Název přípravku: Effentora 100 resp. 200, 400, 600, 800 mikrogramů bukální tablety. Kvantitativní složení: Jedna bukální tableta obsahuje 100
resp. 200, 400, 600, 800 mikrogramů fentanylum (jako citrát). Léková forma: Bukální tableta. Terapeutické indikace: Effentora je indikována k léčbě
akutní ataky bolesti (breakthrough pain - BTP) u dospělých s nádorovým onemocněním, kteří již užívají udržovací terapii opioidy pro chronickou bolest při nádorovém onemocnění. BTP je přechodná exacerbace bolesti, ke které dochází na pozadí jinak kontrolované perzistentní bolesti. Pacienti
užívající udržovací terapii opioidy jsou ti, kteří užívají nejméně 60 mg morfinu perorálně denně, nejméně 25 mikrogramů transdermálního fentanylu
za hodinu, nejméně 30 mg oxykodonu denně, nejméně 8 mg hydromorfonu perorálně denně nebo ekvianalgetickou dávku jiného opioidu jeden
týden nebo déle. Dávkování a způsob podání: Léčbu by měl zahajovat a dále sledovat lékař se zkušenostmi s terapií opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním. Lékaři by měli vzít v úvahu možnost zneužití fentanylu. Titrace dávky: Effentora by měla být individuálně titrována na „efektivní“ dávku, která zajišťuje adekvátní analgezii a minimalizuje nežádoucí účinky. Titrace pacientů nepřeváděných z jiných přípravků obsahujících
fentanyl: Výchozí dávka Effentory by měla být 100 μg a je podle potřeby postupně navyšována napříč rozsahem dostupných sil tablet (100, 200,
400, 600, 800 μg). Titrace pacientů převáděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl: Kvůli odlišným absorpčním profilům se převádění nesmí
provádět v poměru 1:1. Jestliže se přechází z jiného perorálního fentanyl-citrátového přípravku, je nutná nezávislá titrace dávky přípravku Effentora,
protože se biologická dostupnost jednotlivých přípravků významně liší. Ovšem u těchto pacientů lze zvážit výchozí dávku vyšší než 100 μg. Způsob
titrace: Pokud není dosaženo adekvátní analgezie do 30 minut od počátku podání jedné tablety, lze během titrace užít druhou tabletu Effentory
stejné síly. Jestliže léčba epizody BTP vyžaduje více než jednu tabletu, mělo by se při léčbě další epizody BTP zvážit zvýšení dávky na další vyšší
dostupnou sílu. Během titrace lze použít více tablet. K léčbě žádné individuální epizody BTP by se neměly používat více než dvě tablety s výjimkou
titrací. Během titrace by pacienti měli před léčbou další pizody BTP počkat nejméně 4 hodiny. Udržovací léčba: Jakmile byla během titrace stanovena účinná dávka, pacienti by měli pokračovat v užívání této dávky jako jediné tablety příslušné síly. Při udržovací léčbě by pacienti měli před léčbou
další epizody BTP počkat nejméně 4 hodiny. Znovunastavení dávky: Obecně by se měla udržovací dávka Effentory zvyšovat, bude-li pacient během
několika po sobě jdoucích epizod BTP vyžadovat více než jednu dávku na jednu epizodu BTP. Znovunastavení dávky Effentory a/nebo základní
léčby opioidy může být potřebné v případě, že pacienti trpí více než čtyřmi epizodami BTP za 24 hodin. Ukončení léčby: Effentora by měla být
okamžitě vysazena, pokud nebude dále potřebná. Použití u dětí a dospívajících: Podávání Effentory dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem
k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Použití u starších pacientů (nad 65 let): V klinických studiích u pacientů nad 65 let
byla snaha titrovat na nižší efektivní dávku než u mladších pacientů. Při titraci dávky Effentory u starších pacientů se doporučuje zvýšená opatrnost.
Porucha funkce jater nebo ledvin: Effentora by měla být podávána s opatrností pacientům se středně těžkým nebo těžkým renálním či jaterním poškozením. Pacienti s xerostomií: Před užitím Effentory se pacienti s xerostomií napijí vody, aby se zvlhčila dutina ústní. Pokud toto doporučení nevede k odpovídajícímu šumění, může být nutný přechod na jinou terapii. Podání tablety: Je zapotřebí, aby pacienti ihned po vyjmutí tablety Effentory
z blistru ji okamžitě vložili celou do horní části dutiny ústní (nad horní zadní stoličku mezi tvář a dáseň) a udržet ji v ní po dobu, která umožní rozpad
tablety, což obvykle trvá přibližně 14 až 25 minut. Tableta Effentory se nesmí cucat, žvýkat ani polykat, protože by to mělo za následek nižší koncentrace v plazmě. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Pacienti bez udržovací léčby
opioidy, protože zde existuje zvýšené riziko respirační deprese. Závažná respirační deprese nebo závažná obstrukční plicní onemocnění. Nežádoucí účinky: U Effentory lze očekávat typické nežádoucí účinky opioidů. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou respirační deprese (potenciálně
vedoucí k apnoe a respirační zástavě), oběhová deprese, hypotenze a šok a všichni pacienti by proto měli být pečlivě sledováni. Velmi časté nežádoucí účinky jsou závratě, nauzea, reakce v místě podání, časté jsou, dysgeusie, spavost, letargie, bolest hlavy, třes, sedace, zvracení, zácpa, stomatitida, sucho v ústech, průjem. pruritus. hyperhydróza, únava, pruritus, hyperhidróza. Méně často se vyskytují anémie, neutropenie, trombocytopénie,
snížená hladina vědomí, porucha pozornosti, kognitivní porucha, hypestézie, porucha rovnováhy, migréna, motorická dysfunkce, dysartrie, poruchy
vidění, okulární hyperémie, abnormální pocit v oku, fotopsie, rozmazané vidění, snížená ostrost vidění, vertigo, tinnitus, ušní diskomfort, ulcerace
v ústech, orální hypestézie, orální diskomfort, puchýře na sliznici úst, odbarvení sliznice úst, porucha orální měkké tkáně, pálení jazyka, puchýře
na jazyku, bolest dásní, žaludeční diskomfort, ulcerace jazyka, onemocnění jazyka, dyspepsie, bolesti v břišní krajině, ezofagitida, gastroezofagální
reflex, rozpraskané rty, suché rty, zubní onemocnění, bolest zubů, močová retence, studený pot, otok obličeje, vyrážka, generalizovaný pruritus,
alopécie, onychorexe, myalgie, záškuby ve svalech, svalová slabost, bolesti v zádech, anorexie, orální kandidóza, faryngitida, orální pustula, pád,
mnohočetný myelom, astenie, malátnost, zpomalenost, diskomfort hrudníku, abnormální pocit, pocit paniky, žízeň, pocit chladu, zimnice, pocit horkosti, abstinenční syndrom, anxieta, nervozita, halucinace, vizuální halucinace, nespavost, stav zmatenosti. Držitel rozhodnutí o registraci: Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, F-94700 Maisons-Alfort Francie. Registrační číslo(a): EU/1/08/441/001, EU/1/08/441/002,EU/1/08/441/003,
EU/1/08/441/004, EU/1/08/441/005, EU/1/08/441/006, EU/1/08/441/007, EU/1/08/441/008, EU/1/08/441/009, EU/1/08/441/010. Datum
první registrace/prodloužení registrace: 04/04/2008. Datum revize textu: Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových
stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu
Před předepsáním přípravku se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.
Přípravek Effentora dosud nemá stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
CZ001/EF/10.2009
Zkrácená informace o přípravku
bukální tablety s fentanylem
Cephalon organizační složka
Amazon Court, Karolínská 661, 186 00 Praha 8 - Karlín
tel.: +420 226 219 000, fax: +420 226 219 111
[email protected], www.cephalon.com
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 1
Effentora 210x270.indd 2
21.1.2011 20:09:39
24.11.2010 14:01:08
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 2
21.1.2011 20:09:42
Obsah
Obsah:
2. pražské mezioborové
onkologické kolokvium
Lékaři a sestry různých oborů
společně proti zhoubným nádorům.
27.–28. leden 2011
Clarion Congress hotel Prague
Praha 9, Česká republika
Pořadatel:
1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK
Vydavatel:
We Make Media, s. r. o.
Ředitelka:
MUDr. Ivana Kaderková
Adresa:
Jeseniova 55, 130 00 Praha 3
Tel.: +420 274 003 333
Fax.: +420 274 003 330
e-mail: [email protected]
www.wemakemedia.cz
Redakce:
[email protected]
Zlom a grafická úprava:
We Make Media, s. r. o.
Redakce nezodpovídá za obsah
zveřejněné inzerce a reklamy.
ISSN: 1804-2252
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 3
Editorial
L. Petruželka
6
Vánoční stromeček
B. Konopásek
8
Původní sdělení
Dasatinib - léčba nemocných s CML
rezistentních na imatinib a první
zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR
H. Klamová
10
Reviews
Sekvenční racionální léčba
generalizovaného
světlobuněčného nádoru ledvin
J. Fínek
14
Neoadjuvantní léčba
operabilních karcinomů prsu
P. Tesařová
22
Capecitabin v terapii nádorů
gastroezofageální oblasti
P. Vítek
29
Novel Therapeutic Targets in
Non-Small Cell Lung Cancer
F. Janku
36
Klinické využití biopsie sentinelové
uzliny u karcinomu děložního hrdla
L. Ševčík
52
21.1.2011 20:09:46
Obsah
2. pražské mezioborové
onkologické kolokvium
27. – 28. leden 2011
Clarion Congress hotel Prague ****
Praha 9, Česká republika
Prezident kolokvia:
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Vědecký sekretář:
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Organizační výbor:
MUDr. Jaroslava Barkmanová
prof. MUDr. David Cibula, CSc.
prof. MUDr. Jan Daneš, CSc.
Zdeňka Dlouhá
prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc.
doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.
MUDr. Ivana Krajsová
prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc.
MUDr. Martina Kubecová, Ph.D.
MUDr. Josef Mališ
prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc.
Mgr. Karolína Moravcová
prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc.
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc.
MUDr. Jana Prausová Ph.D., MBA
prof. MUDr. Jan Starý, DrSc.
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.
Bc. Michaela Tůmová
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 4
Optimální terapie gastrointestinálního
stromálního nádoru
Z. Linke
57
(Neo)adjuvantní léčba
adenokarcinomů jícnu/žaludku
– operace není sama
M. Zemanová
62
Chirurgické řešení adenokarcinomů
distálního jícnu, junkční zóny
a žaludku se zaměřením na význam
rozsahu lymfadenektomie
Z. Krška
66
Supervize v práci sester
M. Vaňková
68
Psychoterapeutické prvky
v práci sestry
E. Marková
73
Nové možnosti léčby HER2
dependentního metastazujícího
karcinomu prsu
L. Petruželka
76
Jak dál v systémové léčbě
karcinomu žaludku
L. Petruželka
81
Péče o nemocné při radioerapii
karcinomu prostaty
E. Valentová
84
Abstrakta přednášek a posterů
86
21.1.2011 20:09:54
afini
Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání
4
s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25–0,43; P<0,0001])
®
Pouze 7 % pacientÛ ve studii RECORD-1 pfierušilo terapii z dÛvodu nežádoucíchh úãinkÛ4
mTOR* inhibitor, kter˘ nabízí pohodlné perorální podávání 1x dennû4
kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin,
efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně
podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může
být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by
neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Everolimus se nedoporučuje podávat
těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají
everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů
dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté:
infekce, snížený počet lymfocytů, snížená hladina hemoglobinu, snížený počet krevních destiček,
snížený počet neutrofilů, zvýšená hladina glukózy, zvýšená hladina cholesterolu, zvýšená hladina
triglyceridů, snížená hladina fosfátů, anorexie, poruchy chuti, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel,
stomatitida, průjem, zánět sliznice, zvracení, nauzea, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená
hladina aspartátaminotransferázy, vyrážka, suchá kůže, svědění, zvýšená hladina kreatininu, únava,
astenie, periferní otoky. Časté: dehydratace, nespavost, bolesti hlavy, konjunktivitida, edém očního
víčka, hypertenze, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina
bilirubinu, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, onemocnění
nehtů, akneiformní dermatitida, onychoklaze, bolest na hrudi, horečka, úbytek tělesné hmotnosti.
Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním
obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve
než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg –
EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum
poslední revize textu SPC: 04/2010. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited,
Horsham RH12 5AB, Velká Británie.
Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního
pojištění.
*Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku.*
Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), 705-717 (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June 2009. 3. de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU
group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) 765-773. 4. Souhrn údajů o přípravku,
Afinitor® 10 mg ze dne 27. 04. 2010
AFIN-009/11/2010
Zkrácená informace AFINITOR® 5 mg tablety, AFINITOR® 10 mg tablety
Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba pacientů s pokročilým renálním
karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování:
Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován
klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým
(<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není
nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle ChildovyPughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením
jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) se podávání Afinitoru nedoporučuje. Kontraindikace:
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční
pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných
příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být
pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními
patogeny. *U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující
pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové
hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální.* Před zahájením léčby by měly
být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky
přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální
léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením
léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly
hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové
hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích
bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor
by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy
P-glykoproteinu (PgP). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.
Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir,
darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol,
diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/
PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin,
*mTOR – cílové místo rapamycinu u savců
210x270
Prague ONCO
Journal - 2011.indd
5
afinitor_inz_210x270
01_2011.indd
1
21.1.2011
10/1/11 20:10:01
4:37 PM
Editorial
Onkologie
třetího tisíciletí
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Rozvoj diagnostiky a léčby solidních nádorů přinesl na počátku
třetího tisíciletí další snížení mortality zhoubných nádorů.
Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo delší život
než na konci tisíciletí minulého.
6
Nové léčebné postupy značně zvýšily šance na delší přežití též
u nemocných s pokročilým metastazujícím onemocněním, které
bylo v minulosti dlouhodoběji neřešitelné. Pokrok lékařské péče
o nenádorová onemocnění (především kardiovaskulární choroby) ve vyspělých zemích vede k prodlužování střední doby života
a paradoxně přispívá k početnímu navýšení nádory více ohrožené
populace.
Zlepšení časné diagnostiky a klinické uplatnění nových léčebných postupů ve všech stadiích onemocnění vede k signifikantnímu prodlužování celkové doby přežití, s čímž úzce souvisí vzestup počtu nemocných, kteří vyžadují stálou onkologickou péči
a představují významný nárůst pracovní zátěže onkologických
pracovišť. Zvládnutí péče o vzrůstající počty onkologicky nemocných nespočívá v další reorganizaci tzv. komplexních onkologických center, ale v kultivaci mezioborové spolupráce, počínaje
výukou na lékařských fakultách. Onkologie přestala být izolovanou disciplínou a prochází napříč všemi obory. Řešení není jen
v navýšení počtu specializovaných onkologů, ale v propojení všech
oborů, které se onkologickou problematikou zabývají. Absolvent
lékařské fakulty musí být všeobecně dostatečně připraven, aby
mohl plynule navázat na získané znalosti při prohloubení své
vzdělanosti v příslušné specializaci. Projekt 1. LF UK „Standardy
pro onkologické pregraduální vzdělávání: Cesta ke zkvalitnění
vzdělávání i lepší uplatnitelnosti absolventů lékařských fakult na
trhu práce“, financovaný z Evropského sociálního fondu (ESF)
v rámci Operačního programu Praha – Adaptabilita (prioritní
osa 3: modernizace počátečního vzdělávání), je příspěvkem ke kultivaci interdisciplinární péče.
Obor klinické (nyní internistické) onkologie není
na rozdíl od jiných interních odborností zaměřen
na vybraný orgánový systém. Nádorové onemocnění často rozmanitého biologického chování může
postihnout různé orgány a tělesné systémy. Léčba
nádorové nemoci ztratila lineární směr od intervence chirurga k radioterapeutovi, internistickému
onkologovi a specialistovi pro paliativní péči. Na
diagnostice a léčbě se podílejí různé odbornosti
v různých časových sekvencích v různých fázích
nemoci včetně řešení komplikací, které mohou postihnout všechny systémy. Multidisciplinární léčebný přístup je proto základem současné onkologické
léčby a rozhodnutí o terapii včetně časové posloupnosti léčebných modalit připravuje mezioborový
pracovní tým. Společná dohoda o léčbě pacienta se
zhoubným nádorem může zlepšit výsledky terapie
bez zvyšování nákladů.
Mezioborová spolupráce v onkologii znamená:
• zkvalitnění konzistence, kontinuity, koordinace
a efektivity onkologické péče;
• zlepšení vzájemné komunikace mezi odborníky;
• zlepšení klinických výsledků;
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 6
21.1.2011 20:10:03
Editorial
správné, aby klinická pracoviště při lékařských fakultách nebyla
zařazena do sítě onkologických center.
Žijeme ve společnosti vědění. Tato věta dává křídla politikům,
pedagogům, reformátorům univerzit a evropským komisařům, je
hnací silou vědců, trhů i podniků. Vědění a vzdělání jsou, jak
tvrdí, nejdůležitějšími zdroji Evropy chudé na nerostné zdroje a
ten, kdo investuje do vzdělání, investuje do budoucnosti. S nemenším patosem se vyhlašuje konec průmyslové práce a napření
veškeré energie na činnosti „založené na vědění“.
Pouze investice do vědění a vzdělání může společnost zachránit.
•
•
•
•
zvýšení dostupnosti klinických studií;
pozitivní psychologický efekt na nemocné;
edukační příležitost v rámci vzdělávacího procesu;
zlepšení kvality mezioborových vztahů.
Mezioborová spolupráce ve vyspělých zemích je ve
srovnání s námi stále o krok dál a komplexní přístup k péči o nemocné se zhoubnými nádory má na
řadě pracovišť prostor ke zlepšení. Mylná je představa, že doporučené postupy a protokoly mohou
nahradit diskusi a společné rozhodnutí specialistů.
Potřeba mezioborové spolupráce je zatím nedostatečně vnímána plátci péče. U vybraných klinických
situací by mělo být vyhodnocení v mezioborovém
týmu podmínkou pro další úhradu onkologické
péče.
Za výsledek mezioborového rozhodnutí týmu nesou zodpovědnost všichni jeho členové. Multidisciplinární rozhodnutí nenahrazuje zodpovědnost
každého specialisty v jednotlivých etapách léčby a
nemocný neztrácí „svého“ lékaře, viz obrázek. Multidisciplinární přístup není v nesouladu s konceptem personalizované (adresné) onkologické péče,
která vychází z filosofie jedinečnosti každého pacienta.
Literatura
1. Liessman KP. Teorie nevzdělanosti. 2009.
2. Grusenmeyer PA, Grubbs SS. Developing and Implementing
Multidisciplinary Disease-specific Clinics in Cancer Care. ASCO
Educational Book 2009.
3. Petruželka L. Od onkologického nihilismu k aktivní léčbě pokročilých
nádorových onemocnění. Úvod sborníku XIII. dny profesora Staška 2008.
4. Petruželka L. Praktický lékař jako součást řetězce odborníků zabývajících
se nádory tlustého střeva. Lékařské listy 2009.
5. Petruželka L. Pohled na vývoj onkologie ve 3. tisíciletí.
Klinická onkologie. 2009.
6. Petruželka L. Necílené podávání cílené biologické léčby aneb proč nemusí
platit, kdo léčí více nemocných, léčí lépe. Edukační sborník
XIV. dny profesora Staška 2009: Editorial.
7. Petruželka L. Editorial. PragueOnco. 2010.
8. Society of Clinical Oncology Guidance Statement:
The Cost of Cancer Care. Journal of Clinical Oncology, 2009.
9. Sidhom MA, Poulen MG. Multidisciplinary care in oncology:
medicolegal implications of group decisions. Lancet Oncology 2006.
7
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN
Ústav radiační onkologie FNB a katedra klinické onkologie IPVZ
e-mail: [email protected]
Podpora výzkumných center musí být paralelní
s rozvojem klinických pracovišť. Pro včasný přenos
nových poznatků do klinické praxe je nutná vzájemná návaznost výzkumu a praxe. Je nelogické a nePrague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 7
21.1.2011 20:10:11
Úvodník
Vánoční stromeček
doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.
Součástí programu letošního pražského onkologického kolokvia je tématika týkající se gynekologické rakoviny. Karcinom děložního čípku patří
k nádorům s vysokým výskytem a významně postihuje mladší věkovou
kategorii.
8
Za velký úspěch lze považovat realizaci celospolečenských postupů
jak na poli primární, tak především sekundární prevence. Význam snižování výskytu tohoto onemocnění i úmrtnosti na ně je
jednoznačný. Dalším mezníkem se stal objev možnosti vakcinovat
zdravé jedince, která brání vzniku rakoviny děložního čípku téměř
ve sto procentech. Diskutuje se problematika možných nežádoucích doprovodných jevů, které lékařské odbornosti by se mělo
očkování svěřit a hlavně, kdy by se mělo s vakcinací začít. Zcela
logický je závěr, že by měla být provedena před zahájením sexuálního života (tedy mezi 14.-15. rokem věku).
Starší dcera mě udělala dvojnásobným dědečkem, ale bohužel
prakticky bez možnosti zasahovat do výchovy vnoučat. Odstěhovala se totiž až za moře (do Kanady) a já je vidím maximálně jedenkrát za dva roky, a to tak na čtrnáct dní. Žijí v menším městě
poblíž Toronta. Hlavním důvodem byly právě děti. Větší klid,
méně part až gangů, méně drog, zbraní atd. Proto je také zapsali
do katolické školy, od které očekávali též přísnější dohled nad pořádkem. A taky zde směli o Vánocích postavit stromeček. Ve státních školách je tato tradice včetně zpívání koled zakázána (prý, aby
se nediskriminovali žáci jiných kultur). No prosím, i když pro nás
Evropany je to trochu méně pochopitelné. Celý život se každoroč-
ně těšíme na vánoční atmosféru a ani za velkou louží
bychom se nechtěli tohoto zvyku zříci.
Ale to druhé již pochopit odmítám. Vnučce, Andrejce, je 14 let a já se zeptal, jak je to s očkováním
proti karcinomu děložního čípku. Ve státní škole
je počátek vakcinace bezplatný a provádí se přímo
v instituci. Ve zmíněné katolické se sešla školní rada
a odhlasovala zákaz vstupu zdravotníků na školní
půdu. „Oni přece nebudou podporovat začátek sexuálního života před šestnáctým rokem. Jestli rodiče na očkování
trvají, ať si najdou jiný, soukromý sektor.“ Rozhodnutí
vyvolalo bouřlivou diskusi a její výsledek neznám.
Ale v každém případě mi hlasování a především
jeho závěr nahnal husí kůži.
doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.,
Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 8
21.1.2011 20:10:15
Nyní schválen v 1. linii léčby chronické fáze chronické myeloidní leukémie1
v 1. linii léčby
než imatinib
400 mg jednou denně2
(1) SPRYCEL™ Souhrn údajů o přípravku, prosinec 2010.
(2) Kantarjian H et al. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-2270.
CZSP-K0002 01/11 729CZ11PM004
Vyšší účinnost
1. linie léčby CP-CML
SPRYCEL™ je první tyrozinkinázový inhibitor 2. generace schválený v EU také
pro 1. linii léčby CP-CML1
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU
NÁZEV PŘÍPRAVKU: SPRYCEL 20 mg potahované tablety, SPRYCEL 50 mg potahované tablety, SPRYCEL 70 mg potahované tablety, SPRYCEL 80 mg potahované tablety, SPRYCEL 100 mg potahované tablety, SPRYCEL 140 mg potahované tablety*. SLOŽENÍ: Jedna potahovaná tableta
obsahuje dasatinibum 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA: Inhibitor proteinkinázy. ATC KÓD: L01XE06. INDIKACE: SPRYCEL je indikován k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní
leukémií (CML) v chronické fázi*; s chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu mesylátu; s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ:
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukémií. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé stadium) CML nebo Ph+
ALL je 140 mg jednou denně, podávaná perorálně. Tablety se nesmí drtit nebo krájet, musí se polykat celé. Sprycel může být podáván s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno nebo večer. Pro podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou
látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Dasatinib je substrát a inhibitor enzymu CYP3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho účinek modulují. Souběžné
užívání dasatinibu a antagonisty H2 (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Pacienti s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou zahajovací dávku. Opatrnost
je nutná, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci krevních destiček nebo antikoagulancia. Podávání dasatinibu je spojeno s myelosupresí, krvácením, retencí tekutin a s výskytem srdečních nežádoucích účinků*. Pro podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. INTERAKCE S JINÝMI
LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY A JINÉ FORMY INTERAKCE: Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u pacientů léčených přípravkem
SPRYCEL nedoporučuje systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4. Léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, dexametazon, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum neboli třezalka tečkovaná), mohou zvyšovat metabolizmus a snižovat koncentraci
dasatinibu v plazmě. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid místo blokátoru H2 nebo inhibitoru protonové pumpy. Antacida mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání přípravku SPRYCEL. Viz Souhrn údajů o přípravku. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: SPRYCEL by
neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL by se mělo kojení ukončit. Viz Souhrn údajů o přípravku. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. Většina z nich byla mírného až
středního stupně. Většina pacientů v chronické fázi CML intolerantních na imatinib tolerovala léčbu dasatinibem. V klinických studiích bylo doporučeno, aby léčba imatinibem byla ukončena alespoň 7 dnů před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly retence tekutin
(včetně pleurálního výpotku), průjem, kožní vyrážka, bolesti hlavy, krvácení, únava, nauzea, dušnost, bolest svalů a kostí, infekce, zvracení, kašel, bolesti břicha a pyrexie. U 5 % pacientů byla hlášena febrilní neutropénie související s podáváním léčiva. Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites,
plicní edém a perikardiální výpotek se superficiálním edémem nebo bez něj, lze souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Použití dasatinibu je spojeno s případy myelosuprese, krvácení, retence tekutin stupně 3 nebo 4 u 10 % pacientů a s výskytem srdečních nežádoucích účinků. Pro další informace viz Souhrn údajů
o přípravku. UCHOVÁVÁNÍ: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge, Velká Británie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: SPRYCEL 20 mg: EU/1/06/363/001, SPRYCEL 50 mg: EU/1/06/363/002, SPRYCEL
70 mg: EU/1/06/363/003, SPRYCEL 80 mg: EU/1/06/363/012, SPRYCEL 100 mg: EU/1/06/363/010, SPRYCEL 140 mg: EU/1/06/363/014. DATUM REGISTRACE: 20. listopad 2006. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: prosinec 2010. Výdej přípravku SPRYCEL je vázán na lékařský předpis. Lék je hrazen z prostředků
veřejného zdravotního pojištení pro léčbu CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu mesylátu. Dříve než předepíšete tento lék, přečtete si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury
(EMA) http://www. ema.europa.eu nebo jsou dostupné na adrese Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Olivova 4/2096, 110 00 Praha 1, tel: +420 221 016 111. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST.
* Všimněte si prosím změn v Souhrnu údajů o přípravku
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 9
21.1.2011 20:10:19
Původní sdělení
Dasatinib - léčba nemocných s CML
rezistentních na imatinib a první
zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR
Souhrn
Dasatinib, tyrozinkinázový inhibitor (TKI) druhé generace, je in
vitro zatím nejúčinnější blokátor tyrozinové kinázy Bcr-Abl, který
je 325krát účinnější než imatinib (IM) a 16krát než nilotinib. Indikací k jeho podávání je u dospělých pacientů s Ph+ CML rezistence (selhání) nebo netolerance léčby předchozí, včetně terapie
imatinibem.
10
Referujeme o prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u 71
nemocných s chronickou myeloidní leukémií (CML) v 6 hematoonkologických centrech v České republice, kterým byl dasatinib podáván v chronické fázi (CP) a také v pokročilejším stadiu
nemoci (AP). U nemocných v CP, léčených dávkou 100 mg denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí
(CHR), 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a v 67 %
kompletních cytogenetických remisí (CCgR). Velké molekulární
odpovědi (MMoR) bylo dosaženo v mediánu 10 měsíců u 19/31
pacientů. U nemocných v AP onemocnění byla míra CHR 77 %,
MCgR 39 % a CCgR 33 %. U 15 pacientů byl vstupně zaznamenán výskyt mutací v kinázové doméně BCR-ABL, u většiny z nich
došlo v průběhu léčby k jejich vymizení. Očekávané přežití bez
progrese (PFS) po 12 měsících léčby u pacientů v CP bylo 97 ±
3 %, u AP 62 ± 21 %, očekávané celkové přežití pak u CP 97 ± 3 %
a u AP 58 ± 23 %. Mediánu OS nebylo u CP dosaženo, u AP byl
medián OS 22,3 měsíce. Naše zkušenosti potvrdily vysokou účinnost a dobrý bezpečnostní profil dasatinibu zvláště u nemocných
v CP CML rezistentních na léčbu předchozí, včetně nemocných
s mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL.
Klíčová slova:
chronická myeloidní leukémie, dasatinib, cytogenetická odpověď,
mutace
Úvod
Nové poznatky v molekulární biologii a patofyziologii chronické
myeloidní leukémie (CML) výrazně změnily pohled na možnosti
její léčby. Do klinické praxe vstoupily tyrozinkinázové inhibitory (TKI), látky, blokující funkci proteinu Bcr-Abl, který je pro-
duktem fúzního genu BCR-ABL, a tedy i podstatou
CML.(1,2) První v klinické praxi používaný TKI imatinib (IM) výrazně zvýšil pravděpodobnost dlouhodobého přežívání nemocných. Nicméně i přes jeho vysokou účinnost, zvláště v první linii, existuje skupina
nemocných, kteří jsou vůči němu rezistentní nebo jej
netolerují. Mezi velmi časté důvody rezistence na IM
patří mutace v kinázové doméně BCR-ABL a také
aktivace na BCR-ABL nezávislých signálních drah,
např. příslušníky rodiny Src kináz. Intenzivní výzkum
v této oblasti však brzy představil další inhibitor tyrozinových kináz, TKI druhé generace dasatinib.
Dasatinib
(Sprycel®, původně označovaný BMS-354825) inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny
SRC a také řadu dalších onkogenních kináz včetně
c-KIT, kináz efrinového receptoru (EPH) a receptoru PDGFbeta. Váže se jak na neaktivní, tak i aktivní
konformaci enzymu BCR-ABL a je silným subnanomolárním inhibitorem BCR-ABL kinázy s účinností
při koncentraci 0,6-0,8 nM. In vitro byla prokázána
jeho schopnost překonat rezistenci na IM vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací
BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signálních
drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (Lyn, Hck)
a overexprese genu multilékové rezistence.(3) In vitro
je zatím také nejúčinnějším blokátorem tyrozinové
kinázy Bcr-Abl, 325x účinnějším než IM a 16x účinnějším než nilotinib, další tyrozinkinázový inhibitor
druhé generace.
Prvnímu pacientovi byl dasatinib podán v roce
2003, první výsledky klinických studií fáze I a II byly
zveřejněny v roce 2004.
Zcela zásadními byly výsledky pěti klinických studií
nazvaných START (Src/ABL tyrosine kinase inhi-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 10
21.1.2011 20:10:19
Původní sdělení
bitor activity: research trials of dasatinib), do kterých byli zařazeni pacienti s akcelerovanou nemocí
(START-A), blastickou fází (START-B), Ph+ akutní
lymfoblastickou leukémií (START-L), chronickou
fází (START-C) a rezistentní chorobou (START-R),
kdy byl porovnáván efekt léčby dasatinibem s vysokou dávkou IM 800 mg denně. Studie velmi podrobně hodnotily účinnost léčby ve všech stadiích CML
a také Ph+ ALL.(4)
V ČR byly zkušenosti s léčbou dasatinibem získávány od prosince 2005, v souvislosti s účastí několika hematologických center v klinických studiích
CA180034 a CA180035, kdy byl dasatinib podáván
pacientům v chronické fázi (CP), akcelerované fázi
(AP) a blastickém zvratu (BZ), rezistentních na předchozí léčbu IM, nebo jej netolerujících.(6)
Od listopadu 2006 je dasatinib registrován v Evropské unii a České republice pod obchodním názvem
Sprycel a je dostupný v potahovaných tabletkách
obsahujících 70, 50 a 20 mg dasatinibu. Optimálním dávkováním léčby je 100 mg jednou denně pro
CP a 140 mg jednou denně pro AP a BZ.(5) U pacientů léčených v chronické fázi je po 12 měsících
dosahováno 91 % hematologických remisí a více než
60 % velkých cytogenetických odpovědí. Kompletní
cytogenetické remise pozorovány u 40 % léčených.
Bez progrese onemocnění dlouhodobě přežívá více
než 92 % pacientů. Projevy nežádoucích účinků,
většinou mírné až střední intenzity, jsou častější
u pokročilejších stadií nemoci, celkově však tolerovatelné. Vysoká účinnost je patrná zvl. u nemocných s přítomnými mutacemi v kinázové doméně
BCR-ABL.(7) Indikací k léčbě dasatinibem je v současné době CML ve všech fázích nemoci při rezistenci nebo netoleranci léčby předchozí, včetně léčby
imatinibem a rezistence nebo netolerance předchozí
terapie Ph+ ALL.
Zde referujeme o našich prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u nemocných s Ph+ CML v běžné
klinické praxi, léčených v 6 hematoonkologických
centrech v České republice. Data celkem 84 nemocných jsou registrována v databázích INFINITY (tyrosine kinase Inhibitors iN FIrst aNd followIng CML
Treatment) (n = 52) a CAMELIA (Chronic MyEloid
LeukemIA) (n = 19). Hodnoceno celkem 71 nemoc-
ných (31 mužů a 40 žen ve věku 21 až 70 let, s mediánem věku při
stanovení diagnózy 58 let, 60 pacientů bylo v CP, 25 v AP nebo
BZ). Důvodem k zahájení léčby dasatinibem byla primární nebo
sekundární rezistence na IM, progrese nemoci, u 3 pacientů netolerance léčby předchozí. Studie byla prováděna v souladu s Helsinskou deklarací. Podle kritérií European LeukemiaNet (ELN)(8.9)
jsme hodnotili rychlost a kvalitu dosažení hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi, nežádoucí účinky léčby (hodnoceno podle NCI CTC Version 3.0) stupněm 1 až 4 a také celkové
přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS). Naše výsledky jsme také
porovnali s výsledky studií START, pozornost jsme věnovali rovněž výskytu mutací v kinázové doméně BCR-ABL.
Výsledky
Medián doby od stanovení diagnózy do zahájení léčby dasatinibem byl 39 měsíců (v rozmezí 3-276), předchozí léčbou u všech
pacientů byl IM (v mediánu 26 měsíců), u 54 % z nich také interferon alfa (INF). Hodnoceno celkem 40 žen a 31 mužů s mediánem věku 58 let. (21-70). 45 nemocných bylo v CP a 25 v pokročilejších fázích onemocnění (AP a BZ). Léčba dasatinibem trvala
4 týdny až 30 měsíců (medián 8 měsíců), jak ukazuje tabulka 1.
U pacientů, léčených v CP počáteční dávkou 100 mg dasatinibu
denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí
(CHR) s mediánem dosažení 21 dní, 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a 67 % kompletních cytogenetických remisí (KCgR). Velká molekulární odpověď (MMoIR) byla patrná
u 61 % léčených v mediánu 10 měsíců. U pokročilejších stadií
nemoci (AP a BP) při terapeutické dávce 140 mg dasatinibu denně bylo docíleno 77 % CHR, 39 % MCgR v mediánu 6 měsíců
a 33 % CCgR, MMoIR u 11 % pacientů, viz tabulku 2.
11
Mutační analýza provedena u 52 nemocných, mutace nalezeny
u 25 % (9/36) pacientů v CP a u 6/16 pacientů (37 %) v AP před
zahájením léčby dasatinibem. 11 různých typů mutací detekováno u 15 nemocných před zahájením léčby s nejčastějším výskytem mutací Y253H, F311I, H396R a F359V. U 7 pacientů došlo
v průběhu léčby dasatinibem k vymizení mutací (v mediánu 4
měsíců), u 3 pacientů nebyly ovlivněny, u 3 nemocných došlo
k vymizení původních, ale současně k záchytu 3 jiných, nových
mutací (T315A, F317L a K271R).
Nežádoucí účinky léčby: nehematologická toxicita jakéhokoliv
stupně u pacientů v CP pozorována u 42 %, nejčastější byl průjem a nauzea, závažnější, tedy stupně 3 až 4 u 7 % léčených, z toho
u 2 z nich pleurální efúze. Cytopenie, hematologická toxicita přítomna u 66 % nemocných, trombocytopenie 3.-4. stupně u 28 %.
U pacientů v AP byl zaznamenán větší počet cytopenií, stupně
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 11
21.1.2011 20:10:22
Původní sdělení
3-4 u 62 %. Projevy nehematologických nežádoucích účinků byly
přítomny u 33 % léčených. Přerušení léčby z důvodu její toxicity
provedeno u 15 % pacientů v CP a 26 % v pokročilejších fázích
nemoci, jak znázorňuje tabulka 3.
Očekávané celkové přežití (OS) po 12 měsících léčby bylo 97 ± 3 %
u CP a 58 ± 23 % u AP a BP. Mediánu OS u pacientů v CP nebylo dosaženo, u AP a BP byl medián OS 22,3 měsíce, viz graf 1.
Očekávané přežití bez progrese (PFS) ve 12 měsících bylo 97 ± 3 %
u CP a 62 ± 21 % u pokročilejších stadií nemoci. Medián doby
do progrese byl 20,1 měsíců u AP, u pacientů v CP mediánu dosaženo nebylo.(10)
Závěr
Naše výsledky potvrdily vysokou účinnost dasatinibu v dosažených počtech hematologických i cytogenetických odpovědí
u pacientů v CP CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, a to jak u pacientů s přítomnou mutací, tak bez mutace v kinázové doméně BCR-ABL.
12
Efektivním lékem byl také u pacientů v pokročilejších fázích nemoci. Nežádoucí účinky léčby byly většinou zvládnuty symptomatickou léčbou.
Dasatinib má tedy v současné době s ohledem na excelentní účinnost a zvládnutelné nežádoucí účinky zcela jednoznačně své místo
ve všech obecně uznávaných doporučeních léčebných postupů
CML, kterými jsou ELN (European LeukemieNet), NCCN (National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines on
Oncology) http://www.nccn.org, nebo ESMO Guidelines Working Group a také v doporučení ČHS (České hematologické společnost).(8,11)
dasatinib 100 mgpnce daily preserves efficacy and improves
tolerability in imatinib-resistant and intolerant CP-CML.
J Clin Oncol 2008;26:3204-3212 Abstr 7004.
6. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the
treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase
After umatinib failure. The START A trial. J Clin Oncol
009;27:3472-3479.
7. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al.
Dasatinib induces notable hematologic and cystogenetic
response in chronic-phase chronic myeloid leukemia after
failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303-2309.
8. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts
in the management of chronic myeloid leukemia:
recommendations from an expert panel on be half of the
European LeukemiaNet. Blood 2006;108: 1809-1820.
9. Muller MC, Cross NC, Erben P, et al. Harmonization of
molecular monitoring of CML therapy in Europe.
Leukemia 2009;23:1957-1963.
10. Klamova H, Faber E, Zackova D, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or –intolerant CML patients: data from
the clinical practice of 6 hematological centers in the Czech
Republic. Neoplasma 2010;57:355-359.
11. Klamova H, Voglova J. Chronická myeloidní leukemie.
Transfuze Hematol.dnes 2010;16:17-20.
MUDr. Hana Klamová, CSc. a spoluautoři
Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha
e-mail: [email protected]
Tabulka 1 Charakteristika pacientů před zahájením
léčby dasatinibem
Charateristika
Článek vznikl s podporou společnosti Bristol-Myers Squibb.
Literatura
1. Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia – advances in biology and
new approaches to treatment. N Engl J Med 2003; 349: 1451-1456.
2. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Lancet 2007;370:342-350.
3. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The structure of dasatinib
(BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory
activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res 2006; 66: 5790-5795.
4. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID
compared to 100 mg or 140 mg QD in patiens with CML in chronic phase who
are resistant or intolerant to imatinib: results of CA180034. J Clin Oncol
2007; 25 (Suppl 18): Abstr 7004.
5. 5. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al. Intermitent targe inhibition with
Stadia CML
CP
AP
Celkem
Pacienti (N)
46
25
71
Věk, roky
medián (rozmezí)
53 (21-69)
63 (34-70)
58 (21-70)
Muži (%)
46
32
44
Měsíce od diagnózy do zahájení léčby dasatinibem
medián (rozmezí)
29 (3-125)
64 (7-276)
39 (3-276)
Léčba imatinibem, měsíce
medián (rozmezí)
32 (2-76)
27 (6-62)
36 (3-76)
Léčba IFN, %
medián (rozmezí) měsíce
52
12 (3-95)
56
15 (3-48)
54
17 (3-95)
Chemoterapie %
15
24
18
Vysvětlivky: IFN - interferon, CP - chronická fáze,
AP - akcelerovaná fáze a blastický zvrat, N - počet pacientů
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 12
21.1.2011 20:10:24
Původní sdělení
Tabulka 2 Odpověď na léčbu dasatinibem
Graf 1 Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) - analýza
podle Kaplan-Meiera
Stadia CML
Odpověď na léčbu
CP
AP
Hematologická odpověď, % (n)
Kompletní, % (n)
100 (46)
97 (45/46)
77 (19/25)
56 (14/25)
Cytogenetická odpověď, % (n/n)
Velká, % (n)
Kompletní, % (n)
Parciální, % (n)
87 (27/31)
77 (24/31)
67 (21/31)
10 (3/31)
45 (8/18)
39 (7/18)
33 (6/18)
6 (1/18)
Velká molekulární odpověď, % (n)
61 (19/31)
11 (2/18)
Medián do dosažení MCgR, měsíce (n)
5 (5-15)
6 (3-12)
Medián do dosažení CCgR, měsíce (n)
6 (3-18)
10 (9-18)
Medián do dosažení MMR, měsíce (n)
10 (4-24)
12 (6-24)
Léčba dasatinibem, měsíce (n)
9 (1-30)
8 (3-29)
OS= celkové přežití
PFS= přežití bez progrese
Vyvětlivky:
CCgR – kompletní cytogenetická remise,
MCgR – velká cytogenetická odpověď,
MMR – velká molekulární odpověď,
AP – pokročilé stadium nemoci – akcelerovaná fáze
a blastický zvrat CML
Tabulka 3 Vedlejší účinky léčby dasatinibem
(toxicita)
13
Stadia CML
CP
AP
Hematologická
toxicita, % (n)
Stupeň 1-4
Stupeň 3/4
66 (27/41)
28 (11/41)
74 (17/23)
62 (14/23)
Ne-hematologická
toxicita, % (n)
Stupeň 1-4
Stupeň 3/4
42 (17/41)
7 (3/41)
43 (10/23)
33 (8/23)
Přerušení léčby % (n)
15 (6/41)
26 (6/23)
Žije, % (n)
97,8 (45/46)*
60 (15/25)
*1x smrt ne z důvodu progrese CML
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 13
21.1.2011 20:10:27
Review
Sekvenční racionální léčba
generalizovaného
světlobuněčného nádoru ledvin
Epidemiologie
Česká republika se v incidenci zhoubných novotvarů již dlouho
udržuje na předních místech v Evropě. Ovšem jen u dvou diagnóz dosahuje naprostého prvenství, a to u karcinomu kolorekta
u mužů a karcinomu ledvin. Pokud však vítězíme u kolorektálního karcinomu o prsa, pak naše trpké vítězství v incidenci karcinomu ledviny je o několik koňských délek (graf 1).
Graf 1: Incidence onemocnění
14
Maligní nádory ledvin tvoří 1 %-3 % všech zhoubných novotvarů,
incidence tohoto onemocnění dosahuje svého vrcholu mezi 40.
a 60. rokem věku. Konvenční světlobuněčný karcinom tvoří 70 %
všech nádorů ledvin, u mužů se vyskytují zhoubné nádory ledvin dvakrát častěji než u žen. Toto onemocnění je často spojeno
s chromozomálními aberacemi, delece krátkého raménka třetího
chromozomu se vyskytuje u karcinomů ledvin sdružených s chorobou von Hippel-Lindau. V roce 2007 byla incidence zhoubného
nádoru ledviny kromě pánvičky v České republice 26,92 a mortalita 11,55. V absolutních číslech bylo v roce 2007 hlášeno 2 795
těchto nádorů, zemřelo 1 199 nemocných.
Léčba světlobuněčného karcinomu ledviny
Chirurgická léčba představuje jedinou kurativní léčebnou metodu světlobuněčného karcinomu ledviny. Problémem je však
časná diagnostika, kdy symptomy z nádorového bujení provázejí
většinou již pokročilé, metastatické onemocnění. Adjuvantní po-
operační radioterapie má význam pouze marginální,
adjuvantní systémová léčba žádný. V léčbě generalizovaného karcinomu ledviny byla zkoušena řada
léčebných postupů, ovšem s nevalnými výsledky. Budeme-li jejich efektivitu měřit prodloužením přežití
nemocných, tak jeho statisticky významné prodloužení nepřinesla ani chemoterapie, ani kombinační
schémata chemoterapie a cytokinů. Jediné schéma,
které prodloužilo život nemocným, byla vysokodávkovaná imunoterapie bolusem interleukinu-2. Tato
léčba byla ovšem zatížena velmi výraznou, mnohdy
efektu neadekvátní, toxicitou.
Pozitivní změnu tohoto terapeutického nihilismu
léčby generalizovaného karcinomu ledviny přinesly
až klinické studie se sunitinibem a sorafenibem, bevacizumabem v kombinaci s interferonem alfa (IFN
alfa), temsirolimem a everolimem.
Počty nemocných určených k systémové léčbě
Asi u 600 nemocných s karcinomem ledviny v České republice bylo onemocnění zjištěno v generalizovaném stavu, či u nich došlo k progresi dříve hlášeného onemocnění, mají dobrý performance status
a jsou schopni profitovat ze systémové léčby.
Za poslední necelé 4 roky se tedy objevilo na trhu 5
přípravků cílené léčby v indikaci terapie mRCC (tabulka 1). S novými možnostmi léčby nastává otázka,
jak nejlépe nákladnou léčbu racionalizovat tak, aby
přinášela co největší užitek pacientům a zároveň byla
opodstatněná a dobře zdůvodnitelná. Vycházíme-li
z doporučení EBM, základem pro rozhodování volby
léčebné alternativy by měly být výsledky kontrolovaných klinických studií, které jsou také podkladem
pro udělení registrace regulačními autoritami. Dalším vodítkem by měly být národní i mezinárodní doporučené léčebné postupy, které zohledňují výsledky
klinických studií i schválené indikace.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 14
21.1.2011 20:10:29
Review
Tabulka 1: Agens učené k léčbě mRCC
Léčivá látka
Firemní název
Registrace
v EU
Mechanismus účinku
Indikace
sorafenib
Nexavar
6/2006
VEGFR-TKI
2. linie po cytokinech
sunitinib
Sutent
1/2007
VEGFR-TKI
1. linie (dobrá + středně
dobrá prognóza)
2. linie po cytokinech
temsirolimus
Torisel
11/2007
mTOR inhibitor
1. linie (špatná prognóza)
bevacizumab
(v kombinaci s IFN)
Avastin
12/2007
Anti-VEGF protilátka
1. linie (dobrá + středně
dobrá prognóza)
everolimus
Afinitor
8/2009
mTOR inhibitor
2. linie (a další) po sunitinibu/sorafenibu
Vyjdeme-li z výše uvedených principů, podaří se
nám zodpovědět následující otázky a dospět tak
k poměrně racionálnímu rozhodujícímu schématu
systémové léčby. Za kruciální otázky považujeme:
1) Jaká jsou kritéria posuzování účinnosti nové
léčby a jaká je jejich validita?
2) Jaký lék volit v 1. linii léčby?
3) Jaký lék volit ve 2. (popř. 3. linii) léčby?
4) Jak nahlížet na sekvenční léčbu sunitinib
lsorafenib a vice versa?
5) Jaký je tedy výsledný racionální algoritmus
léčby mRCC?
1. Jaká jsou kritéria posuzování účinnosti
nové léčby a jak je interpretovat?
U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním
jsou regulačními autoritami považovány za nejdůležitější parametry průkazu účinnosti (alespoň jeden
musí být primární):(16)
a) PFS (progression free survival)
Jedná se o nejvýznamnější parametr, u všech výše
uvedených léčiv ve studii fáze III (kromě temsirolimu) prokázán statisticky signifikantní rozdíl oproti
kontrolní skupině; odráží stadium léčby a prognózu
onemocnění ldelší PFS v 1. linii léčby než ve 2.
linii a u pacientů s dobrou/středně dobrou prognózou versus špatnou prognózou.
důležitý ukazatel účinnosti, nicméně vzácně je ve studiích dosaženo statisticky významného rozdílu vzhledem ke cross-over designu
povolovanému z etických důvodů po selhání léčby kontrolním
léčivem nebo placebem. Z výše uvedených léčiv byl statisticky signifikantní rozdíl v OS prokázán pouze ve studii s temsirolimem.
Dalším (sekundárním) parametrem účinnosti je:
15
c) ORR (objective response rate, úplná+částečná odpověď), hodnoceno za použití RECIST kritérií, samotný ORR však nestačí
k průkazu účinnosti.
2. Jaký lék volit v 1. linii léčby?
Dosud schválená léčiva na základě kontrolovaných klinických
studií, ve kterých byla prokázána významně vyšší účinnost v porovnání s komparátorem (tj. dosud s jedinou dostupnou léčbou
– cytokiny) jsou:
•sunitinib
•bevacizumab v kombinaci s IFN alfa
•temsirolimus
Sunitinib (Sutent©) ve fázi III klinického zkoušení v léčbě mRCC
Kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III u pacientů
s nepředléčeným mRCC(1,2)
Léčba:
sunitinib p.o. 50 mg/denně (režim 4/2 = 4 týdny léčba; 2 týdny
bez léčby) versus IFN alfa s.c. (9 MIU 3x týdně) (tabulky 2, 3)
b) OS (overall survival)
Regulačními autoritami je OS považováno za velmi
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 15
21.1.2011 20:10:33
Review
Tabulka 2: Porovnání léčby sunitinibem versus IFN alfa
Tabulka 4: Porovnání léčby bevacizumabem + IFN
alfa versus IFN alfa
Hodnocený
parametr
Sunitinib
(n = 375)
IFN alfa
(n = 375)
p-hodnota
HR
(95% CI)
PFS (prim. endp.)
11 měsíců
5 měsíců
p < 0,001
0,42 (0,32;0,54)
ORR (sek. endp.)
47 %
12 %
p < 0,001
NA
OS (sek. endp.)*
26,4 měsíce
21,8 měsíce
p=0,051
0,821 (0,67;1,00)
*možné zkreslení cross-over designem (z IFN skupiny přešlo
po progresi 33 % pacientů na léčbu sunitinibem a 32 % pac. na jinou VEGF-cílenou léčbu). Po cenzuře dat pacientů, u kterých se
provedl cross-over z IFN na sunitinib (n = 25), byl medián OS pro
sunitinib 26,4 měsíců a pro IFN alfa 20,0 měsíců, p = 0,036.
Tabulka 3: Charakteristika pac. dle prognostických kritérií
(MSKCC) a performance statutu (ECOG):(1)
16
ECOG performance status
Sunitinib (%)
IFN alfa (%)
0
62 %
61 %
1
38 %
39 %
MSKCC progn. kritéria
0 (příznivá progn.)
38 %
34 %
1-2 (středně dobrá progn.)
56 %
59 %
≥ 3 (špatná progn.)
6%
7%
Účinnost prokázána napříč skupinami pacientů, nemocných se
špatnou prognózou bylo však relativně málo.
Hodnocený
parametr
Bevacizumab +
IFN-alfa
(n = 327)
Placebo
+
IFN alfa
(n = 322)
p-hodnota
HR
(95% CI)
PFS (sek. endp.)
10,2 měsíce
5,4 měsíce
p = 0,0042
0,63 (0,52;0,75)
ORR
(sek. endp.)
31 %
13 %
p = 0,136
NA
OS
(prim. endp.)*
23,3 měsíce
21,3
měsíce
p = 0,336
0,91 (0,76;1,10)
*možné zkreslení – po progresi povolen přechod
na další VEGF-cílenou léčbu
Tabulka 5: Charakteristika pacientů dle prognostických kritérií (MSKCC) a performance statutu (Karnofsky)(5)
Karnofsky
performance
status
Bevacizumab +
IFN-alfa
IFN alfa
(%)
%
90-100
76 %
78 %
80-70
24 %
23 %
PFS bevacizumab +
IFN alfa
PFS IFN alfa
MSKCC
progn. kritéria
Bezpečnost/nežádoucí účinky:(1,3,4)
Průjem (59 %), únava (73 %), zvracení (32 %), hypertenze (26 %),
hand-foot syndrom (26 %), stomatitida (34 %), vyrážka (22 %),
změna barvy kůže (26 %), hypotyreóza (12 %).
0
(příznivá progn.)
27 %
29 %
12,9 měsíce
7,6 měsíce
1-2 (středně
dobrá progn.)
56 %
56 %
10,2 měsíce
4,5 měsíce
≥3
(špatná progn.)
9%
8%
2,2 měsíce
2,1 měsíce
V této studii byla prokázána účinnost sunitinibu oproti IFN alfa
v léčbě mRCC v prodloužení PFS, zvýšení ORR a prodloužení OS
u ITT skupiny na hranici signifikance (p = 0,051).
neznámé
9%
7%
Bevacizumab (Avastin©) v kombinaci s IFN alfa
Kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III u pacientů
s nepředléčeným mRCC (AVOREN)(5,6)
Léčba:
bevacizumab i.v.+ IFN alfa s.c. (10 mg/kg 1x/2 týdny + 9 MIU 3x
týdně) versus IFN-alfa s.c. (9 MIU 3x týdně) (tabulky 4, 5)
Bezpečnost/nežádoucí účinky:(3, 5)
Únava (33 %), proteinurie (18 %), hypertenze (26 %),
anorexie (36 %), tromboembolické příhody (3 %)
Studie Avoren jasně prokázala superioritu kombinace bevacizumab a IFN alfa oproti IFN alfa statisticky signifikantním prodloužením PFS, vyšším ORR
a nesignifikantním trendem k prodloužení OS (HR
= 0,91, p = 0,33).
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 16
21.1.2011 20:10:35
Review
Temsirolimus (Torisel©) v léčbě mRCC
Kontrolovaná, randomizovaná, trojramenná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným
mRCC u nemocných se špatnou prognózou
Léčba:
Temsirolimus 25 mg i.v. 1x týdně versus temsirolimus 15 mg i.v. 1x týdně + IFN-alfa 6 MIU s.c. 3x
týdně versus IFN-alfa (3 MIU, se zvýšením až na 18
MIU s.c. 3x týdně) (tabulka 6)
Vyšší účinnost prokázána v rameni se samotným
temsirolimem (7,8)
Tabulka 6: Porovnání léčby temsirolimem versus
IFN alfa
Hodnocený
parametr
Temsirolimus
(n = 209)
IFN alfa
(n = 207)
p-hodnota
HR
(95% CI)
PFS (sek. endp.)
„nezávislé radiolog. hodnocení“
5,6 měsíce
3,2 měsíce
p < 0,0001
0,74 (0,60;0,91)
ORR
(sek. endp.)
9,1 %
5,3 %
p = 0,136
NA
OS
(prim. endp.)*
10,9 měsíce
7,3 měsíce
p = 0,008
0,73 (0,58;0,92)
*stat. signif. rozdíl
Špatná prognóza definována jako přítomnost
3 nebo více ze 6 prognosticky rizikových faktorů:
(méně než 1 rok od stanovení diagnózy do randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, Hb pod spodní
hranicí normy, hladina přepočteného vápníku více
než 10 mg/dl, LDH > 1,5 násobek horní hranice
normy, více než 1 orgán s metastázou)(7,8)
Bezpečnost/nežádoucí účinky:(7,8)
Stomatitida (20 %), únava (51 %), vyrážka (47 %),
dušnost (28 %), kašel (26 %), infekce (27 %), otoky
(27 %), hyperlipidémie (27 %), hypercholesterolemie (24 %), hyperglykémie (26 %)
Ve studii prokázána u nemocných ve špatné prognostické skupině účinnost temsirolimu signifikantním prodloužením OS a PFS.
Na základě výše uvedených dat lze stanovit následující racionální
algoritmus léčby u pacientů s mRCC v 1. linii léčby (tabulka 7)
Tabulka 7: Prognóza onemocnění při léčbě sunitinibem nebo bevacizumabem + IFN alfa versus temsirolimem
Prognóza onemocnění
Dobrá až středně dobrá
sunitinib
nebo bevacizumab + IFN-alfa
Špatná
temsirolimus
3. Jaký postup volit ve druhé,
popřípadě dalších liniích léčby mRCC?
Přes nesporný přínos cílené léčby v léčbě i mRCC dochází bohužel vždy po určité době ke vzniku rezistence na léčbu a u všech
nemocných k progresi onemocnění.
Ve 2. linii léčby máme k dispozici již méně dat, jsou k dispozici
pouze u dvou agens:
•Everolimus (po selhání sunitinibu nebo sorafenibu nebo obou)
•Sorafenib nebo sunitinib (po selhání cytokinů)
17
Everolimus (Afinitor©)
Randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie
u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo po nebo v průběhu předchozí linie léčby
sunitinibem nebo sorafenibem. Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a IFN alfa. Studie RECORD-(9,10,11)
Léčba:
everolimus 10 mg p.o. + BSC versus placebo + BSC (tabulka 8)
Tabulka 8: Porovnání léčby everolimem versus placebem
Hodnocený
parametr
Everolimus
n = 277
Placebo
n = 139
p-hodnota
HR
(95% CI)
PFS (prim. endp.) #
4,9 měsíce
1,9 měsíce
< 0,0001
0,33 (0,25;0,43)
ORR (sek. endp.) $
2%
0%
OS(sek. endp.) *
14, 75 měsíce
14, 39 měsíce
0,177
0,87 (0,65;1,17)
# 67% snížení rizika progrese nebo úmrtí
* zkresleno v důsledku cross-over designu povoleného při progresi
v placebové větvi (umožněn přechod na everolimus)
$ nicméně výrazné ovlivnění SD (stabilizace onemocnění) 67 %
everolimus vs. 32 % placebo
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 17
21.1.2011 20:10:38
Review
Charakteristika pacientů dle prognostických kritérií (MSKCC)
a předchozí léčby(9,11) (tabulka 9)
Tabulka 9: Porovnání na základě prognózy a předchozí léčby
Předchozí léčba
Everolimus (%)
Placebo (%)
HR
p-hodnota
sunitinib
46
44
0,30
< 0,001
sorafenib
28
30
0,29
< 0,001
sunitinib
i sorafenib
26
26
0,28
< 0,001
Tabulka 11: Charakteristika pacientů dle prognostických skupin a předchozí léčby
MSKCC progn. kritéria
Sorafenib
Placebo
nízké riziko
52 %
50 %
střední riziko
48 %
49 %
založená na cytokinech
83 %
81 %
Interleukin-2
42 %
42 %
Interferon
68 %
69 %
Interleukin i interferon
27 %
24 %
Předchozí léčba
MSKCC
progn. kritéria
dobrá prognóza
29
28
0,31
< 0,001
středně dobrá
prognóza
56
57
0,32
< 0,001
špatná prognóza
15
15
0,44
0,007
Statisticky signifikantní rozdíl v PFS ve všech prognostických skupinách i skupinách nemocných rozdělených dle předchozí léčby
18
Bezpečnost/nežádoucí účinky(10,11)
Nutnost přerušení léčby: 7 % sorafenib vs. 0 % placebo
Stomatitida (37 %), vyrážka (29 %), únava (30 %), pneumonitida
(10 %), infekce (24 %), otoky (24 %), hyperglykémie (12 %), hypercholesterolemie (20 %), hyperlipidemie (15 %), anémie (37 %)
U everolimu byla prokázána účinnost ve 2. linii (3. linii) po předchozí léčbě sunitinibem, sorafenibem nebo oběma signifikantním
prodloužením PFSA.
Sorafenib (NEXAVAR©)
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III u pacientů po selhání předchozí léčby cytokiny (studie TARGET)(12,13)
Léčba:
sorafenib 400 mg p.o. 2x týdně versus placebo (tabulky 10, 11)
Tabulka 10: porovnání léčby sorafenibem versus placebem
Hodnocený
parametr
Sorafenib
n = 384
Placebo
n = 385
p-hodnota
PFS (prim. endp.)
5,5 měsíce
2,8 měsíce
p < 0,000001
ORR (sek. endp.)
10 %
2%
p < 0,001
OS (sek. endp.)*
19,3 měsíce
15,9 měsíce
0,015
HR
(95% CI)
0,44 (0,35; 0,55)
U všech podskupin signifikantní prodloužení PFS
Bezpečnost/Nežádoucí účinky(12)
Nutnost přerušení léčby: 21 % sorafenib vs. 6 % placebo (p < 001)
Průjem (43 %), únava (37 %), zvracení (16 %), hypertenze (17 %), hand-foot syndrom (30 %), vyrážka
(40 %), alopecie (27 %)
U sorafenibu byla prokázána účinnost oproti placebu ve 2. linii léčby mRCC po selhání cytokinů.
Výsledky další randomizované studie fáze II podávání sorafenibu u nepředléčených pacientů nepodporují podávání sorafenibu v 1. linii léčby(14)
Léčba: sorafenib 400 mg 2x denně versus IFN 9 MIU
3x týdně (po progresi onemocnění možnost přechodu z IFN na sorafenib nebo zvýšení dávky na 600 mg
2x denně) (tabulka 12)
Tabulka 12: porovnání léčby sorafenibem a IFN
Hodnocený
parametr
Sorafenib
n = 97
IFN alfa
n = 92
p-hodnota
PFS (prim.
endp.)
5,7 měsíce
5,6 měsíce
0,50
ORR
(sek. endp.)
5%
9%
NS
HR
(95 % CI)
0,88
(0,61;1,27)
0,77 (0,63;0,95)
*nebylo dosaženo statistické významnosti; možné zkreslení cross-over designem, který umožněn po 1. interim analýze (ani v době
1. interim analýzy, ještě nezkreslené cross-over designem, nebylo
dosaženo statisticky signifikantního rozdílu)
Neprokázána účinnost sorafenibu v 1. linii (nebyl
prokázán statisticky signifikantní rozdíl v PFS ani
ORR v porovnání s IFN)
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 18
21.1.2011 20:10:40
Review
Tabulka 13 Výsledky poolované analýzy dvou jednoramenných studií se sunitinibem ve 2. linii mRCC po selhání IFN-alfa
Preparát
Studie/fáze
n pacientů
Linie mRCC
Design
RR + SD zk. l. (%)
PFS (měs)
OS (měs)
Sunitinib
Motzer: 2 studie/
fáze II
168
2. linie po
cytokinech
poolovaná analýza
2 studií
pool. anal.
45+32
pool. anal.
8,4
pool. anal
20 měs
Sunitinib (Sutent©)
2 jednoramenné studie fáze II ve 2. linii po selhání cytokinů (n = 105+63). Na základě těchto studií
byl sunitinib v roce 2006 zaregistrovaný v indikaci
mRCC (tabulka 13).
Na základě výše uvedených dat lze stanovit následující racionální algoritmus léčby u pacientů s mRCC
ve 2. linii léčby (tabulka 14)
Tabulka 14 2. Linie léčby u pacientů s mRCC
Předchozí léčba
sunitinib
sorafenib
everolimus
cytokiny
sorafenib nebo sunitinib
Poznámka: Data pro 2. linii po selhání bevacizumabu + IFN alfa nejsou k dispozici. Nejsou dostupná
data prokazující účinnost sorafenibu v 1. linii.(12,13,14)
4. Jak nahlížet na sekvenční léčbu sunitinib
– sorafenib a vice versa?
Vezmeme-li v úvahu časovou posloupnost, s jakou
byla postupně udělována registrace na základě výsledků klinických studií, a příchod nových cílených
léků na trh, je zcela pochopitelné, že po selhání jedné léčby se pacientům nabízela další alternativní
léčba, a to i přes neexistenci dat EBM nejvyššího
stupně (kontrolované klinické studie).
Po selhání sunitinibu tak byl pacientům podáván
sorafenib a naopak, přestože nebyly dostupné
kontrolované prospektivní studie, které by podporovaly toto sekvenční podávání. Přesto byl jistě
tento postup v dané době správný a pro pacienty
přínosný.
V 8/2009 však byl registrován a v USA i Evropě
postupně uváděn na trh everolimus, u kterého byla
v placebem kontrolované klinické studii fáze III prokázána účinnost ve 2. linii léčby po selhání VEGFR-TKI (viz výše).
Everolimus tedy získal na základě průkazu EBM své specifické
místo ve 2. linii léčby po selhání sunitinibu nebo sorafenibu
(popř. právě vzhledem k dřívější praxi podávání obou těchto léčiv
v sekvenci i místo ve 3. linii po předchozím podání obou těchto
VEGFR-TKI).
Jaké jsou tedy hlavní kontroverze podávání sekvenční léčby sunitinib (event. sorafenib)leverolimus versus sunitiniblsorafenib
(sorafeniblsunitinib)?
1) Průkaz účinnosti na základě placebem kontrolované studie fáze
III podávání everolimu po selhání předchozí léčby VEGFR-TKI
(studie RECORD – viz výše). Na základě této studie udělena registrace EMEA (i FDA) v dané indikaci, což se promítlo do významných lokálních i mezinárodních doporučených postupů.
2) Naopak neexistuje průkaz účinnosti sekvenčního
podávání sun (sor)lsor (sun):
- dosud neprovedena žádná kontrolovaná prospektivní
studie tohoto sekvenčního podání;
- dostupné jsou pouze retrospektivní údaje;
- jediná prospektivní studie z roku 2009(15) *prokazuje pouze
omezenou účinnost podání sorafenibu po sunitinibu.
19
3) Dále můžeme vzít v úvahu též potenciální možnost oddálení
vzniku rezistence při střídání odlišného mechanismu účinku
a s tím též související odlišný profil nežádoucích účinků VEGFR-TKIs a mTOR-inhibitoru.
Stručný souhrn studie „diLorenzo“(15)
Prospektivní, otevřená, nerandomizovaná, multicentrická studie
fáze II podávání sorafenibu po selhání sunitinibu
Výsledky - ORR 9,6 % (95% CI, 5 %-17 %)
- Medián TTP=3,7 měsíce
- Medián OS=7,4 měsíce
- Progrese onemocnění po 16 týdnech u 81 % pacientů
Závěr
– Sorafenib byl u pacientů s mRCC refrakterních na sunitinib
dobře tolerován, ale prokázána jen omezená účinnost.
– Rezistence na sorafenib není zcela překonána sekvenčním
podáním sunitinibu; zdá se, že lepší volbou pro překonání
rezistence na antiangiogenní léčbu je blokáda mTOR.
Na základě výše uvedených dat by po selhání léčby sunitinibem
(popř. sorafenibem) měl být podán everolimus.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 19
21.1.2011 20:10:42
Review
Pro podávání sekvence VEGFR-TKIs nejsou dostupná relevantní
data.
5. Jaký je tedy na základě klinických studií fáze
III racionální algoritmus léčby pokročilého či metastatického
světlobuněčného renálního karcinomu?
Na základě výše uvedených údajů opírajících se o výsledky kontrolovaných, randomizovaných, prospektivních klinických studií, jež
vedly k udělení registrace v příslušných indikacích, lze doporučit
tento algoritmus léčby mRCC (tabulka 15)
Tabulka 15: Doporučená léčba mRCC
Léčba
Prognóza dle MSKCC
kritérií
nebo předchozí léčba
Doporučená léčba
1. linie
dobrá nebo středně dobrá
prognóza
sunitinib nebo
bevacizumab + IFN alfa
špatná prognóza
temsirolimus
20
2. linie
po selhání cytokinů*
sorafenib, alternativou sunitinib
po selhání VEGFR-TKI
everolimus
po selhání inh. mTOR
klinické studie
*Vzhledem k dostupné účinnější léčbě by léčba cytokiny měla být
postupně opouštěna. U nově diagnostikovaných pacientů již není
opodstatnění pro jejich podávání.
Závěr
Generalizovaný světlobuněčný karcinom se stal cílem mnoha studií s biologickými agens, které vedly k registraci 5 nových léků
v boji s touto chorobou. Další budou přicházet, tím vyvstane potřeba správného postavení preparátů v algoritmu léčby pro dosažení co nejvyššího benefitu pro nemocného. Snažili jsme se tento
algoritmus najít na podkladě studií.
Léčebná agens v boji s mRC:
Bevacizumab (Avastin ®) je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji nádoru. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, váže se na VEGF,
a zabraňuje tak interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR 1 a VEGFR 2. Jeho výhodou je neexistence predikátoru účinnosti a prokázání účinnosti v léčbě většiny solidních nádorů.
Temsirolismus (Torisel®) je selektivní inhibitor
mTOR (savčí rapamycinový cílový receptor). Temsirolimus se váže na intracelulární protein (FKPB-12)
a komplex protein-temsirolimus a inhibuje aktivaci
mTOR, který kontroluje buněčné dělení. Inhibice
aktivity mTOR vede k blokádě růstu léčených nádorových buněk ve fázi G1 v důsledku selektivního
narušení translace regulačních proteinů buněčného
cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-myc a ornitin dekarboxyláza. Temsirolimus uplatňuje svůj účinek
vytvořením komplexu s FKBP-12 a mTOR. Když se
mTOR naváže na komplex, jeho schopnost fosforylovat a tím kontrolovat aktivitu translačních proteinů (4E-BP1 a S6K, obě v metabolické cestě P13
kinázy/AKT směrem dolů od mTOR), které kontrolují buněčné dělení, je blokována.
Kromě regulace proteinů buněčného cyklu, mTOR
umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných
faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické mikroprostředí a produkovat angiogenní
faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový
faktor (VEGF). Protinádorový účinek temsirolimu
částečně využívá své schopnosti potlačovat hladiny
HIF a VEGF v nádoru a jeho mikroprostředí, čímž
se zpomaluje tvorba nových cév.
Temsirolimus jako jediný prokázal signifikantně
vyšší účinnost (PFS, OS) než IFN alfa u specifické
skupiny pacientů s mRCC – u pacientů s vysokým
rizikem (3 a více rizikových prognostických faktorů).
Sunitinib malát (Sutent ®) je inhibitor celé řady tyrosinkináz, tedy enzymů, které hrají klíčovou úlohu
v procesu buněčné proliferace. Jedná se především
o tyrosinkinázy asociované s receptory pro destičkový růstový faktor (PDGFR α a β) a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR 1, 2 a 3). Zmiňován
je však i inhibiční účinek na receptory pro faktor
kmenových buněk (KIT), Fms-like tyrosinázu-3
(FLT3), kolonie stimulující faktor typu 1 (CSF-1R)
a neurotrofický faktor odvozený od gliových buněk
(RET). Tato inhibice ve výsledku působí zpomalení
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 20
21.1.2011 20:10:44
Review
novotvorby cév, zpomalení
ale
l ní růstu n
nádoru
ádo
oru a snížení
rizika vzniku metastáz.
Sunitinib se tak stal v pr
p
první
vní linii lé
léčby
čby novým
čb
no
standardem v léčbě metastatického
tat ckého
ck
kkarcinomu
arcino
nom
mu ledvin
ledviny
a jeho podání je zahrnuto
uto do odb
odborných
orrných
h do
doporu
doporučeoporučeení Evropské urologické sspolečnosti
polečno i (EAU)
EAU)
U i do dod
poručení NCCN. U všech
ech ri
rizikový
rizikových
ch skupin je výrazně účinnější než IFN al
alfa,
lfa, léčený
léčeným
ým
m nem
nemocným
mocným
zvyšuje kvalitu života.
Sorafenib (Nexavar®) je mu
multikinázový
ltikinázový in
iinhibitor,
hibitor,
ibit
který snižuje in vitro proliferaci
acii n
nádorových
ádoro ch
hb
bun
buněk.
ěkk.
zovvá jako inhi
hiib to
or
Sorafenib byl původně syntetizován
inhibitor
ovýý in
iinhibitor,
nhibitor jehož
h ž
ho
Raf kinázy. Jedná se o multikinázový
nhiib
biicii angioge
an
spektrum účinku zahrnuje rovněž inhibici
angiogeneh
hož injekč
ní
ních faktorů. Jedná se o orální lék, jehož
injekční
orállním poforma nebyla zatím připravena. Po perorálním
zmatick
cké
dání sorafenibu se dosahuje maximální plazmatické
ován
án
koncentrace za 3 hodiny, další nárůst byl pozorován
po 10 hodinách, což svědčí pro reabsorbci ze střeva.
Pokud byl sorafenib podán s tučným jídlem, jeho
absorpce se snížila o 30 %. Sorafenib je metabolizován primárně játry. Při perorálním podání 100 mg
roztoku sorafenibu bylo 96 % látky vyloučeno během 14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí
a 19 % močí.
Everolimus (Afinitor ©)
RAD001 (everolimus, Afinitor) je perorální mTOR
inhibitor, aktivní derivát rapamycinu se širokou
protinádorovou aktivitou. mTOR je hlavním spínačem buněčného růstu a proliferace ve zdravých
buňkách. Deregulace signální cesty zprostředkované
mTOR způsobuje u nádorového onemocnění ztrátu kontroly růstu. mTOR reguluje reakce na změny
buněčného prostředí, buněčný růst a proliferaci buněk, abiogenezi, transkripci genů, opravy poškozené
DNA, antiestrogeny.
poškozující
p
poš
kozující DNA;
•p
•posiluje
pos
osiluje účinek chemoterapie
tera a ozařování.
Ever limus je první a je
Everolimus
jediná průkazná terapie, která efektivně lléčí
éčí
pacienty s mRCC, kteří pro
progredovali po anti-VEGF léčbě.
Everolimus významně snižu
Ev
snižuje riziko progrese onemocnění, a tto
bez zhoršení kvality života.
t
Literatu
Literatura:
1) Motzer et al. Sunitinib versus Interferon alfa in metastatic
etas
renal cell
carcinoma. N Engl J Med. Jan/2007.
2) Motzer et al. Overall survival and updated results
resul for Sunitinib
om
wi interferon
erf
tien with
hm
metaastatic
atic renal cel
cell carcinoma.
nom
compared
with
alfa in patiens
metastatic
Aug/20
J Clin Oncol. Aug/2009.
3) Muders et al. Vascular
ular endothelial
e
3)
growth factor and mTOR
pa
athways in renal
rena cell
ell carcinoma:
ca
ma: d
differences
ces aand synergie
ergie of two
wo ta
getteed
d
pathways
targeted
m chanisms. BJUI.
BJU
UI. July 2009.
200
mechanisms.
utent. SPC
C (12/2009).
(12/20
/2009).
4) Sutent.
5) Escudier ett al. Bevacizumab
Beva zumab plus
p interferon
interf ron alfa-2a
alfa- for tre
ment off metasta
ic
5)
treatment
metastatic
nal ccell
el carcinoma:
cinom : random
ed, dou
ble blind ph
hase III trial.
rial. L
ancet
renal
randomised,
double
phase
Lancet.
2007.
Dec/2007.
/2009)
6) Avastin. SPC (9/2009).
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
Everolimus je perorální mTOR inhibitor, který:
•inhibuje proliferaci nádorových i endoteliálních
buněk;
•má širokou protinádorovou aktivitu, antiangiogenní účinky;
•vyvolává in vivo aktivitu u různých druhů nádorů:
plíce, střevo, slinivka a epidermoidální nádory
a melanom;
•potenciuje apoptózu indukovanou chemoterapií
16)
Hudes et al. Temsirolimus, Interferon alfa, or both for advanced
renal cell carcinoma. N Engl J Med. May/2007.
Torisel, SPC (2/2010).
Motzer et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell
carcinoma:a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.
Lancet. July/2008.
Afinitor. SPC (10/2009).
Afinitor. EMEA Public Assessment Report, EMEA website:
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/afinitor/H-1038-en6.pdf.
Escudier et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma.
N Engl J Med. Jan/2007.
Nexavar SPC (12/2009).
Escudier, Szczylik et al. Randomised phase II trial of first-line
treatment with sorafenib vs interferon alfa-2a in patiens with
metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009.
diLorenzo et al. Phase II study of sorafenib in patiens with
sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol. Aug/2009.
EMEA Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ewp/020595en.pdf.
doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 21
21.1.2011 20:10:47
Review
Neoadjuvantní léčba
operabilních karcinomů prsu
Neoadjuvantní léčba je systémová
onkologická terapie předřazená
lokálnímu zákroku, vedoucímu
k místnímu odstranění zhoubného
nádoru.
22
Existuje několik důvodů k její indikaci:
1) Preklinické modely léčby i výsledky klinických studií dokazují,
že předoperační chemoterapie je pro organismus biologicky příznivější než pooperační a znamená stejný přínos pro zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní.
2) Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že pacientka nemusí podstoupit ablaci, ale prs šetřící výkon.
3) Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a obdobné hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru ke zvolené léčbě, a tím se vyvarovat podání neúčinné
léčby, která by pacientku mohla poškodit nežádoucí toxicitou.
4) Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku
do nádoru prostřednictvím intaktního cévního zásobení.
Existují ale i určitá úskalí:
1) Méně než 5 % pacientek s lokálně pokročilým karcinomem
prsu, které se podrobí neoadjuvantní systémové léčbě, při ní progreduje. Pro tyto nemocné a pro ty, u kterých nemá neoadjuvance
žádný efekt, znamená volba předoperační léčby zdržení kurativního chirurgického zákroku.
2) Předoperační chemoterapie může teoreticky indukovat časnou
rezistenci k léčbě.
3) Neoadjuvantní terapie by mohla zvyšovat riziko chirurgických
a poradiačních komplikací, což ale nebylo nikdy potvrzeno.
Neoadjuvantní terapie je obvykle součástí multimodální léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční léčbou významné odpovědi primárního nádoru
a skoro polovina z nich dokonce tzv. zobrazovací
remise, tedy stavu, kdy nádor není pomocí zobrazovacích metod detekovatelný. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří mezi ty
šťastné pacientky, u kterých může patolog při histologickém vyšetření konstatovat tzv. patologickou
kompletní remisi, tedy úplné vymizení invazivního
nádoru z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní
chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní
(pN0), což se dle výsledků klinických studií podaří
ve 23-38 %.
Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením patologické kompletní remise a prodloužením doby bez nemoci (DFS – disease
free survival) i celkovým přežitím (OS – overall survival) (Obrázek 1). Pacientky s negativitou původně
pozitivních uzlin dopadají po neoadjuvantní chemoterapii lépe než pacientky s pozitivními uzlinami,
přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních patologických uzlin.
Obrázek 1 Celkové přežití a patologická kompletní
remise primárního nádoru a uzlinového postižení
V praxi tedy převažují výhody neoadjuvantní terapie nad nevýhodami, a neoadjuvance je tedy standardním léčebným postupem
pro pacientky klinického stadia III karcinomu prsu (Stále více se
ale uplatňuje i u operabilních nádorů nepříznivé biologické charakteristiky, tedy u nádorů s vysokou růstovou aktivitou, vysokým
grade, HER2 pozitivitou, to znamená nádorů s vysokým rizikem
metastazování. U těchto nemocných je systémová léčba pro osud
nemocné významnější než terapie lokální.)
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 22
21.1.2011 20:10:49
Review
Neoadjuvantní chemoterapie
Počet léčebných cyklů ani typ chemoterapie není
striktně určen, protože závisí na odpovídavosti nádoru, ale pokud si klademe za cíl co nejúčinnější redukci nádoru, je rozumné indikovat předoperačně
kompletní chemoterapii, odpovídající typu i délce
trvání adjuvance.
Hormonální neoadjuvance
U zhoubných hormonálně dependentních lokálně
pokročilých karcinomů prsu postmenopauzálních
žen je možné dosáhnout úspěchu také indukční
hormonální léčbou tamoxifenem nebo inhibitorem
aromatázy. Daleko méně než u neoadjuvantní chemoterapie je jasné, jaké procento kompletních patologických remisí lze hormonální léčbou dosáhnout
a jaká je souvislost mezi úspěchem léčby a celkovým
přežitím.
Optimální lokoregionální léčba
Po indukční neoadjuvantní léčbě je třeba zvolit
správný způsob lokoregionální terapie, a to na základě hodnocení efektu léčby pomocí zobrazovacích metod (mamografie, ultrasonografie, NMRI).
Vzhledem k vysoké úspěšnosti neoadjuvantní léčby
provádíme po jejím prvním cyklu časnou kontrolu
efektu k eventuální indikaci značení místa nádoru
(tuš, kovový klip atp.) pro zacílení a maximální šetrnost operace. Při indikaci operace vycházíme vždy
z původního rozsahu onemocnění (vstupní infiltrace uzlin – exenterace axily, inflamatorní karcinom
– ablace atp.)
Pro 50-90 % nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu je vhodný prs šetřící chirurgický výkon
(Tabulka 1).
Klinická odpověď na neoadjuvantní léčbu
Kritéria obecně přijímaná k hodnocení odpovědi
WHO/UICC kritéria (World Health Organization/International Union Against Cancer) užívaná
více než 20 let definují klinickou remisi (CR) jako
úplné vymizení všech klinických známek nádoru
v prsu i v regionálních uzlinách. Parciální neboli
částečná odpověď (PR) je definovaná jako > 50% redukce velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých
rozměrech nádoru. Progrese potom jako > 25%
zvýšení velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých průměrech
nebo objevení se nových lézí.
Tzv. RECIST kritéria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) se používají v rámci řady klinických studií. Definice CR
se neliší od WHO kritérií, PR je popisovaná jako 30% zmenšení
nejdelšího průměru. K vyloučení subjektivních chyb při klinickém hodnocení slouží posuzování změn velikosti nádoru pomocí
zobrazovacích metod – mamografie, ultrazvuku, NMR, PET s využitím stejných pravidel hodnocení. Jedině biopsie je ale schopná rozhodnout o tom, zda nemocná dosáhla patologické kompletní remise (pCr), tedy stavu, kdy i v hodnocení tkáně prsu mikroskopem došlo k úplnému vymizení invazivního zhoubného
nádoru.
Tabulka 1: Kritéria prs šetřícího výkonu po neoadjuvantní léčbě
lokálně pokročilého karcinomu prsu
Nevhodný
Vhodný
T4
T3 l
Progrese nebo neodpovídavost nádoru
Významné zmenšení nádoru
Neakceptovatelný kosmetický efekt parciálního
výkonu
Malé reziduum s možností odtísnit kompletně
s dobrým kosmetickým efektem
Nádor do okrajů, DCIS do okrajů, reziduální nádor
ve zbytku žlázy
R0 resekce s dostatečným okrajem
Multicentrický nádor
Jedno ložisko nádoru
Rozsáhlé mikrokalcifikace s intraduktální komponentou perzistující po neoadjuvanci
Invazivní karcinom bez přítomnosti intraduktální
složky přesahující kvadrant
Nepoměr mezi velikostí rezidua prsu
Malý reziduální zbytek a velký prs
Lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositida (relativní kontraindikace)
Nepřítomnost systémového onemocnění
Vliv neoadjuvantní léčby na celkové přežití
Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je předpokládanou analogií efektu systémové adjuvantní léčby na případné
vzdálené metastázy. Dosažení pCr po neoadjuvanci je tak významným úspěchem, protože dává nemocné naději na úplnou úzdravu
a v případě, že má pacientka nádor s paralelním způsobem metastazování, pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která
u této nemocné může vést k uzdravení.
Neoadjuvantní versus adjuvantní chemoterapie
Řada randomizovaných studií porovnává efekt neoadjuvantní
a adjuvantní chemoterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Obecně je výsledek obou přístupů stejný.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 23
21.1.2011 20:10:53
Review
Tabulka 2 Nejčastější chemoterapeutické režimy užívané v neoadjuvanci
Dávka (mg/m2)
Způsob podání
Den
Opakování cyklu
AC/docetaxel (NSABP B - 27)
doxorubicin
60
i.v.
1.
cyklofosfamid
600
i.v.
1.
3 týdny, podat 4 série
docetaxel
100
inf. 1 hod.
1.
3 týdny, podat celkem 4×
doxorubicin
50
i.v.
1.
3 týdny
paclitaxel
175
inf. 3 hod.
1.
paclitaxel
225
inf. 3 hod.
1.
5-fluorouracil
500
i.v.
1.
epirubicin
75
i.v.
1.
cyklofosfamid
500
i.v.
1.
AT
TAC
podává se 6x, dávka standardní jako v adjuvanci
Režimy s trastuzumabem:
paclitaxel/FEC75/trastuzumab
3 týdny, podat celkem 4x
3 týdny, podat celkem 4x
Současně po celou dobu CHT trastuzumab weekly – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dál udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré toleranci dále 30minutová infuze
NOAH studie - AT/CMF
24
doxorubicin
60
i.v.
1.
paclitaxel
150
i.v. inf. 3 hod.
1.
paclitaxel
225
inf. 3 hod.
1.
600
i.v.
1., 8.
3 týdny, podat 3 série
3 týdny, podat 4x
CMF
cyklofosfamid
metotrexát
40
i.v.
1., 8.
5-fluorouracil
600
i.v.
1., 8.
4 týdny, podat 3x
Současně s chemoterapií trastuzumab ve 3týdenním podání – nasycovací dávka 8 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 6 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré toleranci dále 30minutová infuze
AC/TH
doxorubicin
60
i.v.
1.
cyklofosfamid
600
i.v.
1.
3 týdny, podat 4 série
paclitaxel
80
i.v. inf. 1 hod.
1.
podat 4 série, týdně, 12 týdnů
Trastuzumab týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré toleranci 30minutová infuze 12 týdnů
Volba chemoterapeutického režimu (Tabulka 2)
Většina doporučení se přiklání k zahájení neadjuvantní léčby pomocí antracyklinového režimu (AC, FEC, FAC). U pacientek s pozitivními spádovými uzlinami využíváme především režimů s taxány, a to ve dvou nejčastějších podobách. Prvním je sekvenční režim,
kdy po antracyklinech ve 4 cyklech následuje monoterapie docetaxelem nebo paclitaxelem, jehož výhodou je možnost nezávislého
posouzení účinnosti obou po sobě podávaných medikací a eventuální překonání rezistence na antracykliny. Druhou možností je
kombinovaný režim taxánů s antracykliny (ET, AT, TAC).
Není zcela jasné, zda je účinnější sekvenční nebo
simultánní podávání taxánů, ale přínos sekvence
prokázala studie s 913 nemocnými léčenými pro operabilní karcinom prsu (T2-3 N0-2, M0) dosedenzní
chemoterapií 4 x AT versus 4 x AC se sekvenčním podáním 4 x docetaxel. Sekvenční podání bylo spojeno
s dvojnásobným zvýšením pCr (14 versus 7 %).
Pokud se podávají taxány v neoadjuvanci, preferujeme tedy sekvenční režim.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 24
21.1.2011 20:10:55
Review
Optimální časování taxánů prověřovala také řada klinických studií. Výsledek studie SWOG 0012 prokázal
větší přínos weekly režimu s paclitaxelem než jeho podávání v třínedělním intervalu. Léčba docetaxelem je
naopak na základě výsledků studií doporučovaná jedenkrát za 3 týdny jako efektivnější.
Role trastuzumabu v neoadjuvanci
Asi 15-20 % lidských karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi HER2. Trastuzumab se jako
humanizovaná monoklonální protilátka váže na specifický epitop HER2 proteinu a působí destrukci nádorové buňky. Protinádorový efekt se zvyšuje v kombinaci
s chemoterapií, což prokázala řada studií u pacientek
s metastatickým HER2 dependentním karcinomem
prsu, ale i v adjuvanci. Nepochybný účinek a příhodný
bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích
u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení
trastuzumabu do adjuvantní léčby.
Na základě výsledků dosavadních studií doporučují
zodpovědné autority (např. NCCN – National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu
po dobu 1 roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii, buď společně
s taxány nebo v monoterapii. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita představuje zásadní limitaci podání adjuvantního trastuzumabu. Dalším významným
omezením trastuzumabu je neschopnost pronikat přes
hematoencefalickou bariéru, a to vzhledem k přílišné
velikosti molekuly.
Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz.
Nehledě na známé přesvědčivé důkazy o podání trastuzumabu v neoadjuvanci nebyl donedávna v této indikaci standardně používán. Ve studii fáze III NOAH
(Neo-Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem
prsu včetně inflamatorního nádoru. K neodajuvantní
chemoterapii s antracykliny a taxány byl přidán trastuzumab, 3letá doba bez známek nemoci byla v kombinovaném rameni 70 % v porovnání s 53 % v rameni
s chemoterapií samotnou, to znamená, že relativní
riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř
poloviční (hazard ratio 0,56; P = 0,006). Po přidání
trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise
téměř 2 x více nemocných než s chemoterapií samot-
nou (39 % vs. 20 %; P = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší
v kombinovaném rameni 89 % vs. 77 % (P = 0,02). Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní.
Další významnou klinickou studií, která řešila otázku neoadjuvantní biochemoterapie, byla německá studie Geparquattro. Pacientky
(1509) s operabilním nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu
byly léčeny neoadjuvantně 4 cykly EC (epirubicin, cyklofosfamid)
a potom 4 cykly docetaxelu s kapecitabinem nebo bez něj a s trastuzumabem v obvyklém dávkování, pokud byly HER2 pozitivní. U 445
nemocných s HER2 pozitivitou bylo neoadjuvantní chemoterapií
s trastuzumabem dosaženo patologické kompletní remise ve 31,7 %,
u pacientek HER negativních bylo léčbou bez trastuzumabu dosaženo stejného efektu jen u 15,7 %. HER2 pozitivní nemocné, které
nereagovaly na úvodní dva cykly antracyklinové neoadjuvance, při
další léčbě s trastuzumabem dosáhly překvapivě vysoké procento pCr
(16,6 %) na rozdíl od HER negativních nereagujících nemocných
(3,3 %). Procento dosažených konzervativních chirurgických výkonů
se v obou skupinách nijak nelišilo (63,1 % vs. 64,7 %).
Závěr
Kombinovaná multimodální onkologická léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý karcinom prsu včetně inflamatorního
a představuje neoadjuvantní systémovou chemoterapii doplněnou
při HER2 pozitivitě trastuzumabem, následovanou operačním řešením a eventuálně radioterapií a hormonální léčbou při pozitivitě
hormonálních receptorů.
Hormonální neoadjuvantní léčba je účinná u hormonálně dependentních karcinomů prsu, ale měla by být určena pouze pro postmenopauzální pacientky v celkově špatném stavu, s vysokým rizikem
operačního zákroku.
Jedním z cílů neoadjuvantní systémové léčby je i dosažení lepšího
kosmetického efektu operace, pro primárně diagnostikovaný inflamatorní karcinom prsu je ale jedinou operační možností ablace.
Neoadjuvantní léčbu zahajujeme, pokud nemá nemocná kontraindikaci, antracyklinovým režimem (zpravidla 4 cykly) s kontrolu efektu
léčby a případným značením lůžka tumoru.
V neoadjuvanci preferujeme zařazení taxánů v sekvenci, docetaxelu
v režimu po 3 týdnech (4 x), paclitaxelu ve weekly režimu (12 x).
Nemocným, které na neoadjuvantní léčbu nereagují a jejich nádor
je inoperabilní, je doporučovaná radioterapie následovaná chirurgickým zákrokem.
U pacientek s HER2 pozitivním nádorem je plně indikované zařadit
léčbu trastuzumabem do neoadjuvantního režimu co nejdříve s vědomím, že nemocné můžeme zásadně prospět zvýšením šance na dosažení patologické kompletní remise.
V trastuzumabu pokračujeme po operaci do 12 měsíců celkového
podávání v rámci adjuvance.
Na základě výsledků klinických studií jsou k neoadjuvantní léčbě
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 25
21.1.2011 20:10:58
Review
indikovány vybrané nemocné s primárně operabilním karcinomem
prsu, které jsou významně ohroženy rychlou generalizací (žena < 35
let, KI 67 > 50, G3, lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, N2 atp.).
26
Literatura
1. Schwartz GF, Hortobagyi GN. Proceedings of the consensus conference on
neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26-28, 2003,
Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004; 100:2512.
2. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant
adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to
a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer:
long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:2294.
3. Shenkier T, Weir L, Levine M, et al. Clinical practice guidelines for the care
and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or
locally advanced breast cancer. CMAJ 2004; 170:983.
4. Reynoso D, Subbiah V, Trent JC, Guadagnolo BA, Lazar AJ, Benjamin R,
Pollock RE, Ludwig JA. Neoadjuvant treatment of soft-tissue sarcoma:
a multimodality approach.J Surg Oncol. 2010 Mar 15;101(4):327-33.
5. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;
20:1456.
6. Heys SD, Sarkar T, Hutcheon AW. Primary docetaxel chemotherapy in
patients with breast cancer: impact on response and survival. Breast Cancer Res
Treat 2005; 90:169.
7. Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive
breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor
characteristics. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1380.
8. Sinclair S, Swain SM. Primary systemic chemotherapy for inflammatory breast
cancer. Cancer. 2010 Jun 1;116(11 Suppl):2821-8.
9. Colleoni M, Viale G, Goldhirsch A. Lessons on responsiveness to adjuvant sys
temic therapies learned from the neoadjuvant setting.
Breast. 2009 Oct;18 Suppl 3:S137-40.
10. Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete
response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status
and other factors. J Clin Oncol 2006; 24:1037.
11. Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete
eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following
primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23:9304.
12. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis
of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based
regimen in women with operable breast cancer: long-term
results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:2294.
13. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus
adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis.
J. Natl Cancer Inst 2005; 97:188.
14. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preopera
tive or postoperative docetaxel added to preoperative
doxoru bicin plus cyclophosphamide for operable breast
cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol B-27. J Clin Oncol 2006; 24:2019.
15. Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al. SWOG 0012,
a randomized phase III comparison of standard doxorubicin (A)
and cyclophosphamide (C) followed by weekly paclitaxel (T)
versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide
plus G-CSF (G) followed by weekly paclitaxel as neoadjuvant
therapy for inflammatory or locally advanced breast cancer
(abstract). J Clin Oncol 2006; 24:12s.
16. Chang HR. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in
patients with HER2-positive breast cancer. Cancer.
2010 Jun 15;116(12):2856-67.
17. Iwata H. Neo(adjuvant) trastuzumab treatment: current
perspectives. Breast Cancer 2009;16(4):288-94. Epub 2009 Jul 17.
18. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch
A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M,
Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos E, Ojeda B, Mansutti M,
Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P,
Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed
by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,
in patients with HER2-positive locally advanced
breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled
superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010
Jan 30;375(9712):377-84.
19. Dawood S, Gong Y, Broglio K, Buchholz TA, Woodward W,
Lucci A, Valero V, Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN,
Cristofanilli M. Primary Inflammatory Breast Cancer (IBC):
High Pathological Response Rates and Improved Outcome.
Breast J 2010 Jul 6.
20. Untch M, Rezai M, Loibl S, Fasching PA, Huober J, Tesch
H, Bauerfeind I, Hilfrich J, Eidtmann H, Gerber B, Hanusch
C, Kühn T, du Bois A, Blohmer JU, Thomssen C, Dan Costa
S, Jackisch C, Kaufmann M, Mehta K, von Minckwitz G.
Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast
cancer: results from the GeparQuattro study J Clin Oncol 2010
Apr 20;28(12):2024-31.
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
e-mail:[email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 26
21.1.2011 20:11:00
HERCEPTIN ® 150 mg
Základní informace o přípravku
Herceptin
významně změnil
prognózu žen s HER2
pozitivním časným
i metastazujícím
karcinomem prsu
Herceptin
představuje novou
naději pro pacienty
s HER2 pozitivním
metastazujícím
karcinomem žaludku
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného
zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte
z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon
220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA)
www.emea.europa.eu
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 27
+(5
•Účinná látka: trastuzumabum•Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká
Británie•Registrační číslo: EU/1/00/145/001•Indikace:
Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor
2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující
nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří
nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického
nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není
vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří
nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického
nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud
neléčených trastuzumabem. Léčba pacientů s HER2 pozitivním
časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud
je to relevantní). Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo
5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných
s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku
nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro
metastazující onemocnění.•Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací
spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou
dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii.•Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované
laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů.
Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny
toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném
podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla
prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých
došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny
pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem
z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin
bez dalších klinických srdečních příhod.•Klinicky významné
interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem
Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými přípravky proto nemůže být vyloučeno.•Hlavní klinicky
významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka
a/nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost,
bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka
hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová
tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé
z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka,
horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea,
zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly
zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které
v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou
být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich
výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy
srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního
selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém
a třetí srdeční ozva.•Dávkování a způsob podání: Herceptin by
měl být podáván pouze nemocným s nádory se zvýšenou HER2
expresí, nebo nemocný jejichž nádory vykazují amplifikaci genu
HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou. Léčba
přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem,
který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie. Příslušné informace o dávkování a způsobu podání
Herceptinu v monoterapii a ve výše uvedených kombinacích
v nasycovacích a následujících dávkách viz platný Souhrn údajů
o přípravku Herceptin.• Dostupná balení přípravku: Herceptin
150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku
v injekční lahvičce.•Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 °C až
8 °C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při
teplotě 2 °C až 8 °C.•Datum poslední revize textu: 19. 1. 2010
21.1.2011 20:11:05
Účinná chemoterapie, se k terou lze žít
*
Nádorem aktivovaná Xeloda:
**
dominantní strategie léčby kolorektálního karcinomu
nezbytná součást léčby pokročilého karcinomu prsu
* kapecitabin, účinná látka přípravku Xeloda, je neaktivní prekurzor, který je katalyticky aktivován především v nádorových buňkách a jeho aktivní metabolit dosahuje 21x vyšší koncentraci v nádoru než v plazmě
(Souhrn údajů o přípravku Xeloda, platnost od 23. 3. 2010).
Základní informace o přípravcích XELODA® 150 mg potahované tablety, XELODA® 500 mg potahované tablety: Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City,
Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/00/163/001, EU/1/00/163/002. Účinná látka: Capecitabinum. Indikace: Adjuvantní léčba pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (C dle Dukese). Léčba metastatického
kolorektálního karcinomu. V kombinaci s docetaxelem léčba pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. V monoterapii léčba pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. Léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem
obsahujícím platinu. Kontraindikace: Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze. Známá přecitlivělost na kapecitabin, fluorouracil nebo některou z pomocných látek přípravku. Prokázaný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy. Těhotenství a kojení. Těžká leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie. Těžké jaterní poškození. Těžké renální poškození (clearance kreatininu < 30 ml/min). Léčba sorivudinem nebo chemicky
příbuznými látkami (např. brivudin). Při existenci kontraindikace pro použití některého přípravku v kombinačním režimu nelze příslušný přípravek použít. Upozornění: Při užívání přípravku se může objevit těžký průjem, syndrom
ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestézie nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Nutno předcházet dehydrataci a v případě výskytu ji korigovat. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) by měla být léčba Xelodou
okamžitě přerušena. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, angínu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny. Tyto nežádoucí účinky mohou
být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. V průběhu léčby přípravkem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcémie. Opatrnost u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému
(např. mozkovými metastázami nebo neuropatií), u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy. Pacienti s jaterním poškozením by měli být pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost
jaterních metastáz. U pacientů se středně závažným renálním poškozením je zvýšena incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně. Klinicky významné interakce: Při současném užívání s kumarinovými antikoagulancii (jako
jsou S-warfarin nebo fenprokumon) byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Při současném užívání s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu. Kyselina folinová ovlivňuje
farmakodynamiku přípravku Xeloda, jehož toxicita tak může být zvýšena. Byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU. Antacida s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého mírně zvyšují plazmatické
koncentrace kapecitabinu a metabolitu 5´- DFCR. Mělo by být vyloučeno současné užívání allopurinolu a přípravku Xeloda. Maximální tolerovaná dávka přípravku Xeloda v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla 2 000 mg/m 2
denně. Hlavními klinicky významnými nežádoucími účinky u pacientů léčených monoterapií nebo kombinačním režimem byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha), stomatitida, únava, syndrom
ruka-noha. Projevy toxicity v důsledku podávání přípravku Xeloda mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). U starších nemocných (≥ 65 let) léčených Xelodou v kombinaci
s jinými léky byl ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4. Další zaznamenané nežádoucí účinky, které se objevily u nemocných léčených přípravkem viz platné Souhrny údajů o přípravku
Xeloda. Dávkování a způsob podání: Xeloda by měla být předepisována pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových látek. Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti
břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha. Příslušné informace o dávkování a způsobu podání viz platné Souhrny údajů o přípravku Xeloda. Dostupná balení přípravku: Xeloda 60× 150 mg potahovaných tablet, Xeloda
120× 500 mg potahovaných tablet. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Datum poslední revize textu: 23. 3. 2010. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen
z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Další informace o přípravku získáte z platných Souhrnů údajů o přípravku Xeloda nebo na adrese: Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, tel.: 220 382 111. Podrobné informace
o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.eu.int/.
partner společnosti Roche
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 28
XEL/12.10/069/0751
** vyšší účinnost a nižší náklady v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva (Doležal T. Analýza nákladové efektivity capecitabinu v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva v podmínkách ČR. Farmakoekonomika 2011;1 v tisku)
MEDONET Pharma s.r.o. | Josefa Lady 16, 678 01 Blansko
tel.: +420 516 412 333 | fax: + 420 516 412 333 | e-mail: [email protected] | www.medonet.cz
21.1.2011 20:11:07
Review
Capecitabin v terapii nádorů
gastroezofageální oblasti
Úvod
Epiteliální nádory žaludku a břišní části jícnu tvoří
skupinu častých nádorů. Histologická typizace nejčastěji odpovídá různým druhům adenokarcinomu.
Biologické vlastnosti nádorů žaludku a distálního
jícnu jsou podobné a nádory distálního jícnu často přerůstají na žaludek. V klinickém výzkumu jsou
často obě onemocnění zařazována do jedné skupiny
„gastroezofageálních“ nádorů a tento souhrnný termín užíváme v dalším textu. Zhruba polovina z nich
je diagnostikována v pokročilém stadiu. Proto vedle
léčby chirurgické mají významné postavení chemoterapie, biologická léčba a ozařování. Chemoterapie prošla od 70. let předchozího století vývojem,
během něhož byly vyvinuty různé režimy s postupně
se zvyšující účinností a variabilní toxicitou – (FAM,
FAMTX, EAP, ELF, CF). Nejvíce zastoupenými
účinnými látkami jsou platinové deriváty a fluorované pyrimidiny. V posledním desetiletí byl standardním režimem první řady režim ECF – epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil (5-FU). V tom je 5-FU
aplikován formou kontinuální infuze po celou dobu
trvání cyklu. Kontinuální infuze je tudíž „nekonečná“ a při ideálním průběhu se protrahuje po dobu
podávání režimu ECF. To přirozeně přináší všechny atributy dlouhodobé kontinuální infuze, jakými
jsou nutnost centrálního žilního přístupu, užívání
přenosného infuzoru, rizika infekčních komplikací
souvisejících s infuzním portem nebo centrálním
žilním katetrem, případně i rizika katetrové sepse
nebo tromboembolizmu. Samostatná chemoterapie
s režimem ECF v první volbě je indikována jako
paliativní léčba první řady u pokročilých nádorů
a v omezené míře jako léčba neoadjuvantní u lokálně pokročilých nádorů s výhledem dosažení operability.
V posledním desetiletí je v rozvinutých zemích mimo
Asie považována za standard léčby pooperační (poresekční) adjuvantní chemoradioterapie s ozářením
lůžka žaludku a rizikových spádových lymfatik podle
lokalizace primárního nádoru. Je to léčba provázená mnohými
kontroverzemi, které počínají již u použitého chemoterapeutického režimu. V unikátní studii,(1) na jejímž základě se chemoradiace
stala standardem, byl použit režim, který ani za jednoznačnou chemoradiaci považovat nelze, časový souběh chemoterapie a ozařování je pouze několikadenní. Variantou ale je kontinuální podání
5-FU po celou dobu ozařování. Rizika a komplikace kontinuální
infuze po celou dobu minimálně pětitýdenního ozařování jsou
podobná jako u režimu ECF.
Orální podání fluorovaných pyrimidinů
Orální formy fluoropyrimidinů byly vyvíjeny již záhy po zavedení
výchozí látky, 5-FU, před půl stoletím. První z nich, tegafur, byl
dokonce široce užíván v bývalém Československu. Další orální formy – S1 a UFT byly vyvíjeny a jsou užívány především ve východní
Asii, zejm. v Japonsku a Korei. U nás byl registrován a od počátku
právě uplynulého desetiletí je stále šířeji užíván preparát capecitabin (Xeloda®), prekurzor 5-FU. V současné době jsou režimy s capecitabinem zavedené do standardní terapie nádorů kolorekta,
mammy a do určité míry i u nádorů gastroezofageálních.
29
Capecitabin je zvláště u nádorů GITu (na rozdíl od nádorů mammy) považován za náhradu 5-FU. K tomu přispěla i představa,
že prekurzor – capecitabin metabolizující se na účinnou látku –
5-FU, svou kinetikou simuluje kontinuální podání 5-FU, hojně
využívané právě u nádorů GITu. Navíc kontinuální podání 5-FU
bylo srovnávacími studiemi u nádorů kolon ověřeno jako nejúčinnější.(2) V tomto kontextu vzniká několik základních otázek:
• Lze skutečně považovat orální podání capecitabinu z hlediska
farmakokinetiky pouze za náhradu kontinuální infuze 5-FU?
• Jsou režimy s capecitabinem u nádorů gastroezofageálních
stejně účinné jako režimy s kontinuálním 5-FU?
(Potvrdila se analogie s nádory kolorekta?)
• Bude capecitabin vhodný pro kombinaci s biologickou léčbou
(jako u nádorů kolorekta)?
• Lze capecitabin využít i pro chemoradiaci gastroezofageálních
nádorů, podobně jako u nádorů rekta?
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 29
21.1.2011 20:11:10
Review
Farmakologická data
Farmakokinetické parametry capecitabinu jsou dobře popsány.
Capecitabin je bioaktivován v játrech na 5 deoxyfluorocytidin (5DFCR) a 5 deoxyfluorouridin (5-DFUR), dále ve tkáních včetně
nádorové na 5-FU. (Obrázek č. 1)
Obrázek 1: Metabolismus capecitabinu
30
Další přeměna spočívá v katabolismu nebo anabolismu 5-fluorouracilu do aktivní formy – FdUMP nebo katabolismu do neúčinných forem fluoro-beta-alanin (F-BAL). (Obrázek č. 2)
Obrázek 2: Metabolismus 5-FU
Bioaktivace je rychlá, plazmatické hladiny 5-DFCR a 5-DFUR dosahují maxima cca za 2 hod. po orální aplikaci capecitabinu. Hladina
5-FU v cirkulaci dosahuje maxima cca za 2 hod. 30 min. a vrací se
k neměřitelným hodnotám do 6 hod. Při podávání po dobu 14 dní
nebyly pozorovány významné rozdíly v kinetice a není patrná tendence k akumulaci. F-BAL dosahuje maxima po 3,3-3,8 hod. a klesá s poločasem 2,5-2,7 hod. Lze srovnat plochu pod křivkou (AUC)
pro 5-FU při 2 možnostech: buď po podání samotného 5-FU formou kontinuální infuze (300 mg/m2/den) nebo po orálním podání capecitabinu (1 250 mg/m2, 2x denně, interval 12 hod.). AUC je
1,6x větší po kontinuální infuzi. Mj. při podání 5-FU formou bolu
je AUC 6-22x vyšší než po capecitabinu.(3)
Z farmakokinetických dat je patrné, že aplikace capecitabinu si-
muluje kontinuální infuzi 5-FU velmi omezeně,
podobná je AUC, ale o kontinuální expozici 5-FU
nejde. Přitom je z klinických studií patrné, že protinádorová účinnost kontinuální infuze 5-FU a
capecitabinu aplikovaného v intervalu 12 hod. je
obdobná. Capecitabin svým efektem nahrazuje
kontinuální infuzi 5-FU, ale nesimuluje ji.
Plazmatické hladiny 5-FU jsou pro účinnost capecitabinu méně významným faktorem. Finální konverze 5-DFUR na 5-FU probíhá ve tkáních a je závislá
na koncentraci konvertujícího enzymu thymidinfosforylázy (TP). Po aplikaci capecitabinu proto převyšuje tkáňová hladina 5-FU hladinu plazmatickou,
a to v poměru 8-10:1. Navíc řada prací prokazuje,
že aktivita TP je vyšší v nádorových tkáních než
v okolní tkáni zdravé, a to v průměrně 3,2x. To zajišťuje určitou selektivitu efektu a navýšení koncentrace 5-FU v nádoru proti koncentraci plazmatické
v poměru až 20:1.(4) Aktivita TP je pak mnohem
významnějším faktorem pro účinnost capecitabinu
než plazmatická koncentrace. Neméně významným
faktorem je aktivita katabolického enzymu dihydropyrimdindehydrogenázy (DPD).
Tkáňová (nádorová) koncentrace 5-FU je za současného působení konvertujícího a katabolického enzymu dána určitou dynamickou rovnováhou, resp.
poměrem jejich aktivit. To potvrzují originální práce Ischikawy a spol. u experimentálních nádorů.(5)
Poměr aktivit TP vs. DPD koreluje s účinností
5-dFURd, UFT a zejm. capecitabinu.(6,7) Poměr koncentrace DPD v nádorové vs. zdravé tkáni nebyl určen tak jednoznačně jako u TP, evidentní je velká
variabilita v různých tkáních včetně nádorových.
Z hlediska tkáňové, selektivní, konverze 5-DFUR
na 5-FU je význam plazmatické kinetiky 5-FU pro
protinádorovou účinnost malý. Capecitabin je sice
prekurzorem 5-FU, ale pro jeho efekt je určující,
s jakou kinetikou se konvertuje z 5-DFUR na 5-FU,
a to intracelulárně.
TP je masivně exprimována u cca poloviny adenokarcinomů žaludku. TP je identická s angiogenním
faktorem PD-ECGF – „Platelet Derived Endothelial
Cell Growth Factor“.(8)
Proto lze zvýšené expresi TP přisuzovat pozitivní prediktivní hodnotu pro terapii fluorovanými pyrimi-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 30
21.1.2011 20:11:14
Review
diny včetně capecitabinu. Zároveň ale má negativní
prognostickou hodnotu pro gastroezofageální adenokarcinom obecně.(9) I přes dostatečnou evidenci
se TP jako prediktor běžně nestanovuje.
(zkratky a režimy jsou uvedené v Tabulce č. 1) u celkového počtu
1 002 probandů. V parametrech přežívání, včetně rizika úmrtí
(„hazard ratio“ - HR), a parametrech doby do relapsu byla ekvipotence prokázána, a to pro capecitabin a 5-FU i pro platinové deriváty.
Capecitabin u gastroezofageálních nádorů
– paliativní a neoadjuvantní indikace
Porovnání účinnosti capecitabinu a 5-fluorouracilu bylo u gastroezofageálních nádorů předmětem
studií fáze III – „REAL-2“ a „ML17032“.(10,11) Obě
studie zařazovaly nemocné s pokročilými gastroezofageálními nádory.
Studie REAL-2 byla navržena s cílem prokázat ekvipotenci („noninferiority“) capecitabinu a 5-FU v tripletu (trojkombinaci) a současně prokázat ekvipotenci
oxaliplatiny a cisplatiny. Vznikla tak čtyřramenná
studie srovnávající režimy ECX, ECF, EOX, EOF
Studie ML 17032 byla navržena také s cílem prokázat ekvipotenci
5-fluorouracilu a capecitabinu v dubletovém režimu s cisplatinou,
tzn. CF vs. CX. V parametrech přežívání bez progrese a celkového
přežívání byla ekvipontence prokázána. Navíc v parametru počtu
odpovědí na léčbu („response rate“ – RR) je signifikantní výhoda
u režimu CX (41 % vs. 29 %, p = 0,03).
Toxicita vychází v obou studiích bez výrazných rozdílů. Obě studie dostatečně prokázaly, že u pokročilých gastroezofageálních
nádorů může kontinuální infuze 5-FU být bezpečně nahrazena
capecitabinem. Detailní údaje ze studií REAL-2 a ML17032 jsou
uvedené v Tabulce č. 1.
Tabulka 1: Porovnání výsledků studií REAL-2 a ML 17032
Parametr
Studie REAL-2 (10)
Studie ML 17032(11)
n
1 002
276
Hypotéza
Non-inferiority v OS capecitabin vs. 5-FU,
oxaliplatina vs. cisplatina
Non-inferiority capecitabin vs. 5-FU
Dg.
Pokročilé nádory žaludku a gastroezofageální
junkce, inoperabilní
Pokročilé nádory žaludku, inoperabilní
Randomizace
1:1:1:1
(265:245:250:244)
1:01
(139:137)
Terapie
Chemoterapie*
ECF vs. ECX vers. EOF vs. EOX
Chemoterapie*
CF vs. CX
ECF 9,9 M
CF 9,3 M
ECX 9,9 M
CX 10,5 M
Celkové přežívání
(„overall survival“) OS
(medián měs.)
EOF 9,3 M
Pozn.
31
Non-inferiority 5-FU vs. capecitabin v 95 % CI
prokázána v obou studiích
EOX 11,2 M
Doba do progrese
(medián měs.)
ECF 6,2 M
CF 6,2 M
ECX 6,7 M
CX 7,6 M
Bez signifikantních rozdílů v obou studiích
EOF 6,5 M
EOX 6,8 M
Léčebná odpověď
(„response rate“) RR
ECF 40,7 %
CF 32%
ECX 46,4 %
CX 46%
p = 0,02 ve studii ML 17032
EOF 42,4 %
Nesignifikantní rozdíly ve studii REAL-2
EOX 47,9 %
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 31
21.1.2011 20:11:21
Review
*Schemata chemoterapie:
ECF – epirubicin 50 mg/m2 d1, CDDP 60 mg/m2 d1,
5-FU 200 mg/m2 CI d 1-21, q21d
ECX – epirubicin 50 mg/m2 d1, CDDP 60 mg/m2 d1,
capecitabin 625 mg/m2 2xd d1-21, q21d
EOF – epirubicin 50 mg/m2 d1, oxaliplatina 130 mg/m2,
5-FU 200 mg/m2 CI d1-21, q21d
EOX – epirubicin 50 mg/m2 d1, oxaliplatina 130 mg/m2,
capecitabin 625 mg/m2 2xd d1-21, q21d
CF – CDDP 80 mg/m2 d1, 5-FU 800 mg/m2 CI d1-5
CX – CDDP 80 mg/m2 d1, capecitabin 1000 mg/m2 2xd d 1-14
32
Následná poněkud neobvyklá metaanalýza dvou uvedených studií(12) opět potvrzuje „non-inferiority“ capecitabinu vs. kontinuální infuze 5-FU. Navíc ještě prokazuje určitou výhodu capecitabinových režimů v parametru celkového přežívání – medián 322 dní
vs. 285 dní, p = 0,027. Tento výsledek má nevýznamný praktický
dopad. Navíc je ale patrný signifikantní rozdíl v počtu dosažených
odpovědí (response rate) – 45,6 % vs. 38,4 %, p = 0,006. Ten již
má praktický výstup pro neoadjuvantní chemoterapii. Podíl odpovědí lze interpretovat i tak, že významná část nemocných, kteří
dosáhli odpovědi na léčbu, mohou také dosáhnout operability,
tzn. dospět ke kurativní terapii.
Toxicita jednotlivých režimů nepřekročila rizika evidovaná z předchozích studií a neomezuje užití kteréhokoliv z režimů. V capecitabinových režimech podle očekávání dominuje hand-foot syndrom (st. III a IV 3,1 %-10,3 %), neutropenie (st. III a IV 27,6 %
-41,7 %) a tromboembolizmus (5,6 %-6,1 %). Kromě
výskytu hand-foot syndromu není mezi režimy signifikantní rozdíl.
Při zřejmé ekvipotenci capecitabinu a 5-FU ve standardních režimech byl capecitabin zařazen i do
studií ověřujících benefit dalšího rozšíření chemoterapie, a to o biologickou léčbu. Variabilní údaje
o expresi HER2 (6-35 %) vedly ke screeningu
v rámci studie ToGA u 3 807 nemocných s pokročilými gastroezofageálními nádory.(13) HER2-pozitivita
(imunohistochemicky semikvantitativně 3+ nebo
FISH pozitivita) je patrná ve 22,1 %. Je signifikantní
rozdíl mezi pozitivitou u nádorů gastroezofageální
junkce a nádorů distálně od kardie (33,2 %, resp.
20,1 %). 594 nemocných s HER2-pozitivitou bylo
randomizováno k chemoterapii (CDDP + capecitabin nebo 5-FU) s trastuzumabem (podáváným do
progrese) nebo k chemoterapii samotné. V parametru celkového přežívání je patrný signifikantní rozdíl
ve prospěch terapie s trastuzumabem.(14) Podobně ve
studii AVAGAST je 774 nemocných randomizováno
k chemoterapii (CDDP + capecitabin nebo 5-FU)
s bevacizumabem nebo k chemoterapii samotné.(15)
V parametrech přežívání bez progrese a podílu odpovědí (response rate) je patrný signifikantní rozdíl
ve prospěch kombinace s bevacizumabem. V parametru celkového přežívání signifikantní rozdíl není.
Údaje z obou studií jsou uvedeny v Tabulce č. 2.
Tabulka 2: Data ze studií ToGA a AVAGAST
Parametr
Studie ToGA (14)
Studie AVAGAST (15)
n
594
774
Dg.
Pokročilé gastroezofageální nádory inoperabilní vč. rekurencí
HER2-pozitivní***
Pokročilé gastroezofageální nádory, inoperabilní
CDDP + 5-FU/capecitabin* vs.
CDDP + 5-FU/capecitabin*
+ trastuzumab**
CDDP + 5-FU/capecitabin* (n = 387)
vs.
CDDP + 5-FU/capecitabin*
Terapie
+ bevacizumab (n = 387)
CHT 11,1 M
Celkové přežívání
(„overall survival“) OS (medián měs.)
CHT + trastuzumab 13,5 M
Léčebná odpověď
(„response rate“) RR
CHT + trastuzumab 47,3 %
CHT 10,1 M
p=0,0048
p = 0,1002
CHT + bevacizumab 12,1 M
CHT 34,5 %
CHT 29,5 %
p = 0,0017
p = 0,0121
CHT + bevacizumab 38,0 %
* Režimy s 5-FU nebo capecitabinem jsou zahrnuty jako rovnocenné
** Trastuzumab podáván trvale do progrese onemocnění
*** Pozitivita imunohistochemicky +++ (HercepTest®) nebo FISH pozitivní
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 32
21.1.2011 20:11:23
Review
Obě studie fáze III zařazují capecitabin jako zaměnitelný ekvivalent 5-FU. Obě studie jsou v souladu
s dalším trendem v léčbě gastroezofageálních nádorů. Ten směřuje k zavádění biologické terapie spíše
než k rozšiřování cytostatické terapie. Studie fáze II
s látkami, jakými jsou everolimus nebo sunitinib
zatím nepřinesly jednoznačné výsledky.(16) V tomto
kontextu již není nutné dále porovnávat dosud zavedené orální vs. infuzní formy fluoropyrimidinů.
Ekvipotence je verifikována dostatečně, případná
výhoda jedné z forem je pravděpodobně málo významná a obtížně prokazatelná. Navíc by průkaz
potenciálně malého benefitu neměl žádný efekt. Pokud nejsou signifikantní rozdíly ani v toxicitě, zůstává hlavní rozdíl v compliance nemocného a ta je jednoznačně ve prospěch orální formy nad kontinuální
infuzí. Orální formy jsou výhodné i proto, že další
zkoušené prostředky biologické terapie jsou také
v orální formě a aplikační schémata se zjednodušují.
Chemoradioterapie gastroezofageálních nádorů
Základem kurativní léčby gastroezofageálních nádorů je radikální resekční výkon. Vysoké riziko metachronního relapsu formou lokální recidivy nebo
vzdálených metastáz vedlo již před 20 lety k otevření
studií adjuvantní chemoterapie. Do současnosti se
výhody jakékoliv adjuvantní chemoterapie nepodařilo formou randomizované studie fáze III prokázat.
První standardní adjuvantní léčbou se stala chemoradioterapie na základě studie „Intergroup-0116
study“.(1) Ta prokázala signifikantní benefit pooperačního ozáření lůžka žaludku a spádových lymfatik
v kombinaci s chemoterapií FUFA, a to v parametru snížení rizika lokální recidivy v parametru délky
přežívání.
Přestože se pooperační chemoradiace na základě
této studie rychle stala standardem v západním světě, vyvolává stále řadu kontroverzí.
Prvořadá je otázka, zda přínos pooperační chemoradiace lze nahradit rozsáhlejší resekcí v oblasti lymfatik. Odvíjí se od analýzy provedených resekcí ve
studii Intergroup-0116, kde D2 resekce tvořila pouze
10% podíl. V asijských zemích, zejm. v Japonsku,
kde jsou resekce lymfatik vedené velmi precizně
a ve větším rozsahu pooperační chemoradiace, nikdy standardem nebyla. Naproti tomu studie nizozemských autorů neprokázaly(17, 18) benefit D2 resek-
ce ve smyslu délky přežívání, což je zřejmě dáno vyšší morbiditou
a mortalitou v souvislosti s výkonem. A v neposlední řadě v souboru nemocných po D2 resekci korejských autorů(19) byl prokázán
benefit pooperační chemoradiace s 5-FU, a to v parametru délky
přežívání. Zásadním předmětem kritiky ve studii Intergroup-0116
je toxicita, která umožnila dokončit terapii, a tudíž vstoupit do
hodnocení, pouze 63 % nemocných, což tvoří zásadní výběrové
bias.
Další kontroverzí je schéma aplikované chemoradiace ve studii
Intergroup-0116. Konkomitantní chemoterapie je podávána pouze první čtyři a poslední tři dny ozařování a navíc jsou 3 pětidenní cykly chemoterapie FUFA, 1 před a 2 po chemoradiaci.
Není použita kontinuální infuze 5-FU, ale starší bolusové režimy
NCCTG.(20) Techniky radioterapie lze obtížně posuzovat na základě informace z publikace, kde jejich popis chybí. Nicméně studie
byla vedena v letech 1991-1998, kdy standardem bylo ozařování
podjaterní krajiny, resp. lůžka žaludku ze 2 protilehlých polí, takže není pochyb o tom, že současnými technikami lze dosahovat
menší morbidity.
Fluorované pyrimidiny v chemoradiaci gastroezofageálních nádorů
Podobně jako u nádorů rekta se jako nejúčinnější režim chemoradiace nabízí kontinuální infuze 5-FU po celou dobu ozařování.
Její účinnost nikdy samostatnou randomizovanou studií ověřována nebyla. U gastroezofageálních nádorů se vyvíjejí další režimy zahrnující více účinných látek a obsahujících i chemoradiaci
vycházející z kontinuální infuze 5-FU jako standardního základu.
V několika studiích je zahrnuta v chemoradiaci současně s paclitaxelem nebo cisplatinou (PCF režim, PF režim).(21,22) Tyto studie
zatím přinášejí informace zejména o toxicitě, ke standardnímu
pooperačnímu, případně neoadjuvantnímu režimu nedospěly.
Otázka nahrazení kontinuální infuze 5-FU capecitabinem v chemoradiaci formou randomizované studie také řešena nebyla a
pravděpodobně nebude. Proveditelnost u gastroezofageálních
nádorů byla ověřena v několika studiích fáze I a II,(23, 24) které
potvrdily dávkování obdobné jako u nádorů rekta (825 mg/m2
2x denně) a bezpečnost režimu v intencích známého profilu toxicity. Retrospektivní nerandomizovaná studie autorů ze Singapuru(25) analyzovala výsledky: a/ Chemoradiace s capecitabinem
825 mg/m2 2x denně, včetně následujících 6 cyklů capecitabinu.
b/ Chemoradiace bolusovým režimem FU FA (schéma podle studie „Intergroup – 0116“). c/ Chemoterapie samotné, blíže nespecifikované. U všech nemocných předcházela gastrektomie D2. Nejde
o přímé porovnání kontinuální infuze a capecitabinu. Kromě
toho, že poskytuje zejména zajímavou statistickou hříčku, je patrné, že v parametru mediánu doby přežívání bez relapsu ani celkové doby přežívání není signifikantní rozdíl. Navíc orální forma,
33
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 33
21.1.2011 20:11:26
Review
capecitabin, je dobře snášena i po gastrektomii. Toxicita st. 3-4 je
pouze v 5 % a u capecitabinu jsou podle předpokladu dominující průjmy. Statistické údaje a výsledky studie jsou sumarizovány
v Tabulce č. 3. Určitě zajímavý nález představuje nesignifikantní
rozdíl mezi chemoradioterapií a chemoterapií samotnou, zvláště
za stavu, kdy žádné porovnání chemoradiace a chemoterapie samotné formou randomizované studie neexistuje. Nespecifikované
režimy chemoterapie v retrospektivní a nerandomizované studii
ale brání jakýmkoliv dalším rozvahám.
Tabulka 3: Výsledky retrospektivní studie pooperační chemoradiace vs. chemoterapie(25)
34
Parametr
Chemoradiace 5-FU
Chemoradiace
capecitabin*
Chemoterapie
n
52
33
23
Celkové přežívání
(„overall survival“) OS
(medián měs.)
54
53
44
Hazard ratio v 95 % CI**
0,89 (0,428-1,856)
p = 0,8
1
1,19 (0,494-2,882)
p = 0,7
Přežívání bez relapsu
(„recurrence free survival“) RFS
(medián měs.)
35
52
25
Hazard ratio v 95 % CI**
0,97 (0,477-1,966)
p = 0,9
1
1,03 (0,433-2,444)
p = 0,9
* Referenční režim
** Porovnání s referenčním režimem
O ekvipotenci, resp. zaměnitelnosti kontinuální infuze 5-FU a
capecitabinu zřejmě u chemoradiace gastroezofageálních nádorů
pochybovat nelze, byť z hlediska „evidence based medicine“ by
randomizovaná studie prokazující „non-inferiority“ byla vhodná.
Ta ale pravděpodobně vedena a ukončena nikdy nebude. Analogická situace je u podstatně častější indikace – předoperační
chemoradiace ca rekta. V prostředí, kdy je naléhavou otázkou výzkumu zařazení dalších účinných látek, včetně biologické terapie,
měla nekonečná studie NSABP R-04, porovnávající capecitabin
a kontinuální infuzi 5-FU s cílem průkazu „non-inferiority“, problémy se zařazováním nemocných, byť uzavření studie bylo předpokládáno na konec května 2010.(26)
Závěry
Fluorované pyrimidiny jsou standardní součástí chemoterapie nádorů zažívacího traktu, včetně gastroezofageálních. Běžná schémata chemoterapie byla vyvíjena s původní látkou 5-FU. Nevýhoda
parenterální aplikace 5-FU se obnažila po ověření vyšší účinnosti
kontinuální aplikace v 90. letech předchozího století. Proto byly
vyvinuty a klinicky zkoušeny orální varianty – buď
prekurzory, capecitabin, nebo kombinované preparáty s modifikovaným metabolismem 5FU (S1 a
UFT). Všechny mají farmakokinetické i farmakodynamické předpoklady ke stejnému nebo vyššímu
efektu jako 5-FU. Randomizovanými studiemi byla
„non-inferiority“ ověřena a byla vyvinuta standardní
aplikační schémata, gastroezofageální nádory nevyjímaje. Režimy ECX, CX, DCX, DOX patří do základního armamentária. V oblasti chemoradiace je
ekvipotence orálních forem zkoumána méně, předmětem zájmu je pouze capecitabin. Randomizované
studie „non-inferiority“ chybějí a v rychlém rozvoji
dalších chemoradiačních schémat současně s rozvojem ozařovacích technik není čas ani prostor je
provádět. Přesto ale orální formy, resp. capecitabin
do standardní chemoradiace nádorů GITu, včetně
gastroezofageálních evidentně patří.
Literatura
1. Mcdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Scott A, et al.
Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal
junction. N Engl J Med 2001;345:725-730.
2. Rougier P, Buyse M, Ryan L, Hansen R, et al. Meta-analysis of
all trials comparing intravenous bolus administration to
continuous infusion of 5-fluorouracil in patients with
advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 1997;Abst. 946.
3. Coustére C, Mentré E, Sommadossi JP, Diasio RB, et al. A
mathematical model of the kinetics of 5-FU and its
metabolites in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol
1991; 28:123-9.
4. Schueller J, Cassidy J, Dumont E, Ross B. Preferential
activation of capecitabine in tumor following oral
administration to colorectal cancer patients. Cancer
Chemother Pharmacol 2000;45:291-297.
5. Ishikawa T, Sekiguchi F, Fukase Y, et al. Positive correlation
between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the
ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidinedehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts.
Cancer Res 1998;58:685-690.
6. Terashima M, Fujiwara H, Takagane A, et al. Role of
thymidine phosphorylase and dihydropyrimidinedehydrogenase in tumor progression and sensitivity do doxifluridine in
gastric cancer patients. Eur J Cancer 2002;38:2375-2381
7. Blanquicett C, Gillespie Y, Nabors LB, Miller CR, et al.
Induction of thymidine phosphorylase in both irradiated and
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 34
21.1.2011 20:11:28
Review
shielded, contralateral human U87MG glioma xenografts:
Implications for a dual modality treatment using capecitabine
and irradiation. Molecular Cancer Therapeutics
2002;1:1139-1145.
8. Yu EJ, Lee Y, Rha SY, Kim TS, et al. Angiogenic factor
tymidine phosphorylase increases cancer cell invasion
activity in patients with gastric adenocarcinoma.
Mol Cancer Res 2008;6:1554-1566.
9. Saito J, Tsujitani S, Oka S, Kondo A, et al. The expression of
thymidine phosphorylase correlated with angiogenesis and
the efficacy of chemotherapy using fluorouracil derivatives in
advanced gastric carcinoma. Br J Cancer 1999;81:484-489.
10. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, et al.
Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric
Cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.
11. Kang YK, Shin DB, Chen J, et al. Randomized phase III trial
of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion
of 5-FU/cisplatin as first-line therapy in patients with
advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2006, LBA 4108.
12. Okines AFC, Norman AR, McCloud P, Kang YK, et al.
Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: Evaluating
capecitabine-based combination chemotherapy and
infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for
the treatment of advanced oesophago-gastric cancer.
Ann Oncol 2009;20:1529-1534.
13. Bang Y, Chung H, Xu J, Lordick F. Pathological features of
advanced gastric cancer (GC): Relationship to human
epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the
global screening programme of the ToGA trial.
Proc. ASCO 2009, Abst. 4556.
14. Van Cutsem E, Kang YK, Chung H, Shen L. Efficacy results
from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added
to standard chemotherapy in first-line human epidermal
growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric
cancer. Proc. ASCO 2009, LBA 45009.
15. Kang YK, Ohtsu A, Van Cutsem E, Rha SY. AVAGAST:
A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase
III study of first-line capecitabine and cisplatin plus
bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric
cancer. Proc. ASCO 2010, LBA 4007.
16. Rosati G, Ferrara D, Manzione L. New perspectives
in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer.
World J. Gastroenterol. 2009;15:2689-2692.
17. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ, et al.
Extended lymf-node dissection for gastric cancer.
N Engl J Med 1999;340:908-914.
18. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, Bonenkamp JJ. et al.
Extended lymph-node dissection for gastric cancer: Who may
benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer
group trial. J Clin Oncol 2004;22:2069-2077.
19. Kim S, Lim DH, Lee J, Kang YK, et al. An observational study suggesting clinical
benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of
over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma
of the stomach. Int J Radiat Oncol Bio. Phys 2005;63:1279-1285.
20 Poon MA, O´Connell, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of
fluorouracil: Evidence of signifiant improvememnt of survival and quality of life
in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7:1407-1418.
21. Schwartz GK, Winter K, Minsky BD, Crane C, et al. Randomized phase II trial
evaluating two paclitaxel and cisplatin containing chemoradiation regiment as
adjuvant therapy in resected gastric cancer (RTOG-0114).
J Clin Oncol 2009;27:1956-1962.
22. Ajani JA, Mansfield PF, Crane CH, Wu TT, et al. Paclitaxel-based
chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma: degree of pathologic response
and not clinical parameters dictated patient outcome.
J Clin Oncol 2005;23:1237-1244.
23. Jansen EP, Boot H, Saunders MP, Crosby TD, et al. A phase I-II study
of postoperative capecitabine-based chemoradiotherapy in gastric cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:1424-1428.
24. Lee HS, Choi Y, Hur WJ, Kim HJ, et al. Pilot study of postoperative adjuvant
chemoradiation for advanced gastric cancer: Adjuvant 5-FU/cisplatin and
chemoradiation with capecitabine. World J Gastroenterol 2006;12:603-607.
25. Tham CK, Choo SP, Poon DYH, Toh HC, et al. Capecitabine with radiation
is an effective adjuvant therapy in gastric cancers.
World J. Gastroenterol. 2010; 16:3709-3715.
26. http://www.cancer.gov/clinicaltrials/NSABP-R-04
35
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D.
MUDr. Petra Holečková
MUDr. Miroslav Pála
MUDr. PharmDr. Jan Dvořák
Ústav radiační onkologie FN Na Bulovce, 1. LF UK, Praha
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 35
21.1.2011 20:11:31
Review
Novel Therapeutic Targets in
Non-Small Cell Lung Cancer
36
Abstract
The development of personalized medicine with a focus on novel targeted therapies has supplanted the one-size-fits-all approach to the treatment of many cancers, including non-small cell
lung cancer (NSCLC). Targeted therapies, if given to a patient
subpopulation enriched by the presence of relevant molecular targets, can often abrogate cell signaling that perpetuates cancer progression. Critical targets activating pro-cancer pathways include,
but are not limited to, epidermal growth factor receptor (EGFR),
MET, vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor (VEGFR), KRAS, HER2, EML4-ALK, PIK3CA, and insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R). Some target-directed therapies, such as EGFR tyrosine kinase inhibitors and anti-VEGF
monoclonal antibody, have already been approved for clinical use.
Others, such as those targeted to MET, VEGFR, EML4-ALK, and
IGF-1R, are in clinical testing. This review describes molecular targets in NSCLC that are in development or being clinically applied
and their implications for developing novel anticancer therapies for
this previously refractory malignancy.
Introduction
The treatment outcomes in advanced/metastatic non-small cell lung
cancer (NSCLC) remain unsatisfactory. Standard-of-care palliative
chemotherapeutic regimens only modestly prolong survival.(1, 2) Major discoveries in the molecular biology of human malignancies has
led to successful application of targeted therapeutic strategies in several cancers.(3-6) Substantial progress has been made towards understanding the tumor biology of NSCLC during the last five years.
Epidermal receptor growth factor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors
(TKIs) (erlotinib) and antibody targeting vascular endothelial growth
factor (VEGF) (bevacizumab) have been approved for clinical use.(7, 8)
In addition, other therapies targeting EGFR, MET, VEGF receptor
(VEGFR), EML4-ALK, HER2, insulin-like growth factor 1 receptor
(IGF-1R), and others are in clinical testing.(9-11) Furthermore, the first
results of large-scale efforts investigating relevant molecular aberrations have been recently published.(12, 13) This article delineates the role
of molecular targets in NSCLC that are in development or being
clinically applied.
EGFR
EGFR is instrumental in activating the PI3K/AKT/mTOR and
RAS/RAF/MEK/MAPK signaling pathways in solid
tumors (Figure 1).(14) These pathways are important in
tumor cell growth, local invasion, angiogenesis, protein
translation, autophagy, and cell metabolism. EGFR
gene amplification is present in 30% to 60%(15-17)
of NSCLC cases. Furthermore EGFR mutations in
the tyrosine kinase domain are found in approximately 10% of Caucasian patients and in more than 30%
of East Asian patients with NSCLC (Table 1).(18-21)
EGFR has been clinically investigated for more than
a decade as a potential target for anticancer therapy.
Therapeutic strategies for targeting EGFR include
TKIs and monoclonal antibodies.
EGFR tyrosine kinase inhibitors alone
Two principal EGFR TKIs, erlotinib and gefitinib,
demonstrated promising clinical activity.(7, 22) Erlotinib, gained Food and Drug Administration (FDA)
and European Medicines Agency (EMEA) approval
based on the results of a pivotal international phase
III trial, which demonstrated a survival advantage
compared to placebo (6.7 months versus 4.7 months,
hazard ratio [HR] 0.70, p < 0.001) in previously treated patients with advanced NSCLC (Table 2).(7) In
a retrospective subanalysis, erlotinib yielded better results in women, never-smokers, and in patients with
adenocarcinomas. However, there was a 2.1 month
overall survival (OS) benefit in the same retrospective
analysis, even in the subgroup of male smokers with
squamous-cell carcinoma, who would theoretically be
the most disadvantaged population.(23) Tissue samples
were available from 24% of patients for EGFR mutation analysis. Patients who had tumors with classic
EGFR-activating mutations had a hazard ratio (HR)
for death of 0.65, but this was not statistically significant which may have been attributed to the small
number of patients assessed, as only 19 patients had
EGFR activating mutations.
A trial testing gefitinib versus placebo in previously treated patients with advanced NSCLC showed
no survival advantage despite the robust sample size
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 36
21.1.2011 20:11:33
Review
(n = 1.692) (Table 2).(24) Median survival trended
toward favoring gefitinib (5.6 months versus 5.1
months, p = 0.087), and time to treatment failure
was longer in the gefitinib group than in the placebo group (3.0 versus 2.6 months, p = 0.0006)
(Table 2). Preplanned subgroup analyses demonstrated a significantly longer survival in the gefitinib group than in the placebo group for patients
who would be anticipated to have an increased
rate of EGFR-activating mutations, including
never-smokers (median survival 8.9 versus 6.1
months, p = 0.012), and in patients of East Asian origin (median survival 9.5 versus 5.5 months,
p = 0.01). Similar to the erlotinib study, other retrospective efforts have attempted to identify possible
predictors of better outcomes in NSCLC.(15) However, in this study, tissue samples were only available in 27 % of cases. EGFR mutations were detected
in 12% of tested samples. In this study, a striking
difference in the response rate (RR) to gefitinib was
observed in patients harboring EGFR mutations
compared to patients with wild-type EGFR (37.5 %
versus 2.6 %). Unfortunately, the responding subgroup was too small to be evaluated for survival.
Why phase III studies showed improved OS only for
erlotinib and not for gefitinib remains to be fully
understood, particularly in view of various other positive study findings. While erlotinib may, in fact, be
superior to gefitinib, the two agents have not been
compared directly with each other, so that there are
no data to support a true difference between their
efficacies. Furthermore, the RRs (8.9 % for erlotinib
and 8 % for gefitinib) were similar for the two agents
in both randomized studies, and the median time to
failure for gefitinib (3 months) was somewhat longer than the median progression-free survival (PFS)
with erlotinib (2.2 months) (Table 2).(7, 24) A second
possibility is that subsequent therapy had a role in
OS. Both agents were associated with small, but statistically significant prolongations of PFS or time
to treatment failure. A third possibility may reside
in the diverse patient populations being treated. Simulations have demonstrated that if an agent works
only in a small subpopulation of patients exhibiting
a drug target, and not in populations that do not
exhibit the target, then very small differences in the
proportions of patients expressing the target can
determine whether an agent will or will not have
a significant impact on survival.(25) Additionally, patients treated
on the erlotinib study demonstrated a higher median RR to prior therapy than patients treated on the gefitinib trial (38 % for
erlotinib versus 18 % for gefitinib), which suggests the possibility
of causative differences between the two study populations themselves. Importantly, erlotinib, unlike gefitinib, was administered
at the maximum tolerated dose and was associated with a higher
probability of patients developing a rash than gefitinib. It is well
documented that the efficacy of EGFR TKIs correlates directly
with rash severity.(26) Despite the fact that higher doses of gefitinib did not show better efficacy in earlier phase II trials,(27, 28) the
possibility that gefitinib was dosed suboptimally in the phase III
population cannot be completely disregarded.
The hypothesis that gefitinib is active in patients harboring
EGFR mutations was tested in a small phase II trial.(29) In total,
30 EGFR mutation-positive patients were enrolled, including 22
with a poor Eastern Cooperative Oncology Group performance
status of 3 or 4. The overall RR was 66% and the total disease
control (complete response, partial response, stable disease) rate
was 90 %. The performance status improvement rate was 79 %,
and 68 % of the 22 patients improved from performance status
3 at baseline to performance status 1. Median PFS reached 6.5
months and median OS 17.8 months. These observations were
confirmed in another phase II trial, which enrolled 31 patients
with advanced NSCLC and underlying EGFR mutations. (30) Only
two patients progressed on therapy, demonstrating an overall RR
of 55 %, median PFS of 9.2 months, and projected OS of 17.5
months. Of the two patients who progressed, one had MET amplification, in keeping with the preclinical observation that MET
amplification confers resistance to EGFR TKIs.(31) The Spanish
Lung Cancer Group screened 2.105 chemonaïve or previously
treated patients with NSCLC and found EGFR mutations in 350
patients (16.6 %). Of these 350 patients, 217 were treated with
erlotinib, yielding an overall RR of 70.6 %, median PFS of 14
months and median OS of 27 months.(19)
In the first-line setting, Mok et al.(32) carried out a large phase
III randomized trial comparing gefitinib with standard carboplatin/paclitaxel chemotherapy in chemonaïve East Asian patients
with advanced lung adenocarcinoma who had a limited history of
smoking (never-smokers and ex-light-smokers). The trial was designed as a noninferiority study in which the patient population
was enriched by inclusion criteria to increase the likelihood of response to gefitinib based on retrospective observations from earlier studies.(7, 24) More than 1.200 patients were randomized (Table 2). The trial exceeded its primary endpoint (noninferiority),
showing in the intent-to-treat population a 26% risk reduction of
disease progression with gefitinib (HR 0.74, 95 % CI 0.65-0.85,
p < 0.001). Gefitinib also achieved a greater RR compared with
37
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 37
21.1.2011 20:11:36
Review
38
carboplatin/paclitaxel (43 % versus 32.2%, p < 0.001). OS was
comparable between the two arms, but the patients on gefitinib
had a better quality of life as assessed using the FACT-L questionnaire. Tissue samples were available in 56.1 % of cases. EGFR
was mutated in 59.7 % patients who had available tissue samples
and those patients had a 71.2 % RR with gefitinib compared to
47.3 % for patients treated with chemotherapy. In contrast, only
1.1 % of patients with no EGFR mutation responded to gefitinib, whereas 23.5 % responded to chemotherapy. Similarly, PFS
was longer in the gefitinib arm compared with chemotherapy
in patients with EGFR mutations (HR 0.48, 95% CI 0.36-0.64,
p < 0.001). The opposite was true for patients without mutations
(HR 2.85, 95% CI 2.05-3.98, p < 0.001). On the basis of these
data, gefitinib was approved by the EMEA as a first-line treatment
for patients with advanced or metastatic NSCLC with underlying EGFR mutations. PFS and RR data based on specific EGFR
mutations were used for post hoc analysis.(33) The subgroup of 66
patients with an exon 19 deletion had a significantly prolonged
PFS following gefitinib treatment compared with chemotherapy,
as reflected by a HR of 0.377 (95% CI 0.255-0.560). RR data showed that gefitinib produced a response in 84 % of patients and
chemotherapy produced responses in 43.2 % of patients. In 64
patients who had an exon 21 L858R mutation, PFS was increased
by gefitinib compared with carboplatin and paclitaxel, albeit with
a less robust HR of 0.553 (95% CI 0.352-0.868) and a smaller
difference in RR (gefitinib 60.9 % versus chemotherapy 53.2 %).
FISH subanalysis showed that patients with a high EGFR copy
number and wild-type EGFR did not benefit from gefitinib, but
did benefit from chemotherapy. A limitation of these results was
the small sample size (n = 55).
A smaller phase III trial assessing gefitinib versus carboplatin
and paclitaxel randomly assigned 230 chemonaïve patients with
EGFR mutations to receive either gefitinib 250 mg daily or chemotherapy (Table 2).(34) The median PFS (10.8 months for gefitinib, 5.4 months for chemotherapy; p < 0.001) and overall RR
results (73.7 % for gefitinib, 30.7 % for chemotherapy; p < 0.001)
favored gefitinib. The median OS rates numerically, but not statistically, also favored gefitinib (30.5 months for gefitinib, 23.6
months for chemotherapy; p = 0.31).
Recently, similar outcomes were replicated with erlotinib, which
was compared to carboplatin and gemcitabine given as first-line
therapy in a randomized phase III trial on 165 patients with
advanced/metastatic NSCLC and activating EGFR mutations
(Table 2).(35) Patients treated with erlotinib demonstrated nearly
tripled PFS of 13.1 months in comparison to median PFS of 4.6
months on chemotherapy (p < 0.0001). OS data are pending.
Prospective and retrospective studies consistently showed overall better outcomes in patients with EGFR mutations treated
both with EGFR TKIs and chemotherapy.(32, 34, 36, 37)
EGFR mutations are predictive of a high RR and
prolonged PFS in patients treated with anti-EGFR
TKIs, which does not, however, translate into a benefit in OS.
EGFR tyrosine kinase inhibitors
as maintenance therapy
EGFR TKIs are administered orally and have a favorable toxicity profile, which supports their possible
role as NSCLC maintenance therapy. Erlotinib was
tested as a maintenance therapy in unselected patients with NSCLC without progression after four
cycles of platinum doublets (Table 2).(38) Altogether,
1.949 patients were registered at the time of chemotherapy initiation and 889 were randomly assigned
to receive either erlotinib or placebo. The trial met
its primary endpoint, demonstrating a HR of 0.71
(p < 0.0001) favoring the erlotinib maintenance
arm, however, the difference in median PFS compared to placebo was only 8.4 days (2.9 months versus
2.6 months). EGFR mutation analysis was performed in about 40 % of patients. Although patients
with wild-type EGFR had a small PFS benefit from
erlotinib (HR 0.78, p = 0.0185), the most striking difference was observed in a small patient subpopulation with EGFR mutations (approximately 10 % of
the tested samples). Patients with EGFR mutations
who were treated with erlotinib had a HR of 0.10
(p < 0.0001). The difference in median PFS for
the whole study population translated into a survival advantage (12 months for erlotinib versus 11.1
months for placebo). Interestingly, the survival difference was maintained even in patients without
EGFR mutations (HR 0.77, p = 0.0243). Although
this study suggested that patients with EGFR mutations might derive a meaningful benefit from erlotinib; some patients with wild-type EGFR derived
a small, albeit statistically significant, PFS and OS
benefit from erlotinib maintenance therapy. Therefore complex genetic or epigenetic changes might
be associated with response to anti-EGFR therapy
in the absence of EGFR mutations. To date, efforts
to identify the important changes have not been
conclusive.(39)
EGFR tyrosine kinase inhibitors with chemotherapy
Erlotinib and gefitinib were each tested in combina-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 38
21.1.2011 20:11:38
Review
tion with a standard platinum-containing front-line
therapy in four large randomized trials (Table 2).(40-43)
Unfortunately, there was no improvement in treatment outcomes in any of them. The disappointing
results could be accounted for by various factors.
First, gefitinib and erlotinib were examined in unselected patient populations. EGFR TKIs are potent
drugs in a small proportion of selected NSCLC patients, but the overall success of these agents in an
unselected patient population is overshadowed by
the majority of patients who are resistant to them.
Furthermore, crossover to second-line EGFR TKIs
could have had a role. EGFR TKIs might antagonize chemotherapy effects by blocking cells in the G1
phase of the cell cycle, as well as interfere with platinum uptake into tumor cells, by decreasing membrane uptake transporter expression.(44, 45) Since the
effect on membrane transporters could last for several weeks or longer, EGFR TKIs could hypothetically impact negatively on the efficacy of chemotherapy given concurrently with an EGFR TKI, but also
chemotherapy administered two to three months
after discontinuation of the targeted agent.(46)
Types of EGFR mutations
EGFR activating mutations occur in the region of
the ATP-binding pocket of the tyrosine kinase domain.(47) EGFR mutations target four exons (18-21)
(Table 3).(48, 49) The most prevalent mutations associated with sensitivity to EGFR TKIs are in-frame
deletions of exon 19 (44 %) and L858R substitutions in exon 21 (41 %).(50) Nucleotide substitutions
in exon 18 and in-frame deletions of exon 20 are
less frequent (5 % and < 1 %, respectively). Despite
dramatic responses to EGFR TKIs, most patients
eventually develop disease progression in less than
a year.(34) A single secondary mutation, T790M in
exon 20, is found in about 50 % of patients relapsing after initial response to EGFR TKIs.(49, 51) Much
less prevalent is a D761Y secondary mutation of
exon 19 associated with resistance to EGFR TKIs in
fewer than 1 % of patients who initially responded
to EGFR TKIs.
EGFR monoclonal antibodies
Cetuximab is a chimeric monoclonal antibody directed against the extracellular domain of EGFR,
which has activity in a broad spectrum of tumor
types, including lung cancer.(52-54) Promising results from randomized phase II trials led to initiation of a study that compared
cisplatin and vinorelbine with or without cetuximab in 1.125 patients with advanced EGFR-overexpressing NSCLC (Table 2).(55)
Although this trial did not show any difference in PFS, it met its
primary endpoint, demonstrating a modest survival gain of 1.2
months for cetuximab containing arm (11.3 months versus 10.1
months, HR 0.871, 95% CI 0.762-0.996, p = 0.044). The RR was
marginally better in the cetuximab arm (36 % versus 29 %). Whether this result is clinically relevant is debatable; however, patients
treated with cetuximab who developed a skin rash within the first
3 weeks of treatment achieved an impressive 15-month median
survival versus 8.8 months in patients with no rash.(56) Whether
this side-effect reflects the higher efficacy of cetuximab, or whether patients with skin rash have a better prognosis regardless of
a specific treatment regimen, remains to be seen.
Prespecified subanalysis showed that cetuximab provides benefit irrespective of histology. Biomarker analysis reflecting EGFR
copy number on FISH and KRAS mutation showed no significant predictive value for any of the agents assessed, although the
HR favoring cetuximab was slightly better in patients with EGFR
amplification on FISH.(17)
A similar trial was carried out in the USA in nonselected patients with stage IIIB/IV NSCLC, which randomized 676 patients
(Table 2).(57) This study did not meet its primary endpoint, as the
difference in PFS of 0.16 months did not reach statistical significance despite a better RR (25.7 % versus 17.2 %) in the experimental arm. OS curves were overlapping. Tissue samples for biomarker subanalysis were available for 225 (33 %) patients. EGFR
expression, EGFR copy number, EGFR mutations, and KRAS
mutations did not influence treatment outcomes.(58)
The only study suggesting a prognostic or predictive value associated with EGFR FISH status was a phase II trial, SWOG 0342,
which randomized 229 patients to carboplatin and paclitaxel with
concurrent or sequential cetuximab.(16) Biomarker data were available for 76 patients. Patients with high EGFR copy numbers had
a longer PFS and OS in a retrospective analysis. Whether this
finding reflects a prognostic or predictive value of EGFR status is
difficult to assess, as both treatment arms contained cetuximab.
Biomarker data in studies using cetuximab consistently showed
that, unlike in colorectal cancer(59), mutant KRAS does not predict NSCLC resistance to cetuximab. In addition, neither EGFR
mutations nor EGFR amplification predicted a favorable response to cetuximab, suggesting that monoclonal antibodies have mechanisms of action that differ from anti-EGFR TKIs. Cetuximab
might interact with other pathways that have not yet been described and might also alter non-kinase functions of EGFR, as
demonstrated in the preclinical setting.(60) Additional biomarker
39
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 39
21.1.2011 20:11:41
Review
40
studies are needed to predict the benefit of cetuximab in NSCLC.
Another anti-EGFR monoclonal antibody, fully human panitumumab, is currently being tested in a randomized phase II clinical trial.
advanced NSCLC produced encouraging results in
patients with an EGFR T790M mutation (indicating resistance to EGFR TKIs) and in patients with
MET amplification.(71)
MET
The MET oncogene encoding a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity was identified nearly three decades ago.(61)
The MET receptor is activated upon binding of the hepatocyte
growth factor (HGF), which is secreted by mesenchymal cells.
In cancer, MET is involved in complex prosurvival mechanisms,
including downstream activation of the RAS/RAF/MEK and
PI3K/AKT pathways (Figure 1).
MET amplification has been reported in 17% of patients with
NSCLC and was associated with a dismal prognosis and resistance to EGFR TKIs.(30, 31, 62) Activating mutations in the tyrosine
kinase domain of MET are observed in fewer than 3% of patients (Table 1).(63-65) Preclinical models have shown that MET is
involved in resistance to angiogenesis inhibitors.(66) Antiangiogenic drugs induce HIF-1α expression, which in turn triggers transcription of multiple genes, including MET.(67) This association
provides a rationale for combining MET inhibitors with EGFR
TKIs or antiagiogenic drugs.
The MET pathway could be inhibited by monoclonal antibodies
against HGF, monoclonal antibodies against a MET receptor, or
by MET TKIs. A recent phase I trial with a fully human anti-HGF
monoclonal antibody AMG 102 in combination with the antiVEGF monoclonal antibody bevacizumab in patients with advanced solid tumors demonstrated encouraging activity in NSCLC patients.(68) An anti-MET receptor monoclonal antibody, PRO143966
(MetMab), is currently being evaluated in a randomized phase II
study in combination with erlotinib. Early results suggest possible
benefit in patients with IHC overexpression of MET.(69) ARQ 197 is
a selective, non-ATP competitive inhibitor of MET kinase. A phase II randomized trial compared ARQ 197 in combination with
erlotinib to placebo and erlotinib in chemotherapy pretreated,
but EGFR TKI–naïve, patients with advanced NSCLC (Table 2).
The trial did not meet its primary endpoint as the increase in median PFS in the experimental arm was not statistically significant
(3.8 months versus 2.3 months; p = 0.23); however, when adjusted for prespecified factors such as histology, KRAS, and EGFR
mutations, there was a significant 32% risk reduction of disease progression in the experimental arm (HR 0.68, p < 0.05).(70)
Patients with nonsquamous histology, wild-type EGFR, and mutated KRAS fared best on the experimental arm. XL184 is an
oral inhibitor of MET, VEGFR, RET, KIT and TIE-2. Preliminary
data from an ongoing phase Ib/II study evaluating the safety and
efficacy of XL184 in combination with erlotinib in patients with
VEGF AND VEGFR
Bevacizumab
Bevacizumab, a monoclonal antibody against
VEGF, increased survival in NSCLC patients when
added to standard carboplatin and paclitaxel chemotherapy.(8) The pivotal phase III study (ECOG
4599) randomized patients who had advanced
NSCLC with a nonsquamous histology. Adding bevacizumab led to a longer OS of 12.3 versus 10.3
months, a longer PFS of 6.2 versus 4.5 months, and
a higher RR of 35% versus 15% (Table 2). Based
on this study, bevacizumab gained FDA and EMEA
approval as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC. The AVAiL (Avastin in Lung Cancer) study evaluated the regimen of cisplatin and
gemcitabine with placebo or in combination with
one of two doses of bevacizumab (7.5 mg/kg or
15 mg/kg every 3 weeks). A statistically significant,
but clinically minimal difference of 0.4-0.6 months
(p = 0.03, and p = 0.003) in PFS (primary endpoint) was seen when bevacizumab was added.(72) No
dose-effect relationship in the bevacizumab arms
was observed. Nevertheless, the chemotherapy arm
demonstrated a better than expected PFS of 6.2 months. Updated results revealed no significant difference in OS (13.1, 13.6, and 13.4 months, respectively;
(Table 2).(73) More than 60% of patients treated in
this trial received some post-protocol therapy, which
may explain the lack of survival benefit. Data on
post-protocol therapies from the pivotal ECOG
4599 study are not available, which precludes drawing definitive conclusions. An additional conundrum is the lack of validated biomarkers that can
identify which patients are likely to benefit from
the addition of bevacizumab. High blood pressure
has been associated with prolonged PFS and OS
when bevacizumab was added to chemotherapy
in a retrospective analysis of ECOG 4599.(74) This
needs to be confirmed by other studies with bevacizumab in NSCLC, including further insight on
the downstream effects of VEGF suppression and
hypertension.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 40
21.1.2011 20:11:43
Review
VEGFR tyrosine kinase inhibitors
Sunitinib, and sorafenib are TKIs that target multiple kinases, including the VEGFR, and they
have been approved for therapy in metastatic renal-cell carcinoma, gastrointestinal stromal cancer
(GIST) and hepatocellular carcinoma.(75-77) Both
drugs showed promising results in phase II trials in
NSCLC,(78, 79) although a pivotal phase III trial in
advanced NSCLC patients demonstrated no advantage when sorafenib was added to carboplatin and
paclitaxel (Table 2).(80) Currently, sorafenib is being
compared with placebo in the third-line and fourth-line therapy of NSCLC. The trial should be completed by 2011.
A randomized phase II trial tested a VEGFR/
EGFR/RET inhibitor, vandetanib, as a monotherapy or in combination with paclitaxel and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin in
181 chemonaïve, advanced NSCLC patients (Table
2).(81) The vandetanib monotherapy arm was stopped
early since it was less effective than chemotherapy.
No survival difference was observed between the
two remaining treatment arms; however, vandetanib added to chemotherapy delayed progression by
one week. Vandetanib was also tested as second-line
therapy in combination with docetaxel in a large
phase III trial, which randomized 1.391 patients to
either docetaxel and vandetanib or docetaxel and
placebo (Table 2).(82) Early results from this trial showed a significant difference in RR favoring vandetanib (17% versus 10%, p < 0.001). The trial met its
primary endpoint of PFS, favoring the experimental
arm (4 months versus 3.2 months, HR 0.79, 95%
CI 0.70–0.90, p < 0.001). The OS did not significantly differ among treatment arms (10.6 months
for docetaxel and vandetanib versus 10 months with
docetaxel and placebo, HR 0.91, 95% CI 0.78-1.07,
p = 0.196). Assessment of EGFR mutational analysis
suffered from the relatively small sample size.
Other antiangiogenic treatments, such as VEGFR
inhibitors (cediranib, motesanib, pazopanib) and
vasculature disrupting agents are being tested in numerous phase III studies.
EML4-ALK
EML4-ALK fusion is a rare abnormality detected
in approximately 5-7% of patients with NSCLC
(Table 1),(83, 84) a frequency that doubled (13%) in a population
of patients with at least two of the following characteristics: female gender, Asian ethnicity, never or light smoking history, and
adenocarcinoma histology.(85) Activated ALK, similar to EGFR/
HER2, might constitutively switch on the RAS/RAF signaling
pathway (Figure 1). Patients with EML4-ALK are more likely to
be light or never-smokers, similar to patients with EGFR mutations, although there is an association with younger age (median
age about 50 years) and, per some authors, with male gender.(85)
EML4-ALK is associated with wild-type EGFR and wild-type
KRAS.(83) Patients with EML4-ALK fusion are resistant to EGFR
TKIs. The response to platinum-based chemotherapy does not,
however, seem to be affected by the presence of the EML4-ALK
fusion gene.
Patients with the EML4-ALK fusion demonstrated an extraordinary response to the MET and ALK inhibitor crizotinib in a phase I/II trial.(86) Initially, in the dose-escalation portion of this trial,
a response was seen in a patient with NSCLC and an underlying
ELM4-ALK fusion. In the phase II cohort, 82 NSCLC patients
with ELM4-ALK fusion were assessed. Most of them (59 %) had
been heavily pretreated with at least two prior regimens. Most
patients never smoked (never-smokers 76 %, ex-smokers 23 %, current smokers 1 %) and all but three had adenocarcinomas. In
total, 47 out of 82 patients (57 %) experienced objective responses
and PFS at 6 months was 72%. Only six patients showed disease
progression. This trial reiterated the importance of incorporating
prospective molecular profiling into the selection criteria for early-phase clinical trials examining targeted therapies. The phase III
clinical trial comparing crizotinib with chemotherapy in a second-line setting is currently underway.
41
KRAS
Activating mutations in codons 12 and 13 of the KRAS oncogene occur in about 10-30 % of lung adenocarcinomas.(17, 37, 58, 87, 88)
KRAS mutations are usually mutually exclusive to EGFR mutations and occur early in the development of smoking-related carcinomas (Table 1).(89) Although it might be assumed that patients
with KRAS-mutated carcinomas (mostly adenocarcinomas) would
be resistant to EGFR TKIs or monoclonal antibodies, similar to
patients with metastatic colorectal cancer and mutated KRAS,
subanalyses of studies contradict this hypothesis in NSCLC and
showed similar survival profiles after gefitinib or cetuximab treatment, irrespective of KRAS status.(17, 37, 58)
Generally, in NSCLC, mutant KRAS seems to be associated
with lower response rates to anti-EGFR therapies than wild-type
EGFR.(15, 31,90-93) Because no available drug blocks KRAS directly,
studies are evaluating other potential targets in the RAS/RAF/
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 41
21.1.2011 20:11:45
Review
MEK pathway that function downstream of RAS (Figure 1).
Apart from sorafenib, which is a relatively weak RAF inhibitor,
encouraging preclinical data suggest a potential benefit from
MEK inhibitors.(94-96) These compounds are currently in the early
stages of clinical research.
42
HER2
The HER2 oncogene is a member of the EGFR family, which in
addition includes EGFR, HER3 and HER4.(97) These members
encode transmembrane receptors that drive and regulate cellular
functions of cell proliferation.(98) The HER2 receptor does not
have a known ligand and is putatively activated by homodimerization with other HER2 receptors or by heterodimerization, preferentially with either EGFR or HER3.(99) The role of the HER4
receptor in cancer is less defined.(100) HER2 and HER3 heterodimers seem to be more potent than HER2 homodimers.(101) HER2
putatively activates the PI3K/AKT/mTOR and RAS/RAF/MEK
pathways.(98)
HER2 overexpression and amplification have been found in diverse tumors, including breast, gastric and salivary gland cancers.(102-104)
In breast and gastric cancer, HER2 overexpression or HER2 amplification indicate sensitivity to the anti-HER2 humanized monoclonal antibody trastuzumab.(105, 106) In NSCLC, HER2 amplification is found in 2-23 % of patients, however, these patients
do not seem to benefit from anti-HER2 monoclonal antibodies
(trastuzumab) or HER2 TKIs (lapatinib).(107-110)
Interestingly, HER2 mutations in exon 20 of the tyrosine kinase domain were found in 3-10 % of lung adenocarcinomas
(Table 1).(111, 112) The most frequent mutation is YVMA 776-779
ins, which was associated with constitutive activation of HER2
kinase, leading to phosphorylation of downstream effectors such
as AKT and MEK.(113) In the same preclinical experiments, cell
lines with mutated HER2 were also sensitive to the HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib. In NSCLC HER2, EGFR, and
KRAS mutations seem to be mutually exclusive. However,
a small proportion of patients has coexisting HER2 and EGFR
mutations.(112, 114) Patients with HER2 mutations are resistant to
anti-EGFR TKIs irrespective of their EGFR mutation status as
pro-growth signals are executed through HER2 kinase.(113) HER2
receptor provides an attractive target for anticancer therapy in
patients with activating mutations. Several clinical trials investigating the efficacy of anti-HER2 antibodies (trastuzumab,
MGAH22) and HER2 inhibitors (PF-00299804, BIIW 2992) are
currently underway.
PIK3CA
The PI3K/AKT/mTOR pathway is activated in many cancers,
including NSCLC. This signaling pathway plays an important role
in the early stages of lung cancer development.(115)
Molecular aberrations such as amplification or mutations of the p110α subunit, PIK3CA, can lead
to the activation of the pathway. PIK3CA amplification has been reported in about 12-17% of patients with NSCLC.(116, 117) Mutations in the helical
or kinase domain of PIK3CA were reported in 2%
to 13% of NSCLC patients (Table 1).(117-119) Numerous drugs interfere with this pathway, including
PI3K, AKT and mTOR inhibitors. Some of them,
such as rapalogs inhibiting the mTOR Complex 1
(mTORC1), temsirolimus and everolimus, are already approved by the FDA and EMEA for other
indications.(120, 121) Preclinical data and early clinical experiments suggest that coexisting KRAS and
PIK3CA mutations may be associated with resistance to PI3K/AKT/mTOR axis inhibitors.(119, 122) Importantly, these agents might be active even in the
absence of a PIK3CA mutation owing to frequent
alterations at other levels of the PI3K/AKT/mTOR
pathway, such as PTEN loss, AKT mutations, and
other alterations. In addition, activation of PI3K/
AKT/mTOR pathway may be involved in resistance
to EGFR TKIs.(123)
BRAF
BRAF mutations in the G-loop (exon 11) or activation segment (exon 15) of its kinase domain have
been reported in 3% of patients with NSCLC.(124)
BRAF mutations in lung cancer are early events in
lung cancer tumorigenesis and they are qualitatively
different from V600E BRAF mutations in malignant melanoma, which may have implications for
BRAF inhibitor efficacy.(125) Preclinical data suggested that BRAF mutations might predict sensitivity
of NSCLC cells to MEK inhibitors (Figure 1).(126)
This hypothesis is now being tested in early clinical
trials, with several MEK inhibitors currently in clinical development.
IGF-1R
The insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) is
a promising novel therapeutic target in NSCLC.(127
In operable NSCLC, an increased copy number of
the IGF-1R gene was associated with a better prognosis.(128) At the cellular level, IGF-1R is activated
upon binding of insulin-like growth factor (IGF).(129)
IGF-1R signaling involves the activation of various
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 42
21.1.2011 20:11:47
Review
intracellular signaling pathways, including the
RAS/RAF/MAP kinase and PI3K/AKT pathways
(Figure 1).
A randomized phase II trial demonstrated a better
RR when figitumumab, a monoclonal antibody
against IGF-1R, was added to standard carboplatin
and paclitaxel chemotherapy (54 % versus 42 %,
p < 0.001).(130) The RRs were particularly encouraging in tumors with a squamous histology, supporting the hypothesis that deregulation of the IGF-1R pathway may be common in squamous histology
NSCLC.(131) Unfortunately, a subsequent phase III
trial comparing figitumumab plus chemotherapy
versus chemotherapy alone was terminated early for
futility.(132) Another, fully human anti-IGF-1R monoclonal antibody, cixutumumab, is currently being
evaluated in phase II randomized trials.
Conclusion
The discovery of EGFR mutations revolutionized
treatment of NSCLC and triggered the paradigm
shift from a one-size-fits-all to more personalized
approaches. Currently, there are myriad novel therapeutic targets currently being investigated in laboratory and clinical experiments. An analysis of
the major therapeutic advances in cancer treatment
demonstrated that most breakthroughs, whereby
drugs produce very high response rates in a tumor
type, have been observed in uncommon tumors.(3)
Classic examples, among others, are the use of
KIT kinase inhibitors in KIT mutation-positive
GIST and the use of BCR-ABL inhibitors in chronic myelogenous leukemia.(4, 5) These tumor types
develop predominantly as a result of a single molecular aberration; this small repertoire of underlying single abnormalities may be responsible both
for the rare occurrence of associated tumors and
being amenable to treatment once an appropriate
targeted agent is identified. By contrast, it seems
plausible that common tumors, such as NSCLC,
are composed of multiple subsets of disease, each
with its own molecular abnormalities (examples
include EGFR-mutation-positivity, EML4-ALK-positivity, HER2 mutations, and others). Identifying
the relevant molecular subtypes of this heterogeneous disease, and matching patients with appropriate
targeted agents rather than performing large trials
in unselected patients, is crucial if we are to make
headway.(133) According to this paradigm, recognizing even small
subsets of disease may be critical. For example, HER2 mutations
are identified in 3-10 % of NSCLC patients, yet deregulation of
this signal might underlie resistance to EGFR-directed therapy.
(111-113)
It is highly likely that many patients have several abnormalities driving tumorigenesis and that single targeted agents will be
insufficient for providing meaningful therapeutic results. Indeed,
MET amplification or mutation is detected in 3-17 % of NSCLC
patients, and may augment resistance to anti-EGFR therapy.(30, 62)
To address this issue, clinical trials that combine EGFR and MET
kinase inhibitor therapy have been developed.
In conclusion, chemotherapy improves survival in patients with
advanced NSCLC, although its ultimate success has been limited.
New therapeutic combinations involving targeted therapies and
strategies hold promise for improved treatment outcomes, even
in resistant patients. To achieve this benefit current classification schemes must be revised to incorporate molecular features in
order to better address the requirements of a targeted therapy
approach within the context of personalized medicine, and enable researchers to add promising new drugs to their therapeutic
armamentarium while sparing patients without relevant molecular aberrations from unnecessary treatments.
43
ACKNOWLEDGEMENTS
We thank to Ms. Joann Aaron for scientific review and editing of
this article.
Disclosure of Conflicts of Interest
None of the authors have any conflict of interest relevant to the
subject of this manuscript.
References
1. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced
non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual
patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008;26:4617-25.
2. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al. Symptom relief with MVP (mitomycin C,
vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer.
Br J Cancer 1995;71:366-70.
3. Braiteh F, Kurzrock R. Uncommon tumors and exceptional therapies:
paradox or paradigm? Mol Cancer Ther 2007;6:1175-9.
4. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor
of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.
N Engl J Med 2001;344:1031-7.
5. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib
mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med
2002;347:472-80.
6. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 43
21.1.2011 20:11:50
Review
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
44
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19.
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously
treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32.
Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with
bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50.
Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer. N Engl J Med
2008;359:1367-80.
Janku F, Stewart DJ, Kurzrock R. Targeted therapy in non-small-cell lung
cancer-is it becoming a reality? Nat Rev Clin Oncol 2010;7:401-14.
Langer CJ, Besse B, Gualberto A, Brambilla E, Soria JC. The evolving role
of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer.
J Clin Oncol 2010.
Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Characterizing the cancer genome
in lung adenocarcinoma. Nature 2007;450:893-8.
Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways
in lung adenocarcinoma. Nature 2008;455:1069-75.
Shaw RJ, Cantley LC. Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumour
cell growth. Nature 2006;441:424-30.
Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA, Jr., et al. Molecular predictors
of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24:5034-42.
Hirsch FR, Herbst RS, Olsen C, et al. Increased EGFR gene copy number
detected by fluorescent in situ hybridization predicts outcome in
non-small-cell lung cancer patients treated with cetuximab and chemotherapy.
J Clin Oncol 2008;26:3351-7.
O‘Byrne KB, Barrios I, Eschbach C, Martens C, Hotko U, Kortsik Y,
Celik C, IStroh I, Pirker C. Molecular and clinical predictors of outcome
for cetuximab in non-small cell lung cancer (NSCLC): Data from the
FLEX study. J Clin Oncol 2009;27:abstr 8007.
Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features
associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung
cancers. J Natl Cancer Inst 2005;97:339-46.
Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth
factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958-67.
Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, et al. Mutations of the epidermal growth
factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment
in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence.
J Clin Oncol 2005;23:2513-20.
Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer - molecular
and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133-44.
Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously
treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial.
Lancet 2008;372:1809-18.
Clark GM, Zborowski DM, Santabarbara P, et al. Smoking history and
epidermal growth factor receptor expression as predictors of survival
benefit from erlotinib for patients with non-small-cell lung cancer in
the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21.
Clin Lung Cancer 2006;7:389-94.
24. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best
supportive care in previously treated patients with refractory
advanced non-small-cell lung cancer: results from
a randomised, placebo-controlled, multicentre study
(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer).
Lancet 2005;366:1527-37.
25. Stewart DJ, Whitney SN, Kurzrock R. Equipoise lost: ethics,
costs, and the regulation of cancer clinical research.
J Clin Oncol 2010;28:2925-35.
26. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G,
Cagnoni PJ. Correlation between development of rash and
efficacy in patients treated with the epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large
phase III studies. Clin Cancer Res 2007;13:3913-21.
27. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional
randomized phase II trial of gefitinib for previously treated
patients with advanced non-small-cell lung cancer
(The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol 2003;21:2237-46.
28. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib,
an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung
cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149-58.
29. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. First-line gefitinib for
patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring
epidermal growth factor receptor mutations without
indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27:1394-400.
30. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al. First-line gefitinib
in patients with advanced non-small-cell lung cancer
harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol
2008;26:2442-9.
31. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET
amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by
activating ERBB3 signaling. Science 2007;316:1039-43.
32. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib
or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.
N Engl J Med 2009;361:947-57.
33. Mok TT, KF. Wu, YL. et al. Clinical outcome of patients with
different types of epidermal growth factor receptor mutations
in IPASS. J Thorac Oncol 2009;4.
34. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or
chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated
EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8.
35. Zhou C, Wu Y, Chen G, et al. Efficacy results from the
randomised phase III Optimal (CTONG 0802) study
comparing first-line erlotinib versus carboplatin (CBDCA)
plus gemcitabine (GEM), in Chinese advanced non-small-cell
lung cancer (NSCLC) patients (PTS) with EGFR activating
mutations. Ann Oncol 2010;21:viii6, LBA13.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 44
21.1.2011 20:11:52
Review
36. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in
the epidermal growth factor receptor and in KRAS are
predictive and prognostic indicators in patients with
non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone
and in combination with erlotinib. J Clin Oncol
2005;23:5900-9.
37. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular
Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in
Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer:
Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial. J
Clin Oncol 2010;28:744-52.
38. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as
maintenance treatment in advanced non-small-cell lung
cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase
3 study. Lancet Oncol 2010;11:521-9.
39. Tan EH, Ramlau R, Pluzanska A, et al. A multicentre phase
II gene expression profiling study of putative relationships
between tumour biomarkers and clinical response with
erlotinib in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol;21:217-22.
40. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in
combination with gemcitabine and cisplatin in advanced
non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 1.
J Clin Oncol 2004;22:777-84.
41. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib
in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced
non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 2. J
Clin Oncol 2004;22:785-94.
42. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III
study of erlotinib in combination with cisplatin and
gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer:
the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin
Oncol 2007;25:1545-52.
43. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE:
a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined
with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:5892-9.
44. Mahaffey CM, Davies AM, Lara PN, Jr., et al.
Schedule-dependent apoptosis in K-ras mutant non-small-cell
lung cancer cell lines treated with docetaxel and erlotinib:
rationale for pharmacodynamic separation. Clin Lung Cancer
2007;8:548-53.
45. Tsai C, Chen T, Chang K, Hsiao S. Combination effects
of gefitinib plus cisplatin in non-small cell lung cancer
(NSCLC): Why have phase III trials failed? J Clin Oncol
2009;27:abstract 11022.
46. Stewart DJ, Issa JP, Kurzrock R, et al. Decitabine effect
on tumor global DNA methylation and other parameters
in a phase I trial in refractory
solid tumors and lymphomas. Clin Cancer Res 2009;15:3881-8.
47. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung
cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-39.
48. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T, Mitsudomi T.
Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer:
biological and clinical implications. Cancer Res 2004;64:8919-23.
49. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance
of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005;352:786-92.
50. Shigematsu H, Gazdar AF. Somatic mutations of epidermal growth factor
receptor signaling pathway in lung cancers. Int J Cancer 2006;118:257-62.
51. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al. Analysis of epidermal growth factor
receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer and
acquired resistance to gefitinib. Clin Cancer Res 2006;12:5764-9.
52. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004;351:337-45.
53. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for
squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-78.
54. Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al. Randomized phase II study of cetuximab
plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone
as first-line therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer.
Ann Oncol 2008;19:362-9.
55. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in
patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label
randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31.
56. Gatzemeier U, von Pawel J, Vynnchenko I, et al. FLEX: Cetuximab
in combination with platinum-based chemotherapy (CT) improves survival
versus CT alone in the 1st-line treatment of patients (pts) with advanced
non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2008;3:abstract 8.
57. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al. Cetuximab and First-Line
Taxane/Carboplatin Chemotherapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer:
Results of the Randomized Multicenter Phase III Trial BMS099.
J Clin Oncol 2010;28:911-7.
58. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al. Analysis of potential predictive
markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab
and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer.
J Clin Oncol;28:918-27.
59. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy
as initial treatment for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2009;360:1408-17.
60. Weihua Z, Tsan R, Huang WC, et al. Survival of cancer cells is maintained
by EGFR independent of its kinase activity. Cancer Cell 2008;13:385-93.
61. Cooper CS, Park M, Blair DG, et al. Molecular cloning of a new transforming
gene from a chemically transformed human cell line. Nature 1984;311:29-33.
62. Cappuzzo F, Marchetti A, Skokan M, et al. Increased MET gene copy number
negatively affects survival of surgically resected non-small-cell lung cancer
patients. J Clin Oncol 2009;27:1667-74.
45
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 45
21.1.2011 20:11:54
Review
46
63. Forbes SA, Tang G, Bindal N, et al. COSMIC (the Catalogue of Somatic
Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in
human cancer. Nucleic Acids Res 2010;38:D652-7.
64. Tengs T, Lee JC, Paez JG, et al. A transforming MET mutation discovered
in non-small cell lung cancer using microarray-based resequencing.
Cancer Lett 2006;239:227-33.
65. Onozato R, Kosaka T, Kuwano H, Sekido Y, Yatabe Y, Mitsudomi T. Activation
of MET by gene amplification or by splice mutations deleting the
juxtamembrane domain in primary resected lung cancers. J Thorac
Oncol 2009;4:5-11.
66. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al. Antiangiogenic therapy elicits
malignant progression of tumors to increased local invasion and distant
metastasis. Cancer Cell 2009;15:220-31.
67. Pennacchietti S, Michieli P, Galluzzo M, Mazzone M, Giordano S, Comoglio
PM. Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activation of the
met protooncogene. Cancer Cell 2003;3:347-61.
68. Rosen PJ, Sweeney CJ, Park DJ, et al. A phase Ib study of AMG 102 in
combination with bevacizumab or motesanib in patients with advanced
solid tumors. Clin Cancer Res 2010;16:2677-87.
69. Spigel D, Ervin T, Ramlau R, et al. Randomized multicenter double-blind
placebo-controlled phase II study evaluating Metmab, an antibody to MET
receptor, in combination with erlotinib, in patients with advanced
non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2010;21:viii7, LBA 15.
70. J. H. Schiller, W. L. Akerley, Brugger W, al e. Results from ARQ 197-209:
A global randomized placebo-controlled phase II clinical trial of erlotinib
plus ARQ 197 versus erlotinib plus placebo in previously treated EGFR
inhibitor-naïve patients with locally advanced or metastatic non-small cell
lung cancer (NSCLC) J Clin Oncol 28:18s, 2010.
71. Wakelee HA, Gettinger SN, Engelman JA, et al. A phase Ib/II study
of XL184 (BMS 907351) with and without erlotinib (E) in patients (pts)
with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010;28:abstr 3017.
72. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus
gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for
nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009;27:1227-34.
73. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Overall survival with
cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for
nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised
phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010;21:1804-9.
74. Dahlberg SE, Sandler AB, Brahmer JR, Schiller JH, Johnson DH.
Clinical Course of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients
Experiencing Hypertension During Treatment With Bevacizumab in
Combination With Carboplatin and Paclitaxel on ECOG 4599. J Clin Oncol.
75. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125-34.
76. Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell
carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:5601-8.
77. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-90.
78. Socinski MN, S. Sanchez, JM. et al. Efficacy and safety
of sunitinib in previously treated, advanced non-small
cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results of a multicenter
phase II trial. J Clin Oncol 2006;24:7001.
79. Gatzemeier UB, G. Fosella, F. Phase II trial of single-agent
sorafenib in patients with advanced non-small cell lung
carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:abstr 7002.
80. Scagliotti G, Novello S, von Pawel J, et al. Phase III study
of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in
advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol;28:1835-42.
81. Heymach JV, Paz-Ares L, De Braud F, et al. Randomized
phase II study of vandetanib alone or with paclitaxel and
carboplatin as first-line treatment for advanced non-small-cell
lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:5407-15.
82. Herbst RS, Y. Korfee, S. Germonpré, P. Saijo, N. Zhou,
C. Wang, J. Langmuir, P. Kennedy, SJ. Johnson,
BE. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line
treatment for patients with advanced non-small cell lung
cancer (NSCLC): A randomized, double-blind phase III
trial (ZODIAC). J Clin Oncol 2009;27:CRA8003.
83. Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion
gene is involved in various histologic types of lung cancers
from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS.
Cancer 2009;115:1723-33.
84. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the
transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung
cancer. Nature 2007;448:561-6.
85. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical
features and outcome of patients with non-small-cell lung
cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009;27:4247-53.
86. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma
kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2010;363:1693-703.
87. Rodenhuis S, van de Wetering ML, Mooi WJ, Evers SG,
van Zandwijk N, Bos JL. Mutational activation of the K-ras
oncogene. A possible pathogenetic factor in adenocarcinoma
of the lung. N Engl J Med 1987;317:929-35.
88. Mitsudomi T, Steinberg SM, Oie HK, et al. ras gene
mutations in non-small cell lung cancers are associated
with shortened survival irrespective of treatment intent.
Cancer Res 1991;51:4999-5002.
89. Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking
is strongly associated with mutation of the K-ras gene
in patients with primary adenocarcinoma of the lung.
Cancer 2001;92:1525-30.
90. Douillard JH, V. Mok, TS. Socinski, MA. Watkins,
C. Lowe, E. Armour, A. Kim, ES. Molecular and clinical
subgroup analyses from a phase III trial comparing gefitinib
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 46
21.1.2011 20:11:56
Review
with docetaxel in previously treated non-small cell lung
cancer (INTEREST). J Clin Oncol 2008;26:abstr 8001.
91. Jackman DS, LV. Cioffredi, L. Gallegos Ruiz, M. Janne,
PA. Giaccone, G. Miller, VA. Johnson, BE. Impact
of EGFR and KRAS genotype on outcomes in a clinical
trial registry of NSCLC patients initially treated with
erlotinib or gefitinib. J Clin Oncol 2008;26:abstr 8035.
92. Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X, et al. KRAS
mutation is an important predictor of resistance to therapy
with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
inhibitors in non-small-cell lung cancer. Clin Cancer
Res 2007;13:2890-6.
93. Zhu CQ, da Cunha Santos G, Ding K, et al. Role of KRAS
and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study
BR.21. J Clin Oncol 2008;26:4268-75.
94. Balko JM, Jones BR, Coakley VL, Black EP. Combined
MEK and EGFR inhibition demonstrates synergistic activity
in EGFR-dependent NSCLC. Cancer Biol Ther 2009;8.
95. Mahoney CL, Choudhury B, Davies H, et al. LKB1/KRAS
mutant lung cancers constitute a genetic subset of NSCLC
with increased sensitivity to MAPK and mTOR signalling
inhibition. Br J Cancer 2009;100:370-5.
96. Engelman JA, Chen L, Tan X, et al. Effective use of PI3K
and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA
H1047R murine lung cancers. Nat Med 2008;14:1351-6.
97. Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer:
the complexity of targeted inhibitors.
Nat Rev Cancer 2005;5:341-54.
98. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling
network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127-37.
99. Garrett TP, McKern NM, Lou M, et al. The crystal
structure of a truncated ErbB2 ectodomain reveals an
active conformation, poised to interact with other ErbB
receptors. Mol Cell 2003;11:495-505.
100. Feng SM, Sartor CI, Hunter D, et al. The HER4 cytoplasmic
domain, but not its C terminus, inhibits mammary cell
proliferation. Mol Endocrinol 2007;21:1861-76.
101. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting
ERBB2 and discovering ERBB3.
Nat Rev Cancer 2009;9:463-75.
102. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A,
McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse
and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.
Science 1987;235:177-82.
103. Jaehne J, Urmacher C, Thaler HT, Friedlander-Klar H,
Cordon-Cardo C, Meyer HJ. Expression of Her2/neu
oncogene product p185 in correlation to clinicopathological
and prognostic factors of gastric carcinoma. J Cancer Res Clin
Oncol 1992;118:474-9.
104. Cornolti G, Ungari M, Morassi ML, et al. Amplification and overexpression
of HER2/neu gene and HER2/neu protein in salivary duct carcinoma
of the parotid gland. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133:1031-6.
105. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus
a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.
106. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination
with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive
advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3,
open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-97.
107. Cappuzzo F, Varella-Garcia M, Shigematsu H, et al. Increased HER2 gene
copy number is associated with response to gefitinib therapy in epidermal
growth factor receptor-positive non-small-cell lung cancer patients. J Clin
Oncol 2005;23:5007-18.
108. Tan D, Deeb G, Wang J, et al. HER-2/neu protein expression and gene
alteration in stage I-IIIA non-small-cell lung cancer: a study of 140 cases using
a combination of high throughput tissue microarray, immunohistochemistry,
and fluorescent in situ hybridization. Diagn Mol Pathol 2003;12:201-11.
109. Pellegrini C, Falleni M, Marchetti A, et al. HER-2/Neu alterations in non-small
cell lung cancer: a comprehensive evaluation by real time reverse
transcription-PCR, fluorescence in situ hybridization,
and immunohistochemistry. Clin Cancer Res 2003;9:3645-52.
110. Ross HJ, Blumenschein GR, Jr., Aisner J, et al. Randomized phase II
multicenter trial of two schedules of lapatinib as first- or second-line
monotherapy in patients with advanced or metastatic non-small cell lung
cancer. Clin Cancer Res;16:1938-49.
111. Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer: intragenic ERBB2
kinase mutations in tumours. Nature 2004;431:525-6.
112. Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the
HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer Res 2005;65:1642-6.
113. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, et al. HER2 kinase domain mutation
results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR
and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Cancer Cell 2006;10:25-38.
114. Cappuzzo F, Ligorio C, Janne PA, et al. Prospective study of gefitinib
in epidermal growth factor receptor fluorescence in situ
hybridization-positive/phospho-Akt-positive or never smoker patients
ith advanced non-small-cell lung cancer: the ONCOBELL trial. J Clin
Oncol 2007;25:2248-55.
115. West KA, Linnoila IR, Belinsky SA, Harris CC, Dennis PA. Tobacco
carcinogen-induced cellular transformation increases activation of the
phosphatidylinositol 3‘-kinase/Akt pathway in vitro and in vivo.
Cancer Res 2004;64:446-51.
116. Kawano O, Sasaki H, Okuda K, et al. PIK3CA gene amplification in
Japanese non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2007;58:159-60.
117. Yamamoto H, Shigematsu H, Nomura M, et al. PIK3CA mutations and
copy number gains in human lung cancers. Cancer Res 2008;68:6913-21.
47
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 47
21.1.2011 20:11:59
Review
48
118. Kawano O, Sasaki H, Endo K, et al. PIK3CA mutation status in Japanese
lung cancer patients. Lung Cancer 2006;54:209-15.
119. Janku F, Tsimberidou A, Garrido-Laguna I, et al. PIK3CA, KRAS,
and BRAF mutations in patients with advanced cancers treated with
PI3K/AKT/mTOR axis inhibitors. J Clin Oncol 2010;28:abstr 2583.
120. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa,
or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-81.
121. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced
renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled
phase III trial. Lancet 2008;372:449-56.
122. Ihle NT, Lemos R, Jr., Wipf P, et al. Mutations in the
phosphatidylinositol-3-kinase pathway predict for antitumor activity
of the inhibitor PX-866 whereas oncogenic Ras is a dominant predictor
for resistance. Cancer Res 2009;69:143-50.
123. Ihle NT, Paine-Murrieta G, Berggren MI, et al.
The phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor PX-866 overcomes resistance to
the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib in A-549 human
non-small cell lung cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2005;4:1349-57.
124. Brose MS, Volpe P, Feldman M, et al. BRAF and RAS mutations
in human lung cancer and melanoma. Cancer Res 2002;62:6997-7000.
125. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated
BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19.
126. Pratilas CA, Hanrahan AJ, Halilovic E, et al. Genetic predictors of MEK
dependence in non-small cell lung cancer. Cancer Res 2008;68:9375-83.
127. Ouban A, Muraca P, Yeatman T, Coppola D. Expression and distribution
of insulin-like growth factor-1 receptor in human carcinomas.
Hum Pathol 2003;34:803-8.
128. Dziadziuszko R, Merrick DT, Witta SE, et al. Insulin-like
growth factor receptor 1 (IGF1R) gene copy number
is associated with survival in operable non-small-cell lung
cancer: a comparison between IGF1R fluorescent in situ
hybridization, protein expression, and mRNA expression.
J Clin Oncol;28:2174-80.
129. Werner H, Le Roith D. New concepts in regulation
and function of the insulin-like growth factors: implications
for understanding normal growth and neoplasia.
Cell Mol Life Sci 2000;57:932-42.
130. Karp DD, Paz-Ares LG, Novello S, et al. Phase II study of the
anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody
CP-751,871 in combination with paclitaxel and carboplatin
in previously untreated, locally advanced, or metastatic
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:2516-22.
131. Han JY, Choi BG, Choi JY, Lee SY, Ju SY. The prognostic
significance of pretreatment plasma levels of insulin-like
growth factor (IGF)-1, IGF-2, and IGF binding protein-3
in patients with advanced non-small cell lung cancer.
Lung Cancer 2006;54:227-34.
132. Jassem J, Langer CJ, Karp DD, et al. Randomized,
open label, phase III trial of figitumumab in combination
with paclitaxel and carboplatin versus paclitaxel
and carboplatin in patients with non-small cell lung cancer
(NSCLC). J Clin Oncol 2010;28:abstr 7500.
133. Stewart DJ, Kurzrock R. Cancer: the road to Amiens.
J Clin Oncol 2009;27:328-33.
Table 1: Molecular abnormalities in NSCLC
Molecular abnormality
Frequency in NSCLC (%)
Clinical implications
EGFR mutation
*10-**30(18-21)
Sensitivity to EGFR TKIs
EGFR amplification
30-60(15-17)
Conflicting data on sensitivity to EGFR TKIs and monoclonal antibodies
MET amplification
17(30, 62)
Resistance to EGFR TKIs, indicates worse prognosis.
MET mutation
3(63-65)
May be involved in EGFR resistance.
EML4-ALK fusion
5-7(83, 84)
Sensitivity to ALK inhibitors
KRAS mutation
10-30(87, 88)
Associated with smoking, indicates worse prognosis.
HER2 mutation
3-10(111, 112)
Resistance to EGFR TKIs
PIK3CA amplification
12(116, 117)
May be involved in EGFR TKIs resistance.
PIK3CA mutation
2-13(117-119)
May be involved in EGFR TKIs resistance and may predict response to PI3K/AKT/mTOR
inhibitors.
BRAF mutation
3(124)
Associated with smoking.
IGF-1R amplification
***27(128)
Indicates better prognosis in operable NSCLC.
Abbreviations: NSCLC, non-small cell lung cancer; TKIs, tyrosine kinase inhibitors
* Frequency in Caucasian population
** Frequency in East Asian population
*** Combined high copy number and polysomy
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 48
21.1.2011 20:12:02
Review
Table 2: Major randomized trials with targeted therapies for advanced NSCLC
Study
Phase, setting
Enrichment for
molecular target
III, pretreated
No
Treatment arms
Number of
patients
RR (%)
PFS
(months)
OS
(months)
Erlotinib
488
#8.7
#2.2
#2.2
Placebo
243
0.7
1.8
4.7
Gefitinib
1,129
#8
#+3
5.6
EGFR studies
Shepherd et al.(7)
Thatcher et al.
(24)
Giaccone et al.(40)
Herbst et al.(41)
Gatzemeier et al.
III, chemonaïve
III, chemonaïve
III, chemonaïve
No
No
No
III, chemonaïve
No
Herbst et al.(43)
III, chemonaïve
No
Mok et al.(32)
III, chemonaïve
Asians, adenocarcinoma,
neversmokers
(42)
III, chemonaïve
Zhou et al.(35)
Maemondo et al.(34)
Cappuzzo et al.(38)
Pirker et al.(55)
III, chemonaïve
III, maintenance
III, chemonaïve
Lynch et al.(57)
EGFR mutations
EGFR mutations
No
EGFR IHC
III, chemonaïve
No
Phase III, chemonaïve
No
Placebo
563
1.3
+2.6
5.1
CG + gefitinib (500mg)
365
50.3
5.5
9.9
CG + gefitinib (250mg)
365
51.2
5.8
9.9
CG + placebo
363
47.2
6
10.9
CbP + gefitinib (500mg)
347
30
4.6
8.7
CbP + gefitinib (250mg)
345
30.4
5.3
9.8
9.9
CbP + placebo
345
28.7
5.5
CG + erlotinib
580
31.5
5.5
10
CG + placebo
579
29.9
5.7
10.3
CbP + erlotinib
539
21.5
5.1
10.6
CbP + placebo
540
19.3
4.9
10.5
Gefitinib
609
#43
#++5.7
18.6
CbP
608
32
5.8
17.3
Erlotinib
82
#83
#++13.1
NR
CbG
72
36
4.6
NR
Gefitinib
115
#73.7
#10.4
30.5
CbP
115
30.7
5.5
23.6
Erlotinib
438
#11.9
#2.9
#12
Placebo
451
5.4
2.6
11.1
CV + cetuximab
557
#35
4.8
18.6
CV
568
28
4.8
17.3
Cb + taxane + cetuximab
338
#25.7
4.4
NR
Cb + taxane
338
17.2
4.24
NR
CbP + bevacizumab
434
#35
#6.2
12.3
CbP
444
15
4.5
10.3
CG + bevacizumab (7.5mg/kg)
345
#34.1
#6.8
13.6
CG + bevacizumab (15mg/kg)
351
#30.4
#6.6
13.4
CG + placebo
347
20.1
6.2
13.1
CbP + sorafenib
464
27.4
4.6
10.7
49
VEGF and VEGFR studies
Sandler et al.(8)
Reck et al.(72, 73)
Scagliotti et al.
(80)
Herbst et al.(82)
Heymach et al.*
(81)
Phase III, chemonaïve
Phase III, chemonaïve
Phase III, pretreated
Phase II, chemonaïve
No
No
No
No
CbP
462
24
5.4
10.6
Vandetanib + docetaxel
694
#17
#4
10.6
Placebo + docetaxel
697
10
3.2
10
CbP + vandetanib
56
32
5.6
10.2
CbP
52
25
5.4
12.6
CbP + figitumumab
98
54
3.6.2005
(10mg/kg vs.
20mg/kg)
NR
NR
IGF1R studies
Karp et al.
(130)
Jassem et al.(132)
Phase II, chemonaïve
No
Phase III, chemonaïve
Non-adenocarcinoma
Phase II, pretreated
No
CbP
53
42
4.3
CbP + figitumumab
342
NR
NR
8.5
CbP
339
NR
NR
10.3
ARQ 197 + erlotinib
84
10
3.8
8.5
Placebo + erlotinib
83
7
2.3
6.9
MET
Schiller et al.(70)
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 49
21.1.2011 20:12:04
Review
Table 3: EGFR mutations
Mutations associated with sensitivity to EGFR
TKIs
Location
Type of EGFR mutation
Frequency
Exon 18
G719C, G719S, G719A
5
Exon 19
E746-A750
44
Exon 20
V756A, T783A
<1
Exon 21
L858R
41
Exone 19
D761Y
<1
Exon 20
T790M
5
Associated with resistance to EGFR TKIs
Abbreviations: TKIs; tyrosine kinase inhibitors
Figure 1: Therapeutic targets and novel agents in NSCLC
50
Janku F.1, Garrido-Laguna I.1, Petruzelka L.2, Stewart DJ3, Kurzrock R.1
Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Clinical
Trials Program), The University of Texas MD Anderson Cancer
Center, Houston, Texas, 1515 Holcombe Blvd., Box 455, Houston,
TX 77030, USA
2
Department of Oncology, First Faculty of Medicine, The Charles
University Prague, U Nemonice 2, 128 08 Praha 2, Czech Republic
3
Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology,
The University of Texas MD Anderson Cancer Center,
1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.
Address for correspondence and requests for reprints:
1
Filip Janku, M.D., Ph.D.
Department of Investigational Cancer Therapeutics
(Phase I Clinical Trials Program), Unit 455,
The University of Texas MD Anderson Cancer Center,
1515 Holcombe Blvd., Houston, TX 77030
Phone: 713-563-2632
Fax: 713-745-8056
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 50
21.1.2011 20:12:07
N O V INK A
OD 1. 10. 2010 ÚHRADA
V 1. LINII LÉČBY NSCLC**
POSTAVTE LÉČEBNOU STRATEGII
NA PRODLOUŽENÍ PŘEŽITÍ
ALIMTA V LÉČBĚ POKROČILÉHO NEBO METASTAZUJÍCÍHO NESKVAMÓZNÍHO NSCLC
Zkrácená informace o přípravku ALIMTA*:
ALIMTA (pemetrexed) je protinádorové léčivo ze skupiny antifolátů. Složení:
Pemetrexedum dinatricum, prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního
roztoku. Indikace*: V kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů s neresekovatelným
maligním mezoteliomem pleury bez předchozí chemoterapie. V kombinaci s cisplatinou v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových
buněk. V monoterapii k udržovací léčbě lokálně pokročilého či metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic, jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo
k bezprostřední progresi onemocnění. V druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného
histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. Dávkování a způsob
podání: V kombinaci s cisplatinou je doporučená dávka přípravku 500 mg/m2 tělesného povrchu podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého
21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 podaná infuzí během dvou
hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. V monoterapii je doporučená dávka přípravku 500 mg/m2 podávaná jako
intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu. Ke snížení
výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní 4 mg
dexametasonu podávanému perorálně 2× denně. Pacienti užívající pemetrexed musejí
mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu
destiček. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. U pacientů s clearancí kreatininu pod
45 ml/min se podání pemetrexedu nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na
pemetrexed nebo na kteroukoli pomocnou látku. Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici. Těhotenství a laktace: Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, při léčbě musí být přerušeno kojení. Zvláštní upozornění: Pemetrexed může potlačit funkci
kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie a která
může limitovat velikost použité dávky a vyžadovat její redukci. Ve studii fáze 3 u pacientů s mezoteliomem byla pozorována menší celková toxicita a snížení hematologické
a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, pokud byla před léčbou podávána kyselina
listová a vitamin B12. Pacienti musí proto denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo
multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1000 μg). Během sedmi dnů před první
dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání
musí pokračovat po celý průběh léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 μg)
v týdnu před první dávkou pemetrexedu a jednou každé tři cykly poté. Další injekce
vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed. Pemetrexed může
mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje během léčby
a až 6 měsíců po jejím ukončení nezplodit dítě. Ženy v plodném věku musejí během
léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu. Interakce: Souběžné
podávání některých léků může vést k opožděné clearanci pemetrexedu. Jde hlavně
o nefrotoxické léky (např. amoniglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) a látky, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podání nesteroidních antirevmatik
(NSA), jako např. ibuprofen, kyselina salicylová. U pacientů s poruchou funkce ledvin
je nutno zamezit současnému podávání vyšších dávek NSA 2 dny před (u NSA s delším poločasem, jako je piroxicam a rofekoxib 5 dnů před), v den a 2 dny po podání
pemetrexedu. Nežádoucí účinky: Hematologické: leukopenie, neutropenie, anémie,
trombocytopenie. Oční: konjunktivitida. Gastrointestinální: nausea, zvracení, stomatitida, faryngitida, anorexie, průjem, zácpa, dyspepsie. Nervové: Senzorická neuropatie,
poruchy chuti. Kožní: vyrážka, alopecie, multiformní erytém. Kardiologické: supraventrikulární arytmie. Jiné: únava, dehydratace, zvýšení hodnot sérového kreatininu, zvýšení hladiny aminotransferáz, pruritus, edém, alergická hypersenzitivita, renální selhání.
Balení a výdej: 1 lahvička obsahující pemetrexedum 500 mg. Výdej přípravku je vázán
na lékařský předpis a přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Podmínky pro uchovávání: Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky
pro uchovávání. Držitel registračního rozhodnutí: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag
1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. Číslo registračního rozhodnutí a datum poslední revize textu: EU/1/04/290/001-002; 01/06/2010.
Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Úplné znění Souhrnu údajů o přípravku obdržíte na webových stránkách VPOIS
spol. Lilly: https://www.lilly.cz/info/default-page/vpois nebo na adrese: ELI LILLY ČR,
s.r.o., Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111, fax: 234 664 891.
*Všimněte si prosím změn ve zkráceném souhrnu údajů o přípravku.
**1. linie léčby v kombinaci s cisplatinou lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic pouze diagnosticky prokázaného adenokarcinomu a velkobuněčného morfologického typu. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny maximálně
4 cykly léčby.
CZALM00014
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 51
21.1.2011 20:12:14
Review
Klinické využití biopsie
sentinelové uzliny u karcinomu
děložního hrdla
Individualizace léčby
V posledním desetiletí se v onkologii všeobecně hodně hovoří
o individualizaci či personalizaci léčby neboli léčbě šité na míru.
V léčbě onkologických pacientů je kladen důraz nejen na výsledky onkologické léčby, tedy na vyléčení pacienta, ale také na zachování kvality života, která je ovlivňována radikalitou chirurgické léčby, adjuvantní léčbou a kombinováním léčebných modalit.
52
Na konci 19. století století představil Wiliam Steward Halsted,
na základě poznatku Valsalva a Graye o šíření nádorových buněk
lymfatickými cévami do lymfatických uzlin, svůj model radikální
chirurgické léčby solidních zhoubných nádorů, ve kterém byl nádor široce resekován společně s okolní tukově lymfatickou tkání.
Jeho koncept využitý prvotně u radikální mastektomie byl dále
rozvíjen a na začátku 20. století byly poprvé provedeny radikální
hysterektomie.
Je zřejmé, že takováto radikální operace je zatížena, a to i v dnešní době, vysokou ale hlavně pro většinu pacientek nadbytečnou
morbiditou. Radikální hysterektomie s regionální lymfadenektomií je standardem léčby u široké skupiny pacientek od stadia IA1
L1 až po stadium IB2, čili u nádorů velikosti několika milimetrů
až po mnohacentimetrové nádory. Přitom je zřejmé, že prognosticky se jedná o zcela jiné skupiny pacientek, s rozdílným zastoupením pozitivity lymfatických uzlin (LN) a s odlišným přínosem
z radikality chirurgické léčby. Modifikace radikality chirurgické
léčby se týká primárního nádoru nebo regionálních lymfatických
uzlin. Léčebný plán je nejvíce ovlivňován vyhodnocením nejdůležitějšího prognostického faktoru a tím je pozitivita lymfatických
uzlin, která je kromě toho také hlavním kritériem pro indikaci
adjuvantní léčby. Při vybírání léčebné modality platí u karcinomu
děložního hrdla, na rozdíl od jiných solidních nádorů, zásada snahy nekombinování léčebných metod, neboť kombinace radikální
chirurgické léčby, při které se operuje v retroperitoneu, uvolňují
se uretery a močový měchýř, a následné radiační léčby výrazně
zvyšuje morbiditu.
Metastázy v regionálních lymfatických uzlinách má
jen menší část pacientek indikovaných k radikální
chirurgické léčbě a z tohoto pohledu představuje
systematická lymfadenektomie pro větší část pacientek nadléčení a vystavení zvýšenému riziku komplikací, nežádoucích účinků a morbidity.
V rámci individualizace léčby je po vyhodnocení
faktorů, týkajících se konkrétního jedince a faktorů
týkajících se primárního nádoru možno přistoupit
k modifikaci radikality chirurgické léčby. Cílem je
onkologicky bezpečná léčba s co nejnižší morbiditou, včetně možností fertilitu zachovávajících operací.
Při individualizaci léčby musíme vycházet z celkového stavu pacientky, jejího věku, habitu, přidružených nemocí, socioekonomického statutu,
podmiňující compliance, dále z charakteristiky
primárního nádoru, kromě histopatologických charakteristik také z lokalizací nádoru, jeho velikosti,
hloubky invaze do stromatu, šíření nádoru mimo
děložní hrdlo a za třetí z informací o stavu lymfatických uzlin, které se získávají nejobtížněji.
Individualizace léčby je umožňována zpřesněním
předoperační diagnostiky primárního nádoru, kde
je, kromě klinického vyšetření dvěma onkogynekology a expertní kolposkopie, provedeno expertní
sonografické vyšetření pánve a břicha, jehož výpovědní hodnota o primárním nádoru je vyšší než
u vyšetření CT nebo MRI. Individualizace léčby
je umožňována předoperačním posouzením stavu
lymfatických uzlin, posouzením stavu lymfatických
uzlin zavedením konceptu lymfatického mapování
s detekcí, exstirpací a ultramikrostagingovým vyšetřením sentinelové lymfatické uzliny (SLN) a využi-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 52
21.1.2011 20:12:15
Review
tím endoskopických operačních technik.
V případě oboustranné negativity SLN, samozřejmě s ohledem na charakteristiku primárního nádoru, je možno uvažovat dokonce o odstoupení od
systematické lymfadenektomie a parametrektomie.
Pozitivita SLN, samozřejmě opět s ohledem na primární nádor a velikost metastatického postižení,
může znamenat odstoupení od chirurgické léčby ve
snaze o nekombinování léčebných metod zvyšující
morbiditu pacientek. Může ale vést naopak také ke
zvýšení radikality chirurgické léčby s připojením
i suprapelvické lymfadenektomie za předpokladu,
že se jedná o vysoce rizikovou pacientku, u které
se kombinací léčebných metod, a to i s vědomím
kumulace nežádoucích účinků, nevyhneme.
Lymfatické mapování
Začátek lymfatického mapování spadá do 60tých
let minulého století. Prvním, kdo použil termín
sentinelová neboli strážní uzlina, byl v roce 1960
Ernest Gould, který prováděl u karcinomu příušní
žlázy peroperační histologické vyšetření konkrétní
lymfatické uzliny a při její negativitě doporučoval
odstoupení od systematické lymfadenektomie.
Jeho prací se inspiroval paraguajský lékař Ramon
Cabanas, který jako první v roce 1967 provedl
u pacienta s karcinomem penisu lymfatické mapování s předoperační scintigrafií a peroperační detekci SLN a v roce 1970 postuloval doporučení, že
systematická inguinofemorální lymfadenektomie,
zatížená vysokou morbiditou, je indikována jen
v případě pozitivity uzliny.
Jeho práce je považována za začátek éry moderního lymfatického mapování. Koncept lymfatického
mapování popularizoval o 20 let později Donald
Morton, lékař specializující se na léčbu melanomu.
U melanomu trupu s nejednoznačnou lymfatickou
drenáží označil předoperační scintigrafií konkrétní
lymfatický bazén, ve kterém poté byla v 82 % případů peroperačně detekovaná SLN s nízkou falešnou
negativitou. Jeho práce se stala nejcitovanější publikací v moderní chirurgické onkologii a vzbudila
opětovný zájem o tuto techniku. Velkého uplatnění
našla tato technika kromě melanomu také u karcinomu mammy. Metoda lymfatického mapování se
postupně rozšiřovala na další solidní nádory a bylo
prokázáno, že po náležitém zacvičení je tato metoda plně reprodukovatelná. Čtyři roky po publikaci Mortonovy studie použil
Levenback poprvé lymfatické mapování u karcinomu vulvy a za
další tři roky Echt u karcinomu děložního hrdla.
V čem koncept lymfatického mapování spočívá? Lymfa, vznikající spojením krve z krevních kapilár a sekretu tkáňových buněk,
se sbírá do lymfatických cév, do jejichž průběhu jsou zařazeny
lymfatické uzliny, kterými prochází lymfa z orgánů určité oblasti.
Nádorové buňky uvolněné ze zhoubného nádoru určité lokalizace se šíří lymfatickými cévami a nejdříve se zachycují v uzlině nádoru nejbližší, v uzlině sentinelové. SLN je možno po peritumorózní aplikaci diagnostické látky předoperačně nebo peroperačně
detekovat, neboť v ní je látka zadržována. Koncept lymfatického
mapování a SLN je založen na předpokladu, že podrobným vyšetřením jediné konkrétní SLN získáme informace o stavu všech LN
a důkaz o eventuálním lymfogenním šíření.
Jaký je význam konceptu lymfatického mapování? Detekce, exstirpace a peroperační histologické vyšetření SLN miniinvazivní
technikou umožní vyhodnocení stavu regionálních LN a modifikaci léčebného plánu. Nevýhodou peroperačního histologického
vyšetření je vzhledem k omezenému časovému prostoru nemožnost podrobného zpracování veškerého materiálu a nemožnost
použití imunohistochemických metod. Z tohoto omezení vyplývá poměrně vysoká falešná negativita vyšetření. Tyto nevýhody
odpadají u definitivního pooperačního vyšetření zpracovaného
ultramikrostagingovou technikou, které zvýší senzitivitu histologického vyšetření a sníží pravděpodobnost podstážování nemoci se všemi důsledky nedostatečně radikální chirurgické léčby
či neindikování adjuvantní léčby. Termín ultramikrostagingové
vyšetření je používán pro sériové a mnohoúrovňové zpracování celé SLN, u kterého se používají kromě klasického barvení
také imunohistochemické metody s navázáním specifických protilátek proti nádorovým buňkám s následnými ložiskovými barevnými změnami v preparátu. Takovéto zpracování umožňuje
diagnostiku mikrometastáz a jednotlivých nádorových buněk.
Existuje mnoho protokolů lymfatického mapování. Na našem
pracovišti používáme jednodenní protokol, kdy v den operace
aplikujeme do lůžka nádoru radiokoloid, za hodinu poté je provedena na pracovišti nukleární medicíny statická scintigrafie,
patentní modř je aplikována již na operačním sále po otevření
dutiny břišní. Operatér má k dispozici obrázek scintigrafie, která mu je vodítkem při hledání SLN během operace. Samotná
detekce probíhá při operaci vizualizací modře zbarvených uzlin
a radionavigací měřením radioaktivity LN ruční kolimační gamasondou.
53
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 53
21.1.2011 20:12:17
Review
54
V současnosti je lymfatické mapování standardem léčby jen
u melanomu, je ale používáno u karcinomu mammy, vulvy, děložního hrdla a jiných negynekologických onemocnění. Aby se
dostalo do léčebných standardů, je zapotřebí potvrdit jeho onkologickou bezpečnost v prospektivních randomizovaných studiích.
Na našem pracovišti proběhl vědecký projekt podporovaný IGA
MZd, jehož cílem bylo prokázat možnost a bezpečnost využití
konceptu lymfatického mapování u pacientek s časným stadiem
cervikálního karcinomu při vyhodnocení úspěšnosti detekce a
její přesnosti. Předoperační míra detekce byla 62 %, peroperační
míra detekce při užití kombinované metody 94 %. FIGO stage
a velikost nádoru byly důležitými faktory negativně ovlivňujícími míru detekce, která byla téměř o 20 % nižší u objemných
nádorů. Peroperační techniky měly všechny vysokou senzitivitu,
specificitu, prediktivní hodnoty i přesnost. Studie prokázaly excelentní efektivitu peroperačních metod lymfatického mapování
a únosnou míru falešné negativity.
Závěr
Individualizace léčby je s ohledem na jedinečnost
každého člověka žádoucí. Není to volání po ignorování léčebných standardů, které nemůžou obsáhnout veškeré rozdílnosti konkrétní situace, ale je to
volání po možnosti podstoupit léčbu šitou na míru,
léčbu bezpečnou s minimalizací nežádoucích účinků. Tuto individualizovanou léčbu je možno poskytnout pacientovi jen ve specializovaném centru
v rámci klinických studií a vědeckých projektů, za
dodržování přísných pravidel a úplného informování pacienta.
Pokud bychom zařadili koncept lymfatického mapování do individualizovaného léčebného plánu pacientek našeho souboru, ke
změně léčebného plánu by došlo u 75 % pacientek. Radikální
operace by byla provedena jen u 25 % pacientek, neradikální
u 50 % pacientek, primární konkomitantní chemoradioterapie
nebo naopak zvýšení radikality chirurgické léčby by bylo indikováno u 25 % pacientek.
e-mail: [email protected]
MUDr Libor Ševčík, Ph.D.
Onkogynekologické centrum, Porodnicko gynekologická
klinika, Fakultní nemocnice Ostrava
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 54
21.1.2011 20:12:19
INZ
a
Uspořádání A studie (Warr et al., 2005): Ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem
kontrolovaných studiích byl porovnáván léčebný režim
zahrnující aprepitant proti antagonistům 5-HT3 receptorů
(aktivní kontrola), celkem u 1043 cisplatina-naivních pacientů,
kteří byli léčeni chemoterapií zahrnující cisplatinu v dávce ≥
70 mg/m2 (s průměrnou dávkou 80 mg/2). Výsledky obou studií
byly publikovány jako sdružené. Protokolová léčba: Režim
zahrnující aprepitant sestával z aprepitantu v dávce 125 mg
p.o., ondansetronu v dávce 32 mg i.v. a dexametazonu v dávce
12 mg p.o. v 1. dnu léčby, následně aprepitant 80 mg p.o., 2.
a 3. den a dexametazon 8 mg p.o. denně, 2. - 4. den. Režim
aktivní kontroly zahrnoval ondansetron 32 mg i.v. a dexametazon 20 mg p.o. v 1. dnu, dále dexametazon 8 mg p.o. 2x
denně, 2. - 4. den. Primárním cílem hodnocení byla četnost
kompletních odpovědí (žádné zvracení, žádná záchranná
léčba), hodnocená v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie.
® Registrovaná ochranná známka Merck Sharp & Dohme Corp.,
a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
© Copyright Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck
& Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A., 2010.
Všechna práva vyhrazena.
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.*,
Křenova 5, 162 00 Praha 6, tel.: 233 010 111, www.msdi.cz
* Affiliate of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
ě
dn
tře 1
i
D ím u s ie
EN alš zy rap
EM í s d ůka ote
n id m
Ny m he
– ntní ní c
te n
is g e
nz eto
ko em
ZKRÁCENÉ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU
Název: EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé
tobolky. INN: Aprepitantum. Terapeutické indikace: Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti
s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou
na bázi cisplatiny. Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých
v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.
EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinační terapie. Dávkování a způsob podání: EMEND se podává po dobu
3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid
a antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka přípravku EMEND je
125 mg perorálně (p.o.) jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg p.o. jednou denně 2. a 3. den.
Způsob podání: Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku. Přípravek EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikace:
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou
látku přípravku. Současné podávání s pimozidem, terfenadinem,
astemizolem nebo cisapridem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce
jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou
k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto nemocných je nutno přípravek EMEND používat s opatrností.
EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí,
jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin. Inhibice CYP3A4 přípravkem EMEND může vést k zvýšení plazmatických koncentrací
souběžně podávaných přípravků, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A4. A naopak, pokud bude EMEND použit spolu
s jiným CYP3A4 inhibitorem, plazmatická koncentrace aprepitantu může být zvýšená. Interakce: Současné podávání přípravku
EMEND s warfarinem vede ke zkrácení protrombinového času,
uváděného jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR). U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu INR
pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2
týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND dle indikace.
Účinnost hormonálních kontraceptiv se může během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní po ukončení jeho podávání snížit.
Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po ukončení
terapie přípravkem EMEND je třeba používat alternativních nebo
pomocných metod antikoncepce. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými ve vyšším výskytu u pacientů
léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly: škytavka
(4,6 %, oproti 2,9 %), asténie/únava (2,9 %, oproti 1,6 %), zvýšení
ALT (2,8 %, oproti 1,5 %), zácpa (2,2 %, oproti 2,0 %), bolesti hlavy
(2,2 %, oproti 1,8 %) a anorexie (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším
nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů
léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (2,5 %,
oproti 1,6 %). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Druh
obalu a velikost balení: Na trhu jsou dostupné různé velikosti
balení obsahující rozdílné síly. Hliníkový blistr obsahující jednu
125mg tobolku a dvě 80mg tobolky. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp &
Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU,
Velká Británie Registrační číslo: EU/1/03/262/006 Datum poslední revize textu: 31/07/2009
Prokázaná síla,
mocná prevence
Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení (CINZ) může být pro pacienty podstupující vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii obzvláště zatěžující. Obtíže
mohou často trvat až 5 dnů po aplikaci chemoterapie. EMEND prokázal svoji mocnou účinnost v kombinaci s kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 receptorů, když zvýšil
prevenci CINZ o dalších 20 % v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie zahrnující
cisplatinu.
Bojujte s CINZ
Zařaďte EMEND jako součást
antiemetické léčby
EMEND pomáhá předcházet akutní i oddálené CINZ.
Začněte s podáváním včas a již od počátku používejte
EMEND jako součást kombinované léčby.
20%
Zlepšení prevence CINZ* ve srovnání s kontrolním
léčebným režimem (1. - 5. den) při chemoterapii
zahrnující cisplatinu2
Seznamte se s uspořádáním A studie
CINZ – Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení
* kompletní odpověď (žádné zvracení, žádná záchranná antiemetogenní léčba) 68% EMEND (n=520) vs. 48%
v kontrolní skupině (n=523), p< 0,001
Reference:
1. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad
range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study [published online ahead of print July 1,
2009]. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-009-0680-9. 2. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK1 antagonist aprepitant
for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo
controlled trials. Eur J Cancer. 2005;41:1278–1285.
DŘÍVE NEŽ PŘÍPRAVEK PŘEDEPÍŠETE, SEZNAMTE SE,
PROSÍM, S ÚPLNÝM SOUHRNEM ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU.
TENTO PŘÍPRAVEK JE VÁZÁN NA LÉKAŘSKÝ PŘEDPIS
A JE ČÁSTEČNĚ HRAZEN Z PROSTŘEDKŮ VEŘEJNÉHO
ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ.
10-11-EMD-2010-CZ-1832-J
Prokázaná síla. Mocná prevence. Konzistentní klinická zkušenost.
210x270
Prague
ONCO
Journal - 2011.indd
55
INZ EMEND
210x270
[04-10].indd
1
21.1.2011
14.4.2010 20:12:22
8:11:23
Zkrácená informace
GLIVEC® 100 mg, GLIVEC® 400 mg, potahované tablety. Složení: Léčivá látka: Imatinibi mesilas 100 mg nebo 400 mg v 1 potahované tabletě. Indikace: Glivec je indikován
k léčbě: Dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace
kostní dřeně považována za léčbu první volby. Dospělých a dětských pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří
jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi. Dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL)
doplněnou chemoterapií. Dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie. Dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním
(MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR). Dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou
eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRD. Dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory
zažívacího traktu (GIST). Dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-pozitivního GIST nádoru v adjuvantním podání. Dospělých pacientů s inoperabilním
dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace. Dávkování: Léčbu může zahájit pouze
lékař specialista se zkušeností s léčbou hematologických malignit a sarkomů. Předepsaná dávka se podává perorálně s jídlem a zapíjí se sklenicí vody. Dávky 400 mg nebo 600 mg
by měly být podávány jednou denně, dávka 800 mg by měla být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně. Dávkování u CML u dospělých: Doporučená dávka Glivecu je
pro pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. U pacientů s akcelerovanou fází nebo v blastické krizi je doporučená dávka 600 mg/den. Dávku lze zvýšit na 600 mg nebo 800 mg
denně u pacientů v chronické fázi onemocnění, na 800 mg denně (400 mg 2× denně) u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi za následujících okolností:
při progresi onemocnění; pokud nebylo dosaženo: uspokojivé hematologické odpovědi po 3 měsících léčby, nebo cytogenetické odpovědi po 12 měsících léčby; nebo při ztrátě dříve
dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Dávkování u CML u dětí: Dávkování u dětí je v mg na m2 tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s chronickou fází CML nebo
s pokročilou fází CML se doporučuje dávkování 340 mg/m2 (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Podávání léku je možné jednou denně nebo rozdělené do dvou dávek. U dětí je
možno uvažovat o vzestupu denní dávky na 570 mg/m2 (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Dávkování u Ph+ ALL: Doporučená denní dávka Glivecu je 600 mg/den. Dávkování
u MDS/MPD: Doporučená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování u HES/CEL: Doporučená denní dávka Glivecu je 100 mg/den. Dávkování u GIST: Doporučená denní
dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování u DFSP: Doporučená denní dávka Glivecu je 800 mg/den. Úprava dávkování nebo přerušení léčby je vyžadováno při výskytu závažných
nežádoucích účinků. Viz úplná informace o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění:
Pro možnost závažné retence tekutin se doporučuje pravidelně sledovat hmotnost pacientů. Pravidelně je nutné provádět kompletní vyšetření krevního obrazu. Opatrnost je nutná
u pacientů se zhoršenou funkcí jater. Při léčbě imatinibem se vyskytly případy jaterního poškození, kontrola jaterní funkce je nezbytná. Byly hlášeny klinické případy hypotyreózy
u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem. U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny TSH. Pacienti se srdečním
onemocněním, s rizikovými faktory srdečního selhání, s příznaky nebo projevy srdečního selhání by měli být pečlivě sledováni. U pacientů s hypereozinofilním syndromem (HES) a se
srdečními potížemi bylo v ojedinělých případech zahájení léčby imatinibem spojeno se vznikem kardiogenního šoku či dysfunkcí levé komory. Pacientům s renální nedostatečností
by se měla podávat minimální úvodní dávka. Pacienti se závažnou renální nedostatečností by měli být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být
snížena. Glivec by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Přípravek by neměly užívat kojící matky. Při řízení nebo obsluze strojů se doporučuje
zvýšená opatrnost. Viz úplná informace o přípravku. Interakce: Při podávání látek zvyšujících koncentraci imatinibu v plazmě – CYP3A4 inhibitorů (ketokonazol, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin) je nutná opatrnost. Některé látky mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě – CYP3A4 induktory (dexamethason, fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon, třezalka tečkovaná) a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Při podávání Glivecu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
oknem (cyklosporin, pimozid) se doporučuje opatrnost, protože může zvyšovat jejich plazmatickou koncentraci. Podobná opatrnost se doporučuje i při podávání spolu se substráty
CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem a s CYP2D9 (warfarin). Obezřetnost by měla být uplatněna při současném podávání paracetamolu, zejména při podávání vyšších dávek.
Viz úplná informace o přípravku. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, trombocytopenie, anemie, bolesti hlavy, nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha,
periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka, svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletární bolesti včetně myalgie, artralgie, bolesti kostí, zadržování tekutin a edémy, únava,
zvýšení hmotnosti. Časté: pancytopenie, febrilní neutropenie, anorexie, nespavost, závratě, parestezie, porucha chutě, hypestezie, otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do
spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění, zrudnutí, krvácení, dušnost, krvácení z nosu, kašel, nadýmání, rozpětí břicha, gastro-ezofageální reflux, zácpa,
sucho v ústech, gastritida, zvýšení jaterních enzymů, pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, reakce fotosenzitivity, otoky kloubů, slabost, pyrexie,
anasarka, mrazení, ztuhlost, snížení hmotnosti. Další informace – viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Dostupné lékové formy a velikosti balení: Glivec 100 mg potahované tablety: 60 tbl., reg.č. EU/1/01/198/008.
Glivec 400 mg potahované tablety: 30 tbl., reg.č. EU/1/01/198/010. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Potahované
tablety: Datum registrace/prodloužení registrace: 11. 11. 2003/21. 9. 2006. Datum poslední revize textu SPC: 12/2010. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm
Limited, Horsham, RH125AB, Velká Británie. Přípravek je pouze na lékařský předpis, hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
GLI-001/01/2011
GIST?
Glivec!
Novartis s.r.o., Pharma
Gemini, budova B; Na Pankráci 1724/129; 140 00 Praha 4
tel.: 225 775 111; fax: 225 775 222; www.novartis.com
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 56
21.1.2011 20:12:23
Review
Optimální terapie
gastrointestinálního
stromálního nádoru
Incidence
Gastrointestinální stromální nádor není příliš častý nádor zažívacího traktu a tvoří asi 2-5 % nádorů
GITu, na druhou stranu jeho podíl v rámci mezenchymálních nádorů GITu činí více než 70 %, nejčastěji je lokalizován extramurálně v oblasti žaludku
a tenkého střeva, primární lokalizace v oblasti retroperitonea, omenta, rekta a jícnu jsou vzácné.
Obrázek 1 Primární lokalizace gastrointestinálního
stromálního nádoru
Diagnostika a léčba
Nádor metastazuje zejména do jater, do měkkých
částí břišní dutiny (omentum, peritoneum), do retroperitonea, na druhou stranu generalizace do plic
a skeletu je vzácná. Jedním z diagnostických kritérií je stanovení tyrozinkinázového receptoru c-KIT
(CD117). Dle literárních údajů je 90-97 % nádorů c-KIT (CD 117) pozitivních, z tohoto počtu přes 80 %
nádorů má detekovaný mutovaný KIT gen.
Imatinib, malá molekula, která blokuje tyrozinkinázy (c-KIT, BCR-ABL), osvědčil svoji výraznou účinnost v léčbě pokročilého GISTu v celé řadě klinických studií. Zejména klinická studie fáze 2 B2222
prokázala přínos v paliativní indikaci pokročilého
GISTu – a to nejen počtem léčebných odpovědí, prodloužením
periody bez progrese (DFS), ale zejména prodloužením celkového
přežití – v této studii medián celkového přežití dosáhl 57 měsíců.
Oproti tomu historické kontroly před érou imatinibu udávaly přežití okolo 19 měsíců!(1,2,13). Imatinib mesylát vedl u studie B2222
k 68 % klinických léčebných odpovědí a u 84 % ke klinickému
benefitu. Díky studii BFR14 byl celkem jednoznačně prokázán
původní předpoklad; a to, že při kompletní či parciální remisi pokročilé nemoci během léčby imatinibem je pro pacienta přínosné
pokračování protinádorové biologické léčby. Po jejím přerušení
dochází u většiny pacientů k rychlým recidivám.(5,6) Klinické studie S 0033 a EORTC 60025 prokázaly přínos z eskalace – při
primární progresi pokročilého GISTu na iniciální dávce imatinibu má pacient velkou šanci na další efektivitu imatinibu při jeho
eskalaci.(3,4)
Pro případ rezistence na imatinib je indikováno nasadit 2. linii
terapie – sunitinib.(8,9) Z hlediska porovnání času do progrese
(TTP) – v rameni se sunitinibem dosáhl TTP 6,3 měsíců (27,3
týdnů), v rameni s placebem TTP 1,5 měsíce (6,4 týdne), v rameni
se sunitinibem došlo ke snížení rizika úmrtí v prvém roce follow-up o 51 %. Po 6 měsících přežívalo v rameni se sunitinibem 79 %
pacientů, kdežto v rameni s placebem přežívalo 57 % pacientů,
v rameni se sunitibem bylo docíleno 2 % parciálních léčebných
odpovědí a 57 % stabilizací nemoci.
V případě další progrese při léčbě imatinibem i suninitibem lze
většinou v rámci klinických studií nasadit nové inhibitory tyrozinkinázy – nilotinib(12), sorafenib, inhibitor mTOR(10), inhibitor
heat shock proteinu Hsp 90 (IPI-504).(11) Zejména nilotinib je aktuálně nasazován v klinických studiích – je porovnáván s imatinibem v 1. linii, případně je porovnávána kombinace imatinibu
a nilotinibu oproti imatinibu samotnému, ve vyšších liniích pak
oproti podpůrné péči.
Primární léčbou by měla být radikální chirurgická resekce.(14) Standardem pro pacienty s radikální chirurgickou resekcí byla observace a dispenzarizace, s ohledem na dobrý paliativní efekt imatinibu
u metastatické choroby se však dal předpokládat benefit z adjuvantní
léčby, a to zejména u skupiny pacientů s vysokým rizikem recidivy.
57
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 57
21.1.2011 20:12:24
Review
Tabulka 1 Riziko recidivy s ohledem na velikost, mitotický index
a primární lokalizaci základního nádoru dle Miettinena a Lasoty
58
Asi nejvýznamnější studie týkající se adjuvantní aplikace jsou stěžejní ACOSOG Z9000 a ACOSOG Z9001. Pro gastrointestinální
stromální nádor není vytvořen TNM systém, základem pro stanovení míry rizika recidivy nádoru jsou zejména velikost primárního
nádoru a počet mitóz při histologickém vyšetření nádoru. Jsou
definovány 4 stupně rizika recidivy – velmi nízké, nízké, střední
a vysoké.
Klinická studie fáze 2 U.S. Intergroup ACOSOG Z9000 je otevřená, jednoramenná klinická studie.(15) V rámci této studie bylo
léčeno 107 pacientů s vysokým rizikem recidivy – zařazení pacientů předpokládalo jednak vysokou expresi KIT receptoru a jednak
větší velikost primárního tumoru (>10 cm), rupturu nádorové
pseudokapsuly nebo radikální resekci primárního tumoru při
současné metastatické chorobě na peritoneu (<5 peritoneálních
metastáz). Pacienti absolvovali roční adjuvantní terapii imatinibem s iniciální dávkou 400 mg/den. V průběhu 3 let bylo dosaženo celkové přežití (OS) v 1. roce, ve 2. roce, resp. ve 3. roce
od ukončení adjuvantní léčby imatinibem: 99 %, 97 %, resp.
97 %. Přežití bez známek recidivy (RFS) dosáhlo v 1. roce, ve 2.
roce, resp. ve 3. roce: 94 %, 73 %, resp. 61 %. V porovnání s historickými kontrolami, kde 2leté celkové přežití (OS) dosahovalo
u subjektů s vysokým rizikem jen 50 %, imatinib prokázal předchozí hypotézu. A to – pakliže imatinib dosahoval vysoký počet
regrese metastatické a KIT-pozitivní pokročilé nemoci, dá se předpokládat také snížení rizika recidivy u radikálně resekovaných rizikových případů KIT-pozitivních nádorů při následné adjuvantní
aplikaci imatinib mesylátu.
Na základě nadějných výsledků studie ACOSOG Z9000 byla koncipována další klinická studie North American Intergroup Phase
III ACOSOG Z9001.(16) Podkladem této studie se stala pilotní studie Nilsona et al o adjuvantní aplikaci imatinibu. Do 04/2007
bylo do klinické studie zařazeno 708 pacientů s primárním nádorem GISTu nad 3 cm s expresí KIT
receptoru, kteří byli randomizováni do dvojitě slepé
studie – do prvního ramene s účinnou látkou imatinibem s aplikací po dobu 1 roku, nebo do druhého ramene s placebem. Pro případy progrese byla
studie odslepena, v rameni s adjuvantní aplikací
imatinibu 400 mg/den byla dávka eskalována pro
případ paliace na 800 mg/den a v rameni s placebem proběhla léčba pro případ paliace s iniciální
dávkou imatinibu 400 mg/den. Interim analýza 644
zařazených pacientů prokázala medián do případné
progrese 1,2 roku, dále počet pacientů bez progrese
v 1. roce (jednoroční PFS) dosáhl v rameni s účinným imatinibem 97 %, kdežto v rameni s placebem
pouze 83 %, hazard ratio dosahoval 0,325 (95% CI
0,198-0,534) (p = 0,0000014). Rozdíl v celkovém
přežití (OS) po dobu relativně krátkého sledování
zatím potvrzen nebyl (mimo jiné z důvodu logického a plně etického nasazení imatinibu v případě
progrese na placebu, což obecně zkresluje data o celkovém přežití). Rozdíl v ročním přežití bez progrese (PFS) byl zde natolik podstatný, že se tato studie
stala pokladem pro zařazení adjuvance imatinibem
po dobu 1 roku v dávce 400 mg/den u KIT-pozitivních nádorů středního a vysokého rizika v řadě
států – zejména USA, Kanadě a některých západoevropských zemích.
Nový pohled na míru rizika recidivy představil
na Gastrointestinal Cancers Symposiu 2007 Gold
se spolupracovníky.(19) Nastínil deviaci křivek po radikální resekci s a bez adjuvantní aplikace imatinibu
– jako rizikové a prognostické faktory uvedl jen velikost a mitotický index. Později Takahashi a spolupracovníci(20) přidali k prognostickým kritériím nádoru kromě velikosti nádoru a mitotického indexu
i případnou peritoneální, nebo další resekovanou
metastatickou chorobu, invazi nádoru nebo peroperační rupturu pseudokapsuly nádoru. Tyto faktory
se u KIT-pozitivních nádorů staly prediktorem k adjuvantní léčbě imatinibem.
V současné době probíhají nábory do celé řady adjuvantních studií s imatinibem – skandinávsko-německá studie SSG XVIII/AIO(21) je otevřená, multicentrická, randomizovaná studie, která porovnává
krátkou adjuvanci imatinibem (1 rok) oproti dlou-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 58
21.1.2011 20:12:31
Review
hodobé adjuvanci imatinibem (3 roky). Nově jednoramenná studie PERSIST fáze 2 dokonce nasazuje
adjuvanci imatinibem na dobu 5 let! Na výsledky
těchto studií netrpělivě čekáme.
Klinická studie EORTC 62024 je otevřená klinická
studie(22) porovnávající pacienty středního a vysokého rizika po radikální resekci GISTu, kteří byli léčeni buď 24 měsíců adjuvantní aplikací imatinibu,
nebo byli po radikální chirurgii jen dispenzarizováni. Podmínkou je KIT-pozitivita, plánuje se zařazení
760 subjektů klinického hodnocení, primárním cílem je zhodnocení celkového přežití (OS), sekundárními cíly jsou poté bezpečnost a přežití bez progrese
(PFS).
Studie RTOG – S – 0132 byla otevřená klinická
studie(23) s nedávno ukončeným náborem pacientů.
Jednalo se o neoadjuvantní aplikaci imatinibu u nádorů potenciálně operabilních (≥ 5 cm) nebo u recidiv či metastatické nemoci s primárním nádorem
≥ 2 cm. Celkem bylo zařazeno 63 pacientů, 10 týdnů
pacienti absolvovali léčbu imatinibem 600 mg/den,
následoval restaging, radikální resekce a poté adjuvantní aplikace imatinibu 600 mg/den po dobu 2
let. Cíli neoadjuvantní studie jsou počet léčebných
odpovědí (RR), případy bez progrese v neoadjuvantní a později v adjuvantní fázi léčby imatinibem a bezpečnost aplikace. Podobné neoadjuvantní studie
fáze 2 pro lokálně pokročilý nemetastatický GIST
probíhají t.č. v Německu a v Kanadě.
Závěr
Dosavadní studie o adjuvantní či neoadjuvantní aplikaci imatinibu plně opravňují k jeho užití v adjuvantním podání. Jeho
aplikace u radikálně resekovaných GISTů vysokého rizika, nebo
u inoperabilních lokálně pokročilých nemetastatických GISTů je
v dnešní době podepřena natolik klinicky silnými daty, že o její
oprávněnosti již nejsou pochybnosti.
Literatura
1. Blanke C, Demetri G, et al. Efficacy and Safety of Imatinib Mesylate
in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. NEJM,347;472-480,2002.
2. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, Le Cesne A, Reichardt P, Blay JY.
Progression free survival in gastrointestinal stromal tumor with high
a low dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364:1127-34.
3. Rankin C, Von Mehren M, Blanke C, Benjamin R, Fletcher ClD,
Bramwell V. Dose effect of imatinib in patients with metastatic GIST:
Phase III Sarcoma Group Study S0033 (abstract 9005),
Proc ASCO 2004;23:815.
4. Van Glabbeke M, Verweij J, et al. Initial and late resistance to imatinib
in advanced gastro-intestinal stromal tumor are predicted by different
prognostic factors, an eortc-isg-agitg study. J Clin Oncol 2005;23:5795-804.
5. Blay JY, Le Cesne A, et al. Prospective Multicenter Randomized Phase III Study
of Imatinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors
Comparing Interruption Versus Continuation of Treatment Beyond
1 Year: The French Sarmoma Group. J Clin Oncol 25:1107-1113.
6. Rios M, La Cesne A, et al. Interruption of imatinib in GIST patients
with advanced diasease after one year of treatment: Updated results of the
prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial on long
term survival. ASCO Ann Meet 2007, abstract 10016.
59
Tabulka 2: Přehled trialů s adjuvantní aplikací imatinibu po radikální resekci rizikového GISTu
Studie
Design studie
Phase II Study of Adjuvant Imatinib Mesylate in Patients With Completely Resected High-Risk
Primary GIST (ACOSOG – Z9000)
Primární cíl: celkové přežití; 2letý a 5letý počet relapsů, toxicita; terapie imatinibem do 84 dnů od
resekce, aplikace po dobu 1 roku, nábor ukončen, N=110
Phase III Randomized Study of Adjuvant Imatinib Mesylate in Patients With Resected Primary
GIST (ACOSOG – Z9001)
Primární cíl: celkové přežití; celková doba přežití bez relapsu (RFS), terapie imatinibem nebo placebo pooperačně po dobu 1 roku a v případě relapsu v placebo rameni převod k paliativní terapii
imatinibem, ukončený nábor N=708
EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group
Primární cíl: celkové přežití; celková doba přežití bez relapsu (RFS), randomizace po radikální
resekci – poté terapie imatinibem mesylátem po dobu 2 let, plánovaný nábor N=400
Scandinavian Sarcoma Group Trial SSGXVIII
Primární cíl: celková doba přežití bez relapsu (RFS), celkové přežití, plánovaný nábor N=80
Phase II Study of Neoadjuvant and Adjuvant Imatinib Mesylate in Patient With Primary or Recurrent Potentially Resectable Malignant GIST (RTOG-S0132)
Primární cíl: celková doba přežití bez relapsu (RFS), objektivní léčebná odpověď (RR), bezpečnost,
8 týdnů terapie imatinibem, poté co nejradikálnější resekce a následně pooperační aplikace
imatinibu po dobu 2 let; plánovaný nábor N=63
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 59
21.1.2011 20:12:38
Review
60
7. Van Glabbeke MM, Owzar K, Rankin C, et al. Comparison of two doses
of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors (GIST): A meta – metaanalysis based on 1.640 patients.
ASCO Ann Meet 2007, abstract 10004.
8. Heindrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. Sunitinib response in imatinib
– resistant GIST correlates with KIT and PDGFR mutation status.
J Clin Oncol 2006;24:9502.
9. Demetri GD, van Oosterom AT, et al. Efficacy and safety of sunitinib in
patients with advanced gastointestinal stromal tumour after failure of imatinib:
a randomised controlled trial. Lancet 2006;6736-6746.
10. Van Oosterom AT, Dumez H, Desai J, et al. Combination signal transduction
inhibition: A phase I/II trial of the oral m-TOR-inhibitor everolimus
(E, RAD001) and imatinib mesylate in patients with gastrointestinal stromal
tumors refractory to imatinib mesylate. J Clin Oncol 2004,22:3002.
11. Demetri GD. Inhibition of the Heat Shock Protein 90 (Hsp90) chaperone
with the novel agent IPI-504 to overcome resistance to tyrosine kinase
inhibitors (TKIs) in metastatic GIST: Updated results of a phase I trial.
2007 ASCO Annual Meeting, Sarcoma.
12. Von Mehren M, Reichardt P, Casali PG, Blay J. A phase I study
of AMN107 alone and in combination with imatinib in patients (pts) with
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) – Study Update.
2007 ASCO Meeting.
13. Data on file, Novartis UK Ltd. Study No STI571B2222. Open,
randomized, phase II study of Glivec in patients with unresectable or
metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors expressing c-kit.
Report 15th December 2003.
14. Chandrajit PR, DeMatteo RP. Prognostic Factors for Primary GIST:
Prime Time for Personalized Therapy? Annals of Surgical
Oncology 15(1):4-6.
15. De Matteo RP, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate in
patients with primary high risk gastrointestinal stromal tumor (GIST)
following complete resection: Safety results from the U.S. Intergroup
Phase II trial ACOSOG Z9000; ASCO 2008.
16. De Matteo RP, Owzar K, et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence
free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary
gastrointestinal stromal tumor (GIST): North American Intergroup
Phase III trial ACOSOG Z9001;ASCO 2008.
17. Zhan WH. Efficacy and safety of adjuvant post-surgical
therapy with imatinib in patients with high risk of relapsing
GIST. JCO Vol 25 No 18S.
18. Nilsson B, Sjolund K, Kindblom LC, et al. Adjuvant imatinib treatment
improves recurrence-free survival in patients with high – risk gastrointestinal
stromal tumours (GIST). Br J Cancer 2007;96:1656-8.
19. Gold JS, Gonen MI, Maki RG, et al. A nomogram to predict
recurrence after resection of primary gasatrointestinal stromal tumor (GIST).
Gastorintestinal Cancer Symposium; Jan 19-21,2007.Orgando.
20. Takahashi T, Nakajima K, Nishitani A, et al. An enhamced
risk – group stratification systém for more practical prognostication of clinically
malignant gastrointestinal stromal tumors. Int J Clin Oncol
2007;12:369-74.
21. Scandinavian Sarcoma Group. Study comparing 12 months
versus 36 months of imatinib in the treatment of
gastrointestinal stromal tumor (GIST). SSGXVIII/AIO.
http:www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00116935?order=1.
Accessed October 25, 2007.
22. European Organisation for Research and Treatment
of Cancer. Imatinib mesylate or observation only in treating
patients who have undergone surgery for localized
gastrointestinal stromal tumor- RORTC-62024.
http:www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00103168?order=1.
Accessed October 25, 2007.
23. RTOG S-0132 protocol. A phase II trial of
neoadjuvant/adjuvant STI-571 (Gleevec NSC 716051) for
primary and recurrent operable malignant GIST expressing
the KIT receptor tyrosine kinase (CD117).
www.rtog.org/members/protocols/s0132/s0132.pdf.
AccessedOctober 3,2007.
MUDr. Zdeněk Linke,
MUDr. Jana Prausová
Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol
e-mail:[email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 60
21.1.2011 20:12:40
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 61
21.1.2011 20:12:45
Review
(Neo)adjuvantní léčba
adenokarcinomů jícnu/žaludku
– operace není sama
62
Karcinom jícnu
Ročně se v ČR vyskytuje přibližně u 450 nových případů, a nepatří tedy mezi většinové diagnózy. S více než 90% mortalitou
však představuje jednu z nejhůře léčebně zvládnutelných diagnóz,
u mužů je karcinom jícnu na desátém místě v úmrtnosti na zhoubný nádor. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu je adenokarcinom jícnu přítomen zejména
v distální třetině a velmi často se objevuje v terénu Barretova
jícnu. Výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distálním jícnu se
nápadně zvyšuje, adenokarcinom gastroezofageální junkce (GEJ)
má nejrychleji narůstající incidenci ze všech nádorů v západním
světě. V západní Evropě a USA přesahuje podíl adenokarcinomů v publikovaných souborech 50 %, u nás je odhadován roční
nárůst o 5-10 %. Většina pacientů přichází s lokálně pokročilým,
nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní.
Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Diskutuje se o etiologii tumoru GEJ, TNM
stagingu, typu a rozsahu resekce, rozdílech v přínosu předoperační chemoterapie v porovnání s předoperační chemoradioterapií
nebo pooperační chemoradioterapií, užití časného PET skenu
k předpovědi účinnosti chemoterapie a o integraci cílené léčby.
Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem
GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami.
R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich
dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku. Některé studie předoperační léčby prokazují prospěch, ale skutečný počet GEJ nádorů v těchto studiích je nejasný. Například studie MAGIC měla statistickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s GEJ
tumory bylo 27 %. Studie s předoperační chemoradioterapií vykazují vyšší četnost kompletních remisí v porovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé porovnání předoperační CHT oproti
CHRT je dosud ojedinělé. Velká randomizovaná studie prokázala
zlepšení dlouhodobého přežití s pooperační chemoradioterapií
po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 20 %
GEJ. Molekulární a zobrazovací biomarkery budou
hrát zásadní roli v budoucích studiích. Multimodální léčba (systémová terapie, radioterapie plus operace) bude pravděpodobně léčbou volby, s posunem
chirurgie do pozdějšího pořadí, podobně jako např.
u karcinomu rekta. Vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocnění s nejčastější příčinou mortality
v podobě vzdálených metastáz, je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu individuálního onemocnění, která umožní personalizaci terapie.
Karcinom žaludku
V celém západním světě, a tedy i u nás, má klesající
incidenci, ale toto pozorování se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco
stoupá incidence nádorů kardie a GE junkce. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem
obézních osob, s přítomnosti refluxní choroby nebo
s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu
žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně
v České republice a s 80% mortalitou. I u karcinomu žaludku je asi v polovině případů onemocnění
zjištěno v metastazujícím stadiu a úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co
se účinnosti systémové léčby týká, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části
jícnu.
Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů
žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií
v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-pozitivních
tumorů v neoadjuvantním podání.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 62
21.1.2011 20:12:46
Review
Role a spolupráce onkologa,
patologa, chirurga a radioterapeuta
Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20 % pacientů, vyplývá,
že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku
spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto, nebo právě proto, i zde
jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga,
onkologa, včetně radioterapeuta, zobrazovacího
i endoskopického diagnostika a patologa. Vzhledem
k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto
nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných
léčených konkomitantní chemoradioterapií může
zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení
nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení
expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru. Efekt radioterapie na zmírnění dysfagie se může uplatnit v těch
případech, kdy expandibilní stent není dosažitelný,
nebo jej není možné zavést. V těch případech, kdy se
nezdaří udržet průchodnost jícnu, je nezbytné zavést
enterální výživu cestou perkutánní endoskopické,
eventuálně chirurgické gastrostomie. U pacientů,
kteří budou léčeni s kurativním záměrem, zvažuje
multidisciplinární tým některou z nabízených možností multimodální terapie, jak jsou popsány v dalším textu.
Operace
Resekce jícnu je standardním léčebným postupem
pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20 %. Výsledky
chirurgické léčby se v posledních letech poněkud
zlepšily, ale to je ovlivněno zejména pokroky v předoperačním stagingu, výběrem pacientů a pooperační
péčí s poklesem pooperační úmrtnosti pod 5 %. Optimální léčebná strategie pro nemocné s resekabilním nálezem je stále kontroverzní.
Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale je kontro-
verzní názor na rozsah lymfadenektomie. Tato diskuse probíhá
již více než dvě desetiletí a před časem mohl být rozsah uzlinové
disekce považován za nezávislý prediktor přežití. Odstranění první etáže perigastrických uzlin (D1 resekce) je prováděno převážně
na západě, zatímco rozšířená lymfadenektomie druhé etáže uzlin
(D2 resekce) byla přijata jako standardní postup zejména v Japonsku. Provedená metaanalýza D1 versus D2 resekce prokázala, že
D2 operace má přínos pro přežití jen v případě T3+ lokálního
rozsahu. K jejímu provedení se dnes přiklánějí i některá západní
centra. Zejména japonští chirurgové začali provádět D2 resekci
rozšířenou o paraaortální lymfadenektomii. Recentně publikovaná metaanalýza však zjistila, že tato rozsáhlá lymfatická dissekce
nezlepšuje přežití, zato významně zhoršuje morbiditu výkonu a nemůže být v současnosti doporučována jako standardní postup.
Definitivní chemoradioterapie
Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitantní CHRT je 16-26 % s mediánem kolem 15 měsíců a je
významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se
blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto
výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována
jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní
chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů
s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.
63
Adjuvantní chemoterapie
Pooperační chemoterapie, nejčastěji užívaná forma adjuvantní
systémové léčby u jiných nádorových lokalizací, byla u karcinomu
jícnu zkoumána ve 3 randomizovaných studiích. Ve všech studiích byla chemoterapie v kombinaci s cisplatinou. V žádné jednotlivě ani v metaanalýze ze dvou z nich nebyl zjištěn významný rozdíl
na riziko úmrtí ve 3 letech a adjuvantní CHT se v této indikaci
nedoporučuje.
U karcinomu žaludku bylo provedeno více než 30 randomizovaných studií pooperační chemoterapie a do roku 2002 bylo publikováno nejméně 5 metaanalýz, které poukazují jen na velmi
mírný prospěch adjuvantní chemoterapie na úrovni cca 4% rozdílu v 5letém přežití. Analýza separující asijské a západní studie
navíc prokázala prospěch léčby jen u asijských trialů. Ani novější
3 studie publikované v letech 2005-2007, ač v nich byly použity agresivnější režimy, neprokázaly prospěch pooperační CHT.
Pozitivní japonská studie z poslední doby používá v adjuvantní
terapii přípravek S1, perorální kombinace tegafuru (prekurzoru
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 63
21.1.2011 20:12:49
Review
konvertovaného buňkami na 5-fluorouracil), gimestatu (inhibitor
enzymu dihydro-pyrimidin-dehydrohenázy (DPD), která degraduje 5-FU) a kyseliny oxoniové, která inhibuje fosforylaci 5-FU v gastrointestinálním traktu, a snižuje tak GIT toxicitu 5-FU. V této
studii vedla adjuvantní léčba po D2 resekci k prodloužení 3letého
přežití z 60 na 70 %. Implementace těchto výsledků na západní
podmínky je však obtížná a je doporučována opatrnost. Navíc S1
není v Evropě registrován. Kromě systémového intravenózního
podání bylo testováno též pooperační intraperitoneální podávání
chemoterapie, vzhledem k častému peritoneálnímu rozsevu jako
prvnímu projevu progrese karcinomu žaludku. Bylo publikováno
10 klinických studií s 5 různými schématy léčby a jejich metaanalýza, která ale neprokázala zlepšení přežívání touto léčbou, zato
bylo pozorováno více závažných komplikací jako abscesy v dutině
břišní. Intraabdominální pooperační chemoterapie u karcinomu
žaludku musí být stále pokládána za experimentální postup. Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci
karcinomu žaludku není tedy v našich podmínkách standardním
postupem.
64
Adjuvantní chemoradioterapie
V roce 2000 byla publikována MacDonaldem studie INT-0116,
která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém
přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu
v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen
u 65 % pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný
rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a nestandardizovanou
techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá
se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např.
kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového
podání podle Mayo režimu).
Předoperační chemoterapie
U adenokarcinomů GEJ zlepšuje předoperační chemoterapie podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) přežití významně, i když
na tomto výsledku má podíl zejména jedna velká randomizovaná
studie, která indikovala předoperačně 2 cykly chemoterapie s cisplatinou a fluorouracilem. Je zajímavé, že obdobná léčba založená na 3 sériích stejné chemoterapie prospěch neoadjuvantního
podání neprokázala. Důvod je hledán především v tom, že delší
doba předoperační léčby může u zhruba poloviny non-responderů
zhoršit podmínky pro operaci, a tím vést ke zkreslení výsledků
v celém souboru. Další velká francouzská studie publikovaná až
po zmiňované metaanalýze svými výsledky rovněž podporuje před-
operační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ
v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil,
která tak může být doporučena standardně.
Perioperační chemoterapie
Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla
u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74 %) nebo kardie a distálního jícnu
(26 %) randomizovaně podávána oproti chirurgii
samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační
(3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií
měli delší přežití (36 vs. 23 % po 5 letech), delší
dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak
v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena
a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie
inspirovala několik dalších inovativních postupů,
např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální
rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo
nizozemský trial CRITICS, kde se randomizuje mezi
perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina,
capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační
chemoradioterapií založené na cisplatině a capecitabinu.
Předoperační chemoradioterapie
U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná resekcí. Řada dosud zveřejněných
randomizovaných studií s předoperační léčbou
měla nekonzistentní výsledky, respektive prospěch
chemoradioterapie byl statisticky významný jen
u dvou z nich. Nicméně recentní multivariační
analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné
prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech.
Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje
operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde
provedením CHRT k downstagingu a eliminaci
uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální
nádor ve stěně jícnu. Podle Gebskiho metaanalýzy
z roku 2007 je pro adenokarcinomy distálního jícnu
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 64
21.1.2011 20:12:51
Review
a GEJ předoperační chemoradioterapie významně
přínosná, v podobné kvantitě jako chemoterapie
samotná. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií, porovnávajících možný rozdíl
v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii, nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend
ve prospěch chemoradioterapie ve smyslu pCR,
doby do progrese i přežití.
+
Závěr
Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých
let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené
otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a chemoterapie volby
pro metastazující nemoc. Začlenění biologických
cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme
optimální způsob dávkování těchto léků a jejich
kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří
mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení
farmakodynamických markerů do klinických studií
a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, to jsou některé budoucí výzvy. Některé
v současnosti probíhající a nové dobře naplánované
studie se standardizovanými chirurgickými technikami by měly v budoucnu přispět k řešení těchto
úkolů.
=
65
+
MUDr. Milada Zemanová
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Inzerce
e-mail: [email protected]
plus
pro všechny
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 65
21.1.2011 20:12:54
Review
Chirurgické řešení
adenokarcinomů distálního
jícnu, junkční zóny a žaludku
se zaměřením na význam
rozsahu lymfadenektomie
Výsledky literární analýzy a vlastních zkušeností, přehled dat
66
Reálná incidence a očekávaný vývoj rakoviny (ca) jícnu a žaludku
Jícen:
• 1989- 146 žijících mužů (M) (2,9/100 tis) a 40 žen (Ž) (0,8/100 tis);
• 2005- 481 M (9,6/100 tis) a 95 Ž (1,8/100 tis);
• 2010- 650 M+Ž;
• 2015- 770 M+Ž, 460 ve věku 35-64 let.
Žaludek:
• 1989- 1727 žijících mužů (34,3/100 tis) a 1376 žen (25,8/100 tis);
• 2005- 2434 M (48,7/100 tis) a 2064 Ž (39,4/100 tis);
• 2010- 5 tis M+Ž;
• 2015- 5,4 tis M+Ž, 1,7 tis ve věku 35-64 let.(1,2)
Proximální tumory žaludku:
• reprezentují 35-50 % ca žaludku;
• v době diagnózy pokročilé, kurativní resekce obtížné;
• Siewertova klasifikace(3):
I. typ: ca v Barrettově jícnu či pravé nádory esophagu prorůstající pod GE junkci;
II. typ ca přímo ve 2 cm úseku squamocelulární junkce;
III. typ tumory subkardiální oblasti.
Rozsah resekce:
• typ I: Ivor Lewisova esophagogastrektomie;
• typ II, III: totální či subtotální gastrektomie (GE):
totální GE má výhodu ve snížení rizika esophageálního refluxu
a v efektivnějším odstranění uzlin podél malého zakřivení,
kam je běžné lymfatické šíření; subtotální GE má výhodu
v prezenci rezervoáru, má stejné výsledky stran rekurence,
mortality, přežití; subtotální GE je spojena s nižším
výskytem komplikací a lepšími funkčními výsledky.(4)
Karcinomy střední části žaludku:
• 15-30 % ca žaludku;
• pokud nejsou tumory malé, je velmi obtížné
zachovat negativní resekční linie a ponechat
dostatek funkčního žaludku;
• doporučována je proto totální gastrektomie.
Tumory distální části žaludku:
• 35 % tumorů žaludku
• kontroverze o rozsahu výkonu zvláště u difuzního typu;
• většinou je prováděna subtotální GE;
• nutnost zachovat 5-6 cm okraje, pak má subtotální
výkon menší morbiditu a mortalitu s lepší kvalitou
života a porovnatelnými onkologickými výstupy.(5-9)
Obecně o rozsahu výkonu:
• „State and expert dependent method and system“;
• minimum rozsáhlejších metaanalýz, i když
randomizovaných studií je dostatek;
• vysoká závislost na úrovni stadia při záchytu
karcinomu. U pokročilejších ca nemusí ani větší
výkon splnit očekávání. Dle některých prací riziko
záchytu polytopních ložisek tumoru;
• japonští (JPN) autoři propagují rozsáhlé gastrické
resekce a lymfadenektomie (LA), jejich význam ale
nebyl v řadě velkých studií u západní populace
plně potvrzen;
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 66
21.1.2011 20:12:55
Review
• v JPN je tzv. early gastric cancer (mukóza,
submukóza) zachycen až ve 40 % a výkon je
standardně doprovázen D 2 LA. Západní země
provádějí D1 LA v širším rozsahu;
• dle JPN D2 LA dále u všech invazivních ca a
D3 resekce pak u všech pacientů s pokročilým
karcinomem s invazí na serózu.(6-11)
Rozsah resekce žaludku:
• při absenci metastatického šíření je resekce
žaludku zlatým standardem v léčbě ca žaludku a je
jedinou šancí v léčbě;
• typy resekce záleží na lokalitě, stadiu a typu šíření;
• obecně: široká dostatečná resekce s cílem dosažení
R0 hranic a en block resekce přilehlých
lymfatických uzlin, případně adherujícího orgánu
či orgánů;
• při 2 cm širokých hranicích je až 30%
mikroskopická pozitivita resekční linie, při 4-6
cm pak až 10% pozitivita. U 6 cm a širších je pak
pozitivita nulová;
• u intestinálního typu je doporučená šíře hranic
5-6 cm a více, u difuzního typu 8-10 cm;
• R1 (mikroskopicky pozitivní) a R2 (makroskopicky
pozitivní) okraje při resekci jsou doprovázeny vyšší
rekurencí a poklesem přežití.(2,6,8,10)
Rekonstrukce po GE:
• BI gastroduodenostomie;
• BII gastrojejunostomie;
• Roux-Y gastrojejunostomie (včetně pouch či
interpositum jejunální).(4,7,8,9,10)
Endoskopická mukosální resekce:
• jen u časných stadií nádoru;
• u nádorů s minimální pravděpodobností postižení
uzlin (dobře diferencované tumory, mukózy);
• indikace u ultrasonograficky verifikovaného
stadia T1 či Borrmann I (polypoidní či
houbovité léze) či u typů IIa a IIb (ulcerativní léze
s elevovanými okraji, ale neinfiltrující stěnu
žaludku);
• vhodná alternativa léčby pro velmi malou skupinu
velmi časných nádorů žaludku.(12)
Rozsah LA:
• ačkoliv existují randomizovaná prospektivní data
o rozsahu LA, je stále kontroverzní;
• resekce žaludku s D 2 LA, ale bez rutinní SPLE či
resekcí pankreatu, by měla být provedena, když je
to možné, zvláště u pacientů ve stadiích II či III;
• nicméně vzhledem k mortalitě a morbiditě u
těchto výkonů by měly být, pokud možno, tyto
prováděny ve specializovaných centrech.(9,10,11)
Paliativní chirurgie:
• paliativní resekce může u většiny pacientů se symptomatickým
karcinomem žaludku ovlivnit symptomy s akceptabilní
morbiditou a mortalitou;
• rozsah paliace má být adekvátní rozsahu onemocnění;
• paliativní výkony redukují riziko krvácení a obstrukce.(13,14)
Literatura
l. Konečný M, et al. Prevalence nádorů v České republice. PF MU Brno,
Ex-press Brno.
2. van de Velde CJH. Gastric cancer: staging and surgery. ESMO, 2002,1-6.
3. Siewert JR, et al. Kardiakarzinom: Versuch einer therapeutisch
relevanten Klassifikation. Chirurg 1987,58,25-34.
4. Nakanuta T, et al. Adenokarcinoma of the esophagogastric junction:
a summary of response to a questionnaire on adenokarcinoma
of the esophagus and the esophagogastric junction in Japan.
Dis Esophagus 2002,15,219-225.
5. Meyer HJ. The influence of case load and extent of resection on the
quality of treatment outcome in gastric cancer. Eur J Surg Oncol
2005, 31,6,595-604.
6. Rokos DH. Current status and future perspectives in gastric cancer
management. Cancer Treat Rev 2000,26,4,243-245.
7. Dao-Jun Gong, et al. Risk factors for operative morbidity and
mortality in gastric cancer patiens undergoing total gastrectomy.
World J Gastroenterol 2008,14,6576-6563.
8. Zhang XF, et al. Surgical treatment and prognosis of gastric cancer in
2613 patients. World J Gastroenterol 2004,10,3405-3408.
9. Nakajima T. Gastric cancer treatment guidelines in Japan. Gastric
Cancer 2002,5,1-ř.
10. Cuschieri A, et al. Patient survival after D1 and D2 resetions for
gastric cancer: long term survival of the MRC-randomized
surgical trial. Br J Cancer 1999,79,1522-153.
11. Bonenkamp JJ, et al. Extended lymph-node dissection for gastric
cancer. N Engl J Med 1999,340,908-914.
12. Kaminishi M, et al. Surgical Treatment for digestive cancer in Japan.
Dig Surg 2007,24,2, 83-148.
13. Gretschel S, et al. Gastric cancer surgery in elderly patiens.
World J Surg 2006,30,1468-1474.
14. McCulloch P. The role of surgery in patiens with advanced gastric
cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006,20,767-787.
67
prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc.
1. chirurgická klinika I.LF UK a VFN, Praha
e-mail:[email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 67
21.1.2011 20:12:58
Review
Supervize v práci sester
MOTTO
„Pokud se nenaučíme znovu naslouchat jeden druhému
a sdělovat si lidským způsobem své potřeby a pocity, tedy komunikovat,
nebudeme moci ani poskytovat kvalitní péči našim pacientům,
neboť zdravotnictví není jen o léčbě těla,
nýbrž stále častěji i o léčbě duše.“
Klíčová slova: klinická supervize, syndrom vyhoření, ošetřovatelství, sestra, pacient, chronické onemocnění
Teoretické zázemí supervize
Pojetí, vymezení supervize
V obsahovém vymezení pojmu supervize neexistuje shoda, jedná
se o pojem multidimenzionální a jeho užívání bývá v ošetřovatelském kontextu zatím stále nepřesné.
68
Autory Bašteckou a Kinkorem (2009 s. 338)(3) je supervize pojímána jako „rozhovor a odborná činnost, kdy prostřednictvím
zaměřeného pozorování, cílených otázek a komentářů uvažuje supervizor se supervidovaným/i (jednotlivcem, týmem, organizací)
nad kvalitou jejich práce, tzn. společně promýšlejí pracovní vztahy, cíle a procesy. Zvyšuje se tak především pracovníkova schopnost sebeuvědomování – jeho reflexe a sebereflexe“. Centrální
rada Velké Británie pro ošetřovatelství, porodnictví a zdravotní
služby (The United Kingdom Central Council; UKCC) pak definuje supervizi jako formální proces profesionální podpory
a učení, který umožňuje jednotlivým zdravotníkům, aby si rozvíjeli své znalosti a kompetence, přebírali odpovědnost za svoji
vlastní praxi a posilovali ochranu spotřebitelů a bezpečnost péče
v komplexních klinických situacích. Je zásadní pro proces učení
a rozsah rozvoje praxe a měla by být považována za prostředek na
podporu sebehodnocení a analytických a reflektivních dovedností (UKCC, 1996;2000).(4)
Pro „nezasvěceného“ pomáhajícího profesionála – sestru – může
slovo supervize a jeho obsah vzbuzovat obavy. Příliš mnoho zdravotníků ztotožňuje tuto aktivitu s rolí „auditora“, který řídí, provádí audit/inspekci a kontroluje klinickou práci zdravotníků a dohlíží. Za jedno z hlavních témat ve spojení se supervizí tedy považuji
téma kontroly a pomoci; moci/bezmoci v supervizím vztahu (srov.
Kopřiva, 2009; (12) Guggenbühl-Craig, 2007).(7) Ve svém článku
Mackereth (1996) (13) tvrdí, že aby byla klinická supervize vítaná a
efektivní, musí být nahlížena jako užitečná, bezpečná
a přiměřená pro praxi supervidovaného. Identifikoval také osm mylných představ o klinické supervizi,
které představují významné bariéry pro to, aby byla
klinická supervize považována za pozitivní. Tyto mylné představy byly zaznamenány také v další literatuře
o klinické supervizi a jsou často identifikovány jako
jeden z důvodů, proč není klinická supervize univerzálně akceptována sestrami a implementována v organizacích. Podle autorovy zkušenosti se tyto mylné
představy objevují opakovaně, kdykoliv je diskutována klinická supervize. Osm mylných představ identifikovaných Mackerethem (1996, s. 39) (13) zahrnuje
popis supervize jako neformální a ad hoc opatření
nebo interakci; „skládku odpadků“ nebo schůzky
vhodné pro lamentaci a stěžování si; terapii pro supervidované sestry nebo supervizora; poradenství
nebo příležitost pro nácvik poradenských dovedností; příležitost ukáznit, identifikovat a vyhodit „špatné“ a „nevhodné“ sestry; předepsané „supervizní“
opatření kontrolované a diktované manažery, proti
kterému nelze vznášet námitky; příležitost, aby služebně starší sestry navázaly přátelství se služebně
mladšími sestrami; proces, kdy mají supervizoři plnou odpovědnost za práci supervidovaných sester.
Zdravotnictví a ošetřovatelský kontext jsou specifickým prostředím, nabízí se tedy otázka: „Jaké formy
a podoby supervizí jsou pro tuto oblast vhodné?“
V dalším textu se věnuji základním informacím o supervizní práci s cílem vyjasnit představu o supervizi.
Obecným cílem supervize je pomoci supervidovanému nahlížet případy, které řeší, ještě z jiného úhlu
pohledu, umožnit mu poznat nové přístupy, případně ho i poučit, podpořit v jeho profesionální nejistotě a povzbudit k další práci, posílit jeho odolnost
proti stresu a syndromu vyhoření, umožnit mu lépe
využívat osobní a odborné zdroje a také poskytnout
kontrolu kvality, resp. profesionality a etiky práce
(Hawkins, Shohet, 2004).(10) Konkrétní cíle se pak
odvíjejí od objednávky a kontraktu mezi supervizorem a supervidovaným. Ve většině případů je zadavatelem supervize třetí strana – tedy nikoliv ten, kdo
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 68
21.1.2011 20:13:00
Review
chce nebo potřebuje být supervidován. V praxi to
vypadá tak, že zakázku supervize by měl domlouvat
management organizace – ředitel, hlavní sestra pro
své zaměstnance.
O supervizi, která se zaměřuje na průběh a způsob
práce s klientem, hovoříme jako o supervizi kasuistické, např. Balint (podrobněji viz např. Pačesová,
2004),(15) nebo jiném uspořádání. Ve zdravotnictví
je tato forma supervize známá a poměrně často využívána především v oblasti psychiatrického ošetřovatelství. Více než individuální supervize je však využívána supervize skupinová. Skupinová supervize,
kromě toho, že je ekonomicky výhodnější, je také
preferována především z těch důvodů, že předpokladem úspěchu v péči o klienty ve zdravotnictví je
týmový charakter práce. Vztahy a dění mezi pracovníky v týmu reflektuje supervize týmu.
Aplikační souvislosti
Ošetřovatelství je zejména o vztazích s pacienty/klienty i kolegy a existují potřeby, aby si zdravotníci
rozvíjeli sebeuvědomění a interpersonální a emocionální dovednosti, jak se vypořádat s často stresující
povahou své práce. Mnozí z nás absolvovali ošetřovatelské vzdělání v prostředí, které obhajovalo význam
nezainteresovanosti. Emoce byly dlouhou dobu považovány za něco soukromého. V pracovním životě
neměly místo, byly přímo zakázané. „Nenech se do
toho emocionálně vtáhnout,“ byla častá fráze založená na předpokladu, že zdravotníci si potřebují udržovat určitý stupeň odtažitosti od svých pacientů, aby
zajistili, že budou poskytovat efektivní péči; příliš
mnoho emocí bylo považováno za neprofesionální.
To také odráží názor, že zdravotníci musejí mnohdy potlačit své názory a postoje. Sestry byly zkrátka
často nabádány, aby se staly mechanickými poskytovateli péče a po dobu pracovní směny skrývaly svoji
osobnost a v mnoha případech tak i svoji lidskost
(Bond, Holland, 2001).(5) Zaujmeme-li velmi zjednodušující stanovisko, můžeme konstatovat, že sestra musí (s)plnit ve vztahu k pacientovi dvě základní
role: roli „odborníka“ – předpokladem jejíhož zvládnutí jsou odborné znalosti a instrumentální dovednosti – a roli „člověka“, jejímž předpokladem jsou
psychosociální kompetence – např. komunikace,
lidský přístup, empatie (srov. Friedman, DiMatteo,
1989, s. 104). (6)
Ačkoliv, jak uvádí Yegdich (2001), (25) byla původně klinická supervize vyvinuta v rámci psychiatrického ošetřovatelství a tradičních
psychoterapií, je klinická supervize v zahraničí implementována
v současnosti i u sester pracujících v jiném klinickém kontextu.
V České republice je supervize multidisciplinárních týmů, tedy
také sester, legislativně ukotvena pouze pro pomáhající profesionály poskytující paliativní péči a péči nevyléčitelně nemocným
v hospici. Dokument „Standardy hospicové paliativní péče“
připravila pracovní skupina MZČR ve spolupráci s Asociací poskytovatelů hospicové paliativní péče (dále jen APHPP) s cílem
definovat požadavky, které by měli poskytovatelé specializované
paliativní péče v ČR splňovat, aby byla zajištěna její potřebná úroveň a odpovídající kvalita, definují nepodkročitelné minimum, a
jsou tedy závazným dokumentem pro členy APHPP. Lůžkové hospice, jež jsou členy APHPP, jsou povinny tyto standardy dodržovat
a naplňovat, včetně zajištění supervize pro své zaměstnance
(http://www.asociacehospicu.cz/html/files/aphpp_standardy2.doc).
Pro sestry z jiných kontextů a oborů ošetřovatelství není supervize
jakožto „nástroj péče o pečující“ ze strany zaměstnavatele v rámci personálních standardů požadována a zavedena v běžné praxi.
Možnosti využití supervize však osobně spatřuji, ve shodě se zahraničními autory, nejen v oblasti psychiatrického ošetřovatelství
a paliativní péče v hospici, ale také v oblastech péče o chronicky
nemocné (LDN, agentury domácí zdravotní péče, DIOP – dlouhodobá intenzivní péče) a v dalších klinických prostředích, včetně oddělení intenzivní péče (JIP, ARO, dialyzační střediska). Na
všech těchto odděleních sestry pečují nejen o nevyléčitelně nemocné, tak jako pomáhající profesionálové v hospici, ale velmi
často pečují o pacienty/klienty s chronickým závažným onemocněním. „Nevyléčitelně nemocnými“ rozumí autoři Parkes, Relfová, Couldricková (2007, s. 8)(16) osoby, které „trpí nemocí, u níž
je pravděpodobné, že skončí jejich smrtí, a kteří nyní dospěli ke
konci jakékoli léčby mající za cíl vyléčení nebo prodloužení života.“ Upozorňují na skutečnost, „že neexistuje nic jako „umírající“
pacient, protože všichni lidé žijí tak dlouho, dokud nezemřou, a
mělo by se s nimi podle toho zacházet.“
69
Jako zdravotníci bychom si měli ve vztahu k pacientům neustále uvědomovat, že „přechod od zdraví k nemoci, kontexty, které
přispívají ke tvarování zkušeností lidí s nemocí zahrnují nejen
biologické změny, ale také významné změny v sociálním statutu
a identitě“ (Taylor, Field, 2008, s. 37).(20) Jedním z hlavních důsledků dlouhodobé nemoci nebo neschopnosti je, že může změnit identitu trpících; jde o jejich obrázek toho, kým a jak jsou
vnímáni. Dlouhodobá nemoc může také ohrozit, nebo dokonce
zničit sociální nebo osobní identitu člověka, protože ovlivní jeho
smysl pro autonomní kontrolu nad svým životem. Zdravotničtí
profesionálové mohou neúmyslně podkopat smysl pacientů pro
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 69
21.1.2011 20:13:03
Review
autonomii a posílit rozchod s jejich dřívější osobností, např. když
jim neposkytnou adekvátní informace. Zpracování nemoci v dlouhodobé perspektivě je tedy nutné chápat jako proces, nikoli jako
statickou reakci jedince na stále stejné a opakující se podmínky
prostředí, nejedná se totiž o jednorázovou událost a strategie zvládání nemoci pacientem se mohou postupem času měnit. Mezi
nehmotné důsledky choroby, zejména pak chronického onemocnění, můžeme zařadit bolest; omezení pohyblivosti a s tím velmi
často související obtíže – těžkosti s vykonáváním běžných každodenních činností, zajišťujících sebepéči a soběstačnost, a tedy i závislost na pomoci druhých, zhoršení sebeúcty; zásah do sociálních
aktivit, rodinných vztahů; obtíže s vykonáváním zaměstnání; obtíže spojené s terapií; sociální znevýhodnění aj. (např.Tschuschke,
2004;(22) Angenendt, Schütze-Kreilkamp, Tschuschke, 2010;(1)
Marková, 2010).(14)
70
Sestry jsou denně vystavovány stresu v souvislosti s řešením klinicky náročných situací, na druhé straně se však od nich všeobecně
očekává a předpokládá vysoká míra odolnosti proti následkům
stresu, proti vyčerpání. Hawkins a Shohet (1989)(9) odkazují na
tyto dlouhodobé a krátkodobé hrozby. Navrhují, aby pracovníci,
kteří jsou zapojeni do práce s klienty, nezbytně umožnili sami
sobě, aby byli ovlivněni úzkostí, bolestí klienta, a dopřáli si čas,
aby si uvědomili, jak je to ovlivnilo, a aby se vyrovnali se svými
případnými reakcemi…; Neberou-li tyto emoce pomáhající na vědomí, vede to brzy k méně než efektivním, nevýkonným pracovníkům, kteří se buď příliš identifikují se svými klienty, nebo se
brání proti tomu, aby jimi byli nadále ovlivňováni. To časem vede
ke stresu a k tomu, co se všeobecně nazývá vyhořením (Hawkins
a Shohet 1991, s.42).(9) Syndrom vyhoření se promítá do postojů a způsobů chování souvisejících s výkonem pracovní činnosti – snížené pracovní úsilí, snížená pracovní spokojenost aj. má
i ekonomické důsledky, mělo by tedy být i v zájmu zaměstnavatele, aby se prevencí syndromu vyhoření zabýval. (Kebza, 2005,
s. 147).(11) Klinická supervize je v zahraničí uznávaným nástrojem
k zajištění pohody sester jako jedinců i jako zdravotnických profesionálů (Teasdale, Brocklehurst, Thom, 2001;(21) Bégat, Severinsson, 2006(4) aj.). Klinická supervize je proto významnou součástí
snahy zajistit, aby o sebe zdravotníci pečovali a čelili svým vlastním názorům a předsudkům s cílem pracovat efektivně s širokou
paletou účastníků v prostředí zdravotní péče, včetně sester, jiných
odborníků poskytujících zdravotní péči, pacientů a jejich rodin a
ostatních významných osob. Efektivní klinická supervize uznává
„lidskost“ sester. Může nás naučit, jak využívat naši osobnost, dovednosti a znalosti ke zformování pozitivních a konstruktivních
vztahů.
Zdravotník musí při výkonu své profese dokázat jednat na jedné
straně odborně, bez citové angažovanosti, na druhé
straně tak citlivě, aby se pacient necítil jako objekt,
na kterém zdravotníkovi příliš nezáleží. Požadavek
emocionální neutrality, který by snad bylo lépe definovat jako omezení emocionality, je vázán především na ty emoce, které narušují roli lékaře či sestry,
tj. mají negativní vliv na léčení pacienta. Je známo,
že výkon role sestry je značně komplikovaný nejen
mnohostranností a různorodostí „dílčích“ rolí, ale i
komplikovaností pracovních podmínek, ve kterých
se výkon role odehrává. Z analýzy činností vyplývá, že
pokud sestra plní ve vztahu lékař – sestra – pacient
funkce expresivní, provádí tedy především ty činnosti, které jsou spojeny s vytvářením terapeutického prostředí, s duševní podporou a pochopením pacienta,
s pomocí pacientovi přizpůsobit se atd. „Expresivní
funkce má velký význam pro integraci sociálního systému, jehož je pacient nedílnou součástí“ (Bártlová,
Matulay, 2009, s. 47).(2) Osobnost sestry je tedy důležitou složkou vztahů sestra – pacient. S cílem poskytnout nejvyšší možnou úroveň podpory a odbornosti těm, o které se profesionálně staráme, musíme
zajistit, abychom byli v nejlepší možné kondici pro
takovou práci; zkrátka, musíme o sebe pečovat. Jak
uvádí Bártlová (2009, s. 42)(2) „psychosociální zátěž
výkonu profese sestry je jedním ze základních faktorů, které určují náročnost sesterského povolání“.
Klinická supervize může přispět k pocitu větší pohody u sester, pokud jde o jejich praxi, záměrem
je vždy pracovní a nikoliv osobní kontext. V supervizním sezení je možné zvážit péči o specifického pacienta či klienta, včetně navázání příslušného vztahu, zhodnocení péče a plánování, instrumentálních
ošetřovatelských postupů, komunikace o plánech
péče a pokroku, emocionální podporu, výchovu ke
zdraví, práci s jeho/její rodinou nebo pečovateli, delegování úkolů a monitorování jiných zdravotníků,
vyhodnocování péče, přípravy pro přechod a ukončení vztahu. Alternativně je také možné se zaměřit
na oblast odpovědnosti v roli sestry nebo na pracovní případy, jako je řízení těchto případů, týmová
práce, časový management, řízení služebně mladších
kolegů, výcvik zaměstnanců a studentů, odbornost
v roli atd. Není lehké přiznat vlastní slabost, bezmocnost a přijmout pomoc. Onen často vyslovovaný požadavek, abychom v pacientovi viděli vždy
celého člověka, musíme jednoznačně aplikovat také
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 70
21.1.2011 20:13:05
Review
na sebe. Jsme lidé s určitými schopnostmi, ale také
se svými mezemi a slabostmi. Jak uvádí Schmidbauer (2008),(17) každý pomáhající profesionál, tedy
i sestra, je v nebezpečí, že profesní role, která od ní
vyžaduje, aby pečlivě bděla nad svými emocemi a
aby různými způsoby zvládala emocionální slabosti svých klientů – pacientů, zasáhne i ji samotnou.
Požadavek potlačovat a zvládat své negativní emoce, udržovat pod kontrolou návaly zlosti, frustrace,
strach z pocitů vyjadřujících „slabost“, profesní role
se zaměřením na sebekontrolu v pracovní době, udržování postoje „zvládajícího profesionála“ – to vše
ohrožuje vnitřní rovnováhu zdravotníka. Sestry jsou
nuceny dennodenně se vyrovnávat s úzkostí, smutkem, nemocí, smrtí. Kromě vzdělání je v praxi také
zapotřebí trvalé reflexe, aby člověk dokázal „bdít“
nad svými pocity profesionála, které nesmějí z profesionální činnosti zcela zmizet, ale ani ji nesmějí
úplně ovládnout. Supervize tak může být prostorem
k reflexi nad zkušenostmi. Potřebujeme se naučit
zvládat své emoce a využívat je ku prospěchu práce
s pacientem/klientem, nepotlačovat je, ale přijmout,
prožít, poznat a kultivovat je. Zda dokážeme vnímat
pocity druhých, nezávisí jen na naší pozornosti, ale
také na našem cviku a zkušenostech. Abychom porozuměli druhým, citlivě vnímali jejich pocity a (po)
rozuměli jim, je nezbytný zájem o druhé a odpovídající zkušenosti se sebou samým. Předpokladem pro
kompetenci zacházení s pocity je schopnost dobře
znát a řídit svůj vlastní citový život. Swain (1995,
s.29)(19) zjednodušeně říká, že „pokud se nezajímáme sami o sebe, nemůžeme se zajímat o druhé; pokud nedokážeme pečovat sami o sebe, nemůžeme
pečovat o druhé; pokud nerespektujeme sami sebe,
nemůžeme respektovat druhé.“
Učit se profesi znamená také učit se určitému postoji, určité roli. Klinická supervize může jednotlivci
i pracovišti přinést upevnění profesionálních kompetencí, podporu ve složitých pracovních situacích,
reflektování etických otázek, rozbor odborných témat, prozkoumání vlastního stylu práce a možných
slepých míst. Supervize může pomoci předcházet
syndromu vyhoření (Hawkins, Shohet, 2004).(10) Podle potřeby a společně tvořené zakázky se lze věnovat
dalším tématům a námětům.
Závěr
Domnívám se, že v současné době není problemati-
ce prožívání sester věnována dostatečná pozornost. Do budoucna
je třeba na tuto problematiku nahlížet především z hlediska bezpečnosti pacientů, ale také z hlediska zdravotníků, poskytujících
péči v daném oboru. Prevenci syndromu vyhoření můžeme provádět jednak na úrovni jednotlivce, jednak na úrovni organizace. V
budoucnosti bude jistě vhodné usilovat o rozšíření a prohloubení
možností praktické aplikace klinické supervize jako jednoho z
nástrojů podpory, vzdělávání ale také prevence syndromu vyhoření sester v ošetřovatelském kontextu. Supervize jako strategie
pro zvládání (coping) obtížných situací, těžkostí a problémů by
měla být sestrami na pozicích managementu pro své zaměstnance
požadována jako možnost podpory – samotnými sestrami u lůžka,
v klinické praxi pak vyhledávána, tak jak je to v současné době
běžné v zahraničí a také v kontextu sociální péče už i v České
republice.
„Je jedině v naší moci, budeme – li své povolání vykonávat jako zdravotníci, nebo jako roboti zdravotnictví.“
(W. Schmidbauer)
Literatura
1. Angenendt G, Schütze-Kreilkamp U, Tschuschke V. Psychoonkologie
v praxi. Praha: Portál, s.r.o., 2010. 328 s. EAN 9788073677817.
2. Bártlová S, Matulay S. Sociologie zdraví, nemoci a rodiny. Sociológia zdravia,
choroby a rodiny. Martin: Osveta, 2009. 142 s. ISBN 978-80-8063-306-6.
3. Baštecká B, a kol. Klinická psychologie v praxi. 1.vyd. Praha: Portál, 2003.
416 s. ISBN 80-7178 735-3.
4. Bégat I, Severinsson E. Reflection on how clinical nursing supervision
enhances nurses‘ experiences of well-being related to their psychosocial
work environment. Journal of Nursing Management, 2006;14 (8) :610-616.
ISSN 0966-0429.
5. Bond M, Holland, S. Skils of clinical Supervision for Nurses. Open
University Press.2001. s. 236. ISBN 0-335-19660-8.
6. Friedman HS, Dimateo RM. Health psychology. 1st. ed. Englewood
Cliffs: Prentice-Hall Int., 1989. 450 s. ISBN 0-13-38492-2.
7. Guggenbühl-Craig A. Nebezpečí moci v pomáhajících profesích.
1. vyd. Praha: Portál, edice Spektrum. 2007. 120 s. ISBN 978-80-7367-302.
8. Hájek K. Práce s emocemi pro pomáhající profese: tělesně zakotvené prožívání.
2. vyd. Praha: Portál, 2007. 120 s. ISBN 978-80-7367-346-8.
9. Hawkins P, Shohet R. Approaches to the supervision of consellors. In:
DRYDEN, W. (ed). 1st. Ed. Training and Supervision for Counselling
in Action. London: Sage. 1991 181 s. ISBN 0-8039-8336-0.
10. Hawkins P, Shohet R. Supervize v pomáhajících profesích. 1. vyd.
Praha: Portál, 2004. 202 s. ISBN 80-7178-715-9.
11. Kebza V. Psychosociální determinanty zdraví. 1.vyd. Praha: Academia 2005.
258 s. ISBN 80-200-1307.
12. Kopřiva K. Lidský vztah jako součást profese. 4. rozšířené
a přepracované vyd. Praha: 2009. s. 148. ISBN 80-7178-150-9.
13. Mackereth P. Clinical supervision for „potent“ praktice. Complementary
71
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 71
21.1.2011 20:13:07
Review
Therapies in Nursing & Midwifery, 1997; 3:38-41. ISSN1353-6117.
14. Marková M. Sestra a pacient v paliativní péči. Praha: Grada Publishing.
2010. s. 128. ISBN 978-80-247-3171-1.
15. Pačesová M. Lékař, pacient a Michael Balint. Praha: Triton,
2004.176 s. ISBN 80-7254-491-8.
16. Parkes MP, Relfová M, Couldricková A. Poradenství pro smrtelně nemocné
a pozůstalé. Brno: Společnost pro odbornou literaturu, o.s.,
2007. 180 s. ISBN 978-80-87029-23-7.
17. Schmidbauer W. Syndrom pomocníka. Podněty pro duševní hygienu
v pomáhajících profesích. Praha: Portál, 2008. 204 s. ISBN 978-80-7367-369-7.
18. Standardy hospicové paliativní péče.Praha: MZČR ve spolupráci
s Asociací poskytovatelů hospicové paliativní péče, 2006. s. 25. ISBN
neuvedeno. [online] Dostupné z WWW:
<http://www.asociacehospicu.cz/html/files/aphpp_standardy2.doc>
[citováno 2010-12-17].
19. Swain G. Clinical Supervision: The Principles and Process. London:
Community Practicioners and Health Visitors´ Association, 1995, 87 s.
ISBN 1872278299.
20. Taylor S, Field D. Sociology of health and health care. Fourth edition.
Blackwell Pulishing, 2008. 269 s. ISBN 978-1-5172-6.
21. Teasdale K, Brocklehurst N, Thom N. Clinical supervision anad support
for nurses: an evaluation study. Journal of Advanced Nursing,
2001 Jan; 33(2): 216-24. ISNN 0309-2402.
22. Tschuschke V. Psychoonkologie. 1. vyd. Praha: Portál,
2004. 215 s. EAN 9788071788263.
23. UKCC (1996) Position statement on clinical supervision
for nursing and health visiting. London: UKCC. The NMC
replaced the UKCC and four National Boards in April 2002.
24. United Kingdom Central Council for Nursing, Midwifery
and Health Visiting (1986) Project 2000: A New Preparation
for Practice.UKCC, London.
25. Yegdich T. Australian perspective on clinical supervision.
1st. ed. In: Cutcliffe J, Butterworth T, Proctor B. (ed).
Fundamental themes in clinical supervision. London (GB):
Routledge, 2001, s. 232. ISBN 04-415-22887-5.
Mgr. Milena Vaňková
Univerzita Karlova, 3. Lékařská fakulta
Ústav ošetřovatelství
Ruská 87, 110 00 Praha 10
e-mail: [email protected]
72
Inzerce
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 72
MT Prague ONCO Journal_210x67,5mm.indd 2
21.1.2011 20:13:09
2.12.2010 12:20:46
:20:46
Review
Psychoterapeutické prvky
v práci sestry
Od experta k člověku
Existují dvě představy sestry, které jsou navzájem
na první pohled těžko slučitelné. Na jedné straně
je sestra humánně zaměřená, obdarovaná empatií a
schopností vypěstovat si důvěryhodný vztah s pacientem. Na druhé straně je představa sestry, vzdělané
profesionálky, která efektivně a bravurně ovládá moderní technologii. V praxi jsou sestry, které se blíží
více první či druhé představě. Ideální je usilovat
o harmonii obou poloh. V praxi je dobré přihlédnout, a to je záležitost sester managerek, ke které poloze sestra více inklinuje, a podle této tendence volit
zařazení sestry. Pacient byl tradičně v pasivní pozici,
v závislosti na personálu. Komunikace sestry s pacientem by však měla být založena na spolupráci, při
které se oba dva respektují. Sestra svým přístupem
k pacientovi vytváří bezpečné, akceptující prostředí,
aby pacient mohl převzít odpovědnost za své zdraví.
Spolupráce sestry a pacienta
Schopnost spolupráce pacienta se sestrou se v průběhu pacientovy choroby mění. Od samého počátku setkání sestry s pacientem je třeba budovat důvěryhodný vztah. Spolupráce je ovlivněna délkou
a charakterem hospitalizace, vývojem symptomů
a syndromů, úspěšností léčby, osobností pacienta
i sestry. Spolupráce by měla být kontinuální. Míra
vedení sestry a míra zodpovědnosti pacienta za svůj
stav se mění v čase a je individuální.
Orientace na pacienta
Cílem ošetřovatelské péče je pomáhat a podporovat
udržení zdraví pacienta, pomoci rozvíjet jeho soběstačnost, pomoci snižovat negativní vliv choroby a
předcházet komplikacím, pomoci zmírňovat utrpení nevyléčitelně nemocných a pomoci zajistit klidné
umírání a smrt. Sestra je zaměřená na pacienta a
jeho potřeby. Pomáhá pacientovi udržet jeho zdraví,
v případě vzniklé choroby adaptovat se v nové situa-
ci, doprovází ho a podporuje na cestě k uzdravení, nebo zmírňuje
dopad chronického onemocnění, pomáhá pacientovi dosáhnout
soběstačnosti v rámci jeho možností, nebo ho citlivě doprovází
na cestě umírání. Sestra má důležitý cíl – podporovat pacienta
v jeho růstu, v jeho tendenci po integraci a celistvosti. Terapeutická interakce zaměřená na pacienta podporuje jeho hodnotu a
důležitost.
Zaměření na cíl
Další důležitou charakteristikou vztahu sestra – pacient je zaměření na cíl ošetřovatelské péče. Je daný potřebami pacienta. Na začátku setkání je cílem vybudování důvěryhodného vztahu. Později
se vzájemná interakce soustředí na objasnění, stanovení a realizaci
cílů ošetřovatelské péče vycházejících z potřeb pacienta.
73
Ošetřovatelská dohoda: sestra – pacient
Na počátku vztahu sestry a pacienta by mezi nimi mělo dojít
k tzv. ošetřovatelské dohodě. Obsah ošetřovatelské dohody se
mění podle potřeb pacienta. Sestra by měla věnovat pozornost
individuálním potřebám pacienta a v souladu s nimi tuto dohodu uzavřít. Sestra s pacientem identifikují pacientovy problémy a
stanoví ošetřovatelský plán. Sestra postupuje v souladu s terapeutickým plánem lékaře. Tato fáze může být různě dlouhá, protože
ne vždy pacient dovede exaktně vyjádřit své potřeby. Důležitý je
souhlas pacienta s obsahem ošetřovatelského plánu. Po dosáhnutí
cíle by měla být vzájemná dohoda revidována.
Terapeutická komunikace
Terapeutická komunikace jako multidimenzionální komplexní
interpersonální proces mezi dvěma lidskými bytostmi má ulehčit
pacientovu situaci, řešit problémy, zvládat krize na jeho životní
cestě, které stojí v cestě jeho seberealizaci. Verbální komunikace
mezi sestrou a pacientem je důležitá, ale představuje jen jeden
způsob výměny informací, pocitů. Vnitřní pocity vyjadřuje pacient také prostřednictvím chování. Sestra se ve své praxi setkává
s nekonečnou rozmanitostí informací, sdělení, slov, gest, pohybů
těla, kterými ji zahrnují pacienti a které ji někdy znejišťují, obcházejí a někdy i ohrožují. Tato různá sdělení však odrážejí hluboko
zakořeněné potřeby pacientů.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 73
21.1.2011 20:13:12
Review
Ošetřovatelský vztah
Jádro tohoto vztahu tvoří vzájemná komunikace. Musí se budovat
velmi pečlivě, uvážlivě a cílevědomě. Vztah s pacientem se dělí do
tři fází. Začáteční fáze je spojena s vytvářením vztahu, vyjasněním
očekávání, sestavením struktury následujících setkání a se stanovením společného cíle. Úvodní fáze přejde do fáze vlastní práce
s pacientem (pracovní fáze). Sestra se společně s ním snaží naplnit
cíle ošetřovatelského plánu, diagnostikovat pacientovy potřeby a
saturovat je, rozpoznat jeho pocity, obranné mechanismy, způsob
komunikace. Závěrečná fáze před propuštěním zahrnuje zhodnocení dosažených cílů, doporučení (edukace pacienta) a ukončení
ošetřovatelského vztahu.
74
Prvky psychoterapeutického přístupu zaměřeného na člověka
Ve vztahu sestry a pacienta můžeme velmi dobře aplikovat a využít psychoterapeutický přístup Carla Rogerse zaměřený na člověka. Základními prvky, kterými vytváříme a naplňujeme vztah,
je autentičnost, empatie a akceptace. Uvedené komponenty jsou
rovnocenně důležité ve vztahu sestry a pacienta v ošetřovatelském
procesu. Sestra porozumí lépe pacientovým potřebám, jeho životnímu příběhu a může mu kvalifikovaněji pomoci. Pacient se
bude cítit rovnocennější, samostatnější a zlepší se i jeho klinické
výsledky.
Literatura
1. Koncepce ošetřovatelství. Věstník MZ ČR, částka 9, vydáno
v září 2004, s. 2–8.
2. Janosiková EH, Daviesová JZ. Psychiatrická ošetrovateľská
starostlivosť. Duševné zdravie a psychiatrické ošetrovateľstvo.
Martin: Osveta, 1999.
3. Kozierová B, Erbová G, Olivierová R. Ošetrovateľstvo.
Martin: Osveta, 1995.
4 Marková E, Venglářová M, Babiaková M. Psychiatrická
ošetřovatelská péče. Praha. Grada, 2006.
5. Rogers CR. Ako byť sám sebou. Bratislava: Iris, 1996.
6. Rogers CR. Způsob bytí. Praha: Portál, 1998.
7. Rogers CR. Encountrové skupiny. Modra:
Inštitút Rozvoja osobnosti, 1997.
Mgr. Eva Marková
Ústav teorie a praxe ošetřovatelství,
1. lékařská fakulta UK v Praze
e-mail: [email protected]
Závěr
V každé bytosti lze rozpoznat směrování k zachování, vývoji a reprodukci sebe sama, tendenci k všestrannému, harmonickému a
plnému rozvoji, k aktualizaci svých možností. Sestra se s tím denně setkává ve zdravotnických zařízeních u svých pacientů. Tato
„aktualizační tendence“ je narušena nemocí. Pacient se ocitne
v nemocnici, která pro něho může znamenat nepříznivé a nepřirozené prostředí. Snaží se s ním vyrovnat, adaptovat se na novou
situaci. Pacient bojuje s nemocí. Snaží se ji překonat, uzdravit se.
Ubírá se více či méně úspěšně k vlastnímu naplnění, seberealizaci
a nezávislosti, ke zdraví. Pokud my, pracovníci ve zdravotnických
zařízeních, dokážeme zajistit podmínky, které vycházejí vstříc individuálnímu vývoji pacientů, dostaví se pozitivní výsledky.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 74
21.1.2011 20:13:14
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 75
21.1.2011 20:13:20
Review
Nové možnosti léčby HER2
dependentního metastazujícího
karcinomu prsu
76
Úvod
Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, počínaje molekulární diagnostikou a cílenou
terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně
České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí
s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt,
dále účinnější eliminace reziduální choroby a účinnější léčba
metastazujícího onemocnění. Při správném využití nových léků
v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je
časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé
onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při
využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout
u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného efektu,
který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a nádorů paradoxně též u ErbB2 (HER2) dependentních.
ErbB2 amplifikace/overexprese je známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využít cílené anti HER2 léčby proti této
struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. Pacientky s HER2 dependentním metastatickým karcinomem prsu
mají v současnosti průběh léčeného onemocnění srovnatelný
s HER2 independentními karcinomy prsu.
Volba léčebného postupu bude v blízké budoucnosti vycházet
z nové molekulární klasifikace nádorů prsu, která bude mít prognostický a zejména prediktivní význam.
V současnosti lze velmi zjednodušeně pomocí tří základních molekulárních markerů (ER – estrogenový receptor, PgR – progesteronový receptor, HER2 (ErbB2) – transmebránový tyrosinkinázový receptor ze skupiny receptorů pro epidermální růstové faktor
EGFR) definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s rozdílnými terapeutickými přístupy:
1) hormonálně dependentní HER2 independentní
(HR-poz./HER2-neg.)
2) hormonálně dependentní HER2 dependentní
(HR-poz./HER2-poz.)
3) hormonálně independentní HER2 dependentní
(ER-neg./PgR-neg./HER2-poz.)
4) hormonálně independentní HER2 independentní
(ER-neg./PgR-neg./HER2-neg „triple negativní“).
Trastuzumab a lapatinib jsou v současnosti základními léky cílené terapie HER2 dependentních karcinomů. Při léčbě trastuzumabem je doklad o prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové
doby přežití. Problémem léčby trastuzumabem zůstává rozvoj rezistence, který vzniká různými mechanismy, jakými jsou aktivace dalších drah pro přenos signálu, mutace terčové HER2 struktury, zamaskování
membránového proteinu membránovým mucinem
MUC4 („membrane-associated mucin“) a zvýšená
exprese inzulinu podobného růstového faktoru.
Duální „oboustranná“ inhibice receptoru HER2
Cestou k překonání rezistence k trastuzumabu je použití cílených léků s unikátními mechanismy účinku, ale též oboustranná blokáda HER2 receptoru
spočívající v inhibici tyrosinkinázové interní domény HER2 receptoru lapatinibem při trvání inhibice
externí domény trastuzumabem. Rozšíření HER2
blokády po selhání trastuzumabu bylo hodnoceno
v klinické studii fáze III (EGF104900) se zařazením
296 trastuzumab-refrakterních žen s metastazujícím
karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány
k léčbě lapatinibem nebo kombinované bioterapii
lapatinib plus trastuzumab. Při vyhodnocení byl
ORR obdobný (10 % při kombinované léčbě oproti
7 % při monoterapii lapatinibem). Období bez progrese (PFS) onemocnění bylo signifikantně delší při
duální bioterapii (medián 12 oproti 8,4 měsíce) a
při prvním vyhodnocení byl též zaznamenán trend
prodloužení doby přežití – statisticky nesignifikantní (medián 52 oproti 39 týdnům). Při nové analý-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 76
21.1.2011 20:13:21
Review
ze klinické studie v roce 2009 byl prokázán rozdíl
v době ve prospěch kombinace lapatinibu s trastuzumabem. Medián celkové doby přežití (OS) při
přidání lapatinibu k trastuzumabu byl 14,0 měsíce
ve srovnání s 9,5 měsíce při samostatném podávání
lapatinibu (HR: 0,74 [95% CI, 0,57-0,97] log-rank
P = 0,026). Kombinovaná bioterapie trastuzumab/
lapatinib snižuje riziko úmrtí o 26 % oproti monobioterapii lapatinibem. Statisticky signifikantního
prodloužení doby přežití bylo dosaženo i přes ve studii povolené přesmyknutí na kombinovanou léčbu
při progresi během léčby lapatinibem, které se uskutečnilo u 52 % nemocných. Většina nežádoucích
účinků, které se vyskytly u ≥ 10 %, byla stupně ľ.
Jediným zaznamenaným nehematologickým nežádoucím účinkem stupně ľ byly průjmy, které se
vyskytly u ≥ 5 % nemocných. Průjmovité komplikace byly zaznamenány u 8 % nemocných léčených
kombinací lapatinib plus trastuzumab ve srovnání
se 7 % při samostatné terapii lapatinibem. Kardiální nežádoucí účinky stupně ľ byly pozorovány u 3
nemocných léčených kombinací a u jedné nemocné
při samostatné léčbě lapatinibem. V kombinovaném rameni byla zaznamenána 1 fatální komplikace
(plicní embolizace).
Mezi nové perspektivní možnosti farmakoterapie
HER2 dependentních karcinomů prsu patří léky
s podobnými nebo zcela unikátními mechanismy
inhibice HER2 signální dráhy. Většina nových léků
byla v klinických studiích zařazována po selhání trastuzumabu, ale u řady z nich též probíhají klinické
studie s jejich zařazením do první line metastazujícího onemocnění.
Pertuzumab
Rozpoznání klíčové role ErbB3 v přenosu signálu, který vzniká při heterodimerizaci ErbB2, vedlo
k myšlence přímého zablokování vazebného místa
pro heterodimerizaci. Pertuzumab je monoklonální
protilátka proti ErbB2 blokující schopnost HER2
receptoru heterodimerizovat s dalším partnerem
z EGFR rodiny ErbB3, a tak zabránit procesu signální transdukce. Preklinické výsledky potvrdily
synergistické působení trastuzumabu a pertuzumabu, které může zabránit rezistenci k trastuzumabu.
V klinických studiích fáze I byl pertuzumab dobře
tolerován a byla prokázána protinádorová aktivita.
V klinických studiích fáze II u trastuzumab refrak-
terních nemocných bylo při přidání pertuzumabu možné odvrátit rezistenci k trastuzumabu. Celkem u 16 z 66 nemocných bylo
dosaženo parciální léčebné odpovědi a u 17 byla zaznamenána
stabilizace onemocnění trvající déle než 6 měsíců. Nejčastějšími
nežádoucími účinky byly průjmy, únavnost, nevolnost, zvracení
a rash.
Monoterapie pertuzumabem se ukazuje méně účinná než kombinovaný režim s trastuzumabem. Klinické studie fáze III se zařazením pertuzumabu probíhají. Klinická studie CLEOPATRA
(Clinical Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab) porovnává docetaxel/pertuzumab versus docetaxel/trastuzumab a docetaxel v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního
karcinomu prsu. Tento trial může změnit standardní postup léčby první linie HER2 dependentních karcinomů prsu. Klinická
studie byla aktivována v únoru 2008 a předpokládané ukončení
je v březnu 2012. V další probíhající klinické studii fáze III (TDM4788g/BO22589) je v léčbě první linie metastazujícího HER2
dependentního karcinomu prsu porovnáváno kontrolní rameno
docetaxel a trastuzumab s inovativními anti-HER2 cílenými léky
(T-DM1 + pertuzumab versus trastuzumab + docetaxel).
Trastuzumab–DM1
Je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika. Trastuzumab-DM1 se skládá z trastuzumabu s navázaným
antimikrotubulárně působícím cytostatikem maytansinem (označovaném též DM1). In vitro cytotoxicita maytansinu je více než
1000x vyšší než u jiných cytostatik, ale není extrapolována do
aktivity in vivo. Průměrně 3-4 molekuly DM1 jsou navázány na
molekulu trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC
(N-maleimidomethylcyclohexan-1-carboxylat), který vazbu stabilizuje a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku.
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že T-DM1 a trastuzumab mají
stejnou vazebnou afinitu k HER2 receptoru. Po navázání dochází
k endocytóze komplexu T-DM1 HER2 a jeho degradaci v lysozomech, která vede k uvolnění aktivního metabolitu Lys-MCC-DM1.
V preklinických experimentech byla prokázána aktivita T-DM1 na
xenograftech HER2-pozitivních, trastuzumab rezistentních nádorů. V klinické studii fáze I byl T–DM1 podáván u 24 nemocných
v třítýdenních intervalech a u 28 nemocných v týdenních intervalech. Byla zaznamenána klinická účinnost ve všech režimech
dávkování. Nejčastějším dávku limitujícím nežádoucím účinkem
byla trombocytopenie stupně 3-4 s maximální tolerovatelnou dávkou 4,8 mg/kg. Nebyly zaznamenány projevy kardiotoxicity. Pro
klinické studie fáze II byla doporučena dávka 3,6 mg/kg každé
3 týdny. V klinické studii fáze II byl T–DM1 podáván v třítýdenních
intervalech u nemocných s metastazujícím HER2 dependentním
karcinomem prsu s progresí při předchozí léčbě trastuzumabem.
77
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 77
21.1.2011 20:13:24
Review
Klinická účinnost byla hodnocena celkem u 107 nemocných.
U 41 nemocných byla zaznamenána parciální léčebná odpověd
(PR) a v jednom případě kompletní regrese onemocnění (CR).
Mezi zaznamenané nežádoucí účinky stupně 3-4 patřila trombocytopenie a hypokalemie. Při finální analýze při mediánu doby sledování 9,5 měsíce byla četnost objektivních léčebných odpovědí
25 % (CR+PR) a klinický přínos (CR + PR + stabilizace onemocnění) u 34,8 % nemocných.
Do klinické studie fáze II provedené na amerických pracovištích
bylo zařazeno 110 předléčených nemocných s HER2 dependentním onemocněním. Bylo zaznamenáno 32,7 % objektivních léčebných odpovědí. Léčebný benefit (CR + PR + SD ≥ 6 měsíců)
byl doložen u 44,5 % nemocných. Medián doby bez progrese
onemocnění byl 7,3 měsíce. Aplikace T-DM1 byla velmi dobře
tolerovaná se zvládnutelnými nežádoucími účinky.
Probíhají klinické studie fáze III. V první klinické studii je porovnávána aktivita T-DM1 oproti kontrolnímu rameni s kombinací
lapatinib-capecitabin v léčbě druhé linie u HER2 dependentních
metastazujících karcinomů prsu. V další studii je v první léčebné linii porovnáván standardní režim docetaxel plus trastuzumab
s monoterapií T-DM1 u stejné skupiny nemocných.
78
Neratinib
Novým lékem ze skupiny multikinázových inhibitorů je p.o. podávaný neratinib. Cílové struktury zásahu jsou HER1, HER2 a
HER4. N rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 lapatinibu je vazba neratinibu ireverzibilní.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinické studii fáze I byly
průjmy, nauzea a astenie. Maximální tolerovatelná dávka je 320
mg p.o. denně. Doporučené dávkování neratinibu je 240 mg
p.o. denně. Do klinické studie fáze II bylo zařazeno celkem 136
nemocných s HER2 dependentním karcinomem prsu. 26 % nemocných bylo předléčeno trastuzumabem. Nejčastější nežádoucí
účinky jakéhokoliv stupně byly průjmy (89 %), nauzea (29 %),
zvracení (23 %), únavnost (16 %), a anorexie (15 %). Redukce
dávky byla provedena celkem u 27 % většinou z důvodu průjmových komplikací. Medián času do progrese (PFS) byl 23 týdnů
u nemocných léčených trastuzumabem a 40 týdnů u nemocných
bez předchozí léčby trastuzumabem. V klinických studiích fáze
I/II byl neratinib kombinován s trastuzumabem, paklitaxelem a
vinorelbinem. V klinické studii fáze III je u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny, taxany a trastuzumabem porovnávána monoterapie neratinibem s kombinací
lapatinibu a capecitabinu.
by HER2 dependentních karcinomů prsu. HSP90
je chaperonový protein stabilizující některé signální
dráhy (AKT, HER2, EGFR, PDGFR).
Inhibice HSP90 způsobuje proteosomální degradaci
a inhibici nádorového růstu.
Vývoj geldanamycinu byl zastaven pro hepatotoxicitu a v současnosti je nejvíce klinických informací
o tanespimycinu. V klinických studiích byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3: nauzea a zvracení, elevace transamináz, hypersenzitivní reakce a
trombocytopenie. Mezi časté nežádoucí účinky patří
únavnost, nauzea, průjmy, bolesti hlavy, rash/pruritus, elevace transamináz a anorexie. Doporučené
dávkování tanespimycinu je 450 mg/m2 i.v. týdně.
V klinických studiích fáze I/II byl kombinován s trastuzumabem.
Literatura
1. Kellie L Jones, Aman U Buzdar: Evolving novel anti-HER2 strategies.
www.thelancet.com/oncology 2009
2. Petruželka L. Nové možnosti léčby ErbB2 a hormonálně
dependentních karcinomů prsu. Klin Farmakoter 2010.
3. Petruželka L. Cílená molekulární biologická léčba karcinomu
prsu. Referátový výběr z onkologie, 2006; speciál I/06,33-37.
4. Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové
léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;11-17.
5. Petruželka L, Petruželková L. Lapatinib. Farmakoterapie 2008;
495-507.
6. Petruželka L. Biologická léčba karcinomu prsu.Onkologie 2009;
19-27.
7. PetruželkaL, Přibylová O. Možnosti léčby metastazujícího karcinomu
prsu po selhání trastuzumabu. Sborník přednášek Onkologie
v gynekologii a mammologii 2011;61.
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
MUDr.Olga Přibylová, Ph.D.
Onkologická klinika VFN 1. LF UK Praha
e-mail: [email protected]
Inhibitory proteinů tepelného šoku HSP90
Tanespimycin (inhibitor HSP90 první generace) a alvespimycin
(inhibitor HSP90 druhé generace) rozšiřují armamentarium léčPrague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 78
21.1.2011 20:13:26
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 79
21.1.2011 20:13:30
Nabídka předplatného odborných periodik
A n t i i n f e c t i v e s
N e w s
-
č a s o p i s
p r o
o d b o r n í k y
v e
z d r a v o t n i c t v í
G a s t r o e n e t e r o l o g y
N e w s
-
č a s o p i s
p r o
o d b o r n í k y
v e
z d r a v o t n i c t v í
Antiinfectives
Gastroenterology
N
N
Ročník 1
E
W
Číslo 2
S
listopad 2010
E
Ročník 1
Číslo 1
W
Září 2010
S
o mezinárodním
gae sympoziu
v kyjevě
Kasuistiky:
- Použití Tigecyklinu
u těžce popáleného
pacienta
- Těžké akutní
str.
pankreatitidy
léčené
Sulperazonem
str.
5
6.
úspěchy
českých
lékařů
14. pracovní setkání
“Antibiotická
str.
politika”
str.
6
14.
D i a b e t o l o g y
-
N e w s
č a s o p i s
p r o
o d b o r n í k y
v e
z d r a v o t n i c t v í
blokátory
protonové
pumpy
Diabetology
N
E
Bakterie Staphylococcus aure
aureus
eus
Ročník 1
Číslo 3
W
Srpen 2010
str.
S
Metformin,
časná inicializace
léčby diabetu
Antiinfectives
News
9
Renal Cancer
News
Gastroenterology
News
str.
6
ADA - Orlando 2010
str.
9
Berlin Chemie - Diabetology News 03 var 02 - 210x270.indd 1
9.8.2010 16:38:57
Diabetology
News
Pain
News
Objednací formulář
Mám zájem o předplatné (do políček prosíme vypsat počet kusů):
Antiinfectives News
Diabetology News
Gastroenterology News
Pain News
Renal Cancer News
Kontaktní údaje:
Titul: .................................... Jméno: ....................................................... Příjmení: ..............................................................................................
Telefon: .......................................................... e-mail: .............................................................................................................................................
Ulice + č.p.: .................................................................... Město/obec: .................................................................... PSČ: ....................................
Cena předplatného za 4 čísla kteréhokoliv z výše uvedených titulů činí 220 Kč.
Způsob platby:
poštovní poukázkou
fakturou IČ/DIČ
převodem na účet vydavatele: 357929590267/0100
Vyplněný formulář zašlete na adresu: We Make Media, s. r. o. – objednávka, Jeseniova 55, 130 00 Praha 3
Svou objednávkou poskytuji společnosti We Make Media, s. r. o. souhlas se zpracováním uvedených údajů k marketingovým účelům a prohlašuji, že jsem se seznámil
s poučením o ochraně osobních údajů dle zákona č. 101/2000 Sb. Poskytnutí údajů je dobrovolné.
Datum: ........................................................................ Podpis: ............................................................................................................................
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 80
21.1.2011 20:13:31
Review
Jak dál v systémové léčbě
karcinomu žaludku
Úvod
Výskyt karcinomu žaludku má klesající tendenci,
přesto představuje závažný problém.
Existuje značná geografická variabilita s nejvyšším
výskytem ve východní Asii a Jižní Americe a nejnižším výskytem v USA a v centrální a západní Evropě. V celosvětovém měřítku představují karcinomy
žaludku čtvrté nejčastější nádorové onemocnění a
druhou nejčastější příčinu úmrtí na nádorové onemocnění. V celoevropském měřítku představují karcinomy žaludku páté nejčastější nádorové onemocnění při čtvrté nejčastější příčině úmrtí v souvislosti
s nádorovým onemocněním. Při celkovém poklesu
incidence byl zaznamenán relativní vzestup nádorů
lokalizovaných v ezofagogastrické junkci a v oblasti
kardie.
Základním předpokladem k dosažení dlouhodobého léčebného výsledku je radikální chirurgický
výkon. Dlouhodobého přežití lze po samostatném
chirurgickém výkonu dosáhnout pouze u 20 % až
30 % nemocných. Při samostatné kompletní resekci
při extenzivním postižení spádových lymfatických
uzlin je 5leté přežití kolem 7 %.
Onemocnění je v časných stadiích často klinicky
asymptomatické a více než u poloviny nemocných
je diagnostikováno v pokročilém stadiu, kdy radikální resekční výkon není proveditelný. Přežití nemocných s karcinomy žaludku je horší v porovnání
s nádory tlustého střeva a konečníku. Až u 80 %
nemocných po radikálním chirurgickém výkonu se
objeví lokoregionální recidiva nebo nádorová diseminace. Otázkou je, zda-li je radikální chirurgický
výkon dostačující pro dlouhodobý léčebný výsledek.
Odpověď ano se týká jen omezeného počtu nemocných s minimálním rizikem lokoregionální recidivy nebo metastatického rozsevu. U velkého počtu
nemocných ani optimální chirurgický výkon nezabrání následné
nádorové diseminaci. Cestu k dosažení dlouhodobého léčebného
výsledku představuje adekvátní chirurgický výkon plus eradikace
reziduálního mikrometastatického procesu adjuvantní léčbou.
Adjuvantní léčba je aplikována s kurativním záměrem a neadekvátní chirurgický výkon může výsledek adjuvantní léčby negativně ovlivnit.
Systémová léčba
Adjuvantní léčba
Obdobně jako existují geografické rozdíly ve výskytu karcinomů,
tak jsou i rozdíly v léčebných přístupech.
81
Adjuvantní léčba perorálními fluoropyrimidiny (UFT a S1) se stala standardem v Japonsku, a to na základě průkazu prodloužení
doby přežití po radikální resekci (D2) v porovnání se samostatným chirurgickým výkonem.
Na základě výsledků klinické studie (MAGIC, FNLCC) je ve většině Evropy a ve Velké Británii u primárně resekabilních nádorů
používána perioperační chemoterapie, spočívající ve třech cyklech
chemoterapie (ECF) podané předoperačně a třech cyklech podaných pooperačně. Vzhledem k non-inferioritě účinnosti capecitabinu (X) v porovnání s 5-fluorouracilem (5-FU) je v řadě center
používán režim ECX. Na základě výsledků americké studie (North
American Intergroup) je v USA více rozšířen režim adjuvantní
chemoradioterapie. Přínos současně používané adjuvantní systémové léčby nelze považovat za dostačující. V provedené metaanalýze bylo demonstrováno pouze malé ovlivnění celkové doby přežití při adjuvantní chemoterapii. Větší prodloužení doby přežití
bylo demonstrováno v pěti klinických studiích provedených v Asii
(relativní riziko 0,74, 95% konfidenční interval [CI] 0,64-0,85)
v porovnání se 14 studiemi mimo Asii (relativní riziko 0,90, 95%
CI 0,85-0,96).
Je pravděpodobné, že výsledky medikamentózní léčby pokročilého
onemocnění nelze přenést do adjuvantní léčby a je třeba vycházet
ze zatím neúplně identifikovaných prediktorů léčebné účinnosti.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 81
21.1.2011 20:13:47
Review
Systémová léčba pokročilého onemocnění
Optimální chemoterapie první linie není v současnosti definována. I přes množství randomizovaných klinických studií nelze
stanovit optimální režim první linie. Při kombinované chemoterapii lze dosáhnout více objektivních léčebných odpovědí než
při monochemoterapii. Znamená to jen mírné ovlivnění kontroly nemoci a doby přežití (řádově týdny až měsíce). V klinických
studiích fáze III byl potvrzen pouze marginální benefit tripletů
(kombinace 3 cytostatik) ve srovnání s dublety (kombinace 2 cytostatik). Největší přínos chemoterapie lze očekávat u nemocných
v příznivém výkonnostním stavu (PS 0-1). Mezi základní režimy
chemoterapie pro první linii léčby lze zařadit kombinaci ECF
(epirubicin, cisplatina,5-fluorouracil), DCF (docetaxel, cisplatina,
5-fluorouracil), EOX (epirubicin, oxaliplatina, capecitabin) a
DDP/5-FU (cisplatina, 5-fluorouracil), viz tabulka 1. Nepříznivým faktorem pro účinnost paliativní chemoterapie je difuzní
infiltrace žaludku nádorem (linitis plastica) a peritoneální rozsev.
82
U nemocných starší věkové skupiny a v horším výkonnostním
stavu je možné uvažovat o infuzním režimu s leukovorinem modulovaným 5-fluorouracilem (5-FU) nebo o monoterapii capecitabinem. Mezi další uváděné alternativy patří monoterapie irinotekanem a týdenní aplikace taxanů.
Tabulka 1: Účinnost chemoterapeutických režimů v 1. linii léčby
Shrnutí klinických studií fáze III: REAL-2:
•capecitabin nemá nižší účinnost než infuzní 5-FU
•oxaliplatina nemá nižší účinnost než cisplatina
•prodloužení přežití při porovnání kombinace EOX
(epirubicin, oxaliplatina, capecitabin) s kombinací ECF
(epirubicin, cisplatina, 5-FU)
V-325:
•kombinace DCF (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil) má vyšší účinnost
(doba do progrese onemocnění) v porovnání s kombinací DDP/5-FU
(cisplatina, 5-FU) ale vyšší toxicitu
V současnosti nejsou k dispozici výsledky studií fáze III pro výběr
druhé linie, takže nelze určit optimální léčbu ani v druhé linii.
Počet objektivních léčebných odpovědí ve studiích fáze II je nízký.
Chemoterapie druhé linie je přínosná jen u některých nemocných, budoucnost je kromě nových léků ve správném výběru.
U nemocných s delší léčebnou odpovědí v první linii chemoterapie je možné zopakování stejné léčby.
Trastuzumab
Novou možností léčby karcinomů žaludku zvýšeně
exprimujících HER2 onkoprotein žaludku je účinná rekombinantní monoklonální protilátka proti
HER2 receptoru (trastuzumab), doposud prokazatelně účinná u vybraných typů karcinomů prsu. Jedná se o historicky první průkaz účinnosti cílené léčby trastuzumabem při stejné cílové struktuře, ale
jiné primární lokalizaci nádorové choroby (pozn.
u nemalobuněčných plicních karcinomů nevyzněly výsledky
přesvědčivě). HER2 pozitivita je detekována přibližně
u 20 % nemocných a je spojena s horší prognózou.
V preklinických in vitro a in vivo studiích byla prokázána účinnost antiHER2 terapie při použití jak
trastuzumabu, tak lapatinibu a výsledky podnítily organizaci klinických studií fáze III. Přínos trastuzumabu
v léčbě pokročilých HER2 pozitivních adenokarcinomů žaludku a gastroezofageální junkce byl hodnocen
v klinické studii fáze III ToGA, porovnávající konvenční chemoterapii (6 cyklů kombinace cisplatiny a infuzního 5-fluorouracilu nebo p.o. podávaného capecitabinu) samostatně nebo v kombinaci s trastuzumabem
(8 mg/kg nasycovací dávka, 6 mg/kg udržovací dávka
každé tři týdny do progrese). Do klinické studie bylo zařazeno celkem 594 nemocných (3 807 ve screeningu, tzn.
22,1 % pacientů bylo HER2 pozitivních) s imunohistochemicky prokázanou 3+ for HER2 expresí nebo pozitivitou při fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Počet objektivních léčebných odpovědí byl signifikantně
vyšší ve skupině léčené trastuzumabem (47 versus 35 %).
Při mediánu doby sledování od 17,1 do 18,6 měsíců
byl medián doby přežití (primární cíl klinické studie)
signifikantně delší po přidání trastuzumabu (13,8 versus 11,1 měsíců). Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný pro obě ramena klinické studie s výjimkou vyššího výskytu průjmových komplikací G 3 a 4 (9 versus
4 %) a asymptomatického poklesu ejekční frakce levé
komory (LVEF, 5 versus 1 %). Pouze u jednoho nemocného bylo pozorováno srdeční selhání G 3-4 (versus 2
v kontrolní skupině).
Lapatinib
Předmětem klinických studií je též duální tyrosinkinázový inhibitor epidermálního růstového faktoru
(HER1, HER2) – lapatinib. V probíhající klinické
studii je kombinován s paklitaxelem při kontrolním
rameni se samostatným paklitaxelem u chemoterapií již předléčených nemocných.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 82
21.1.2011 20:13:49
Review
Literatura
1. Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy
versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive
advanced gastric or gastrooesophageal cancer (ToGA): a phase 3,
open-label, randomised controlled trial. Lancet 28, 2010;687-697.
2. Karpeh MS, Leon L, Klimstra D, Brennan MF. Lymph node
staging in gastric cancer: is location more important than number?
An analysis of 1,038 patients. Ann Surg 2000;232:362-71.
3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative
chemotherapy versus surgery alone for resectable
gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
4. Fuchs CH.S. American Society of Clinical Oncology.
Educational book 2006 Gastric cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals
of Oncology 21 (Supplement 5):2010,50-54.
5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy
after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma
of the stomach or gastroesophageal junction.
N Engl J Med 2001;345:725-730.
6. Melichar B. Trastuzumab v léčbě metastazujícího karcinomu
žaludku. Farmakoterapie, 2010;58-62.
7. Ryška A. Rozkoš T. Laco J. Testování HER/neu u karcinomu
žaludku – nová výzva i naděje? Farmakoterapie, 2010;52-58.
prof. MUDr. Luboš Petruželka
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
Katedra klinické onkologie IPVZ
e-mail: [email protected]
83
Seznam firem
inzerujících v tomto vydání
Cephalon Sp. z o.o. …………………….................................................………………………… 2. strana obálky a strana 1
GlaxoSmithKline, s.r.o …………......................................................……………………………........…… 3. strana obálky
Merck spol. s r.o. ……………...........................................................………………………………………… 4. strana obálky
Pfizer, spol. s r.o. …………..........................................................................……………………………………... strana 2
Novartis s.r.o. ……………………………………………..........................................................…....…. strana 5 a strana 56
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. ……...............................................………………………………… strana 9 a strana 13
ROCHE s.r.o ……………………….....................................................................…………………………………… strana 24
MEDONET Pharma s. r. o. …………………….................................................................………………………. strana 28
AstraZeneca Czech Republic, s. r. o ………............................................................………………………….… strana 49
ELI LILLY ČR, s.r.o. ……………………..................…..............................................………………………….. strana 51
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. ..…….....................................................………………….…. strana 55
Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o. ……….............................................................……………………………….. strana 65
Prague ONCO
Prague
Prague
Journal
ONCO
ONCO
•Journal
Duben
Journal
•2010
Leden
• Leden
/ číslo
2011
2010
1 /- rozšířená
číslo
/ číslo
2 01
reedice
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 83
21.1.2011 20:13:51
Review
Péče o nemocné při radioerapii
karcinomu prostaty
Úvod
Zhoubné nádory prostaty zaujímají druhé místo v incidienci nádorových onemocnění u mužů. Incidience karcinomu prostaty
má vzrůstající tendenci v porovovnání s mortalitou, která se významně nemění. V roce 2007 bylo v České republice nově zjištěno 5 094 karcinomů prostaty u mužů. Současně v tomto roce
zemřelo 1 443 mužů s karcinomem prostaty. Incidience karcinomu prostaty v Evropské unii v roce 2007 byla 89,76/100 000
mužů. Mortalita v Evropské unii v roce 2007 činila 26,55/100 000
mužů.
84
Léčba karcinomu prostaty je volena na základě klinického stadia, věku a celkového stavu nemocného. Základními metodami
kurativní léčby u lokalizovaného onemocnění jsou radioterapie
spolu s radikální prostatektomií. Kurativní zevní radioterapie je
indikována ve stadiích T1a-T2b N0 M0 u pacientů, u nichž nelze
provést radikální prostatektomii. U lokálně pokročilých nádorů
bývá zevní radioterapie kombinována s hormonální terapií.
Radioterapeutické metody a zásady jejich používání
V současné době se v zevní radioterapii karcinomu prostaty standardně používá lineární urychlovač, který je zdrojem vysokoenergetických paprsků X. Nemocní jsou ozařováni dávkami 70-80 Gy.
Použití takto vysokých dávek v léčbě karcinomu prostaty je možné
pouze metodami konformní 3D radioterapie (3D-CRT, IMRT).
Trojrozměrná konformní radioterapie (3D-CRT) používá k výpočtu rozložení dávky 3D rekonstrukci na podkladě CT vyšetření.
Pro určení cílového objemu se využívá fúze plánovacího CT vyšetření a vyšetření magnetickou rezonancí. Pro zajištění identické
polohy pacienta jsou používány individuální fixační pomůcky,
především vakuové podložky pod pánev a dolní končetiny.
Radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) je pokročilejší metodou, která je založena
na rozdělení ozařovacího pole na mnoho svazků s různou intenzitou, což vytváří cíleně nehomogenní rozložení dávky. Při této
technice ozáření je díky lepšímu přizpůsobení rozložení dávky cílovému objemu možné docílit lepšího šetření zdravých tkání a tím
i aplikace vyšších dávek záření.
Obrazem řízená radioterapie (image guided radiation therapy, IGRT) umožňuje přesné ozáření cílového objemu. Tato metoda využívá rentgenové, případně CT zobrazení provedené těsně před ozářením
přímo na ozařovacím stole.
V důsledku těsného uložení orgánů sousedících
s prostatou vznikají v souvislosti s radioterapií karcinomu prostaty časné a pozdní komplikace. Zvláště
významné jsou chronické postradiační komplikace,
které mají dlouhodobý vliv na kvalitu života pacienta. Nejzávažnějšími postradiačními komplikacemi
u léčby karcinomu prostaty jsou gastrointestinální a
genitourinární toxicita. Pacient s gastrointestinální
toxicitou může mít v různém stupni postiženo vyprazdňování ve smyslu vyšší frekvence, příměsí ve
stolici, konzistence, samovolného odchodu stolice
a bolestivé defekace. Stejně tak pacient s genitourinární toxicitou může mít v různém stupni postiženu
kvalitu mikce. Mohou vznikat obtíže ve smyslu nykturie, dysurie, inkontinence a příměsi krve v moči.
Tyto výše zmíněné komplikace ovlivňují v různé
míře kvalitu života pacienta a je důležité jim věnovat
pozornost. Ke snížení výskytu nežádoucích účinků
je třeba dodržovat zásady správné přípravy pacienta
k ozáření.
Lze je rozdělit na několik okruhů:
1. Edukace pacienta. Lékař seznámí pacienta
s navrhovanou léčbou, délkou ozáření, vedlejšími
účinky. Zdravotní sestra ověřuje, zda pacient
informacím porozuměl, a podle potřeby je
pravidelně doplňuje.
2. Dietní režim. Sestra poskytne pacientovi
písemné informace, týkající se dietních opatření,
pitného režimu a ověřuje jejich dodržování.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 84
21.1.2011 20:13:53
Review
Důležité je důsledné dodržování správného
dietního režimu již 1 týden před ozařováním
a během ozařování. Dietní opatření před
plánovanou radioterapií a během ní jsou
zaměřena na omezení plynatosti tlustého střeva
a zachování plnosti močového měchýře.
3. Monitorování akutních postradiačních obtíží
s využitím standardizovaných škál. Na základě
hodnocení stupně komplikací je volena
adekvátní terapie.
4. Správné provádění léčby zářením zahrnující
denní použití fixačních pomůcek, denní kontrolu
zaměření pomocí zobrazovacího verifikačního
systému.
5. Dlouhodobé sledování pozdních postradiačních
komplikací a efektů terapie.
Literatura
1. Odrážka K, Vaculíková M, Petera J, Zouhar M, Vaňásek J, Morávek P, Zoul Z,
Stejskal J, Prošvic P, Škrábková Z, Kadečka D. Akutní toxicita provázející konformní
radioterapii karcinomu prostaty. Klinická onkologie, 15,2002,2,58-63.
2. Odrážka K, Vaculíková M, Doležal M, Zouhar M, Petera J, Morávek P, Vošmík M,
Zoul Z, Broďák M, Šimáková E.Chronická toxicita trojrozměrné konformní
radioterapie (3D-CRT) karcinomu prostaty. Klinická onkologie, 19,2006,4,222-227.
3. Šefrová J, Paluska, Odrážka K, Bělobrádek Z, Hoffmann P, Prošvic P, Broďák M,
Louda M, Mačingová Z, Vošmík M. Změny cílových objemů při použití magnetické
rezonance pro plánování radioterapie lůžka prostaty – předběžné výsledky.
Klinická onkologie, 23,2010,4,256-263.
4. Šefrová J, Odrážka K, Paluska P, Broďák M, Rousková L. Radioterapie lůžka
prostaty – kdy a co léčit? Klinická onkologie, 23,2010,2,78-85.
5. Vorlíček J, Abrhámová J, Vorlíčková H. a kol. Klinická onkologie pro sestry.
1. vyd. Praha: Grada, 2006.328 s. ISBN 80-247-1716-6.
Závěr
Vhodný způsob léčby, edukace pacienta a správné
ošetřovatelské postupy snižují výskyt a závažnost postradiačních komplikací. Spolupráce radioterapeutického personálu se zdravotní sestrou a pacientem během radioterapie a v období po ní je základním
předpokladem úspěšné léčby zářením. Hodnocení
akutních a chronických postradiačních obtíží je nezbytnou součástí zajištění kvality radioterapie.
Eva Valentová, Jaroslav Vaňásek, Iva Víšková
MULTISCAN s.r.o., Komplexní onkologické centrum Pardubice
Kyjevská 44, 53203
[email protected]
85
Inzerce
³¿ÏõÜÿĪ
ééé æäáßÔáÕëæáâ×àÛ× Õì
½áàæÓÝæ¬ĨõÿåĂÅĪĠĂûÆĂÏķĪĂċÜÿõÜĐÏĹ
­n÷¿Œ
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 85
21.1.2011 20:13:56
Abstrakta přednášek a posterů
Abstrakta přednášek
PREDIKTIVNÍ A PROGNOSTICKÝ VÝZNAM
MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY
GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH
NÁDORŮ
AUGUSTIŇÁKOVÁ A, HILSKÁ I, BŘÍZOVÁ H,
KALINOVÁ M, KODET R.
Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK Praha
a FN Motol
86
Stanovení diagnózy
Gastrointestinální stromální nádory (GISTy) tvoří skupinu
mezenchymálních nádorů gastrointestinálního traktu (GIT)
charakterizovanou expresí transmembránového proteinu KIT
(CD 117). Aktivační (gain of function) mutace v genech c-kit
a pdgfrα (plateled derived growth receptor factor alpha), jež
kódují receptorové tyrozinkinázy KIT a PDGFRα, hrají v patogenezi vzniku GISTů významnou roli. Mutacemi podmíněná
konstitutivní aktivace transmembránových proteinů KIT a
PDGFRα vede k následnému, na ligandu nezávislému, spuštění signalizačních drah podporujících proliferaci a prodloužené přežívaní nádorových buněk. Přítomnost mutací v genu
c-kit je detekovaná přibližně u 80 % případů. Třetina pacientů
bez mutací v genu c-kit má mutován gen pdgfrα.
Stanovení diagnózy GISTů spočívá v histopatologickém
vyšetření nádorových buněk. Molekulární analýza mutací
genů c-kit a pdgfra u pacientů s GISTem slouží k potvrzení
patogenetických mechanismů vzniku těchto nádorů, zásadní
význam má ovšem při předpovědi odezvy nádoru na terapii.
Senzitivita (citlivost/rezistence) nádoru na imatinib mesylát u
pacientů s GISTem podle doposud provedených klinických
studií souvisí s mutačním stavem genů c-kit a pdgfra. Terapeutickou odezvu rovněž ovlivňuje rozvoj získané rezistence na základě vzniku sekundárních mutací. Molekulární diagnostika
GISTů může v tomto ohledu sloužit k volbě vhodné terapie.
Metodika a výsledky
Přítomnost mutací jsme vyšetřili u 114 vzorků nádorů od
101 pacientů. V 77 (68 %) případech jsme zjistili přítomnost
mutací v exonu 11 genu c-kit. Mutace se v uvedeném exonu
vyskytují nejčastěji. Obecně jsou nádory s mutacemi v uvedeném exonu senzitivní na cílenou terapii imatinib mesylátem.
U genu pdgfrα jsme mutace diagnostikovali v exonu 12 a 18 u
2, respektive 8 případů (1, respektive 7 %). V jednom případě se z detekovaných mutací v exonu 12 jednalo o substituci
nukleotidů. Nádory s uvedenou mutaci jsou podle literárních
zdrojů in vitro senzitivní na imatinib mesylát. U exonu 18
jsme v 6 z 8 detekovaných případu zjistili přítomnost mutace
substitučního typu, odpovědnou za primární rezistenci nádoru na cílenou terapii. Přítomnost sekundárních mutací jsme
ve vyšetřovaných vzorcích prokázali v 9 případech. Sekundární mutace vznikají v průběhu terapie a jsou jedním z hlavních
mechanismů získané rezistence nádorů na terapii.
Biologické chování GISTů je variabilní, může být benigní
i vysoce maligní. Pro určení agresivního charakteru tumoru,
odlišení nádorů benigních od maligních, případně schopnosti metastazovat, jsou za akceptovaná kritéria považovány mitotická aktivita a velikost nádoru. Na základě těchto kritérií
se GISTy dělí do čtyř rizikových skupin: na nádory s velmi
nízkým, nízkým, středním a vysokým rizikem. Z nově diagnostikovaných GISTů je přibližně jedna třetina (20-45 %) zřetelně maligních nebo s vysokým stupněm rizika. U zbývajících
dvou třetin se v podstatě jedná o benigní nádory nebo nádory velmi nízkého rizika. Avšak i malé nádory, nebo nádory
s nízkou mitotickou aktivitou se mohou chovat agresivně
nebo příležitostně metastazovat. Proto je nutné každý GIST
považovat za potenciálně maligní. Molekulární markery, které
jsou zahrnuty v procesech proliferace buněk a regulace buněčného stárnutí, mohou poskytnout nové poznatky o biologickém chování těchto nádorů.
Závěr
Molekulární analýzu GISTů jsme kromě sledování mutačního stavu genů c-kit a pdgfrα rozšířili o kvantitativní stanovení
exprese vybraných molekul, účastnících se procesů spojených
s proliferací nádorových buněk. Měřili jsme hladiny mRNA
proliferačních markerů Ki67 a TPX2 a hladiny mRNA molekuly hTERT jako markeru telomerázové aktivity s využitím
metod absolutní kvantifikace v reálném čase (RQ RT PCR).
Skupina pacientů s agresivním a vysoce proliferujicím Burkittovým lymfomem (n = 19) exprimovala signifikantně vyšší hladiny proliferačních markerů Ki67 (p > 0,0001), TPX2
(p > 0,0001) a telomerázové podjednotky hTERT (p > 0,0001)
než skupina pacientů s GISTem (n = 89, 90, respektive 58)
nebo leiomyomem (n = 9,9, respektive 4). Ve výsledcích statistického hodnocení byla rovněž zjištěna statistická korelace mezi hladinami proliferačního markeru TPX2 a nádory
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 86
21.1.2011 20:13:58
Abstrakta přednášek a posterů
GISTu ze skupiny s vysokým rizikem agresivního chování.
Podskupina pacientů s vysokým rizikem (n = 36) exprimovala
signifikantně vyšší hladiny TPX2 (p = 0,0101), než tomu bylo
u nemocných v podskupinách s velmi nízkým (n = 4), nízkým
(n = 3), případně středním stupněm rizika (n = 5). Získaná
data mohou ve spojení s klinickými údaji a morfologickým
hodnocením stupně rizika GISTů přispět k odhadu maligního potenciálu nádorů a určení prognózy onemocnění.
Projekt podporován: MZ0 FNM 2005/6704.
e-mail: [email protected]
VÝVOJ V LÉČEBNÝCH MOŽNOSTECH
U LYMFOMŮ V ČESKÉ REPUBLICE
BELADA D.
II. interní klinika FN a LF UK, Hradec Králové
Úvod
Léčba lymfomů v České republice prodělala v posledním desetiletí celou řadu významných změn. K základním pilířům
léčby – k chemoterapii a ozařování – se přidala od konce minulého století biologická terapie, zejména pak monoklonální
protilátky, které zcela zásadně změnily výsledky léčby většiny
ne-Hodgkinových lymfomů. Zcela dominantní postavení mezi
nimi má rituximab, monoklonální chimérická protilátka anti
CD20. Zpočátku byli k léčbě s ním indikováni jen nemocní
s relabujícím folikulárním lymfomem (FL). V roce 2002 se
prokázal význam přidání rituximabu i u nemocných s difúzním B-velkobuněčným lymfomem v 1. linii léčby v kombinaci
s chemoterapií CHOP, o několik let později pak i u nemocných s folikulárními lymfomy v l. linii léčby v kombinaci
s chemoterapií – vše na základě výsledků velkých mezinárodních, multicentrických, randomizovaných studií prokazujících benefit přidání rituximabu k chemoterapii jak stran další
doby do progrese lymfomu, tak i ve významném prodloužení
celkového přežití oproti skupině léčené samotnou chemoterapií. Kombinace rituximabu a chemoterapie se tak stala novým
zlatým standardem v léčbě CD20 pozitivních B-ne-Hodgkinových lymfomů.
Metodika a výsledky
Velmi dobrá efektivita, minimální toxicita a dlouhý biologický poločas (2-3 měsíce) rituximabu z něj činí ideální molekulu pro udržovací léčbu. Výsledky EORTC 20981 studie
prokázaly, že podávání udržovací terapie rituximabem 1x po 3
měsících po dobu 2 let nebo do progrese vedlo téměř ke ztrojnásobení (16 vs. 44 měsíců) doby do progrese u nemocných
s relapsem FL, kteří odpověděli na indukční chemoterapii dosažením kompletní nebo parciální remise. Úplnou novinkou
roku 2010 jsou výsledky mezinárodní randomizované studie
PRIMA v 1. linii léčby FL. Nemocní po podání imunochemoterapie (R-COP nebo R-CHOP nebo R-FCM – výběr dle rozhodnutí centra), u kterých bylo dosaženo minimálně PR, byli
randomizováni mezi observaci a udržovací léčbu rituximabem
1x po 2 měsících po dobu 2 let. Při mediánu sledování 25 měsíců bylo oproti observačnímu rameni prokázáno statisticky
významné prodloužení doby do progrese u nemocných, kteří
byli léčeni udržovací léčbou rituximabem (p<0,0001). Udržovací léčba rituximabem je tak v současné době standardní
terapií v 1. linii léčby i v relapsu onemocnění u nemocných,
kteří odpoví na indukční terapii.
Zajímavou léčebnou modalitou je i použití radioimunoterapie
– v našich podmínkách je k dispozici jen 90Y ibritumomab
tiuxetan, radiokonjugát anti CD20 monoklonální protilátky
s navázaným beta zářičem yttria. Tento lék je v současné době
k dispozici pro nemocné s relabujícím nebo refrakterním FL,
dle výsledků FIT studie pak i u pacientů v 1. linii léčby FL,
kteří dosáhli CR nebo PR, a to jako konsolidační léčba.
V oblasti Hodgkinových lymfomů byly v posledních letech
rovněž zaznamenány významné změny v terapii. V České republice je léčba do značné míry ovlivňována výsledky německé skupiny pro léčbu Hodkinových lymfomů, se kterou v rámci klinických studií spolupracují centra z FN KV Praha a FN
Brno. V současné době představují moderní léčebné postupy
v této oblasti šanci na vyléčení u 80-95 % nemocných (dle
stadia onemocnění). V časných a intermediárních stadiích je
standardem léčby nadále kombinace chemoterapie a ozáření
typu „involved field“, v pokročilých stadiích je díky zavedení chemoterapie BEACOPP eskalovaný u části nemocných
vzhledem k intenzivní terapii možno ozáření již vynechat.
87
Závěr
Velkým přínosem je účast celé řady českých pracovišť v mezinárodních klinických studiích, díky kterým máme možnost
nabídnout našim pacientům nejmodernější léčebné modality
a léky a zároveň se můžeme podílet na vývoji léčebných strategií. Současně jsou v rámci Kooperativní lymfomové skupiny
(KLS) organizovány i vlastní projekty a klinické studie, z nichž
je nyní aktuální projekt PET-RIMCEB pro nemocné s difúzním B-velkobuněčným lymfomem. Neméně důležitou funkcí
KLS je i tvorba léčebných doporučení pro terapii lymfomů
v ČR, která jsou aktualizována každým rokem a jsou k dispozi-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 87
21.1.2011 20:14:01
Abstrakta přednášek a posterů
ci společně se všemi dalšími podstatnými informacemi o KLS
na adrese: www.lymphoma.cz.
Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.
e-mail: [email protected]
LYMFOMY U HIV POZITIVNÍCH NEMOCNÝCH
maligní onemocnění nejčastějším důvodem úmrtí u nemocných s AIDS.
T lymfomy nepatří do skupiny ARL, nicméně jejich incidence
je také podle údajů amerického onkologického registru vyšší.
Výskyt Hodgkinova lymfomu není spojen s rozvinutým HIV
onemocněním, jeho incidence se naproti tomu i přes retrovirovou terapii postupně zvyšuje. HL typicky vzniká u nemocných s vysokými hodnotami CD4, kteří mají antiretrovirovou
terapii již řadu let, příčinou jeho vzniku je pravděpodobně
trvalá antigenní stimulace B lymfocytů.
BENEŠOVÁ K, KLANOVÁ M.
I. interní klinika VFN
HIV pozitivní lymfomy byly diagnostikovány v ČR zatím jen
v malých počtech. Lze předpokládat, že jejich počet bude
v příštích letech narůstat.
88
Patogeneze
Virus HIV infikuje především T-lymfocyty, které za normálních okolností koordinují imunitní odpověď. Infekce těchto
buněk vede na jedné straně k aberantní aktivaci imunitního
systému a na straně druhé k projevům imunodeficience. Hlavním cílem a rezervoárem HIV infekce je lymfatická tkáň, kde
se HIV replikuje v různých fázích infekce, a to i v době, kdy infikovaní jedinci nemají klinické příznaky. To vede k postupné
destrukci imunitního systému, která je spojena s absolutním
i relativním poklesem počtu CD4+ lymfocytů. Počet CD4+
lymfocytů koreluje i s klinickou pokročilostí infekce.
Incidence
Výskyt všech podtypů ne-Hodginových maligních lymfomů
(NHL) je u HIV pozitivních nemocných zvýšen 60-200x
(WHO). K nejčastěji diagnostikováným typům lymfomů patří agresivní B lymfomy, především Burkittův lymfom, velkobuněčný difúzní lymfom (často postihující centrální nervový
systém [PCNSL]), primárně exsudativní velkobuněčný difúzní
lymfom (PEL) a plazmablastický lymfom. Vznikem lymfomu
(ARL – AIDS related lymphoma) HIV pozitivita přechází do
pozdního stadia onemocnění – rozvinutého AIDS. Před rokem 1996, kdy byla do léčebných režimů pro HIV pacienty
zavedena kombinovaná terapie (HAART – higly active antiretroviral therapy, CAART combined active antiretroviral therapy), byl Burkitův lymfom a PCNSL (primární lymfom CNS)
diagnostikován u HIV pacientů 1000x častěji než u ostatní
populace. Nižší incidence ARL v současné době je spojena
s vyššími hodnotami CD4 a naopak vyšší hodnoty CD4 s lepší prognózou ARL. Přes tyto úspěchy jsou v současné době
Léčba
V období před zavedením kombinované antiretrovirové terapie byla u HIV pozitivních pacientů léčba standardními
dávkami cytostatik obtížná vzhledem k výrazné myelosupresi
a následným infekčním komplikacím. Proto byli tito nemocní léčeni pouze redukovanými chemoterapeutickými režimy
a výsledky terapie byly špatné. Se zavedením antiretrovirové
terapie se u HIV pozitivních nemocných zvýšila hematologická rezerva a snížily počty oportunních infekčních komplikací.
Proto jsou v současné době indikovány u HIV nemocných
chemoterapeutické režimy v plném dávkování současně s podáváním virostatik, s výjimkou zidovudinu, u kterého byla
opakovaně popsána výrazná myelosuprese. Nejčastěji používanými chemoterapeutickými režimy jsou dle zvyklostí pracovišť
CDE (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposid), EPOCH
(etoposid, vincristin, doxorubicin, cyclophosphamide, prednison) nebo CHOP (cyclophoshamide, doxorubicin, vincristin, prednison) za současné podpory růstovými faktory. Role
rituximabu je sporná vzhledem k nižší expresi Bcl-2 u HIV
pozitivních lymfomů, nicméně je na řadě pracovišť součástí
chemoterapeutických režimů u nemocných s ARL CD 20
pozitivitou. U nemocných s Hodgkinovou chorobou je standardní léčbou kombinace ABVD (doxorubicin, vinblastin,
bleomycin a dacarbazin). Léčebných postupů pro nemocné
s relabujícím či progredujícím ARL je velmi málo. Při podávání režimu CDE byl medián přežití 2 měsíce. O něco perspektivnější se jeví salvage režim ESHAP (etoposid, cis-platina,
solumedrol, cytosin-arabinosid) s mediánem přežití 7,1 měsíce. Jako jediná kurabilní metoda pro HIV pozitivní pacienty
s relabujícím či rezistentním lymfomem se v současné době
jeví autologní transplantace.
Kasuistiky
Na našem pracovišti bylo léčeno celkem 7 nemocných s HIV
pozitivitou. Celkem 3x se jednalo o nemocné s Burkittovým,
ev. Burkitt-like lymfomem, 1x s difúzním velkobuněčným
B lymfomem, 2x s Hodgkinovým lymfomem a lx s B buněč-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 88
21.1.2011 20:14:03
Abstrakta přednášek a posterů
ným lymfomem bohatým na T lymfocyty (TCRBCL). Všichni
nemocní s Burkittovým lymfomem zemřeli na progresi choroby do 18 měsíců po diagnóze. Nemocní s HL a DLBCL žijí
v kompletní remisi v rozmezí 1-3 roky po dg, u nemocného
s TCRBCL je v současné době plánována autologní transplantace.
Závěr
Diagnostika a léčba lymfomů u nemocných s HIV pozitivitou
má stejná pravidla jako u imunokompromitovaných pacientů.
Patří k nim včasné stanovení základní diagnózy a odpovídající chemoterapeutický režim. K dalším zásadám léčby HIV
lymfomů patří pokračování/zahájení retrovirové terapie, profylaktická terapie ATB a antimykotiky a podpora růstovými
faktory. Tito pacienti by měli být léčeni na specializovaných
hematologických pracovištích ve spolupráci s infekčním oddělením.
e-mail: [email protected]
REKONDIČNÍ POBYTY PRO DĚTI I DOSPĚLÉ
S KRVÁCIVÝM ONEMOCNĚNÍM
– PACIENTSKÁ SEKCE
ČEPELÁKOVÁ V.
Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol, Praha
Úvod
Za uplynulá desetiletí se možnosti aktivního života výrazně
rozšířily. Jedním z hlavních důvodů je dostatek substitučních
preparátů, které umožnily zařadit větší počet pacientů do programu domácí léčby. Nové trendy pacientům předávají také
Český svaz hemofiliků (ČSH; od r. 1990) a OS Hemojunior
(od r. 2001).
Poslání a činnost ČSH
ČSH se snaží pomoci všem pacientům, kteří se na něj obrátí,
ať již s problémy rázu medicínského, či sociálního, psychologického, právnického, atd.
Každé dva roky se schází konference svazu, kde se hodnotí
uplynulé období. Periodicky vychází Hemofilický zpravodaj,
kde je především členská veřejnost informována o novinkách v léčbě, činnosti svazu, sociálních otázkách, zákonech a
v němž je publikováno mnoho praktických rad. Do českého
jazyka bylo zásluhou svazu přeloženo několik brožur a informací od WFH. Od poloviny devadesátých let dvacátého sto-
letí funguje webová stránka www.hemofilici.cz. Každoročně
je pořádán letní rekondiční tábor pro děti, rekondiční pobyt
pro dospělé. ČSH je spolupořadatelem oslav Světového dne
hemofilie – tzv. Hemofilického dne. V posledních letech zajišťuje mezinárodní plastové průkazy pro hemofiliky, účastní se
řady jednání na MZ, zdravotních pojišťovnách atp. (převzato z
oficiálních stránek ČSH).
HEMOJUNIOR
HEMOJUNIOR občanské sdružení pro pomoc dětem s hemofilií je dobrovolnou, neprofesionální organizací, sdružující
své členy z řad občanů bez rozdílu věku, národnosti, víry, profese či společenského postavení, kteří se chtějí aktivně podílet na pomoci dětem s hemofilií. Vzniklo z iniciativy rodičů
v listopadu 2001.
Hemojunior je zaměřen hlavně na pomoc rodinám s mladšími dětmi, rodinám s nově diagnostikovanou poruchou srážlivosti krve. Na webových stránkách www.hemojunior.cz existuje možnost se na cokoli zeptat a dle typu dotazu zareaguje
odborník, rodič či samotný nemocný. Podle místa bydliště se
snažíme nově diagnostikované rodiny i osobně navštívit a pomoci jim překonat první období či nesnáze, předat jim naše
zkušenosti a podpořit je.
Každoročně pořádáme rekondiční pobyt pro rodiny s dětmi
ve věku do 7-8 let; vánoční bowlingový turnaj. Několikrát do
roka jezdíme na společné víkendové akce s programem pro
děti i odborným programem pro dospělé. Po dvou letech probíhá volební konference s vyhodnocením činnosti za uplynulé období. Jedenkrát za dva roky pořádáme rodinné pobyty
u moře a mikulášskou besídku.
Během prezentace vám ukáži jednotlivé akce a rekondiční
pobyty.
89
e-mail: [email protected]
TRANSPLANTACE KOSTNÍ DŘENĚ
OD A DO Z (VIDEOPREZENTACE)
– PACIENTSKÁ SEKCE
FALES I,1 SEDLÁČEK P,2 REICHLOVÁ V,3
ÚHKT Praha
KDHO FN Motol
3
KDHO FN Motol
1
2
Úvod
Transplantace kostní dřeně má v motolské nemocnici boha-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 89
21.1.2011 20:14:06
Abstrakta přednášek a posterů
tou tradici. Bylo zde transplantováno cca 330 dětí, z toho cca
160 dětí od rodinných dárců, 100 dětí od nepříbuzenského
dárce a více než 70 dětí vlastním štěpem kmenových buněk
krvetvorby.
ními plicními tumory.
Průběh transplantace
Videoprezentace je věnována krokům, které transplantaci
předcházejí, a končí samotnou transplantací. Uvidíte přílet
kostní dřeně do České republiky, přepravu do Banky pupečníkové krve, zpracování dřeně v Bance pupečníkové krve.
Následuje převoz na Transplantační jednotku, příprava kostní
dřeně na Transplantační jednotce a na závěr samotný průběh
transplantace.
Videoprezentace je doplněna fotografiemi. Znázorňují průběh odběru kostní dřeně.
INDIKACE CHIRURGIE V KOMPLEXNÍ
LÉČBĚ METASTAZUJÍCÍHO KARCINOMU PRSU?
CHIRURGICKÉ ODSTRANĚNÍ PRIMÁRNÍHO
NÁDORU, RESEKCE JATERNÍCH METASTÁZ
e-mail: [email protected]
STEREOTAKTICKÁ RADIOCHIRURGIE
PLICNÍCH NÁDORŮ
90
FELTL D.
Klinika onkologická FN Ostrava
Úvod
Standardní léčbou časného, medicínsky inoperabilního
NSCLC je kurativní radioterapie. Její výsledky jsou však velmi
neuspokojivé, a to především proto, že není možné bezpečně
dopravit tumoricidní dávku ionizujícího záření do cílového
objemu. Stereotaktická radiochirurgie je léčebnou metodou,
která překonává tento limit a umožňuje aplikaci řádově vyšších dávek záření do tumoru.
Metodika a výsledky
Prezentace se zabývá teoretickými východisky, technickými
možnostmi a prvními klinickými zkušenostmi pracoviště
autora se stereotaktickou radiochirurgií pomocí přístroje CyberKnife u plicních lézí. Popisuje techniku řízení obrazem
v reálném čase, kompenzaci dýchacích pohybů a míru preciznosti uvedené metody. Nakonec podává přehled léčby prvních 25 pacientů s primárními plicními nádory či plicními
metastázami jiných solidních nádorů.
Závěr
Stereotaktická radiochirurgie představuje účinnou a v ČR již
dostupnou alternativu pro pacienty s medicínsky inoperabil-
e-mail: [email protected]
GATĚK J.
Chirurgické oddělení nemocnice Atlas,
Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně
Úvod
Prognóza karcinomu prsu, stejně jako většiny maligních nádorů, je určena systémovým metastazováním. Metastazující
karcinom prsu je heterogenní onemocnění s velkou variací
klinických scénářů, které zahrnují solitární metastázy, více
metastáz v jednom orgánu a také difuzní onemocnění s postižením více orgánů. Určující pro osud nemocné je délka volného intervalu, počet metastáz a lokální komplikace. Přestože
s výskytem vzdálených metastáz se pacient dostává do stadia,
kdy onemocnění nelze vyléčit, nemělo by to znamenat terapeutickou beznaděj a terapeutický nihilismus. Cílem snažení je prodloužení života, což se s moderní komplexní léčbou
zvolna daří a každoročně se snižuje riziko úmrtí o 1-2 %. Nezanedbatelným úkolem léčby metastazujícího karcinomu prsu
je zvýšení kvality života. Skupina pacientů reprezentovaná oligometastatickým onemocněním - termín, který poprvé použil
Hellman v roce 1994, si zasluhuje zvýšenou pozornost, protože tito nemocní mohou profitovat z intenzivní komplexní
lokální a systémové léčby. Jedná se o omezenou, potenciálně
kurabilní skupinu nemocných stadia IV, jež představuje asi
1-10 % nově diagnostikovaných karcinomů prsu. Tento malý,
avšak velmi důležitý soubor se solitárními metastázami, může
díky agresivní komplexní léčbě dosáhnout i kompletní remise
a dlouhodobého přežívání.
Klinické příznaky metastazujícího karcinomu
Mnohočetné jaterní a plicní metastázy zůstávají dlouho klinicky němé. Metastázy jsou diagnostikovány v rámci následného
sledování a dispenzární péče. Mozkové nebo osteoklastické
metastázy ve skeletu, na rozdíl od plicních a jaterních metastáz, způsobují symptomy, které poměrně časně určují svůj
původ.
Stejně jako je diskutován přínos lokální terapie metastáz, tak
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 90
21.1.2011 20:14:08
Abstrakta přednášek a posterů
je diskutováno intenzivní diagnostické úsilí, které má vést
k časnému odhalení vlastních metastáz.
Léčení
Obtížně předvídatelné chování metastazujícího karcinomu
vychází z biologické heterogenity nemoci. V současnosti je
největším úkolem výzkumu přesně identifikovat jednotlivé
subtypy nádoru tak, aby stávající léčebné možnosti byly pro
pacientky přínosné. V léčbě oligometastáz je nezbytně nutné
přesně diagnostikovat rozsah onemocnění, potvrdit, nebo
vyloučit, že se jedná o solitární metastázu a určit vývoj onemocnění. Rozhodnutí o zařazení chirurgické léčby do komplexní terapie metastazujícího karcinomu by mělo vycházet
z dokonalých znalostí každého individuálního případu, typu
nádoru, lokalizace a počtu metastáz. Na základě získaných
informací je nutné zvážit předpokládaný přínos chirurgického výkonu. V neposlední řadě by pacientky měly být koncentrovány v chirurgických centrech zabývajících se danou problematikou. Jen specializovaná pracoviště mohou plně využít
všech nových metod, které byly do chirurgické terapie nádorů
v současnosti uvedeny. Moderní onkochirurgie nyní disponuje velkým množstvím klasických i nových miniinvazivních
postupů, kterou mohou být uplatněny v chirurgii metastáz.
Zlepšení výsledků systémové terapie se také podílí na zlepšení
výsledků lokální chirurgické terapie metastáz, takže tato možnost by ve vybraných případech měla být využita.
Chirurgie primárního tumoru s přítomností metastáz
Klasicky je tato skupina léčena systémovou terapií. Lokální
terapie je omezena na případy, kdy hrozí ztráta kontroly nad
lokálním nálezem na prsu, což je následováno snížením kvality
života. Na prsu jsou prováděny limitované výkony odstraňující
primární nádor. V případech metastazujícího karcinomu je diskutován vliv výkonu na primárním nádoru na vlastní průběh
nemoci. V literatuře jsou uváděny argumenty a zkušenosti, které zdůvodňují pozitivní vliv těchto výkonů na vývoj onemocnění. Odstraněním primárního nádoru je odstraněn zdroj další
diseminace nádoru, snižuje se riziko vzniku chemorezistence,
a zvyšuje se tak účinnost systémové terapie. Pozitivní účinek debulking chirurgie byl prokázán také u jiných nádorů (ovarium).
Výsledky studií však podporují i v těchto případech kompletní
odstranění primárního nádoru, protože v případě pozitivních
resekčních okrajů se blahodárný účinek výkonu ztrácí. Zvláště
v této oblasti je potřeba randomizovaných studií, aby byl potvrzen smysl výkonu na primárním tumoru.
Metastazování do kostí
Karcinom prsu nejčastěji metastazuje do kostí. Metastazuje do
hrudní páteře, do pánve a lumbální páteře v 50 %, následuje
postižení žeber ve 40 %, femuru v 30 % a humeru v 18 %.
Prognóza kostních metastáz je lepší než u viscerálních, avšak je
velmi těžké přesně diagnostikovat izolovanou kostní metastázu. Kostní metastázy mamárního karcinomu jsou zpravidla
osteolytické. Jsou diagnostikovány na základě výrazné algické
symptomatologie, kterou trpí až 80 % pacientek. Metastázy se
projevují také častými patologickými frakturami nebo hrozícími frakturami (25 %). Soubory operovaných pacientek s izolovanou metastázou jsou velmi malé a jejich chirurgická terapie
se neprojevila prodloužením délky života. Chirurgie kostních
metastáz má proto hlavně paliativní charakter s cílem zvýšení
kvality života v případech patologických fraktur, nebo stabilizace páteře jako prevence spinální léze, protože kompresivní
fraktury obratlů se vyskytují až v 8 %.
Chirurgie kostních metastáz nabízí v současnosti celou škálu
možností, jak situaci řešit s využitím klasických i moderních
mininvazivních metod.
Metastazování do plic
Účinnost chirurgického léčení plicních metastáz nebyla potvrzena randomizovanou studií.
Mezinárodní registr plicních metastáz všech nádorů zahrnuje
5 000 tumorů. Registr zahrnuje 467 metastáz karcinomu prsu
a v 84 % bylo možné provést kompletní resekci s mediánem
přežití 37 měsíců. Metastázy karcinomu prsu mají lepší prognózu než metastázy karcinomu plic nebo melanomu, ale horší než u kolorektálního nebo renálního karcinomu. Prognóza
se však odvíjí od délky volného intervalu a počtu metastáz.
Přirozeně nejlepší prognózu má jedna plicní metastáza. Plicní
výkon ovšem má také diagnostickou cenu k vyloučení souběžného plicního nádoru nebo benigního nálezu na plicích.
91
Metastazování do jater
Chirurgická terapie jaterních metastáz může být při dodržení
přísných indikačních zásad a v případě solitární léze spojena
s terapeutickým přínosem pro pacienta. Jaterní metastázy
však většinou nepředstavují první lokalizaci metastáz karcinomu prsu. Před plánovanou laparotomií by měla být provedena diagnostická laparoskopie. Často se shluk satelitních lézí
v předoperační diagnostice zobrazí jako solitární metastáza,
což potom neumožňuje resekci R0, která má největší naději na úspěch. Medián přežití se v literatuře pohybuje od 14
do 63 měsíců. Na rozdíl od plicních metastáz, kdy recidivy se
objevují mimo plíce, po resekci jaterních metastáz se recidivy
objevují převážně opět v játrech. Mnohdy je možné provést
i opakovanou resekci. V terapii je stejně jako u jiných jaterních lézí možné využít radiofrekvenční ablaci.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 91
21.1.2011 20:14:11
Abstrakta přednášek a posterů
Metastazování do mozku
Mozkové metastázy se většinou manifestují symptomatologií
nitrolebního přetlaku. Ten se může projevovat bolestmi hlavy
a nenadálými atakami křečí nebo neurologickým deficitem.
Prognóza při diagnóze mozkových metastáz je většinou špatná. Radioterapie prodlužuje průměrnou dobu přežití asi na
26 týdnů oproti 5 týdnům u čistě symptomatické terapie.
V případě solitární mozkové metastázy ale existuje možnost
chirurgické léčby. Po resekci byla pozorována průměrná doba
přežití přes 80 týdnů. Díky současné aktinoterapii může být
doba přežití ještě zlepšena.
Závěr
Malá, avšak velmi důležitá, skupina pacientů s oligometastázami může díky intenzivní komplexní léčbě dosáhnout dlouhodobého přežívání. Nové studie zaměřené na pacienty s oligometastázami by měly identifikovat typy nádorů, u kterých
agresivní terapie bude efektivně využita.
e-mail: [email protected]
92
ZÁSADNÍ VÝZNAM CHIRURGICKÉ LÉČBY
U KARCINOMU LEDVIN
viny byla neúnosná z důvodu nepříznivého performance status. S širokým využitím zobrazovacích metod v praxi, zejména
ultrasonografie, souvisí nárůst právě malých incidentálních
nádorů ledvin, a to o cca 3,7 % ročně. Řešením může být
v indikovaných případech radiofrekvenční ablace či kryoablace, které mají dle dostupných dat mírně lepší výsledky. Hlavním problémem však zůstává detekce viabilních částí tumoru
po léčbě a s tím související vhodná zobrazovací metoda sledování po operaci. Prognosticky významná je radikalita resekce.
Závěr
U pacientů s nádorovým trombem je chirurgické řešení stále
nejlepší terapeutickou volbou. U nádorových trombů v renální žíle nebo v dolní duté žíle je důležité kompletní odstranění trombu. Úplné odstranění nádorového trombu z renální
žíly a dolní duté žíly zlepší kvalitu života a dlouhodobé přežití
u poloviny postižených pacientů. Byl prokázán signifikantní
přínos cytoredukční nefrektomie i u metastatického karcinomu, a to i v dnešní éře biologické léčby. U pacientů se solitární metastázou je možné po absolvování nefrektomie indikovat
metastázektomii. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště plicních.
e-mail: [email protected]
HANUŠ T, NOVÁK K, SOBOTKA R.
Urologická klinika 1. LF UK a VFN
a Katedra urologie IPVZ Praha, Česká republika
Úvod
Karcinom ledviny patří mezi nejmalignější nádory v urologii,
Česká republika drží celosvětové prvenství v incidenci tohoto
nádoru. Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří
chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality,
a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu
ledviny.
Metodika a výsledky
Metodou volby u lokalizovaného karcinomu ledviny je radikální nefrektomie, transperitoneální či laparoskopická. Nádory kategorie T1a, tedy do 4 cm velikosti (v selektivních případech i T1b, tj. velikosti 4 až 7 cm) jsou indikované k otevřené
resekci ledviny, laparoskopická resekce ledviny je miniinvazivní alternativou se srovnatelnými onkologickými výsledky, ale
limitovaná technickou obtížností a delší „learning curve“. Do
spektra chirurgické léčby patří i ostatní miniinvazivní metody
vhodné pro pacienty, pro něž by laparoskopická resekce led-
MULTIMODALITNÍ LÉČBA
OLIGOMETASTATICKÉHO KARCINOMU
LEDVINY
HONOVÁ H, ZEMANOVÁ M, PETRUŽELKA L.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
Úvod
Zhoubné nádory ledvin tvoří asi 2–3 % ze všech maligních
onemocnění. Incidence zhoubných nádorů ledvin je v celosvětovém měřítku v České republice nejvyšší. U jedné třetiny
nemocných je dosud onemocnění diagnostikováno v lokálně
pokročilém nebo metastazujícím stadiu.
Metodika a výsledky
Léčba metastatického karcinomu ledviny je záležitostí multidisciplinární. Léčebnou strategii by měl určovat tým, který
tvoří klinický onkolog, radioterapeut, urolog, patolog. Dále
se na léčbě mohou podílet i specialisté dalších chirurgických
oborů – neurochirurg, ortoped, hrudní chirurg, kardiochirurg apod.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 92
21.1.2011 20:14:13
Abstrakta přednášek a posterů
Volba léčebného postupu by měla být založena na analýze prognostických faktorů, celkového stavu pacienta, přidružených
chorob a rovněž postoje pacienta a jeho rodiny.
I v případě metastatického karcinomu ledviny lze uvažovat
o chirurgickém výkonu – prosté nebo parciální nefrektomii,
případně o chirurgickém odstranění metastáz. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště
plicních. Prognosticky významná je radikalita resekce.
Dle současných studií byl u generalizovaného onemocnění
prokázán přínos cytoreduktivní nefrektomie, která předchází imunoterapii, zvláště u pacientů v dobrém celkovém stavu
a s menším objemem nádoru. Přínos nefrektomie před nasazením cílené biologické léčby by měl být do budoucna ověřen
klinickým testováním.
V řadě případů může být přínosné ozáření metastáz. Radioterapie má nezastupitelné místo v paliativní léčbě mozkových
metastáz a metastáz ve skeletu, brachyterapie se může uplatnit
v léčbě maligního postižení bronchů. V případě omezeného
počtu mozkových metastáz je velice účinná metoda radiochirurgie (gama-nůž) a perspektivně by se mělo uplatnit stereotaktické ozařování malého počtu metastáz v dalších orgánech
(plíce, játra) pomocí novější ozařovací techniky, kterou poskytuje například tomotom nebo cyber-knife.
V systémové léčbě metastatického karcinomu ledviny lze dnes
s prospěchem indikovat cytokiny jen u pacientů v dobré prognostické skupině. V poslední dekádě došlo k velmi bouřlivému vývoji nových prostředků ze skupiny biologické léčby,
cílených hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF
u konvenčního světlobuněčného karcinomu, který představuje asi 80 % všech zhoubných nádorů ledvin. Molekulární
biologická léčba prokázala slibnou účinnost u pacientů všech
prognostických skupin.
V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé
linie inoperabilního a metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory VEGF a PDGF receptorů sorafenib, sunitinib a pazopanib, monoklonální protilátka neutralizující extracelulární VEGF bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa
a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus. Tyto
léky zdvojnásobují dobu do progrese v porovnání s léčbou cytokiny a významně prodlužují přežití.
Přesná role těchto nových látek je pomocí klinického výzkumu stále upřesňována a definována, ale dnes lze říci, že klinické zkušenosti s využitím sekvenčního podávání nových
cílených prostředků předbíhají data pocházející z výzkumných
studií. Probíhají také studie k využití bioterapie v adjuvantní
i neoadjuvantní léčbě.
U karcinomu ledviny zatím nebyl prokázán prospěch adjuvantní léčby u žádného přípravku, nové cílené biologické léky
jsou v této indikaci testovány ve studiích fáze III.
Vzhledem k tomu, že byla pozorována významná odpověď
na tyto látky u primárního nádoru, je zájem o jejich využití
i u systémové neoadjuvantní léčby. V případě kladné odpovědi na léčbu může být pacient následně podroben nefrektomii,
a naopak budou nefrektomie ušetřeni ti, kteří neodpověděli
na léčbu a operace by u nich byla nepřínosnou zátěží.
Závěr
Generalizovaný karcinom ledviny představuje stále závažný
klinický problém. Zavedení biologické terapie do léčebného
algoritmu tohoto primárně chemorezistentního onemocnění
zcela zásadním způsobem ovlivnilo léčebné výsledky a prodloužení celkového přežití nemocných.
e-mail: [email protected]
JAK MŮŽE POMÁHAJÍCÍ POMÁHAT
SÁM SOBĚ – SESTERSKÁ SEKCE
JANČOVÁ D.
93
Úvod
Příspěvek se zabývá problematikou pomáhající role v práci onkologické sestry. Seznamuje nás s konkrétními účinky
psychoterapie zaměřené na tělo v kontextu mentální hygieny
zdravotníka.
Rozdílné přístupy sester
V teoretické části se zaměřuje na archetypální pozadí pomáhající profese. Ukazuje rozdílné přístupy k zátěžovým situacím
vycházející z osobnostních zvláštností povahy sestry. Respektování těchto odlišností vytváří prostor pro skutečnou pomoc a
brání uvíznutí v pozici „bezmocného zachránce“. Pokud pomáhající dokáže pomáhat sám sobě, může lépe podporovat
pacienta v jeho kompetencích aktivizovat vlastní síly.
Ukázky cvičení
Praktická část ukazuje okruhy metod práce s tělem. Vyzkoušíme si cvičení, která pomáhají uvolňovat svalové napětí,
prohlubovat schopnost soustředění a prožívání vlastních tělesných zkušeností. To vše přispívá k dosažení lepšího sebepoznání a posílení důvěry ve vlastní schopnosti.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 93
21.1.2011 20:14:16
Abstrakta přednášek a posterů
ANAPLASTICKÝ VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM
ALK POZITIVNÍ: MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKA
A SLEDOVÁNÍ MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ NEMOCI
KALINOVÁ M, BŘÍZOVÁ H, AUGUSTIŇÁKOVÁ A,
HILSKÁ I, NEHALOVÁ M, KODET R.
Ústav patologie a molekulární medicíny
2. LF UK Praha a FN Motol
94
Úvod
Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) patří do skupiny
lymfomů vznikajících nejčastěji transformací lymfoidních elementů T řady s expresí cytokinového receptoru CD30. Diagnostika se opírá o morfologická kritéria a o subklasifikaci
ALCL na základní imunofenotypy podle exprese ALK (anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) proteinu – ALCL
CD30+ ALK pozitivní a o ALCL CD30+ ALK negativní.
V případě ALK pozitivních ALCL dochází k patologické aktivaci onkogenu ALK, která je způsobena chromozomální
translokací, při které vznikají fúzní geny s různými translokačními partnery. Přibližně u 75 % dětských ALCL pacientů
nacházíme translokaci t(2;5) se vznikem fúzního genu NPM/
ALK.
Cílem práce byla detekce fúzního genu NPM/ALK (RT-PCR)
a dalších translokačních partnerů genu ALK. U pacientů bez
prokázané fúze NPM/ALK se současnou imunohistochemickou ALK+ bylo provedeno hledání translokačního partnera
genu ALK pomocí metody 5´ RACE (rapid amplification of
5´complementacy cDNA ends). Výsledky jsme porovnávali
s výsledky imunohistochemického průkazu exprese ALK proteinu a s výsledky fluorescenční in situ hybridizace na interfazických jádrech (I-FISH). U pacientů s NPM/ALK+ ALCL
byla následně sledována minimální reziduální nemoc (MRN)
pomocí kvantitativní detekce (RQ-RT-PCR) exprese fúzního
genu NPM/ALK. Abychom mohli kvantitativně sledovat
MRN i u ALK+, NPM/ALK- ALCL, zavedli jsme RQ-RT-PCR
exprese mRNA translokované části genu ALK.
Metody a výsledky
Celkem jsme vyšetřili 39 pacientů (4-67let; medián 17 let)
s imunohistochemicky ALK+ ALCL. U 37 pacientů bylo provedeno vyšetření zlomu chromozomu 2, oblasti 2p23, pomocí
I-FISH a ve všech případech byl detekován zlom 2p23.
Ve 29/39 případech jsme detekovali fúzní gen NPM/ALK
(74 %), ve 3 případech fúzní gen ATIC/ALK, ve dvou případech fúzní gen CLTC/ALK, 1x jsme detekovali fúzní gen
TPM4/ALK, resp. fúzní gen TPM3/ALK, resp. fúzní gen
ALO17/ALK. U 2 pacientů NPM/ALK- jsme neměli dostatek materiálu (RNA) pro následné vyšetření metodou
5´ RACE. Všichni vyšetření pacienti s ALK+ ALCL exprimovali vysoké hladiny mRNA translokované části genu ALK
(medián 29173 kopií).
U 10 pacientů s NPM/ALK+ ALCL jsme sledovali MRN
pomocí RQ-RT-PCR exprese fúzního genu NPM/ALK a
porovnávali s RQ-RT-PCR mRNA translokované části genu
ALK. Nalezli jsme korelaci mezi hladinami MRN sledovanými pomocí exprese fúzního genu NPM/ALK a translokované
části genu ALK (Spearmanův korelační koeficient 0,8244)
u NPM/ALK+ ALCL.
Závěr
Molekulární diagnostika umožňuje na našem pracovišti detekovat translokační partnery genu ALK u ALK+ ALCL.
RQ-RT-PCR fúzního genu NPM/ALK a nově zavedená
RQ-RT-PCR translokované části genu ALK umožňuje sledovat dynamiku a tím hladinu infiltrace kostní dřeně a periferní
krve během léčby všech pacientů s ALK+ ALCL.
Podporováno projekty: MSM 0021620813 a MZ0 FNM
2005/6704.
e-mail: [email protected]
PRAKTICKÉ RADY PRO ONKOLOGICKÉ
PACIENTY ANEB JAK PŘEKONAT NESNÁZE
PŘI LÉČBĚ RAKOVINY – SESTERSKÁ SEKCE
KAREŠOVÁ J.
VFN Praha, Gynekologicko-porodnická klinika,
odd. onkogynekologie
Úvod
Celá řada onkologických pacientů se potýká s problémy, které
komplikují protinádorovou léčbu a snižují nemocným kvalitu
života. Předcházení či zmírnění nežádoucích účinků chemoterapie a radioterapie je důležitým předpokladem dobrého
zvládnutí této léčby a podporuje spolupráci pacienta s ošetřujícím personálem.
Informovanost pacienta
Proto je kladen velký důraz na informovanost nemocného,
případně i členů jeho rodiny. Zachování kvality života s využitím prostředků k tišení bolesti, péče o zachování žilního pří-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 94
21.1.2011 20:14:17
Abstrakta přednášek a posterů
stupu včasným založením nitrožilního portu a také adekvátní
výživa onkologicky nemocného jsou dalšími opěrnými body
na cestě za uzdravením. Důležité je i vysvětlení pojmů „domácí péče“ a „pečovatelská služba“ a upozornění na možnost využití jak sociálních dávek, tak ostatních výhod, na které může
mít nemocný nárok. Někdy pacient zapomene konzultovat své
problémy s ošetřujícím lékařem, někdy se neodvažuje zeptat
z časových důvodů, třeba v případě přeplněné ambulance.
Cíl příručky
Proto vznikla příručka vycházející z praktických zkušeností
zdravotní sestry, lékařů a psychologů, kteří se touto problematikou zabývají. Stejně tak může být cenným pomocníkem pro
příbuzné a známé, jak se k takto nemocnému chovat a jak mu
být po dobu protinádorové léčby oporou.
on of the recommendations of a “multidisciplinary manual“.
Any deviation from these guidelines require the approval of
the “multidisciplinary committee“ which operates on each
site with a comprehensive program.
Conclusion
Although the system is quite complex to run and would require a much extensive funding to be effectively operational,
the approach is quite promising and definitely deserve further
exploration.
e-mail: [email protected]
e-mail: [email protected]
PROGNOSTICKÝ A PREDIKTIVNÍ VÝZNAM
GENŮ CCND1 A C-MYC U PACIENTEK
S KARCINOMEM PRSU
ORGANIZATION OF A SYSTEM
OF MULTIDISCIPLINARY ONCOLOGY
CARE IN BELGIUM
KOUDELÁKOVÁ V1, TROJANEC R1, BOUCHALOVÁ K1,
FÜRSTOVÁ J1, ONDRYÁŠOVÁ H1, RADOVÁ L1,
DUŠEK L3, MEGOVÁ M1, MLČOCHOVÁ S1,
MELICHAR B2, HAJDÚCH M.1
KLASTERSKY J.
95
Laboratoř experimentální medicíny, Dětská klinika,
LF UP a FN Olomouc
2
Onkologická klinika, LF UP a FN Olomouc
3
Institut biostatistiky a analýz,
Masarykova Univerzita, Brno
1
Institut Jules Bordet and Universite Libre de Bruxelles,
Bruxelles, Belgium
Introduction
In Belgium, a law was passed in 2002 organizing comprehensively all modalities of oncology care. The goal was to give
access to all patients to standardized high quality care for the
diagnosis, treatment and follow up of all types of malignant
diseases.
Functioning of the system
The system is based on 2 levels of oncological competence: basic and comprehensive. The basic program must be available
in any Belgian general hospital; the comprehensive program
requires the effective disponibility of a complete multidisciplinary team and equipment.
Each system is specifically described in terms of medical and
para-medical staff, equipment and modalities of functioning.
Very importantly, a cooperation between the 2 systems is mandatory and clearly described in the legal text. That effective
cooperation is actually a basic requirement for the programs
to be recognized, approved and financially supported.
The main functional aspect consists in the strict observati-
Úvod
U pacientek s karcinomem prsu je rutinně vyšetřováno několik biologických markerů, které pacientky člení do jednotlivých diagnostických skupin, určují prognózu a predikují
účinnost zvoleného léčebného režimu. Mezi nejvýznamnější
markery patří vyšetřování estrogenových a progesteronových
receptorů a genu/proteinu HER2/neu. Na základě pozitivity těchto markerů jsou pacientky léčeny hormonální terapií
(ER+, PR+) a/nebo monoklonální protilátkou trastuzumab
(Herceptin, HER2/neu+). Zavedení Herceptinu do léčebných protokolů karcinomu prsu výrazně změnilo dříve prognosticky znevýhodněnou skupinu pacientek s HER2/neu
pozitivitou na pacientky s poměrně příznivou prognózou.
Gen HER2/neu je v současné době jediným rutinně používaným genetickým markerem, který predikuje u karcinomu
prsu účinnost cílené biologické léčby. Snahou je hledat další
genetické markery, které by predikovaly účinnost léčebného
režimu, či pomohly určit prognózu onemocnění.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 95
21.1.2011 20:14:20
Abstrakta přednášek a posterů
96
Metody a výsledky
Pro naši studii jsme si vybrali onkogeny C-MYC a CCND1,
jejichž aberace bývají u karcinomu prsu často nalézány. Byl
vybrán soubor 190 pacientek s karcinomem prsu s námi již
dříve vyšetřeným počtem kopií genu HER2/neu, TOP2A a
chromozomu 17. U těchto pacientek byly metodou FISH stanoveny počty kopií genů C-MYC a CCND1 a chromozomů 8
a 11, na kterých jsou tyto geny lokalizovány. Z herceptinového
registru byla získána zaslepená a anonymizovaná klinická data,
ta byla korelována s našimi cytogenetickými výsledky.
Prozatímní výsledky ukazují, že existuje statisticky významná spojitost (p < 0,05) mezi zvýšeným počtem kopií genu
CCND1 a pozitivitou hormonálních (estrogenových i progesteronových) receptorů (n = 123), což potvrzuje několik
již publikovaných studií. Zvýšený počet kopií genu CCND1
a C-MYC se vyskytuje častěji u Her2/neu negativních pacientek (n = 124). Zajímavé korelace byly nalezeny u pacientek, léčených antracykliny (n = 78). Pacientky, které terapii zahrnující
antracykliny neobdržely, mají významně vyšší Overal survival
(OS) i Progression-free survival (PFS) od ukončení předléčby
než pacientky, které léčbu obdržely v primární či sekundární léčbě. Tento fakt si vysvětlujeme zvýšenou kardiotoxicitou antracyklinů, která se ještě zvyšuje podáním Herceptinu v primární, resp. sekundární léčbě. V případě, že jsou pacientky léčené
Herceptinem v paliativní terapii (n = 50) rozděleny do 2 skupin – na základě vyššího počtu kopií genu C-MYC a CCND1
(poměr počtu kopií genu chromozomu ≥ 1,5) – je OS u těchto
skupin značně odlišné. Pacientky, které mají vyšší počet kopií genu C-MYC, resp. CCND1, mají statisticky významně
(p = 0,02, resp. 0,04) vyšší OS než pacientky s fyziologickým
počtem kopií těchto genů.
Závěr
Zdá se tedy, že zvýšený počet kopií genů CCND1 i C-MYC
je významným pozitivním prediktivním markerem pro léčbu
antracykliny u skupiny pacientek s karcinomem prsu, léčených Herceptinem v paliativní terapii. Jedná se o pilotní data,
soubor pacientek budeme rozšiřovat, čímž nalezené korelace
potvrdíme či vyvrátíme.
Tato práce je podporována granty MSM6198959216 a IGA
NS10286-3. Zvláštní poděkování patří všem spolupracujícím
klinickým i laboratorním pracovištím a pacientům.
e-mail: [email protected]
CHIRURGICKÉ ŘEŠENÍ ADENOKARCINOMŮ
DISTÁLNÍHO JÍCNU, JUNKČNÍ ZÓNY
A ŽALUDKU SE ZAMĚŘENÍM NA VÝZNAM
ROZSAHU LYMFADENEKTOMIE
KRŠKA Z.
Klinika chirurgie VFN Praha
Úvod
Karcinom žaludku a jícnu patří k závažným medicínským problémům a zaujímá přední místa v tzv. cancer-related death.
Metodika a výsledky
Provedena analýza literárních dat chirurgického řešení adenokarcinomů distálního jícnu, junkční zóny a žaludku. Demonstrovány možnosti chirurgického řešení (rozsah resekce
jícnu a žaludku) s jejich přínosy a riziky, stále zásadní role
chirurgické léčby v terapii především časnějších stadií. Samostatná pozornost věnována rozsahu lymfadenektomie. Tato je
v různých regionech a pracovištích prováděna v různém rozsahu, např. v Japonsku s vyšším záchytem (díky screeningu)
přináší D2 lymfadenektomie očekávané výsledky především
u časnějších stadií. I paliativní resekce mají při adekvátní indikaci svoje místo. Rovněž tak endoskopická mukosální resekce představuje u nejnižších stadií validní alternativu. Výsledky
prezentovány formou přehledu základních dat.
Závěr
Léčba karcinomu distálního jícnu a žaludku představuje interdisciplinární problém. Chirurgický přístup zůstává nadále
zásadním, jeho výsledky výrazně závisejí na chirurgovi a jeho
zkušenostech (expert/surgeon-dependent, experience-dependent). Rozsáhlé výkony jsou radikálnější, vyžadují však léčbu
ve zkušených, objemově větších centrech.
Klíčová slova: rakovina žaludku, rakovina jícnu, chirurgie
Introduction
Ventricle and esophagus carcinoma pose a serious medical
problem and rank among leading causes in so called cancer-related death.
Methodology and results
Attentive analysis of literature data on surgical treatment of
distal esophagus, ventricle and junctional zone adenocarcinoma. Demonstration of surgical solution feasibility (extent
of ventricle and esophagus resection) pointing out benefits
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 96
21.1.2011 20:14:22
Abstrakta přednášek a posterů
and risks; surgical treatment, however, still remains crucial
especially in early phases. Separate attention given to range
of lymphadenectomy. Application of this procedure varies,
depending on the region and clinic, e.g. in Japan, where is
higher incidence detection (thanks to screening), D2 lymphadenectomy brings desired results, especially in early phases.
With adequate indication, palliative resections also present a
reasonable and valid alternative, as well as endoscopic mucosal resection, in particular for the earliest stages. Results presented in the form of basic data listing.
Conclusion
Treatment of distal esophagus and ventricle carcinoma present an interdisciplinary problem. Surgical option still remains the crucial solution, with results strongly surgeon- and
experience-dependent. Extensive operations are more radical,
such treatments, however, call for highly experienced and
large capacity centres.
Závěr
Klinické studie U.S. Intergroup Phase II ACOSOG Z9000 a
North American Intergroup Phase III ACOSOG Z9001 tyto
předpoklady potvrdily a imatinib se postupně stává standardem pro adjuvantní aplikaci u rizikovějších radikálně resekovaných GISTů.
e-mail:[email protected]
NEUROBLASTOM – STRATIFIKOVANÁ LÉČBA
NEUROBLASTOMŮ, FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
PROGNÓZU A INTENZITU TERAPIE
(POČETNÍ A STRUKTURÁLNÍ ZMĚNY
CHROMOZOMŮ, CHIRURGICKÉ RIZIKOVÉ
FAKTORY DEFINOVANÉ ZOBRAZOVACÍMI
METODAMI)
MALIŠ J,1 VÍCHA A,1 KYNČL M,2 RYGL M3
Key words: gastric cancer, esophageal cancer, surgery
Klinika dětské hematologie a onkologie UK
2. LF a FN Motol, Praha 5
2
Klinika zobrazovacích metod UK 2. LF a FN Motol,
Praha 5
3
Klinika dětské chirurgie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5
1
e-mail:[email protected]
OPTIMÁLNÍ TERAPIE GASTROINTESTINÁLNÍHO
STROMÁLNÍHO NÁDORU
LINKE Z, PRAUSOVÁ J.
Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol
Úvod
Pokročilý gastrointestinální stromální nádor (GIST) je vzácnější nádor zažívacího traktu. Jeho pokročilá forma je velmi
úspěšně léčena již řadu let imatinibem mesylátem.
Metodika a výsledky
Při selhání iniciální dávky imatinibu (400 mg/den) se tento
neukončuje, nejčastěji je eskalován (většinou 800 mg/den),
teprve při další progresi je nasazována 2. linie sunitinibem.
Existují již data pro léčbu 3. linie – nilotinib, v rámci klinických studií se zkoušejí preparáty pro vyšší linie léčby (IPI-504,
mTOR, sorafenib, dasatinib, masanitib aj.). Přitom riziko recidivy pokročilejších tumorů, které byly radikálně odstraněny,
přesahuje u nejrizikovějších případů 80 %! S narůstající velikostí tumoru a jeho mitotickým indexem narůstá predikce
pro užití imatinibu v adjuvantním podání u středně a vysoce
rizikových GISTů ckit pozitivních.
97
Úvod
Neuroblastom je nejčastějším solidním extrakraniálním nádorem a představuje 8 % až 10 % všech nádorů vyskytujících se
u dětí. Je to nádor s velmi pestrou symptomatologií a značně
proměnlivou prognózou. Lokalizované formy neuroblastomů
jsou řešitelné prostou chirurgickou excizí, ale přibližně polovina neuroblastomů se iniciálně projevuje diseminací. Neuroblastomy vyššího klinického stadia mají obecně špatnou
prognózu, která je ovlivněna nejen přítomností nebo absencí
některých rizikových faktorů v době stanovení diagnózy, ale
také rozsahem a účinností podané protinádorové léčby.
Existuje pestrá škála rizikových faktorů, které ovlivňují prognózu – věk, klinické stadium, lokalizace primárního nádoru,
postižení lymfatických uzlin, distribuce metastáz, biochemické
a biologické znaky (přítomnost n-myc onkogenu, numerické
a strukturální změny chromozomů). Chirurgická resekce primárního nádoru je základem léčby u lokalizovaných forem, u
generalizovaných neuroblastomů významně ovlivňuje míru rizika lokální recidivy nebo progrese. Iniciální chirurgická resekce je často spojena se závažnými chirurgickými komplikacemi,
které ovlivňují možnosti další léčby a kvalitu života. Rozsah
chirurgické resekce odvisí od zkušeností operatéra a vztahu
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 97
21.1.2011 20:14:25
Abstrakta přednášek a posterů
nádoru k okolním strukturám či jeho prorůstání do nich. Mezinárodně uznávaný přehled chirurgických rizikových faktorů
resekce, vycházející z detailní analýzy provedených zobrazovacích vyšetření, se nazývá Image Defined Surgical Risk Factors
(IDSRF), rizikové faktory chirurgického zákroku definované
zobrazovacími metodami.
Přehled rizikových faktorů podle lokalizace
primárního nádoru:
Krk:
• nádor obrůstající karotidu a/nebo vertebrální tepnu
a/nebo vnitřní jugulární žílu;
• nádor prorůstající do baze lební.
Cerviko-torakální přechod:
• nádor obrůstající kořeny brachiálního plexu;
• nádor obrůstající podklíčkovou tepnu
a/nebo vertebrální a/nebo karotickou tepnu;
• nádor utlačující tracheu.
98
Hrudník:
• nádor obrůstající aortu a/nebo její hlavní větve;
• nádor komprimující tracheu a/nebo hlavní bronchy;
• nádor v dolním mediastinu infiltrující kosto-vertebrální
junkci mezi 9. a 10. hrudním obratlem;
• pleurální výpotek s nádorovými buňkami/bez nich.
Torako-abdominální přechod:
• nádor obrůstající aortu a/nebo dolní dutou žílu.
stavy (life threatening symptoms).
Život ohrožující příznaky (life threatening symptoms)
Intraspinální neuroblastom:
• bez klinických příznaků, ale > 50 % nádoru se nachází
v páteřním kanálu;
• bez klinických příznaků a/nebo symptomy související
s míšní kompresí.
Systémová postižení:
Bolest vyžadující léčbu opiáty
Gastrointestinální:
- zvracení vyžadující výživu sondou nebo parenterální;
- hubnutí > 10 % tělesné hmotnosti.
Dýchací:
- respirační nedostatečnost bez známek infekce:
- tachypnoe > 60;
- potřeba kyslíku;
- ventilační podpora.
Kardiovaskulární systém:
- hypertenze;
- IVC komprese +/– otoky končetin.
Vylučovací systém:
- porucha funkce ledvin, zvýšení kreatininu
nad dvojnásobek normy;
- snížená diuréza pod 2 ml/kg/den;
- hydroureter/hydronefróza.
Břicho a pánev:
• nádor infiltrující hepatickou portu;
• nádor infiltrující větve dolní mezenteriální artérie
v místě mezenteriálního kmene;
• nádor obrůstající odstup coeliakie a/nebo horní
mezenteriální artérie;
• nádor invadující jeden nebo dva renální pedikly;
• nádor obrůstající aortu a/nebo dolní dutou žílu;
• nádor obrůstající ilické cévy;
• pánevní nádor přestupující ischiadicus;
• ascites s nádorovými buňkami/bez nich.
Dysfunkce močového měchýře/střev důsledkem tlaku nádorové masy
Nádory tvaru přesýpacích hodin s příznaky míšní komprese:
• jakákoliv lokalizace.
Přítomnost jen jediného život ohrožujícího stavu je indikací
k předoperační chemoterapii.
Lokalizace primárního nádoru a jeho šíření do okolních
struktur může vyvolat závažné klinické stavy – život ohrožující
První klasifikace neuroblastomů podle Evansové, D´Angia
a Randolpha byla zveřejněna v roce 1971 a představovala zá-
Jaterní:
- abnormální funkce jater projevující se dvojnásobkem
laboratorní normy transamináz;
- přítomnost DIC;
- počet destiček < 50x 109/l.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 98
21.1.2011 20:14:27
Abstrakta přednášek a posterů
kladní rozdělení do klinických stadií podle rozsahu resekce a
postižení vzdálených orgánů a struktur. Širší uplatnění získal
INSS – International neuroblastoma staging system (Garrett,
Brodeur, Seeger a další – 1993), který kromě klinického stadia
a rozsahu resekce již zahrnoval molekulárně biologické faktory. Rozsah resekce je závislý na zkušenostech a schopnostech
chirurga, proto se mohlo zařazení dětí se stejně rozsáhlým
neuroblastomem lišit v závislosti na zkušenostech a schopnostech chirurgického týmu, např. lokalizovaný nádor přesahující střední čáru může být někde odstraněn celý (stadium I) a
jinde se podaří provést jen biopsii (stadium III). Se zaváděním
účinných chemoterapeutických režimů se resekce primárního
nádoru odsouvá až po neoadjuvantní chemoterapii, která působí významnou regresi velikosti nádoru, umožní rozsáhlejší
resekci a účinnější lokální kontrolu onemocnění.
Identifikace rizikových faktorů společně s dalšími prognostickými znaky vytvářejí podklady pro tvořící se INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System (L1, L2,
M, Ms):
L-1: lokalizovaný nádor bez přítomnosti rizikových faktorů
patrných ze zobrazovacích metod;
L-2: lokoregionálně se šířící nádor s alespoň jedním rizikovým
faktorem patrným ze zobrazovacích metod;
M: diseminované onemocnění;
Ms: diseminované onemocnění u dětí mladších 18 měsíců
s metastázami omezenými na kůži, játra a/nebo kostní dřeň.
U všech nemocných je potřebné získání nádorové tkáně
(nejlépe otevřenou biopsií) a určení histopatologického typu
podle mezinárodní klasifikace neuroblastomů (International
Neuroblastoma Pathology Classification – INPC) – příznivé a
nepříznivé typy.
Molekulárně biologické vyšetření nádorové tkáně stanoví
přítomnost n-myc amplifikace – nezávislého prognostického
faktoru – a stanoví případné numerické (NCA) nebo strukturální změny chromozomů (SCA).
Všechna tato vyšetření pak zařadí nemocné do tří základních
léčebných skupin: s nízkým, středním a vysokým rizikem. Tyto
rizikové skupiny se pak dále dělí do dalších podskupin, které
zohledňují diagnostické závěry. Vznikne tak pestrá škála léčebných podskupin, a to od forem aktivní neintervence (watch
and wait) přes iniciální resekci neuroblastomu, odložené resekce po předchozí neoadjuvantní chemoterapii až po intenzivní kombinovanou léčbu diseminovaných neuroblastomů
nejvyššího rizika.
Skupina nemocných s neuroblastomem:
V letech 2003 až 2009 (7 let) jsme ošetřovali ve Fakultní nemocnici v Praze 5 – Motole 93 dětí (věk – medián 26,3 měsíců; 0 dnů až 18 let) s diagnózou neuroblastomu. Dětí s neuroblastomem mladších 18 měsíců bylo 32, tj. 34 % (L-1: 13,
L-2: 8, Ms: 6, M: 6), dětí starších 18 měsíců 61 (L-1: 21, L-2:
22, M: 18). Lokalizace primárního ložiska: krk: 4, mediastinum: 17, retroperitoneum – nadledvina: 38, retroperitoneum
extraadrenálně: 26, pánev: 5, víceložiskový primární proces:
3. Histopatologické a molekulárně biologické vyšetření bylo
provedeno u všech nemocných. N-myc amplifikace nad 10
kopií byla nalezena u 21 vzorků, 8x byl nalezen N-myc gain
(5-10 kopií).
U pacientů s neuroblastomem vycházejícím z nadledviny byla
primární kompletní resekce provedena u 20 dětí, biopsie
u 13, nekompletní resekce u 2 dětí. Indukční chemoterapie
umožnila odloženou resekci u 7 dětí. U dětí s neuroblastomem vycházejícím z retroperitonea mimo nadledvinu byla
primární kompletní resekce provedená u 3 dětí, biopsie u 20,
nekompletní resekce u 3 dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou kompletní resekci u 5 dětí, nekompletní
resekci u 8 dětí, nález u 2 dětí zůstal inoperabilní. U dětí
s neuroblastomem vycházejícím z mediastina byla primární
kompletní resekce provedena u 8 dětí, biopsie u 2, nekompletní resekce u 7 dětí.
Výsledky léčby: Stadium L-1: ze 34 dětí jich žije 31, tj. 94 %,
L-2: z 30 jich žije 28, tj. 93 %, M: – 24 dětí a z nich žije 13,
tj. 55 %, Ms: – 5 dětí, žijí 4, 80 %. Některé děti, především
s diseminovaným onemocněním (stadium M) ještě neukončily léčbu. Medián sledování je 4,6 let.
99
Závěr
Současná diagnostika neuroblastomu, využívající moderních
zobrazovacích, histochemických a molekulárně genetických
metod, umožňuje velmi přesně stratifikovat léčbu, poskytuje
intenzivní terapii nemocným nejvyššího rizika a velmi limitovanou nebo dokonce žádnou terapii u prognosticky příznivých skupin. Tento v mezinárodní spolupráci rozvíjený
přístup má za následek trvalé zlepšování prognózy jednoho
z nejzávažnějších zhoubných nádorů dětského věku.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 99
21.1.2011 20:14:29
Abstrakta přednášek a posterů
POKROK V ENDOBRONCHIÁLNÍCH METODÁCH – ÚLOHA TRANSBRONCHIÁLNÍ BIOPSIE
POD ENDOSONOGRAFICKOU KONTROLOU
PRO MEDIASTINÁLNÍ STAGING
MAREL M, PETŘÍK F, TREFNÝ M.
Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol
Úvod
V posledních 25 letech došlo k rozšíření spektra terapeutických i diagnostických bronchologických výkonů u nemocných s bronchogenním karcinomem (BCA). Vzhledem k neklesajícímu počtu nemocných s tímto onemocněním (počet
zemřelých mužů na BCA byl v roce 2007 v ČR 3 893 a žen
1 389) je žádoucí, aby tyto metody byly dostupné rovnoměrně
na celém území ČR.
100
Metodika a výsledky
Z léčebných metod má stále svoje místo desobliterace pomocí
Nd-YAG laseru, elektro- či kryokoagulace a zavádění stentů
do trachey a bronchů. Jedná se ponejvíce o metody paliativní.
Na souboru 130 nemocných s maligními stenózami jsme prokázali, že jeden rok od endobronchiální desobliterace přežilo
pouze 23,1 % nemocných, medián přežití celého souboru byl
7 měsíců. Významně horší medián přežití měli nemocní s maligní stenózou velkých dýchacích cest při BCA než u jiných
malignit (6 měsíců versus 10 měsíců).(1)
V diagnostice se stále více uplatňuje flexibilní bronchoskopie
(cca 90 % všech bronchoskopií), méně bronchoskopie rigidní. V ČR je dle studií provedených bronchologickou komisí
při ČPFS cca 70 bronchologických pracovišť, která provádějí
kolem 30 000 výkonů ročně. Jsou dostupné nejmodernější
fibroskopy a hustota sítě i počty výkonů jsou obdobné jako ve
vyspělých evropských státech.
Za „novější“ bronchologické diagnostické metody lze považovat videobronchoskopii, autofluorescenční bronchoskopii,
virtuální bronchoskopii, elektromagnetickou navigovanou
bronchoskopii a endobronchiální ultrazvuk (EBUS).
Videobronchoskopie využívá mnohonásobně zvětšeného
snímku přesně zobrazujícího endobronchiální nálezy pomocí
přímého snímání záběru kamerou umístěnou na distálním
konci flexibilního bronchoskopu.
Autofluorescenční bronchoskopie využívá snížení autofluorescence v místě časných nádorových změn (dysplazie, ca in
situ) detekovatelné po osvitu světlem o určité vlnové délce,
např. 442 nm produkovaným helium-cadmiovým laserem.
Snížení autofluorescence má maximum v zelené oblasti vidi-
telného světla a je na monitoru patrno v podobě červenohnědých skvrn obklopených normální zelenou barvou intaktní
sliznice. K tomuto vyšetření jsou indikováni nemocní s pozitivní cytologií při negativních ostatních nálezech a dále nemocní se známým nádorem k přesnému určení jeho rozsahu.
V současnosti, díky zlepšení rozlišovací schopnosti moderních
fibrobronchoskopů, je tato metoda hodnocena méně optimisticky především pro nízkou specificitu detekce preinvazivních
lézí a množství falešně pozitivních nálezů.
Multidetektorová výpočetní tomografie (MDCT) umožňuje
vytvářet prostorové modely tvaru dýchacích cest, jejich stenóz,
výchlipek či píštělí v tzv. 2D či 3D zobrazení. Poskytuje tak
již před samotnou bronchoskopií dosti věrný obraz trachey a
bronchů (virtuální bronchoskopii). Její výhodou je, že dokáže
zobrazit i dýchací cesty za stenózou, kam nelze zavést endoskopický přístroj.
Elektromagneticky navigovaná bronchoskopie využívá možnost lokalizovat senzor v distálním konci fibroskopu a integrovat jeho polohu do obrazu CT hrudníku. Tímto způsobem lze
zavést fibroskop k periferní plicní lézi a provést cílený odběr
vzorků na vyšetření. Úspěšnost biopsií z těchto útvarů dosáhla
55 %-75 %. Komplikací byl nejčastěji PNO, v 5 %-8 %, což
je méně než při perkutánních punkcích periferních útvarů.
V posledních letech získává na popularitě uplatnění endoskopického ultrazvuku (EBUS), o němž někteří soudí, že je nejvýznamnějším pokrokem v bronchologii od roku 1964, kdy
byl uveden do praxe flexibilní bronchoskop. Jednak se využívá
k určení změn ve stěně trachey a bronchů (např. ca in situ) a jednak umožňuje určit místo k provedení perbronchiální punkce
uzlin. Je velkým přínosem při určení prorůstání nádoru do
stěny bronchů i do ostatních mediastinálních orgánů (cévy,
jícen). Bronchoskop má zevní průměr 6,9 mm a 2,0 mm široký pracovní kanál. Ultrazvuková sonda používá frekvenci 20 a
7,5 MHz a zobrazí struktury vně dýchacích cest do vzdálenosti
asi 50 mm. Umožňuje pod přímou kontrolou provést vpich
do paratracheální či parabronchiální mízní uzliny. Senzitivita
EBUS TBNA (transbrochial needle aspiration) je 85 až 100 %,(2)
specificita EBUS TBNA 100 %.(2,3)
Na Pneumologické klinice 2. LF UK a FN Motol je přístroj
EBUS-Olympus od roku 2008. Ve studii prováděné od
28. 1. 2009 do 13. 1. 2010 bylo vyšetřeno 87 pacientů, 54
mužů a 33 žen s průměrným věkem 61,2 let. Punktováno bylo
celkem 186 uzlin, což bylo 2,1 uzliny na 1 nemocného. 40x
jsme punkcí uzlinu nezastihli, uzlina byla napunktována 146x
(78 %). Z toho diagnóza patologického procesu v uzlině byla
stanovena 88x, 58x byly zastiženy normální buňky uzliny. Pokud se nález vztáhne k počtu pacientů, dosáhli jsme verifikace
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 100
21.1.2011 20:14:31
Abstrakta přednášek a posterů
nemoci u 58 z 87 nemocných, tedy u 67 %. U 45 se jednalo
o maligní proces, u 13 o sarkoidózu. Výsledky byly ovlivněny
učební periodou metody, která se odhaduje na 2-3 měsíce.
Přesné stanovení specificity a senzitivity v našem souboru
nebylo možné pro nesystematickou chirurgickou verifikaci a
absenci dlouhodobého sledování.
kař i sestra, vracejí zpátky k pacientovi. Příspěvek se zabývá
přínosem psychoterapie orientované na pacienta/klienta pro
ošetřovatelskou péči.
Závěr
Metoda EBUS TBNA se nám osvědčila jak pro diagnostiku,
tak i pro staging plicních nádorů. Jedná se o finančně náročnou metodu, cena jehly na jedno použití je cca 3 000 Kč.
Velmi se nám osvědčil způsob okamžitého cytologického vyšetření punktátu na bronchologickém pracovišti (Rapid On
Site Evaluation – ROSE), který urychlil diagnostiku a zvýšil
výtěžnost. Věříme, že úspěšnost vyšetření bude stoupat s počtem nemocných. Ke kompletnímu stagingu by bylo vhodné
tuto metodu doplnit i punkcemi pod endosonografickou
kontrolou z jícnu (EUS FNA).
AKTUÁLNOST ODKAZU FLORENCE
NIGHTINGALE – SESTERSKÁ SEKCE
Literatura
1. Marel M, Pekárek Z, Skácel Z. aj. Výsledky léčby maligních
stenóz dýchacích cest v dlouhodobém sledování.
Čas Lék Čes, 2004,143, 598-603.
2. Varela-Lema L, et al. Effectiveness and safety of
endobronchial ultrasound–transbronchial needle aspiration:
a systematic review. Eur Respir J, 2009;33:1156-1164.
3. Adams K, et. al. Endobronchial ultrasound and
transbronchial needle aspiration biopsy for mediastinal
staging in patients with lung cancer: systematic review
and meta-analysis. Thorax. Published Online First:
18 May 2009. doi:10.1136/thx.2008.109868.
e-mail: [email protected]
NĚMCOVÁ J, MAZALÁNOVÁ A, LAUKOVÁ P.
Vysoká škola zdravotnická, o.p.s.,
Duškova 7, 150 00 Praha 5, ČR
Sestry se stále snaží pregnantně definovat hodnoty své profese, ale bohužel často selhávají ve fundamentálním principu
základní ošetřovatelské péče. Dnešní pacienti se mění – rozšiřují si zdravotnické znalosti, jsou informovanými klienty, od
sester očekávají to nejlepší, chtějí se aktivně podílet na léčení
a ošetřování, očekávají komunikaci a podporu, ohleduplné,
rychlé a pokud možno nebolestivé navrácení zdraví.
Vzdělaná sestra profesionálka ovládá moderní technologie, ve
svém rozhodování se řídí svým rozumem a ne emocemi a vždy
je možné se na ni v rámci její specializace spolehnout. Svou
práci však stále častěji vykonává s odstupem.
Společenskou prestiž profese jistě zvýší vysokoškolské vzdělání
a lepší finanční ohodnocení, ale to s sebou musí nést i zkvalitnění péče, a to především té nejzákladnější.
Integrace lidského přístupu do ošetřovatelské péče je a bude
stále aktuálním odkazem Florence Nightingale.
e-mail: [email protected]
Klíčová slova: Florence Nightingale, moderní ošetřovatelství,
společenská prestiž, základní péče
PSYCHOTERAPEUTICKÉ PRVKY
V PRÁCI SESTRY – SESTERSKÁ SEKCE
e-mail: [email protected]
MARKOVÁ E.
KONFLIKTNÍ ROLE SESTER
– SESTERSKÁ SEKCE
Ústav teorie a praxe ošetřovatelství,
1. lékařská fakulta UK v Praze
101
NOVOTNÁ J.
Medicína, ošetřovatelství i psychoterapie mají ve svých historiích podobné tendence. Oscilují mezi dvěma póly „být expertem“ a „být člověkem“. Ošetřovatelské výkony nedělala sestra
s pacientem, ale na pacientovi. V centru její pozornosti byl
výkon, ne pacient. Ve druhé polovině 20. století se oba, lé-
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta v Praze,
Ústav teorie a praxe ošetřovatelství
Úvod
Socializace je složitý proces, počínající při zrození člověka,
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 101
21.1.2011 20:14:34
Abstrakta přednášek a posterů
který vede k osvojování si sociálních rolí. Sociální roli můžeme definovat jako očekávaný způsob chování vázaného na sociální status
z hlediska věku jedince, jeho pohlaví, vzdělání a např. i profesní příslušnosti. Prostředkem již zmíněné socializace a přijímání sociálních rolí jsou společenské instituce, mezi které
můžeme zařadit rodinu, školu, práci a mnoho dalších. Rozvoj
role všeobecné sestry a jiných nelékařů sahá hluboko do historie ošetřovatelství a medicíny. Kutnohorská (2010)(4) popisuje
tři systémy, nebo jinak řečeno „cesty“, kterými se vývoj role
ubíral. Jsou jimi lidové a neprofesionální systémy, pečovatelský systém ošetřovatelské péče a v neposlední řadě profesionální systém,
který je zákonem přesně definován. V současné době můžeme
mluvit o kombinaci výše uvedených systémů a jejich vzájemného působení.
102
Druhy konfliktů v profesní roli sestry
Vzhledem k tomu, že každý jedinec během svého života zastává mnoho rolí, dochází i ke konfliktům mezi těmito připsanými, získanými a vnucenými rolemi. Z pohledu sociologie rozeznáváme několik druhů konfliktů týkajících se rolí.
Nejprve je důležité vymezit si, jaké role jsou typické pro
všeobecnou sestru. Bártlová (2005)(1) jmenuje čtyři základní
vzory chování specifické pro profesní roli sestry. Řadí mezi
ně funkční specifikaci, univerzalizmus, kolektivní orientaci
a emocionální neutralitu. Dále uvádí výčet činností, či jak
sama nazývá „dílčí role“, které přesněji vystihují dnešní oblast
působení sestry. Jsou jimi následující činnosti: ošetřovatelsko-pečovatelská, expresivní, výchovná, instrumentální, poradenská,
podpora a výchova ke zdraví, organizace a administrativa. V rámci konfliktu rolí můžeme rozeznávat konflikt v roli, kdy sestra
v jeden moment musí volit, čí potřebu nebo přání bude uspokojovat. Konflikt mezi rolemi vyjadřuje rozpor mezi tím, jaká
činnost je v daný čas pro sestru prioritní. Dalšími dvěma jsou:
konflikt intra-sdělovatel a konflikt já a moje role. Pro ilustraci zmíněného uvádím průzkum, kterým Kopřiva (2006)(3) ve
své knize Lidský vztah jako součást profese, poukazuje na oblasti
vlastností, které pacienti považují u sester za prioritní. 64 %
dotázaných upřednostňovalo náklonnost, vlídnost, ochotu a
lásku jako nejdůležitější vlastnosti při péči o ně samotné. Dále
to byla vstřícnost, porozumění, empatie (42 %), trpělivost,
klid, vyrovnanost (41 %) a 41 % odbornost a profesionální
znalost. V dnešní společnosti, která je zaměřena na výkon a
úsporu času při samotné pracovní činnosti, se zdají být první
dvě skupiny vlastností preferované pacienty zcela podřadné
až přebytečné. Samotné sestry se často zaměřují na precizní
provedení jednotlivých výkonů a ošetřovatelských postupů. Za
vrchol odbornosti považují instrumentální činnost, např. obsluhu ventilátoru, hemodialyzačního přístroje nebo postup,
kterým opět pomocí instrumentu za účelem léčebným nebo
vyšetřovacím porušují integritu kůže nebo sliznici pacienta. Je
s podivem, že umění rozhovoru a edukace, vlídného a empatického jednání s pacientem by mělo být jaksi samozřejmou
součástí profesionální výbavy role sester. Považuji rozdílné
nahlížení na profesní roli sestry spolu s vysokými nároky na
profesi a nepřátelskou atmosféru na pracovišti za stěžejní problémy v adaptaci, zejména sester – absolventek, na pracovní
podmínky a v úspěšném zařazení se do multidisciplinárního
zdravotnického týmu.
Závěr
Z toho co, bylo uvedeno, vyplývá, že pro úspěšný výkon profese všeobecné sestry je nutné, aby se sestra identifikovala
s připsanými požadavky role, tj. seznámila se s tím, co obnáší
výkon role sestry. Toto „seznámení“ většinou probíhá v období základního kvalifikačního studia a v průběhu adaptačního
procesu na konkrétním oddělení. Další složkou je subjektivní výklad požadavků role, kladených na všeobecnou sestru,
kdy může docházet k idealizaci a zkreslení představ sestry
o ošetřovatelské činnosti. Novotná (2010) (5) uvádí, že čím
jsou u sestry představy a ideály o její profesi v konfrontaci
s realitou markantnější, tím je rozčarování a vznik syndromu
vyhoření v průběhu výkonu profese rychlejší. Tuto formulaci
lze modifikovat. Před rozvojem syndromu vyhoření dochází
k mnohočetným konfliktům právě v rovině subjektivního výkladu role a to může vést k rozvoji samotného „vyhoření“. Třetí složkou nezbytnou pro správný výkon role sestry je výkon
role, tedy výkon činnosti samotné, kdy sestra volí kompromis
mezi požadavky a výkladem role.
Literatura
1. Bártlová S. Sociologie medicíny a zdravotnictví.
Praha: Grada, 2005. ISBN 80-247-1197-4.
2. Jeklová M, Reitmayerová E. Syndrom vyhoření.
Praha: Agama, 2006. ISBN 80-86991-74-1.
3. Kopřiva K. Lidský vztah jako součást profese.
Praha: Portál, 2006. ISBN 80-7367-181-6.
4. Kutnohorská J. Historie ošetřovatelství.
Praha: Grada, 2010. ISBN 978-80-247-3224-4.
5. Novotná J. Syndrom vyhoření u všeobecných sester tak
trochu jinak. Sesterna, roč. 1, 2010, č. 2, s. 10-11,
ISSN 1804-5308.
6. Sociální role, status, konflikt In.
http://lide.uhk.cz/pdf/ucitel/petrija2/
p%C5%99edn%C3%A1%C5%A1ka_%C4%8D__02.htm
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 102
21.1.2011 20:14:36
Abstrakta přednášek a posterů
RADIOTERAPIE V LÉČBĚ
OLIGOMETASTATICKÉHO KARCINOMU PRSU
ODRÁŽKA K,1-3 DOLEŽEL M,1,3 VAŇÁSEK J.1
Oddělení klinické a radiační onkologie, Multiscan s.r.o.,
Pardubická krajská nemocnice a.s., Pardubice
2
1. a 3. Lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze
3
Katedra radiační onkologie IPVZ, Praha
1
Primární tumor při metastatickém onemocnění
Základní léčba metastatického karcinomu prsu je léčba systémová. Lokální léčba primárního tumoru (chirurgie a/nebo
radioterapie) může být indikovaná pro komplikace z lokálního
růstu (krvácení, infekce, bolest). Retrospektivní studie naznačují, že radikální chirurgický výkon na prsu a/nebo radikální
radioterapie prsu jsou spojeny s lepším celkovým přežitím. Výsledky je však třeba hodnotit obezřetně, protože mohou být
ovlivněny výběrem pacientek. Nicméně, o radikální lokální
léčbě je třeba vždy uvažovat u pacientek v dobrém celkovém
stavu s limitovanou metastatickou chorobou.
Lokální/lokoregionální recidiva
Lokální recidiva po mastektomii (bez předchozí radioterapie)
se léčí chirurgickou resekcí a pooperační radioterapií hrudní stěny a lymfatických uzlin (axilární, nad- a podklíčkové).
Recidiva v axile (bez předchozí radioterapie) je indikovaná k
chirurgické resekci a pooperační radioterapii hrudní stěny
a lymfatických uzlin (axilární, nad- a podklíčkové). Recidiva
v nadklíčkových nebo vnitřních mamárních uzlinách (bez
předchozí radioterapie) je indikovaná k radikální radioterapii
hrudní stěny a lymfatických uzlin (axilární, nad- a podklíčkové, vnitřní mamární v případě postižení).
Vzdálené metastázy
Mozkové metastázy
Operabilní mozkové metastázy – chirurgická resekce a pooperační radioterapie celého mozku je standardní léčbou,
která v porovnání se samotnou operací vykazuje lepší lokální
kontrolu metastáz a celého mozku. Stereotaktická radiochirurgie plus radioterapie celého mozku mohou dosáhnout
srovnatelných výsledků u lézí do 3 cm a při absenci středočárového přesunu přesahujícího 1 cm. U vybraných pacientů
(1-3 metastázy) zlepšuje stereotaktická radiochirurgie plus radioterapie celého mozku lokální kontrolu (v případě solitární
metastázy dokonce celkové přežití) v porovnání se samotnou
radioterapií celého mozku. Inoperabilní (mnohočetné) moz-
kové metastázy – radioterapie celého mozku je léčbou volby.
Plicní metastázy
Stereotaktická radioterapie/radiochirurgie limitovaných plicních metastáz dosahuje lokální kontroly v 80 % případů. Racionální hodnocení přínosu léčby je obtížné, protože soubory
pacientek jsou malé a heterogenní, systémová léčba je rozmanitá. Proto postavení této léčebné modality v terapii plicních
metastáz není dosud jasně vymezeno. Chirugické série udávají 5leté celkové přežití kolem 40 % u selektovaných pacientek. Radikální lokální léčbu (chirurgická resekce, radioterapie – stereotaktická radioterapie/radiochirurgie, IG-IMRT)
lze uvážit u následujících pacientek: omezený počet plicních
metastáz, absence extrapulmonální choroby, dlouhý interval
mezi relapsem a primární léčbou, dosažení R0 resekce je při
operaci reálné.
Jaterní metastázy
V minulosti zkoušené ozařování celých jater nevedlo ke zlepšení výsledků léčby. Stereotaktická radioterapie/radiochirurgie
limitovaných jaterních metastáz (maximálně 5 ložisek) dosahuje vysoké lokální kontroly (80-100 % lézí). Racionální hodnocení přínosu léčby je obtížné, protože soubory pacientek
jsou malé a heterogenní, systémová léčba je rozmanitá. Proto
postavení této léčebné modality v terapii jaterních metastáz
není dosud jasně vymezeno. Chirugické série udávají 5leté
celkové přežití 30-40 % a přežití bez nemoci kolem 10-20 %
u selektovaných pacientek. Radikální lokální léčbu (chirurgie, radioterapie – stereotaktická radioterapie/radiochirurgie,
IG-IMRT) lze uvážit u následujících pacientek: omezený počet
jaterních metastáz, absence extrahepatické choroby, dlouhý
interval mezi relapsem a primární léčbou, dosažení R0 resekce je při operaci reálné.
103
Skeletální metastázy
Paliativní radioterapie kostních metastáz přináší analgetický
efekt u 75 % pacientek. Radioterapie v jediné dávce má obdobný časný analgetický účinek jako frakcionovaná radioterapie, avšak úleva od bolesti je kratšího trvání. Při limitovaném
postižení skeletu se může uplatnit stereotaktická radiochirurgie (samotná nebo v kombinaci s frakcionovanou zevní radioterapií), která dosahuje lokální kontroly ve více než 75 %
případů. Postavení této léčebné modality v terapii kostních
metastáz není dosud jasně vymezeno.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 103
21.1.2011 20:14:39
Abstrakta přednášek a posterů
STANDARDY PRO PREGRADUÁLNÍ
ONKOLOGICKÉ VZDĚLÁVÁNÍ – CESTA KE
KVALITNÍ INTERDISCIPLINÁRNÍ PÉČI
O ONKOLOGICKY NEMOCNÉHO PACIENTA
PETRUŽELKA L, MATĚJŮ M,
ÚLOVCOVÁ H, MATOUŠ B.
Onkologická klinika a Katedra klinické onkologie IPVZ,
VFN a 1. LF UK, Praha
104
Operační program Praha – Adaptabilita
Kvalifikační a vzdělávací standardy pro pregraduální onkologické vzdělávání vznikly na 1. LF UK v rámci projektu financovaného z Evropského sociálního fondu v rámci Operačního
programu Praha – Adaptabilita. Představují nástroj určený vysokoškolským pedagogům, kteří se zabývají komplexním onkologickým vzděláváním v pregraduálním studiu. Pomáhají
jim koncipovat jeho obsah a stanovovat vzdělávací cíle. Fungují jako platforma pro odbornou diskusi o onkologickém
vzdělávání jak na úrovni jednotlivých klinik, ústavů, fakult či
univerzit, tak na úrovni národní i mezinárodní.
Cíle a okruhy standardů
Spíše než na to „co se má učit student“, soustředí se standardy
na to, „co má znát a umět absolvent, aby byl schopen začít
pracovat jako lékař a dále se profesně rozvíjet“. Při plánování
výuky i vytváření učebních textů je třeba neustále se ptát, jaké
kompetence, tedy vědomosti, dovednosti, schopnosti, postoje
a hodnoty absolvent fakulty skutečně potřebuje k řádnému
výkonu svého povolání.
Standardy jsou rozděleny do 8 hlavních okruhů: teoretické
základy, prevence, diagnostika, léčba, psychosociální aspekty
onkologické péče, profesionalita a etika, sebevzdělávání a vybrané onkologické diagnózy. Text v úvodu každého z okruhů
popisuje základní kompetence (kvalifikační standard). Dále
jsou okruhy přehledně graficky členěny podle jednotlivých
témat (vzdělávací standard).
Standardy vznikly na základě analýzy komplexní onkologické
výuky na 1. LF UK, kterou zajišťuje celkem 47 pracovišť. Spolupráce byla nabídnuta také všem ostatním lékařským fakultám v ČR.
Ze zahraničních zdrojů nám byly inspirací především výzkumy
ESMO (MOSES II a III, 2006 a 2008), Evropské kurikulum
pregraduální onkologické výuky (Peckham: A curriculum in
oncology for medical students in Europe, 1989), australské
národní kurikulum nazvané Ideální onkologické kurikulum
pro lékařské fakulty (Ideal Oncology Curriculum for Medical
Schools, 1999) a ASCO Core Curriculum Outline (2005).
Dále byly standardy upraveny podle připomínek odborníků
i pedagogů, kteří se sešli na dvou workshopech pořádaných
v rámci projektu.
Význam standardů v pregraduálním vzdělávání
Standardy pomáhají zpřehlednit komplexní onkologické
vzdělávání, které v rámci jednotlivých fakult zajišťují až desítky pracovišť. Usilují o jeho zkvalitnění – a tím i o zkvalitnění
systému onkologické prevence a komunikace v rámci onkologického týmu. V neposlední řadě zahrnují v lékařském vzdělávání dosud přehlížené (nebo okrajové) kompetence, jako jsou
komunikační a sociální dovednosti nebo problematika smrti
a umírání. Protože jsou standardy formulovány jako cílové
kompetence absolventa lékařské fakulty – čili budoucího lékaře jakékoli specializace – přispívají významnou měrou k navázání interdisciplinární spolupráce mezi obory, které pečují
o onkologicky nemocného pacienta. Pokud totiž chceme zkvalitnit fungování onkologického týmu, je třeba začít u vzdělání.
e-mail: [email protected]
VÝZNAM PATOLOGICKÉ A MOLEKULÁRNÍ
DIAGNOSTIKY PRO INDIKACI SOUČASNÉ
BIOTERAPIE
POVÝŠIL C.
Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha
Úvod
Současná histopatologická klasifikace nádorů ledvin vychází z návrhu Heidelberské konference z roku 1996, který byl
o rok později přijat UICC a AJCC a který je základem běžně
užívané klasifikace WHO (2004). V současné době jsou rozlišovány 4 hlavní histologické typy zahrnující světlobuněčný,
papilární, chromofobní karcinom a karcinom ze sběracích
kanálků.
Cíl a metodika
Přesná histologická klasifikace není možná bez použití imunohistochemického vyšetření, do kterého byly v poslední
době zavedeny i některé nové metody molekulární diagnostiky. Ty však zatím našly významnějšího diagnostického uplatnění pouze v případě renálních karcinomů dětského věku
s translokacemi TFE3 a TFEB, jejichž imunofenotyp se zcela
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 104
21.1.2011 20:14:40
Abstrakta přednášek a posterů
liší od ostatních karcinomů expresí melanocytárních markerů. Známé genotypické změny u klasických variant karcinomu
ledviny se v běžné diagnostice nevyužívají, neboť histopatologické metody poskytují dostatečně přesné závěry. Určité
upřesnění diagnostiky z hlediska prognózy se rýsuje při použití
molekulární techniky v případě klasifikace jednotlivých subvariant papilárního karcinomu. V budoucnosti lze očekávat
zavádění dalších molekulárně genetických technik a nových
biomarkerů, které by mohly přispět k odhalení nových terapeutických postupů.
Haima CZ byla založena v roce 1991 jako neziskové občanské
sdružení. Ustavujícími členy byl prof. MUDr. Jan Starý, CSc.,
MUDr. Vladimír Komrska, CSc., MUDr. Ivana Hadačová a
PhDr. Věra Reichlová.
Výsledky
U jednotlivých histologický typů se prognóza podstatnou měrou liší. Zřetelně horší prognózu má světlobuněčná varianta
v porovnání s papilárním a chromofóbním karcinomem.
Pětileté přežití se u tohoto nádoru pohybuje kolem 70 %
v porovnání s 84 % a 86 % u dvou posledních tumorů.
U světlobuněčného karcinomu je horší prognóza spojena
s overexpresí p53 a EGFR. Amplifikace HER2 je přitom vzácná. Zásadní prognostický význam má také hodnocení stadia
podle TNM systému, velikost nádoru, přítomnost sarkomatoidní komponenty a nukleární grading. Sarkomová komponenta se přitom vyskytuje u všech 4 typů karcinomu ledviny.
Nález ložisek nekróz u světlobuněčného a chromofóbního
karcinomu bývá rovněž spojen s podstatně horší prognózou.
Výsledky
Závěr
Přesná histopatologická klasifikace karcinomů ledvin má
stále zásadní význam pro určení dalšího léčebného postupu.
Světlobuněčný karcinom je mnohem agresivnější v porovnání
s ostatními histologickými typy. Přítomnost sarkomatoidní
komponenty a nekróz je třeba rovněž považovat za doklad
výraznější agresivity. Prognóza pacientů s karcinomy ledvin
se obecně liší v závislosti na histologickém typu, gradingu a
stadiu nádorového onemocnění.
e-mail: [email protected]
HAIMA CZ – POSLÁNÍ A CÍLE
– PACIENTSKÁ SEKCE
Metodika
Haima CZ je občanské sdružení, které na bázi dobrovolnosti
sdružuje občany bez rozdílu věku, národnosti, víry či profese
k aktivní pomoci dětem, které jsou onkologicky nemocné, a
jejich rodinám.
Poslání a cíle Haimy CZ:
Vedení dítěte a jeho rodiny celým průběhem nemoci až k plnému zapojení do běžného života.
Pomoc lékařskému pracovišti v zabezpečení diagnostických a
léčebných pomůcek, přístrojů a zařízení.
Podpora institucí a organizací podílejících se na léčení hematologických onemocnění, pomoc registrům dárců kostní dřeně a Bance pupečníkové krve.
Spolupráce s Ministerstvem zdravotnictví a s humanitárními
organizacemi ČR.
Připomínkování nově vznikajících a novelizovaných legislativních norem.
Právní rady a pomoc rodinám nemocných dětí.
Publikační a informativní činnost.
Naplnění volného času dětí na oddělení.
Realizace rekondiční pobytů děti procházejících dlouhodobou rekonvalescencí.
105
Haima CZ také:
Ve spolupráci s KDHO zřídila a sponzorsky hradí místo psychologa na oddělení.
Iniciovala vznik ubytovny pro rodiče hospitalizovaných dětí.
Iniciovala vznik Českého registru dárců krvetvorných buněk.
Vybavuje lůžkové části účelným nadstandardem.
A mnohé další.
Závěr
Haima CZ je občanské sdružení, které aktivně pomáhá dětem, které jsou onkologicky nemocné, a jejich rodinám.
REICHLOVÁ V. et al.
e-mail: [email protected]
Haima CZ, Klinika dětské hematologie a onkologie,
FN Motol, Praha
Úvod
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 105
21.1.2011 20:14:43
Abstrakta přednášek a posterů
VÝPOVĚDI PACIENTŮ DĚTSKÉ HEMATOLOGIE
V MOTOLE, KTEŘÍ PODSTOUPILI
TRANSPLANTACI KOSTNÍ DŘENĚ
(VIDEOPREZENTACE) – PACIENTSKÁ SEKCE
e-mail: [email protected]
SOUČASNÝ PŘÍNOS DOWNSIZINGU
U PRIMÁRNĚ NERESEKABILNÍCH JATERNÍCH
METASTÁZ KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU
REICHLOVÁ V.
RYSKA M.
Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol, Praha
Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha
Úvod
Transplantace kostní dřeně (TKD), nebo lépe kmenových buněk krvetvorby, má ve Fakultní nemocnici v Motole bohatou
tradici. Na Transplantační jednotce hematologického oddělení bylo od roku 1989 dosud transplantováno již více než 430
dětí, z toho zhruba 177 dětí od rodinných dárců, 152 dětí od
nepříbuzenského dárce a 102 dětí vlastním štěpem kmenových buněk krvetvorby. Do roku 2003 byly provedeny desítky
dalších autologních transplantací na Transplantační jednotce
dětské onkologie.
106
Výpovědi pacientů
Transplantace se zde provádějí pro různá onemocnění. Nejčastější indikací je nepříznivá forma leukémie, k dalším patří
vrozené poruchy imunity, krvetvorby a některé metabolické
vady, u autologních transplantací převládají neuroblastom a
Ewingův sarkom.
Uvidíte výpovědi 11 pacientů po TKD, dnes ve věku od 20 let
do 32 let. Všichni vystudovali střední školu, 4 studují VŠ,
2 již VŠ vystudovali. Jeden pacient je v doktorandském studiu.
Velkým úspěchem je, že jeden pacient má dceru a jedna pacientka je gravidní.
Pacienti pro tento film byli vybráni náhodně – tak, jak v určitém období postupně přicházeli na transplantační ambulanci.
Život po transplantaci
TKD je pro každého náročná. Smyslem výpovědí je ukázat dětem a rodičům před TKD už uzdravené děti, které prodělaly
TKD a poté se zapojily zpět do normálního života. Uzdravení
pacienti vzkazují současným pacientům před transplantací
kostní dřeně, aby to nevzdávali a bojovali. Zdůrazňují důležitost podpory okolí, hlavně rodičů. Vyprávějí, jak je léčba obohatila o hluboká přátelství, o možnost setkat se s fantastickými
lidmi, které by jinak v životě nikdy nepoznali. S odstupem
času vysoce oceňují péči a podporu sester i lékařů. Vyprávějí,
jak během léčby výrazně přehodnotili žebříček hodnot, naučili se bojovat se životem, získali celkově pozitivní pohled na
svět.
Úvod
Chirurgická resekce, doplněná o adjuvantní chemoterapii, je
léčebnou metodou volby, která umožňuje 5tileté přežití 5060 % u nemocných s jaterními metastázami kolorektálního
karcinomu. Nemocný, u kterého jaterní resekce R0 není provedena, přežívá bez léčby v průměru 4-6 měsíců, s paliativní
chemoterapií s použitím biologické léčby dosahuje medián
11-12 měsíců.
Nehledě k tomu, že jaterní resekce není standardizována a
některé aspekty jejího provedení závisejí na konkrétním chirurgickém pracovišti, za kontraindikace resekčního výkonu
se považuje následující: 1. – nedostatečné ponechané volum
funkčního jaterního parenchymu, 2. – nemožnost ponechat
jednu příslušnou jaterní žílu, 3. – nemožnost ponechat příslušnou jaterní tepnu a portální žílu, 4. – zabezpečit dostatečnou biliární drenáž ponechané části jater. Nesplnění těchto
kritérií vede k pooperačním komplikacím neslučitelným se
životem nemocného.
Metodika a výsledky
V současné době perioperační mortalita po velkých jaterních
resekcích nepřevyšuje u nemocných bez známek fibrotické –
cirhotické jaterní přestavby 1-3 %. Problémem je nízká resekabilita jater u těchto nemocných, která nepřevyšuje 20 %.
Zůstává tak intenzivní snaha, především v poslední dekádě,
toto nízké procento resekability zvýšit. Cílem je původně neresekabilní nález změnit na resekabilní. Toho lze dosáhnout
některými metodami dowstagingu, lépe downsizingu. O prvních zkušenostech s podáním systémové chemoterapie u těchto 330 primárně neresekabilních nemocných informoval H.
Bismuth v roce 1996: u 53 z nich se zdařil resekabilní výkon,
který vedl u 40 % k 5tiletému přežití. Následovali další autoři
(Giacchetti S. et al, 1999, Adam R, et al, 2004). Vedle systémové protinádorové neadjuvantní terapie je u nemocných
s odhadnutým nedostatečným volumem ponechané jaterní
tkáně vhodné provést předoperační chemoembolizaci postiženého pravého jaterního laloku s cílem dosáhnout hypertrofie
kontralaterální strany, která by následně umožnila resekční
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 106
21.1.2011 20:14:45
Abstrakta přednášek a posterů
výkon provést. Také kombinované výkony resekční a ablační
umožňují rozšířit pool primárně neresekovatelných nemocných.
Kombinace chirurgického výkonu s perioperační chemoterapií či lokálním předoperačním zvětšením volumu ponechaného parenchymu, stejně jako kombinace resekčního a
ablativního výkonu, umožňuje individualizovaný přístup ke
každému pacientovi s cílem prodloužení života (Nordlinger B,
et al, 2009, Jaeck D, et al, 2010). Rozhodnutí o nejúčinnější
léčebné strategii přísluší multidisciplinárnímu týmu.
Závěr
V České republice se takového postupu v současné době dočká méně než 50 % nemocných s resekabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu (Ryska M, et al, 2010).
Zlepšení tohoto stavu zaznamenaného za posledních 10 let je
nedostatečné (Ryska M, et al, 2002). Pouze s podporou Ministerstva zdravotnictví a plátců zdravotní péče lze očekávat, že
při zvyšující se prevalenci nemocných s kolorektálním karcinomem může u nás dojít k výraznému zlepšení.
e-mail: miroslav. [email protected]
CÍLENÁ MOLEKULÁRNÍ BIOLOGICKÁ LÉČBA
Z POHLEDU MOLEKULÁRNÍHO PATOLOGA
RYŠKA A.
Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN,
Hradec Králové
Současný standard v morfologické klasifikaci karcinomu plic
Současná klasifikace karcinomu plic rozeznává čtyři základní
kategorie – malobuněčný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom (SCC), adenokarcinom (AC) a velkobuněčný karcinom
(LCC). Přes všechny novinky, které se v oblasti morfologické
diagnostiky za poslední léta objevily, zůstává toto klasifikační schéma nezměněno po několik desítek let. Až do nedávné
minulosti z terapeutického hlediska plně postačovalo odlišení malobuněčného karcinomu od skupiny ostatních – nemalobuněčných karcinomů (NSCLC). S nástupem nových
terapeutických možností (nové druhy chemoterapie a cílené
biologické léčby) vyvstala potřeba přesnější morfologické subklasifikace nemalobuněčných karcinomů, včetně detekce prediktivních markerů pro některé typy léčby.
WHO klasifikace karcinomů plic byla vytvořena pro hodnocení nádoru v chirurgických resekátech, její použití v případě
drobných endobioptických vzorků či cytologických nátěrů je
proto obtížné. Vzhledem k tomu, že nemalá část primárních
plicních malignit je diagnostikována v relativně pozdním – a
tedy inoperabilním – stadiu, je často jediným materiálem, který je k dispozici pro diagnostické vyšetření, právě cytologický
a/nebo drobný histologický vzorek, získaný zpravidla pomocí endobronchiálního odběru, nebo transparietální punkcí.
Čistě morfologické zařazení nádoru z takovéhoto odběru je
možné jen v menšině případů. Výjimku tvoří pouze dobře
diferencované nádory (pokud lze jednoznačně a spolehlivě
identifikovat známky rohovění u SCC, nebo známky glandulární diferenciace u AC), kterých je však v případě pokročilých
nádorů menšina. Případy spadající do kategorie nízce diferencovaných NSCLC jsou na čistě morfologické úrovni nerozlišitelné a v minulosti spadaly do kategorie LCC nebo NSCLC
blíže nezařazeného (NOS). S rozvojem imunohistochemické
diagnostiky je však v dnešní době možné velkou část nádorů
z této podskupiny dále správně klasifikovat na základě detekce
tkáňově specifických antigenů pomocí monoklonálních protilátek. V průběhu času se z poměrně širokého spektra různých
antigenů, které lze ve tkáni vyšetřovat, vyselektovala skupina
základních markerů – vedle antigenů typicky exprimovaných
v neuroendokrinních nádorech (CD56, synaptophysin, chromogranin A) jsou to zejména vysokomolekulární cytokeratiny
(nejčastěji CK 5/6, případně keratin 34betaE12), nízkomolekulární keratin CK7, marker progenitorových buněk p63
a růstový faktor TTF1. Jednotlivé subtypy nemalobuněčného
karcinomu vykazují poměrně spolehlivě rozdílné profily imunofenotypu, což umožňuje jejich rozlišení – adenokarcinomy
exprimují CK7 a TTF1 a jsou negativní v průkazu vysokomolekulárních keratinů CK5/6 a 34betaE12 a progenitorového
markeru p63. Dlaždicobuněčné karcinomy vykazují inverzní
imunofenotyp (CK7-, TTF1-, CK5/6+, 34betaE12+, p63+).
Jen menšina nádorů s nepříznačným (překryvným) imunofenotypem tak zůstává v kategorii NSCLC NOS.
107
Pro stanovení správné histologické diagnózy je nezbytné splnění několika podmínek. Jedná se zejména o šetrný odběr
dostatečného množství tkáně, bez výraznějšího mechanického
zhmoždění vzorku, a dále její optimální fixace (bezodkladná,
s dostatečným množstvím fixační tekutiny). Jen tak lze zajistit nejen vyšetření morfologie nádoru, ale i provedení celého
spektra imunohistochemických detekcí.
Prekurzorem NSCLC je progenitorová buňka svým charakterem blízká nediferencovaným elementům bazální vrstvy
bronchiální či bronchiolární výstelky. V případě adenokarcinomu hraje v patogenezi nádoru zásadní roli unikátní mutace
(nejčastěji k-ras či EGFR), naproti tomu u dlaždicobuněčného
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 107
21.1.2011 20:14:48
Abstrakta přednášek a posterů
karcinomu je dnes všeobecně přijímána teorie, že v jeho patogenezi je nezbytná sumace několika dílčích mutací v různých
genech. Obecně je tak přijímána existence sekvence: hyperplázie bazálních buněk – dlaždicobbuněčná metaplázie – dysplastické změny – karcinom in situ – dlaždicobuněčný karcinom.
Nové možnosti molekulární diagnostiky nemalobuněčných
karcinomů plic
108
Z hlediska molekulární patogeneze lze karcinomy plic rozdělit
do několika skupin, kde první z nich tvoří nádory podmíněné mutací k-ras onkogenu (vyskytující se nejčastěji u kuřáků),
druhou skupinou jsou pak nádory, jejichž vznik je podmíněn
mutací genu pro receptor epidermálního růstového faktoru
(EGFR). Tyto dvě molekulární dráhy se takřka nikdy nevyskytují současně.
Mutace EGFR vzniká v několika exonech. Zatímco v exonu
19 se jedná o různé typy delecí (výskyt u 45 % ze všech mutovaných), v exonu 21 jde o bodovou mutaci L858R (40-45 %
ze všech mutovaných). Méně často (cca v 5 % mutovaných) jde
o bodové mutace v exonu 18. Všechny výše zmíněné mutace
mají aktivační charakter a vedou k trvalé aktivitě tyrozinkinázové domény receptoru bez ohledu na stimulaci příslušným
ligandem a tím k permanentní stimulaci signální dráhy. Jejich
přítomnost je tedy spojena s odpovědí na inhibitory tyrozinkinázové aktivity receptoru (TKI – erlotinib, gefitinib). Naproti
tomu vzácné mutace v exonu 20 – nejčastěji bodová mutace
T790M (5 % všech mutovaných) – jsou spojeny s rezistencí
na tuto léčbu.
Po zkušenostech s prediktivní diagnostikou u jiných nádorových onemocnění (karcinom prsu, karcinom tlustého střeva)
byla po určitou dobu hledána nejvhodnější metoda pro výběr správné podskupiny pacientů vhodných pro léčbu TKI.
Z testovaných metod (imunohistochemický průkaz EGFR,
stanovení amplifikace genu pomocí fluorescenční in situ hybridizace, mutační analýza genu) se jako nejvalidnější ukazuje stanovení mutace. Metod na její průkaz existuje celá řada
(klasická sekvenace, pyrosekvenace, denaturační kapilární
elektroforéza, PCR v reálném čase, high resolution melting
analýza), z nichž každá má své výhody a nevýhody.
Další molekulární dráhou se slibnou perspektivou využití
v prediktivní diagnostice je translokace se vznikem fúzního
genu EML4-ALK, která se vyskytuje u asi 6 % NSCLC, častější je u nekuřáků a u pacientů s adenokarcinomem. Tato
relativně malá podskupina nemalobuněčných karcinomů
by dle prvních výsledků klinických studií mohla benefitovat
z nového intracelulárního tyrozinkinázového inhibitoru crizotinibu. Mutaci je možné odhalit pomocí fluorescenční in situ
hybridizace v histologických i cytologických vzorcích nádoru.
V blízké budoucnosti lze očekávat zařazení detekce těchto molekulárních změn do rutinního diagnostického procesu – neznamená to ovšem, že by detekce mutací měla morfologickou
diagnostiku nahradit, spíše bude sloužit jako její podstatný
doplněk.
Hlavním problémem (ve srovnání např. s detekcí mutací k-ras
u kolorektálního karcinomu) je velmi limitované množství
materiálu, který je k dispozici (endobioptické vzorky nepatrné velikosti, příp. pouze cytologické nátěry) a dále nutnost
provedení vyšetření v co nejkratším čase tak, aby bylo možno
dle jeho výsledku rozhodnout o první linii systémové léčby.
Tyto dva faktory budou klást velmi velké nároky na úzkou a
bezproblémovou mezioborovou spolupráci mezi pneumology,
patology, molekulárními genetiky a onkology.
Závěry pro praxi:
• Nemalobuněčný karcinom plic je heterogenní skupinou
onemocnění s rozdílnou molekulární patogenezí.
• Základní typy – velkobuněčný karcinom, dlaždicobuněčný
karcinom a adenokarcinom – lze morfologicky odlišit jen
v části případů, a to zejména tehdy, pokud je k dispozici
limitované množství materiálu (cytologický odběr,
endobioptický či punkční odběr). Vhodným doplňkem
ke klasické histologii je použití imunohistochemie,
která umožní přesnější klasifikaci u značné části nízce
diferencovaných karcinomů.
• V nedaleké budoucnosti lze očekávat zařazení molekulární
diagnostiky (detekci mutací EGFR, průkaz translokace
ELK4-ALK) do rutinního diagnostického postupu.
Poděkování
Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.
e-mail: [email protected]
PRŮLOMOVÁ BOLEST – NEJČASTĚJŠÍ KLINICKÉ
FORMY, ZPŮSOBY HODNOCENÍ A ZÁKLADNÍ
STRATEGIE LÉČBY – PALIATIVNÍ SEKCE
SLÁMA O.
Ambulance podpůrné a paliativní onkologie,
Masarykův onkologický ústav, Brno
Co je průlomová bolest
Průlomová bolest (PB) bývá definována jako přechodné zhor-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 108
21.1.2011 20:14:50
Abstrakta přednášek a posterů
šení bolesti u pacienta, který má relativně stabilní a adekvátně
zmírněnou základní bolest. PB trpí dle různých průzkumů
40-70 % onkologických pacientů. Patofyziologický charakter
PB obvykle souvisí se základní chronickou bolestí, jíž pacient
trpí. Léčebný plán PB musí zohlednit charakteristiky pacienta
(základní diagnóza, prognóza, emoční stav, dosavadní snášenlivost léků atd.) i bolestivého stavu (charakter PB, délka trvání, frekvence). Využíváme farmakologické i nefarmakologické
postupy.
Co není průlomová bolest
• Pokud pacient netrpí chronickou základní bolestí,
neužívá pravidelně analgetika a pouze občas pociťuje
epizody středně silné nebo silné bolesti, jedná se
o intermitentní epizodickou bolest a nikoliv
o bolest průlomovou.
• Pokud má pacient většinu dne základní bolest
nedostatečně mírněnou (“středně silná“ a „silná“ bolest).
• Pokud pacient pravidelně poslední hodiny před další
časovanou aplikací analgetického léku pociťuje bolest,
jedná se obvykle o tzv. bolest na konci dávkového
intervalu („end of dose pain“).
Základní léčebné strategie:
• optimální využití onkologické léčby;
• operační postupy;
• ovlivnění vyvolávajících a spouštěcích faktorů
průlomové bolesti;
• psychologické postupy;
• optimalizace pravidelné opioidní i neopioidní medikace;
• využití intervenčních algeziologických metod;
• podání tzv. záchranné medikace.
e-mail: [email protected]
ROLE AMBULANCE PALIATIVNÍ MEDICÍNY
V RÁMCI ONKOLOGICKÉHO CENTRA
– PALIATIVNÍ SEKCE
SLÁMA O.
Ambulance podpůrné a paliativní onkologie,
Masarykův onkologický ústav, Brno,
Úvod
Nedílnou součástí komplexní onkologické péče by měla být
(je?) kromě různých modalit protinádorové léčby také kom-
plexní podpůrná a paliativní péče. Podpůrná péče neznamená pouze řešení nežádoucích účinků protinádorové léčby, ale
multiprofesní péči o kvalitu života pacienta v průběhu protinádorové léčby i po jejím ukončení. Kromě léčby symptomů
a komplikací způsobených nádorem a léčbou (bolest, nevolnost, průjem, zácpa, nutriční problémy, dušnost a řešení„
klasických“ nežádoucích účinků léčby: hemto-, kardio-, urodermatotoxicity onkologické léčby) je důležitou součástí podpůrné a paliativní péče také psychologická, sociální a spirituální péče a poradenství. Cílem je posílit adaptaci a efektivní
coping pacienta, snížit jeho úzkost a obavy, zvýšit jeho spolupráci na léčbě. Důležitá je také práce s pacientem v kontextu jeho rodiny. Některé aspekty této péče jsou poskytovány
v rámci rutinní onkologické péče. Většina komplexních onkologických center má navíc dostupnou také nutriční, psychologickou a sociální poradenskou péči. Problémem – dle naší
zkušenosti – zůstává nedostatečná koordinace této péče. Faktická dostupnost odborné psychosociální podpory pro pacienty je tak ve skutečnosti poměrně nízká. To platí pro pacienty
léčené kurativní i nekurativní („paliativní“) protinádorovou
léčbou a ještě mnohem více pro pacienty s vyčerpanými možnostmi protinádorové léčby, tedy pacienty léčené z onkologického hlediska symptomaticky.
109
Cíle APPO
Ambulance podpůrné a paliativní onkologie (APPO) byla na
MOU otevřena v dubnu 2006 s následujícím zadáním:
1. lepší koordinace různých aspektů podpůrné
a paliativní péče (ambulance léčby bolesti a tým léčby
bolesti, nutriční tým, oddělení psychologické
a sociální péče, pastorační péče) v rámci MOU;
2. ambulantní a konziliární péče o „symptomově složité“
pacienty v průběhu nekurativní protinádorové léčby;
3. facilitace rozhodování o ukončování protinádorové
léčby a přechodu na symptomatickou péči;
4. formulování plánu paliativní péče
(klinické a organizační aspekty);
5. ambulantního sledování (ve spolupráci s PL) pacientů
po ukončení protinádorové léčby – řešení klinicky
náročnějších situací (např. ambulantní punkce výpotků,
transfuze atd.);
6. podpory a rozvoje vzájemné spolupráce s hospicovými
zařízeními v brněnském regionu;
7. konziliární služby a spolupráce s praktickými lékaři
a agenturami domácí ošetřovatelské péče o pacienty
v symptomatické paliativní fázi léčby.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 109
21.1.2011 20:14:52
Abstrakta přednášek a posterů
Závěr
Téměř 5letá zkušenost ukazuje, že všechny výše uvedené oblasti představují důležité (nezbytné) aspekty komplexní péče
v onkologickém centru. Ve sdělení budou prezentována souhrnná data o činnosti APPO, budou diskutovány nejčastější
problémové oblasti a k diskusi předložena některá doporučení.
e-mail. [email protected]
AMBULANCE PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÉ
PÉČE – JEJÍ VÝZNAM A POSTAVENÍ V SYSTÉMU
POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍ PÉČE NA
REGIONÁLNÍ ÚROVNI – PALIATIVNÍ SEKCE
SLOVÁČEK L, PRIESTER P, SLÁNSKÁ I, KOPECKÝ J,
ŠVECOVÁ D, PETERA J, FILIP S.
Klinika onkologie a radioterapie LFUK a FN
– Centrum paliativní onkologické péče, Hradec Králové
110
Úvod
Paliativní medicína je lékařský obor, který zasahuje napříč
téměř všemi hlavními obory a podobory klinické medicíny.
Náplní tohoto oboru je léčba nevyléčitelně nemocných (onkologických i neonkologických pacientů) se snahou o dosažení
co nejlepší možné úrovně kvality života. Paliativní medicína
respektuje individualitu lidské osobnosti v souladu se čtyřmi
základními dimenzemi kvality života jednotlivce (fyzické, psychické, sociální a spirituální aspekty).
Formy paliativní péče
Paliativní onkologická péče (POP) je poskytována ve dvou
základních formách: 1. obecná paliativní onkologická péče
(léčba symptomů); 2. specializovaná paliativní onkologická
péče (nutriční intervence; psychologické, resp. psychiatrické,
intervence; algeziologické intervence; výkony – odlehčovací
punkce maligních výpotků – ascites, fluidothorax).
Obecná paliativní onkologická péče (činí cca 80 %) je poskytována lékaři a nelékařským personálem bez ohledu na specializaci.
Specializovaná paliativní onkologická péče (činí cca 20 %)
je poskytována klinickými onkology či lékaři se specializací
v oboru paliativní medicína a léčba bolesti. Jednou z forem
specializované paliativní onkologické péče je ambulance paliativní onkologické péče (APOP), která může být zřízena
na úrovni Komplexního onkologického centra (KOC) či
spádového onkologického zařízení. Hlavní náplní APOP je
organizovat, resp. koordinovat, paliativní onkologickou péči
na úrovni KOC, kraje či jednotlivých regionů. Dále APOP
poskytuje jak obecnou, tak specializovanou POP. Do APOP,
resp. do programu paliativní onkologické péče (PPOP), jsou
zařazeni pacienti s onkologickou léčbou ukončenou v důsledku progrese onkologického onemocnění a vyčerpaných možností onkologické léčby. Zásadní význam po zařazení pacienta
do PPOP je stanovení plánu POP, který je tvořen v souladu
se čtyřmi základními zásadami: 1. respektování přání pacienta
a jeho rodiny; 2. spolupráce s praktickými lékaři, spádovými
nemocničními zařízeními, agenturami domácí zdravotní péče
a lůžkovými hospici; 3. řešení mimořádných situací (zhoršení
celkového stavu pacienta) v mimopracovní době; 4. zajištění
účinné respitní péče. Plán POP vychází z několika šetření:
1. zdravotní šetření se zaměřením na symptomy onemocnění
limitující pacienta v běžné činnosti (zejm. bolest); 2. nutriční
screening s cílem zhodnotit projevy nádorové anorexie a kachexie; 3. psychologické šetření se zaměřením na pacientův
postoj a chápání nemoci, projevy úzkosti, deprese, suicidální myšlenky, projevy insomnie, psychomotorický neklid, delirantní stavy; 4. spirituální šetření (náboženské a duchovní
rituály); 5. sociální šetření se zaměřením na finanční a životní
podmínky pacienta a jeho rodiny, rodinné vztahy, komunikace s rodinnými příslušníky, dostupnost domácího vybavení
pro ošetřovatelskou péči.
Při KOC FN v Hradci Králové zahájila svou činnost k 1. 1.
2008 APOP v návaznosti na úzkou spolupráci s praktickými
lékaři, agenturami domácí zdravotní péče, spádovými onkologickými a neonkologickými nemocničními zařízeními a lůžkovými hospici. Základním předpokladem jakékoliv paliativní
onkologické péče je iniciální zdravotní a psycho-sociální-spirituální šetření u každého nemocného, včetně jeho kategorizace (terminální pacient s life expectance hodiny – dny – týdny,
preterminální pacient s life expectance 3-12 týdnů a pacient
s pokročilým, ale relativně kompenzovaným stadiem onkologického onemocnění s life expectance 3-6 měsíců). U těchto
pacientů je indikována paliativní onkologická péče, obecná
či specializovaná, a to ve spolupráci zejm. s praktickými lékaři a agenturami domácí zdravotní péče s cílem dosáhnout co
nejlepší úrovně kvality života nemocných a jejich rodinných
příslušníků. V období 1. 1. 2008-1. 1. 2010 bylo cestou APOP
ošetřeno 324 onkologických nemocných s ukončenou onkologickou léčbou (122 mužů, 202 žen). Z celkového počtu
324 byl počet zemřelých v tomto období 194 (60 %) (97 mužů,
97 žen). Počet zemřelých ve FN v Hradci Králové byl 59 (30 %)
(35 žen, 24 mužů). Počet zemřelých v hospici byl 15 (8 %)
(11 žen, 4 muži). Počet zemřelých v jiném zdravotnickém zaří-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 110
21.1.2011 20:14:55
Abstrakta přednášek a posterů
zení byl 6 (3 %) (4 ženy, 2 muži). Počet zemřelých v LDN byl 6
(3 %) (3 ženy, 3 muži). Počet zemřelých v domácím prostředí
byl 108 (55,7 %) (44 žen, 64 mužů).
Závěr
Poskytování paliativní onkologické péče nemocným s ukončenou onkologickou léčbou má i svá úskalí, která lze shrnout do
5 základních bodů: 1. nedostatečná mezioborová spolupráce;
2. pacienti i rodinní příslušníci se brání předání pacienta do
péče „neonkologů“; 3. nedostatečná edukace a výchova pacientů a rodinných příslušníků ze strany lékařů a zdravotnického personálu v problematice zvládání obtížných životních
situací spojených se ztrátou blízké osoby. Důstojně umírat ve
vyspělé společnosti by mělo být větší samozřejmostí než legalizování eutanázie; 4. většina preterminálních pacientů a jejich
rodinných příslušníků negativně hodnotí umístění pacienta
do lůžkového hospicu. Hospic je pacienty a rodinnými příslušníky stále vnímán jako místo umírání a smrti; 5. nedostatečná zkušenost, motivace a edukace praktických lékařů
v poskytování obecné paliativní péče.
Podpořeno Výzkumným projektem MZ ČR No. 00179906 a
Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251.
e-mail: [email protected]
THE DETECTION OF CIRCULATING TUMOR
CELLS IS A NEGATIVE PROGNOSTIC FACTOR
IN COLORECTAL CANCER
SROVNAL J1, VYSLOUZIL K2, WIECZEK S1, DRABEK J1,
RADOVA L1, DUDA M2, SKALICKY P2, KLEMENTA I2,
STARY L2, CWIERTKA K3, STRAZNICKA J3,
SRAMEK V3, MELICHAR B3, HAJDUCH M.1,3
Laboratory of Experimental Medicine, Institute
of Molecular and Translational Medicine, Faculty
of Medicine, Palacky University, Puskinova 6,
Olomouc 775 20, Czech Republic
2
Department of Surgery, Faculty of Medicine,
Palacky University, I. P. Pavlova 6, Olomouc 775 20,
Czech Republic
3
Department of Oncology, Faculty of Medicine,
Palacky University, Puskinova 6, Olomouc 775 20,
Czech Republic
1
Purpose
We tested the hypothesis that the presence of circulating tumor cells (CTCs) is a negative prognostic factor in patients
with stage I-III colorectal cancer (CRC).
Patients and methods
This was a prospective study to test for the presence of CTCs
in peripheral blood and bone marrow in 182 colorectal cancer patients at the time of surgery and one month after surgery using real-time RT-PCR for carcinoembryonic antigen
(CEA) and cytokeratin 20 (CK20).
Results
Overall, 24 of 147 (16.3 %) stage I-III CRC patients developed recurrence/metastasis postoperatively in a mean follow-up period of 22.9 months. There was no correlation between
CTCs and conventional clinical pathological features. In
total, 51.7 % of patients were CTC positive detected in peripheral blood and/or bone marrow at the time of surgery
using CEA and/or CK20 and 47 % of patients were CTC
positive one month after surgery. At surgery, CTC positive
patients measured as CEA mRNA copy number in peripheral
blood showed significantly poorer disease-free survival (DFS)
(p = 0.05). One month after surgery, both increased above
threshold CEA and/or CK20 mRNA levels in bone marrow
and CK20 mRNA level in blood correlated with shorter DFS
(p = 0.005, resp. p = 0.0035). In addition, systemic increase
in CEA gene expression, even if the values remained below
cut-off threshold, also correlated with poorer DFS (p = 0.005).
111
Conclusion
Detection of CTCs at surgery and/or one month after surgery is an independent negative prognostic factor for relapsing-free survival in stage I-III colorectal cancer.
Acknowledgments of research support
This study was supported by grants awarded by the Czech
Ministry of School and Education (MSM 6198959216),
Czech Ministry of Health (IGA MZCR NR/7804-5 and
IGA MZCR NR/9076) and the EU infrastructure support
CZ.1.05/2.1.00/01.0030.
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 111
21.1.2011 20:14:57
Abstrakta přednášek a posterů
NEW TREATMENT ALGORITHMS OF BIOLOGIC
TREATMENT IN METASTATIC RENAL CANCER
SZCZYLIK C.
Department of Oncology, Military Medical Institute,
Warsaw, Poland
Introduction
Renal cell carcinoma is the most frequent occurring solid lesion within the kidney and comprises different RCCC types
with specific histopathological and genetic characteristic.
112
Incidence
There is a 1.5:1 predominance of men over women.
Renal cell carcinoma represents 2-3 % of all cancers, with the
highest incidence occurring in the more developing countries. The worldwide and European annual increase in incidence is approximately 2 %. Every year approximately 30 000
new RCC cases are registered in EU countries and 15 000
died of the disease. RCC detection in recent years is improved due to increased numbers of imaging techniques such
as ultrasound and computerized tomography. Despite the
increased incidental detection rate, the mortality from RCC
remained unaffected and parallel to incidence (EAU report).
The leading cause of malignant proliferation in sporadic clear
cell RCC is HIF (hypoxia inducible factor) accumulation due
to VHL (von Hippel-Lindau) gene inactivation with subsequent overexpression of VEGF and PDGF, both promoting
angiogenesis. Recently many active antiangiogenic drugs have
been developed and approved both in USA and EU for treatment of metastatic renal cell carcinoma: sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus, avastin and pazopanib.
Conclusion
The objectives of presentation are to evaluate the growing
body of knowledge regarding clinical and molecular characteristics of novel compounds and data from recent clinical
trials. Data from clinical trials will be reviewed to define algorithms of treatment of metastatic renal cell carcinoma.
e-mail. [email protected]
MÍSTO ANTRACYKLINŮ V LÉČBĚ
METASTATICKÉHO KARCINOMU PRSU
TESAŘOVÁ P, KONOPÁSEK B, PETRUŽELKA L.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Úvod
Antracykliny osvědčily svůj protinádorový účinek už více než
před padesáti lety. V monoterapii prokázala léčba metastatického nemocnění odpověď ve 30-50 %. Kombinovaná terapie
antracykliny a alkylačními cytostatiky a později také taxány
zlepšila nejenom procento celkových odpovědí, ale také dobu
do progrese v léčbě první linie metastatického onemocnění.
Využití antracyklinů v paliativní léčbě je komplikováno nutností dodržet kumulativní dávku léku vzhledem k jeho toxicitě, neboť antracykliny pronikly již dávno díky své efektivitě do
adjuvantní léčby karcinomu prsu.
Možnosti kombinované léčby
Poslední vývoj proto spěje ke kombinaci antracyklinů s cílenou léčbou, především trastuzumabem. I tato velmi efektivní
kombinace má vysoké nebezpečí kardiotoxicity. Podle studií fáze II – III je riziko kardiálního selhání této kombinace
27 %, oproti 13 % u pacientek léčených paklitaxelem s trastuzumabem a 3-7 % u nemocných léčených monoterapií trastuzumabem. Nepegylovaný lipozomální doxorubicin je léková
forma vyvinutá s cílem zvýšit terapeutický index antracyklinů
v paliativní léčbě se zachovalou protinádorovou účinností a
sníženou kardiotoxicitou, a tedy i zvýšenou kumulativní dávkou (1 260 mg/m2). Vzhledem k chronicitě metastatického
karcinomu prsu je pravděpodobné, že nemocná může profitovat ze všech možností léčby, kterou bude moci využít. Je
tedy nerozumné opominout možnost podávat pacientce antracykliny ve fázi generalizace. Přesto jsou některé pacientky
pro jejich použití vhodnější než jiné. Pro terapii antracykliny
v první linii léčby jsou vhodné takové nemocné, které zatím
žádnou chemoterapii nedostávaly (s ER pozitivním nádorem,
léčené adjuvantně hormonální léčbou), s rychlou progresí
metastatického onemocnění nebo lokální recidivy, nebo pacientky symptomatické. K terapii antracykliny jsou vhodné
i pacientky s triple negativním nádorem, které mohou profitovat z léčby do kumulativní dávky antracyklinů vzhledem
k podané adjuvantní léčbě. Konečně léčbu antracykliny mohou absolvovat v první linii paliativní léčby i HER2-pozitivní
nemocné, které po antracyklinové léčbě pokračují v taxánech
s herceptinem nebo jen herceptinem v monoterapii. Pro výběr
vhodných kandidátek léčby antracykliny slouží i některé prediktivní faktory, jako jsou HER2 overexprese, topoizomeráza
IIα a amplifikace centromery 17 chromozomu (Ch17 Cep).
Jsou to ale spíše markery poškození DNA a existující genové
nestability než přímý cíl pro léčbu antracykliny. Jejich detekce
tedy znamená obecnou citlivost nádoru k léčbě poškozující
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 112
21.1.2011 20:14:59
Abstrakta přednášek a posterů
DNA, nejenom k antracyklinům. I populace nemocných, kteří musejí podstoupit paliativní léčbu, je heterogenní a odlišuje
se pokročilostí nemoci (lokoregionální recidiva vs. systémové
metastázy), celkovým stavem nemocných (PS), věkem a různou proliferační aktivitou nádoru.
Závěr
Pro nemocné s viscerálními metastázami, agresivním nádorem, v mladším věku s dobrým PS jsou antracykliny v první
linii paliativní léčby zvlášť vhodné.
Literatura
1. Roché H, Vahdat LT. Treatment of metastatic breast
cancer: second line and beyond. Ann Oncol 2010.
2. Lal S, Mahajan A, Chen WN, Chowbay B.
Pharmacogenetics of target genes across doxorubicin
disposition pathway: a review.Curr Drug Metab 2010
Jan;11(1):115-28.
3. Gonzalez-Angulo AM, Morales-Vasquez F,
Hortobagyi GN. Overview of resistance to systemic therapy
in patients with breast cancer.
Adv Exp Med Biol 2007;608:1-22.
e-mail: [email protected]
KONTROVERZE V ADJUVANTNÍ RADIOTERAPII
NÁDORŮ DĚLOŽNÍHO HRDLA
TOMANCOVÁ V, KMONÍČKOVÁ E.
Onkologická klinika VFN
a Ústav radiační onkologie FN Bulovka
Úvod
Adjuvantní radioterapie nádorů děložního hrdla se týká odoperovaných pacientek klinického stadia T1b a T2a. Stadium
IB1 představuje heterogenní skupinu nádorů s velmi rozdílnou prognózou, od nádorů minimálně přesahujících kritéria
pro mikroinvazivní karcinom až po objemné nádory infiltrující celé děložní hrdlo (do 4 cm v největším rozměru).
Metodika a výsledky
Hlavní léčebnou modalitou je chirurgie, i když primární radioterapie je metodou volby se srovnatelnými výsledky. V porovnání se stadiem IB1 je v současnosti management stadií
IB2 a IIA nejednotný. Metodou volby je primární radiochemoterapie, preferovaná řadou velkých center, a primární radi-
kální chirurgická léčba. U stadií IB2 a IIA léčených radikální
chirurgickou léčbou (s výsledkem R0 a pN0) se pětileté přežití
pohybuje v rozmezí 75-85 %, u stadia IB1 přesahuje 85 %.
Snížená lokální kontrola a data o přežití rizikových skupin
pacientek, především těch s postiženými uzlinami, vedla ke
zkoumání vlivu adjuvantní léčby. Prognózu onemocnění a
riziko recidivy po chirurgické léčbě lze hodnotit v závislosti
na přítomnosti či absenci rizikových faktorů. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je metastatické postižení lymfatických
uzlin a počet postižených uzlin – stadium pN1. Za rizikové
faktory u pacientek s negativními uzlinami jsou považovány
postižení parametrií – pT2b, velikost nádoru, lymfangioinvaze, hluboká stromální invaze, pozitivní nebo těsné chirurgické okraje. Systematická analýza zkoumající různé kombinace
prognostických faktorů k definování úrovně rizika a určení
rizikových oblastí relapsu nebyla dosud provedena. Z retrospektivních studií je známa souhrnná charakteristika recidiv.
U 72 % recidivujících onemocnění je přítomna pánevní recidiva, zatímco 42 % onemocnění recidivuje pouze v pánvi.
U 58 % recidiv jsou přítomny vzdálené metastázy, 28 % onemocnění recidivuje pouze vzdálenými metastázami. Možnosti
adjuvantní léčby v současnosti zahrnují pánevní radioterapii,
radioterapii rozšířeným objemem a radiochemoterapii. Adjuvantní pánevní radioterapie prokazatelně přináší snížení rizika lokální recidivy při těsných nebo pozitivních chirurgických
okrajích. Prodlužuje také období bez recidivy nemoci, bez vlivu na celkové přežití u pacientek vybraných k léčbě. Nízký přínos adjuvantní radioterapie v minulosti může být způsoben
zařazením pacientek s uzlinovým postižením, u kterých měl
přes vysoké riziko pánevní recidivy rozhodující význam relaps
ve vzdálených oblastech. Maximalizace přínosu adjuvantní pánevní radioterapie vyžaduje identifikaci pacientek s rizikem
pouze pánevního selhání (pacientky s pN0). V dalších studiích u pacientek bez postižení uzlin indikovaných k adjuvantní
radioterapii pro hlubokou stromální invazi a/nebo lymfangioinvazi nebylo prokázáno prodloužení přežití ani doby bez
recidivy nemoci, pouze u pooperační radioterapie pro těsné či
pozitivní okraje, či postižení parametrií bylo zjištěno možné
prodloužení doby bez recidivy nemoci.
Adjuvantní radioterapie rozšířeným objemem pro mikroskopické postižení paraaortálních uzlin dosáhne vyléčení
v 25-40 %.
Zvýšení efektu adjuvantní radioterapie může přinést konkomitantní radiochemoterapie – přínos byl prokázán zejména
u pacientek s pN1 (vysoké % zastoupení), i když pro tuto léčbu byly vybírány i pacientky s pozitivními chirurgickými okraji, či mikroskopickým postižením parametrií. Adjuvantní radiochemoterapií bylo dosaženo prodloužení čtyřleté doby bez
113
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 113
21.1.2011 20:15:02
Abstrakta přednášek a posterů
114
recidivy o 17 % a čtyřletého přežití o 10 %. Tato léčba přináší
zároveň vyšší riziko akutní toxicity (granulocytopenie G 3-4).
Vzhledem k riziku nežádoucích účinků radioterapie, zejména ve spojení s předchozí radikální chirurgickou léčbou, by
měla být adjuvantní radioterapie používána pouze v situacích,
kde prokazatelně přináší přínos v podobě zlepšeného celkového přežití (OS), nebo v době bez recidivy nádorové choroby
(DFS). Z pozdních – trvalých efektů kombinované léčby nutno uvést, že se jedná o nežádoucí účinky gastrointestinální a
urologické (stenózy a píštěle). Rovněž je výrazně zvýšené riziko
lymfedému dolních končetin. Jedná se o efekty, které mohou
výrazně ovlivnit kvalitu života, nebývají však fatální.
A Gynecologic Oncology Group Study.
Gynecol Oncol 1999;73:177-183.
7. Hong JH, Tsai CS, Lai CH, et al. Postoperative
low-pelvic irradiation for stage I-IIA cervical cancer patiens
with risk factores other than pelvic lymph node metastasi.
Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol 53, No 5,
2002;1284-1290.
8. Peters WA, Liu PY, Rolland J, et al. Concurrent
chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with
pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after
radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix.
J Clin Oncol , Vol 18, No 8 (April), 2000;1606-1613.
Rizikové faktory, při jejichž přítomnosti není jednoznačně
prokázán přínos adjuvantní radioterapie:
- hluboká stromální invaze – více než 2/3 stromatu hrdla
děložního;
- lymfangioinvaze;
- grade 3 tumory;
- stadia pT1b2 a pT2a.
e-mail: [email protected]
Indikace pooperační radioterapie či radiochemoterapie:
- stadium pN1 (včetně pN1mic);
- pozitivní okraje – dosah do parametrií (pT2b)
nebo do poševní manžety;
- inadekvátní operace u T1b1 a vyšších stadií
– okultní karcinom.
MULTISCAN s.r.o., Komplexní onkologické centrum
Pardubice, Kyjevská 44, 53203
Literatura:
1. Cibula D, Petruželka L, et al. Onkogynekologie.
Grada Publishing, 1.vydání 2009;412-444.
2. Šlampa P, Petera J, et al. Radiační onkologie.
Galén 2007; 250-259.
3. Thomas GM. Adjuvant therapy after primary surgery
for stage I-IIA carcinoma of the cervix. J Natl Cancer
Inst Monogr. 1996;(21):77-83.
4. Sartori E, Tisi G, Chiundinelli F, et al. Early stage
cervical cancer: adjuvant treatment in negative lymph
node cases. Gynecol Oncol 107 (2007);S170-S174.
5. Shimada M, Kigawa J, Takahashi M, et al. Stroma
invasion of the cervix can be excluded from the kriteria
for using adjuvant radiotherapy following radical surgery
for patiens with cervical cancer. Gynecol Oncol 93
(2004);628-631.
6. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al. A randomized
trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy
in selected patiens with stage IB carcinoma of the cervix
after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy:
PÉČE O NEMOCNÉ PŘI RADIOTERAPII
KARCINOMU PROSTATY
VALENTOVÁ E, VAŇÁSEK J, VÍŠKOVÁ I.
Souhrn
Zhoubné nádory prostaty zaujímají druhé místo v incidienci
nádorových onemocnění u mužů. Základními metodami kurativní léčby u lokalizovaného onemocnění jsou zevní radioterapie spolu s radikální prostatektomií. Léčba zářením bývá
často doprovázena vedlejšími nežádoucími účinky, jež pacienta limitují a ovlivňují jeho kvalitu života. Nejzávažnějšími postradiačními komplikacemi u léčby karcinomu prostaty jsou
gastrointestinální a genitourinární toxicita.
Klíčová slova: karcinom prostaty, radioterapie, gastrointestinální toxicita, genitourinární toxicita, nežádoucí účinky radioterapie
Summary
Malignant tumours of prostate rank second place in the incidence of the malignant diseases. The external radiotherapy together with the radical prostatectomy are basic methods of curative treatment of localized disease. The radiotherapy is often
accompanied by undesirable side effects, which restrict the
patient and influence the quality of his life. The most serious
post-radiation complications of the treatment of the prostatic
cancer are gastrointestinal and genitourinary toxicity.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 114
21.1.2011 20:15:04
Abstrakta přednášek a posterů
Keywords: prostate cancer, radiotherapy, gastrointestinal toxicity, genitourinary toxicity, undesirable effects of radiotherapy
e:mail: [email protected]
TOWARDS PERSONALISATION
IN THE MANAGEMENT OF METASTATIC
COLORECTAL CANCER
VAN CUTSEM E.
Digestive Oncology Unit, University Hospital
Gasthuisberg, 3000 Leuven, Belgium
Introduction
The management of patients with metastatic colorectal cancer
(CRC) has changed dramatically over the last years, with increasing chances of prolonged survival. The median survival of
patients with unresectable metastatic disease approaches now
24 months. The development of new cytotoxic and targeted
agents, as well as the multidisciplinary management of patients with resectable and initially non-resectable metastases
contribute to the progress. The development of the cytotoxic agents irinotecan, oxaliplatin and capecitabine and of the
biological agents bevacizumab, cetuximab and panitumumab
has clearly increased the therapeutic options for patients with
metastatic colorectal cancer. Several other new agents are far
advanced in development in colorectal cancer.
Methods and results
There is a strong preclinical and clinical rationale for the use
of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) inhibitors in
colorectal cancer. The anti-VEGF monoclonal antibody, bevacizumab, increases the activity of a variety of active cytotoxic
regimens in metastatic CRC. It has been shown to increase
the activity of a variety of active cytotoxic regimens in the
first line treatment of metastatic CRC: 5-fluorouracil (5-FU)/
leucovorin, capecitabine, irinotecan- and oxaliplatin-based regimens. Bevacizumab also increases the activity of FOLFOX
(5-FU/LV/oxaliplatin) in second-line treatment.
Aflibercept (VEGF trap) is engineered soluble receptor made
from extracellular domains of VEGFR1 and VEGFR2 and
binds to all isoforms of VEGF and to placental growth factor.
Aflibercept is under active investigation in phase 3 in combination with standard cytotoxic combinations in metastatic
CRC. Several small molecule VEGFR tyrosine kinase (e.g.
cediranib, sunitinib, axitinib) are actually in phase 3 develop-
ment in combination with standard combination cytotoxic regimens in metastatic CRC. The activity of the several of these
VEGFR tyrosine has been disappointing, however.
The activity of the anti-epidermal growth factor receptor
(EGFR) antibodies cetuximab and panitumumab has been
shown initially in chemotherapy refractory metastatic CRC.
The combination of cetuximab with irinotecan is more active
in this setting than cetuximab alone. The activity of anti-EGFR antibodies is confined to patients with a KRAS wild
type tumour. Recent data showed also an increased activity
of cetuximab and panitumumab in combination with chemotherapy in less advanced stages of metastatic CRC. The
combination of cetuximab and FOLFIRI increases signifantly
the PFS, RR and overall survival in the first line treatment
of KRAS-wild type mCRC. It has also been shown that the
combination of cetuximab with a doublet of cytotoxics can
convert patients with non-resectable liver metastases. The activity of the anti-EGFR antibodies is confined to patients with
a KRAS wild type tumour and it is known that ± 60 % of
colorectal cancers are KRAS wild type tumours.
Many open questions and challenges remain in relation to
the use of the anti-VEGF and anti-EGFR antibodies in metastatic CRC. Answers are needed to optimize the outcome for
patients and the more optimal use of the resources. A crucial
challenge is to demonstrate which patients are more likely to
respond to bevacizumab-containing regimens and to the anti-EGFR antibodies cetuximab and panitumumab. Validated
predictive for angiogenesis inhibitors are not yet available.
Amongst the markers under investigation are Single Nucleotide Polymorphisms (SNP’s). The data on KRAS as a predictor marker for resistance to anti-EGFR antibodies open new
perspectives for the development of other predictive markers
and also for the classification of metastatic CRC according
to KRAS status. Emerging markers are BRAF, PI3K and the
ligands amphi- and epiregulin.
A second important challenge is the strategic question on
the best combination, on the best sequence and on the most
optimal use of the different cytotoxic agents in combination
with the biologicals in CRC. Amongst other relevant clinical
questions are questions on the optimal duration of bevacizumab, on the continuation of bevacizumab after progression,
on the significance of skin rash in patients treated with anti-EGFR antibodies and on the real impact of bevacizumab and
cetuximab in the neoadjuvant preoperative treatment of liver
metastases. An important challenge is the understanding of
the mechanism why tumours that initially respond to a combination of cytotoxics and biologicals may become resistant to
this combination.
115
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 115
21.1.2011 20:15:07
Abstrakta přednášek a posterů
Conclusion
The management of patients with advanced colorectal cancer
has improved. The angiogenesis inhibitor, bevacizumab, as
well as the EGFR-inhibitor cetuximab have clearly increased
the therapeutic armentarium of patients with metastatic colorectal cancer. The introduction of the new agents offer also
prospects for an increased chance of a longer survival for patients with metastatic colorectal cancer. The major challenge is
now to implement strategies in which patients can be selected,
based on molecular characteristics and/or pharmacogenomic
profiles so that the new drugs and the resources can be used
optimally for our patients with metastatic colorectal cancer.
e-mail: [email protected]
SUPERVIZE V PRÁCI SESTER
– SESTERSKÁ SEKCE
VAŇKOVÁ M.
116
Ústav ošetřovatelství, 3. lékařská fakulta UK Praha
Záměrem příspěvku je popsat základy a význam klinické supervize pro sestry, jako jednoho z nástrojů podpory a prevence
syndromu vyhoření. Supervize je v českém zdravotnictví stále ještě novým fenoménem. Příspěvek by neměl být pojímán
jako vyčerpávající průvodce labyrintem supervize, ale jako text
postihující základní vymezení pojmu supervize, její různé podoby, mýty doprovázející samotnou supervizi a dále přiblížení
aplikačních možností a limitů využití supervizní práce v péči
o těžce nemocné pacienty/klienty v kontextu současného českého ošetřovatelství. Cílem našeho příspěvku je demystifikovat emocionální aspekt (klinické) supervize v ošetřovatelství a
zajistit, že bude mít v kultuře zdravotnických organizací, spolu
s důrazem na rozvoj profesionálních znalostí a dovedností sester, také své místo, jako oblast zasluhující si ze strany managementu zdravotnických zařízení svoji pozornost v profesionální
péči o sestry.
e-mail: [email protected]
JEDNOZNAČNÁ IDENTIFIKACE PACIENTA
– SESTERSKÁ SEKCE
VÍŠKOVÁ I, VALENTOVÁ E, VAŇÁSEK J, KUDELKA K.
Radiologické centrum Pardubice Multiscan s.r.o.
Klíčová slova: identifikace pacienta, fotografie, radioterapie,
RFID, bezpečnost
Úvod
Zdravotnictví je vysoce specializovaný obor, ve kterém v případě chybné identifikace nemocného může dojít k vážnému
ohrožení zdraví pacientů. Proto se mnohá zdravotnická zařízení snaží zavést do svého systému práce identifikační protokoly
využívající nové technologie. Doposud ovšem nebyl nalezen
tak dokonalý systém, který by zajistil absolutní bezchybnost a
jednoznačnost identifikace pacienta. Nicméně v současnosti
již existuje celá řada způsobů, které zvyšují bezpečnost pacienta a jistotu identifikace.
Metodika
Základní identifikace ambulantních pacientů probíhá na různých pracovištích víceméně stejně. Pacient se prokáže kartou
pojišťovny, která obsahuje jméno, příjmení a jednoznačný
identifikátor v podobě rodného čísla. Po evidenci pacienta se
používá pouze jméno. Zde již může dojít k záměně. Často se
jedná o starší osoby se zhoršením sluchu nebo sníženou orientací v prostoru. Mezi poměrně nové nástroje identifikace pacienta lze zařadit jeho fotografii, která je součástí elektronické
dokumentace. Tento způsob identifikace, zejména u onkologicky nemocných, však bývá často nejednoznačný, s ohledem
na to, že se vzhled pacientů během prodělávané léčby výrazně
mění.
Často se setkáváme s použitím náramků s čárovým kódem.
Nevýhodou je nutnost přiložit čárový kód k zařízení, které je
dokáže přečíst. Jedná se tedy pouze o pasivní systém, limitovaný dostupností snímacího přístroje.
V dnešní době již lze najít příklady praktického využití technologií, které využívají aktivního systému identifikace. Typickým
příkladem je technologie RFID. Zkratka RFID vznikla z anglických slov Radio Frequency Identification, resp. systém pro
radiofrekvenční identifikaci. Jedná se o identifikaci objektů
pomocí radiofrekvenčních vln. Je realizována pomocí RFID
čipu (tagu) a odpovídající čtečky. Princip RFID je založen na
impulsu, který vysílá čtečka a čip, který je tímto impulsem
vybuzen, odesílá zpět uložená data v podobě jednoznačného
identifikátoru. Identifikační náramek s RFID čipem může
kromě jednoznačné identifikace poskytnout širokou škálu
dalších funkcí. Veškeré informace o pacientovi a výsledky
vyšetření mohou být automaticky zapisovány nejen do centrálního informačním systému, ale především do samotného
čipu v náramku. Zapisovat lze například měření tělesné teplo-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 116
21.1.2011 20:15:09
Abstrakta přednášek a posterů
ty, transfuze krve, infuze, podávané léky. Kromě toho lze pomocí integrovaných senzorů zasílat informace o somatických
funkcích (teplota, tepová frekvence), o prudkém pohybu/
pádu, o pokusu sejmout náramek atd. Signál čipu lze přijímat
i z poměrně velké vzdálenosti od pacienta. Nevýhodou je zatím vysoká pořizovací cena tohoto systému.
Závěr a diskuse
Popisovaný systém identifikace onkologicky nemocných na
našem radioterapeutickém pracovišti ukazuje možnost efektivního využití moderních technologií, vedoucí ke zvýšení bezpečnosti pacienta a zároveň usnadnění práce obsluhujícího
personálu. Tento systém je významným příspěvkem k prevenci chyb v léčbě, plynoucích ze záměny pacientů při selhání
běžných kontrolních mechanismů.
e-mail: [email protected]
PERITONEÁLNÍ KARCINOMATÓZA
VÍTEK P,1 ANTOŠ F,2 DITRICH P,2 ŠERCLOVÁ Z.2
Fakultní nemocnice Na Bulovce
– Ústav radiační onkologie
2
Fakultní nemocnice Na Bulovce
– Chirurgická klinika
1
Metodika a výsledky
FN Na Bulovce je jediným pracovištěm v ČR, kde se peritonektomie a HIPEC provádí, a to na základě samostatně vyvinuté techniky s vlastním aplikačním přístrojem. V posledních
10 letech bylo léčeno přes 130 nemocných s různými diagnózami, převážně PMP peritonea a diseminované nádory gastrointestinálního traktu. U 28 nemocných s PMP dosahujeme
mediánu přežití přes 7 let. U dalších onemocnění je účinnost
nižší, přesto ale u diseminovaných nádorů ovaria dosahujeme
ještě mediánu přežití 21 měsíců od výkonu.
Po více než desetiletých zkušenostech s cytoredukcí/peritonektomií a HIPEC řešíme otázky rozšíření spektra léčiv
aplikovaných v HIPEC, indikace a timingu opakovaných HIPEC u PMP a mezoteliomu peritonea, současně pooperační
indikace HIPEC navazující na resekci lokálně pokročilých nádorů žaludku, kolorekta a ovaria bez makroskopicky patrné
karcinomatózy. Důležitým aspektem je i validace metodiky
v podmínkách off-label použití cytostatik za specifických farmakologických podmínek HIPEC.
Závěr
Incidence různých variant peritoneální karcinomatózy logicky
vyžaduje zvýšení kapacit pro HIPEC a extenzivní chirurgické
výkony.
117
e-mail: [email protected]
Úvod
Difúzní postižení peritonea diseminovaným nádorem představuje různorodou skupinu nádorových onemocnění s variabilním průběhem od indolentního po rychlou progresi.
Tomu odpovídá i morfologická variabilita nádorových onemocnění, která se formou peritoneální diseminace šíří – od
klinické entity pseudomyxoma peritonei (PMP), jež je sama
o sobě morfologicky heterogenní skupinou onemocnění, po
high-grade nádory ovaria. Přesto je z hlediska terapeutických
možností peritoneální rozsev maligních nádorů, resp. peritoneální karcinomatózu, třeba považovat za specifickou jednotku vyžadující specifický přistup. V posledních 15 letech
se významně rozvinula mezioborová metodika rozsáhlých
chirurgických výkonů od cytoredukce po kompletní peritonektomii v kombinaci s pooperační hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC). Dosud byla metodika
ověřena u nejrůznějších variant peritoneální karcinomatózy
s různým stupněm účinnosti. Nejpříznivější efekt se dosahuje
u PMP a peritoneálního mezoteliomu, kde ji lze považovat za
kurativní postup.
IMUNOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ U PACIENTEK
S HORMONÁLNĚ DEPENDENTNÍM
KARCINOMEM PRSU
ZÁVADOVÁ E, PETRUŽELKA L, KONOPÁSEK B,
VOČKA M.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN,
U Nemocnice 2/499, 128 08 Praha 2
Úvod
Karcinom prsu je jedním z nejčastějších maligních onemocnění u žen a jeho incidence v rozvinutých zemích světa stále
stoupá. Proces vzniku karcinomu z epitelu mléčné žlázy je závislý na pohlavních steroidních hormonech a relativní riziko
vzniku karcinomu prsu souvisí s koncentrací estrogenů v séru.
Působení estrogenů je do buňky přenášeno prostřednictvím
nukleárních receptorů (ER/PR), které po své aktivaci na buňku působí (spolu s řadou dalších regulačních molekul) jako
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 117
21.1.2011 20:15:11
Abstrakta přednášek a posterů
118
regulátory transkripce. Hormonální léčba je základní modalitou u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem
prsu. Jedná se o cílenou léčbu a základním předpokladem
účinnosti je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Základními mechanismy účinnosti hormonální léčby je snížení koncentrace estrogenů, kompetitivní inhibice a deregulace ER.
Antiestrogeny jsou základní součástí hormonální léčby jak
u premenopauzálních tak postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jsou indikovány jak
k léčbě metastazujícího onemocnění, tak k neoadjuvantní a
adjuvantní terapii. I při vysoké léčebné účinnosti hormonální
léčby první linie (k objektivní léčebné odpovědi dochází u více
než 2/3 všech nemocných) má účinek antiestrogenů omezené trvání a u většiny pacientek s metastatickým karcinomem
prsu se vyvine rezistence. Rezistence k hormonální léčbě tak
může být primární, ale většinou se vyvine v průběhu léčby po
předchozí objektivní léčebné odpovědi. Najít příčiny rezistence proto patří k vysoce aktuálním úkolům onkologického výzkumu. Při současné éře selektivních inhibitorů aromatáz neztrácí léčba antiestrogeny na významu a molekulární predikce
rezistence je cestou k optimalizaci léčebné strategie. Vznik
rezistence hormonálně dependentních karcinomů je multifaktoriální složitý proces, zasahující přenos nitrobuněčných
signálů na molekulární úrovni. Kromě aktivované HER2 signální cesty se ukazuje, že významným faktorem podílejícím
se na vzniku rezistence je transformující faktor beta – Transforming growth factor -beta, (TGF-beta), a bylo prokázáno,
že může přímo ovlivňovat hormonální receptory. Navíc má
rovněž neoangiogenetický potenciál a je zároveň vysoce imunosupresivním faktorem, který potlačuje přirozenou imunitu
vůči nádorům (NK bunky), ale inhibuje i buněčnou složku
specifické imunity. Defekty v imunitní odpovědi korelují se
špatnou prognózou, a proto se v posledních letech výzkum
zaměřuje na přesný popis stavu a funkce imunitního systému
i možnosti jeho ovlivnění u onkologických pacientek.
Cíl
Cílem projektu je zmapování imunitní odpovědi u pacientek
s hormonálně dependentním karcinomem prsu, především
vyšetřením buněčné imunity (NK buněk, antigen prezentující
buněk - HLA-DR pozitivních a T cytotocyxických buněk), která bývá často neadekvátní ve smyslu imunosuprese.
Metodika
V projektu bude monitorována produkce cytokinů TGF-beta a VEGF a buněčná protinádorová imunita (CD4, CD8,
HLA-DR) u nemocných s karcinomem prsu a analyzována
závislost na prognóze a odpovědi na léčbu. U všech pacientek
zařazených do výzkumného projektu bude provedeno rutinní onkologické vyšetření a vyhodnocení objektivní odpovědi
na léčbu podle standardních kritérií. U pacientek byly před
zahájením hormonální terapie stanoveny základní parametry
(histologický typ a grading, stupeň exprese ER a PR, exprese
HER2 a stanovení proliferačních markerů) a byla podrobně
zdokumentována předchozí léčba, včetně podrobné hormonální anamnézy. Pacientkám byla stanovena terapie dle standardních onkologických protokolů a indikace ve standardních
dávkách. Pacientky byly v návaznosti na onkologické výsledky
vyšetřeny klinickým imunologem k vyloučení poruchy imunity autoimunitního či alergického původu.
Výsledky
U pacientek s rezistencí na hormonální terapii byly zjištěny
odchylky především v buněčné části protinádorové imunity,
jednalo se převážně o nižší expresi CD8, tzv. cytotoxických
efektorových T lymfocytů. U řady pacientek byla ovšem zjištěna i odchylka v humorální složce imunity, včetně klinických projevů imunodeficience. V další fázi projektu budeme
hodnotit hladiny TGF-beta a VEGF v plazmě modifikovanou
metodou ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
s použitím lidských monoklonálnich protilátek proti TGF-beta 1. Bude vyhodnocena závislost naměřených hodnot na
klinickém stavu pacientek a korelace s odpovědí na léčbu.
Význam projektu
Korelace těchto faktorů s rezistencí na hormonální terapii a
se stavem buněčné imunity (hypoteticky lze očekávat inhibici
NK buněk, inhibici CD8 a HLA-DR,) by mohla zpřesnit predikci rezistence a přispět k cílenému výběru léčby.
Tento projekt byl podpořen grantem IGA NT11168-3/2010
e-mail: [email protected]
NEDOSTATEČNÁ ENDOSKOPICKÁ DIAGNOSTIKA
KARCINOMU PRAVÉHO TRAČNÍKU – VLIV
ODLIŠNÝCH MECHANIZMŮ KANCEROGENEZE?
ZAVORAL M, SUCHÁNEK Š.
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta,
Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika, Praha
Úvod
Screeningová kolonoskopie patří mezi základní metody využí-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 118
21.1.2011 20:15:13
Abstrakta přednášek a posterů
vané ve screeningu kolorektálního karcinomu (KRK), a to jak
ve dvouetapových (screeningová kolonoskopie), tak i jednoetapových (primární screeningová kolonoskopie) programech.
Dle recentních studií má však nedostatečný protektivní efekt
proti karcinomům pravého tračníku, což může představovat
určitou limitaci v širším používání této metody. Naopak byly
publikovány výsledky studie zaměřené na flexibilní sigmoideoskopii, které prokázaly výrazné snížení incidence a mortality KRKu.
Metodika a cíl
Analýza screeningových programů v zemích Evropské unie.
Zhodnocení výhod a nevýhod screeningové kolonoskopie,
včetně zhodnocení recentních výsledků studií zabývajících se
tímto tématem.
Výsledky
Z 27 zemí Evropské unie je primární screeningová kolonoskopie využívána jako jediná metoda pouze v Polsku,
V dalších 6 státech (Česká republika, Německo, Slovensko,
Rakousko, Řecko, Kypr) byla začleněna do screeningových
programů pro jedince určitého věku. Recentně však byly
publikovány studie o výskytu intervalových (post-kolonoskopických) karcinomech, lokalizovaných převážně v pravém
tračníku. Důvody mohou být dvojí: odlišné biologické vlastnosti lézí v proximálním tračníku (mikrosatelitová instabilita, tumory s CIMP, „depressed“ léze) a rozdílná kvalita kolonoskopického vyšetření. V kontrastu k těmto negativním
zjištěním byly zveřejněny výsledky dlouhodobé prospektivní
randomizované studie (UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial), které prokázaly snížení kumulativní incidence
o 50 % u distálních karcinomů a 33 % karcinomů celého
kolorekta a celkové mortality o 43 %.
Závěr
Dosavadní vývoj programů screeningu kolorektálního karcinomu směřoval k intenzivnějšímu využívání kolonoskopie,
jako favorizované endoskopické metody. Nedávno publikované studie však tímto trendem otřásly, zejména ku prospěchu
flexibilní sigmoideoskopie.
e-mail. [email protected]
(NEO)ADJUVANTNÍ LÉČBA ADENOKARCINOMŮ
JÍCNU/ŽALUDKU – OPERACE NENÍ SAMA
ZEMANOVÁ M.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Karcinom jícnu
Vyskytuje se v ČR ročně přibližně u 450 nových případů.
S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu se výskyt adenokarcinomů s lokalizací
v distální třetině v terénu Barretova jícnu nápadně zvyšuje,
u nás je odhadován roční nárůst o 5-10 %. Asi polovina pacientů přichází s lokálně pokročilým nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního
jícnu a gastroezofageální junkce (GEJ) je již řadu let zařazován
do klinických studií v protokolech společných pro karcinom
žaludku a jícnu. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a
metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné
strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku.
Karcinom žaludku
Má v celém západním světě, a tedy i u nás, klesající incidenci,
ale to se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části
žaludku, zatímco incidence nádorů kardie a GE junkce stoupá. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem
obézních osob, s přítomnosti refluxní choroby, nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je
v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně
1 600 nových případů ročně v České republice, často zjištěných v pokročilém stadiu, kdy úspěšnost samotné operace je
nízká. Léčebná strategie, zejména co se týká účinnosti systémové léčby, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů
GEJ a distální části jícnu.
Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a
GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a
metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.
119
Role a spolupráce onkologa, patologa,
chirurga a radioterapeuta
Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá
jen kolem 20 % pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty
s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto, nebo právě proto,
i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení
diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa včetně radio-
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 119
21.1.2011 20:15:16
Abstrakta přednášek a posterů
terapeuta, diagnostika zobrazovacího i endoskopického a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy,
poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů
důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní
chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní
opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu
potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního
stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru.
Operace
Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání
vzácně přesahuje 20 %. Pro léčbu s kurativním záměrem je
u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale názor na rozsah lymfadenektomie je kontroverzní.
120
je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve
smyslu lymfadenektomie a pro nestandardizovanou techniku
radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá
se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu
(např. kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo
bolusového podání podle Mayo režimu).
Předoperační chemoterapie
Podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) předoperační chemoterapie u adenokarcinomů GEJ zlepšuje významně přežití.
Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované
metaanalýze rovněž svými výsledky podporuje předoperační
chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva
cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může být doporučena standardně.
Adjuvantní chemoterapie
Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po
operaci karcinomu žaludku nebo jícnu není v našich podmínkách standardním postupem.
Perioperační chemoterapie
Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem
MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních
nemocných s karcinomem žaludku (74 %) nebo kardie a
distálního jícnu (26 %) randomizovaně podávána oproti
chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3
cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs.
23 % po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení
stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních
uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita
i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila.
Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů,
např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno
k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemský trial
CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3
ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační
ECX a pooperační chemoradioterapií založené na cisplatině
a capecitabinu.
Adjuvantní chemoradioterapie
V roce 2000 byla MacDonaldem publikována studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po
resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde
byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29
měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože
toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65 % pacientů. Studie
Předoperační chemoradioterapie
U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným
postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná
resekcí. Recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski)
prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní
chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech.
Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační
morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT
Definitivní chemoradioterapie
Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po
konkomitantní CHRT je 16-26 % s mediánem kolem 15
měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití
nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní
chemoradioterapie doporučována jako standardní postup
u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika
při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie
má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým
karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku,
zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána
za nezbytnou.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 120
21.1.2011 20:15:18
Abstrakta přednášek a posterů
k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace
odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Dosud ojediněle
zveřejněné výsledky randomizovaných studií porovnávajících
možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti
předoperační konkomitantní chemoradioterapii nedosáhly
statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch
chemoradioterapie.
Závěr
Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně
zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se
účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie
a výběr optimální kombinace chemoterapie. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme
optimální způsob dávkování těchto léků a jejich kombinace
s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických
markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, společně se standardizovanými
chirurgickými technikami, to jsou hlavní požadavky pro další
klinický výzkum.
e-mail: [email protected]
Abstrakta posterů
SLEDOVÁNÍ MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ CHOROBY
U PACIENTŮ S LYMFOMEM Z BUNĚK PLÁŠTĚ
(MCL)
BŘÍZOVÁ H, KALINOVÁ M, HILSKÁ I, KODET R.
Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN
Motol, Praha
Úvod
Lymfom z buněk pláště (mantle cell lymphoma, MCL) je agresivním ne-Hodgkinovým lymfomem z B buněk (B-NHL).
Řadí se do kategorie indolentních lymfomů, nicméně kombinuje nepříznivý charakter „high grade“ a „low grade“ lymfomů, tj. rychlý průběh s nepříznivou prognózou a rezistencí na
terapii. Infiltrace kostní dřeně (KD) je u pacientů s MCL často
detekována již v době iniciální diagnózy. Přítomnost nádorových buněk v KD, včetně přítomnosti minimálního množství
nádorových buněk, tzv. minimální reziduální nemoc (MRN),
je nepříznivým prognostickým faktorem pro pacienty s MCL.
Pacienti s molekulárně detekovanou MRN mají výrazně kratší
přežití v porovnání s pacienty bez prokázané MRN (tzv. molekulární remise). Znovuobjevení MRN v průběhu onemocnění nebo po transplantaci (tzv. molekulární relaps) je negativním prognostickým ukazatelem. Současné studie prokazují,
že dosažení molekulární remise by mělo být jedním z terapeutických cílů. Sledování MRN molekulárními technikami má
proto nesporný klinický význam.
Metodika
U pacientů s MCL se dosud provádí molekulární sledování
MRN pomocí PCR klonální přestavby genů pro imunoglobuliny a/nebo translokace t(11;14). Kombinovaný přístup
však vedle technické, časové a finanční nákladnosti poskytuje
amplifikovatelný molekulární cíl pro sledování u 73 % pacientů s MCL. 30 pacientů s MCL tedy není možné stávajícími
technikami molekulárně sledovat. Translokace t(11;14), která
je pro MCL charakteristická, vede k transkripční deregulaci
a následné overexpresi genu pro cyklin D1. Testovali jsme cyklin D1 jako vhodný cíl pro molekulární sledování pacientů
s MCL.
Hladinu exprese cyklinu D1 jsme analyzovali pomocí kvantitativní PCR v reálném čase. Celkově jsme vyšetřili 217 vzorků
primárních nádorů MCL pocházejících od 183 pacientů. Zvýšenou hladinu cyklinu D1 jsme pozorovali u 212/217 (98 %)
vyšetřených vzorků. U 98 % pacientů s primární overexpresí
mRNA cyklinu D1 lze tedy využít hladinu cyklinu D1 jako
molekulární marker onemocnění.
Vyšetřili jsme 134 vzorků KD pocházejících od pacientů
s MCL (67 vzorků s infiltrací nádorovými buňkami MCL,
jak jsme prokázali pomocí vyšetření klonální přestavby imunoglobulinu nebo průtokovou cytometrií, a 67 KD bez prokázané infiltrace), 37 vzorků KD od pacientů s jiným B-NHL
a 21 KD od zdravých dárců. Overexpresi cyklinu D1 jsme
nepozorovali u žádného vzorku KD z kontrolní skupiny ostatních B-NHL a zdravých dárců. U pacientů s MCL hladina
cyklinu D1 korelovala s infiltrací KD u 131/134 vyšetřených
vzorků KD. U 98 % KD pocházejících od pacientů s MCL
jsme s pomocí vyšetření cyklinu D1 mohli účinně sledovat
onemocnění MCL v KD. U 3 pacientů bez infiltrace KD (prokázané průtokovou cytometrií nebo PCR klonální přestavby
imunoglobulinu) jsme pozorovali hraničně zvýšenou hladinu
exprese cyklinu D1, která může znamenat záchyt velmi mírné
infiltrace KD odpovídající MRN.
Hladinu exprese cyklinu D1 v KD jsme u pacientů s MCL
korelovali s klinickým stavem onemocnění. Vyšetřili jsme
54 vzorků KD v době iniciální diagnózy MCL a 80 vzorků
KD odebraných v průběhu onemocnění (57 vzorků KD
121
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 121
21.1.2011 20:15:21
Abstrakta přednášek a posterů
122
v době remise, 23 vzorků v době relapsu nebo parciální remise
s infiltrací KD). U vzorků odebraných při iniciální diagnóze
s infiltrací KD jsme zaznamenali zvýšenou expresi cyklinu D1.
U vzorků odebraných v rámci restagingu onemocnění jsme
zachytili zvýšenou hladinu exprese cyklinu D1 při relapsu
onemocnění, nízkou hladinu exprese cyklinu D1 u 55/57
vzorků v době remise onemocnění bez infiltrace KD. Hladina
exprese cyklinu D1 v KD odpovídala klinickému stavu onemocnění MCL. Vyšetření hladiny exprese cyklinu D1 pomocí
PCR v reálném čase poskytuje navíc kvantitativní informaci
o hladině testované molekuly, a lze ji tedy využít pro sledování
dynamiky onemocnění v čase.
Pro sledování dynamiky hladiny exprese cyklinu D1 jsme vyšetřili 20 pacientů s MCL, u kterých jsme pro vyšetření měli
k dispozici více než jeden odběr KD v průběhu onemocnění.
Při iniciální diagnóze jsme zaznamenali zvýšenou hladinu exprese cyklinu D1 v KD, při remisi došlo k poklesu hladiny
exprese cyklinu D1 v KD a relaps byl doprovázen nárůstem
hladiny exprese cyklinu D1 v KD. V době parciální remise
pacientů jsme nalezli hraničně zvýšené hladiny exprese cyklinu D1, které odpovídaly MRN. Sledování dynamiky hladiny
exprese cyklinu D1 v KD koresponduje s klinickým rozvojem
onemocnění. Naše iniciální data ukazují, že nárůst hladiny
cyklinu D1 v KD v době klinické remise může predikovat nadcházejcí relaps onemocnění.
Výsledky
Uvedené výsledky jsou v korelaci s publikovanými daty, kdy
průkaz MRN pomocí PCR je významným negativním prognostickým faktorem u pacientů s MCL a dosažení PCR
negativity je jedním z terapeutických cílů. Prokázali jsme, že
sledování dynamiky exprese cyklinu D1 v KD poskytuje spolehlivý nástroj monitorování MRN v KD u pacientů s MCL.
Pro spolehlivé potvrzení prediktivního významu je nutné podnítit klinické spolupracovníky ke zvýšenému zájmu o vyšetření
hladiny exprese cyklinu D1, což se dosud nedařilo. Vzhledem
k výtěžnosti a výpovědní hodnotě našeho postupu bychom
rádi navázali spolupráci s dalšími pracovníky, kteří se o pacienty s MCL starají. Rozsáhlá patologicko-klinická studie
umožní odběr KD v pravidelných intervalech pro vyšetření
hladiny exprese cyklinu D1. Získaná data umožní v budoucnu
přesně určit intervaly a časování odběru KD pro účinné molekulární sledování, predikci terapeutické odpovědi a relapsu
pacientů s MCL.
Projekt podporován MZ0 FNM 2005/6704.
VÝZNAM TYPU K-RAS MUTACE
U PACIENTŮ S POKROČILÝM
NEMALOBUNĚČNÝM KARCINOMEM PLIC
FIALA O1, PEŠEK M1, MINÁRIK M.2
1
Klinika TRN FN Plzeň, 2Genomac International, Praha
Východisko
Význam mutace onkogenu K-RAS jako prediktoru odpovědi
na léčbu inhibitory tyrozinkináz, blokujícími aktivaci kaskády
receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR-TKI), je
nejasný. Existují studie, kde se K-RAS mutace ukázala jako negativní prediktor, na druhou stranu existují studie, které toto
zjištění nepotvrdily. Význam specifických typů K-RAS mutace
zůstává nadále nejasný.
Cíl
Objasnit vliv specifického typu mutace K-RAS na efekt léčby
EGFR-TKI.
Metodika
Metodou detekce mutace K-RAS byla standardně používaná
heteroduplexní analýza PCR produktů. Celkem bylo vyšetřeno 443 pacientů, u 66 pacientů byla prokázána přítomnost
mutace K-RAS. Analyzovali jsme 38 pacientů, kteří byli léčeni
inhibitory tyrozinkináz, průměrný věk v době diagnózy byl
60 let (věkové rozmezí 34-78 let), z toho 9 žen a 29 mužů,
30 pacientů s adenokarcinomem, 7 s epidermoidním karcinomem a 1 s dediferencovaným karcinomem, 37 kuřáků a
pouze 1 nekuřák.
Výsledky
Nejčastějším typem mutace K-RAS byla mutace GGT→
TGT na 12. kodonu, která se vyskytla u 24 pacientů, a medián
času do progrese (TTP) činil 4,3 týdnů. U pacientů s jiným
typem mutace činil medián TTP 9,0 týdnů (p = 0,009). Zvlášť
jsme vyhodnotili pacienty s adenokarcinomem. Medián TTP
u skupiny s mutací typu GGT→TGT na 12. kodonu činil
4,1 týdnů oproti mediánu TTP u pacientů s jiným typem
mutace, který činil 9,0 týdnů (p = 0,007). Statistická významnost byla hodnocena Log Rank testem a rozdíl mezi časy do
progrese u obou skupin je statisticky signifikantní. V analýze
celkového přežití od zahájení léčby EGFR-TKI je jasně patrný
trend, ale vzhledem k limitacím studie se nepodařilo prokázat
statisticky signifikantní rozdíly (p = 0,068, pro adenokarcinomy: p = 0,095).
e-mail: [email protected]
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 122
21.1.2011 20:15:23
Abstrakta přednášek a posterů
Závěr
K-RAS mutace typu GGT→TGT na 12. kodonu se ukázala jako významný negativní prediktor pro léčbu EGFR-TKI,
na druhou stranu jiné typy K-RAS mutace nikoli. Efekt léčby EGFR-TKI u pacientů s jiným typem K-RAS mutace než
GGT→TGT na 12. kodonu byl srovnatelný s pacienty bez
mutace K-RAS onkogenu.
e-mail: [email protected]
DEPRESSION AMONG METASTATIC
OVARIAN CANCER PATIENTS IN
A PROGRAMME OF PALLIATIVE CANCER CARE:
A PROSPECTIVE STUDY
SLOVÁČEK L, SLOVÁČKOVÁ B, PRIESTER P,
SLÁNSKÁ I, PETERA J, FILIP S, KOPECKÝ J.
Charles University Hospital and Faculty of Medicine,
Department of Clinical Oncology and Radiation
Therapy, Hradec Králové, Czech Republic.
Charles University Hospital and Faculty of Medicine,
Department of Psychiatry, Hradec Králové,
Czech Republic.
Background
Depression is seen in many cancer patients. It occurs in
approximately 25 % of palliative care patients. It is widely recognised by clinicians that depression is a difficult symptom
to identify among patients with advanced illness.
Results
1. The statistical evaluation presents that mean ZSRDS certifies
the presence of signs of mildly depression among metastatic
ovarian cancer survivors (ZSRDS range was 50-59). The mean
ZSRDS in all survivors was 58.7. The mean ZSRDS in group
of healthy females was 38.9 (normal range) (see Graph 1).
2. The incidence of depression was 83 % (25 of all 30 survivors). The relevance of depression among metastatic ovarian
cancer survivors is characterized: severely depressed were proved in 9 of all 30 survivors, the moderately depressed in 5 of
all 30 survivors, mildly depressed in 11 of all 30 survivors,
normal range in 5 of all 30 survivors (see Graph 2).
3. The statistical evaluation does not present statistically significant dependence of ZSRDS on smoking abuse, on marital
status symptoms, on age, on number of associated diseases
and on type of palliative cancer care.
Conclusion
The results of the pilot depression study showed that subsist
clear association between metastatic ovarian cancer and depression.
Acknowledgements
Supported by the Research Project of the Ministry of Health
of the Czech Republic No. 00179906 and the Specific University Research of Charles University in Prague No. 53251.
123
Graph 1. Comparison of values of mean ZSRDS in metastatic
ovarian cancer survivors and healthy females (N = 60, p < 0.05)
Aim
The study is aimed for screening for depression among metastatic ovarian cancer survivors in a programme of palliative
cancer care.
Materials and Methods
This study was local, prospective and cross-sectional. It was
carried at Department of Clinical Oncology and Radiation
Therapy of Charles University Hospital and Faculty of Medicine in Hradec Králové, Czech Republic. Dates were obtained
during years 2007-2009 among 30 metastatic ovarian cancer
survivors in a programme of palliative cancer care. The mean
age for all 30 survivors was 62.1 years (aged 41-88 years). The
Czech version of Zung Self-rating Depression Scale was perfomed for screening of depression symptoms.
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 123
21.1.2011 20:15:25
Abstrakta přednášek a posterů
Graph 2. Occurence and relevance of depression in metastatic ovarian cancer survivors (N = 30)
e-mail: [email protected]
124
AMBULANCE PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÉ
PÉČE – JEJÍ FUNKCE A ZAŘAZENÍ
V SYSTÉMU POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍ PÉČE
NA REGIONÁLNÍ ÚROVNI
SLOVÁČEK L1, FILIP S1, ŠIMKOVÁ M2, PRIESTER P1,
SLÁNSKÁ I1, KOPECKÝ J1
Klinika onkologie a radioterapie LFUK a FN
– Centrum paliativní onkologické péče, Hradec Králové
2
Oddělení sociální péče FN, Hradec Králové
1
KOC v Hradci Králové
Ambulance paliativní onkologické péče (APOP) při Komplexním onkologickém centru (KOC) FN v Hradci Králové
zahájila svou činnost k 1. 1. 2008 v návaznosti na úzkou spolupráci s praktickými lékaři, agenturami domácí zdravotní
péče, spádovými onkologickými a neonkologickými nemocničními zařízeními a lůžkovými hospici. APOP zajišťuje péči
o pacienty s ukončenou onkologickou léčbou v rámci KOC FN
v Hradci Králové.
u každého nemocného, včetně jeho kategorizace (terminální
pacient s life expectancy do 1-2 týdnů, preterminální pacient
s life expectancy do 3 měsíců). Posléze je indikována paliativní
onkologická péče, obecná či specializovaná, a to ve spolupráci
zejm. s praktickými lékaři a agenturami domácí zdravotní péče
s cílem co nejlepší kvality života nemocných a jejich rodinných příslušníků. V období 1. 1. 2008 – 1. 1. 2010 bylo cestou
APOP ošetřeno 324 onkologických nemocných s ukončenou
onkologickou léčbou (122 mužů, 202 žen). Počet zemřelých v tomto období z celkového počtu 324 byl 194 (60 %)
(97 mužů, 97 žen). Počet zemřelých ve FN v Hradci Králové
byl 59 (30 %) (35 žen, 24 mužů). Počet zemřelých v hospici
byl 15 (8 %) (11 žen, 4 muži). Počet zemřelých v jiném zdravotnickém zařízení byl 6 (3 %) (4 ženy, 2 muži). Počet zemřelých v LDN byl 6 (3 %) (3 ženy, 3 muži). Počet zemřelých
v domácím prostředí byl 108 (55,7 %) (44 žen, 64 mužů).
Úskalí
Poskytování paliativní onkologické péče nemocným s ukončenou onkologickou léčbou má i svá úskalí, která lze shrnout do 5 základních bodů: 1. Nedostatečná mezioborová spolupráce (nemocniční standard). 2. Pacienti i rodinní příslušníci se brání předání do péče „neonkologů“.
3. Nedostatečná edukace a výchova pacientů a rodinných
příslušníků ze strany lékařů a zdravotnického personálu
v problematice zvládání obtížných životních situací spojených se ztrátou blízké osoby. Důstojně umírat ve vyspělé
společnosti by mělo být větší samozřejmostí než legalizování eutanázie. 4. Většina preterminálních pacientů a jejich
rodinných příslušníků negativně hodnotí umístění pacienta do hospicu. Hospic je pacienty a rodinnými příslušníky
stále vnímán jako místo umírání a smrti. 5. Nedostatečná
zkušenost (a motivace ?) praktických lékařů v poskytování
obecné paliativní péče.
Podpořeno Výzkumným projektem MZdr. ČR No. 00179906
a Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251.
e-mail: [email protected]
Výsledky paliativní péče
Základním předpokladem jakékoliv paliativní onkologické
péče je iniciální zdravotní a psycho-sociální-spirituální šetření
Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2
210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 124
21.1.2011 20:15:27
Download

Review - PragueONCO