriterleri (1)
1. Vücut sıcaklığı >38oC veya <36oC
2. Kalp hızı >90/dk
3. Solunum hızı >20/dk veya PaCO2<32 mmHg
4. Beyaz küre sayımı >12.000/mm3 veya <4.000/mm3
Şiddetli sepsis; organ yetmezliği veya fonksiyon bozukluğu/kaybı ile seyreden
sepsistir. Şiddetli sepsis koroner yoğun bakım üniteleri dışındaki yoğun bakım ünitelerindeki
en sık ölüm nedenidir (1).
Septik şok; sepsiste olan bir hastada başka bir nedene bağlı olmayan ve sıvı
tedavisine yanıtsız hipotansiyon olarak tanımlanır. Hipotansiyon, sistolik arteryel basıncın
90 mmHg’nın altında olması, ortalama arteryel basıncın 60 mmHg’nın altında olması veya
kan basıncının normal değerinden 40 mmHg kadar düşmesi olarak tanımlanır (8).
Sepsis hastalarında tablo ağırlaştıkça organ fonksiyon bozuklukları, bir diğer
söylemle organ yetmezlikleri gelişir. Eğer birden fazla organ sistemi fonksiyonlarını
kendiliğinden gerçekleştiremiyorsa çoklu organ yetmezliğinden bahsedilir (24).
Patogenez
Sepsis, esas olarak sistemik inflamatuar yanıttır. Sepsiste konağın pasif olmadığı,
endojen inflamatuvar mediyatörlerin organ hasarlanmasındaki rolleri, noninfeksiyöz
tetiklenmelerle de aynı inflamatuvar yanıtın ortaya çıkabildiği ve infeksiyon eradike edilse
bile klinik yanıtın sürebildiği saptanmıştır. Sepsis kriterleri içinde tanımlanan hasta grubunun
tedaviye aynı şekilde yanıt vermeyen, heterojen bir grup olduğu sonucuna yıllar içinde
varılmış ve genetik polimorfizmlerin mortaliteyle ilişkileri ortaya konmaya başlanmıştır (23).
Patofizyoloji
Sepsisteki fizyopatolojik olaylar oldukça karmaşıktır. Organizmada görülen
hemodinamik, metabolik ve immun değişiklikler hücreler arası sinyal iletide rol alan
medyatörler ve sitokinler aracılığı ile olmaktadır (25).
Lipopolisakkaridin septik süreci başlatabilmesi için konakçı hücrelerinde LPSbağlayıcı protein ve CD14 opsonik reseptörün varlığı gerekir (25). CD14 hücre membranında
olduğu gibi (mCD14) dolaşımda da görülebilir (sCD14). Hücre yüzeyinde CD14 reseptörü
olmayan dendritik hücreler, fibroblastlar, düz kas hücreleri gibi hücreler sCD14 ile
etkileşime girerek LPS ile uyarılır (2,26).
11
Mikroorganizma ve konakçının ilk karşılaşmasından sonra doğal immun sistemde
humoral ve hücresel immuniteyi kapsayan yaygın bir aktivasyon başlar. Bu noktada
mononükleer hücreler klasik proinflamatuvar sitokinleri salarak [interlökin (IL)-1, IL-6 ve
TNF gibi] kilit rol oynar. TNF ve IL-1 inflamatuvar sitokinlerin prototipini oluşturur ve
LPS’ye bağlı septik şok tablosunun oluşmasında son derece etkilidir. LPS’nin ortaya
çıkmasından sonra 30 ile 90 dk içerisinde salınırlar ve ikinci sıra sitokinlerin, lipid
mediyatörlerin ve reaktif oksijen metabolitlerinin salınımına neden olurlar. “High Mobility
Group B1 (HMGB1)”, makrofajlarda üretilen sitokin benzeri bir yapıdır ve TNF ve IL-1’e
göre sepsisin daha geç evrelerinde ortaya çıkar. Bu yapının bloke edilmesi ile septik şoklu
deneklerde mortalitede azalma gösterilebilmiştir (26,27)
Son yıllarda sepsis fizyopatolojisinin aydınlatılmasında en önemli gelişme
koagülasyon kaskadının sepsis sürecindeki öneminin anlaşılmasıdır. Sepsiste sitokinler
koagülasyonu tetikleyici bir etki gösterir. Bu tür hastalarda koagülasyon bozukluklarına sık
rastlanır ve hastaların %30-50’sinde yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) gibi ileri dönem
koagülasyon bozuklukları görülür. Koagülasyon yolları ve mononükleer ve endotel
hücrelerindeki doku faktörü, LPS ve diğer mikrobiyolojik ürünler tarafından aktive edilir.
Doku faktörü daha sonra bir dizi proteolitik kaskadı aktive eder ve protrombin trombine ve
nihayetinde fibrojenden fibrin oluşumuna neden olur. Eş zamanlı olarak normal fibrinolitik
mekanizmalarda da bir yetmezlik söz konusudur. Bu olaylar sonucunda fibrin yapımında net
bir artış ve yıkımında azalma söz konusudur. Böylece küçük kan damarlarında fibrin tıkaçlar
oluşur. Yetersiz doku perfüzyonu ve organ yetmezliği gelişir (28).
Sepsiste ortaya çıkan aşırı inflamatuvar yanıt, zıt etki gösteren molekül, medyatör ve
sitokinlerle dengelenmeye, düzenlenmeye çalışılır (28).
Pirojenik ekzotoksin A oluşturan grup A Streptokoklarla oluşan bazı infeksiyonlarda
şok, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), böbrek yetmezliği ve doku hasarı görülür. Bu
tablo streptokoksik toksik şok sendromu olarak isimlendirilmektedir. Pirojenik ekzotoksin,
insan ve hayvan çalışmalarında, ateş oluşturmaktadır. Streptokokal pirojenik ekzotoksin A ve
B’nin insan mononükleer hücrelerinden TNF-α, IL-1, IL-6 sentezini başlattığını göstermiştir.
Bu da TNF-α’nın, streptokok toksik şok sendromlu hastalarda ateş, şok ve doku hasarında
önemli mediatör olduğunu desteklemektedir. Etkisi en iyi bilinen bakteriyel antijen
endotoksindir. Endotoksin mononükleer fagositleri, endotel hücrelerini ve diğer hücreleri de
aktive eder. Bu hücrelerle koagulasyon kaskadı ve kompleman sistemi de aktive olur (29).
Sepsiste rol alan hemen hemen bütün mediatörler damarlar üzerinde etkilidir.
Endotoksin, TNF-α, IL-1, platelet aktive edici faktör (PAF), lökotrienler ve tromboksan A2
12
(TXA2) endotel permeabilitesini artırır. Ayrıca kompleman kaskadının aktivasyonu da
endotel hasarı yapar. Komplemanın aktivasyonu damar permeabilitesini direkt veya
nötrofilleri aktive ederek indirek yolla bozar. Ayrıca degranülasyon esnasında nötrofillerden
toksik oksijen radikalleri ve lizozomal enzimler açığa çıkar. Bunlar endotel permeabilitesini
arttırır. Damar permeabilitesinin artması ve endotel hasarı, mikrotrombüslerin oluşumunu
kolaylaştırır. Bir anatomik yerde yeterli endotel hasarı oluşunca orada organ yetmezliği de
gelişir. Eğer birçok yerde endotel hasarı oluşur ise bu çoklu organ yetmezliği ile şonuçlanır.
Hasar kontrol edilemez ise metabolik tüketim gelişir ve hasta ölür. Sepsiste en sık
karşılaşılan organ yetmezlikleri; akciğer, böbrek, karaciğer ve kalp yetmezliğidir (29).
Sepsiste damar permeabilitesinin bozulması, trombosit ve nötrofil agregasyonu,
küçük damarlarda mikrotrombüslerin oluşumunu başlatır. Endotoksin, TNF-α, IL-1 ve diğer
endojen mediatörler koagülasyon sistemini aktive eder. Hageman faktörün aktivasyonu
(faktör XII) plazminojeni plazmine çevirir ve intrensek koagulasyonu başlatır. Fibrinojen
fibrine dönüşür, bunu pıhtılaşma izler ve aynı zamanda fibrinolitik aktivite artar. Genellikle
şok ile beraber kontrol edilemeyen koagulasyonun aktivasyonu, tromboz, trombositlerin ve
pıhtılaşma faktörlerinin (faktör II, V ve VIII) tüketimi ile sonuçlanan YDP tablosu ortaya
çıkar. Klinikte, deri ve mukoza kanamaları ile kendini gösterir. YDP, sepsisli hastalarda
prognozu kötü yönde etkileyen fizyopatolojik bir olaydır. Sepsisli hastalarda ölüm YDP
olanlarda %77, YDP olmayanlarda %32 olarak bildirilmiştir (29).
Sepsiste açığa çıkan mediatörlerin birçoğu prostaglandin I2, TXA2, histamin gibi
vazoregülatörlerdir. Son yıllarda, sepsiste güçlü vazoregülatör rol oynayan iki yeni mediatör
tanımlanmıştır. Endotelden salınan gevşetici faktör düz kası gevşetir,
Endothelin-1 ise
kuvvetli vasokonstrüktördür (29).
Sepsiste gelişen fizyopatolojik olaylar sonucu vazo aktif mediatörler salınır. Bunların
etkisi ile sistemik damar direnci azalır. Bu da dokulara giden kan akımının azalmasına neden
olur (29).
Sepsiste Klinik Belirti ve Bulgular
Sistemik inflamatuvar yanıt sendromuna yol açan etken ister gram-negatif, isterse
gram-pozitif olsun semptom ve bulgular benzerdir. Mortalitesi yüksek olan bu durumun
erkenden tanımlanarak, acil ve etkin bir tedavinin uygulanması ile yaşama şansı önemli
ölçüde artabilmektedir. Erken tanı için hastanın yüksek sepsis riski taşıyıp taşımadığına
dikkat edilmelidir. SIRS’a sistemik bakteriyel bir enfeksiyonun neden olduğunu düşündüren
belirti ve bulgular ve komplikasyonlar olarak iki gruba ayırabiliriz.
13
1- Primer belirti ve bulgular
a- Ateş,
b- Titreme,
c- Hiperventilasyon,
d- Hipotermi,
e- Cilt lezyonları,
f- Mental durumda akut değişiklik (30).
Bunlar yalnızca bakteriyel enfeksiyonlara özgü değildir. Ancak bu bulgularla
karşılaşınca hastanın sepsis yönünden değerlendirilmesi ve kültürlerinin alınması gerekir.
2- Komplikasyonlar:
a- Hipotansiyon,
b- Kanama,
c- Lökopeni,
d- Trombositopeni,
e- Organ yetmezliği;
Akciğer (siyanoz, asidoz),
Böbrek (oligüri, asidoz),
Karaciğer (sarılık),
Kalp (konjestif kalp yetmezliği) (30).
Primer bulgular ve komplikasyonlar arasında kesin bir sınır yoktur. Hipotansiyon,
kanama, hipoksi, asidoz, sarılık gibi komplikasyonlar bizi tanıya götüren ilk bulgular olabilir.
Öte yandan, hiperventilasyon, vücut ısısındaki değişikliklerden de önce ortaya çıkabilir.
Yoğun bakım ünitelerindeki hastaların izlemi sonucunda mental durumda değişiklik ve
hiperventilasyonun ilk klinik bulgular olduğu anlaşılmıştır. Sepsiste en erken ortaya çıkan
metabolik değişiklik ise respiratuar alkalozdur. Bakteriyel, viral, fungal ve hatta parazitik
septik tablolarda cilt bulguları ortaya çıkabilir. Gram-pozitif mikroorganizmalar, selülitin
yanısıra eritrojenik toksinlere bağlı yaygın bir eritrodermiye yol açabilirler. Ayrıca gramnegatif bakterilerin neden olduğu bakteriyemilerde de cilt lezyonları gelişebilir.
Pseudomonas
aeruginosa
bakteriyemisi
için
patognomonik
cilt
lezyonu
ektima
gangrenozum’dur. Bu lezyonlar yuvarlak veya oval, 1-5 cm çapında, vezikül şeklinde
başlayan ancak kısa sürede nekrotik ülsere dönüşen bir alanı çevreleyen deriden kabarık bir
halka yada eritemden oluşur. Pseudomonas bakteriyemilerin %5-25’inde görülür. Basillerin
doğrudan doğruya vasküler invazyonuyla gelişir. Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli,
Serratia, Klebsiella ve Enterobakter septisemilerinde de cilt lezyonu gelişebilir (30).
14
MELATONĐN
Tarihçe
Pineal bezin varlığı eski zamanlardan beri bilinmektedir. Herofilus ilk defa milattan
önce 3. yüzyılda pineal bezi keşfetmiştir. Pineal kelimesi Latince’de çam ağacı kozalağı
anlamına gelen "pinea" kelimesinden gelmiştir (4). 16. yüzyılda Vesalius, pineal glandın
topografik yapısını dikkatlice incelemiştir. 17. yüzyılda Descartes, pineal bezin "ruhun tahtı"
olduğuna inanıyordu. 1850 yılında Kolliker, memelilerin pineal bezinde sinir liflerinin varlığını
gözlemlemiştir (4,31).
Lerner ve ark. (32) 1950’li yıllarda pineal ekstrelerde bulunan, amfibienlere verildiğinde
cilt renginin açılmasına neden olan potansiyel pineal hormonu izole etmişlerdir ve bu maddeyi
Yunanca’da siyah anlamına gelen "melas" ve iş anlamına gelen "tosos" kelimelerini birleştirerek
"melatonin" olarak isimlendirmişlerdir.
Pineal Bezin Yapısı
Pineal bez embriyolojik olarak proensefalondan gelişmiştir. Ağırlığı 100-180 mg
arasında ve genişliği 3-5 mm’dir. Posterior komissür ve dorsal habenular komissür arasında,
üçüncü ventrikülün posterior duvarına yapışıktır. Pineal bezin vücut ağırlığına oranı, diğer türler
ile karşılaştırıldığında insanda küçük bir orana sahiptir. Kanlanması posterior koroidal arter ile
sağlanır, kan akım hızı 4 ml/g/dk’dır ve venöz dolaşımı ise internal serebral venler yoluyla
sağlanır. Çoğunlukla süperior servikal gangliondan sempatik innervasyonu vardır (33,34).
Pineal bez, parankimal ve interstisiyel hücreler olmak üzere iki hücre grubundan
oluşur. Parankim hücreleri olan pinealositler, yoğun çekirdeklidirler ve
aktif sekretuar
oluşumlara sahiptirler (35). Pinealositlerin pineal bezdeki oranı %90’dır ve retinadan alınan
görsel uyarılara cevap olarak melatonin salgılarlarlar (4,36).
Melatonin Sentez ve Metabolizması
Melatonin molekülünün kimyasal yapısı Şekil 1’de gösterilmiş olup, sentezinde
başlangıç maddesi pineal bez tarafından plazmadan alınan triptofandır (37,38). Triptofan
esansiyel bir aminoasit olup, besinlerle dışarıdan alınması gerekmektedir. Triptofan,
pinealositlerde
triptofan
hidroksilaz
ile
5-hidroksitriptofan’a
hidroksillenir.
5-
hidroksitriptofan, L-aminoasid (5-hidroksitriptofan) dekarboksilaz enzimi etkisiyle karboksil
grubunu kaybeder ve 5-hidroksitriptamin’e (serotonin) dönüşür. Serotonin; N-asetil
transferaz (NAT) ile N-asetilserotonin’e bu da Hidroksiindol-O-metiltransferaz (HIOMT)
ile melatonine (5-metoksi-N-asetiltriptamin) dönüşür (33,37,38) (Şekil 2).
15
Şekil 1. Melatonin molekülünün kimyasal yapısı (38).
SAM: S-adenozil methionin; SAH: S-adenozil homosistein..
Şekil 2. Melatonin sentez evreleri (38).
Yapılan deneysel çalışmalarda hayvanlarda NAT enzimi aktivitesinin, dolayısıyla
melatoninin kan düzeyinin karanlık fotoperiyotta pik yaptığı gösterilmiştir. Bu fotoperiyod;
pineal bezi innerve eden sempatik sinir liflerinin spontan aktivitesinin ve bezde
norepinefrinin dönüşümünün en yüksek olduğu saatlere rastlamaktadır. Kısa süreli ışığa
maruz kalındığında, sempatik aktivite baskılanır. NAT enzimi aktivitesi ve melatonin miktarı
hızla azalır (39).
16
Melatonin sentezi sadece pineal bez ile sınırlı değildir. Kan dolaşımındaki
melatoninin üretiminin yaklaşık %80’lik kısmı pineal bez tarafından sağlanır (33). Enzim
sentez aşamasında yer alan HIOMT, pineal bez dışında retina ve Harderian bezde de
tanımlanmıştır. Bunun dışında diğer bazı organlarda melatonin sentezlenmesine rağmen, kan
melatonin düzeyine katkısı yok denecek kadar azdır. Örneğin; retina, lakrimal bez,
eritrositler, trombositler ve gastrointestinal sistem (33, 40, 41).
Melatonin Salınımı
Melatoninin sentez ve salınmasında pek çok faktör etkilidir. Pineal bezden salınımı
fotonöroendokrin kontrol altındadır. Bunların arasında en önemli faktör çevrenin aydınlık
veya karanlık olmasıdır. Melatonin de diğer hormonlar gibi sirkadiyen ritme sahiptir.
Melatonin sentez ve salınımı karanlık ortamda uyarılır, ışık ile baskılanır (42,43).
Işık, retinal fotoreseptörler ile retinohipotalamik yolla suprakiyazmatik nükleusa
(SKN) ve paraventriküler çekirdeğe aktarılır (Şekil 3). Bu çekirdekten çıkan lifler, medulla
spinalisin intermediolateral kolonundan süperior servikal gangliona ulaşır (41).
SCN: Suprakiyazmatik nükleus; PVN: Paraventriküler nükleus; SCG: Süperior servikal
ganglion; NA: Noradrenalin; NAT: N-asetil transferaz; HIOMT: Hidroksiindol-Ometiltransferaz.
Şekil 3. Pineal bezde melatonin sentezi (31)
17
Sempatik ganglion olan süperior servikal gangliondan çıkan postganglionik lifler
pineal beze ulaşarak innervasyonu sağlar. Süperior servikal gangliondan gelen sinyallerin
pinealositleri uyarıcı etkisi karanlıkta artarken, aydınlıkta azalmaktadır (41). Pineal bez
içindeki en önemli nörotransmitter noradrenalindir. Noradrenalin, pinealosit membranındaki
postganglionik reseptörler olan β1 ve α1 adrenerjik reseptörlere bağlanır. Melatonin
sentezinin %85’inden β1 reseptörlerinin, yaklaşık %15’inden ise α1 reseptörlerinin
uyarılması sorumludur (34,38) (Şekil 3).
Özellikle karanlık ile ilgili impulslar pineal beze ulaşınca noradrenalinin pinealosit
membranında adrenerjik reseptörlere bağlanmasıyla bir seri reaksiyon başlar. Membranda
adenil siklaz aktivasyonu yoluyla hücre içi c-AMP yapımı ve melatonin sentezinde hız
kısıtlayıcı olan NAT artışı olur, böylelikle melatonin sentez ve salınımı artar (42,44).
Melatonin üretildikten sonra depolanmaz, hem lipofilik hem de hidrofilik
özelliğinden dolayı kana ve beyin omurilik sıvısı (BOS)’da dahil olmak üzere tüm vücut
sıvılarına hızla dağılır. Pineal bezde melatonin oluşumu ile bu hormonun plazma seviyeleri
arasında güçlü bir ilişki vardır (38). Beynin çeşitli bölgelerinde, bağırsak, ovaryumlar, kan
damarları ve karaciğerde melatonin reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir (4,45).
Lipofilik özelliği nedeniyle, hücrenin tüm bölümlerine kolaylıkla girebilen melatonin için,
sitozolik ve nükleer bağlanma yerleri de tanımlanmıştır (4,36).
Plazma melatonin konsantrasyonu gece saatlerinde gündüze göre 3-10 kat daha
fazladır. Melatonin salgılanması; akşam saat 21.00-22.00 saatlerinde başlar, 02.00-04.00
saatlerinde maksimuma ulaşır, sabah 07.00-09.00 saatlerinde azalmaya başlar. Melatonin
plazma konsantrasyonu gündüz 0-20 pg/mL iken gece 30-200 pg/mL düzeyine
yükselmektedir (31,46). Bir günde 30 µg melatonin üretilmekte ve bunun % 80’i gece sentez
edilmektedir. Birey içerisinde değişmezliğe rağmen bireyler arasında ritmin amplitüdü
açısından çok büyük bir değişkenlik vardır, özellikle günün saati ve yaşa bağlı olarak plazma
seviyesi değişir (47).
Melatonin seviyesini ışığın yanında birçok çevresel faktörler (ısı, gel-git vb.) ve
çeşitli ilaçlar, örneğin beta –blokörler, benzodiazepinler, inotrop ilaçlar ve opioidler etkiler
(39,48).
Melatoninin inaktivasyonu, başlıca karaciğerde gerçekleşir. Đndol halkasının 6.
konumundan hidroksile olan melatonin, daha sonra sülfat veya glukuronik asitle konjuge
edilerek idrarla atılır. Melatoninin idrardaki başlıca metaboliti olan 6-sulfatoksimelatonin
(6-SMT)’in düzeyleri, melatoninin plazma düzeyleri hakkında olduğu kadar, sentez ve
yıkımı için de iyi bir göstergedir (49).
18
Melatoninin Etki Yerleri
I125 ile işaretlenmiş melatonin çalışmaları insan beyninde melatoninin başlıca birikim
yerlerinin SKN ve pitüiter bezin pars tüberalisi olduğunu göstermiştir. I125 ile işaretli melatonin
kullanılarak yapılan bir in vitro otoradiografi çalışması melatonin reseptörlerinin dağılımının
türe spesifik olduğunu ve yalnızca hipofizer pars tüberalisin, bütün fotoperiyodik türlerde
melatonin bağlanması için tutarlı bir yerleşim yeri olduğunu göstermiştir. Pars tüberalis
melatoninin endokrin sistem üzerine etkilerinin iletilmesinde major bir rol oynamaktadır (50).
Melatonin reseptörleri; melatonin 1a, melatonin 1b ve melatonin1c olmak üzere üç tiptir.
Melatonin 1a reseptör geni insan kromozomunda 4q35.1 bölgesinde kodlanmıştır. Ekspresyonu
SKN ve pars tuberaliste sınırlıdır. Sirkadian ve reprodüktif etkilerinin bu reseptör aracılığı ile
gerçekleştiği düşünülmektedir. Melatonin 1b reseptör geni insan kromozomunda 11q21-22
bölgesinde kodlanmıştır. Beyin ve retinada eksprese olur, dopaminerjik fonksiyonlar ile
ilişkili olduğu düşünülmektedir. Melatonin 1c geni ise insanda saptanmamıştır (31).
Melatoninin bu güne kadar saptanabilmiş spesifik bir antagonisti yoktur (51).
Yaşa Göre Melatonin Düzeyi
Melatonin ritmi hayatın 6-8. haftasında ortaya çıkmaktadır (52). Melatoninin plazma
konsantrasyonu ilerleyen yaşla hızlı artar ve ortalama 3-5 yaş civarında pike ulaşır (53). Artış
gece daha çoktur ve puberteden önce belirgin bir düşüş olur. 35-40 yaşlarına kadar bu değerler
rölatif olarak değişmeden kalır ve ileri yaşlarda amplitüdde nihai bir düşüş olur (54). Erişkinde
cinsiyet, boy ya da vücut ağırlığına göre sekresyonda tutarlı bir değişiklik saptanmamıştır. Bir
çalışmada insan ömrü süresince serum melatonin düzeylerinde görülen potansiyel değişiklikler
yaşları 3 gün ile 90 yaş arasında değişen 367 denekte incelenmiştir. Nokturnal serum melatonin
ortalamasının ömrün ilk 6 ayında düşük olduğu, 1-3 yaşında zirve noktasına ulaştığı ve daha
sonra hızlı bir düşüş olduğu, 15-20 yaşlarından sonra çok düşük seviyelerde seyrettiği
gözlenmiştir (55).
Melatonin Sentezinde Aydınlık-Karanlık Kontrolü ve Fotoperiyodizm
Mevsimsel fonksiyonların günün uzunluğu ile ilişkilendirilmesine fotoperiyodizm
denir. Fotoperiyodik memelilerde fotoperiyodik değişimin algılanması için sağlam bir pineal
beze ihtiyaç vardır (56).
19
Melatoninin tüm türlerde sentez ve salgılanması sirkadiyen bir ritme uyar. Sirkadiyen
ritim temelde aydınlık-karanlık siklusunu izler. Memelilerde bu ritmi SKN belirler (57).
Birçok türde melatonin sekresyonu gecenin uzunluğu ile ilişkilidir. Gece ne kadar
uzarsa melatonin salgılanması o kadar uzun sürer. Işık, karanlık fazın başında ve/veya sonunda
sekresyonu baskılar ve ritmi düzenler. Melatoninin salgılanması mevsimlik farklılık da
gösterir. Yazın daha geç salınırken, kışın salınım daha erken başlar. Uzun süreli melatonin
sekresyonu kısa günlerde, kısa süreli melatonin sekresyonu uzun günlerde görülür(58).
Kısa süreli ama yeterli miktarda ışık maruziyeti melatonin salgısını baskılar. Đnsanlarda
geceleri melatonin salgısını baskılayacak doz 2500 lüx.'tür ve en etkilisi yeşil ışıktır (59).
Melatoninin Etkileri
a)..Antioksidan Etkisi: Melatoninin bir antioksidan olduğu, yapılan in vitro
(36,60,61) ve in vivo (62-63) çalışmalarla desteklenmiştir. Bu çalışmalar birlikte
değerlendirildiğinde, melatoninin antioksidan özelliği üç ana başlık altında toplanabilir (60).
1-Direkt antioksidan etki: Melatoninin HO˙, H2O2, 1O2, HOCl, NO˙, ONOO˙ gibi
oksidatif strese yol açabilen serbest radikalleri detoksifiye ettiği ve böylece onların
biyomoleküller üzerindeki zararlı etkilerini önleyebildiği bildirilmektedir (60,64,65).
Melatoninin antioksidan özelliği, yapısında bulunan pirol halkasından kaynaklanmaktadır.
Fizyolojik şartlarda pek çok indol melatonine benzer şekilde yıkılsa da, O˙2 varlığında,
melatoninin pirol halkasının indolamin 2,3-dioksijenaz ile enzimatik yada hemin ile
nonenzimatik
olarak
yıkımı,
yüksek
reaktiviteye
sahip,
N1-asetil-N2-formil-5
metoksikinüramin (AFMK) oluşumuyla sonuçlanmaktadır (49). Melatoninin H2O2 varlığında
da AFMK oluşturduğu ve bu metabolitin radikal tutucu aktivite gösterdiği belirlenmiştir (65).
AFMK oluşumuna yol açan diğer bir mekanizma ise, yüksek bir affinite ile OH˙
radikalini bağlayabilen melatoninin, indolil katyon radikalini oluşturması ve bu radikalin de
O2’yi yakalayarak AFMK'ye dönüşmesidir. AFMK, daha sonra arilamin formamidazın
katalizlediği reaksiyonla N1-asetil-5-metoksikinüramine çevrilmektedir (49).
Çeşitli antioksidanların gücünü belirlemek
amacıyla
yapılan karşılaştırmalı
çalışmalar, melatoninin en güçlü antioksidanlardan biri olduğunu göstermektedir (60).
Askorbat, alfa-tokoferol ve glutatyon gibi zincir reaksiyonlarını kırabilen diğer
antioksidanlardan farklı olarak, melatonin yayılmakta olan lipid peroksidasyonunu peroksil
radikalini yakalayarak sonlandırmaktadır (49). Melatoninin bu antioksidanlardan daha güçlü
20
olduğu, glutatyondan 5 kat ve mannitolden 14 kat daha güçlü bir şekilde OH˙ radikalini
yakaladığı in vitro çalışmalarla gösterilmiştir (65).
Serotonin, 5-OH-triptofan ve 5-OH-triptamin ile kıyaslandığında melatoninin, NO˙
oluşumunu azaltan en güçlü indol olduğu saptanmıştır. Đn vitro şartlarda melatoninin doza
bağımlı bir şekilde, ONOO-’in yol açtığı oksidasyonu önlediği ve ayrıca kendisi nitrasyona
uğrayarak ONOO-’i detoksifiye ettiği; in vivo enflamasyon modelinde de nitrotirozin
oluşumunu baskıladığı gösterilmiştir (64,65).
2-Antioksidan enzim aracılı etki: Farmakolojik ve muhtemelen fizyolojik
düzeylerdeki melatoninin, Superoksit dismutaz, Glutatyon peroksidaz, Glutatyon redüktaz,
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz ve G-glutamilsistein sentetaz gibi bazı antioksidan enzimlerin
gen ekspresyonlarını ya da aktivitelerini arttırdığı ve bu yolla oksidatif stresi baskıladığı
bildirilmektedir (64,65).
3-Prooksidan enzim aracılı etki: Melatoninin bazı prooksidan enzimleri inhibe ederek,
serbest radikal oluşumunu azalttığı ve bu yolla da antioksidan sistemi desteklediği öne
sürülmektedir (64,65). In vitro ve in vivo şartlarda, NO˙ ve daha ileri aşamada ONOO˙
oluşumuna neden olan nitrik oksit sentaz (NOS) aktivitesinin, fizyolojik melatonin
konsantrasyonlarında inhibe edildiği bildirilmektedir (66). Beyin iskemi/reperfüzyon
modelinde de, NOS inhibisyonuna yol açan melatoninin düzeltici etkilerinin olabileceği öne
sürülmektedir (67).
Melatoninin bu antioksidan etkilerini destekleyecek şekilde; oksidatif doku hasarına
yol açan kainik asit (62), L-sistein (63), sisplatin (68), adriyamisin (69), alloksan (70),
streptozotosin (71), sentetik seks steroidleri (72) ve siklosporin A (73) gibi toksinlerle
indüklenen oksidatif stresin melatonin ile önlenebildiği, in vivo çalışmalarla da gösterilmiştir.
Bunların dışında melatonin hem suda ve hem de lipid fazda çözünebildiğinden,
organizmada çok geniş alanda antioksidan etki gösterebilmektedir. Kolaylıkla kan-beyin
bariyerini ve plasentayı geçebilen melatonin için, bilinen hiçbir morfofizyolojik bariyerin
olmaması tüm intraselüler komponentlere rahatlıkla ulaşabilmesini sağlamaktadır. Böylece
melatonin, hücre zarını, organelleri ve çekirdeği etkin bir şekilde serbest radikal hasarından
koruyabilmektedir. Çekirdeğe kadar ulaşabilme özelliği, DNA’nın oksidatif hasara karşı
korunmasında, melatonine bir üstünlük sağlamaktadır (47).
Melatoninin antioksidan etkileri genel olarak incelendiğinde, adezyon moleküllerinin
ve proinflamatuvar sitokinlerin sentezini azaltmasını da içeren oldukça geniş spektruma sahip
bir antioksidan olduğu görülebilir (74) (Şekil 4).
21
Şekil 4. Melatoninin antioksidan etkileri (74)
b)..Uyku: Melatoninin beynin elektriksel aktivitesinde düzenleyici bir rolü olduğu
bilinmektedir. Melatonin verilenlerin elektroensefalogramlarında özellikle alfa dalgalarında
artış olmaktadır. Pineal bezden melatonin salgılanma ritmi, normal uyku alışkanlığı
saatleri ile senkronizedir. Uyku bozukluğu olan yaşlılarda, serum melatonin konsantrasyonu,
uyku problemi olmayan aynı yaştakilere oranla, daha düşük bulunmuştur. Yetişkinlere oral
verildiğinde, REM (düş görme) süresini ve uyku kalitesini artırdığı rapor edilmiştir (75-77).
Jet lag; denizaşırı uçak seyahatleri sonrasında, vücut ritminin bozulmasına bağlı olarak
gelişen, uykusuzluk ve grip benzeri semptomlarla kendini gösteren bir rahatsızlıktır. Jet lag
gelişenlerde 5 mg melatonin erken adaptasyon sağlamakta olup, uyku problemi ve diğer
semptomları hafifletmektedir (47,78).
c) Santral sinir sistemi üzerine etkileri: Son derece lipofilik olan melatoninin sinir
hücrelerine geçişi çok kolaydır. Bu nedenle, sinir sistemi üzerine olan etkileri de oldukça
karmaşıktır. Sinir sonlanmalarından salınan eksitatör nörotransmitterler, serbest radikallerin
oluşumunu artırır ve beynin değişik bölgelerindeki dejenerasyonları hızlandırırlar. Santral
sinir sistemi (SSS)’nde oluşan bu dejenerasyon, yaş ilerledikçe artar. Bu artış, melatonin
seviyesindeki azalmayla da ilişkilidir (79). Melatoninin, Alzheimer, Parkinson gibi SSS’de
serbest radikallerle ilişkili olduğu ileri sürülen hastalıklarda yararlı etkilerinin olabileceği
düşünülmektedir (80,81).
22
Antimelatonin antikorlarının varlığında veya pinealektomize hayvanlarda epileptik
nöbetler ortaya çıkmaktadır (82). Depresyonlu hastalarda da, plazma melatonin seviyeleri
düşük bulunmuştur. Bu durum, muhtemelen adrenerjik tonustaki azalmaya bağlıdır (81).
Sürekli analjezik kullanan hastalarda, geceleri analjezik ihtiyacının azaldığı
bildirilmiştir. Bu azalma, geceleri serum melatonin düzeylerindeki artışla birliktedir.
Analjezik etkisindeki bu gün içi varyasyonlar, pinealektomi yapılan ratlarda ortadan
kalkmaktadır.
Melatoninin
bu
etkisinin
opioid
reseptörleri
aracılığıyla
olduğu
düşünülmektedir (83). Kafa travması oluşturulan ratlarda posttravmatik erken dönemlerde
verilen melatonin ile dejenerasyonun şiddetinin azaltılabildiği gösterilmiştir (80).
d).Yaşlanma: Serbest radikal hasarının, zaman içinde birikerek yaşlanmanın bazı
dejenerasyon bulgularına katkıda bulunabileceği fikri, ilk kez 1956’da Harman tarafından
ortaya atılmış ve daha sonraki çalışmalarda, vücutta oluşan serbest radikallerin, yaşlanma ve
yaşlanma ile ilgili patolojilerde rolü olduğuna dair önemli bulgular elde edilmiştir (84).
Pineal bezin, güçlü serbest radikal yakalayıcı ve antioksidan bir ajan olan melatonini
sentez etmesi ve yaşlanma ile birlikte fonksiyonlarının azalması; yaşlanma ile uğraşan
araştırıcıların bu beze ilgisinin artmasına neden olmuştur (85).
Farelerde yapılan bir çalışmada, melatonin tedavisinin yaşam süresinde %25’lik bir
artışa neden olduğu ve dahası bu farelerin, daha genç, sağlıklı ve güçlü görünümlerinin
yanısıra, seksüel aktivitelerini de daha uzun süre devam ettirdiği bildirilmiştir (78).
e) Kanser: Hayvanlardaki deneysel çalışmalarda pinealektominin tümör oluşumunu
artırdığı ve melatonin uygulamasının karsinojenlerinin neden olduğu tümörogenezisi inhibe
ettiği gösterilmiştir (86). Đnsanda da çelişkili veriler olmakla beraber çoğu veri melatoninin
koruyucu rolü olduğunu göstermektedir. Tümör büyümesini önleyici mekanizması tam
bilinememesine rağmen antiproliferatif özelliğinin etkili olabileceği düşünülmektedir (84).
f) Đmmun sistem üzerine etkileri: Melatonin immun cevabı artırır. Đmmün
yetmezlikte uygulandığında, belirgin immün aktivasyona yol açmaktadır. Đmmünite üzerine
olumsuz etkileri bilinen akut stres ve immünsupressif farmakolojik ajanların uygulanmasıyla
oluşan immün yetmezlik tabloları melatonin ile kontrol altına alınabilmektedir (80).
Melatoninin immünomodülatör etkisi, T-helper lenfositlerden kaynaklanan opioid
peptitler, lenfokinler ve hipofizer hormonlar aracılığıyla olmaktadır. Ayrıca, interlökin-2 ve
γ-interferon düzeylerinde de belirgin bir artışa neden olur. Melatonin, in vivo antikor
cevabını (özellikle IgM ve IgG’yi) da artırmaktadır (87).
23
Melatonin, adrenal steroidlerin timustaki yoğunluklarını azaltır ve affinitelerini
belirgin şekilde artırır. Yüksek doz melatonin uygulaması, adrenal bez ağırlığını azaltır.
Takiben, adrenal bezdeki kortikosteron seviyesini de azaltır. Melatonin, ACTH
uygulanmasıyla oluşan kortikosteron sentezini de inhibe eder (88).
Oral çinko tedavisinin de, benzer şekilde immun yanıtı artırıcı etkisinden söz
edilmektedir. Beyinde, çinko açısından en zengin alan, pineal bezdir. Organizmada çinko
turnoveri çeşitli hormonlar ve sitokinler tarafından düzenlenmektedir. Melatonin, çinko
düzeylerini de etkileyerek, timik fonksiyonları düzenlemektedir (79).
AIDS hastalarında melatonin kullanımının bazı immün parametrelerde düzelme
sağladığı izlenmiştir (80).
g) Đskemi-reperfüzyon hasarına etkileri: Yapılan değişik çalışmalarda melatoninin;
mide (89), karaciğer (90), beyin (65), kalp iskemi-reperfüzyon hasarında ve aritmilerde
koruyucu olduğu rapor edilmiştir (91).
Melatoninin, iskemi-reperfüzyon, paraquat, L-sistein, potasyum siyanid, kadmium
klorid, alloksan vb. tarafından indüklenen lipid peroksidasyonunu engellediği; benzer
şekilde, iyonize radyasyon, kimyasal karsinojenler safrol ve kainik asid tarafından meydana
getirilen DNA’daki serbest radikal hasarını inhibe ettiği, ATP üretimini teşvik ettiği rapor
edilmiştir (65). Melatoninin, iskemik dokudaki bir diğer koruyucu etkisi de, lökosit
adezyonunu azaltmasıdır (92).
AKUT FĐZYOLOJĐ VE KRONĐK SAĞLIK DEĞERLENDĐRMESĐ
Knaus ve ark. (93) tarafından ilk olarak 1981 yılında geliştirilen Akut Fizyoloji ve
Kronik Sağlık Değerlendirmesi (APACHE) skoru, bütün dünyada yoğun bakım ünitelerinde
en çok kullanılan hayatta kalma tahmin modeli olmuştur. Orijinal prototipin revize edilmiş ve
basitleştirilmiş bir versiyonu olan APACHE II skoru hastalık şiddetinin genel bir ölçüsünü
sağlamak üzere rutin olarak ölçülen 12 fizyolojik parametre, yaş ve önceki sağlık durumu
bilgisine dayalı bir skor kullanmaktadır. Kayıt edilen parametreler hastanın yoğun bakıma
kabul edildikten sonraki ilk 24 saat içerisindeki en kötü değerleridir. Bu skor hastalık spesifik
mortalite ihtimalini (APACHE II tahmin edilen ölüm riski) hesaplamak için 34 kabul tanısı
sınıfından birine uygulanır. Mümkün olabilen maksimum APACHE II skoru 71 olup, yüksek
skorlar mortalite ile çok iyi bir korelasyon göstermektedir (94).
24
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul’un onayı alınarak klinik prospektif
olarak çalışmaya başlandı (Ek I). Çalışmanın hizmet alım giderleri Trakya Üniversitesi
Bilimsel Araştırma Projeleri fonunun desteğiyle sağlandı (TÜBAP- Sayı no:878). Bu çalışma
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi YBÜ’e yatışı yapılan 18 yaş üstü sepsisli hastalar üzerinde
gerçekleştirildi. YBÜ’nde yatırılan olgularda kuşkulu yada kesinleşmiş enfeksiyon kaynağı
ile beraber “American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine
Consensus Conference Committe" (8)’e göre en az iki bulgunun bulunması sepsis olarak
kabul edildi. Bu kriterler; vücut ısısının ≥38oC veya <36oC, kalp atım hızının ≥90 dk olması,
solunum sayısının ≥20 dk olması veya PaCO2’nin 32 mmHg altında olması, lökosit sayısının
≥12.000 mm3 veya <4.000 mm3 olması yada kan tablosunda %10'un üzerinde immatür
nötrofil (bant formu) bulunmasıdır.
YBÜ’ne yatırılışlarında sepsis tanısı konan 181 hastanın bilgilendirilmiş onam
broşürleri imzalatılarak (Ek II) ilk kanları alınmaya başlandı. YBÜ’ne alınışından itibaren 2
gün içinde ölen veya başka servislere devredilen 29 hasta ve son gün gece kanı alınamayan
21 hasta çalışma dışında bırakıldı. Her iki cinsiyetten 22-74 yaşları arasında toplam 131 hasta
( 79 erkek, 52 kadın) çalışmaya alındı. YBÜ’ne alınan sepsisli olgulara sedasyon uygulandı,
mekanik ventilatöre bağlandı ve kontrollü solunuma tabi tutuldu; hastaların ventilatör
parametreleri, pozitif ekspirasyon sonu basınçları ve inspire edilen oksijen konsantrasyonları
ayarlandı. Antibiyotik tedavisine kültür sonucunda yapılan antibiyogram ile karar verildi.
Olgular normoventile edildi ve pulmoner atelektaziyi önlemek için olgulara gerektiğinde
ekspiryum sonu pozitif basınç (4-6 cmH2O) uygulandı. Işık etkisinden izole etmek için
geceleri hastaların gözleri ışık sızdırmayacak şekilde kapatıldı ve ortam ışığı azaltıldı.
25
Hastaların beslenmeleri enteral yoldan sağlandı. Beslenme ürünlerinin içerikleri ve
miktarları yaş, kilo ve diğer değişkenlerine göre günlük enerji, protein (esansiyel
aminoasitler, özellikle de Triptofan), karbonhidrat, lipid ihtiyaçlarına göre hesaplanarak
verildi.
Normovolemi
(SVB
5-10mmHg)
ve
normal
kolloid
osmotik
basınç
(albumin>3gr/dL), albumin ve kan transfüzyonları ile korundu (Hb>11gr/dL). Nutrisyona
normal olarak hastanın YBÜ’ne kabul edildiği gün içinde başlandı. Kan glukoz düzeyi,
gerektiğinde kısa etkili insülin kullanılarak 80-150mg/dL arasında tutuldu.
Çalışmaya dahil edilen olgulardaki hastalığın şiddeti, Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık
Değerlendirmesi (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II: APACHE II) skoru ile
belirlendi.
YBÜ’deki hastalarda rutin olarak bakılmakta olan serum Sodyum (Na), Potasyum
(K), Üre, Kreatinin, Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz (SGOT), Serum Glutamik
Pirüvik Transaminaz (SGPT) değerleri (Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez
Laboratuarı - Thermo Scientific KONELAB PRĐME® 60i/Finland), alınmış olan kan
kültürlerindeki üreyen mikroorganizmalar (Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi-Hastane
Enfeksiyonları Laboratuarı) ve olguların toplam yoğun bakımda kalış ve mekanik
ventilasyon süreleri (gün) kaydedildi.
Sepsisli olgularda, melatonin değerleri için hastaların YBÜ’ne alındığı gün (0.gün),
yatışlarının 2. günü ve taburcu edildiği veya öldüğü gün (son gün) kanları alındı. Kan
örneklerinin alınma zamanı, melatonin hormonun gün içerisindeki sirkadiyen ritme bağlı
salınım farklılığından en az etkilenmesi için gece 02.00-04.00 saatleri arası olarak belirlendi
(nokturnal) ve eş zamanlı olarak APACHE II skorları hesaplandı. EDTA’lı tüpe alınan venöz
kan örnekleri 4
0
C’de 5 dakika süreyle 2000 devir/dk santrifüj (EBA 20-Hettich®
ZENTRIFUGEN, Germany) edildikten sonra ayrılan serumları, ileride melatonin çalışılmak
üzere -20 0C’de (Kelvinator® Freezer, CFG 41 BGH, Italy) donduruldu ve saklandı.
Ölçümler RADIOIMMUNASSAY yöntemi ile BIOSOURCE® Melatonin Direct RIA kitleri
(BioSource Europe S.A. Rue de I’Industrie 8. 1400 Nivelles / BELGĐUM) kullanılarak
yapıldı. Bu kitlerin her bir paketi 100 ölçümlük olup, toplanmakta olan serum sayısı bu
rakama ulaştığında kitler ilgili firmadan istenerek Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer
Tıp RĐA Laboratuarı’nda ölçümler yapıldı.
RĐA yönteminde sistem, antijenin farklı parçalarını tanımlayan ve aşırı antikorun
kullanıldığı bir reaksiyon oluşturulması esasına dayanır. Çalışma esnasında kullanılan
Polystryne tüpler bağlayıcı antikor ile kaplı haldedir. Diğer antikor radyoaktif madde ile
26
(I125) işaretlendirilmiş ve sıvı halde bulunur. Đmmuno reaksiyondaki tüm antijenler tüp
içindeki bağlayıcı antikor ile bağlanır. Đşaretli antikor yine işaretli antijene bağlanır ve
sandwich adı verilen bir immünokompleks ortaya çıkar (antikor + antijen + işaretli antikor
=sandwich).
RĐA yönteminin komponentleri:
1-Antijen,
2-Radyoaktif madde ile işaretli antijen (tracer),
3-Antikor.
Reaksiyon sırasında işaretli olan (tracer) ve olmayan moleküller, antikor üzerindeki
serbest bağlayıcı bölgeler için rekabet eder ve bu süreç içinde antijen-antikor kompleksi
oluşur. Bağlı antijen miktarı, işaretlenmemiş antijen ile ters orantılıdır (Hasta serumundaki
hormon miktarı fazla ise daha düşük aktivite sayılır).
RĐA yöntemi ile serum melatonin ölçümünde şu çalışma basamakları izlendi:
1-Standart ve kontrol tüplerine 20 µl standart ve kontrol pipetlendi ve hasta tüplerinede
20 µl STANDART A pipetlendi,
2- Standart ve kontrol tüplerine 200 µl EQUALĐZĐNG REAGENT ilave edildi,
3-Hasta tüplerine ise 200 µl hasta serumu pipetlendi,
4-Tüm tüplere 50 µl ENZYME eklendi ve tüpler vortexten (karıştırıcı) geçirildi,
5-Tüpler 20-25°C arasında 1 saat inkübasyona bırakıldı,
6-Tüm tüplere 100 µl ASSAY BUFFER ilave edilerek vortexlendi,
7-Tüplere 50 µl MELATONĐN ANTĐSERUM eklendi ve tüpler dikkatlice karıştırıldı,
8-Tüpler 20-25°C arasında 1 saat inkübasyona bırakıldı,
9-Tüplere 50 µl I125 MELATONĐN eklendi,
10- Tüpler 20-25°C arasında 20-24 saat arası inkübasyona bırakıldı,
11-Đnkübasyon ertesinde tüplere 1000 µl PRECIPITATING REAGENT pipetlendi ve tüpler
dikkatlice vortexlendi,
12-Daha sonra tüpler 2-8 °C arasında 20 dakika inkübe edildi,
13-Đnkübasyon ertesinde 20 dakika 3000x g’de santrifüj edildi,
14-Üstte kalan sıvı (süpernatan) tamamen dikkatli bir şekilde döküldü ve tüpler kurutma
kağıdı üzerine ters çevrilip yatırılarak 2 dakika süpernatanın tamamen süzülmesi beklendi,
15-Daha sonra tüpler GAMMA COUNTER cihazında (DPC GAMBYT CR® GAMMA
COUNTER) 1 dakika sayılarak işlem tamamlandı.
Bu test ile elde edilen en düşük ve yüksek serum melatonin değerleri sırasıyla, 0,1
pg/mL ve 998,9 pg/mL olarak ölçüldü.
27
Đstatistiksel Değerlendirme
Çalışmamızdaki istatistiksel analizler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığının
Lisanslı programı olan, 31N6YUCV38 seri numaralı Statistica 7.0 istatistik programı
kullanılarak yapıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem KolmogorovSmirnov test ile incelendi. Yaşayan ve ölen grupların değerlerinin karşılaştırmasında, normal
dağılım gösteren değişkenler için bağımsız gruplarda t testi, normal dağılım göstermeyen
değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenlerin gruplar arası
farklılığını araştırma için ki-kare testi kullanıldı. Günlere göre değişkenlerin ölümü
kestirmedeki gücü (eğri altında kalan alan) ĐKE (Receiver Operating Characteristics) analizi
kullanılarak belirlendi. ĐKE analizi sonucunda her bir değişken için cut-off noktaları
belirlenerek sözkonusu noktalardaki duyarlılık ve özgüllük değerleri hesaplandı. p<0.05
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
28
BULGULAR
DEMOGRAFĐK ÖZELLĐKLER
Çalışmaya dahil edilen hastaların demografik özellikleri Tablo 2’de görülmektedir.
Çalışmaya dahil edilen 131 hastanın 72 kişilik bölümü yaşayan grubunu (Grup I), kalan 59
kişilik bölümü de ölen hastalar grubunu (Grup II) oluşturdu.
Olguların erkek / kadın oranı sırasıyla, Grup I’de 45/27; Grup II’de 34/25 olarak
bulundu ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,571).
Çalışmaya dahil edilen hastaların yaşları 22 ile 74 arasındaydı. Olguların yaş (yıl)
ortalamaları sırasıyla Grup I’de 50,26±15,07; Grup II’de 53,22±15,45 olarak bulundu ve
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,271).
Tablo 2. Olguların demografik özellikleri
Grup I (n=72)
Cinsiyet
(Erkek/Kadın)
Yaş (yıl) (Ort ± SD)
Grup II (n=59)
p
45/27
34/25
0,571*
50,26± 15,07
53,22 ± 15,45
0,271**
* Analizde kullanılan yöntem ki-kare testi
** Analizde kullanılan yöntem t testi
TANILAR
Çalışmaya dahil edilen tüm sepsisli hastalardaki enfeksiyona neden olan tanılara
bakıldığında; 58 hastada pnömoni, 6 hastada enfektif endokardit, 32 hastada üriner
enfeksiyon, 20 hastada kateterle ilişkili enfeksiyon ( intravasküler kateter / cerrahi dren), 3
hastada toksik şok sendromu, 11 hastada dekübit enfeksiyonu, 5 hastada yanık enfeksiyonu,
29
10 hastada intrakranial enfeksiyon odağı (menenjit/abse/cerrahi), 6 hastada multitravma
(ekstremite/ toraks/batın/kranial enfeksiyon), 19 hastada gastrointestinal sistem perforasyonu
/ pelvik enfeksiyon, 4 hastada selülit / fronküloz, 15 hastada postoperatif batın içi cerrahi
bölge enfeksiyonu, 55 hastada çoğul enfeksiyon kaynağı tesbit edildi (Tablo 3). Gruplar
arasında, enfeksiyon kaynağı tanılarının istatistiksel analizinde
(çift örneklemli
Kolmogorov-Smirnov test) anlamlı bir fark tesbit edilmedi (p=0,879).
Tablo 3. Olguların tanıları
Grup I (n=72) Grup II (n=59)
Enfeksiyon Kaynağı Tanısı
(grup içi % oran) (grup içi % oran)
Pnömoni
28 (%21,5)
30 (%26,3)
Enfektif Endokardit
4
2
Üriner Enfeksiyon
17 (%13,1)
15 (%13,2)
Kateterle Đlişkili Enfeksiyon ( ĐV / Cerrahi Dren )
12 (%9,2)
8
(%7)
Toksik Şok Sendromu
2
(%1,5)
1
(%0,9)
Dekübit Enfeksiyonu
5
(%3,8)
6
(%5,3)
Yanık Enfeksiyonu
3
(%2,3)
2
(%1,8)
Đntrakranial Enfeksiyon Odağı (Menenjit/Abse/Cerrahi)
6
(%4,6)
4
(%3,5)
Multitravma (Ekstremite/Toraks/Kranial Enfeksiyon)
3
(%2,3)
3
(%2,6)
GĐS Perforasyonu / Pelvik Enfeksiyon
11 (%8,5)
8
(%7)
Selülit / Fronküloz
2
(%1,5)
2
(%1,8)
Postoperatif Batın Đçi Cerrahi Bölge Enfeksiyonu
9
(%6,9)
6
(%5,3)
Çoğul enfeksiyon kaynağı
28 (%21,5)
(%3,1)
(%1,8)
27 (%23,7)
ĐV: Đntravasküler; GĐS: Gastrointestinal sistem..
Ayrıca Grup I’de 31, Grup II’de 37 hastada olmak üzere toplam 68 hastada karaciğer
enzim yüksekliği ve/veya sarılık bulguları; Grup I’de 3, Grup II’de 4 hastada olmak üzere
toplam 7 hastada siroz, Grup I’de 29, Grup II’de 38 hastada olmak üzere toplam 67 hastada
böbrek yetmezliği, Grup I’de 21, Grup II’de 19 hastada olmak üzere toplam 40 hastada
koroner arter hastalığı, Grup I’de 26, Grup II’de 32 hastada olmak üzere toplam 58 hastada
kalp yetmezliği tesbit edildi.
30
Çalışmaya dahil edilen tüm hastalara standart sıvı destek tedavisi ve antibiyoterapi
yanında sedasyon ve mekanik ventilasyon desteği uygulandı. Kullanımına ihtiyaç duyulan ve
melatonin seviyelerini etkilemesi muhtemel ek ilaç tedavileri Tablo 4’de verilmiştir.
Tablo 4. Ek Đlaç Kullanım Đhtiyaçları
Grup I Grup II
(n=72) (n=59)
Ek ilaç kullanım ihtiyacı
Đnotrop Đlaç Kullanımı
( Dopamin [Dopamine Fresenius®] + Dobutamin [DOBUTAMĐNE®])
39
32
Beta Blokör Kullanımı
( Esmolol [Brevibloc®])
13
9
Kortikosteroid Kullanımı
(Metilprednisolon [Prednol-L®] / Deksametazon fosfat [DEKORT®])
12
9
ETKEN MĐKROORGANĐZMALAR
Olguların
kan,
idrar
ve
transtrakeal
aspiratlarının
kültürlerinde
üreyen
mikroorganizmalar Tablo 5’de verilmiş olup gruplar arasındaki istatistiksel analizde (çift
örneklemli Kolmogorov-Smirnov test) anlamlı bir fark tesbit edilmedi (p=0,461).
Tablo 5. Olguların kan, idrar ve transtrakeal aspiratlarında üreyen mikroorganizmalar
Grup I (n=72)
Grup II (n=59)
TOPLAM
(grup içi % oran)
(grup içi % oran)
(grup içi % oran)
Acinetobacter baumannii
13 (%15,5)
10 (%14,5)
23
(%15)
Streptococcus pneumoniae
11 (%13,1)
9
(%13)
20
(%13,1)
Enterobacteriaceae
11 (%13,1)
8
(%11,6)
19
(%12,4)
MRSA
12 (%14,3)
10 (%14,5)
22
(%14,4)
Candida spp.
6
(%7,1)
7
(%10,1)
13
(%8,5)
Pseudomonas aeruginosa
8
(%9,5)
7
(%10,1)
15
(%9,8)
MSSA
8
(%9,5)
6
(%8,7)
14
(%9,2)
Haemophilus influenzae
4
(%4,8)
3
(%4,3)
7
(%4,6)
Proteus spp.
2
(%2,4)
2
(%2,9)
4
(%2,6)
Klebsiella spp.
3
(%3,6)
2
(%2,9)
5
(%3,3)
Çoğul üreme
6
(%7,1)
5
(%7,2)
11
(%7,2)
Üreyen Mikroorganizma
MRSA: Metisilin’e dirençli Staphylococcus aureus; MSSA: Metisilin’e duyarlı Staphylococcus aureus;.
spp:supgruplar.
31
MELATONĐN DÜZEYLERĐ
Grup I ve Grup II’de sırası ile YBÜ’ne alındıkları gün (0. gün) 81,42±156,13 pg/mL,
92,10±221,11 pg/mL; yatışlarının 2. günü (2. gün) 69,18±108,24 pg/mL, 54,41±126,02
pg/mL; taburcu edildikleri ya da öldükleri gün (Son gün) 101,60±101,60 pg/mL,
30,08±86,29 pg/mL değerleri saptandı. Melatonin değerlerinde Grup I ve Grup II arasında 0.
günde (p=201) ve 2. günde (p=0,242) anlamlı fark bulunmadı, son gün melatonin değerleri
Grup I’de Grup II’ye göre anlamlı olarak yüksek bulundu ( p<0,001) (Tablo 6).
Tablo 6. Gruplara göre melatonin değerleri
0.gün
(pg/mL)
2.gün
(pg/mL)
Son gün
(pg/mL)
Grup I (n=72) (Ort±SD)
81,42±156,13
69,18±108,24
101,60±101,60
Grup II (n=59) (Ort±SD)
92,10±221,11
54,41±126,02
30,08±86,29
p*
0,201
0,242
<0,001
*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi
Grup I’de günler arasında melatonin değerleri; 0. gün ile 2. gün arasında anlamlı fark
bulunmadı (p=0,886), 0. gün ile son gün arasında (p=0,001) ve 2. gün ile son gün arasında
(p<0,001) anlamlı farklı bulundu. Bu farklılık Grup I’de son gün melatonin değerlerinin 0.
günden (p=0,001) ve 2. günden (p<0,001) yüksek olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 5).
Grup II’de günler arasında melatonin değerleri; 0. gün ile 2. gün arasında anlamlı fark
bulunmadı (p=0,455), 0. gün ile son gün arasında (p<0,001) ve 2. gün ile son gün arasında
(p=0,001) anlamlı farklı bulundu. Bu farklılık Grup II’de son gün melatonin değerlerinin 0.
günden (p<0,001) ve 2. günden (p=0,001) düşük olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 5).
Şekil 5. Gruplara göre melatonin düzeyleri
32
AKUT FĐZYOLOJĐ VE KRONĐK SAĞLIK DEĞERLENDĐRMESĐ II
(APACHE II) DEĞERLERĐ
Grup I ve Grup II’de sırası ile 0.gün 20,69±4,06, 29,53±4,25, 2.gün 15,72±4,74,
24,72±5,79, son gün 7,78±2,67, 32,37±3,71 değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak Grup I’de
APACHE II değerleri, Grup II’ye göre tüm günlerde anlamlı olarak düşük bulundu (sırasıyla
p<0,001, p<0,001, p<0,001) (Tablo 7).
Tablo 7. Gruplara göre akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi II değerleri
0.gün
2.gün
Son gün
(Ort±SD)
20,69±4,06
15,72±4,74
7,78±2,67
Grup II (n=59) (Ort±SD)
29,53±4,25
24,72±5,79
32,37±3,71
p*
<0,001
<0,001
<0,001
Grup I (n=72)
.
*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi
Grup I’de günler arasında APACHE II değerlerinde anlamlı fark bulundu (p<0,001).
Bu farklılık Grup I’de 0. gün APACHE II değerlerinin 2. günden (p<0,001) ve son günden
(p<0,001) yüksek olmasından ve 2. gün APACHE II değerlerinin son günden (p<0,001)
yüksek olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 6).
Grup II’de günler arasında APACHE II değerlerinde anlamlı farklı bulundu
(p<0,001). Bu farklılık Grup II’de 0.gün APACHE II değerlerinin 2. günden yüksek
(p=0,001), son günden düşük (p<0,001) olmasından ve 2. gün APACHE II değerlerinin son
günden (p<0,001) düşük olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 6).
Şekil 6. Gruplara göre akut fizyoloji ve kronik sağlık
değerlendirmesi II skorları
33
MEKANĐK VENTĐLATÖRE BAĞLI KALMA SÜRESĐ
Grup I ve Grup II’de sırası ile 11,94±10,87 gün, 20,63±33,51 gün değerleri saptandı.
Đstatistiksel olarak Grup I’de mekanik ventilatöre bağlı kalma süresi, Grup II’ye göre anlamlı
olarak düşük bulundu. (p=0,018) (Tablo 8).
Tablo 8. Gruplara göre mekanik ventilatöre bağlanma ve yoğun bakım ünitesinde
kalma süreleri
mekanik ventilatöre
bağlanma süresi (gün)
yoğun bakım ünitesinde
kalma süresi (gün)
(Ort+SD)
11,94±10,87
17,50±13,05
Grup II (n=59) (Ort+SD)
20,63±33,51
26,14±53,93
p*
0,018
0,748
Grup I (n=72)
.
*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi
YOĞUN BAKIM ÜNĐTESĐNDE KALMA SÜRESĐ
Grup I ve Grup II’de sırası ile 17,50±13,05 gün ve 26,14±53,93 gün değerleri
saptandı. Đstatistiksel olarak Grup I ve II arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,748)
(Tablo 8).
PROGNOSTĐK DEĞERLENDĐRMELER
Yoğun Bakım Ünitesine Alındığı Gün (0. Gün) Prognoz Belirlemede Melatonin
ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II Değerleri
Sepsisli hastaların yoğun bakıma alındığı gün melatoninin cut off değeri >0,07 iken
duyarlılığı %45,8, özgüllüğü %73,6 (p=0,202), APACHE II’nin cut off değeri >25 iken
duyarlılığı %86,4, özgüllüğü %90,3 (p<0,001) olarak bulundu. Bu iki değerin prognozu
belirleme güçleri, işlem karakteristiği eğrisi (ĐKE) yöntemi ile incelenmiştir (Tablo 9).
Đşlem karakteristiği eğrisinde, eğri altında kalan alanın (EAA) büyüklüğü o testin
ayrım gücünü gösterdiğinden en büyük EAA’ya sahip test prognozu belirleme gücü en fazla
olan test olmaktadır. Çalışmamızda sepsisli hastalardan yoğun bakıma alındığı gün melatonin
için EAA=0,565 ve APACHE II için EAA=0,933 bulunmuştur (Şekil 7). Bu bulgulara göre
sepsis tanısı konduğu gün prognozu belirlemede APACHE II, melatoninden daha güçlü bir
test olmaktadır.
34
Tablo 9. Sepsisli olgularda prognozu belirlemede melatonin ve akut fizyoloji ve kronik
sağlık değerlendirmesi II değerlerinin duyarlılık ve özgüllük değerleri
APACHE II
Melatonin
0. gün
2. gün
Son gün
0. gün
2. gün
Son gün
Cut-off
Duyarlılık
(%)
Özgüllük
(%)
EAA
>0,07
45,8
73,6
0,565
0,202
>0,02
78,0
37,5
0,559
0,243
>0,03
91,5
59,2
0,795
<0,001
>25
86,4
90,3
0,933
<0,001
>20
74,6
84,7
0,880
<0,001
>14
100
100
1,000
<0,001
EAA:Eğri altında kalan alan..
*Analizde kullanılan yöntem Receiver Operating Characteristics (ROC) analizi
Şekil 7. Yatış günü prognoz belirlemede melatonin ve akut
fizyoloji ve. kronik sağlık değerlendirmesi II
değerlerinin işlem karakteristiği eğrileri.
35
p*
Đkinci Gün Prognoz Belirlemede Melatonin ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık
Değerlendirmesi II Değerleri
2. gün Melatonin’in cut off değeri >0,02 iken duyarlılığı %78, özgüllüğü %37,5
(p=0,243), ve APACHE II’nin cut off değeri >20 iken duyarlılığı %74,6, özgüllüğü %84,7
(p<0,001) olarak bulundu (Tablo 9). Bu iki değerin prognozu belirleme güçleri, ĐKE yöntemi
ile incelenmiştir. 2. gün melatonin için EAA=0,559 ve APACHE II için EAA=0,880 bulundu
(Şekil 8). Bu bulgulara göre 2. gün prognozu belirlemede yine APACHE II, melatoninden
daha güçlü bir test olmaktadır.
Şekil 8. Đkinci gün prognoz belirlemede melatonin ve akut
fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi II
değerlerinin işlem karakteristiği eğrileri
Son Gün Prognoz Belirlemede Melatonin ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık
Değerlendirmesi II Değerleri
Son gün melatoninin cut off değeri >0,03 iken duyarlılığı %91,5, özgüllüğü %59,2
(p<0,001), APACHE II’nin cut off değeri >14 iken duyarlılığı %100, özgüllüğü %100
(p<0,001) olarak bulundu (Tablo 9). Son gün melatonin için EAA=0,795, APACHE II için
36
EAA=1,000 bulunmuştur (Şekil 9). Bu bulgulara göre melatonin değerleri içinde (yatış, 2.
gün ve son gün değerleri) prognozu belirlemede en güçlü olan son gün değeri olmakta, son
gün prognozu belirlemede ise yine APACHE II değeri melatonin değerinden daha güçlü
olmaktadır.
Şekil 9. .Son gün melatonin ve akut fizyoloji ve kronik sağlık
değerlendirmesi II değerlerinin işlem karakteristiği
eğrileri
BĐYOKĐMYASAL PARAMETRELER
Na (mmol/L)
Grup I ve Grup II’ de sırası ile 0. gün; 141,3±6,8, 141,8±6,9, 2.gün; 141,7±6,5,
142,6±6,8 ve son gün; 139,9±4,5, 142,2±8,4 değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak gruplar
karşılaştırıldıklarında aralarındaki fark anlamlı bulunmadı (p>0.05) (Tablo 10).
K (mmol/L)
Grup I ve Grup II’ de sırası ile 0. gün; 4,06±0,8, 4,21±0,9, 2. gün; 4,01±0,7, 4,15±0,8
ve son
gün;
4,12±0,6,
4,40±1,0
değerleri
saptandı.
Đstatistiksel
olarak
karşılaştırıldıklarında aralarındaki fark anlamlı bulunmadı (p>0.05) (Tablo 10).
37
gruplar
Tablo 10. Gruplara göre biyokimyasal parametreler
Grup
0. gün
Grup II
(n=59)
p*
2. gün
Grup II
(n=59)
p*
Son gün
Grup II
p*
Kreatinin
SGOT
SGPT
(mmol/L)
(mmol/L)
(mg/dL)
(mg/dL)
(mg/dL)
(mg/dL)
(Ort+SD)
(Ort+SD)
(Ort+SD)
(Ort+SD)
(Ort+SD)
(Ort+SD)
141,3±6,8
4,06±0,8
49,72±24,6
1,21±0,82
53,97±35,7
58,88±43,0
141,8±6,9
4,21±0,9
55,05±26,5
1,27±0,55
56,80±34,1
60,36±38,7
0,692
0,332
0,236
0,166
0,454
0,621
141,7±6,5
4,01±0,7
51,78±22,0
1,21±0,86
52,46±32,9
55,43±42,7
142,6±6,8
4,15±0,8
56,93±25,4
1,30±0,73
58,68±41,2
59,03±36,66
0,430
0,269
0,216
0,237
0,596
0,324
139,9±4,5
4,12±0,6
50,3±18,8
0,96±0,53
36,76±14,3
41,86±22,6
142,2±8,4
4,40±1,0
114,7±49,5
1,98±0,99
95,36±56,5
98,41±44,9
0,073
0,106
0,001
0,001
0,001
0,001
I
(n=72)
(n=59)
Üre
I
(n=72)
Grup
K
I
(n=72)
Grup
Na
SGOT: Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz; SGPT: Serum Glutamik Pirüvik Transaminaz.
*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi
Üre (mg/dL)
Grup I ve Grup II’ de sırası ile 0. gün; 49,72±24,6, 55,05±26,5, 2. gün; 51,78±22,0,
56,93±25,4 ve son gün; 50,3±18,8, 114,7±49,5 değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak gruplar
karşılaştırıldığında 0. gün ve 2. günde gruplar arasındaki fark anlamlı bulunmadı (p>0.05).
Son gün üre değerinde ise anlamlı fark saptandı (p=0.001). Bu fark son gün üre değerinin
Grup II’de Grup I’den yüksek olmasından kaynaklandı (Tablo 10).
Kreatinin (mg/dL)
Grup I ve Grup II’ de sırası ile 0. gün; 1,21±0,82, 1,27±0,55, 2. gün; 1,21±0,86,
1,30±0,73 ve son gün; 0,96±0,53, 1,98±0,99 değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak gruplar
karşılaştırıldığında 0. gün ve 2. günde gruplar arasındaki fark anlamlı bulunmadı (p>0.05).
Son gün kreatinin değerinde ise anlamlı fark saptandı (p=0.001). Bu fark son gün kreatinin
değerinin Grup II’de Grup I’den yüksek olmasından kaynaklandı (Tablo 10).
38
Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz (mg/dL)
Grup I ve Grup II’ de sırası ile 0. gün; 53,97±35,7, 56,80±34,1, 2. gün; 52,46±32,9,
58,68±41,2 ve son gün; 36,76±14,3, 95,36±56,5, değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak
gruplar karşılaştırıldığında 0. gün ve 2. günde gruplar arasındaki fark anlamlı bulunmadı
(p>0.05). Son gün SGOT değerinde ise anlamlı fark saptandı (p=0.001). Bu fark son gün
SGOT değerinin Grup II’de Grup I’den yüksek olmasından kaynaklandı (Tablo 10).
Serum Glutamik Pirüvik Transaminaz (mg/dL)
Grup I ve Grup II’ de sırası ile 0. gün; 58,88±43,0, 60,36±38,7, 2. gün; 55,43±42,7,
59,03±36,66 ve son gün; 41,86±22,6, 98,41±44,9 değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak
gruplar karşılaştırıldığında 0. gün ve 2. günde gruplar arasındaki fark anlamlı bulunmadı
(p>0.05). Son gün SGPT değerinde ise anlamlı fark saptandı (p=0.001). Bu fark son gün
SGPT değerinin Grup II’de Grup I’den yüksek olmasından kaynaklandı (Tablo 10).
Çalışmadaki tüm olguların demografik verileri, yoğun bakımda kalış süreleri,
mekanik ventilasyon uygulama süreleri, tüm serum melatonin ölçümleri ve tüm APACHE II
değerleri Ek III’de verilmiştir.
39
TARTIŞMA
Sepsis; konak organizmada, normalde steril dokuların, sıvıların veya vücut
boşluklarının patojen veya potansiyel patojen mikroorganizmalar tarafından invazyonuna
karşı verilen kontrolsüz ve abartılı sistemik yanıttır. Enfekte eden mikroorganizma ile
konağın bağışıklık, inflamatuvar ve koagülasyon yanıtları arasındaki karmaşık etkileşimlerin
en üst düzeye ulaşması, sepsiste sağkalım üzerinde etkilidir. Sepsisin ciddiyeti, hücresel
hasar ve makro/mikro dolaşımın bozulmasıyla oluşan hemodinamik durum ve organ
yetmezliğine göre derecelendirilir (22).
Reaktif oksijen ve/veya nitrojen türleri (ROT/RNT), hücre içinde sinyal oluşumu ve
redoksun düzenlenmesi gibi bazı yararlı fizyolojik hücresel işlevlere sahiptirler. Bu maddeler
doğal bağışıklıkta, istilacı patojenlere karşı savunma mekanizmasında önemlidir ancak,
ROT/RNT’nin
aşırı
yapımı
veya
antioksidan
sistemlerinde
bir
kusur
olması,
oksidatif/nitrozatif stres ile sonuçlanabilir ki bu da sepsisteki zararlı süreçler zincirinin temel
elemanıdır (95). Yüksek melatonin konsantrasyonlarının, ROT’a karşı koruyucu etkisi vardır
(96). Melatoninin, yenidoğan sepsisinde, distreste ve ROT üretiminin fazlasıyla arttığı diğer
durumlarda oksidatif stresi azalttığı gösterilmiştir (97).
Bağışıklık sistemi hücrelerinin apopitozu, sepsisin en belirgin özelliklerinden biridir.
Sepsis, lenfositlerde ve dendritik hücrelerde yaygın apopitozu indükler ve bu da, bağışık
cevapta bozulmaya neden olarak, etken organizmaların temizlenmesinde azalma ile
sonuçlanır (98). T ve B hücrelerinin sayılarındaki belirgin azalma, adaptif bağışık yanıtı
zayıflatır. Adaptif bağışıklık sistemindeki hücrelerin kaybı, doğal ve adaptif bağışıklık
sistemi arasındaki çapraz iletişim nedeniyle, doğal bağışık yanıtı da bozar (99). Đnsan CD4+
40
T ve B hücrelerinin nükleer membranlarında melatonin reseptörü bulunmaktadır (100).
Melatoninin monositleri aktive ederek, natural killer hücrelerinin aktivitesini ve sitokin
üretimini arttırdığı, granulosit makrofaj koloni stimulan faktör aracılığıyla apoptozisi inhibe
ettiği, immunglobulin A sekresyonunu arttırdığı ve stres kaynaklı ümmunsupresyonu
antagonize ettiği gösterilmiştir (88). Oksidatif stres; sepsis, septik şok ve organ hasarının
oluşmasında
önemli
rol
oynar.
Doğal
bağışıklık
yanıtı
esnasında
melatoninin
immunomodülatör ve antioksidatif rolü düşünüldüğünde, sepsis durumunda melatonin
sekresyonundaki anormalliklerin sepsisle kısmi bir ilişkisi olabilir (101).
Gün geçtikçe sepsisin patogenezi ve organ yetmezliğinin gelişim nedenleri
hakkındaki elde edilen veriler ve bununla beraber melatoninin etki mekanizması ve
seviyelerini etkileyen faktörler hakkında daha fazla bilgi sahibi olunmaktadır. Bu durumda,
sepsis ve melatoninin ilişkisi daha ilgi çekici hale gelmektedir.
Melatonin salgılanması akşam saat 20.00-24.00 saatlerinde başlar, 02.00-04.00
saatleri arasında maksimum seviyelerine ulaşır, sabah 07.00-09.00 saatleri arasında azalmaya
başlar (31,102). Melatonin plazma konsantrasyonu genç yetişkinlerde gündüz 0-20 pg/mL
iken gece 30-200 pg/mL düzeyine yükselmektedir (31,46). Birey içerisinde değişmezliğe
rağmen, daha önce bir çok çalışmada da saptandığı üzere mutlak melatonin seviyelerinde
bireyler arasında çok büyük farklılıklar bulunabilmektedir (47,101,103,104). Biz çalışmamızda,
ölçülen melatoninin en düşük değerleri olarak: 0,1 pg/mL ve en yüksek değeri olarak da 998,9
pg/mL bulduk. Biz de çalışmamızdaki bireyler arasında, diğer çalışmalardaki gibi büyük
varyasyonlar olduğunu tesbit ettik.
Melatoninle ilgili yapılmış klinik çalışmaların birçoğunda melatoninin idrar atılım
ürünü olan 6-sulfatoxymelatonin (6-SMT) kullanılmıştır. Bu ürün serum melatonin düzeyleri
hakkında son derece güvenilir sonuçlar vermektedir (40). Biz çalışmamızda en doğru verileri
alabilmek için radioimmunassay yöntemiyle direk serum melatonin ölçümünü tercih ettik.
Literatürde sepsisli hastalarda melatonin düzeyleri ile ilgili yapılan çalışmaların bir
çoğu melatoninin sirkadiyen ritminin araştırılması üzerine yoğunlaşmıştır. Bu çalışmalar
sınırlı sayıda olguyu kapsamakta olup sepsisli hastalarda melatoninin sirkadiyen ritminin
bozulduğu sonucuna varmışlardır.
Muldigler ve ark. (101) sedatize ağır sepsisli 24 hastada inceledikleri melatonin
seviyeleri sonucunda üç ana sonucu ortaya koymuşlardır. Bunlar; 1-Ağır sepsiste olan kritik
hastalarda 6-SMT’nin idrar atılımının sirkadiyen ritminin bozulmuş olduğu, 2-Sepsis sonrası
iyileşme gösteren uyanık YBÜ hastalarında, 6-SMT atılımın normale dönmeye meyletmiş
41
olduğu ve
3-
Septik olmayan YBÜ hastalarında, tıpkı sağlıklı insanlarda olduğu gibi aşırı
düzenli bir 6-SMT atılımının olduğudur. Frisk ve ark. (103) yoğun bakımda takip edilen
mekanik ventilatöre bağlı, 9 tanesi sepsisli olan 16 hastada melatonin seviyelerini
incelemişlerdir. Tüm hastalarda melatonin seviyelerini referans topluluğa göre biraz düşük ve
diurnal ritminin bozulmuş olduğunu bulmuşlardır. Olofsson ve ark. (104) yoğun bakımda
takip edilen, 6 tanesi sepsisli olan, sedatize, mekanik ventilasyonlu 8 kritik hastada yaptıkları
çalışmada melatonin sekresyon ritminin bozulduğu sonucuna varmışlardır.
Bu çalışmaların sonuçları, sepsisli hastalarda melatonin sekresyon ritminin bozuk
olduğu hipotezini desteklemektedir. Yoğun bakım ünitesinde yatan bozuk melatonin
sekresyon ritimli sepsisli hastalar için birçok açıklama yapılabilir.
Đlkin; melatonin üretimini inhibe eden faktörlerden başta geleni ışıktır (42). Gözleri
kendiliğinden kapalı olan hastalarda az bir miktar dahi olsa ışık göze ulaşabilmektedir (40).
Bizim çalışmamızdaki tüm hastalara YBÜ’e yatışlarından itibaren sedasyon başladık,
böylelikle tüm hastaların gözleri kapalı idi. Gözlerin kendiliğinden kapalı olması halinde bile
ışığın göze ulaşabilmesinden dolayı hastaların gözlerini geceleri ışık sızdırmayacak şekilde
göz bantları ile kapattık ve buna ilaveten ortam ışığını azalttık. Gece saatlerinde hastaların
gözlerini kapatarak ve ortam ışığını azaltarak hastaları ışık etkisinden izole ettik. Böylece
gündüz ve gece saatleri arasında ortamda ışık farkı oluşturmayı amaçladık.
Đkincil olarak; plazma melatonin düzeylerinin nokturnal seviyeleri ve sirkadiyen
ritimleri yaşa bağlı olarak değişiklik göstermektedir (53,54). Bizim çalışmamızdaki hastalar
22 ile 74 yaşları arasında yer almaktaydı ve yaşayan ve ölen hastalar grupları kıyaslandığında
gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (Tablo 2).
Üçüncü olarak; kortikosteroidler, beta-blokörler, benzodiazepinler ve inotrop ilaçlar
gibi farklı farklı ilaçlar melatonin sekresyon ritmini bozabilir ve noktürnal melatonin
seviyesini düşürebilir (40). Dahası, morfin melatonini serbestleştirebilir ve yüksek düzeyde
plazma kortizolü melatonin sekresyonunu inhibe edebilir. Bozulmuş melatonin üretimini
kullanılan ilaçlar ile ilişkilendirmemek mümkün değildir. Teorik olarak, sedatifler en az iki
yolla etki gösterebilir; santral sinir sisteminden melatonin sekresyonunu direkt inhibe ederek
ya da gözlerin kapalı olmasıyla ilgili ışık/karanlık döngüsünün bozulmasıyla indirekt olarak.
YBÜ hastalarında, özellikle devamlı sedasyon ve analjezik ilaç alanlarda, fizyolojik patern
büyük oranda bozulmuş ya da tamamen yok olmuştur. Shilo ve ark. (105) YBÜ’de gece
boyunca sedasyon almayan hastalarda, uyku bozuklukları ile bozulmuş melatonin seviyeleri
arasında birliktelik saptamışlardır. Beta-blokörlerin, β1-adrenerjik reseptörler aracılığı ile
42
melatonin salınımını azalttığı gösterilmiştir (44). Beta-blokörlerin, nokturnal melatonin
seviyelerini azaltması sonucunda uyku düzensizlikleri meydana gelir. Klinik çalışmalarda bu
yan etkinin oral melatonin kullanımı ile önlenebileceği belirtilmektedir (48). Bizim
çalışmamızdaki tüm hastalara YBÜ’ne yatışlarında standart sıvı destek tedavisi, ampirik yada
kültür sonucuna göre antibiyoterapi, benzodiazepin ve morfin ile sedasyon uygulandı ve
hastalar mekanik ventilatöre bağlandı. Takip eden günlerde sepsisin şiddetlenmesi üzerine
bazı hastalara kortikosteroid, inotropik ilaçlar ve beta-blokör kullanma ihtiyacı duyuldu.
Yaşayan hastalar grubundaki 72 hastanın 12’sine kortikosteroid, 39’una inotrop ilaç
(dopamin+dobutamin), 13’üne beta-blokör (esmolol) kullanıldı. Ölen hastalar grubundaki 59
hastanın 9’una kortikosteroid, 32’sine inotrop ilaç (dopamin+dobutamin), 9’una beta-blokör
(esmolol) kullanma ihtiyacı duyuldu (Tablo 4). Đlaç kullanım gereksinimi duyulan hasta
sayılarına bakıldığında yaşayanlar ve ölen hastalar grubu karşılaştırılmasında anlamlı bir fark
yoktu.
Dördüncü
olarak;
melatoninin
stres
kaynaklı
immünsupresyonu
antagonize
etmesindeki rolü düşünüldüğünde, sepsis esnasında gözlemlenen melatonin üretiminin
özellikle gündüzleri olmak üzere devamlı stimulasyonu, fizyolojik bir karşı yanıt olarak
kabul edilebilir (101).
Beşinci olarak; organ yetmezliği melatonin sekresyonunu değişikliğe uğratabilir.
Karaciğer sirozu olanlarda, gün içi melatonin düzeylerinin yüksek ve gece düzeylerinde
beklenen pik seviyelerinin geciktiği (106) ve kronik böbrek yetmezliğinde melatonin
sekresyonunun
noktürnal
yükselmesinin
azaldığı
rapor
edilmiştir
(107).
Bizim
çalışmamızdaki hastalarda YBÜ’ne yatış gününde ve 2. günde sadece sepsis tanısı mevcuttu,
çoğul organ yetmezliği bulguları yoktu. Ancak son günlerde ölen hastalarda organ yetmezliği
bulguları gelişti. Ölen hastalar grubundaki son gün bakılan üre, kreatinin, SGOT ve SGPT
değerlerini yaşayan hastalara göre daha yüksek olarak tesbit ettik (Tablo 8). 0. gün ve 2. gün
melatonin düzeylerinde yaşayan ve ölen hastalar arasında bir fark ortaya çıkmadı. Ölen
hastalarda sağkalıma paralel olarak organ yetmezliği bulgularının oluştuğu son günlerde,
melatonin seviyelerinin düşmesi pineal yetmezlikle ilişkilendirilebilir.
Koroner arter hastalıklarında gece boyunca düşük melatonin seviyeleri rapor
edilmiştir (108). Bizim çalışmamızdaki yaşayan grubundaki 72 hastanın 21’inde, ölen
hastalar grubundaki 59 hastanın 19’unda koroner arter hastalığı vardı. Đki grup arasında
koroner arter hastalığı bulunan hasta sayıları arasında anlamlı bir fark yoktu. Buna ilaveten
gruplar içinde koroner arter hastalığı olanlarla olmayanların melatonin değerleri arasında
anlamlı bir fark izlenmedi.
43
Shilo ve ark. (105) kritik hastalarda normal uyku paternini sağlamak ve tedavi amaçlı
dışarıdan melatoninin verilmesini önermektedirler. Mohan ve ark. (109) trafik kazası sonrası
yoğun bakıma alınan sepsis ve ARDS tanısı olan bir hastada melatonin tedavisi
uygulamışlardır. Bu çalışmada yoğun bakımda yatan kritik hastalara verilen melatonin
tedavisini preeklamside uygulanan magnezyum tedavisine benzeterek henüz lisans almamış
olmasına rağmen olumlu sonuçlar aldıklarını bildirmişlerdir. Gitto ve ark. (5) tanıları
konulduktan sonra ilk 12 saatte melatonin verilen 10 septik yenidoğanın klinikteki
değişimlerini ve lipid peroksidasyon ürünlerinin serum düzeylerini incelemişlerdir. Bu
çalışmada kontrol grubu olarak mukayese edilecek 10 septik başka yenidoğan ve kontrolleri
normal gelen 10 sağlıklı yenidoğan belirlemişler. Septik yenidoğanlardaki serum lipid
peroksidasyon ürünleri konsantrasyonları sepsis olmayan sağlıklı yenidoğanlarınkinden
anlamlı olarak yüksek saptamışlardır. Ayrıca septik yenidoğanlara uygulanan melatonin
tedavisi sonrası 1. ve 4. saatlerde bu ürünlerin seviyelerinde anlamlı bir düşüş saptanmış.
Melatonin aynı zamanda, 24 ve 48 saat sonra ilgili parametrelerin ölçümü ile septik
yenidoğan tanısı almış hastalarda klinik düzelme sağlanmış. Yine Gitto ve ark. (110)
tarafından oksidatif stres gelişen yenidoğanlarda antioksidan terapinin fayda sağlama ihtimali
olduğu ve farmakolojik dozlarda melatonin tedavisinin yenidoğanlara verilmesiyle
olağanüstü selim ve güvenli seyrettiği hususunda görüş bildirmişlerdir. Biz çalışmamızda
endojen nokturnal melatonin üretimi ve sepsisli hastalardaki seviyesinin takibi üzerine
yoğunlaştık ancak ekzojen melatonin verilerek yapılan bu ve benzeri çalışmalar konu
hakkında aydınlatıcı olmaktadır. Biz çalışmamızda sepsisli hastalarda, sabit bir zaman
aralığında (ki bu da melatonin hormonunun pik yaptığı saatler olan gece saatleri olarak
belirledik) aldığımız kan serum örneklerindeki melatonin düzeylerini ölçtük ve bu ölçümlerin
hastaların prognozuyla ilişkisini belirlemeye çalıştık.
Yıllardır yoğun bakım ünitelerinde hastanın durumunun ciddiyeti ile mortalite
olasılığı hakkında fikir verebilecek ve sonuçların diğer ünitelerle karşılaştırılmasını
sağlayacak standard bir sistemle ilgili çalışmalar yapılmaktadır. Knaus ve ark. (93) yoğun
bakım ünitesinde hastanın o anki akut fizyolojik durumu ile kronik sağlık durumunu
değerlendiren ve 34 parametreden oluşan sistemi geliştirmişlerdir. APACHE I; 34
parametrelik bir klasifikasyon sistemidir. APACHE II; APACHE I’ in basitleştirilmiş şekli
olup, 12 fizyolojik parametrenin değerlendirilmesi temeline dayanmaktadır. Hastanın genel
durumu, yaşı ve 12 fizyolojik ölçümün hastaneye kabulü izleyen ilk 24 saat içindeki en kötü
değerleri olmak üzere üç grup skoru dikkate alır. APACHE II sistemi prospektif olarak
44
birçok merkezde binlerce hastada kullanılmış ve değişik tedavi metodlarının mukayesesini
mümkün kılmıştır (93,94).
Biz çalışmamızda yaşayanlarda APACHE II değerlerini, ölen hastalar grubuna göre
tüm günlerde anlamlı olarak düşük bulduk. Yaşayan grubunda APACHE II değerleri giderek
azalırken yaşamayanlarda belirgin olarak yükselme eğilimindeydi. APACHE II sistemi
hastanın prognozunu tahmin etmede çok önemli bir skorlama sistemidir.
Perras ve ark. (111), yoğun bakıma alınan 302 kritik hastanın ilk yatış gününde gece
saat 02:00’deki serum melatoninlerini ölçmüşler ve APACHE II değerlerini kaydederek
hastalığın ciddiyeti ile melatonin seviyeleri arasındaki ilişkisiyi incelemişlerdir. Bu
hastalardan 14 tanesinde şiddetli sepsis tanısı mevcutmuş. Tüm hastalar üzerinden yapılan
analizde, hastalığın şiddeti ile APACHE II arasında bir ilişki olduğu halde nokturnal serum
melatonin seviyesi ile hastalığın şiddeti arasında bağlantı olmadığı ortaya çıkmış. 14
hastadan oluşan şiddetli sepsisli alt grubun analizinde ise hastalığın şiddeti APACHE II skoru
ve serum melatonin seviyeleri ile korelasyon göstermiş. Şöyle ki, sepsisin şiddeti arttıkça
APACHE II skorunda artma ve aynı zamanda serum melatonin seviyelerinde azalma tesbit
edilmiş. Buna dayanarak araştırmacılar şiddetli sepsisli hastalarda hastalığın şiddeti ve
melatonin konsantrasyonları arasında açık bir negatif korelasyon varlığını bildirmişlerdir.
Perras ve ark.’nın bu çalışması sepsisli hastalarda hastalığın şiddeti ile melatoninin
nokturnal seviyelerinin ilişkisini belirlemek adına önemlidir. Ancak bu çalışmada melatonin
ölçümü sadece hastaların YBÜ’e ilk alındıkları gece yapılmış, tekrarlayan ölçümler
yapılmamıştır. Aynı zamanda alt grup olarak sadece 14 hastadan oluşan şiddetli sepsisli
hastalar ele alınmış ve hastaların yoğun bakımda kaldıkları süre, yaşayıp yaşamadıkları ile
ilgili ayrıntıya girilmemiştir. Bizim çalışmamızda bundan farklı olarak toplam 131 sepsisli
hasta üzerinden yaşayanlar ve ölen hastalar olarak iki grup oluştu ve bu gruplar arasındaki
APACHE II ve melatonin seviyesi gibi değişkenleri inceledik. Çalışmamıza dahil edilen
hastalar, yatışlarında 2001 Uluslararası Sepsis Tanımlama Toplantısı (22)’nda kabul gören
tanıma göre sepsis tanısı alan hastalardı ve henüz şiddetli sepsis gelişmemişti. Ayrıca bu
çalışmadan farklı olarak hastaların sadece yatış günlerindeki değil aynı zamanda yatışlarının
2. gününde ve son günlerindeki değişkenlerini değerlendirmeye aldık. Sonuçlar gösterdi ki,
yaşayanlar ve ölen hastalar grubunda YBÜ’e yatış gününde ve 2. gündeki serum melatonin
seviyeleri anlamlı bir farklılık göstermemekte, ancak ölen hastalar grubunda yaşayanlara
göre son gün melatonin seviyeleri anlamlı bir düşüklük göstermektedir. Ölen hastalar
grubundaki hastalar yatışlarında sadece sepsis tanısı olan ancak YBÜ’ndeki son günlerinde
şiddetli sepsis ve organ yetmezliği gelişen hastalardı. Perras ve ark. (111)’nın şiddetli sepsisli
45
hastalarda tesbit ettikleri APACHE II değerlerinin kötüleşmesine paralel melatonin
seviyelerindeki düşme, bizim çalışmamızdaki ölen hasta grubundaki son gün melatonin
seviyelerinin düşmesine uyum göstermektedir.
Çalışmamızın diğer bir sonucu da -beklenildiği gibi- ölen hastalarda, yaşayanlara göre
mekanik ventilasyon gereksinimi ortalamasının daha fazla çıkmasıdır. Frisk ve ark.(103) ile
Olofsson ve ark. (104) mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda melatonin
seviyelerinin azaldığını bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da ölen hastalar grubunda,
yaşayanlara göre daha fazla mekanik ventilasyon ihtiyacı ve düşük nokturnal serum
melatonin seviyeleri tesbit ettik. Son gün melatonin düzeylerinin ölen hastalarda daha düşük
çıkmasının nedeni hastalığın şiddetinin artması ile buna ilaveten ve buna paralel olarak
mekanik ventilasyon ihtiyacının uzaması olabilir.
Sonuç olarak; sepsisli hastalarda APACHE II değerlerinin prognozu çok iyi bir
şekilde yansıttığını, nokturnal serum melatonin seviyelerinin başlangıç değerleriyle sonucun
tahmin edilemeyeceğini, ancak takip sırasındaki düzeylerin prognozun seyrini gösterdiğini
düşünmekteyiz. Melatoninin serum seviyelerini etkileyen birçok faktör bulunduğundan ileri
araştırmaların yapılması gerektiği kanısındayız.
46
SONUÇLAR
Çalışmamızda, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi YBÜ’ne yatışı yapılan sepsisli
olgularda melatonin düzeyleri ile sepsisin prognozu arasındaki ilişkiyi araştırmayı
amaçladık. Çalışmaya her iki cinsiyetten 22-74 yaşları arasında toplam 131 (79 erkek, 52
kadın) erişkin hasta dahil ettik. Sepsisli olguların nokturnal serum melatonin değerleri için
hastaların YBÜ’ne alındığı gün (0. gün), 2.gün ve son gün (taburcu edildiği veya öldüğü
gün) alınan kanlarını çalıştık. Kan örneklerinin alındığı günlerde Akut Fizyoloji ve Kronik
Sağlık Değerlendirmesi II (APACHE II) skorlarını hesapladık. Hastaları yoğun bakımdan
çıkışlarına göre yaşayanlar (Grup I) ve ölen hastalar (Grup II) olmak üzere iki gruba
ayırdık. Tüm olguların aynı zamanda yoğun bakımda kalış süreleri, mekanik ventilatöre
bağlanma
süreleri,
kültürlerindeki
üreyen
mikroorganizmaları
ve
biyokimyasal
parametrelerini değerlendirmeye aldık. Bunların sonucunda;
1. Yaşayan ve ölen hastaların yaş ve cinsiyetleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık saptanmadı.
2. Yaşayan ve ölen hastalar arasında yoğun bakımda kalma süreleri, kültürlerinde
üreyen mikroorganizmalar açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
saptanmadı.
3. Ölen hastalar grubunda son gün karaciğer enzimleri, üre, kreatinin değerlerinde
anlamlı bir yükseklik, ayrıca son günlerde organ yetmezliği bulgularında artış
bulundu.
4. Ölen hastalar grubunda yaşayanlara göre mekanik ventilasyon ihtiyacı süresi daha
uzun bulundu.
47
5. Yaşayanlarda APACHE II değerleri, ölen hastalara göre tüm günlerde istatistiksel
olarak anlamlı düşük bulundu.
6. 0. gün ve 2. gün melatonin değerlerinde yaşayanlar ve ölen hastalar arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı.
7. Yaşayan hastalar grubunda son gün melatonin değerlerinin 0. gün ve 2. günden
istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğu bulundu.
8. Ölen hastalar grubunda son gün melatonin değerlerinin 0. gün ve 2. günden
istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük olduğu bulundu.
9. Tüm günlerde prognozu belirleme gücü en yüksek değerlerin istatistiksel olarak
APACHE II olduğu bulundu.
48
ÖZET
Çalışmamızda, sepsisli hastalarda serum melatonin düzeylerinin sepsisin prognozu
ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. Bu çalışma Trakya Üniversitesi Hastanesi yoğun
bakım ünitesinde yatan 22 yaş üstü 131 sepsisli hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bu
hastalardan 72 tanesi yaşayanlar (Grup I), 59 tanesi ölen hastalar (Grup II) grubunu
oluşturdu. Hastaların yoğun bakıma alındıkları gün, yatışlarının 2. günü ve son günlerinde
(taburcu edildiklerinde yada öldükleri gün) Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık
Değerlendirmesi II (APACHE II) değerleri hesaplandı ve gece (02.00-04.00 saatlerinde)
kanları alındı. Bu kan örnekleri usulüne uygun olarak santrifüj edilip serumları -200C’de
saklandı. Hedeflenen sayıya ulaşılınca oda sıcaklığına getirilen serumların melatonin
düzeylerine RIA yöntemiyle bakıldı. Grup II’de APACHE II değerleri, Grup I’ye göre tüm
günlerde anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,05). Grup II’de nokturnal serum melatonin
düzeylerinde, Grup I’e göre yatış günü ve yatışlarının 2. günü için istatistiksel olarak
anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05). Grup II’de nokturnal serum melatonin düzeyleri,
Grup I’ye göre son gün anlamlı olarak düşük bulundu (p<0,05). Grup II’ de aynı zamanda
mekanik ventilasyon süresinin daha uzun olduğu, hastaların son günlerde biyokimya
değerlerinde bozulma olduğu (Üre, Kreatinin, Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz
ve Serum Glutamik Pirüvik Transaminaz değerlerinde yükselme) ve organ yetmezliği
bulguları oluştuğu görüldü.
Sonuç olarak; sepsisli hastalarda melatonin başlangıç değerleriyle sonucun tahmin
edilemeyeceğini, ancak takip sırasında düzeylerin prognozun seyrini gösterdiğini
49
düşünmekteyiz. Melatonin düzeylerini etkileyen birçok faktör bulunduğundan ileri
araştırmaların yapılması gerektiği kanısındayız.
Anahtar kelimeler: sepsis, prognoz, melatonin, APACHE II
50
THE PROGNOSTIC VALUE OF MELATONIN
IN PATIENTS WITH SEPSIS
SUMMARY
Our objective was to investigate the plasma levels of melatonin and the prognostic
value of these markers in patients with sepsis. This is a prospective study of 131 patients over
22 years old with sepsis at the intensive care unit in Trakya University Medical Faculty,
Turkey. The patients were divided into two groups containing 72 patients as survivors
(Group I) and 59 patients as non-survivors (Group II). The blood collection was performed in
the night (02.00-04.00 hours) and Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II
(APACHE II) score calculated on the day of hospitalised, 2nd day and the last day (discarge
or death). The samples were santrifuged methodical and plasma samples were preserved at 200C. After reaching the target quantity, all plasma samples were studied with RIA method at
the room temperature. Statistically significant high APACHE II values were determined in
Group II compared with Group I on the all days (p<0,05). In Group II the nocturnal plasma
melatonin values were statistically insignificant on the day of hospotalised and 2nd day
compared with Group I (p>0,05). Statistically significant low nocturnal plasma melatonin
values were determined in Group II compared with Group I on the last day (p<0,05). At the
Group II; duration of mechanical ventilation is longer, at the last days of biochemistry
parameters failed (elevation of Urea, Creatinine, Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase
and Serum Glutamic Pyruvic Transaminase) and organ flaire symptoms were seen.
51
We conclude that plasma melatonin values, it is impossible to predict the prognosis
but during the follow-up these values can demonstrate the status of prognosis in septic
patients. There are several factors affecting this melatonin values there by we suppose that
further researchs should be performed.
Key words: sepsis, prognosis, melatonin, APACHE II
52
KAYNAKLAR
1. Yorgancı K, Sayek Đ. Sepsis ve ilgili tanımlamalar. Yoğun Bakım Dergisi 2005;2:75-9.
2. Yorgancı K. Sepsis patofizyolojisi. Yoğun Bakım Dergisi 2005;2:80-1.
3. Önür Altıntaş ND, Topeli Đskit A. Sepsis tanısı. Yoğun Bakım Dergisi 2005;2:85-6.
4. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997;336:186-95.
5. Gitto E, Karbownik M, Reiter RJ, Tan DX, Cuzzocrea S, Chiurazzi P et al. Effects of
melatonin treatment in septic newborns. Pediatr Res 2001;50(6):756–60.
6. Balk RA. Severe Sepsis and Septic shock. Definitions, epidemiology, and clinical
manifestations. Crit Care Clin 2000;16(2):179-92.
7. Bone RC. Gram-negative Sepsis. Background, clinical features, and intervention. Chest
1991;100(3):802-8.
8. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA et al. American
Collage of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Concensus Coference:
Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use innovative therapies in
sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74.
9. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003;
348(2):138-50.
10. Muckart DJ, Bhagwanjee S. American Collage of Physicians/Society of Critical Care
Medicine Consensus Conference: definition of systemic inflammatory response
syndrome and allied disorders in relation to critically injured patients. Crit Care Med
1997;25(11):1789-95.
11. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R et al. Surviving
Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic
shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296-327.
12. Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gram- negative bacteremia IV. Re-evaluation of
clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med 1980;68(3):344-55.
13. Angus DC, Wax RS. Epidemiology of sepsis: an update. Crit Care Med 2001;29(7):10916.
53
14. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United
States From 1979 through 2000. N Engl J Med 2003;348(16):1546-54.
15. Aygen B, Kayabaş Ü, Güven M, Doğanay M, Sümerkan B, Yıldız O. Erciyes
Üniversitesi Tıp Fakültesi Yoğun Bakım Üniteleri nazokomiyal infeksiyonları
sürveyansı: Epidemiyoloji, risk faktörleri ve prognozu etkileyen faktörler. Yoğun Bakım
Dergisi 2001;1(2):122-30.
16. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: A new hypothesis for pathogenesis of the
disease process. Chest 1997;112(1):235-43.
17. Janeway CA Jr, Medzhitov R. The role of innate immunity in the adaptive immune
response. Semin Immunol 1998;10(5):349-50.
18. Heine H, Rietschel ET,
2001;19(3): 279-96.
Ulmer AJ. The biology of endotoxin. Mol Biotechnol
19. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002;420(6917):885-91.
20. Eaves-Pyles T, Murthy K, Liaudet L, Virag L, Ross G, Soriano FG, et al. Flagellin, a
novel mediator of Salmonella-induced epithelial activation and systemic inflammation: I
kappa B alpha degradation, induction of proinflammatory mediators, and cardiovascular
dysfunction. J Immunol 2001;166(2):1248-60.
21. Herwald H, Morgelin M, Olsen A, Rhen M, Dahlback B, Muller-Esterl W et al.
Activation of the contact-phase system on bacterial surfaces-a clue to serious
complications in infectious diseases. Nat Med 1998;4(3):298-302.
22. Levy MM, FinkMP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D et al. 2001 SCC /
ESICM /ACCP/ATS/SIS International sepsis definitions conferance. Crit Care Med
2003;31(4):1250-6.
23. Cinel Đ. Sepsiste patojenik mekanizmalar. Yoğun Bakım Derneği Dergisi 2003;4:15-28.
24. Baue AE. History of MOF and definitions of organ failure. In: Baue AE, Faist E, Fry DE
(Eds.). Multiple Organ Failure: pathophysiology, Prevention, and Therapy. 1st ed. New
York: Springer-Verlag; 2000:3-12.
25. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, Ulevitch RJ, Mathison JC. CD14, a receptor for
complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science
1990;249(4975):1431-3.
26. Landmann R, Zimmerli W, Sansano S, Link S, Hahn A, Glauser MP et al. Increased
circulating soluble CD14 is associated with high mortality in gram-negative septic shock.
J Infect Dis 1995;171(3):639-44.
27. Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J et al. HMG-1 as
late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 1999;285(5425):248-51.
28. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341(8):
586-92.
29. M Doğanay. Sepsis. Topçu A, Söyletir G, Doğanay M (Editörler). Đnfeksiyon hastalıkları.
Đstanbul: Nobel Kitabevleri; 1996;473-86.
30. Akova M, Hayran M, Kocagöz S, Uzun Ö, Ünal S. Sepsiste kilinik belirti ve bulgular.
Uzun Ö (Editör). Sepsis ve sekelleri. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999.s.1-15.
31. Çam A, Erdoğan MF. Melatonin. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası
2003;2(56): 103-112.
54
32. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal
gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958;80:2587.
33. Maksimovich AA. Structure and function of the vertebrate pineal gland. J Evoti Biochem
2002;38:1-15.
34. Palaoğlu S, Beşkonaklı E. Pineal bez ve yaşlanma. Geriatri 1998;1(1):13-8.
35. Arendt J. The Pineal Gland: Basic Physiology and Clinical Implications. In: DeGROOT
Lj (eds). Endocrinology. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995:433-42.
36. Reiter RJ. Interactions of the pineal hormone melatonin with oxygen-centered free
radicals: a brief review. Braz J Med Biol Res 1993;26(11):1141-55.
37. Bountin JA, Aedinot V, Ferry G. Delagrange P. Molecular tools to study melatonin
pathways and actions. Trends Pharmacol Sci 2005;26(8):412-9.
38. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of
melatonin. Front Neuroendocrinol 2004:25(3);177-95.
39. Özgüner F, Özcankaya R, Delibaş N, Koyu A, Çalışkan S. Melatonin ve klinik önemi.
S.D.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 1995;2:1-6.
40. Bourne RS, Mills GH. Melatonin: possible implications for the postoperative and
critically ill patient. Đntensive Care Med 2006:32(3);371-9.
41. Cardinalli DP, Pevet P. Basic aspects of melatonin action. Sleep Med Rev 1998;2:175-90.
42. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic phsyloyology and pathophisology of melatonin.
Sleep Med Rev 2005;9(1):11-24.
43. Russell R. Melatonin: Clinical relevance. Best Practice and research Clinical Endocrinol
and Metabolism 2003;17:273-85.
44. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance. Experimental Gerontology
2001;36(7):1083-100.
45. Acuna CD, Reiter RJ, Menendez PA, Pablos MI, Burgos A. Characterization of highaffinity melatonin binding sites in purified cell nuclei of rat liver. J Pineal Res
1994;16:100-12.
46. Altun A, Vardar A, Altun BU. Melatonin ve Kardiyovasküler Sistem. Ana Kar Der
2001;1:283-8.
47. Arendt J. Melatonin. Clin Endocrinol 1988;29:205-29.
48. Stoschitzky K, Sakotnik A, Lercher P, Zweiker R, Maier R, Liebmann P et al. Influence
of beta-blockers on melatonin release. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(2):111-5.
49. Hardeland R, Reiter RJ, Poeggeler B, Tan DX. The significance of the metabolism of the
neurohormone melatonin: Antioxidative protection and formation of bioactive
substances. Neurosci Biobehav Rev 1993;17(3):347-57.
50. Weaver DR, Stehle JH, Stopa EG, Reppert SM. Melatonin Receptors in Human
Hypothalamus and Pituitary: Implications for Circadian and Reproductive Responses to
Melatonin. J Clin Endocrinol & Metab 1993;76(2):295-300.
51. Sugden D, Chong NW. Pharmacological identity of 2-[125I]iodomelatonin binding sites in
chicken brain and sheep pars tuberalis. Brain Res 1991;539(1):151-4.
52. Gupta DD, Riedel L, Frick JH. Circulating melatonin in children: In relation to puberty,
endocrine disorders functional tests and racial origin. Neuroendocrinol 1983;5:63-78.
55
53. Waldhauser F, Weiszenbacher G, Frisch H, Zeitlhuber U, Waldhauser M, Wurtman RJ.
Fall in nocturnal serum melatonin during prepuberty and pubescence. Lancet 1984;1:3625.
54. Iguchi M, Kato K, Ibayashi M. Age dependent reduction in serum melatonin
concentration in healthy human subjects. J Clin Endocrinol Metab 1982;55:27-9.
55. Waldhauser F, Weiszenbacher G, Tatzer E, Gisinger B, Waldhauser M, Schemper M et
al. Alternations in Nocturnal Serum Melatonin Levels in Humans with Growth and
Aging. J Clin Endocrinol Metab 1988;66(3):648-52.
56. Cassone WM. Effects of melatonin on vertebrate circadian systems. Trends Neurosci
1990;13:457-63.
57. Rusak B, Zucker I. Neural regulation of circadian rhythms. Physiol Rev 1979;59(3):449526.
58. Arendt J. Mammalian pineal rhythms. Pineal Res Rev 1985;3:161-213.
59. Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, Newsome DA, Markey SP. Light supresses melatonin
secretion in humans. Science 1980;210:1267-9.
60. Yazıcı C, Köse K. Melatonin: Karanlığın Antioksidan Gücü. Erciyes Üniversitesi Sağlık
Bilimleri Dergisi 2004;13(2):56-65.
61. Pahkla R, Zilmer M, Kullisaar T, Rago L. Comparison of the antioxidant activity of
melatonin and pinoline in vitro. J Pineal Res 1998;24(2):96-101.
62. Giusti P, Lipartiti M, Franceschini D, Schiavo N, Floreani M, Manev H. Neuroprotection
by melatonin from kainate-induced excitotoxicity in rats. FASEB J 1996;10(8):891-6.
63. Yamamoto HA, Tang HW. Effect of melatonin, piperonyl butoxide, or cobalt chloride on
L-cysteine-induced lipid peroxidation in homogenate from whole brain of mice. Toxicol
Lett 1996;89(1):51-6.
64. Beyer CE, Steketee JD, Saphier D. Antioxidant properties of melatonin an emerging
mystery. Biochem Pharmacol 1998;56(10):1265-72.
65. Reiter RJ, Tan DX, Osuna C, Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative
stress. J Biomed Sci 2000;7:444-58.
66. Bettahi I, Guerrero JM, Reiter RJ, Osuna C. Physiological concentrations of melatonin
inhibit the norepinephrine-induced activation of prostaglandin E2 and cyclic AMP
production in rat hypothalamus: a mechanism involving inhibiton of nitric oxide
synthase. J Pineal Res 1998;25:34-40.
67. Guerrero JM, Reiter RJ, Ortiz GG, Pablos MI, Sewerynek E, Chuang JI. Melatonin
prevents increases in neural nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain
ischemia and reperfusion in the Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus). J Pineal Res
1997;23:24-31.
68. Hara M, Yoshida M, Nishijima H, Yokosuka M, Iigo M, Ohtani-Kaneko R et al.
Melatonin, a pineal secretory product with antioxidant properties, protects against
cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. J Pineal Res 2001;30:129-38.
69. Montilla P, Tunez I, Munoz MC, Lopez A, Soria JV. Hyperlipemic nephropathy induced
by adriamycin: Effect of melatonin administration. Nephron 1997;76:345-50.
70. Pierrefiche G, Topall G, Courboin G, Henriet I, Laborit H. Antioxidant activity of
melatonin in mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1993;80:211-23.
56
71. Montilla PL, Vargas JF, Tunez IF, Munoz de Agueda MC, Valdelvira ME, Cabrera ES.
Oxidative stress in diabetic rats induced by streptozotocin: protective effects of
melatonin. J Pineal Res 1998;25:94-100.
72. Yazıcı C. Sentetik Seks Steroidlerinin ve Melatoninin Oksidan Antioksidan Sistem
Üzerine Etkilerinin Rat Modelinde Araştırılması (tez). Kayseri: Erciyes Üniversitesi Tıp
Fakültesi; 1999.
73. Deveci S, Yazıcı C, Köse K, Gökalp S.S. Siklosporin A ve/veya melatonin uygulanan
ratlarda kanser riskini artıran oksidatif stresin değerlendirilmesi. Klinik Biyokimya ve
Kanser Sempozyumu Özet Kitabı. Bursa:2002.s.21.
74. Reiter RJ. Melatonin: clinical relevance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2003;17(2):273-85.
75. Wurthman RJ, Zhdanova I. Improvoment of sleep guality by melatonin. Lancet
1995;346: 1491.
76. Haimov I, Lavie P, Laudon M, Herer P, Vigder C, Zisapel N. Melatonin replacement
therapy of elderly imsomniacs. Sleep 1995;18(7):598-603.
77. Zhdanova I, Wurthman RJ, Lynch HJ, Ives JR, Dollins AB, Morabito C et al. Sleepinducing effects of low doses of melatonin ingested in the evening. Clin Pharmacol Ther
1995;57(5):552-8.
78. Klatz R, Goldman R. Stopping the clock. 2nd ed. New York: Bantam Books, 1997:27-47.
79. Worzniak DF, Stewart GR, Miller JP, Olney JW. Age-related sensitivity to kainat
neurotoxicity. Exp Neurol 1991;114(2):250-3.
80. Ayhan K, Ahmet Ç. Melatonin ve santral sinir sistemi. Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi
1996;3(3):237-44.
81. Bubenik GA, Blask DE, Brawn GM, Maestroni GJ, Pang SF, Reiter RJ et al. Prospecst of
the clinical utilization of melatonin. Biol Signals Recept 1998;7(4):195-219.
82. Golombek DA, Pevet P, Cardinali DP. Melatonin effects on behevior: possible mediation
by the central GABAergic system. Neurosci Biobehav Rev 1996;20(3):403-12.
83. Ebadi M, Gavitrapong P, Phansuvvan-Pujito P, Nelson F, Reiter RJ. Pineal opioid
receptors and analgesic action of melatonin. J Pineal Res 1998;24(4):193-200.
84. Ölmez E, Şahna A, Ağkadir M, Acet A. Melatonin: emeklilik yaşı 80 olur mu?. Turgut
Özal Tıp Merkezi Dergisi 2000;7(2):177-87.
85. Reiter RJ, Guerrero JM, Garcia JJ, Castroviejo DA. Reactive oxygen intermediates
molecular damage and aging: Relation to melatonin. Ann NY Acad Sci 1998;854:410-24.
86. Oaknin-Bendehan S, Anis Y, Nir I, Zisapel N. Effect of long term administration of
melatonin and a putative antagonist on the aging rat. Neuroreport 1995;6:785-8.
87. Lissoni P, Meregalli S, Fossati V, Paolorossi F, Barni S, Tancini G et al. A randomized
study of immunotherapy with low dose subcutaneus Interleukin2 plus melatonin vs
chemotherapy with Cisplatin and Etoposide as first line therapy for advanced non small
cell lung cancer. Tumor 1994;80:464-7.
88. Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity: Melatonin
enhances the antibody response via an opiatergik mechanism. Clin Exp Immunol
1987;68(2):384-91.
57
89. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Qi W, Kim SJ, El-Sokkary GH.
Ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in the isolated rat heart: Prevention by
melatonin. J Pin Res 1998;25:184-91.
90. De La Lastra DL, Cabeza CAJ, Montilla V, Martin MJ. Melatonin protects against gastric
ischemia-reperfusion injury in rats. J Pineal Res 1997;23(2):47-52.
91. Konakchieva R, Mitev Y, Almeida OF, Patchev VK. Chronic melatonin treatment
counteracts glucocorticoid induced disregulation of the hypotalamic-pituitary-adrenal
axis in the rat. Neuroendocrinology 1998;67(3):171-80.
92. Sewerynek E, Reiter RJ, Melchiorri D, Ortiz GG, Lewinski A. Oxidative damage in the
liver induced by ischemia-reperfusion: protection by melatonin. Hepatogastroenterology
1996;43(10):898-905.
93. Knaus WA, Zimmerman JE, Wagner DP, Draper EA, Lawrence DE. APACHE-acute
physiology and chronic health evaluation: A physiologically based classification system.
Crit Care Med 1981;9:591-7.
94. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: A severity of disease
classification system. Crit Care Med 1985;13:818-29.
95. Matejovic M, Krouzecky A, Rokyta R Jr, Radej J, Kralova H, Treska V et al. Effects of
combining inducible nitric oxide synthase inhibitor and radical scavenger during porcine
bacteremia. Shock 2007;27(1):61-8.
96. Munoz-Hoyos A, Bonillo-Perales A, Avila-Villegas R, Gonzalez-Ripoll M, Uberos J,
Florido-Navio J et al. Melatonin levels during the first week of life and their relation with
the antioxidant response in the perinatal period. Neonatology 2007;92(3):209-16.
97. Fulia F, Gitto E, Cuzzocrea S, Reiter RJ, Dugo L, Gitto P et al. Increased levels of
malondialdehyde and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by
melatonin. J Pineal Res 2001;31(4):343-9.
98. Hotchkiss RS, Nicholson DW. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation
in sepsis. Nat Rev Immunol 2006;6(11):813-22.
99. Cinel I, Dellinger RP. Advances in pathogenesis and management of sepsis [Review].
Curr Opin Infect Dis 2007;20(4):345-52.
100. Steinhilber D, Brungs M, Werz O, Wiesenberg I, Danielsson C, Kahlen JP et al. The
nuclear receptor for melatonin represses 5-lipooxygenase gene expression in human B
lymphocytes. J Biol Chem 1995;270(13):7037-40.
101. Mundigler G, Delle-Karth G, Koreny M, Zehetgruber M, Munda P, Marktl W et al.
Impaired circadian rhythm of melatonin secretion in sedated critically ill patients with
severe sepsis. Crit Care Med 2002:30(3);536-40.
102. Altun A, Uğur-Altun B. Melatonin: therapeutic and clinical utilization. Int J Clin Pract
2007;61(5):835-45.
103. Frisk U, Olsson J, Nylen P, Hahn RG. Low melatonin excretion during mechanical
ventilation in the intensive care unit. Clinical Sci (Lond) 2004;107;47-53.
104. Olofsson K, Alling C, Lundberg D, Malmros C. Abolished circadian rhythm of
melatonin secretion in sedated and artificially ventilated intensive care patients. Acta
Anaesthesiol Scand 2004;48:679-84.
58
105. Shilo L, Dagan Y, Smorjik Y, Weinberg U, Dolev S, Komptel B et al. Patients in the
intensive care units uffer from severe lack of sleep associated with loss of normal
melatonin secretion pattern. Am J Med Sci 1999;317(5):278-81.
106. Steindl PE, Finn B, Bendok B, Rothke S, Zee PC, Blei AT. Disruption of the diurnal
rhythm of plasma melatonin in cirrhosis. Ann Intern Med 1995;123(4):274-7.
107. Viljoen M, Steyn ME, Van Rensburg BW, Reinach SG. Melatonin in chronic renal
failure. Nephron 1992;60(2):138-43.
108. Yaprak M, Altun A, Vardar A, Aktoz M, Ciftci S, Ozbay G. Decreased nocturnal
synthesis of melatonin in patients with coronary artery disease. Int J Cardiol
2003;89(1):103-7.
109. Mohan S, Brunner HE. Melatonin in critically ill patients [letter]. Acta Anaesthesiol
Scand 2005;49(9):1397.
110. Gitto E, Pellegrino S, Gitto P, Barberi I, Reiter RJ. Oxidative stres of the newborn in the
pre and postnatal period and the clinical utility of melatonin. J Pineal Res
2009;46(2):128-39.
111. Perras B, Kurowski V,Dodt C. Nocturnal melatonin concentration is correlated with
illness severity in patients with septic disease. Intensive Care Med 2006;32(4):624–5.
59
EKLER
60
EK 1
61
EK II (1/2)
BĐLGĐLENDĐRĐLMĐŞ OLUR FORMU
Bu katıldığınız çalışma bilimsel bir araştırma olup, araştırmanın adı “Sepsisli
Olgularda Melatonin Düzeylerinin Prognoz Đle Đlişkisi” dir.
Bu araştırmanın amacı, sepsis olgularında melatonin düzeylerinin prognoz ile
ilişkisini araştırmaktır. Bu araştırmada, sizin yatışınızda, yatışınızdan 2 gün sonra ve
çıkışınızda 3 cc kan alınarak melatonin düzeylerine bakılacaktır. Bu araştırmada yer
almanız öngörülen süre 3 dakika olup, araştırmada yer alacak gönüllülerin sayısı 100’
dür.
Bu araştırma ile ilgili olarak sizin herhangi bir sorumluluğunuz yoktur.
Bu araştırmada sizin için herhangi bir risk yoktur.
Araştırmaya bağlı bir zarar söz konusu olduğunda, bu durumun tedavisi sorumlu
araştırıcı tarafından karşılanacaktır. Araştırma sırasında sizi ilgilendirebilecek herhangi
bir gelişme olduğunda, bu durum size veya yasal temsilcinize derhal bildirilecektir.
Araştırma hakkında ek bilgiler almak için ya da çalışma ile ilgili herhangi bir sorun,
istenmeyen etki ya da diğer rahatsızlıklarınız için 0 284 2357641 (iç hat:3200/ 3036/
3037) no.lu telefondan Dr Kudret ALAN’ a başvurabilirsiniz.
Bu araştırmada yer almanız nedeniyle size hiçbir ödeme yapılmayacaktır;
ayrıca, bu araştırma kapsamındaki bütün muayene, tetkik, testler ve tıbbi bakım
hizmetleri için sizden veya bağlı bulunduğunuz sosyal güvenlik kuruluşundan hiçbir
ücret istenmeyecektir.
Bu araştırmada yer almak tamamen sizin isteğinize bağlıdır. Araştırmada yer
almayı reddedebilirsiniz ya da herhangi bir aşamada araştırmadan ayrılabilirsiniz; bu
durum herhangi bir cezaya ya da sizin yararlarınıza engel duruma yol açmayacaktır.
Araştırıcı bilginiz dahilinde veya isteğiniz dışında, uygulanan tedavi şemasının
gereklerini yerine getirmemeniz, çalışma programını aksatmanız veya tedavinin
etkinliğini artırmak vb. nedenlerle sizi araştırmadan çıkarabilir. Araştırmanın sonuçları
bilimsel amaçla kullanılacaktır; çalışmadan çekilmeniz ya da araştırıcı tarafından
çıkarılmanız durumunda, sizle ilgili tıbbi veriler de gerekirse bilimsel amaçla
kullanılabilecektir.
Size ait tüm tıbbi ve kimlik bilgileriniz gizli tutulacaktır ve araştırma yayınlansa
bile kimlik bilgileriniz verilmeyecektir, ancak araştırmanın izleyicileri, yoklama
yapanlar, etik kurullar ve resmi makamlar gerektiğinde tıbbi bilgilerinize ulaşabilir. Siz
de istediğinizde kendinize ait tıbbi bilgilere ulaşabilirsiniz.
62
EK II (2/2)
Çalışmaya Katılma Onayı:
Yukarıda yer alan ve araştırmaya başlanmadan önce gönüllüye verilmesi
gereken bilgileri okudum ve sözlü olarak dinledim. Aklıma gelen tüm soruları
araştırıcıya sordum, yazılı ve sözlü olarak bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla
anlamış bulunmaktayım. Çalışmaya katılmayı isteyip istemediğime karar vermem için
bana yeterli zaman tanındı. Bu koşullar altında, bana ait tıbbi bilgilerin gözden
geçirilmesi, transfer edilmesi ve işlenmesi konusunda araştırma yürütücüsüne yetki
veriyor ve söz konusu araştırmaya ilişkin bana yapılan katılım davetini hiçbir zorlama
ve baskı olmaksızın büyük bir gönüllülük içerisinde kabul ediyorum.
Bu formun imzalı bir kopyası bana verilecektir.
Gönüllünün,
Adı-Soyadı:
Adresi:
Tel.-Faks:
Tarih ve Đmza:
Velayet veya vesayet altında bulunanlar için veli veya vasinin,
Adı-Soyadı:
Adresi:
Tel.-Faks:
Tarih ve Đmza:
Açıklamaları yapan araştırmacının,
Adı-Soyadı: Dr Kudret ALAN
Görevi: Araştırma Görevlisi
Adresi: Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı
Tel.-Faks: 0 284 2357641-3200/3201
Tarih ve Đmza:
Olur alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin/görüşme
tanığının,
Adı-Soyadı:
Görevi:
Adresi:
Tel.-Faks:
Tarih ve Đmza
63
Cinsiyet
YBÜ’de
kalış
(gün)
MV
süresi
(gün)
Grup
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
Yaş (yıl)
Hasta no
EK III (1/3)
54
45
36
55
22
44
71
64
35
46
74
36
50
62
57
68
34
67
58
58
61
24
44
42
58
48
65
28
58
42
29
64
50
46
70
67
58
73
56
57
71
67
72
70
60
E
K
K
K
E
E
K
E
E
K
E
E
E
E
E
E
E
K
K
K
E
E
E
E
E
E
K
K
E
K
E
E
E
E
E
K
E
K
E
E
K
E
E
K
K
26
41
27
387
32
22
5
12
39
21
45
11
35
169
37
18
22
23
58
5
13
16
26
10
13
5
16
10
9
17
9
11
9
17
21
4
28
6
5
22
7
60
10
7
15
8
22
23
234
32
18
5
12
20
18
30
11
22
111
28
9
18
18
38
3
12
12
10
6
13
2
15
5
9
15
9
3
4
15
18
1
28
6
4
22
1
55
6
3
7
I
I
I
II
II
I
II
II
I
II
II
II
I
II
II
I
I
I
II
I
I
I
I
I
II
I
II
I
II
I
II
I
I
I
I
I
II
II
I
II
I
I
I
I
I
melatonin
0. gün
23,07
9,59
19,93
122,73
225,19
27,56
30,1
144,21
110,5
34,9
10
57,04
998,9
12,19
19
26,54
204,79
15,35
13,04
23,58
24,46
264
0,1
16,15
0,1
16,31
33
19,83
69,47
182,41
16,84
0,78
0,1
22,52
28,19
4,66
18,96
998,9
0,1
6,67
0,1
8,52
0,1
2,24
16,91
64
2. gün
Son gün
21,51
10,11
11,1
52,16
14,54
64
127,36
18,53
65,08
6,2
18,92
29
13,2
26,89
21,37
9,71
124,6
82
21,4
28,56
13,92
13
50,34
32
234,93 218,86
9
3,19
31
13
16,16
19,76
18 117,93
24,79
83,01
9,57
1,18
0,1
21,34
18,03
998,9
113
176
13,8 231,99
54
8,76
4,12
4,18
28,83
31
27,77
6,92
13
26,22
17,95
11
234,91 211,51
28,74
13,74
0,8
9,53
1,56
4,61
12,4
21
0,1
0,1
0,1
8,89
0,1
0,1
7,28 263,39
1,57
4,16
5
6,45
0,1
10,55
0,1
15,68
0,1 110,69
13,96
23,24
0,1
0,69
APACHE II
0. gün
24
22
21
29
27
26
37
31
18
29
26
29
23
27
35
22
22
26
27
23
22
18
19
23
35
29
30
23
34
22
29
17
24
20
26
29
33
31
21
32
25
18
23
18
25
2. gün
24
19
16
28
22
25
33
19
10
20
12
30
19
22
31
15
20
16
21
17
22
16
14
12
29
23
30
18
27
20
16
12
11
18
17
15
32
30
20
24
12
17
13
11
20
Son gün
11
11
8
32
31
12
38
32
4
29
32
31
7
25
34
7
5
7
29
7
5
9
7
13
37
13
33
8
36
10
35
5
6
12
10
8
36
32
11
33
6
10
7
5
6
Cinsiyet
YBÜ’de
kalış
(gün)
MV
süresi
(gün)
Grup
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
Yaş (yıl)
Hasta no
EK III (2/3)
71
45
63
25
71
48
63
63
27
24
62
50
51
28
69
63
25
35
67
61
51
62
52
56
69
38
63
69
62
56
72
43
27
71
42
60
25
53
26
71
29
60
45
44
62
K
K
K
E
E
E
K
E
K
K
E
E
K
E
E
E
E
E
K
K
E
K
E
K
K
E
K
E
K
E
K
K
E
E
E
K
E
E
E
K
E
E
E
E
K
19
9
17
15
9
7
8
14
44
20
4
25
15
4
10
27
5
28
15
8
19
81
32
31
30
7
5
5
9
5
5
5
4
17
12
8
27
12
16
5
12
15
34
11
10
19
4
6
10
5
7
8
10
40
11
4
25
12
1
10
15
5
20
15
7
19
80
29
31
23
7
3
5
9
4
3
5
2
17
10
6
22
9
16
2
12
15
25
8
4
II
I
II
I
I
II
II
I
II
I
II
II
II
I
II
I
II
I
II
II
II
II
I
II
I
II
I
II
II
II
I
II
I
II
II
I
I
I
II
I
I
II
I
I
I
melatonin
0. gün
170,26
5,1
89,73
15,73
204,1
23,85
0,1
18,01
0,1
104,37
0,1
13,3
996,84
0,1
18,9
9,47
5,52
0,1
0,3
156,09
236,6
0,1
4,77
0,14
2,61
0,15
19,14
0,1
0,36
20,66
0,1
290,56
134,08
0,3
28,6
288,01
15,1
21,4
9,99
757
100,77
27,92
44,86
12,07
140,98
65
2. gün
Son gün
23,83
0,1
21,22
5,48
43,57
0,1
0,1 116,78
13,06
29,44
0,1
0,1
0,1
7,49
0,1
25,1
13,78
3,26
220
100.1
255,26
8,59
10,97
18,08
1,79
0,1
20,15
2,93
106,16
0,1
8,2
17,31
0,27
0,2
2,17
13,59
0,11
17,91
6,2
17,36
24,82
25,79
0,86
0,1
0,1
10,73
0,11
0,1
0,1
0,14
0,12
0,1
17,5
42
22,52
2,01
5,64
0,2
15,9 561,53
3,72
0,125
108,41
5,3
246,73 254,06
13,81
18,16
31
29,1
264,23 206,96
0,1 222,45
10,43
33
7,39
25,04
680
735
173
123
285,33
26,6
29,64
66,06
28,63
64,32
18,52
112
APACHE II
0. gün
29
19
33
14
20
32
36
15
32
16
35
23
34
15
37
20
19
13
26
24
22
24
22
27
25
18
24
29
25
33
18
30
17
28
26
18
14
22
26
21
18
34
26
23
14
2. gün
26
10
33
7
15
31
36
14
18
11
32
24
33
9
23
17
18
12
25
21
19
20
28
28
23
13
19
23
21
31
9
25
9
20
18
14
16
23
24
12
13
29
21
12
15
Son gün
31
12
38
4
7
37
38
6
31
5
37
27
36
4
38
6
28
8
29
26
25
31
12
29
10
26
8
32
30
29
6
32
4
29
29
7
5
10
27
6
11
35
14
8
8
Hasta no
Yaş (yıl)
Cinsiyet
YBÜ’de
kalış
(gün)
MV
süresi
(gün)
Grup
EK III (3/3)
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
64
45
55
47
26
29
62
62
42
49
65
61
59
32
67
62
58
64
26
35
45
46
56
67
62
42
51
45
69
27
33
68
64
60
43
23
37
41
42
38
55
E
E
E
K
E
E
E
K
K
K
K
K
K
E
K
E
E
E
K
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
K
K
K
E
K
E
K
E
E
K
K
K
16
7
46
6
6
51
36
9
8
33
62
25
6
44
13
6
6
21
9
5
15
51
8
8
8
7
8
6
7
16
7
8
19
15
18
7
14
8
6
19
11
16
4
35
6
3
38
34
5
8
24
45
17
6
44
12
4
6
12
5
3
10
32
6
5
8
4
6
3
7
10
7
6
8
11
12
7
10
8
6
15
8
II
I
II
II
I
I
II
I
II
I
I
I
II
I
II
I
II
I
I
I
I
II
II
I
II
I
II
I
II
II
II
I
I
I
I
II
I
II
II
I
I
melatonin
0. gün
2,1
56,71
78,91
998
24,38
41
26,21
115,56
11,72
27,41
67,07
232,03
0,01
254,57
9,75
23
1,1
14
151,4
59,32
23,76
4,5
31,5
10
62
41,4
2,12
66,7
4,6
0,1
101,4
28
263,4
57,1
15,9
142
91,3
38,1
17,2
131
102,1
2. gün
Son gün
292,39
51
47
43
10,08
16,06
857
287,8
99
102
119,26
52,6
23,76
0,01
107,62 119,96
17,47
30
27,77
39,58
51,16
89
222,24
269
2,77
2
240,32
313
13,37
1,16
34
36
1,4
0,5
21
16
183,87 213,09
73,81 147,62
21,1
65,8
5,3
2,6
64,1
20,5
13,4
23,5
31,4
22,9
49,6
53
11,6
1,5
64,6
97,6
6,8
5
0,32
0,2
183,4
31,5
58
42,6
288,9
318,7
66,09
87,3
13,5
24,5
166,3
61,2
84,2
106,4
73,1
11,5
18,4
3,6
151
115,2
194,6
166,1
APACHE II
0. gün
31
25
32
28
23
12
32
13
31
21
16
25
33
22
30
20
31
18
16
14
21
30
26
24
30
22
31
24
28
35
20
23
20
14
22
28
26
32
31
23
23
2. gün
16
16
30
23
5
13
27
9
28
13
18
22
33
17
23
16
28
11
15
6
16
19
17
18
25
17
28
16
24
29
12
20
13
10
17
22
22
30
28
20
21
Son gün
35
10
35
34
3
7
36
8
34
7
9
6
37
10
35
8
32
9
5
3
8
33
25
4
33
8
34
9
31
34
28
7
5
5
8
36
13
36
37
6
11
APACHE II: Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II; E/K: Erkek / Kadın; Grup I: Yaşayan
hastalar; Grup II: Ölen Hastalar; MV:Mekanik ventilasyon; YBÜ:Yoğun bakım ünitesi; 0. gün: Yoğun
bakıma yatış günü.
66
Download

sepsisli olgularda melatonin düzeylerinin prognoz ile ilişkisi