Univerzita Karlova v Praze - 1. Lékařská fakulta
Ateroskleróza
a její klinické manifestace
III.interní klinika VFN a 1.LF UK
MUDr. Eva Chytilová, Ph.D
Předmět: Fyzikální interakce krevního oběhu a cévní stěny
5.10.2010
1
Kardiovaskulární onemocnění
v České Republice
•od 90.let postupný a trvalý
pokles
• je výsledkem poklesu
cholesterolu, snížilo se %
kuřáků, zlepšila se léčba
art.hypertenze
• na onemocnění srdce a cév
umírá více než 50% lidí
2
Ateroskleróza
..mechanický děj charakterizovaný
hromaděním tuků s následující inkrustací
kalciem…
r.1855 Karel Rokitanský
1. zmínka o možném podílu subklinických
trombů
r. 1856 Rudolf Virchow
- mechanismus: první je poranění
endotelu s následnou zánětlivou
odpovědí
3
Ateroskleróza
•
primárně zánětlivé proces, který je odpovědí na
poškození intimy
•
základem onemocnění je endoteliální dysfunkce,
která vzniká vlivem rizikových faktorů , působením
nadměrného oxidačního stresu
•
k manifestaci aterosklerózy vede interakce
genetických faktorů, vlivů zevního prostředí
4
Artérie - anatomie
- jsou tvořeny zevní vazivovou vrstvou
(adventicie), střední vrstvou z hladkých
svalů (medie) a vnitřní vrstvou (intima)
- vnitřní vrstva je pokryta endotelem
- stěny aorty a velké arterií mají relativně
velké množství elastické tkáně
- stěny arteriol obsahují méně elastické
tkáně, ale více svaloviny, která je
inervována nervovými vlákny
(hlavní místo rezistence krevního proudu)
5
Intima-media thickness (IMT)
6
Endotel
• jednovrstevná výstelka cév , nesmáčivý, neadhezivní povrch
• tvořen více než miliardou buněk, povrch 400 m2, hmotnost 1,5kg
• základní funkce endotelu
1) regulace cévního tonu (rovnováha vazoaktivních látek, tvorba a
degradace řady působků )
- hlavní vazodilatační faktor je oxid dusnatý NO
2) vliv na strukturu cévní stěny (buňky tvoří řadu látek ovlivňujících
růst a diferenciaci hladkých svalových buněk, ovlivňují rozvoj
hyperplazie intimy a hypertrofii cévní stěny v oblasti medie)
3) interakce s buňkami v krevním oběhu
4) regulace permeability
7
Oxid dusnatý
(endoteliální relaxační faktor - EDRF)
http://www.nitricoxide.ws/
• dnes nejstudovanější endogenní molekula posledních 10 let
• explozivní rozvoj znalostí (cca 300 nových publikací měsíčně)
• "Molekula roku" 1992 prestižního vědeckého časopisu Science
• účastní se funkce všech hlavních orgánových systémů
8
Oxid dusnatý
1620 NO prvně připraven Janem Baptistou van Helmontem
1772 chemicky charakterizován Josephem Priestleyem
(objevitel kyslíku)
1914-8 dělníci plnící za první světové války nitroglycerin do
dělostřeleckých granátů měli velmi nízký krevní tlak, což vedlo k
zavedení nitroglycerinových tablet pro úlevu při AP;
9
Oxid dusnatý
1998 Nobelova cena za fysiologii a
lékařství
„za klíčové objevy týkající se NO jako signální
molekuly v kardiovaskulárním systému“
Robert F.
Furchgott
Louis J.
Ignarro
Ferid
Murad
10
Oxid dusnatý
1977 NO aktivuje guanylát cyklázu a tak zvyšuje
intracelulární koncentraci cGMP (Ferid Murad)
1980 objev endoteliálního relaxačního faktoru
(EDRF, Robert Furchgott). Snaha identifikovat
EDRF vedla bezprostředně k následujícímu objevu
1987 schopnost eukaryotických buněk tvořit NO:
Louis Ignarro, Salvador Moncada
11
Oxid dusnatý
NO krátkodobě působící lipofilní plyn,
který je syntetizován v endotelových bb. z L-argininu
působením NO- syntázy
1. Neuronální NO – syntáza (nNOS)
2. Inducibilní (iNOS)
3. konstitutivní endoteliální (eNOS)
12
Oxid dusnatý
Faktory inhibující eNOS
•Vysoká koncentrace aterogenních lipidů (lysofosfatidylcholin)
•Hypertenze
•Kouření
•DM (asymetrický dimethylarginin)
•Oxidační stres
•Aterosklerotické postižení
13
Fyziologie NO
-klíčová úloha v regulaci cévního tonu, bazální sekrece je nutná
k udržení průchodnosti cév
-vazodilatace je indukovaná průtokem (shear stress)
-zprostředkována cyklickým guanosinmonofosfátem, kt.snižuje
obsah intracelulárního vápníku
Protizánětlivý efekt (brání hromadění leukocytů v
subendotel.prostoru, inhibuje transkripci adheziv.molekul)
Snížení permeability endotelu pro LDL, fibrinogen
Snižuje srážlivost krve
- inhibice adhese na endotel, agregace a sekrece trombocytů
Zprostředkuje zvýšení natriurézy/diurézy při zvýšení arteriálního tlaku
Mechanické namáhání endotelu renálních arteriol zvýšeným
tlakem stimuluje syntézu NO, ten difunduje k tubulům a snižuje v
nich reabsorbci Na (nNOS ?, eNOS ?)
14
Smykové napětí
v2
a
v1
WSS
WSS = WSR * Vis
WSR = ( v1 – v2) / a
WSS – wall shear stress (Pa)
(smykové napětí)
WSR – wall shear rate (s-1)
(smyková rychlost)
Vis – viskozita krve (Pa·s)
WSR – smyková rychlost (s-1)
v – rychlost proudnic (cm·s -1)
a – vzdálenost proudnic (cm)
15
Reneman et al. J Vasc Res 2006
Smykové napětí – fyziologie
krátkodobá reakce
NO
Endotel
Vazodilatace
 WSS
 průtoku
Lokální autoregulační
mechanismus průsvitu
cévy směrem k
normalizaci WSS
 WSS
16
Endotel
Změna morfologie endoteliálních buněk po expozici fyziologickým a
nízkým hodnotám smykového napětí
- změna exprese genů pro vazodilatačně/ vazokonstričně
působící látky, fibrinolytika, apod.
- remodelace tepny, změna struktury matrix
Malek, JAMA, 1999
17
Lokální rizikový faktor aterosklerózy –
nižší hodnota smykového napětí
Malek et al.
JAMA1999
18
Vývoj atero plátu
19
Klasifikace American Heart Association
Typ I (iniciální) – mikroskopicky a chemicky detekovatelná depozita
Typ II (tukové proužky)
Typ III (přechodné) – exracelulárně lokalizované tukové kapénky
Typ IV (ateromy) – lipidové jádro, predisp. k fisuře
Typ V - fibroaterom, kalcifikace
Typ VI (komplikované léze) – ruptura, hematom, trombóza
20
Nestabilní aterosklerotické pláty
nestabilní pláty:
heterogenní s krvácením do
plátu,
pláty s nižší echogenitou, či
nerovným povrchem
21
Rizikové faktory aterosklerózy
Endoteliální dysfunkce
Fatty streaks, rozšíření intimy
Aterosklerotické pláty
Nestabilní pláty, ruptura plátu
22
Rizikové faktory aterosklerózy
arteriální hypertenze
• angiotenzin II
– přímý vazokonstrikční efekt, iniciace zánětlivých změn
v intimě, aktivace buněk hladkého svalstva medie k
expresi prozánětlivých cytokinů, zvýšení exprese
superoxidových aniontů
- nepřímo – stimulací tvorby endotelinu
23
Rizikové faktory aterosklerózy
• Diabetes mellitus
- společný výskyt poruch lipidového metabolismu,
obezity a art. hypertenze
- hyperglykemie vede k modifikaci makromolekul a tvoří
pokročilé produkty glykace (advanced glycation end
products - AGE), které zvyšují produkci cytokinů
- zvýšený oxidační stres
- inzulinorezistence, hyperinzulinémie
24
Rizikové faktory aterosklerózy
• Hyperlipoproteinémie
Oxidativní hypotéza – LDL – lipoproteiny o nízké
hustotě - uložené v intimě, vázané na proteoglykany,
jsou oxidativně modifikovány a indukují expresi
adhezivních molekul, chemokinů, cytokinů
25
Rizikové faktory aterosklerózy
• Kouření
poškození endotelu toxicky
- zvýšení oxidace LDL
- zvýšení zánětlivých markerů: CRP, ICAM intercelulárních adhezivních molekul, dále fibrinogenu
apod.
- ovlivnění trombocytů – zvýšená agregabilita
- zvýšení adheze monocytů k buňkám endotelu
26
Ischemická choroba srdeční
Ischemií myokardu nazýváme stav,
kdy není zajištěn dostatečný přívod
kyslíku do tkáně a nejsou dostatečně
odplavovány metabolity v důsledku
omezení perfuze
Formy – akutní (AIM, NAP, náhlá
koronární smrt)
- chronické (AP, němá
ischemie, stp. IM, ….)
27
„Koronarografie“
katetrizační laboratoř
28
SKG
29
Perkutánní koronární intervence
30
Ischemická choroba dolních končetin
Fontainova klasifikace – 4 stadia
RF: kouření 97%, HLP 37%, art.hypertenze 20%, DM 12%
31
Atero cerebri (ischemická choroba
mozku)
vaskulární demence
cévní mozková příhoda
vertigo ...
32
Variabilita geometrie bifurkace karotid
dle MR rekonstrukce
Zdraví jedinci (24 ± 4 let)
Zdraví jedinci (63 ± 10 let)
33
Thomas et al. Stroke, 2005
Model:
Tok v
bifurkaci
2 různé
geometrie
34
Krev
Ne-Newtonovské kapalina
• Objem cirkulující krve 8% tělesné hm.
(u 70 kg - tj. 5600 ml)
• Plazma + krevní partikule
leukocyty, trombobyty, erytrocyty
• Hematokrit
- procento krevního objemu tvořeného
červenými krvinkami
- norma 45%
35
Krev
Viskozita krve a plasmy závisí:
– Proteiny
•
•
•
•
•
Celková bílkovina
Fibrinogen
Imunoglobuliny
Paraprotein
Lipoproteiny
– Hematokrit
– Vlastnosti erytrocytů
• Plazma 1,4 mPa·s
• Krev plná 4,5 mPa·s
36
Krev
Erytrocyty
• 4,8-5,4 milionu v mikrolitru krve
• funkce nosič hemoglobinu (900g Hb)
• tvar bikonkávních disků
• poločas 120 dní
37
Krev
Trombocyty
•
•
•
•
malá granulovaná tělíska
300 tis. v mikrolitru krve
tvoří se v dřeni z megakariocytů
poločas života 4 dny
• Mají kolem své periferie prstenec mikrotubulů a silně inavaginovanou
membránus komplikovaným kanalikulárním systémem, spojených s
extracelulární tekutinou
• Podílejí se na vzniku aterosklerotického plátu i trombotických
komplikací.
38
Krev
Trombocyty
Aktivace
(mění se tvar, trombo vysunují panožky, uvoňují granula, agregace)
•
•
•
•
Trombin, tromboxan A2
Kolagen
vWF
Mechanicky
• -pronikají do míst cévního poškození, zprostředkováno
vazbou integrinů destiček na adheziv.molekuly
39
Krev
Leukocyty (4 tis. v mikrolitru krve)
• funkce : ochrana před nádory a
infekcemi
• Poločas je 6 hod
• Úloha v aterosklerotickém procesu:
makrofágy, T –lymfocyty, méně
dendritické bb, B -lymfocyty
40
Krev
Leukocyty
- za fyziolog.podmínek je povrch
endotelu s velmi nízkou
adhezivitou pro bb.
- ovlivňuje exprese adhezivních
molekul (VCAM, ICAM)
- aktivace leukocytů
- produkce zánětlivých
mediátorů (IL-1, IL-6, IL-8)
1)
2)
3)
4)
Zpomalení pohybu leukocytů kolem aktivovaného endotelu, rolování
Reakce s cytoadhezivními molekulami
Pevná vazba
Průnik do cévní stěny
41
Děkuji za pozornost
42
Download

Aterosklerosa, mediokalcinosa, klinické