Садржај
Увод ..................................................................................................................................................... 5
Епидемиологија и превенција меланома ......................................................................................... 7
Класификација меланома коже....................................................................................................... 14
Хирургија меланома коже ............................................................................................................... 16
Ретки облици меланома ................................................................................................................... 27
Меланом слузница главе и врата ................................................................................................ 27
Меланом других слузница........................................................................................................... 31
Mеланом увее ............................................................................................................................... 36
Меланом коњуктиве..................................................................................................................... 44
Хистопатолошка анализа меланома коже, слузница и лимфних нодуса.................................... 47
Хистопатолошка анализа меланома увеје ..................................................................................... 56
Молекуларна дијагностика у терапијском приступу меланому .................................................. 58
Иницијалне дијагностичке процедуре ........................................................................................... 59
Медикаментна терапија меланома ................................................................................................. 61
Адјувантна терапија меланома ....................................................................................................... 62
Хемиотерапија меланома ................................................................................................................ 68
Имунотерапија узнапредовалог и/или метастатског меланома................................................... 70
Таргет (циљана) терапија код узнапредовалог и/или метастатског меланома .......................... 77
Лечење метастаза меланома у централном нервном систему ..................................................... 84
Радиотерапија меланома ................................................................................................................. 86
Праћење (енгл. follow-up) пацијената с меланомом ..................................................................... 88
Страна 2
Радна група за национални водич за меланом
Председник: Проф. др Маријан Новаковић, Медицински факултет, Клиника за пластичну и
реконструктивну хирургију, Војномедицинска академија, Универзитет одбране у Београду
Чланови:
Проф. др Радан Џодић, Медицински
факултет, Универзитет у Београду, Институт
за онкологију и радиологију Србије –
координатор за хирургију
Прим. ВНС др Нада Бабовић, Институт за
онкологију
и
радиологију
Србије
-–
координатор за медикалну онкологију
Проф. др Аница Бобић Радовановић,
Медицински
факултет,
Универзитет
у
Београду, Клинички центар Србије, Клиника за
очне болести Клинички Центар Србије –
координатор за меланом ока
Проф. др Димитрије Брашанац, Институт за
патологију,
Медицински
факултет,
Универзитет у Београду – координатор за
хистопатолошку дијагностику
Проф. др Лидија Кандолф Секуловић,
Медицински факултет, Клиника за кожне и
полне болести, Војномедицинска академија,
Универзитет
одбране
у
Београду
–
координатор за превенцију
Проф. Светислав Врбић, Медицински
факултет, Универзитет у Нишу, Клиника за
онкологију, Клинички Центар Ниш
Проф. Др Злата Јањић, Медицински
факултет, Универзитет у Новом Саду, Клиника
за пластичну и реконструктивну хирургију,
Клинички Центар Војводине
Прим. др Јасмина Недовић, Клиника за
онкологију, Клинички Центар Крагујевац
Доц др Милан Јовановић, хирург пластичар,
Медицински
факултет,
Универзитет
у
Београду, Клиника за пластичну хирургију
Клинички Центар Србије
Проф. др Дејан Николић, Медицински
факултет, Универзитет у Београду, КБЦ
„Бежанијска Коса“
Проф. Србољуб Стошић, Медицински
факултет, Клиника за максилофацијалну
хирургију,
Војномедицинска
академија,
Универзитет одбране у Београду
Ассист. др сц. мед Иван Марковић,
Медицински
факултет,
Универзитет
у
Београду, Институт
за
онкологију
и
радиологију Србије
Доц. др Жељко Мијушковић, Медицински
факултет, Клиника за кожне и полне болести,
Војномедицинска академија, Универзитет
одбране у Београду
Доц. др сц. мед Даница Тиодоровић
Живковић,
Медицински
факултет,
Универзитет
у
Нишу,
Клиника
за
дерматовенерологију, Клинички Центар Ниш
Доц. др сц. мед Вицко Ференц, Медицински
факултет, Универзитет у Новом Саду,
Институт за онкологију Војводине
Ассист др сц. мед Борислава Николин,
Медицински факултет, Универзитет у Новом
Саду, Институт за онкологију Војводине
Ассист др сц.мед Дејан Рашић, Медицински
факултет, Универзитет у Београду, Клиника за
очне болести, Клинички Центар Србије
Прим. др Весна Микулић: Примарна
здравствена заштита, Градски Завод за кожне и
венеричне болести, Београд
др Снежана Живковић Перишић Завод за
јавно здравље:
Страна 3
Сарадници:
Бута Марко, др мед. онколошки хирург,
Институт за онкологију и радиологију Србије
Димитријевић Милован, проф. др сц. мед.,
максилофацијални
хирург,
Медицински
факултет, Универзитет у Београду, Клинички
центар Србије
Гајић
Бранислава,
др
дерматовенеролог,
Клинички
Војводине
мед.,
центар
Магић Звонко, проф. др сц., клинички
генетичар,
Медицински
факултет,
Војномедицинска академија, Универзитет
одбране у Београду
Михајловић Драган, проф. др сц. мед.,
патолог, Институт за патологију, Медицински
факултет, Универзитет у Нишу
Милеуснић Душан, доц. др сц. мед.,
радијациони онколог, Клинички центар Бања
Лука
Рош Татјана, др мед. дерматовенеролог,
Клинички центар Војводине
Рајовић Милица, др мед., специјалиста
пластичне и реконструктивне хирургије,
Клиника за пластичну и реконструктивну
хирургију, Војномедицинска академија
Стевановић Горан, доц. др сц. мед.,
Медицински факултет, Универзитет у Нишу,
Клиника за пластичну хирургију, Клинички
центар Ниш
Степић Ненад, доц. др сц. мед., специјалиста
пластичне и реконструктивне хирургије,
Медицински
факултет,
Војномедицинска
академија, Универзитет одбране у Београду
Шијан Горан, ассист. мр сц. мед.,
специјалиста пластичне и реконструктивне
хирургије,
Медицински
факултет,
Војномедицинска академија
Страна 4
Увод
Бранислава Гајић, Лидија Кандолф-Секуловић, Нада Бабовић
Меланом је малигна болест великог
друштвено-економског значаја с порастом
инциденције у свету. Уколико се болест
открије у раној фази пет година преживи преко
90% оболелих, око 60% уколико се болест
регионално проширила, а 15%–20% код
иницијално
дијагностикованих
удаљених
метастаза. У развијеним земљама, 80%
меланома открије се у раној фази болести због
добро организованих кампања за превенцију и
рано
откривање.
Подаци
о
клиничкопатолошким карактеристикама у
Србији указују на касну дијагнозу и потребу за
ефикаснијим мерама примарне и секундарне
превенције,
имајући
у
виду
да
се
високоризични
локализовани
меланом
иницијално дијагностикује код око 30%–40%
пацијената.
Стриктно придржавање упутствима из водича
добре клиничке праксе и мултидисциплинарни
терапијски приступ имају за крајњи циљ
повећање броја рано откривених меланома и
њихово одговарајуће лечење. То ће укупно
довести
до
смањења
морбидитета
и
морталитета, утицаја болести на појединца и
породицу, али и до смањења трошкова лечења.
Трећи циљ имплементације овог водича у
свакодневну клиничку праксу јесте да се
спровођењем одговарајућих превентивних
мера смањи број новооболелих.
Водич је припремљен према препорукама
стручњака, чланова Интерсекцијског одбора за
меланом СЛД, донесеним на основу важећих
водича земаља Европске уније, САД и
Аустралије, који су засновани на доступним
доказима из спроведених клиничких студија
(1-6). Класификација степена доказа и датих
препорука преузета је из Упутства за израду,
развој и имплементацију водича добре
клиничке праксе и приказана је у Табели 1 (7).
Део ставова у овим водичима донесен је на
основу консензуса стручњака и пренесен из
постојећих водича, без степеновања јачине
доказа и степена препоруке (добра клиничка
пракса, енгл. good clinical practice, GCP).
Табела 1. Класификација доказа
Ниво доказа
А
Б
Ц
Степен препоруке
I
IIa
IIb
III
√
Опис
Докази из мета-анализа мултицентричних, добро дизајнираних контролисаних
студија. Рандомизоване студије са ниско лажно позитивним и ниско лажно
негативним грешкама (висока поузданост)
Докази из најмање једне добро дизајниране експерименталне студије. Рандомизоване
студије са високо лажно позитивним и/или негативним грешкама (ниска поузданост
студија)
Консензус експерата
Ниво доказа
Постоје докази да је одређена процедура
или терапија употребљива или корисна
Процена ставова/доказа је у корист
употребљивости
Има веома мало документоване евиденције
о овој препоруци
Постоје докази и опште мишљење да дата
препорука није примењива, а у неким
случајевима може бити и штетна
Препорука
заснована
на
клиничком
искуству групе која је сачинила водич
Израз
Неопходно је
Требало би
Може се препоручити
Не може се препоручити
Може се препоручити
Страна 5
Дијагностика и лечење меланома спроводе се у
специјализованим установама, обавезно уз
претходан конзилијарни преглед пацијента и
доношење мултидисциплинарне терапијске
одлуке. Конзилијум за меланом чине: хирург,
интерниста-онколог, дерматолог, патолог,
радијациони
онколог,
уз
могућност
консултација других специјалности. Такође,
неопходно је да се обезбеди добра
документација и база података о сваком
пацијенту и у том циљу од изузетног је значаја
добра комуникација са лекарима који упућују
пацијенте у установу и комуникација са
социјалним службама и службама примарне
здравствене заштите које учествују у лечењу
пацијената.
Регистровање
оболелих
у
националном регистру за меланом обавеза је
сваке установе и лекара који лечи оболелог од
меланома. Регистар за меланом омогућава
праћење инциденце и морталитета од
меланома, квалитет лечења и указује на
недостатке и могућности за унапређење.
Једино уз све ове чиниоце могуће је
спроводити савремено и успешно лечење
меланома.
Литература:
1.
2.
3.
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii86-91.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton
M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J, Newton-Bishop J,
Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont AM.
European
Dermatology
Forum;
European
Association of Dermato-Oncology; European
Organization of Research and Treatment of Cancer.
Diagnosis and treatment of melanoma. European
consensus-based interdisciplinary guideline Update
2012. Eur J Cancer 2012; 48(15):2375-90.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
diagnosis, therapy and follow-up of melanoma
4.
5.
6.
7.
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
NCCN Clinical Practice guidelines in oncology
v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physiciangls/pdf/melanoma.pdf
Clinical Practice Guidelines for the Management of
Melanoma in Australia and New Zealand 2010.
Available
at:
www.nhmrc.gov.au/-filesnhmrc/publications/attachments/cp111.pdf
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al: Final
version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. J Clin Oncol 27:6199-6206, 2009
Милинић Н. Републичка комисија за израду и
имплементацију националних водича клиничке
праке.
Упутства за израду, развој и
имплементацију водича добре клиничке праксе.
Доступно
на
http://www.azus.gov.rs/wpcontent/uploads/2011/02/Vodic-za-vodice.pdf
Страна 6
Епидемиологија и превенција
меланома
Татјана Рош, Бранислава Гајић, Снежана Живковић-Перишић, Лидија КандолфСекуловић
Епидемиологија меланома
Меланом коже је током 2012. године у
Републици Србији,
био десети најчешћи
малигни тумор у оболевању и дванаести у
умирању код особа оба пола, са учешћем од
1,8 %, у структури оболевања и 1,3%, у
структури умирања од свих малигних тумора
(3). Према подацима Регистра за рак
Републике Србије у периоду од 2007. до 2012.
године, у просеку се годишње регистровало
624 новооболеле особе од меланома, 320
мушкараца
и
304
жене.
Просечна
стандардизована стопа инциденције (енгл.
adjusted standard rate, ASR-E) на стандардну
популацију Европе,
износила је 7,46 на
100.000 (95% CI 6,64 – 8,28), односно просечна
стандардизована инциденција (ASR-W) на
стандардну популацију света је износила
5,47/100.000( 95% CI 4,87 – 6,07) за особе
мушког пола.
Код особа женског пола
просечна стандардизована стопа инциденције
(ASR-Е) на стандардну популацију Европе,
износила је 6,36 на 100.000 (95% CI 5,65 –
7,08), односно просечна стандардизована
инциденција
(ASR-W)
на
стандардну
популацију света је износила 4,87 ( 95% CI
4,33 – 5,42) на 100.000 жена (3). Према истом
извору у периоду од 2007. до 2012. године, у
просеку се годишње регистровало 252 особе
умрле од меланома, 149 мушкараца и 103
жене. Просечна стандардизована стопа
морталитета
(ASR-E)
на
стандардну
популацију Европе,
износила је 3,39 на
100.000 (95% CI 2,84 – 3,93), а просечна
стандардизована морталитета (ASR-W) на
стандардну популацију света је износила
2,39/100.000 (95% CI 2,00 – 2,77) за особе
мушког пола.
Код особа женског пола
просечна стандардизована стопа морталитета
(ASR-E) на стандардну популацију Европе,
износила је 1,96 на 100.000 (95% CI 1,58 –
2,34), односно просечна стандардизована
морталитета
(ASR-W)
на
стандардну
популацију света је износила 1,41 ( 95% CI
1,14 – 1,68) на 100.000 жена (3).
Према последњим проценама IARC-a и
Globocan
пројекта
(2012)
процењена
инциденција (ASR-W) у Србији износи
8,5/100.000 код мушкараца и 5,9 на 100.000
код жена (2,3). Према истом извору, меланом
коже је најучесталији у Аустралији и Новом
Зеланду. Само у Аустралији један од 14
мушкараца и једна од 23 жене развије меланом
током живота. Инциденција меланома у САД
износи једну трећину, а у Великој Британији
једну четвртину инциденције у Аустралији,
док је у Европи највећа инциденција
забележена како у скандинавским земљама,
тако и у Холандији, Швајцарској и Словенији.
У односу на друге светске земље (нпр.
Аустралија, Нови Зеланд) Србија се са стопама
оболевања које су пет пута мање у односу на
највише процењене у свету, налази у групи
земаља са нижим ризиком оболевања. Ипак,
подаци о епидемиологији меланома у Јужној
Европи и у балканској регији открили су
разлике које се само делимично могу
приписати
географским
и
етничким
различитостима, већ указују и на непотпуно
пријављивање и касно откривање меланома у
неким државама Југоисточне Европе, па и
Србији (3, 4, 5). Просечна дебљина тумора по
Бреслоу (енгл. Breslow) у Словенији и земљама
западне Европе је мањи од 1 мм, док је у
Србији 2,95 мм према објављеним подацима
(5).
Превенција меланома
Примарна
превенција
меланома
коже
подразумева предузимање стратешких мера
Министарства здравља за унапређење заштите
становништва од УВ зрачења. Недавно
усвојена стратегија САД за превенцију рака
коже садржи пет основних начела наведених у
Табели 2, који могу да послуже као један од
модела
за
развој
будуће
стратегије
Министарства здравља Републике Србије за
Страна 7
превенцију рака коже (7) . Развој стратегије за
превенцију рака коже заснован је на чињеници
да већина случајева рака коже може да се
спречи превентивним мерама, и да је
превенција највероватније исплатива, имајући
у виду да високу учесталост појединих облика
рака коже и цене лечења узнапредовалих
случајева. Стратегија за превенцију рака коже
треба да буде усмерена на избегавање
непотребног и претераног излагања сунцу без
адекватне заштите.
Табела 2. Стратешки циљеви САД у превенцији рака коже
Повећати могућности заштите од сунца у спољашњој средини: обезбедити хлад на отвореним
просторима за рекреацију и у школским установама; учинити заштиту од сунца обавезном у радним
срединама на отвореном.
Информисање јавности о штетности УВ зрачења и неопходности адекватне заштите: прилагодити
кампање одређеним популацијама; обезбедити едукацију о заштити од сунца у предшколској и
школској и радним срединама; надгледати спровођене превентивних едукативних програма;
укључити јавни и приватни сектор у заједничке камање за превенцију рака коже.
Унапредити законску регулативу која ће омогућити превенцију рака коже: законе који подржавају
заштиту од сунца у оквиру плана изградње и реконструкције образовних институција и едукативних
програма Министарства просвете;
Смањити ризике везане за употребу соларијума: унапредити примену закона којим се забрањује
употреба соларијума за млађе од 18 година и увести додатне рестрикције за њихову употребу;
спроводити редовне кампање за смањење употребе соларијума међу одраслима;
Унапредити истраживања, праћење и процену превентивних акција против рака коже: континуирано
процењивати ефикасност мера за превенцију рака коже.
Улога лекара у стратегијама за превенцију
рака коже је покретање иницијатива за измену
законске регулативе путем Министарства
здравља, а у свакодневном раду информисање
опште популације о опасностима излагања
ултравиолетном зрачењу (УВ) и мерама
одговарајуће заштите од тог зрачења (1, 8).
Неопходна је едукација становништва о
правилној заштити од УВ зрачења кроз
кампање у медијима и едукација пацијената у
лекарским ординацијама, узимајући у обзир и
одржавање
оптималних
концентрација
витамина Д у организму (1, 9-11). Важно је
нагласити и правилно информисати јавност да
се адекватне концентрације витамина Д могу
обезбедити кроз исхрану и свакодневни
краткотрајни боравак напољу у безбедним
деловима дана (без намерног сунчања!) (1, 7,
9-11). У Србији довољно време за оптималну
синтезу витамина Д за предоминирајући
фототип коже у нашој популацији је током
лета 15 минута у јутарњим и поподневним
сатима што се обезбеђује кроз свакодневне
активности одласка и повратка са посла, а
зими 45-60 минута. Због тога се увек може
препоручити обавезан боравак напољу и
спортске активности у безбедним деловима
дана у свим годишњим добима, што има опште
повољно дејство на здравље, па и на
концентрацију витамина Д у крви. У ризичним
популацијама које се морају ригорозно
штитити од сунца (фотодерматозе, лична
анамнеза о раку коже, гастроинтестинална
обољења праћена отежаном ресорпцијом
витамина
Д,
култуоролошки
обрасци
облачења, доказана хиповитаминоза Д, итд.) –
потребно је обавезно надокнадити витамин Д
кроз суплементе (1, 7, 9-11)..
Посебно је важно обавестити становиштво о
избегавању намерног излагања УВ зрачењу у
циљу добијања тамног тена из естетских
разлога сунчањем и коришћењем соларијума.
Године
2009.
Светска
здравствена
организација прогласила је соларијуме класом
I карциногена, а мета анализа из 2014. gодине
у САД утврдила је да је више од 400 000
случајева рака коже у САД повезано са
употребом соларијума и то 245 000
базоцелуларних
карцинома,
168
000
планоцелуларних карцинома и 6000 меланома.
Посебно је ризик везан за млађу популацију,
где коришћење соларијума доводи до значајне
акумулације оштећења од УВ зрачења. Бразил
и Јужни Нови Велс, Аустралија су увели
поптуну забрану примене соларијума у својим
државама од јануара 2014. године, док је у
већини европских земаља и Аустралији
коришћење соларијума забрањено за млађе од
Страна 8
18 година, а за старије
информисани пристанак (7).
уз
потписани
Препорука
Степен препоруке
Ниво доказа
Избегавати настанак опекотина од сунчевог зрачења и I
примењивати мере заштите од УВ зрака
A
Препарати за заштиту од сунчевог зрачења јесу додатак, а не I
замена физичким методама УВ заштите. Основне методе су
избегавање излагања сунцу у ризичном периоду од 10 до 17
часова и коришћење заштитне одеће, док је коришћење
заштитних препарата неопходно за сунцу изложене делове
тела и морају се наносити изнова свака два сата
A
Неопходна је забрана употребе соларијума код малолетних I
лица и особа с повећаним ризиком од настанка меланома, а
код старијих од 18 година потписан пристанак у коме су дате
све релевантне информације о ризицима употребе соларијума
A
Имајући у виду да је за одржавање физиолошких IIa
концентрација витамина Д неопходно краткотрајно излагање
сунцу, које се постиже при обављању свакодневних
активности, уколико се саветује апсолутно избегавање
сунчевог зрачења неопходно је прописивање суплементације
витамина Д
B
У табели 3 наведене су важеће препоруке за
заштиту од ултравиолетног зрачења.
Популациони
скрининг
у
секундарној превенцији меланома
Табела 3. Препоруке за
ултравиолетног
зрачења
популацији
За сада нема конкретних доказа о ефикасности
и исплативости превентивних прегледа коже у
општој популацији у смањивању смртности од
меланома (1, 7). Први подаци добијени из
северне провинције Немачке, поређењем са
остатком Немачке где популациони скрининг
није спроведен, указали су на смањење
морталитета од меланома (12) . У току је
анализа података о ефектима на морталитет од
меланома скрининга који се спроводи у општој
популацији целе Немачке од 2007. године.
Имајући у виду пораст инциденције меланома
и цену лечења узнапредовале болести веома је
вероватно
да
ће
се
у
најновијим
истраживањима ипак потврдити ефикасност и
исплативост превентивних прегледа у општој
популацији.
заштиту од
у
општој
1. Избегавати непотребно излагање коже
сунчевим зрацима у периоду од 10 до 17 часова
2. Носити заштитну одећу, шешир и наочаре за
сунце које су непропустљиве за УВ зрачење
3. Наносити препарате за заштиту од сунца с
високим фактором заштите (SPF 50+) који
штите и од УВА и УВБ спектра (УВА ознака)
4. Неопходан је самопреглед коже једном
месечно
5. Прегледати кожу партнера и чланова
породице једном месечно
6. Потпуна забрана употребе соларијума
7. Одлазак код дерматолога једном годишње
неопходан код особа са средњим и високим
ризиком за настанак канцера коже
8. Неопходна је надокнада витамина Д путем
хране и суплемената код особа којима је
саветована ригорозна заштита од сунца
Идентификација и праћење особа
с високим ризиком за настанак
меланома
Припаднике ризичних група, њихове партнере
и старатеље треба обучити да препознају и
документују сумњиве лезије. Код ових особа
неопходан је комплетан преглед коже
Страна 9
информација пацијентима о заштити од сунца
и самопрегледу коже и морају знати да
препознају и упуте пацијента ради хируршког
уклањања промена на кожи које испуњавају
тзв. ABCDE
критеријуме или EFG
критеријуме за нодуларни меланом (шема 1)
(19).
дерматолога у шестомесечним интервалима уз
помоћ фотографије целог тела и дермоскопије
(13-18).
Лекари опште медицине треба да упуте
дерматологу особе које припадају некој од
ризичних група (табела 4) (19). Они, такође,
морају да буду обучени за давање
Шема 1. а. самопреглед коже
Прегледом коже могу се запазити промене на кожи које су нове, или се временом мењају, због чега је потребно
да се обратите лекару или будете упућени дерматологу од стране лекара. На овај начин меланом и други облици
канцера коже могу се отркити рано, када је излечење потпуно и трајно.
Прегледајте предњу
и задњу страну
трупа уз помоћ
огледала, а бочне
стране са
подигнутим рукама
Савијте лактове и
пажљиво
преглеедајте
подлактице,
надлактице и
дланове
Погледајте задњу
страну натколеница
и потколеница уз
помоћ огледала,
као и табане
Прегледајте задњу
страну врата и
главе са ручним
огледалом,
размичући косу
На крају,
прегледајте леђа,
задњицу и
гениталије уз
помоћ ручног
огледала
б. ABCDE и EFG критеријуми за клиничку дијагнозу меланома
Приликом прегледа коже, потребно је обратити пажњу на облик, величину, боју и ивице промена на кожи. Такође, било
каква (пигментована или без пигмента) промена на кожи која се брзо мења и расте заслужује уклањање и хистопатолошку
верификацију (ABCDE правило). ABCDE правило, међутим, не важи за нодуларни меланом који има потпуно другачију
клиничку презентацију. За рано препознавање нодуларног меланома примењује се EFG правило – било коју промену на
кожи без обзира на боју, уколико је нова, изнад нивоа коже, тврда на палпацију и континуирано расте неопходно је
хируршки уклонити и послати на хистопатолошку анализу.
Асиметрија (енгл. assimetry , А) једна
страна „младежа“ није иста као и друга
по боји, облику и величини
Граница (енгл. border, B ) ивице
промене су неправилне, подривене и
нејасне
Боја (енгл. colour, C) Боја промене је
различита и постоји више од две боје:
светло и тамно браон, црно, црвено или
плаво и њихове нијансе
Величина (енгл. diameter, D ) Јавити
се лекару уколико је пречник промене
већи од 6 мм. Меланом, међутим,
може бити и мањи од 6 мм у
!
Елевација (енгл., elevation, Е) Било која
промена на кожи без обзира на боју (често и
без пигмента) која је изнад нивоа коже.
!
Промена тврда на додир (енгл. firm to touch, F)
Било која промена на кожи без обзира на боју која
је тврда на додир заслужује хируршко уклањање уз
хистопатолошку анализу
Е
F
!
G
Континуирани раст (енгл. growing, G) Било који
„младеж“ или нов апромена на кожи без обзира
на боју коај континуирано расте заслужује
хируршко уклањање.
Елевација/еволуција (енгл. elevation/evolution , Е) било који
„младеж“ или променана кожи која се мења у облику, боји, величине и
издиже се изнад нивоа коже током времена заслужује хируршко
уклањање уз хистопатолошку анализу
Страна 10
Табела 4. Ризичне групе у општој популацији*
Лекари опште праксе упућују дерматологу одрасле пацијенте:
1. са >50 невуса и/или >20 невуса на горњим екстремитетима (искључујући оне мање од 2 мм)
2. са једним атипичним невусом или с више њих
3. са више од 50 невуса од којих су неки атипични и породичном анамнезом о меланому (тзв.
синдром фамилијарног атипичног невуса, раније синдром диспластичног невуса)
4. са личном анамнезом о уклоњеном меланому
5. старије од педесет година с тешким соларним оштећењем коже и анамнезом о уклоњеном
малигном тумору коже
6. са трансплантираним органима
Педијатри упућују дерматологу децу:
1. млађу од 15 година с џиновским конгениталним невусима (дијаметра већег од 10 цм)
2. с новим младежима, пигментованим и непигментованим (ружичасте боје) - који брзо расту
*према Argenziano и сар. (19)
Меланом,
трудноћа,
контрацептиви
и
надокнаде хормона
орални
терапија
Трудноћа доприноси расту меланоцитне
активности која је повезана само са
хиперпигментацијом, али не и другим
променама на невусима. Не постоји веза
између трудноће и ризика од развоја меланома
(21, 22) . Труднице немају лошију прогнозу од
осталих пацијената у сличном стадијуму
болести. Ипак, у неким студијама је
забележено да се меланом у трудноћи касније
дијагностикује, пре свега због тога што се
појава нове пигментне промене, њен раст и
промена облика, величине и боје приписује
трудноћи, о чему треба водити рачуна и пре
свега едуковати гинекологе да трудницу упуте
дерматологу ради прегледа било какве
промене на кожи која се мења (21, 22).
Труднице са променом на кожи суспектном на
меланом треба лечити исто као и жену која
није трудна. Трудноћа није контраиндикација
за извођење ексцизионе биопсије у локалној
анестезији.
Код жена у репродуктивном периоду код којих
је дијагностикован меланом, савет о трудноћи
треба дати у односу на ризик од рецидива
болести, те се за меланом ниског ризика и
средњег (IA, IB, IIA) може препоручити зачеће
после 2-5 године од операције меланома, док
се за локализовани меланом средњег и високог
ризика (IIB, IIC) зачеће треба одложити за
најмање 5 година. Консензус о јасним
препорукама у овој области још увек није
постигнут. У сваком случају, консултацију у
вези евентуалне трудноће треба обавити у
присуству породице водећи рачуна о
стадијуму болести и психосоцијалном аспекту
постављене дијагнозе.
Нема
доказа
да
примена
оралних
контрацептива и терапије надокнаде хормона
(енгл. hormone replacement therapy) повећавају
ризик од настанка меланома, нити повећава
ризик од рецидива меланома после операције
примарног меланома (23, 24).
Превентивно уклањање невуса
Не препоручује се превентивно уклањање
лезија које нису сумњиве јер већина нових
меланома код особа под ризиком настаје изван
постојећих невуса. Мало је вероватно да ће
превентивна ексцизија невуса који нису
сумњиви довести до повећаног преживљавања,
па према томе представља непотребну
процедуру (степен препоруке III) (1, 7, 20).
Страна 11
Дермоскопска дијагноза меланома
сумње на рани, неинвазивни меланом долази у
обзир
краткорочно
праћење
мерењем,
клиничком или дермоскопском фотографијом
после три месеца (15, 19).
Клиничка дијагноза меланома захтева преглед
комплетне површине коже под добрим
осветљењем, а у „искусним рукама“
дермоскопијом се повећава дијагностичка
тачност (Слика 1) (14-17). Клинички и
дермоскопски преглед увек подразумева
преглед целе коже и свих, а не само
појединачних лезија. У процењивању да ли
нека лезија може бити меланом, нарочито код
меланома
којима
недостају
уобичајене
клиничке карактеристике, од изузетног значаја
може бити пажљива анамнеза специфичне
врсте промена лезије, симптома и њиховог
временског тока (18). Када постоји низак ниво
Све особе које се јављају ради савета о
пигментним лезијама на кожи требало би
едуковати да редовно самостално прегледају
своју кожу, уз помоћ огледала или партнера, и
саветовати их о променама на које морају да
обрате пажњу (прилог) (1, 7, 20). Дерматолози
би требало да буду обучени за коришћење
дермоскопије у прегледу пигментних промена
и да током уобичајених прегледа због других
индикација, истовремено обаве целокупан
преглед коже (1, 7, 20).
Слика 1. Суперфицијално ширећи меланом, дијаметар лезије 3x4 мм, дебљина тумора по
Бреслоу 0,12 мм; а. клиничка слика б. Дермоскопија
Препорука
Степен препоруке
Ниво доказа
За све дерматологе неопходна је обука и
примена дермоскопије у свакодневном раду
I
A
Ради детекције меланома којима недостају IIа
дермоскопске
карактеристике
меланома
препоручује
се примена секвенционалне
дигиталне дермоскопије
Б
Код пацијената под повећаним ризиком за IIа
настанак примарног меланома препоручује се
израда базичне фотографије целог тела, као оруђа
за рану детекцију меланома
Б
Литература:
1.
2.
Clinical Practice Guidelines for the Management of
Melanoma in Australia and New Zealand 2010.
www.nhmrc.gov.au/-filesAvailable
at:
nhmrc/publications/attachments/cp111.pdf
Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R,
Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman
D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer;
3.
4.
2013. Available from: http://globocan.iarc.fr,
accessed on 19/Jan/2014.
Miljuš D, Živković-Perišić S. Registar za rak
Republike
Srbije.
Available
at:
http://www.batut.org.rs/download/publikacije/Regi
star%20za%20rak%20u%20Centralnoj%20Srbiji%
202010.pdf
Kandolf-Sekulovic L, Babovic N, Balic M, Nikolin
B, Nikolic D, Janjic Z, Jokic N, Milosavljevic M,
Mijuskovic Z, Rajovic M, Novakovic M, Vrbic S,
Pejcic I, Kovacevic P, Mihajlovic D, Roganovic T,
Страна 12
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Vicko F, Nikolic J, Marinkovic M. Epidemiology,
clinicopathological characteristics, diagnosis and
treatment of melanoma in Serbia – the Melanoma
Focus study. Vojnosanit Pregl
Kandolf-Sekulović L, Živković-Perišić S, Radević
T, Rajović M, Dinić M, Zolotarevski L, Mijušković
Z, Zečević RD, Novaković M. Melanoma in SouthEast Europe: epidemiological data from the central
cancer
registry
and
clinicopathological
characteristics from the hospital-based registry in
Serbia. Int J Dermatol. 2012; 51(10):1186-94.
Vranješ N, Miladinov-Mikov M, Nikolin B, Baltić
V. Epidemiology of cutaneous melanoma in the
province of Vojvodina. Arch Oncol 1998; 6(1):138.
U.S. Department of Health and Human Services.
The Surgeon General’s Call to Action to Prevent
Skin Cancer. Washington, DC: U.S. Dept of Health
and Human Services, Office of the Surgeon
General; 2014.Surgeon’s General Call to Action to
Prevent
Skin
Cancer.
Available
at
http://www.surgeongeneral.gov.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton
M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J, Newton-Bishop J,
Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont AM.
European
Dermatology
Forum;
European
Association of Dermato-Oncology; European
Organization of Research and Treatment of Cancer.
Diagnosis and treatment of melanoma. European
consensus-based interdisciplinary guideline Update
2012. Eur J Cancer 2012; 48(15):2375-90.
International Agency for Research on Cancer
Working Group on artificial ultraviolet (UV) light
and skin cancer. The association of use of sunbeds
with cutaneous malignant melanoma and other skin
cancers: a systematic review. Int J Cancer 2007;
120(5): 1116–22.
Cust AE, Armstrong BK, Goumas C, Jenkins MA,
Schmid H, Hopper JL et al. Sunbed use during
adolescence and early adulthood is associated with
increased risk of early-onset melanoma. Int J
Cancer 2011; 128(10): 2425-35.
Zeljic K, Kandolf-Sekulović L, Šupić G. Melnaoma
risk is assoicated with vitamin D receptor
polymorphism. Melanoma Res 2013; in press.
Katalinic A, Waldmann A, Weinstock MA, Geller
AC, Eisemann N, Greinert R et al. Does skin
cancer screening save lives? an observational study
comparing trends in melanoma mortality in regions
with and without screening. Cancer 2012; 118(21):
5395-402.
Feit NE, Dusza SW, Marghoob AA. Melanomas
detected with the aid of total cutaneous
photography. Br J Dermatol 2004; 150(4): 706–14.
Carli P, de Giorgi V, Chiarugi A, Nardini P,
Weinstock MA, Crocetti E et al. Addition of
dermoscopy
to
conventional
naked-eye
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
examination in melanoma screening: a randomized
study. J Am Acad Dermatol 2004; 50(5): 683–9.
Banky JP, Kelly JW, English DR, Yeatman JM,
Dowling JP. Incidence of new and changed nevi
and melanomas detected using baseline images and
dermoscopy in patients at high risk for melanoma.
Arch Dermatol 2005; 141(8): 998–1006.
Haenssle HA, Krueger U, Vente C, Thoms KM,
Bertsch HP, Zutt M et al. Results from an
observational trial: digital epiluminescence
microscopy follow-up of atypical nevi increases the
sensitivity and the chance of success of
conventional dermoscopy in detecting melanoma. J
Invest Dermatol 2006; 126(5): 980–5.
Vestergaard M, Macaskill P, Holt P, Menzies SW.
Dermoscopy compared to naked eye examination
for the diagnosis of primary melanoma: a metaanalysis of studies performed in a clinical setting.
Br J Dermatol 2008; 159(3): 669-76.
Kittler H, Guitera P, Riedl E, Avramidis M, Teban
L, Fiebiger M et al. Identification of clinically
featureless incipient melanoma using sequential
dermoscopy imaging. Arch Dermatol 2006; 142(9):
1113–9.
Argenziano G, Giacomel A, Abramavicus A et al.
Improving triage and management of patients with
skin cancer: challenges and considerations for the
future. Expert Rev Anticancer Ther 2012; 12(5),
609–621.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
„diagnosis, therapy and follow-up of melanoma“
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson
JF, Reintgen DS, Cascinelli N et al. Prognostic
factors analysis of 17,600 melanoma patients:
validation of the American Joint Committee on
Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol
2001; 19(16):3622–3634.
MacKelfresh J, Chen SC, Monthrope YM.
Pregnancy and changes in melanocytic nevi. Obstet
Gynecol 2005; 106(4):857–860.
Katz VL, Farmer RM, Dotters D. Focus on primary
care: from nevus to neoplasm: myths of melanoma
in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2002;
57(2):112–119.
Holly EA, Cress RD, Ahn DK. Cutaneous
melanoma in women. III. Reproductive factors and
oral contraceptive use. Am J Epidemiol 1995;
141(10):943–950.
Persson I, Yuen J, Bergkvist L, Schairer C. Cancer
incidence and mortality in women receiving
estrogen and estrogen-progestin replacement
therapy--long-term follow-up of a Swedish cohort.
Int J Cancer 1996; 67(3):327–332.
Страна 13
Класификација меланома коже
Димитрије Брашанац, Лидија Кандолф-Секуловић, Жељко Мијушковић
За меланом коже, важећа је TNM
класификација Америчког здруженог комитета
за рак (енгл. American Joint Committee on
Cancer – AJCC) из 2009. године (1).
Класификација меланома слузница и ока
наведена је у посебним поглављима. За
одређивање
стадијума
болести,
после
ексцизије примарног тумора, неопходна је
биопсија лимфног чвора стражара код тумора
дебљих од 1 мм. На основу хистопатолошког
налаза, и то дебљине тумора по Бреслоу
(Breslow), постојања улцерације и броја митоза
(за туморе тање од 1 мм), као и статуса
лимфних чворова и присуства/одсуства
удаљених метастаза одређује се стадијум
болести (табеле 5а, 5б, 5ц и 6) (1-5).
Табела 5а. Т класификација примарног меланома коже
Т класификација
Tis
Дебљина тумора
-
Додатни прогностички параметри
Melanoma in situ, нема туморске инвазије
Tx
непознато
Стадијум се не може одредити*
T1
≤1,0 mm
a: без улцерације, митозе<1/mm2**
б: са улцерацијом или с бројем митоза ≥1/mm2 или Кларк (Clark)
ниво инвазије IV/V уколико се митозе не могу адекватно
анализирати
T2
1,01–2,0 mm
а: без улцерације
б: са улцерацијом
T3
2,01–4,0 mm
а: без улцерације
б: са улцерацијом
а: без улцерације
б: са улцерацијом
*Недостатак података о дебљини тумора и/или улцерације или непознат примарни тумор; **број митоза се одређује на
препарату бојеном хематоксилин-еозином (XE)
T4
>4,0 mm
Табела 5б. N класификација регионалних лимфних нодуса код меланома коже
N класификација
Број лимфних нодуса с метастазама
Nx
непознат
N0
хистопатолошки доказано одсуство метастаза
N1
1 лимфни чвор
a.
b.
N2
2–3 лимфна чвора
микрометастаза*
макрометастаза
a.
микрометастазе*
b.
макрометастазе
c.
сателитска или in transit метастаза/е
без метастаза у регионалним лимфним
чворовима
≥4 лимфна чвора; лимфни чворови са збрисаном структуром; сателитске или in transit метастазе с
бар једним захваћеним регионалним лимфним чвором
*За детекцију микрометастаза неопходно је да бар једна ћелија реагује позитивно имунохемијски
N3
Табела 5ц. М класификација удаљених метастаза код меланома коже
M класификација
Тип удаљене метастазе
ЛДХ
M1a
Удаљене метастазе у кожи, поткожном ткиву или лимфним чворовима (ван
регионалних)*
нормалан
M1b
Плућне метастазе
нормалан
Удаљене метастазе друге локализације
M1c
или удаљене метастазе било које локализације с повишеним ЛДХ
*Илијачне лимфни чворови такође су класификоване као M1a
нормалан
повишен
Страна 14
Табела 6. Клиничка класификација меланома коже по стадијумима
КЛИНИЧКИ
СТАДИЈУМ
ПРИМАРНИ ТУМОР (pT)
МЕТАСТАЗЕ У РЕГИОНАЛНИМ
ЛИМФНИМ ЧВОРОВИМА (N)
УДАЉЕНЕ
МЕТАСТАЗЕ
(M)
0
In situ тумори Tis
нема N0
нема M0
IA
≤1 mm без улцерације T1a
нема N0
нема M0
IB
≤1mm са улцерацијом или бројем
митоза ≥1 mm2 T1b
нема N0
нема М0
1,01–2,0 mm без улцерације T2a
нема N0
нема М0
1,01–2,0 са улцерацијом T2b
нема N0
нема М0
2,01–4,0 mm без улцерације T3a
нема N0
нема М0
2,01–4,0 mm са улцерацијом T3b
нема N0
нема М0
>4,0 mm без улцерације T4a
нема N0
нема М0
IIA
IIB
IIC
>4,0 mm са улцерацијом T4b
нема N0
нема М0
IIIA
Било која дебљина тумора без
улцерације T(1-4)a
Микрометастазе у ≤3 лимфна чвора N1a,
N2a
нема М0
IIIB
Било која дебљина тумора са
улцерацијом T(1-4)b
Микрометастазе у ≤3 лимфна чвора N1a,
N2a
нема М0
Било која дебљина тумора без
улцерације T(1-4)a
≤3 нодалне макрометастазе
N1b, N2b
нема М0
Било која дебљина тумора без
улцерације T(1-4)a
сателитске i/ili in transit метастазе без
регионалних метастаза у лимфним
чворовима N2c
нема М0
Било која дебљина тумора са
улцерацијом T(1-4)b
≤3
нодалне
макрометастазе
или
сателитске или in transit метастазе без
метастаза у регионалним лимфним
чворовима N1b, N2b, N2c
нема М0
Било која дебљина тумора са
улцерацијом T(1-4)b или без
T(1-4)b
4 или више нодалних макрометастаза или
лимфни чворови збрисане структуре или
сателитске или in transit метастазе са
метастазом у бар једном лимфном чвору
N3
нема М0
Било који T
Било који N
Удаљене метастазе М1
IIIC
IV
Литература:
1.
2.
3.
4.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al: Final
version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. J Clin Oncol 27:6199-6206, 2009
Clinical Practice Guidelines for the Management of
Melanoma in Australia and New Zealand 2010.
Available
at:
www.nhmrc.gov.au/-filesnhmrc/publications/attachments/cp111.pdf
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii86-91.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton
M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J, Newton-Bishop J,
Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont AM.
European
Dermatology
Forum;
European
Association of Dermato-Oncology; European
5.
Organization of Research and Treatment of Cancer.
Diagnosis and treatment of melanoma. European
consensus-based interdisciplinary guideline Update
2012. Eur J Cancer 2012; 48(15):2375-90.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
diagnosis, therapy and follow-up of melanoma
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
Страна 15
Хирургија меланома коже
Маријан Новаковић, Радан Џодић, Србољуб Стошић, Милован Димитријевић, Ненад
Степић, Дејан Николић, Иван Марковић, Горан Шијан, Милица Рајовић, Марко Бута
Хирургија је куративни вид лечења пацијената
оболелих од меланома коже у локализованом
стадијуму болести, тј.без присуства удаљених
метастаза.
У
изолованим
случајевима
хируршко лечење се може применити и код
удаљених
солитарних
метастаза.
Све
досадашње студије доказале су да хируршка
терапија продужава преживљавање ових
пацијената и битно утиче на квалитет њиховог
живота (1-5).
Дијагностика
меланома
коже
почиње
прегледом
сумњиве
пигментне
лезије.
Анамнестичким подацима, клиничким и
дермоскопским прегледом (на основу и даље
важећих правила ABCDE и EFG код
пигментних промена) поставља се радна
дијагноза. Уколико се на основу клиничког и
дермоскопског прегледа посумња на меланом,
индикује се ексцизиона биопсија промене уз
обавезно
преоперативно
фотографисање
тумора пре хируршке интервенције, јер је
патохистолошка дијагноза једина егзактна
метода која потврђује меланом или га пак
искључује. Након потврде меланома коже и на
основу
добијених
хистопатолошких
карактеристика, следи одлука о наставку
хируршког лечења у смислу проширене
ексцизије, биопсије лимфног чвора стражара
и/или селективне дисекције регионалног
лимфног басена (1-5). Хирургија лимфних
чворова знатно је измењена у последњих
двадесет
година.
Елективна
дисекција
лимфних басена напуштена је и уступила је
место биопсији лимфног чвора стражара (енгл.
sentinel lymph node biopsy, SLNB). Хируршка
дисекција регионалног лимфног басена
индикована је за регионалне метастазе, било да
су оне микрометастазе (потврђене биопсијом
стражарског чвора, а клинички нису приметне)
– селективна дисекција, или макрометастазе
(клинички и радиолошки приметне) терапијска дисекција. Хирургија удаљених
метастаза индикована је у зависности од
општег стања пацијента, броја и локализације
метастаза (1-6).
1.
Дијагностичке биопсије
Екцизиона биопсија
Први корак ка коначној дијагнози сваке
промене, клинички и дермоскопски сумњиве
на меланом, јесте комплетна ексцизиона
биопсија. Она подразумева потпуно исецање
промене елиптичним резом којим се захвата
пуна дебљина коже и масно ткиво делом или
потпуно (а уколико то регија дозвољава
ресекција се ради до мишићне фасције).
Ексцизија је ширине 1–3 мм од ивице промене,
пратећи линије минималне тензије, лимфне
дренаже регије и вероватну планирану широку
ексцизију (1-5). Препоручује се примарна
директна сутура ране или аутотрансплантација
коже са удаљеног дела тела (или супротног
екстремитета). Локалне кожне режњеве
неопходно
је
избегавати,
због
компромитовања
лимфне
дренаже
и
реексцизије са биопсијом стражарског чвора
уколико је индикована. Комплетна ексцизиона
биопсија изводи се у највећем броју случајева
у условима локалне инфилтрационе (ромб)
анестезије. Инфилтрацију локалног анестетика
неопходно
је
урадити
по
претходно
испланираном елипсастом резу субкутано или
интрадермално. Нема доказа, у досадашњим
студијама, да тип анестезије (општа или
локална) утиче на прогнозу болести (1-5, 8).
Комплетну ексцизиону биопсију промена
сумњивих на меланом неопходно је да изводи
за то едукован хирург одређене специјалности
(специјалиста пластичне и реконструктивне
хирургије,
онколошки
хирург,
максилофацијални хирург, општи хирург,
оториноларинголог или, у новије време,
дерматохирург). Широка ексцизија примарне
промене у фази биопсије није индикована, јер
компромитује лимфну дренажу и може да
онемогући каснију детекцију лимфног чвора
стражара (1-5, 8, 9).
Страна 16
затварање ране и уз претходно обавезно
приказивање пацијента конзилијуму (1-5, 10).
Шема 2. Шема ексцизионе биопсије
Парцијална биопсија
Парцијална биопсија подразумева исецање
дела тумора суспектног на меланом меланом и
она се изводи само из нужде. Узима се пуна
дебљина коже с делом тумора који је највише
измењен (1-5, 10). Индикацију за ову
процедуру неопходно је да донесе надлежни
мултидисциплинарни конзилијум за меланом
јер је она повезана с највећим бројем
реексцизија, имајући у виду да патолог можда
неће имати довољно ткива да се изјасни у
прилог меланому или против њега (1-5, 10).
Такође, парцијална биопсија може условити
дијагностичке
грешке
и
онемогућити
одређивање дебљине тумора по Бреслоу. Ипак,
она се примењује кад комплетна ексцизиона
биопсија није технички изводљива. Најчешће
је у питању лоше опште стање пацијента и
немогућност да поднесе већи оперативни
захват (1-5, 8). Такође, она је индикована у
случајевима када су лезије велике као lentigo
maligna лезија на лицу, акралне или мукозне
лезије, или уколико комплетна ексцизија може
довести до козметичких и/или функционалних
недостатака, на појединим деловима тела као
што су лице, врат и шаке (1-5, 10). И најзад,
парцијалну биопсију примењујемо када
клинички и дермоскопски постоји низак
степен сумње на меланом (1-5, 10). Према
резултатима досадашњих студија не постоји
теоретски ризик за дисеминацију меланома
парцијалном
биопсијом.
Уколико
се
хистопатолошким
налазом
не
потврди
дијагноза меланома, а остаје клиничка сумња
да је у питању меланом, неопходна је
ребиопсија с другог места лезије или
комплетна ексцизија с добрим планом за
Слика 2. Пример инцизионе биопсије
Остале методе парцијалне биопсије (shave
биопсија, deep shave биопсија, киретажа,
радиохируршка ексцизија) контраиндиковане
су јер не дају адекватан узорак и носе ризик за
дијагностичку
грешку.
Такође,
хистопатолошка анализа смрзнутих узорака
(biopsio ex tempore) и цитолошки преглед
примарног тумора потпуно су одбачени (1-5,
10). Такође је, правилима добре клиничке
праксе и препорученим водичима за третман
меланома,
апсолутно
контраиндиковано
примењивати
било
какво
уклањање
меланоцитних и суспектних пигментних
промена деструктивним методама (ласер,
криотерапија
течним
азотом,
електрофулгурација
високофреквентним
струјама, укључујући и радиоталасе) (1-5, 10).
Страна 17
2.
Хируршка
примарног меланома
терапија
Примарни меланом коже јесте било која
малигна трансформација меланоцита коже, без
обзира на клиничкопатолошки субтип и
дубину инвазије, без евидентних клиничких и
патохистолошких знакова локалне, регионалне
или удаљене дисеминације процеса. Примарни
меланом коже лечи се хируршком ексцизијом
и она је златни стандард за његов третман.
Хируршко лечење меланома подразумева
реексцизију ширег дела коже око реза
биопсије (или комплетну ексцизију претходно
парцијалном биопсијом дијагностиковане
промене). Знајући да се меланом прво шири
локалном инвазијом, препоручена ширина реза
је од 5 до 20 мм око клинички видљиве
промене (1-5). Најоптималније је да се коначно
хируршко лечење примарног меланома коже
спроведе у првих шест недеља након
ексцизионе биопсије, мада нема података да је
одлагање биопсије лимфног чвора стражара и
после овог времена утицало на каснији ток
болести, те се може спровести и у овим
случајевима према одлуци конзилијума (1-5,
11). Препоручене хируршке маргине приказане
су у табели 7. Пре хируршке ексцизије
меланома потребно је лењиром иѕмерити
удаљеност од планираног реза и обележити
планиране ивице ексцизије јер ће након
хируршког исецања доћи до скупљања
препарата. Циљ хируршке терапије примарног
меланома коже било које дебљине јесте да се
добију маргине које немају туморске ћелије
(тзв. слободне маргине) како би се спречио
рецидив болести. Став о ширини ексцизије
донет је на основу закључака студија да
пацијенти са инвазивним меланомом, код
којих је ексцизија била шира од предложене,
нису имали мању стопу рецидива, нити је
ексцизија шира од 1 до 2 цм утицала на дуже
преживљавање
након
операције
и
преживљавање без знакова прогресије болести.
У односу на стадијум болести и на основу
одлуке надлежног конзилијума за меланом
доноси се одлука да ли треба да се уради и
биопсија лимфног чвора стражара према
постојећим индикацијама (1-5).
Уколико је примарни меланом ексцидиран по
смерницама за ексцизиону биопсију (1–3 мм у
клинички здраву кожу) неопходна је
реексцизија дела коже око постоперативног
ожиљка (или ране), до мишићне фасције у
дубину или до табуле екстерне (на поглавини).
Реексцизија дела коже може се извести у
локалној или општој анестезији у зависности
од општег стања пацијента, локализације и
величине лезије и уз примену одговарајућих
реконструктивних метода (реконструктивна
лествица). Раније је аутотрансплантат, који се
узимао са удаљеног дела тела или са супротног
екстремитета, имао предност у односу на
локални режањ (због касније локалне контроле
тока болести у смислу појаве рецидива или
сателитозе). Данас је доказано да метода
реконструкције аутотрансплантатом нема тих
предности и индикована је једино уколико је
дефект велики и уколико је потребно за краће
време извршити реконструкцију дефекта (12,
13, 14). Наиме, ова метода даје најлошији
козметски резултат који је важан посебно када
су у питању млађе особе и локализације
меланома на отвореним деловима тела (1-5, 1315). Маргине реексцизије од средине
постоперативног ожиљка (ране) до у клинички
здраво ткиво, одређују се на основу дебљине
тумора по Бреслоу према европским
смерницама за лечење меланома коже и
наведене су у Табели 7 (1-5, 16).
Страна 18
Табела 7. Препоручене маргине ресекције
Дебљина по Бреслоу (мм)
In situ
Маргине ресекције (цм)
0,5 цм
До 2 мм
1 цм
Преко 2 мм
2 цм
колико је R0 ресекција немогућа постоје
индикације за функционалну или радикалну
ампутацију, најчешће до првог зглоба
проксимално од меланома, на шакама, а до
првог метатарзофалангеалног зглоба, на
стопалима Функционална ампутација има
предност у односу на радикалну, имајући у
виду да још није утврђена статистички
значајна разлика у стопи рецидива и
преживљавању пацијената код којих је
спроведена радикална ампутација у односу на
функционалну. Ампутацију је могуће избећи
само код раних субунгвалних меланома и тада
је индикована ексцизија меланома 1–3 мм у
клинички здраву кожу, а потом се дефект
реконструише по Волфу (Wolfu) (1-5, 19).
За функционалне регије поглавине и лица (за
капке, нос и усне), могу бити дозвољене мање
маргине, док је за остале регије неопходна
радикалност по принципима онколошке
доктрине. Микрографска контрола маргина
тумора доприноси поштеди ткива и бољем
естетском и функционалном резултату код
ових регија, али не треба заборавити ни
чињеницу да се у овим регијама најчешће
јављају рецидиви баш због поштедне
хирургије (1-5, 16-18).
За субунгвални меланом могуће је избећи
ампутацију у колико постигнемо R0 ресекцију
екцизијом нокатне плоче.
Овакав дефект
можемо реконструисати слободним кожним
аутотрансплантатом по Волфу (Wolfu).
У
Препорука
Код клиничке сумње на меланом индикована је
примарна комплетна ексцизија са уским (1-3 мм)
ивицама ресекције
После дијагнозе меланома, ради хируршког
лечења индикована је радикална ексцизија са
одговарајућим маргинама у циљу превенције
локалних рецидива. Одговарајуће маргине
наведене су у табели 6
На бази, ексцизија треба да буде учињена до
нивоа фасције
Коначну одлуку о промени ширине коначне
ексцизије може донети хирург само после
информисања пацијента у случају одређених
анатомских локација тумора и у зависности од
коначно одређеног стадијума болести
Код меланома на посебним локализацијама
(lentigo maligna melanoma, акрални меланом) као
што су лице, ушне шкољке, прсти шака и стопала,
могу се применити смањене маргине ексцизије, а
ретроспективне
студије
доказале
су
да
коришћењем 3Д хистологије (микрографски
контролисана хирургија) нема повећања процента
локалних рецидива или смањења укупног
преживљавања. Одлуку доноси хирург после
давања пуних информација пацијенту.
Код постојања резидуалног
тумора (R1
микроскопски, R2 макроскопски) неопходна је
реексцизија до постизања маргина без тумора
(R0).
Степен препоруке
Ниво доказа
IIа
А
Iа
А
IIб
Б
IIа
Ц
IIа
Ц
IIа
Ц
Страна 19
3.
Хируршко
збрињавање
регионалних лимфних чворова
Детекција метастазе у регионалним лимфним
чворовима најважнији је прогностички фактор
у
раним
стадијумима
меланома.
У
досадашњим студијама, оне су откривене код
20%–50% пацијената с меланомом средње
дебљине инвазије (Бреслоу 1,1–4 mm) (1-5, 20).
Детекција
секундарних
депозита
у
регионалном лимфном басену код ових
пацијената важна је због тога што су они
кандидати за терапијску дисекцију лимфног
басена и евентуално, адјувантну терапију (1-5).
Идентификовање пацијената с клинички
неприметним метастазама (непалпабилне и
ултразвучно
недетектабилне
метастазе)
постиже се биопсијом лимфног чвора стражара
(енгл. sentinel lymph node biopsy, SLNB). Ово је
дијагностичко-прогностичка
процедура
и
добро стандардизована објективна метода
којом се одређује стадијум болести и поставља
индикација за дисекцију лимфног басена и/или
адјувантну терапију. Ова метода статистички
значајно продужава период без болести (енгл.
disease-free survival, DFS), али не утиче на
укупно преживљавање (енгл. overall survival,
OS) (20-26). У Санбелт (енгл. Sunbelt) студији
утврђено је да већи број пацијената којима је
урађена комплетна дисекција лимфног басена,
после позитивног налаза у лимфном чвору
стражару, преживи пет година (преживљавање
специфично за меланом) него пацијенти код
којих је дисекција урађена после појаве
клинички приметних метастаза, што је такође
потврђено и у коначној анализи резултата
MSLT-1 студије за меланоме средње дебљине
тумора (1,2-3,5 mm, Бреслоу) (23, 24). У овој
студији
десетогодишње
преживљавање
специфично за меланом било је статистички
значајно веће код пацијената код којих је
учињена дисекција регионалног лимфног
басена после налаза микрометастаза у
лимфном чвору стражару (24). Број оболелих
са примарним меланомом дебљим од 4 mm
није био довољно велики за процену утицаја
ове процедуре на преживљавање специфично
за меланом у овој групи пацијената (24).
Индикације за биопсију стажарског лимфног
чвора према европским препорукама су:
•
клинички и ултразвучно неизмењени
лимфни чворови и одсуство удаљених
метастаза након ексцизије примарног
меланома;
•
дебљина примарног
Бреслоу ≥1 мм;
•
дебљина меланома по Бреслоу <1 мм
уз постојање додатних фактора ризика:
улцерација,
једна
или
више
митоза/mm2 или IV степен инвазије по
Кларку (Clark);
•
у случајевима микросателитозе у
патохистолошком налазу примарног
меланома,
иако
ови
пацијенти
припадају N2 стадијуму болести, ради
потврде N3 стадијума болести (1-5, 2026).
меланома
по
Биопсија стражарског лимфног чвора у регији
главе и врата анатомски је и технички изазов,
јер се често могу наћи мултипли дренажни
басени. Такође, на гама-камери суперпонирају
се сцинтиграфски сигнали радиофармака
убризганог око ожиљка од ексцизионе
биопсије примарног тумора и чвора стражара,
па се предлаже примена мањих доза
радиофармака. Због свега наведеног, пацијента
треба обавезно упутити у терцијарну
здравствену установу која је оспособљена за
спровођење ове процедуре (1-5).
За биопсију лимфног чвора стражара код
меланома одавно је препоручено двоструко
мапирање (сцинтиграфија и метиленско плаво
пребојавање) лимфног чвора, и то према
препорукама
Европског
удружења
за
нуклеарну медицину и Европске организације
за истраживање и лечење канцера (енгл.
EANM/EORTC recommendations), као и
Америчког удружења за клиничку онкологију
и Америчког друштва за хируршку онкологију
(ASCO i ASSO guidelines). Имајући у виду да је
SLNB неопходан у дијагностици, одређивању
стадијума и лечењу оболелих од меланома,
неопходно
је
да
се
спроводи
у
специјализованим установама (1-5, 20, 21).
Страна 20
Слика 3. а. Позиција лимфних чворова стражара у односу на примарни тумор. б. лимфни чвор
стражар обојен метиленскоплавом бојом
Препорука
Елективна дисекција регионалних лимфних
чворова није индикована у лечењу меланома без
обзира на дебљину тумора
Биопсија лимфног чвора стражара индикована је
ради одређивања стадијума болести код
меланома дебљине веће од 1 мм у одсуству
регионалних и удаљених метастаза
Биопсија лимфног чвора стражара индикована је
и код меланома тањих од 1 мм у одсуству
регионалних и удаљених метастаза у случају
постојања додатних фактора ризика: улцерације
и присуства митоза (pT1b стадијум) посебно код
тумора дебљине 0,75–1 мм
4.
Хирургија
метастаза
у
регионалним
лимфним
чворовима: терапијска дисекција
регионалних лимфних басена
Регионалне метастазе могу се детектовати на
основу клиничког, ултразвучног прегледа или
на основу биопсије стражарског лимфног
чвора. Уколико клинички и ултразвучни
прегледи указују на секундарне депозите у
регионалном лимфном басену, или се
патохистолошком анализом узорка лимфног
чвора стражара открију метастазе, индикована
је дисекција регионалног лимфног басена.
Према томе, индикација за терапијску
дисекцију регионалног лимфног басена
представљају
клинички
и
радиолошки
верификоване макрометастазе.
Селективне
дисекције се изводе у случајевима када је
Степен препоруке
Iа
Ниво доказа
A
Iа
A
IIа
Б
икрометастаза
доказана
стражарског лимфног чвора (1-5).
биопсијом
Дисекција лимфних чворова је операција која
подразумева радикално уклањање свих
чворова у саставу лимфног басена, сем на
врату, где се препоручује модификована
радикална дисекција. Она подразумева
дисекцију лимфних чворова врата од регије IV.
Минималан број уклоњених лимфних
нодуса у латералној регији врата мора да буде
20 а у централној регији врата 10.
У
појединим случајевима неопходно је уз
централну дисекцију врата учинити и
лобектомију. Радикална дисекција врата је
индикована само у колико је немогуће урадити
модификовану радикалну дисекцију врата
услед инфилтрације елемената.
За сваку
дисекцију регионалног лимфног подручја
постоје стандардне хируршке технике којих се
Страна 21
треба придржавати сходно савременим
сазнањима онколошке доктрине (1-5).
лимфних чворова који прате илијачне крвне
судове, и она је индикована у случају
детекције
патолошки
измењених
параилијачних лимфних чворова ултразвучно
или CT/MR прегледом мале карлице.
Дисекција се изводи и када су верификована
више од три позитивна ингвинална лимфна
нодуса након дисекције ингвинума или
уколико је позитиван Клокеов (Cloquet)
лимфни нодус (1-5). У Табели 8 наведене су
препоруке о адекватности хидуршке дисекције
лимфних басена.
У пазушној јами, дисекција подразумева
уклањање лимфних чворова из сва три спрата
по Бергу. Уклањање малог грудног мишића и
Ротерових жлезда је индиковано само у колико
су они захваћени. Минимални број уклоњених
аксиларних лимфних нодуса је 15. Ингвинофеморална дисекција подразумева уклањање
свих површних и дубоких лимфних чворова у
регији феморалног троугла а минималан број
уклоњених лимфних нодуса мора да буде 10.
Илијачна дисекција подразумева уклањање
Табела 8. Препоруке за адекватну ресекцију регионалних лимфних басена
Регија
Препоруке за адекватну ресекцију
Глава и врат
Минумум 20 уклоњених лимфних чворова у
латералној регији врата и 10 у централној регији
врата.
Лице, уво, предњи део скалпа: тотална
паротидектомија и радикална дисекција врата.
Задња страна поглавине: проширена радикална
дисекција врата која обухвата и субокципиталне
ретроаурикуларне и нухеалне чворове. За ову
специфичну локализацију, дисекција се може
сматрати адекватном ако је најмањее 5 лимфних
чворова уклоњено.
Горњи екстремитети
Минимум 15 уклоњених чворова
Дисекција пазушне јаме укључује сва три нивоа
аксиле
Доњи екстремитети
Минимум 10 чворова
Дисекција свих површних и дубоких лимфних
чворова у регији феморалног троугла
Илијачна дисекција индикована у случају детекције
патолошки измењених параилијачних лимфних
чворова
Такође, у неким центрима ингвинална дисекција
индикована је и уколико су Cloquet чвор или 3
ингвинална лимфна чвора патолошки измењени.
Дисекција лимфног чвора за рецидивантни чвор
Дијагноза рецидива у лимфном чвору врши се
игленом аспирацијом (енгл. fine needle aspiration),
праћеном одговарајућом комплетном дисекцијом
лимфног басена према горенаведеним препорукама
5.
Хирургија
регионалних
лимфних чворова меланома главе
и врата
Терапијска дисекција метастаза
меланома главе и врата
Након ексцизије примарног меланома коже
лица, паротидомасетеричне регије, поглавине
испред ушне шкољке, уколико постоје
клинички и ултразвучно дијагностиковани
лимфни нодуси у паротидној пљувачној
жлезди
и/или
врату
индикована
је
суперфицијална
паротидектомија
и
модификована радикална
дисекција врата
(уклањају се лимфни нодуси I до V нивоа
врата). Тотална паротидектомија је ретко
индикована а одлука се доноси на основу
интраоперативног налаза. (1-5, 20-27).
Страна 22
Након
ексцизије
примарног
меланома
поглавине иза ушне шкољке, уколико постоје
клинички и ултразвучно манифестни лимфни
нодуси,
индикована
је
терапијска,
модификована радикална дисекција врата
(уклањају се лимфни нодуси у II, III, IV и V
нивоу) која укључује и ретроаурикуларне,
окципиталне и нухеалне лимфонодусе).
Након ексцизије примарног меланома доње
трећине врата када постоје клинички и
ултразвучно позитивни лимфни нодуси
индикована је модификована радикална
Биопсија лимфног чвора стражара
меланома главе и врата
Након ексцизије примарног меланома коже
лица, паротидомасетеричне регије, поглавине
испред ушне шкољке, када не постоји
клинички и ултразвучно увећани лимфни
нодуси, индикована је биопсија лимфног чвора
стражара према важећим индикацијама.
Уколико се у току сентинел биопсије у
дренирајућој лимфној регији примарног
тумора (паротидна жлезда) нађу два позитивна
сентинел лимфна нодуса, или више њих, и
хистопатолошки
потврде
микрометастазе
индикована је тотална паротидектомија и
селективна
модификована
радикална
дисекција врата (уклањају се лимфни нодуси I
до V нивоа врата) (1-5, 20-28).
Након
ексцизије
примарног
меланома
поглавине иза ушне шкољке када не постоје
клинички и ултразвучно детектовани лимфни
нодуси индикована је биопсија лимфног чвора
стражара према важећим индикацијама.
Уколико су патохистолошки потврђене
микрометастазе у сентинел лимфном нодусу
индикована је селективна модификована
радикална дисекција врата (уклањају се
лимфни нодуси у II, III, IV и V нивоу) која
укључује и ретроаурикуларне, окципиталне и
нухеалне лимфонодусе (1-5, 20-28).
Након ексцизије примарног меланома доње
трећине врата без клинички и ултразвучно
позитивних лимфних нодуса, индикована је
биопсија лимфног чвора стражара према
важећим индикацијама. Уколико се након
урађене сентинел биопсије у доњој трећини
врата патохистолошки потврди да се ради о
микрометастазама индикована је селективна
дисекција врата (уклањају се лимфни нодуси у
III, IV и V нивоу) (1-5, 20-28).
Уколико се након ексцизије меланома коже
поглавине, паротидомасетеричне регије и
дисекција врата (уклањају се лимфни нодуси у
III, IV и V нивоу) (1-5, 20-27).
У случају када се метастазе појаве са осталих
примарних локализација ради се адекватна
селективна дисекција врата која мора да
обухвати захваћени ниво врата и три околна
нивоа. Уколико постоји метастазе атипичне
локализације на врату (енгл. skip метастазе),
осим регије захваћеног нивоа врата, потребно
је учинити селективну дисекцију и околне три
регије врата, као и регије која дренира
примарни тумор.
врата, урађене сентинел биопсије и добијене
патохистолошке потврди да не постоје
микрометастазе
у
лимфним
нодусима
дренирајуће регије индиковано је клиничко и
ултразвучно праћење. Када се у току
контролних ултразвучних прегледа детектује
радиолошки
суспектан
лимфни
нодус
индикована је екстирпација лимфних чворова,
без обзира на то да ли су чворови клинички
палпабилни или не (1-5, 20- 28).
У случају када се микрометастазе током
биопсије лимфног чвора стражара нађу на
другим локализацијама, ради се адекватна
селективна дисекција врата која мора да
обухвати захваћени ниво врата и три околна
нивоа. Уколико се у току биопсије лимфног
чвора стражара нађу микрометастазе атипичне
локализације на врату (енгл. skip метастазе),
осим регије захваћеног нивоа врата, потребно
је учинити селективну дисекцију и околне три
регије врата, као и регије која дренира
примарни тумор.
Слика 4. Регије врата
Страна 23
Препорука
Степен препоруке
Ниво доказа
Уколико се нађу микрометастазе у биопсији IIб
лимфног чвора стражара индикована је
комплетна дисекција регионалног лимфног
басена
Б
Терапијска дисекција регионалног лимфног IIа
басена индикована је када су детектоване
лимфогене метастазе УЗ, ЦТ или ПЕТ/ЦТ
прегледом с цитолошком или хистолошком
потврдом без присуства удаљених метастаза
Ц
Код пацијената с релапсом болести у исти IIа
лимфни басен који је већ оперисан без
присуства удаљених метастаза, у зависности од
могућности хирургије индикована је дисекција
лимфних чворова или редисекција.
Ц
или сателитоза налази се до 2 цм око тумора и
треба је разликовати од рецидива тумора и in
transit метастаза. In transit метастазе налазе се
на путу до регионалног лимфног басена и могу
бити кожне или поткожне. За локални рецидив
као и за сателитске и in transit метастазе
индикована је ексцизија in toto (до клинички
здравих рубова коже) када је год могућа. За
нересектабилне сателитске и in transit
метастазе (или њихове рецидиве) морају се
размотрити нехируршке методе лечења као
што су радиотерапија, електрохемиотерапија и
изолована перфузија екстремитета (1-5).
6.
Хирургија
локалног
рецидива, сателитских и in transit
метастаза
Болесници с локалним и/или регионалним
рецидивом меланома имају знатан ризик од
добијања удаљених метастаза. Терапија избора
је хирургија локалног или регионалног
рецидива. Локални рецидив се може јавити на
месту некомплетне ексцизије примарног
меланома (енгл. rest tumor), када се тумор
налази у ожиљку примарно ексцидираног
тумора или око ожиљка. Локална метастаза
Препорука
Степен препоруке
Хируршка терапија локорегионалних метастаза IIа
индикована је уколико нема удаљених
метастаза, а хируршком интервенцијом могуће
је постићи радикално уклањање метастаза
7.
Хирургија
меланома
дисеминованог
Индикацију за хирургију удаљених метастаза
неопходно је поставити на основу општег
стања пацијента, увида у раширеност болести
и увек по одлуци конзилијума за меланом.
Уколико се ради о солитарним удаљеним
метастазама где је хирургија технички
изводљива она је терапија избора. Одлука се
мора донети после опсежних испитивања
којима се потврђује да су метастазе
појединачне,
односно
неопходно
је
искључивање постојања мултиплих промена
Ниво доказа
Ц
(ПЕТ-КТ и МР главе пожељни су за процену).
Одлука о хируршком лечењу метастаза доноси
се мултидисциплинарно, уз обавезно учешће
одговарајућег
хирурга
специјалисте
у
зависности
од
локализације
метастазе.
Хируршко лечење метастатског меланома
може имати и палијативну улогу с циљем
ублажавања тегоба пацијента, смањивања
волумена тумора-debulking, добијања узорка
ткива за одређивање мутационог статуса као и,
евентуално, бољег одговора на системску
терапију (1-5, 6).
Страна 24
Хирургија меланома код деце
Хируршка дијагностика и хируршка терапија
примарног меланома код деце, без обзира на
узраст, не би требало да се разликује од
процедура које се спроводе код одраслих. Када
се постави дијагноза меланома, где год да се
налази,
на
џиновским
или
малим
конгениталним меланоцитним младежима, на
диспластичном младежу или као de novo
промена, хируршка терапија је индикована с
маргинама које су препоручене код одраслих
(1-5, 29).
SLNB и комплетна дисекција лимфног басена
одлично су толерисане методе код деце и
индикације за ове операције требало би да
буду као код одраслих. Иако број деце која су
подвргнута SLNB -у није довољан за
одговарајућу процену, степен позитивности
лимфног чвора је 25%–60%, што значи да
млађи
пацијенти
имају
већу
стопу
позитивности лимфног чвора од одраслих.
Утврђено је да 83% пацијената код којих је
потврђено присуство метастаза у лимфном
чвору стражару преживи пет година, што
указује на то да је укупно преживљавање код
одраслих краће него код деце и млађих
пацијената (1-5, 29).
Хирургија меланома код трудница
Хируршки третман примарног меланома код
трудница исти је као код осталих оболелих (15, 30, 31). Лимфосцинтиграфија код трудница
је безопасна процедура, јер експозиција око 1
мSy што спада у физиолошке нивое
ирадијације, али је опрез потребан код
локализације на абдомену и доњем делу леђа,
када треба смањити активност на 30–40 МBq
(21, 32). Ипак, уколико се користи општа
анестезија (а не локална инфилтративна)
многи аутори одлажу ову интервенцију после
порођаја (33). Имајући у виду да у 1%
случајева постоји ризик од алергијске реакције
на плаву боју (чешће код изосулфанплаве, али
су описани и појединачни случајеви са
метиленскоплавом),
њена
примена
је
контраиндикована код трудница (21), мада је у
једној
серији
код
15
трудница
са
дијагностикованим меланомом коришћена без
нежељених реакција, што је недовољно за
коначни закључак (30).
Литература:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii86-91.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton
M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J, Newton-Bishop J,
Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont AM.
European
Dermatology
Forum;
European
Association of Dermato-Oncology; European
Organization of Research and Treatment of Cancer.
Diagnosis and treatment of melanoma. European
consensus-based interdisciplinary guideline Update
2012. Eur J Cancer 2012; 48(15):2375-90.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
„diagnosis, therapy and follow-up of melanoma“
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
NCCN Clinical Practice guidelines in oncology
v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/p
df/melanoma.pdf
Clinical Practice Guidelines for the Management of
Melanoma in Australia and New Zealand 2010.
Available
at:
www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attac
hments/cp111.pdf
Testori A, Soteldo J, Powell B, Sales F,
Borgognoni L, Rutkowski P, Lejeune F, van
Leeuwen P, Eggermont A (Dzodic R participating
physician). Surgical management of melanoma: an
EORTC
Melanoma
Group
survey.
Ecancermedicalscience. 2013;7:294.
7. Leung AM, Hari DM, Morton DL. Surgery for
distant melanoma metastasis. Cancer J. 2012;
18(2):176-84.
8. Schlagenhauff B, Ellwanger U, Breuninger H,
Stroebel W, Rassner G, Garbe C. Prognostic impact
of the type of anaesthesia used during the excision
of primary cutaneous melanoma. Melanoma Res
20050; 10(2):165-9.
9. Kelemen PR, Essner R, Foshag LJ, Morton DL.
Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy
after wide local excision of primary melanoma. J
Am Coll Surg. 1999 Sep;189(3):247-52.
10. Ariyan S, Ali-Salaam P, Cheng DW, Truini C.
Reliability of lymphatic mapping after wide local
excision of cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol.
2007 Aug;14(8):2377-83.
11. Pflugfelder A, Weide B, Eigentler TK, et al.
Incisional biopsy and melanoma prognosis: facts
and controversies. Clin Dermatol 2010; 28(3):316–
8.
12. Parrett BM, Accortt NA, Li R, Dosanjh AS,
Thummala S, Kullar R, Cleaver JE, Kashani-Sabet
M, Leong SP. The effect of delay time between
primary melanoma biopsy and sentinel lymph node
Страна 25
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
dissection on sentinel node status, recurrence, and
survival. Melanoma Res. 2012 Oct; 22(5):386-91.
Lent WM, Ariyan S. Flap reconstruction following
wide local excision for primary malignant
melanoma of the head and neck region. Ann Plast
Surg. 1994 Jul;33(1):23-7.
Buck D 2nd, Rawlani V, Wayne J, Dumanian GA,
Mustoe TA, Fine NA, Galiano R, Kim JY.
Cosmetic outcomes following head and neck
melanoma
reconstruction:
The
patient's
perspective.
Can
J
Plast
Surg.
2012
Spring;20(1):e10-5.
Janjić Z, Nikolić J. Rekonstruktivni zahvati nakon
operacija melanoma kože. In: Inić M, Džodić R,
Gudurić B. Melanom (monografija). Beograd;
UOHS 2007: 112- 122.
Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, Gullestad HP,
Hellborg H, Månsson-Brahme E, Ingvar C,
Ringborg U. 2-cm versus 4-cm surgical excision
margins for primary cutaneous melanoma thicker
than 2 mm: a randomised, multicentre trial. Lancet.
2011; 378(9803): 1635-42.
Moehrle M, Dietz K, Garbe C, Breuninger H.
Conventional histology vs. three-dimensional
histology in lentigo maligna melanoma. Br J
Dermatol. 2006; 154(3): 453-9.
Hilari H, Llorca D, Traves V, Villanueva A, SerraGuillén C, Requena C, Llombart B, Sanmartín O,
Guillén C, Nagore E. Conventional surgery
compared with slow Mohs micrographic surgery in
the treatment of lentigo maligna: a retrospective
study of 62 cases. Actas Dermosifiliogr. 2012
Sep;103(7):614-23.
Cohen T, Busam KJ, Patel A, Brady MS.
Subungual melanoma: management considerations.
Am J Surg 2008; 195 (2): 244–8.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al: Final
version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-206.
Wong SL, Balch CM, Hurley P et al. Sentinel
lymph node biopsy for melanoma: American
Society of Clinical Oncology and Society of
Surgical Oncology joint clinical practice guideline.
J Clin Oncol 2012; 30 (23):2912-8.
Chakera AH, Hesse B, Burak Z, Ballinger JR,
Britten A, Caracò C, et al. European Association of
Nuclear Medicine-European Organisation for
Research
and.
EANM-EORTC
general
recommendations for sentinel node diagnostics in
melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;
36(10): 1713-42.
Balch CM, Morton DL, Gershenwald JE, et al:
Sentinel node biopsy and standard of care for
melanoma. J Am Acad Dermatol 60:872-875, 2009.
24. Reintgen D, Pendas S, Jakub J, Swor G, Giuliano
R, Bauer J, Cassall R, Duhaime L, Alsarrai M,
Shivers S. National trials involving lymphatic
mapping for melanoma: the Multicenter Selective
lymphadenectomy Trial, the Sunbelt Melanoma
Trial, and the Florida Melanoma Trial. Semin
Oncol. 2004 Jun;31(3):363-73.
25. Rajovic M, Jaukovic Lj, Kandolf-Sekulovic L,
Sijan G, Zolotarevski L, Novakovic M. Sentinel
lymph node status – clinicopathological and
prognostic associations – initial experience from
the single center. 6th Meeting of Interdisciplinary
Melanoma Skin Cancer Centers. Barcelona, 2012;
P65.
26. Rajovic M, Jaukovic L, Kandolf-Sekulovic,
Zolotarevski L, Sijan G, Novakovic M. Sentinel
lymph node tumor burden and its correlation to
clinicopathologic characteristics of primary
melanoma and fi nding of non-sentinel lymph node
in complete lymph node dissection. J Deutsch
Dermatol Ges 2013; 11 (Supp 7).
27. Kienstra MA. Padhy TA. Head and Neck
Melanoma. Cancer Control. 2005; 12:242247.
28. Patuzzo R, Maurichi A, Camerini T, Gallino G,
Ruggeri R, Baffa G, Mattavelli I, Tinti MC, Crippa
F, Moglia D, Tolomio E, Maccauro M, Santinami
M. Accuracy and prognostic value of sentinel
lymph node biopsy in head and neck melanomas. J
Surg Res. 2013 Oct 23.
29. Han D, Zager JS, Han G, Marzban SS, Puleo CA,
Sarnaik AA, Reed D, Messina JL, Sondak VK. The
unique clinical characteristics of melanoma
diagnosed in children.Ann Surg Oncol. 2012;
19(12): 3888-95.
30. Jhaveri MB, Driscoll MS, Grant-Kels JM.
Melanoma in pregnancy. Clin Obstet Gynecol.
2011; 54(4):537-45.
31. Nikolin B, Šveljo O. Metastatic melanoma and
pregnancy-case report. Arch Oncol 2005; 13
(1):31-4
32. Andtbacka RH, Donaldson MR, Bowles TL,
Bowen GM, Grossmann K, Khong H,Grossman D,
Anker C, Florell SR, Bowen A, Duffy KL,
Leachman SA, Noyes RD. Sentinel lymph node
biopsy for melanoma in pregnant women. Ann
Surg Oncol. 2013; 20(2): 689-96.
33. Broer N, Buonocore S, Goldberg C, Truini C,
Faries MB, Narayan D, Ariyan S. A proposal for
the timing of management of patients with
melanoma presenting during pregnancy. J Surg
Oncol. 2012 Jul 1; 106(1):36-40.
Страна 26
Ретки облици меланома
Меланом слузница главе и врата
Србољуб Стошић, Лидија Кандолф Секуловић
Меланом слузница главе и врата јавља се у 810 % случајева у односу на све меланоме
главе и врата. Најчешће захвата слузницу
носне дупље и параназалних шупљина (75%), а
затим слузницу усне дупље (25%) (1). У усној
дупљи најчешће је локализован на тврдом
непцу, алвеоларном наставку максиле, меком
непцу, усни, гингиви и образној слузници.
Остале локализације су слузница ока,
хипофаринкса, ларинкса, можданице. Мукозни
меланом главе и врата најчешће се јавља
између пете и осме декаде, подједнако код
жена и мушкараца, а чешће је забележен код
Јапанаца у односу на особе кавкаске расе (8%
vs. 1%) (2). Код Јапанаца је забележено и
чешће јављање мукозног меланоам усне дупље
у односу на особе кавкаске расе (7.5% vs. 1%)
(2).
Фактори ризика за настанак меланома
слузница главе и врата. Породична анамнеза
и постојање мукозних невуса удружени су са
појавом мукозног меланома. Инхалаторни и
алиментарни карциногени такође су повезани
са настанком синоназалног меланома, слично
другим малигнитетима носне шупљине. Две
трећине пацијената код којих се мукозни
меланом појавио на орофаринксу и ларинксу
били су пушачи, те је престанак пушења
обавезна препорука за све оболеле (1).
Генетске алтерације у мукозном меланому
главе и врата. Прекомерна експресија C-KIT
присутна је у преко 80% свих примарних
мукозних меланома, а соматске мутације C-
KIT у 10-30% случајева (3). Амплификације
MITF (који преноси нисходне сигнале од CKIT) нађена је у 15-20% случајева примарног
мукозног меланома. За разлику од примарног
кутаног меланома где се мутације у гену BRAF
могу наћи у 50-70% случајева, код примарног
мукозног меланома оне се могу наћи у мање од
10% случајева. Соматске мутације у RAS гену
могу се наћи у 20% случајева, а његова
прекомерна експресија у преко 90% случајева
примарних мукозних меланома (3). Налази
ових генетских алтерација налазе своје место и
у најновијим клиничким истраживањима
појединих инхибитора гена (C-KIТ пре свега)
који би могли да буду ефикасни у системској
терапији ове болести (4).
Kласификација меланома слузница главе и
врата. TNM класификација Америчког
здруженог комитета за рак (енгл. American
Joint Committee on Cancer – AJCC) из 2010.
дефинисала је класификацију меланома
слузница главе и врата, док за друге меланоме
слузница још увек нема важеће TNM
класификације (Табеле 9а и 9б) (5).
Локализовани неинвазивни меланом слузница
главе и врата обележен је због своје прогнозе
као стадијум III, локално узнапредовали
означен је као IVА, док су метастатски
обележени као IVB (регионални лимфни
чворови) или IVC (са метастазама у
унутрашњим органима).
Страна 27
Табела 9а. TNM класификација меланома слузница главе и врата
Стадијум
T
T3 болест на слузницама
T4a умерено узнапредовала болест: тумор укључује дубока мека ткива, хрскавицу,
кост или кожу
T4b веома узнапредовала болест: укључује мозак, дуру, базу лобање, кранијалне
нерве
IX, X, XI,XII, мастикаторни простор, каротидне артерије, превертебрални простор
или медијастиналне структуре)
N
Nx регионални лимфни чворови не могу бити процењени
N0 без метастаза на регионалним лимфним чворовима
N1 присутне метастазе у регионалним лимфним чворовима
M
M0 нема удаљених метастаза
M1 удаљене метастазе
Градус (G)
Gx
G1
G2
G3
G4
градус не може бити процењен
добро диференциран
умерено диференциран
слабо диференциран
недиференциран
Табела 9б. Клиничка класификација мукозног меланома главе и врата
Клинички
стадијум
III
T3
N0
M0
IVA
T4a
T3-T4a
N0
N1
M0
M0
IVB
T4b
било који N
M0
IVC
Било који T било који N
M1
Хируршко лечење примарног меланома
слузница главе и врата.
Комплетан
клинички преглед подразумева и преглед
огледалом и фибероптичку визуализацију
слузница главе и врата. Код суспектних лезија
неопходно је урадити ексцизиону биопсију, а
после добијања патохистолошког налаза да се
ради о мукозном меланому неопходно је
одредити проширеност болести MSCT и MR
прегледима. Осим главе и врата, у циљу
процене о постојању удаљених метастаза
неопходни су и MSCT прегледи грудног коша,
абдомена и мале карлице (или ПЕТ скенер).
Хируршка терапија подразумева en bloc
хируршку
ресекцију
са
макроскопски
видљивом и палпабилном мукозном маргином
од 1,5-2 цм. Парцијална ресекција мандибуле и
максиле може доћи у обзир ако осигурава
адекватне маргине без тумора. Код мукозног
меланома ларинкса индикована је тотална
ларингектомија,
хемиларингектомија,
супраглотична ларингектомија.
У последњој верзији америчког NCCN вoдича
за лечење тумора главе и врата наведене су
смернице за лечење меланома слузница главе и
врата према локализацији и клиничком
стадијуму одређеном AJCC класификацијом из
2010. године (6, 7). Код свих пацијената мора
се саветовати прекид пушења.
Смернице за лечење синоназалног мукозног
меланома главе и врата (табела 10).
Примарно лечење стадијума III и IVA
подразумева широку ресекцију примарног
тумора и адјувантну радиотерапију примарног
места. Адјуванта радиотерапија, према
Страна 28
рaдиотерапија, системска терапија или
укључивање у клиничку студију са новим
лековима за мукозни меланом, уколико је
доступна (6).
досадашњним истраживањима омогућава бољу
локалну контролу болести, али нема доказа да
продужава преживљавање пацијената (8). За
стадијум IVB и IVC индикована је примарна
Табела 10. Лечење синоназалног мукозног меланома
Клинички
стадијум
III
TNM класификација
Примарно лечење
T3
N0
M0
en bloc ресекција + адјувантна радиотерапија места
примарног тумора
IVA
T4a
T3-T4a
N0
N1
M0
M0
en bloc ресекција + адјувантна радиотерапија места
примарног тумора
en bloc ресекција + дисекција врата+адјувантна
радиотерапија места примарног тумора и врата
IVB
T4b
било који N
M0
Клиничка студија ИЛИ примарна радиотерапија ИЛИ
системска терапија
IVC
Било који T било који N
M1
Клиничка студија ИЛИ примарна радиотерапија ИЛИ
системска терапија ИЛИ супортивна нега
Смернице за лечење мукозног меланома
усне дупље, орофаринкса и хипофаринкса
(табела 11). Хируршко лечење примарног
тумора стадијума III и IVA подразумева осим
ресекције примарног тумор иа елективну
дисекцију
врата,
као
и
адјувантну
радиотерапију места примарног тумора. За
стадијум IVB и IVC индикована је примарна
рaдиотерапија, системска терапија или
укључивање у клиничку студију са новим
лековима за мукозни меланом, уколико је
доступна (6).
Системска терапија узнапредовалих стадијума
мукозног меланома обрађена је у поглављу о
системској терапији.
Табела 11. Лечење мукозног меланома усне дупље, орофаринкса и хипофаринкса
Клинички
стадијум
III
TNM класификација
Примарно лечење
T3
N0
M0
IVA
T4a
M0T3-T4a
N0
N1
M0
en bloc ресекција+елективна дисекција
врата+адјувантна радиотерапија места примарног
тумора
en bloc ресекција+елективна дисекција
врата+адјувантна радиотерапија места примарног
тумора
en bloc ресекција + дисекција врата+адјувантна
радиотерапија места примарног тумора и врата
IVB
T4b
било који N
M0
Клиничка студија (у првом реду) ИЛИ примарна
радиотерапија И/ИЛИ системска терапија
IVC
Било који T било који N
M1
Клиничка студија (у првом реду) ИЛИ системска
терапија ИЛИ примарна радиотерапија ИЛИ
супортивна нега
Праћење
пацијената
са
мукозним
меланомом главе и врата. Праћење
пацијената са мукозним меланомом главе и
врата подразумева комплетан клинички
преглед главе и врата, као и фибероптички
преглед уколико се ради о синоназалном
меланому, или постоји друга клиничка
индикација. Прегледи се обављају једном у 1-
3 месеца у првој години, сваких 2-6 месеци у
другој години, од треће до пете године на 4-8
месеци, и после пете године на 12 месеци.
Контролни радиолошки прегледи места
примарног тумора и врата раде се на сваких 6
месеци. Уколико је примењена радиотерапија
у регији врата обавезно је контролисати TSH
једном у 6-12 месеци (6).
Страна 29
Литература:
5.
1.
2.
3.
4.
López F, Rodrigo JP, Cardesa A,
Triantafyllou A, Devaney KO, Mendenhall
WM, Haigentz M, Strojan P, Pellitteri PK,
Bradford CR, Shaha AR, Hunt JL, de Bree R,
Takes RP, Rinaldo A, Ferlito A. Update on
primary head and neck mucosal melanoma.
Head Neck. 2014 Sep
Lourenco SV, Fernandes JD, Hsieh R, et al.
Head and neck mucosal melanoma: a review.
Am J Dermatopathol 2014 Jan 13. [Epub
ahead of print]
Satzger I, Schaefer T, Kuettler U, et al.
Analysis of c-KIT expression and KIT gene
mutation in human mucosal melanomas. Br J
Cancer 2008;99:2065-2069.
Papaspyrou G, Garbe C, Schadendorf D,
Werner JA, Hauschild A, Egberts F. Mucosal
6.
7.
8.
melanomas of the head and neck: new aspects
of the clinical outcome, molecular pathology,
and treatment with c-kit inhibitors. Melanoma
Res 2011; 21:475-482.
Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG,
Greene FL, Trotti A. AJCC Cancer Staging
Manual. 7th ed. New York: Springer; 2009.
Koivunen P, Back L, Pukkila M, et al.
Accuracy of the current TNM classification in
predicting survival in patients with sinonasal
mucosal melanoma. Laryngoscope
2012;122:1734-1738
NCCN Clinical Practice guidelines in
oncology
v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_
gls/pdf/head-and-neck.pdf
Krengli M, Masini L, Kaanders JH, et al.
Radiotherapy in the treatment of mucosal
melanoma of the upper aerodigestive tract:
analysis of 74 cases. A rare cancer network
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65:
751-759.
Страна 30
Меланом других слузница
Иван Марковић, Радан Џодић, Марко Бута
Меланоми слузница су ретки тумори са
генерално веома лошом прогнозом и
представљају посебан изазов за клиничаре у
одлуци за модалитете лечења. Најмање
трећина има повећану експресију C-KIT у
преко 80% случајева и соматску мутацију у C-
Меланом аноректалне регије
Аноректални меланоми (ARM) чине мање од
1% аноректалних тумора. Учесталост је слична
међу расним и етничким групама. Медијана
животног доба је око 60 година, са нешто
већом
предоминацијом
женског
пола.
Крварење по типу хемороидалног, осећај
притиска и дискомфор су чести симптоми.
Нејвећи број студија је показао да се око
трећине меланома аноректалне регије оперише
под сликом хемороида. Карактеристичан
изглед
полипоидних
лезија,
често
улцерисаних, иако су вилозни и равни облици
такође чести. Већина лезија локализована је
око зупчасте линије (linea dentata) и испод ње
у аналном каналу, док се ретко налазе у
ректалној мукози изнад ње.
Меланоме у кожи изван аналног канала треба
сматрати меланомом коже и третирати на
одговарајући начин. Иако се микроскопски
чини да већина аноректалних меланома садрже
меланин, најмање четвртина (и више),
макроскопски не садрже очигледан меланин.
Многи аноректални меланоми немају типичну
тамну боју меланома коже. Најмање 20%
пацијената има метастазе у регионалним
лимфним чворовима, а још 20-40% има и
удаљене метастазе.
Просечна величина тумора је око 3-4 цм и
често су повезане са in situ лезијама.
Стандардна AJCC / UICC класификација за
кожни меланом није одговарајућа за
аноректални меланом, с обзиром на то да је
већина тумора дебља од 4 мм. Није доказано
да је дебљина тумора поуздан предиктор
исхода болести, као ни присуство метастаза у
лимфним чворовима, хистолошки подтип или
пол.
KIT гену (у односу на мање од 5% kод кожног
меланома) што може имати импликације за
лечење иматинибом у узнапредовалим фазама
болести (1). Пацијенти са меланомом слузница
се морају упутити у специјализоване установе
за дијагностику и лечење меланома.
Преоперативна евалуација треба да укључи КТ
грудног коша, абдомена и карлице. Уколико је
доступан, може се урадити PET-скенер.
Ендоскопски ултразвук за процену дубине
продора тумора за идентификацију пацијената
који могу бити подвргнути мање екстензивној
хирургији, анализиран је само на малом броју
пацијената.
Лечење
меланома
аноректалне
регије.
Традиционално,
абдомино-перинеална
ресекција (АПР) се препоручује за хируршко
лечење AРM. Новије студије су показале да
поштеднија хирургија – комплетна широка
ексцизија, трансанална ексцизија (TAE)
примарног AРM са очувањем сфинктера
представља опцију за многе пацијенте (2-14).
Већина, али не и све студије показују вишу
стопу локалне контроле за пацијенте који се
подвргавају APR, али је у свим, сем у једној,
показано слично преживљавање у односу на
TAE. Међутим новије студије из исте
институције показују врло сличне стопе
локалне контроле и укупног преживљавања за
ове две процедуре у периоду од 1984-2003,
када је TAE постала стандардна процедура.
Отприлике једна трећина болесника са
операбилним (неметастатским) аноректалним
меланомом има индикацију за АПР у циљу
потпуне ресекције. Ширина ивице ресекције за
обе процедуре није процењена, али су Ward и
сарадници препоручили удаљеност од 2 цм.
(15)
Код пацијената са метастазама у лимфним
чворовима индикована је дисекција у склопу
операције
примарне
лезије
у
циљу
локорегионалне контроле болести. Најчешће
су захваћени ингвинални чворови, док je висок
Страна 31
проценат пелвичних метастаза показан само у
једној студији са АПР.
Укупно преживљавање није значајно повезано
са присуством метастаза у регионалним
лимфним чворовима, али су повезани са
високим ризиком за удаљене метaстазе.
Из тог разлога елективне дисекције немају
значаја и нису индиковане. Биопсија
стражарских
лимфних
чворова
(SLNB)
успешно је примењена код малог броја
пацијената са ограниченим праћењем. С
обзиром на слабу повезаност исхода са
лимфонодалним статусом, и релативно мало
доказа о значају SLNB, ова процедура се не
ради рутински.
Лимфаденектомија је индикована у склопу
операције примарног AРM код доказаних
регионалних метастаза. Улога радиотерапије
после широке ексцизије анализирана је у
серији од 23 пацијента (30 Gy у пет фракција
током 2.5 недеље на место примарног тумора и
регионалних лимфатика) и показана je стопа
локалне контроле од 74%, а петогодишње
преживљавање од 31% са медијаном праћења
од 37 месеци.(16). Стопа локалне контроле у
овој студији слична је као и код пацијената
лечених APR.
Искуство са AРM је да ће велика већина
пацијената са аноректалним меланомом
умрети од болести, са развојем удаљених
метастаза у року од две године. Најчешће
локације удаљених метастаза су плућа (преко
50%), затим јетра, мозак и гастроинтестинални
тракт. Поступак са удаљеним метастазама
сличан је као и код меланома коже.
Радиотерапија може имати улогу у палијацији
локалног, регионалног и удаљеног рецидива
болести. Укупно преживљавање пацијената са
AРM је лоше. Пацијенти с болешћу
ограниченом на
анални канал
имају
петогодишње преживљавање од око 35%, а
медијана преживљавања је око 30 месеци.
Пацијенти са регионалном болешћу имају
медијану преживљавања од 20 месеци, а
болесници са удаљеним метастазама ретко
преживе 12 месеци.
Највећа
студија
резултата
лечења
аноректалног меланома у САД на 183
пацијента из SEER (енгл. Surveillance,
Epidemiology and End Result Programme) базе
података лечених у периоду од 1973. до 2003.
објављена је 2010. године. Ни у овој студији
није било значајане разлике у укупном
преживљавању пацијената са APR и TAE.
Медијана преживљавања износила је 16
месеци за APR и 18 месеци за TAE,
петогодишње преживљавање 16.8% за APR и
19.3% за TAE. Закључак ове студије је да је
очување сфинктера значајан циљ у лечењу.
Лимфонодалне метастазе имају прогностички
значај па се концепт SLNB и селективне
лимфаденектомије може сматрати корисним и
препоручују се у стандардној процедури код
cN0 a pN1(sn). Селективне лимфаденектомије
доприносе избегавању потенцијално касних
терапијских
дисекција
код
великих
лимфонодалних рецидива код пацијената без
удаљене болести.
Потребна су даља
истраживања да се утврди права улога SLNB
код аноректалног меланома. (17)
Ниво доказа – закључак. Једини подаци који
подржавају препоруке за хируршко лечење су
мале ретроспективне кохортне студије. Ипак
резултати из ових студија су доследни.
Укратко, TAE у многим али не у свим серијама
је повезана са већом стопом локалног
рецидива од APR, али, све у свему, нема
разлике у преживљавању у односу ове две
методе. Висока стопа удаљеног рецидива и
лошег укупног преживљавања изгледа да су
независне од локалног рецидива (2-14).
Страна 32
Препорука
Степен препоруке
Ниво доказа
Примарне лезије меланома аноректалне регије IIб
треба широко комплетно ексцидирати уз
очување сфинктера у већини случајева. APR је
индикована
само
за
пацијенте
са
локорегионалном болешћу чији примарни тумор
не може бити ресециран TAE
Б
Изоловане метастазе у пелвичним лимфним IIб
чворовима су ретке. Проширена пелвична
лимфаденектомија није индикована
Б
Елективне
ингвиналне
дисекције
нису IIб
индиковане, за разлику од терапијских код
увећаних лимфних чворова
Б
Биопсија SLN је описана у малом броју случајева IIб
и тренутно нема доказа за рутинску примену
Б
Улога радиотерапије (RT) код пацијената са IIб
уским или захваћеним маргинама ресекције
после широке ексцизије или APR није позната
али се може разматрати на Конзилијуму
Б
Лечење пацијената са ARM мора се спроводити у IIб
специјализoваним установама са највећим
искуством у овој области
Б
Меланом једњака. Веома мали број
езофагних
меланома
је
реферисан
у
литератури, али како је гастроинтестинални
тракт потенцијално место метастазирања
меланома коже, природа многих лезија је
дискутабилна.
Многи
пацијенти
имају
дисеминовану болест. Тумори су углавном
велики и чешће локализовани у дисталној
трећини једњака. Радикална ресекција се може
разматрати код локализоване болести. Већина
пацијената умире због болести у току 12
месеци.
Меланом мушког генитоуринарног тракта.
Меланом мушких спољних гениталија и доњег
уринарног тракта је веома редак тумор. Многи
пацијенти дају податак о претходно постојећој
пигментној лезији. Меланом на глансу пениса
настаје у глаткој кожи (нема фоликула и
знојних жлезда) и понаша се на сличан начин
као вулварни меланом. Широка ексцизија је
одговарајућа операција, ако је могућа, и
препоручује се пре него радикална или
парцијална пенектомија. Лимфаденектомијa је
индикована код захваћених ингвиналних
лимфних чворова. SLN биопсија се реферише,
али не постоји довољно доказа за препоруку.
Укупно преживљавање је лоше, а већина
пацијената умиру у року од три године.
Насупрот томе, меланоми коже корпуса пениса
и скротума слично се понашају као и меланом
коже, али се често касно препознају и имају
лошију прогнозу од меланома коже. Широка
ексцизија
се
препоручује
пре
него
пенектомија, а улога SLNB такође није
доказана.
Меланом вулве. Вулварни меланом је рeдак и
чини мање од 1% гинеколошких малигнитета.
За разлику од кожног меланома, инциденца
вулварног меланома је изгледа стабилна или у
паду. То је типично болест старијих жена
(медијана старости око 60 година). Већина
пацијената примети присуство тумора и /или
крварења, док су свраб и бол мање уобичајени
симптоми. Најчешћи хистолошки подтипови
су лентигинозни или нодуларни меланом.
Многе лезије имају улцерацију и обично 2-4
мм у дебљини. Регионални лимфни чворови су
захваћени у до једне трећине пацијената на
презентацији, и до 25% пацијената има
удаљене метастазе. Кожа перинеума варира од
длакавог дела коже који покрива велике усне
до коже непокривене длаком у унутрашњем
делу вулве до слузокоже интроитуса вагине.
До једне трећине вулвалних меланома
појављује се на великим уснама са
карактеристичном равном пигментованом
Страна 33
лезијом, док су у пределу малих усана и
клиториса обично нодуларни. Једна трећина су
немеланоцитни. Кларк (Clark) класификација
лезија на слузокожи нема предиктивни значај,
док дебљина меланома по Бреслоу (Breslow)
класификација има утицаја на прогнозу.
Слично као и код меланома коже,
прогностички фактори за исход болести су
дебљина тумора, улцерација и статус
регионалних лимфних чворова. Укупна
прогноза пацијената са меланомом вулве је
лоша, и око 50% пацијената преживи 5 година.
Петогодишње преживљавање може бити и до
70% код пацијенткиња са танким лезијама (<
1mm), али и мање од 20% када имају
лимфонодалне метастазе. (18)
Хируршко
лечење
вулварног
меланома.
Хирургија остаје главни терапијски модалитет
у лечењу вулварног меланома. Постоји мало
проспективних
студија
и
ниједна
рандомизована студија која би се могла
применити као водич добре клиничке праксе
због ниске учесталости болести.
Историјски, хируршко лечење се мењало од
радикалне вулвектомије са ингвиналном
лимфаденектомијом ка мање радикалним
ексцизијама. Радикалне операције омогућавају
бољу локалну контролу, али није показана
разлика у укупном преживљавању у односу на
мање радикалне ексцизије уз значајно већи
морбидитет (19, 20-25).
Површинске лезије, поготво ако су на
повољној анатомској локализацији, могу се
лечити
широком
ексцизијом.
Лезије
постављене у пределу клиториса и уретре, које
су често и дебље, могу захтевати радикалнију
ексцизију у циљу постизања здравих ивица
ресекције.
Препорука
Мало је доказа за препоруку о ширини
ексцизије, али се за танке лезије уска зона „до
у здраво“ може сматрати довољном. Шведска
колаборативна студија приказала је резултате
серије од 281 пацијента са меланомом вулве
тањим од 2 мм. Стопа локалног рецидива
износила је 1,8% и није се разликовала у
поређењу ширина маргина од 1-2 цм у односу
на 5 цм (25).
Елективне лимфаденектомије нису показале
бенефит у исходу али су удружене са значајно
већим морбидитетом. Улога SLNB није у
потпуности расветљена (26).
Улога постоперативне радиотерапије је
непозната, али се може разматрати као опција
када су ивице ресекције мање од оптималних.
Такође, може се препоручити код пацијената
који се не могу оперисати или не желе
операцију.
Локорегионални рецидив се такође лечи
хируршки, али су код већине тих пацијената
присутне и удаљене метастазе. Лечење
удаљених метастаза је слично као и код
дисеминованог меланома коже.
Ниво доказа – закључак. Не постоје
рандомизовани подаци и свега неколико
проспективних резултата на основу којих би се
дале препоруке за лечење вулварног меланома.
Већина серија су мале, ретроспективне и
анализиране током дужег периода. Показано је
да нема разлике у преживљавању у односу на
радикалне операције и широке ексцизије са
ивицом ресекције од 1 до 2 цм. Нема разлике у
преживљавању
код
профилактичких
(елективних) лимфонодектомија. Иако су
SLNB успешно примењене у неким студијама
мало је података о ефикасности и безбедности.
IV (19, 25-27)
Степен препоруке
Ниво доказа
Хистолошки доказан меланом вулве лечи се IIб
хируршки уз препоруку да широка ексцизија „до
у здраво“ буде најмање 1 до 2 цм. Екстензивне
лезије, посебно централно локализоване могу
захтевати екстензивнију хирургију.
Б
Уколико не постоје клинички суспектне IIб
метастазе у регионалним лимфних чворовима
лимфонодалне дисекције се не препоручујe
Б
Пацијенте са меланомом вулве треба упутити на IIб
лечење у специјализоване установе са највећим
искуством
Б
Страна 34
Меланом вагине. Меланом вагине и уретре је
изузетно ретко обољење. Доња трећина вагине
је најчешће захваћена и пацијенткиње се
углавном јављају са узнапредовалом болести.
Комплетна хируршка ексцизија се препоручује
када је то могуће, и често захтева егзентерезу.
Ризик за локални рецидив је висок упркос
радикалности операције или радиотерапије, а
многи пацијенти добију и локорегионални и
Литература:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC.
Somatic activation of KIT in distinct subtypes of
melanoma. J Clin Oncol 2006; 24(26):4340–4346.
Goldman S, Glimelius B, Pahlman L. Anorectal
malignant melanoma in Sweden. Report of 49
patients. Dis Colon Rectum 1990; 33(10):874–877.
Slingluff CL, Jr., Vollmer RT, Seigler HF.
Anorectal melanoma: clinical characteristics and
results of surgical management in twenty-four
patients. Surgery 1990; 107(1):1–9.
Ross M, Pezzi C, Pezzi T, Meurer D, Hickey R,
Balch C. Patterns of failure in anorectal melanoma.
A guide to surgical therapy. Arch Surg 1990;
125(3):313–316.
Antoniuk PM, Tjandra JJ, Webb BW, Petras RE,
Milsom JW, Fazio VW. Anorectal malignant
melanoma has a poor prognosis. Int J Colorectal
Dis 1993; 8(2):81–86.
Konstadoulakis MM, Ricaniadis N, Walsh D,
Karakousis CP. Malignant melanoma of the
anorectal region. J Surg Oncol 1995; 58(2):118–
120.
Roumen RM. Anorectal melanoma in The
Netherlands: a report of 63 patients. Eur J Surg
Oncol 1996; 22(6):598–601.
Thibault C, Sagar P, Nivatvongs S, Ilstrup DM,
Wolff BG. Anorectal melanom – an incurable
disease? Dis Colon Rectum 1997; 40(6):661–668.
Moozar KL, Wong CS, Couture J. Anorectal
malignant melanoma: treatment with surgery or
radiation therapy, or both. Can J Surg 2003;
46(5):345–349.
Bullard KM, Tuttle TM, Rothenberger DA, Madoff
RD, Baxter NN, Finne CO et al. Surgical therapy
for anorectal melanoma. J Am Coll Surg 2003;
196(2):206–211.
Weyandt GH, Eggert AO, Houf M, Raulf F,
Brocker EB, Becker JC. Anorectal melanoma:
surgical management guidelines according to
tumour thickness. Br J Cancer 2003; 89(11):2019–
2022.
Malik A, Hull TL, Floruta C. What is the best
surgical treatment for anorectal melanoma? Int J
Colorectal Dis 2004; 19(2):121–123.
Pessaux P, Pocard M, Elias D, Duvillard P, Avril
MF, Zimmerman P et al. Surgical management of
primary anorectal melanoma. Br J Surg 2004;
91(9):1183–1187.
Yeh JJ, Shia J, Hwu WJ, Busam KJ, Paty PB,
Guillem JG et al. The role of abdominoperineal
resection as surgical therapy for anorectal
melanoma. Ann Surg 2006; 244(6):1012–1017.
удаљени релапс заједно и у кратком
временском периоду.
Сваку сумњиву промену на гениталном тракту
треба хистолошки доказати и уколико се ради
о меланому потребно је урадити детаљну
систематску
дијагностику
због
често
дисеминоване болести. PET/CT се препоручује
пре планирања хируршког лечења.
15. Ward MW, Romano G, Nicholls RJ. The surgical
treatment of anorectal malignant melanoma. Br J
Surg 1986; 73(1):68–69.
16. Ballo MT, Gershenwald JE, Zagars GK, Lee JE,
Mansfield PF, Strom EA et al. Sphincter-sparing
local excision and adjuvant radiation for anal-rectal
melanoma. J Clin Oncol 2002; 20(23):4555–4558.
17. Iddings DM., Fleisig AJ., Chen S L., Farie MB,
Morton DL.. Practice Patterns and Outcomes for
Anorectal Melanoma in the United States; Is more
extensive surgical resection beneficial in all
patients? Ann Surg Oncol. 2010; 17(1): 40–44.
18. Phillips GL, Bundy BN, Okagaki T, Kucera PR,
Stehman FB. Malignant melanoma of the vulva
treated by radical hemivulvectomy. A prospective
study of the Gynecologic Oncology Group. Cancer
1994; 73(10):2626–2632.
19. Sugiyama VE, Chan JK, Shin JY, Berek JS, Osann
K, Kapp DS. Vulvar melanoma: a multivariable
analysis of 644 patients. Obstet Gynecol 2007;
110(2 Pt 1):296–301.
20. Trimble EL. Melanomas of the vulva and vagina.
Oncology (Williston Park) 1996; 10(7):1017–1023.
21. Jahnke A, Makovitzky J, Briese V. Primary
melanoma of the female genital system: a report of
10 cases and review of the literature. Anticancer
Res 2005; 25(3A):1567–1574.
22. Ragnarsson-Olding B, Johansson H, Rutqvist LE,
Ringborg U. Malignant melanoma of the vulva and
vagina. Trends in incidence, age distribution, and
long-term survival among 245 consecutive cases in
Sweden 1960–1984. Cancer 1993; 71(5):1893–
1897.
23. Scheistroen M, Trope C, Koern J, Pettersen EO,
Abeler VM, Kristensen GB. Malignant melanoma
of the vulva. Evaluation of prognostic factors with
emphasis on DNA ploidy in 75 patients Cancer
1995; 75(1):72–80.
24. DeMatos P, Tyler D, Seigler HF. Mucosal
melanoma
of
the
female
genitalia:
a
clinicopathologic study of forty-three cases at Duke
University Medical Center. Surgery 1998;
124(1):38–48.
25. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R,
Breivald M, Ingvar C, Johansson H et al. Long
term results of a randomized study by the Swedish
Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm
resection margins for patients with cutaneous
melanoma with a tumor thickness of 0.8–2.0 mm.
Cancer 2000; 89(7):1495–1501.
26. De Hullu JA, Hollema H, Hoekstra HJ, Piers DA,
Mourits MJ, Aalders JG et al. Vulvar melanoma: is
there a role for sentinel lymph node biopsy? Cancer
2002; 94(2):486–491.
27. Creasman WT, Phillips JL, Menck HR. A survey of
hospital management practices for vulvar
melanoma. J Am Coll Surg 1999; 188(6):670–675.
Страна 35
Mеланом увее
Аница Бобић Радовановић
Епидемиологија
Меланом увее је свакако најчешћи примарни
малигни интраокуларни тумор одраслих особа.
Иако овај тип меланома представља свега
нешто преко 3% свих регистрованих меланома
(1), он чини 85% свих меланома ока и
окуларних аднекса (2). Генерално, годишња
инциденција меланома увее се процењује на 6
до 7 случајева на милион становника. Подаци
за Европу за последњу декаду двадесетог века
показују да се годишња инциденција кретала
од око 2 на југу до око 8 на северу континента
(3). Треба истаћи да је инциденција меланома
увее практично константна током година (4).
За нашу средину не постоје поуздани подаци о
инциденцији овог тумора, али као добар
показатељ стања може послужити налаз да је у
двадесетогодишњем периоду (1986.-2005.
година) на Клиници за очне болести КЦС у
Београду годишње регистрован практично
константан број од око 49 новооболелих (5).
Меланом увее је обољење првенствено белаца.
У Сједињеним америчким државама је чак
97,8% меланома увее регистровано код белаца
(1). Што су особе светлије пути и што имају
светлије дужице вероватноћа појаве обољења
је већа.
Меланом увее је обољење одраслих, код деце и
адолесцената се врло ретко региструје. У
време постављања дијагнозе болести највећи
број оболелих је у шестој деценији живота. У
нашој средини, на Клиници за очне болести
КЦС у Београду у педесетпетогодишњем
периоду (1951.-2005.) просечна старост
оболелих у време постављања дијагнозе
болести износила је 54,95 година, при чему су
жене просечно биле нешто млађе (54,72
године), но мушкарци (55,16 година) (5).
Меланом увее се региструје са приближно
истом учесталошћу код особа оба пола.
Студија спроведена у нашој средини је нашла
да је у педесетпетогодишњем периоду
регистровано
нешто
више
оболелих
мушкараца но жена (52,19%:47,815%), али да
распоред по полу зависи од година старости
оболелих у време постављања дијагнозе
болести (6). Меланом увее је по правилу
монокуларно обољење, тумор се у оба ока исте
особе региструје једанпут у 50 000 случајева.
Још увек нису препознати фактори ризика за
настанак меланома увее. Иако је значај
ултравиолетног
зрачења
вишеструко
дискутован, није дефинитивно показано да је
изложеност овој врсти зрачења од значаја за
настанак болести (7). Меланом увее се чешће
јавља
код
особа
с
окулодермалном
меланоцитозом
(8)
и
са
синдромом
диспластичних невуса но у општој популацији.
Меланом увее може настати на терену
предходно постојећег невуса увее.
Велика
пажња
се
данас
посвећује
истраживањима меланома увее на генском и
молекуларном нивоу да би се разумео
механизам настанка и тока болести. Препознат
је читав низ гена и њихових продуката који
имају улогу у природном току болести, али
још увек нису познати сви елементи и њихов
утицај, тако да за сада не постоје поуздани
предиктори настанка и прогнозе болести,
односно могућности за превентивно и
терапијско деловање. Показано је да је
хромозомска аберација, монозомија хромозома
3 предиктор лоше прогнозе болести, тј. појаве
метастаза и смртног исхода (9). Показано је
такође
да
мутација
туморсупресорног
протеина BAP-1, иначе присутна код више
различитих малигних тумора, указује на
неповољну прогнозу меланома увее
Клиничка презентација
Меланом настаје из меланоцита, ћелија
неуроектодермалног порекла, које су веома
бројне у увеи. Анатомски и хистолошки
гледано увеа има три дела, ирис, цилијарно
тело и хороидеу. На сваком од ових делова
може настати меланом, али је учесталост
меланома појединих локализација значајно
различита. Далеко најчешћи су меланоми
хороидее, који чине преко 80% меланома увее.
Клиничка презентација меланома увее зависи с
једне стране од локализације туморске лезије,
а с друге стране од секундарних промена
насталих на оку услед присуства тумора.
Секундарне промене често доминирају
Страна 36
клиничком сликом и разлог су јављања
пацијента лекару.
Меланом ириса је најређи, али најповољнији
облик меланома увее. Пацијент долази лекару
јер је приметио промену изгледа ириса или
пупиле, или због болова у оку, а често тумор
представља
узгредан
налаз
при
офталмолошком прегледу. На ирису се
региструје компактнија, често проминентна,
обично
пигментована
лезија
замућене
површине која није јасно ограничена већ
инфилтрује околину и повлачи је ка себи.
Уочавају се новоформирани крвни судови који
долазе од коморног угла. Зависно од
локализације лезије на ирису доћи ће до
повлачења пупиларног руба са деформисањем
пупиле и извртањем пигментног листа дужице
када је меланом близу пупиларног руба, или до
инфилтрације коморног угла и цилијарног тела
када је меланом у корену ириса. Постојање
видљиве лезије ириса може бити праћено
појавом секундарног глаукома или спонтане
хифеме.
Меланом цилијарног тела је ређи, али
подмукао облик меланома увее. Пацијент се
жали на пад видне функције или болове у оку.
Тумор по правилу достигне значајне димензије
пре него што се манифестује. Клинички се
постојање обично компактне, пигментоване
туморске масе цилијарног тела испољи
потискивањем ириса унапред уз неједнаку
дубину предње очне коморе, инфилтрацијом
коморног угла и ириса и формирањем
туморске масе у предњој очној комори,
појавом секундарног глаукома, замућењем или
сублуксацијом очног сочива, развојем аблације
ретине, настанком макулопатије.
Презентацију меланома хороидее одређује
локализација и величина лезије и појава
секундарних промена на оку. Мале и
периферније лезије су асимптоматске и
представљају случајан налаз. Сам тумор
доводи до испада у видном пољу или пада
видне оштрине када је на задњем полу.
Клиничком сликом по правилу доминирају
секундарне промене и њихове функционалне
последице. Туморски чвор је компактна,
ограничена, проминентна, обично јасно
пигментована, мада може бити светла,
амеланотичана, лезија хороидее. Развија се
аблација
ретине,
неоваскуларизација,
секундарни
глауком,
макулопатија,
хеморагија,
увеитична
реакција,
транссклерални продор са формирањем
пигментоване масе под коњунктивом, а код
великих, некротичних тумора и слика
ендофталмитиса или панофталмитиса. Треба
имати у виду да меланом може настати и у
слепим и слабовидим очима или очима које су
измењене ранијим патолошким процесима,
што утиче на клиничку презентацију.
Дијагностика
Када постоји основана сумња да је присутан
меланом
увее
потребно
је
провести
одговарајући дијагностички поступак који се
само у неколико модификује зависно од
локализације лезије.
Основу дијагностичког поступка меланома
увее
представљају
целовити,
детаљан
клинички преглед и ултразвучни преглед.
Анамнеза треба да да податке о трајању
болести и редоследу појаве проблема, што
може указати на брзину прогресије тумора.
Важни су подаци о другим офталмолошким
обољењима невезаним за тумор, нарочито на
парном оку. Треба се упознати са општим
здравственим стањем пацијента, нарочито с
одређеним хроничним обољењима која могу
утицати на резултате потребног третмана.
Клиничким прегледом мора бити регистрована
централна видна оштрина не само оболелог,
већ и парног ока. Вредност интраокуларног
притиска је веома важна нарочито у случају
тумора ириса или цилијарног тела.
Гониоскопија је од највећег значаја код тумора
ириса.
Треба
прегледати
целу
циркумференцију коморног угла и проценити
однос
тумора
са
структурама
угла,
регистровати постојање инфилтрације или
неоваскуларизације
угла,
присуство
сателитских лезија или расутог пигмента. Код
тумора цилијарног тела гониоскопским
прегледом треба тражити знаке инфилтрације
структура угла и корена ириса, односно знаке
потискивања ириса.
Преглед очног сочива је од значаја код тумора
ириса, када треба регистровати евентуално
постојање парцијалних замућења сочива, и код
тумора цилијарног тела када може постојати
сублуксација или замућење сочива.
Бинокуларна офталмоскопија уз детаљан
преглед периферије очног дна на максимално
широку зеницу је нужна код свих облика
меланома увее, а од пресудног значаја је код
меланома хороидее. Поред карактеристика
самог туморског чвора хороидее треба
регистровати и његов однос са околним
структурама, са ретином коју може да
Страна 37
инфилтрује, пробије и формира печуркасту
структуру или је одигне, са папилом видног
живца коју може да инфилтрује или прекрије,
са цилијарним телом у које може да урасте.
Поред тога морају се уочити све секундарне
промене настале на оку услед присуства
меланома.
Нужна
је
и
бинокуларна
офталмоскопија на максимално широку зеницу
парног ока.
Дијафаноскопија, просветљавање булбуса
хладним светлом, омогућава регистровање
пигментоване интраокуларне масе, али не
може дати податак о природи те масе, тј. о
врсти пигмента који је у питању. Овим
поступком се јасно могу сагледати контуре
лезије и њен однос с околином. Од посебног
значаја је код меланома дужице јер указује на
однос тумора с коморним углом и цилијарним
телом и код меланома цилијарног тела јер даје
податак о величини тумора.
Ултразвучна дијагностика је од пресудног
значаја нарочито у случају недовољно
провидних оптичких медија. Ултразвучна
биомикроскопија се примењује код лезија
предње увее, ириса и цилијарног тела, док се
класична ехографија са А и Б сликом користи
код тумора хороидее.
Ехографски се меланом увее типично
региструје као лезија ниске рефлективности,
мада рефлективност може ићи ка средњој у
случајевима секундарних промена у тумору
какве су некроза или хеморагије. Ехографија
прецизира локализацију лезије и њен однос с
околином. Димензије лезије морају бити
прецизно измерене, при чему базу тумора
треба мерити у два међусобно нормална
меридијана, а дебљину лезије треба мерити на
месту највеће проминенције. Треба имати у
виду да је и најпрецизније измерена база лезије
мања од реалне, мерене на хистопатолошком
препарату, имајући у виду закривљеност зида
очне јабучице и немогућност прецизног
утврђивања
границе
тумора.
Меланом
хороидее је обично облика куполе уколико је
Брукова мембрана интактна, а када тумор
пробије
Брукову
мембрану
добија
карактеристичан печуркаст изглед. Феномен
ехографске екскавације хороидее је последица
потискивања
високорефлективног
ткива
судовњаче
нискорефлективним
ткивом
меланома. Услед слабљења ултразвучног
снопа кроз тумор, нарочито када је тумор већи,
може се регистровати акустичка сенка на
ткиву орбите. Ехографијом је могуће
препознати, или бар поставити сумњу на
постојање транссклералног продора меланома.
Поред
карактеристика
самог
тумора
ехографијом се региструју и секундарне
промене на оку настале као последица
постојања тумора какве су аблација ретине,
хеморагије, промене у макули, екскавација
папиле видног живца.
Флуоресцеинска ангиографија има значајно
место у дијагностици меланома хороидее иако
је ангиографска слика тумора варијабилна, па
се само на основу ње не могу доносити
дефинитивни закључци. Код меланома
хороидее се јавља мрљаста флуоресценција у
артеријској фази, која се појачава, шири и
делом слива у артериовенској и венској фази и
која се дуго одржава. Може се регистровати
двострука васкуларна мрежа, поред васкуларне
мреже ретине, уочава се и васкуларна мрежа
самог тумора. Флуоресцеинска ангиографија
региструје и секундарне промене на оку као
што је макулопатија или васкуларна оклузија.
Фундус аутофлуоресценцијом се у случају
меланома хороидее може регистровати
хипераутофлуоресценција с обзиром на
постојање дисфункције ћелија пигментног
епитела ретине а и на често присуство
субретиналне течности (10).
Нуклеарну
магнетну
резонанцу
треба
примењивати у случајевима када је тумор
локализован уз папилу видног живца да би се
прецизно проценио однос лезије с папилом,
односно оптичким живцем и његовим
овојницама и када постоји оправдана сумња на
транссклерални продор тумора.
Транссклерална аспирациона биопсија фином
иглом непосредно пре већ планиране и
припремљене основне терапије се код
меланома хороидее не примењује рутински,
већ само у одабраним случајевима, иако је
показано да је то безбедна метода (11). Треба
имати у виду да преглед овако добијеног
материјала не може дати апсолутно поуздане
информације о туморској лезији у целини, с
обзиром да туморски чвор не мора имати
апсолутно исте карактеристике у свим својим
деловима. За сада су резултати оваквог
поступка првенствено од академског значаја.
Када се постави дијагноза меланома увее
потребно је спровести испитивање на
евентуално постојање метастатских промена.
Ово
испитивање
треба
да
обухвати
лабораторијске анализе које указују на
функцију јетре (АСТ, АЛТ, алкалну
фосфатазу, гама глутамил транспептидазу,
лактат
дехидрогеназу,
и
билирубин),
Страна 38
ехографски преглед јетре и MSCT грудног
коша (12).
Још је 1990. године први COMS (енгл. The
Collaboratиve Ocular Melanoma Study) извештај
показао да је хистопатолошки преглед у чак
99,5% случајева потврдио клиничку дијагнозу
меланома хороидее (13), што указује на
изузетно
високу
поузданост
клиничке
дијагнозе.
Данас основни изазов у дијагностици
меланома хороидее представља разликовање
малих меланома, дебљине испод 3 мм од
невуса хороидее. Показано је
да појава
симптома, дебљина преко 2 мм, настанак
субретиналног излива, присуство наранџастог
пигмента липофусцина, локализација у оквиру
3 мм од папиле оптичког живца, непостојање
друза говоре у прилог присуства малог
меланома (14).
Према међународној класификацији болести
меланом увее носи ознаку Ц.69, при чему је
меланом хороидее означен као Ц.69.3, а
меланоми ириса и цилијарног тела као Ц.69.4.
Класификација меланома ока
TNM класификацијом малигних тумора у
седмом издању предвиђено је да се при
посматрању примарног тумора (Т) тумори
ириса посматрају као једна целина, а тумори
цилијарног тела и хороидее као друга.
Класификација меланома ока
Примарни тумор (Т)
Меланом ириса
Т1 тумор ограничен на ирис:
Т1а не више од 3 сата у величини
Т1б више од 3 сата у величини
Т1ц са секундарним глаукомом
Т2 тумор сливен или са ширењем у
цилијарно тело
Т2а и са секунд. глаукомом
Т3 тумор са склералним ширењем Т3а и са секундарним глаукомом
Т4 тумор са екстраокуларним ширењем
Меланом цилијарног
тела и хороидее
Т1 тумор највећег дијаметра 10мм или
мање и дебљине 2,5мм или мање
Т1а без екстраокуларног ширења
Т1б са микроскопским
екстраокуларним ширењем
Т1ц са макроскопским
екстраокуларним ширењем
Т2 тумор највећег дијаметра од 10 мм
до највише 16 мм и дебљине од 2,5 мм
до највише 10 мм
Т2а без екстраокуларног ширења
Т2б са микроскопским
екстраокуларним ширењем
Т2ц са макроскопским
екстраокуларним ширењем
Т3 тумор највећег дијаметра већег од
16 мм и/или дебљине веће од 10мм без
екстраокуларног ширења
Т4 тумор највећег дијаметра већег од
16 мм и/или дебљине веће од 10 мм са
екстраокуларним ширењем
Регионални
лимфни
чворови (Н)
За меланом увее
нису од значаја
имајући у виду да
се тумор шири
хематогено, а тек
секундарно је
могућа лимфогена
дисеминација
Удаљене
метастазе (М)
Уколико су
присутне (М1)
класификују према
локализацији
(најчешће је у
питању метастаза у
јетри – HEP – C22)
Страна 39
Терапија
Данас се може рећи да основни изазов када је у
питању меланом увее не представља
дијагностика болести већ њена терапија.
Циљеви терапије меланома треба да буду, на
првом месту, локална контрола болести да би
се превенирала појава метастаза, потом
очување анатомског интегритета ока и најзад
очување што боље функције ока (15).
Када се спроведе целокупан дијагностички
поступак
пацијента
треба
приказати
одговарајућем Конзилијуму. У случају
постојања метастаза меланома увее у време
постављања дијагнозе болести, што се у
пракси веома ретко дешава, пацијента је
потребно презентовати Конзилијуму за
меланом који треба да одлучи о врсти и
редоследу даљих поступака. У таквим
случајевима се специфична офталмолошка
терапија не примењује изузев када постоји
секундарни глауком, тј када пацијент има
болове који се локалном медикаментном
терапијом не могу купирати или када постоји
масиван продор тумора кроз фиброзни омотач
ока са опасношћу од крварења. Тада је једини
рационалан
офталмолошки
терапијски
поступак енуклеација очне јабучице с
тумором, односно егзентерација орбите.
поступци могу се поделити на условно
конзервативне код којих се тумор третира уз
очување анатомског интегритета ока и
одређене функције ока, и на радикалне код
којих се уклања око заједно с тумором.
Редовно, систематично праћење се примењује
у одабраним случајевима. Код тумора дужице
који су далеко од корена дужице и коморног
угла и који нису праћени повишеним
интраокуларним притиском треба проводити
ултразвучну биомикроскопију и клинички
преглед један до два пута годишње да би се на
време уочила прогресија лезије. Када су у
питању меланоми хороидее праћење се
примењује код малих тумора које је тешко
разликовати од невуса па је потребно
поновити дијагностичку процедуру после
неколико месеци и упоредити добијене
резултате, код малих тумора код којих би
примењена терапија значајно
умањила
постојећу добру функцију иначе јединог
функционалног ока, код јако старих или
болесних пацијената код којих је животна
прогноза ограничена због општег стања.
У колико у време постављања дијагнозе
меланома увее нема знакова метастаза болести
пацијента треба приказати Конзилијуму за
интрабулбарне туморе који треба да прецизира
дијагнозу болести и предложи даљи поступак.
Брахитерапија, контактна зрачна терапија,
проводи се плочицама с гама емитером какав
је јод 125 или бета емитером какав је
рутенијум 106. Терапија се примењује код
малих и средњих меланома, тј. тумора чија је
дебљине зависно од примењеног емитера до 56 мм. Локална ефикасност терапије је до 96%.
Најчешће
локалне
компликације
су
радиациона ретинопатија и неуропатија
оптикуса.
При избору терапијске опције у појединачном
случају треба имати у виду величину и
локализацију туморске лезије, постојање
секундарних промена на оболелом оку,
функцију тога ока, опште стање пацијента,
стање и функцију другог ока пацијента,
могућности појединих терапијских поступака
и очекиване ефекте тих поступака, доступност
појединих видова терапије, ставове пацијента.
Зрачна терапија усмереним високоволтажним
снопом какав је сноп протона, може се
применити и код тумора дебљине веће од 5
мм. Локална ефикасност терапије је до 98%.
Поред нежељењх ефеката на задњем сегменту
ока јављају се и промене на предњем сегменту
као неоваскуларизација ириса, секундарни
глауком, катаракта, првенствено код напред
локализованих лезија (16)
Пацијента треба детаљно упознати с природом
болести,
ступњем
прогресије
болести,
терапијским
могућностима,
терапијским
процедурама и очекиваним исходима као и с
препоруком Конзилијума. Одлуку о терапији
треба
донети
у
договору
с
добро
информисаним пацијентом, при чему жеља
пацијента мора бити од пресудног значаја.
Транспупиларна термотерапија инфрацрвеним
зрацима се примењује као примарни третман
само код одабраних случајева меланома
хороидее врло мале дебљине локализованих
близу папиле видног живца или фовее (17).
Данас
постоје
вишеструке
терапијске
могућности код меланома увее. Терапијски
Хируршка терапија тумора, локална ексцизија,
представља терапију избора за меланом
дужице који захвата до једне трећине
циркумференције дужице и нису праћени
секундарним глаукомом. Често је потребно
уклонити и део коморног угла. Када је год
Страна 40
могуће треба учинити пластику дужице по
ексцизији тумора. Уколико постоји замућење
сочива у истом акту треба решити и проблем
катаракте. Иако је у питању деликатна
операција, по правилу је веома ефикасна, а и
анатомски и функционални резултати су
одлични.
И у случају меланома цилијарног тела, када
тумор
захвата
до
једне
трећине
циркумференције цилијарног тела, и када не
инфилтрује хороидеу у значајној мери терапија
избора је локална ексцизија. Оперативно се
уклања и ламела, или цела дебљина склере
изнад тумора. Често се спроводи и ресекција
дела коморног угла и дела дужице. Операција
је по правилу ефикасна, а анатомски и
функционални резултати су добри. Од
пресудног значаја је адекватна преоперативна
процена стања, тј. процена величине лезије и
њеног односа са околином. Увек треба
мислити на могућност постојања ринг
меланома, који захвата практично целу
циркумференцију цилијарног тела.
У случају меланома хороидее локална
ресекција тумора може се спровести
екстерним и интерним приступом. У првом
случају се тумору приступа транссклерално
при чему се с лезијом уклања и било ламела
или цела дебљина склере у основи тумора.
Интервенција
захтева
хипотензивну
анестезију, а постоперативне компликације
првенствено у виду аблације ретине,
хеморагија и хипотоније ока су честе, те се
оваква терапија спроводи у одабраним
случајевима обично у комбинацији са зрачном
терапијом
(18).
Интерни
приступ,
ендоресекција
тумора,
подразумева
витректомију via pars plana и ретинотомију да
би се приступило тумору, а по уклањању
тумора
ендоласерфотокоагулацију
и
инстилацију силиконског уља. Овако сложена
интервенција се обично изводи око три, четири
недеље по спроведеној зрачној терапији
великих меланома хороидее да би се спречио
развој токсичног туморског синдрома, тј.
изразите
интраокуларне
инфламаторне
реакције изазване зрачењем великог тумора у
циљу очувања обично функционално јединог
ока (19).
Терапију меланома увее ексцизијом лезије у
целини уз очување очне јабучице треба
спроводити
искључиво
у
високоспецијализованим установама које су и
кадровски и технички опремљене за такве
интервенције.
Енуклеација, хируршко уклањање очне
јабучице с тумором, се спроводи у случајевима
великих тумора који су праћени значајним
секундарним
променама,
првенствено
секундарним глаукомом, на оку са изгубљеном
функцијом,
код
неуспеха
предходно
примењене терапије тумора, када други начин
лечења није могућ или када оболели тако
жели.
Егзентерација орбите, хируршко уклањање
целокупног садржаја орбите се спроводи када
постоји масиван транссклерални продор
тумора, што се данас изузетно ретко среће.
У борби против радиационе ретинопатије,
првенствено макулопатије и радиационе
неоропатије оптикуса данас се примењуju
инхибитори васкуларног ендотелног фактора
раста у облику интравитреалних инјекција
(20).
Резултати свеобухватне, велике Collaboratиve
Ocular Melanoma Study (COMS) су поставили
основ савременог приступа терапији меланома
хороидее. Тумори хороидее су према величини
сврстани у три категорије, мале до 2,5 мм
дебљине и до 10 мм пречника базе, средње
дебљине од 2,5 до 10 мм и пречника базе од 10
до 16 мм и велике дебље од 10 мм и пречника
базе већег од 16 мм. Показано је да су
резултати брахитерапије исти као резултати
енуклеације код тумора средње величине у
погледу контроле тумора и животне прогнозе
оболелих. Показано је и да код великих
меланома зрачна терапија даје подједнако
добре резултате као енуклеација, с тим што
сама енуклеација не повећава ризик од
дисеминације болести, а и додатно зрачење уз
енуклеацију не побољшава животну прогнозу
оболелих. Ови налази омогућавају да се
терапија прилагоди пацијенту и да се омогући
самом пацијенту да одабере терапијску опцију.
Прогноза
оболелих
болести
и
праћење
Меланом хороидее није брзо прогредијентно
обољење, процењено је да је медијана времена
за које се тумор дуплира између 154 и 511 дана
(21), али ће нелечени тумор свакако временом
довести до губитка функције ока и локалних
секундарних проблема. Меланом хороидее је
малигно обољење које угрожава живот
оболелог. Како очна јабучица нема лимфну
дренажу тумор метастазира по правилу
хематогено, али се ретко може ширити и per
contиnuиtatem кроз склеру или папилу видног
живца. У тренутку постављања дијагнозе
Страна 41
болести по правилу није могуће регистровати
постојање системске дисеминације, али се
метастазе могу испољити било када у каснијем
периоду и ако је постигнута контрола болести
локално. Највећи број метастаза се испољи у
прве 2 до 4 године од постављања дијагнозе
болести,
односно
спровођења
лечења,
међутим,
за
меланом
хороидее
је
карактеристично да се метастазе могу
испољити и много година касније. Метастазе
се по правилу прво јављају у јетри. У чак 89%
случајева метастазе су локализоване у јетри, а
могу се регистровати и у плућима, костима,
субкутано, али и у било ком другом ткиву или
органу (22). Данас не постоји ефикасна
терапија метастаза меланома хороидее.
Прогноза оболелих са метастазама је лоша,
медијана преживљавања по дијагностиковању
метастаза је мања од 6 месеци. Смртност
оболелих с метастазама је 80% годину дана и
92 % две године по регистровању метастаза
(22).
Оболеле од меланома хороидее треба редовно
контролисати, како локално тако и системски,
а нема временског периода после кога се
пацијент може сматрати излеченим. У колико
је учињена енуклеација препоручује се да се
локална контрола проводи једанпут годишње и
да укључи ехографски преглед орбите и
клинички преглед како сакуса тако и парног
ока. Ако је спроведена терапија меланома уз
очување очне јабучице у прве три године
локалну контролу која обухвата ултразвучну
дијагностику и преглед треба спроводити на
три месеца, следеће две године на шест
месеци, а потом једанпут годишње. Системске
контроле које треба да обухвате ехографију
абдомена и хепатограм треба проводити на
шест месеци током пет година, а касније
једанпут годишње. Уколико се региструје
појава метастаза пацијента треба упутити
Конзилијуму за меланом који ће одлучити о
даљем третману.
Од највеће важности за прогнозу болести код
меланома хороидее сматра се присутан
ћелијски тип. Епителоидне ћелије одређују
лошију прогнозу у односу на вретенасте ћелије
типа А или Б. На лошију прогнозу указује и
висок
митотски
индекс,
постојање
васкуларних петљи, локализација на предњој
увеи или уз папилу видног живца или
присуство транссклералног продора. Иако је
прогноза и малог меланома неизвесна,
показано је да учесталост појаве метастаза
статистички значајно расте с порастом
димензија тумора у време терапије (22).
Процењена
учесталост
метастаза
на
петогодишњем нивоу је 13% за туморе
пречника базе до 16 мм и дебљине до 8 мм, а
чак 43% за туморе пречника базе преко 16 мм
(22). Како је суштински једини прогностички
параметер на који за сада можемо донекле
утицати величина тумор од огромне важности
је да се меланома хороидее што раније
препозна и спроведе одговарајуће лечење.
COMS је показала да је петогодишња смртност
узрокована меланомом 1% код малих тумора,
мања од 10% код тумора средње величине и
мања од 30% код великих тумора. Смртност је
највећа у првих 5 година од дијагностиковања
болести, у том период умре чак 62% свих који
умру од меланома увее (23). Анализа
смртности од меланома увее уопште у веома
дугом временском период показала је да она
износи 31% за 5 година, 45% за 15 година, 49%
за 25 година и 52% за 35 година (23).
Страна 42
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Singh AD, Turell ME, Topham AK: Uveal
melanoma: trends in incidence, treatment and
survival, Ophthalmology. 2011, 118(9): 1881-5.
Singh AD, Bergman L, Seregard S: Uveal
melanoma: epidemiologic aspects. Ophthalmol Clin
North Am. 2005, 18(1): 75-84.
Virgil
Keenan TD, Yeates D,Goldacre MJ: Uveal
melanoma in england: trends over time and
geografical variations. Br J Ophthalmol. 2012;
96:1415-9.
Latković Z: Godine starosti bolesnika sa
melanomom uvee, Acta Ophthalmol 2012; 38(1-2):
16-27.
Latković Z: Pol bolesnika sa melanomom uvee.
Acta Ophthalmol 2013; 39(1-2): 11-21.
Shah CP, Weis E, Lajous M, Shields JA, Shields
CL: Intermittent and chronic ultraviolet light
exposure and uveal melanoma: a meta-analisys.
Ophthalmology. 2005; 112(9):1599-1607.
Livesey M, Al-Dahmash S,Shields CL: Small
choroidal melanoma arising in diffuse choroidal
melanocytosis, Retina today. 2011 nov-dec, 30-31.
Damato B, Duke C, Coupland SE, et al.
Cytogenetics of uveal melanoma: a 7-year clinical
experience. Ophthalmology. 2007; 114: 1925-1931.
Almeida A, Kaliki S, Shields CL: Autofluorescence
of intraocular tumors. Curr Opin Ophthalmol.
2013; 24(3): 222-32.
Mccannel TA: Safety of fine-needle aspiration
biopsy in choroidal melanoma. Retina today. 2011
nov-dec: 57-60.
Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ et al:
Screening for Metastasis from choroidal melanoma:
the Collaborative ocular Melanoma Study Group
Report 23. J Clin Oncol 2004; 22: 2438-2444.
COMS Report no1: Accuracy of diagnosis of
choroidal melanoma in the Collaborative ocular
Melanoma Study. Arch Ophthalmol. 1990;
108:1268-1273.
14. Shields CL, Furuta M, Berman EL,et al: Choroidal
nevus transformation into melanoma. Arch
Ophtalmol. 2009; 127(8):981-987.
15. Finger PT. Choroidal melanoma: Innovations in
treatment. Retina today 2011;nov-dec: 48-53.
16. Lane AM, Kim IK, Gragoudas ES. Proton
irradiation for peripalillary and parapapillary
melanomas. Arch Ophthalmol 2011; 129(9): 11271,130.
17. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al.
Transpupillary thermotherapy for choroidal
melanoma: tumor control and visual results in 100
consecutive cases. Ophthalmology. 1998; 105(4):
581-590.
18. Puusaari I, Damato B, Kivela T. Transscleral local
resection versus iodine brachytherapy for uveal
melanomas that are large becouse of tunor height.
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007; 245:
522-533.
19. Bechrakis NE, Petousis V, Krause L, Wachtlin J,
Willerding G, Fo erster MH. Surgical treatment
modalities in uveal melanoma. Klin Monbi
Augenheilkd. 2009; 226: 921-926.
20. Finger PT, Mukkamala SK. Intravitreal anti-VEGF
bevacizumab (Avastin) for external beam related
radiation retinophaty. Eur J Ophthalmol. 2011;
21(4): 446-51.
21. Lindegaard J. Primary and secondary tumours of
the optic nerve, with emphasis on invasion by uveal
malignant melanoma. Acta Ophthalmol Scand.
2007: 1-22.
22. COMS report no 26: Development of Metastatic
disease after enrollement in the COMs trails for
treatment
of
choroidal
melanoma.
Arch
Ophthalmol. 2005; 123: 1639-1643.
23. Kujala E, Makitie T, Kivela T: Very long-term
prognosis of patients with malignant uveal
melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;
44(11): 4651-4659.
Страна 43
Меланом коњуктиве
Аница Бобић Радовановић
Епидемиологија
Меланом коњунктиве је ретко обољење. Чини
свега до 5% меланома окуларне регије (1).
Инциденција
меланома
коњунктиве
се
процењује на мање од 1 на милион становника.
У нашој средини износи 0,3 на милион
становника (2). Док се у неким срединама, на
пример у Данској, не бележи пораст броја
новооболелих током година (1), дотле се у
неким, какве су Сједињене америчке државе,
бележи пораст само међу мушкарцима (3), а у
другим, као у Шведској, инциденција расте
код оба пола (4). Меланом коњунктиве је
обољење првенствено белаца. Тумор се јавља
код особа оба пола. Обољење је изузетно ретко
код деце и младих, а највећи број оболелих је у
шестој деценији живота у време постављања
дијагнозе болести. Тriay и сар. 2009. налазе да
је инциденција меланома коњунктиве код
особа мушког пола млађих од 65 година свега
0,3 на милион, а код старијих од 65 година 1,48
на милион, док је тај однос код особа женског
пола 0,2 према 1,39.
Клиничка слика
Меланом
коњунктиве
је
монокуларно
обољење. Субјективне сметње су обично
минималне и неспецифичне. Тумор може
настати
на
претходно
неизмењеној
коњунктиви, или из преегзистирајуће лезије,
невуса или стечене меланозе коњунктиве.
Начин настанка меланома не утиче на
биолошке карактеристике самог тумора.
Меланом може настати на било ком делу
коњунктиве, али је далеко
најчешће
локализован на булбарној коњунктиви у
отвору капака. Често захвата лимбус и има
тенденцију прерастања на рожњачу. Врло
ретко се лезија налази на коњунктиви тарзуса
или форникса, када ју је знатно теже уочити,
што обично одлаже постављање дијагнозе
болести.
Меланом коњунктиве је проминентна лезија,
глатке површине, релативно јасно ограничена
у односу на околину. Тумор је по правилу
јасно
пигментован,
мада
је
степен
пигментованости индивидуалан и чак сви
делови исте лезије не морају бити подједнако
пигментовани. Постоје и амеланотични
меланоми. Што је лезија пигментованија тим
ју је лакше уочити и дефинисати.
Тумор је добро васкуларизован и по правилу је
јасно видљив проширен нутритивни крвни суд
и неоваскуларна мрежа, нарочито уз базу
лезије.
Меланом коњунктиве има тенденцију раста
првенствено по површини, захвата околну
коњунктиву и прераста рожњачу, а тек касније
продире у дубину, у склеру, када лезија постаје
фиксирана за подлогу.
Лечени меланом коњунктиве рецидивира у
високом проценту, од 36% до 62% (5). Нова
промена на коњунктиви се може јавити како у
подручју раније лечене лезије, тако и на
удаљеним деловима коњунктиве, па је на
контролама нужно прегледати коњунктиву у
целини. С обзиром да прогнозу болести
одређују и карактеристике рецидива болести,
неопходнo је оболеле од меланома коњунктиве
редовно, систематично контролисати.
Метастазе меланома коњунктиве могу се
јавити и без појаве локалног рецидива болести
у било ком тренутку. Тумор обично прво даје
лимфогене метастазе у регионалне лимфне
чворове, а тек касније хематогене метастазе
најчешће у јетру, плућа и кожу. Удаљене
метастазе се могу јавити и без предходне или
истовремене појаве регионалних метастаза.
Дијагноза
Основ клиничке дијагностике меланома
коњунктиве чини добро познавање клиничке
слике болести, а дефинитивна дијагноза
тумора
се
поставља
искључиво
хистопатолошким
прегледом
материјала
добијеног биопсијом. Када је год то могуће
треба применити ексцизиону биопсију, а само
у изузетним случајевима великих, неповољно
локализованих тумора инцизиону биопсију.
Када постоји меланом коњунктиве мора се
утврдити и опште стање пацијента, тј. морају
се активно тражити евентуално постојеће
Страна 44
метастазе болести. Лимфогене метастазе треба
тражити у регионалним лимфним чворовима, а
хематогене метастазе у јетри, плућима, кожи.
структурама (6). Уколико не постоје
могућности за овакву терапију примењује се
криокоагулација.
Када се говори о примени међународне TNM
класификације тумора у случају меланома
коњунктиве треба користити VII ревизију, с
обзиром да су у њој учињене значајне измене у
односу на предходну класификацију.
Зрачна терапија усмереним снопом протона се
ретко примењује и то у одабраним
случајевима, обично као покушај замене
егзентерације (7).
Терапија
Терапија избора код меланома коњунктиве је
ексцизија туморске лезије у целини уз примену
додатне локалне терапије у циљу смањења
стопе локалног рецидива болести.
Ексцизија лезије у целини обично захтева и
ламеларну
склеректомију,
односно
кератектомију, а ретко и уклањање целе
дебљине фиброзног омотача очне јабучице с
тумором уз реконструкцију донорским
материјалом. Када локализација или величина
тумора
превазиђе
могућности
локалне
ексцизије спроводи се егзентерација, односно
семиегзентерација очне дупље.
Као додатна терапија може се применити
апсолутни алкохол, криокоагукација, локална
цитостатска терапија или контактна зрачна
терапија. Код туморских лезија локализованих
у пределу лимбуса апсолутним алкохолом се
третира рожњача и склера у простору дефекта
коњунктиве. Криокоагулација подразумева
двоструко хлађење на -80`С коњунктиве на
рубовима ресекције. Локално се најчешће
користи mitomycin C, при чему постоји више
различитих протокола за његову примену.
Контактна зрачна терапија се чешће проводи
применом бета емитера какав је радиоактивни
стронцијум, но применом гама емитера какав
је радиоактивни јод. Свака од опција додатне
терапије има одређене предности, али може
имати и нека нежељена дејства, али она по
прaвилу нису од великог значаја под условом
да се процедура правилно спроводи.
Данас се као додатна терапија препоручује
комбинација локалне примене цитостатика за
ерадикацију туморских ћелија у самом епителу
коњунктиве и контактне зрачне терапије за
ерадикацију туморских ћелија у дубљим
Детектовање и уклањање лимфних чворова
стражара у циљу откривања микрометатаза
меланома коњунктиве се не примењује
рутински. Ова процедура би била корисна у
случајевима тумора веће дебљине и неповољне
локализације код којих је вероватноћа појаве
регионалних метастаза већа (8).
Рецидиви меланома коњунктиве се третирају
на исти начин као примарни тумор, a
регионалне метастазе се третирају хируршки,
дисекцијом врата.
Прогноза болести
Национална студија спроведена у Холандији
за период од 1950. до 2002. године је показала
да је смртност оболелих изазвана меланомом
коњунктиве у петогодишњем периоду 14%,
десетогодишњем 28%, а у петнаестогодишњем
периоду 33% (9). Подаци за нашу средину
говоре да је петогодишња смртност узрокована
меланомом коњунктиве код оболелих 12%, а
десетогодишња 31% (10).
Највећи број студија је показао да је предиктор
преживљавања код меланома коњунктиве
дебљина туморске лезије, при чему бољу
прогнозу имају лезије дебљине мање од 2 мм
(10-12). Ово је веома важан податак имајући у
виду да нам рано препознавање тумора пружа
могућност значајног утицаја на прогнозу
болести.
Показано је да допунска терапија примењена
по локалној ексцизији тумора значајно
смањује учесталост рецидива болести, али не
утиче суштински на преживљавање оболелих
(12). Благовремен третман регионалних
метастаза
болести
омогућава
повољну
прогнозу.
Страна 45
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Isager P, Osterlind A, Engholm G, Heegaard S,
Lindegaard I, Overgaard I, Storm HH. Uveal and
conjunctival malignant melanoma in Denmark
1943-1997: incidence and validation study.
Ophthalnic epidemiol 2005; 12: 223-32
Bobić Radovanović A, Latković Z, Radovanović Z,
Mrinković J. Učestalost malignog melanoma
konjunktive u Srbiji. Acta ophthalmol Iug 1997;
27:35-7
Yu GP, Hu DN, McCornick S, Finger PT.
Conjunctival melanoma: is it increasing in the
United States?. Am J Ophthalmol 2003; 135:800-6
Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson,
Seregard S. Time trends in the incidence of
conjunctival melanoma in Sweden. Br J
Ophthalmol 2009; 93: 1524-8
Lim LA, Madigan MC, Conwag RM. Conjunctival
melanoma: a review of conceptual and treatment
advances. Clin Ophthalmol 2013; 7: 521-31
Damato B, Coupland SE. Management of
conjunctival melanoma. Expert Rev Anticancer
Ther 2009; 9: 1227-39
Wuestemeyer H, Sauerwein W, Meller D, Chauwel
P, Schueler A, Steuhl KP, Bornfeild N, Anastassiou
G. Proton radiotherapy as an alternative to
exenteration in the management of extended
conjunctival melanoma. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol 2006; 244: 438-46
8. Esmaeli B. Regional limph node assessment for
conjunctival melanoma: sentinel lymph node
biopsy and positron emision tomogrsphy. Br J
Ophthalmol 2008; 92: 443-5
9. Missotten GS, Keijser S, DeKeizer RJ, DeWolffRouendaal D. Conjunctival melanoma in the
Netherlands: a nationwide study.
Invest
Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 75-82
10. Bobić Radovanović A, Latković Z, Marinković J,
Radovanović Z. Predictors of survival in malignamt
melanoma of the conjunctiva: a clinicopathological and follow-up study. Eueop J
Ophthalmol 1998; 8: 4-7
11. Tuomaals S, Eskelin S, Tarkkanen A, Kivela T.
Population-based
assessment
of
clinical
characteristics predicting outcome of conjunctival
melanoma in whites. Invest Ophthalmol Vis Sci
2002; 43:3399-48
Страна 46
Хистопатолошка анализа меланома коже,
слузница и лимфних нодуса
Димитрије Брашанац
А. ПРИМАРНИ МЕЛАНОМ КОЖЕ
1. Опис и обрада биопсијског узорка
Најквалитетнији
начин
документовања
биопсијског узорка је фотографисање (за шта
је довољан обичан дигитални фотоапарат), са
удаљености 10-25 цм, уз добро осветљење
(најбоље
флуоресцентном
сијалицом).
Уколико из неког разлога то није изводљиво,
може се начинити цртеж (скица) узорка и
лезије, уз кратак опис њеног изгледа и боје.
Пре обраде добијеног исечка, треба измерити
његове (три) димензије, потом димензије
лезије и удаљеност од најближе ресекционе
маргине. Све димензије треба забележити у
милиметрима. Потом линије ресекције треба
пребојити
тушем,
у
циљу
поуздане
микроскопске анализе удаљености тумора од
ексцизионих маргина. Најбоље је користити
наменске ткивне боје (црна, плава) али се
може употребити и обичан туш. Узорак
оставити неколико минута на ваздуху или
убрзати сушење топлим вазухом (феном).
Исечак треба сећи тако да се анализирају
промена и најближа ресекциона маргина, што
у највећем броју случајева значи попречно у
односу на уздужну осу исечка. Уколико је
пигментна
промена
већих
димензија,
периферни делови са ресекционим маргинама
се могу одвојити али узорак не треба поново
сећи по средини лезије. За промене промера до
4 мм пресек треба да иде кроз периферију
лезије која се потом анализира серијским
сечењем из парафинског калупа. За веће
промене треба сећи паралелне узорке дебљине
3-5 мм. Врхове овалног кожног исечка треба
узорковати само ако је удаљеност лезије од
маргина мање од 1-2 мм или иста као
трансверзална, као и код округлих или узорака
обележених маркером (конац) за прецизну
локализацију најближе ресекционе маргине.
Ако су границе кожне лезије нејасне треба
узорковати цео исечак са свим ресекционим
маргинама.
Због
ризика
неправилне
оријентације, најбоље је калупити један,
највише два узорка у један калуп, чак и када су
малих димензија.
Све лезије суспектне на меланом треба
прегледати само на трајним препаратима, без
претходне интраоперативне (ex tempore, frozen
section) дијагностике. Серијско сечење већег
броја плочица се може користити по потреби
(лезије нејасног биолошког потенцијала,
суспектна места инвазије код in situ меланома)
али не и рутински код типичних меланома због
неопходности очувања ткива за могуће даље
анализе.
2.
Хистопатолошки
прогностички
параметри неопходни за одређивање
стадијума
2.1. Дебљина меланома по Бреслоу (Breslow)
Ово је најважнији прогностички параметар
који представља основу за поделу на Т
стадијуме (1-6). Мерење се најбоље може
обавити
окуларним
микрометром
или,
евентуално, на слици добијеној дигиталном
камером и уз примену неопходног софтвера.
Уколико то није доступно, може се користити
Верниеова (Vernier) скала која се налази на
ободу носача за плочице на микроскопу
(велика скала за мм, мала скала за десете
делове мм), али она није довољно прецизна за
меланоме који се налазе у граничним деловима
Т вредности (0,1 мм испод и изнад). Границе
оргиналних пТ стадијума по Бреслоу се
разликују од оних које се користе почевши од
6. ревизије ТНМ класификације Америчког
комитета за рак (American Joint Committee on
Cancer - AJCC) из 2002. године и потом у 7.-ој
ревизији из 2010. године. Зато дебљину
меланома треба изражавати у мм са најмање
једном децималом (пожељно две децимале,
поготово за меланоме у граничним деловима
појединих стадијума), а не као Бреслоу
категорије. Мерење се врши од врха
гранулозног слоја епидерма или дна
улцерације (уколико она постоји) до најдубљег
места инвазије.У мерење не треба укључити
Страна 47
микросателите, уколико су присутни (видети
касније). Уколико хируршка линија ресекције
пролази кроз најдубљи део меланома, дебљини
треба да претходи реч „најмање“ (1-7) (ниво
доказа: А; степен препоруке: I - дебљина
инверзно корелира са преживљавањем; главни
параметар за одређивање pT стадијума).
2.2. Улцерација
Улцерација је независан
прогностички
параметар уз чије постојање је знатно краће
преживљавање унутар било ког pT стадијума
(1-4). Дефиниција подразумева одсуство свих
слојева епидерма, укључујући рожнати
(stratum corneum), уз ткивну реакцију –
фибрин и полиморфонуклеарне леукоците.
Присуство улцерације одређује б подстадијум
унутар сваког pT стадијума (1-6). (ниво доказа:
А; степен препоруке: I - присуство улцерације
корелира са смањеним преживљавањем;
одређује б подстадијум сваког Т стадијума).
2.3. Број митоза
Од седме ревизије ТНМ система 2009. године
број митоза је независан прогностички
параметар за меланоме дебљине до 1 мм (2,3).
Изражава се бројем митоза по 1 мм2 чиме се
избегавају разлике које би се јавиле
изражавањем на 10 поља великог увеличања
(400 пута) будући да различити типови
микроскопа имају видна поља различите
површине. За највећи број микроскопа 1 мм2
представља приближно 4 или 6 видних поља
великог увеличања. Бројање митоза почиње од
видног поља с највећим бројем митоза (hot
spot) и наставља се кроз суседна видна поља до
укупно 1 мм2. Једна (и више) митоза означава
б подстадијум за меланоме дебљине до 1 мм
(пТ1б) (2,3). Иако је иницијално одсуство
митоза изражавано као <1/мм2, препоручује се
да се такви случајеви јасно означавају као 0
митоза/1 мм2.(4).( ниво доказа: А; степен
препоруке: I - присуство митоза у дермалној
компоненти
инверзно
корелира
са
преживљавањем; одређује б подстадијум за
меланоме дебљине до 1 мм).
2.4. (Микро)сателитске метастазе/ метастазе
у пролазу (in transit) (Слика 5)
Сателитске метастазе су макроскопски
видљиве, а микросателитске само под
микроскопом. Обе представљају метастатска
гнезда у дерму и/или поткожном масном ткиву
унутар 20 мм од примарног меланома, док су
метастазе „у пролазу“ (in transit) присутне на
удаљености већој од 20 мм од примарног
тумора, све до регионалних лимфних нодуса.
У последњој ревизији ТНМ одређивања
стадијума меланома, микросателити су
дефинисани као туморска гнезда већа од 0,05
мм на удаљености већој од 0,3 мм од
примарног тумора (2-6). Препоручени приступ
уклањању кутане лезије суспектне на меланом
подразумева комплетну ексцизију са узаним
маргинама те се овај тип метастаза ретко среће
у
биопсијском
материјалу
примарних
меланома, и очекује се у реексцизионим
узорцима као и ексцизијама макроскопски
видљивих кутаних метастатских депозита. У
пракси се, међутим, често добијају иницијалне
широке ексцизије у којима се може
анализирати присуство микросателитских, а
понекад и метастаза „у пролазу“.
У ТНМ систему присуство овог типа метастаза
означава се са N2c, односно N3 уколико је уз
њих присутна и метастатска дисеминација у
регионалне лимфне нодусе (2,3). (ниво доказа:
А; степен препоруке: I; одређује pN стадијум).
Слика 5: Сателитске метастазе могу се видети на пресеку кутане ексцизије као пигментни
нодус у близини примарног тумора (А) или хистопатолошки као бројни мањи одвојени
туморски нодуси (Б) у дерму и поткожном масном ткиву (три означена стрелицом).
Страна 48
2.5. Ниво инвазије по Кларку (Clark)
Нивои инвазије по Кларку дефинисани су као:
I: интраепидермални (in situ) меланом
II: инвазија папиларног дерма без његовог
испуњавања и ширења
III: испуњавање и проширење папиларног
дерма
IV: инвазија ретикуларног дерма
V: продор у поткожно масно ткиво (и дубље
слојеве)
У последњој ревизији ТНМ система ниво
инвазије по Кларку коришћен је за одређивање
„б“ подстадијума (Кларк IV/V) танких
меланома дебљине до 1 мм и то само уколико
је тумор без улцерације, а из неког разлога
митотска активност не може бити на прави
начин анализирана (3) (ниво доказа: Б; степен
препоруке: IIа - Додатни параметар (Kларк
IV/V) за б подстадијум меланома дебљине до 1
мм, без улцерације и митоза).
3. Остали хистопатолошки параметри
3.1. Фаза раста
Са изузетком нодуларног (види 3.2.), главни
клиничкопатолошки типови меланома расту
најпре у виду пигментоване мрље (макуле) или
плоче, а потом формирају нодус који одговара
дубљој инвазивној компоненти. Површно,
хоризонтално ширење тумора одговара
хоризонталној фази раста (ХФР, енгл. radial
growth phase – RGP), а ширење у дубину
вертикалној (ВФР, енгл. vertical growth phase –
VGP). Суштински значај разликовања ова два
начина раста је у метастатском потенцијалу и
прогнози: тумори у ХФР би требало да буду
без метастатске способности, док у ВФР такву
способност поседују. У пракси постоје,
међутим, значајни проблеми, пре свега у
јасном дефинисању тзв. инвазивне ХФР.
Интраепидермални (in situ, Кларк I) меланоми
су по дефиницији у ХФР. Микроинвазија у
папиларни дерм представља инвазивну РФР.
Оригинални опис инвазивне ХФР Кларка се
разликовао од садашњих, по којима треба да
има појединачне ћелије или мала гнезда у
папиларном дерму, без митотске активности,
док су сви остали тумори у вертикалној фази
раста (4-7). Овај параметар није увршћен у
последњу ревизију ТНМ система (3) и није га
неопходно наводити у хистопатолошком
извештају за меланом.
3.2. Клиничко-патолошки типови меланома
Иако се често описују као хистопатолошки
типови, подела је базирана на комбиновању с
клиничким карактеристикама (локализација
тумора). Четири најчешћа типа јесу: меланом
површног ширења (енгл. superficial spreading),
нодуларни, акрални лентигинозни меланом и
лентиго малигна (4-7). (ниво доказа: Б; степен
препоруке: IIа - поједини типови меланома
имају прогностички значај и могу бити
повезани са начином излагања УВ зрачењу
(хронично или интермитентно).
3.2.1.
Меланом
површног
(superficial spreading)
ширења
Уколико се адекватно анализира, представља
најчешћи
тип
меланома,
поготово
у
подручјима с доминантно интермитентним
излагањем УВ зрачењу. Микроскопски
типична (не и специфична) јесте пагетоидна
инфилтрација
епидерма
туморским
меланоцитима (појединачне ћелије целом
дебљином епидерма) уз варијабилно присуство
ирегуларних,
јункционалних
гнезда
и
лентигинозно ширење дуж базалног слоја.
Најчешћи
узрок
неодговарајућег
класификовања овог типа меланома јесте
појава доминантног нодуларног раста (Слика
6), али то није нодуларни меланом са
суперфицијалним ширењем већ површно
ширећи меланом с малом интраепидермалном
компонентом
ван
инвазивне
дермалне
компоненте (више од три епидермалне пречке
бочно од инвазивног нодуса) (5). Ретко, појава
других туморских или нетуморских нодуса
унутар овог типа меланома може клинички да
симулира појаву вертикалне фазе раста али
пажљива хистопатолошка анализа разрешава
могуће дилеме (8).
Страна 49
Слика 6. Меланом површног ширења с појавом нодуса (А) показује микроскопски туморске
ћелије у епидерму (означено линијом са стрелицом на крајевима) бочно од нодуса, односно
вертикалне фазе раста (Б).
3.2.2. Нодуларни меланом
По дефиницији то је тип меланома без
хоризонталне фазе раста (Слика 7) или с
минималним латералним захватањем епидерма
бочно од инвазивне компоненте (највише три
епидермалне пречке) (5).
Слика 7. Нодуларни меланом, на пресеку кутане ексцизије као ирегуларни, пигментовани
нодус који се шири кроз дерм у поткожно масно ткиво (А); на микроскопском препарату не
показује захватање епидерма (означено линијом са стрелицом на крајевима) бочно од
туморског нодуса (Б)
3.2.3. Акрални лентигинозни меланом
Овај тип меланома јавља се на крајевима
екстремитета, посебно на табанима. Подтип
ове врсте меланома је субунгвални који расте
испод нокатне плоче. Микроскопски га
карактерише
лентигинозни
раст
уз
варијабилно присуство гнезда и пагетоидне
инфилтрације епидерма, као и спуштање дуж
кожних аднекса (9).
3.2.4. Лентиго малигна
У литератури, посебно англосаксонској,
раздвајају се lentigo maligna (као ознака за in
situ лезију) и lentigo maligna melanoma
(инвазивни тумор). У циљу избегавања
нејасноћа, овај тип меланома треба означавати
као лентиго малигна меланом, а да ли је ин
ситу или инвазивни исказаће се другим
параметрима (Кларк ниво инвазије и Бреслоу
дебљина тумора). Микроскопски, карактерише
га лентигинозна пролиферација туморских
меланоцита у истањеном епидерму, уз
спуштање дуж кожних аднекса и знакове УВ
оштећења у дерму (соларна еластоза). Иако су
интраепидермални меланоцити епителоидне
морфологије, инвазивна компонента често
показује вретенасте ћелије (9).
Страна 50
3.2.5. Остали типови меланома
Од осталих типова меланома најчешћи су:
дезмопластични и невоидни. Дезмопластични
меланом карактеришу вретенасте ћелије у
умноженој везивној строми али овај тип треба
резервисати само за случајеве који су у бар
90% површине представљени оваквом грађом,
будући да само такви случајеви имају
другачију
прогнозу
(мања
учесталост
метастаза). Невоидни меланоми подсећају
грађом на невусе, због присуства симетрије и
привидног сазревања уз мање, униформније
ћелије и често одсуство интраепидермалне
компоненте, али анализа под великим
увећањем показује одсуство правог сазревања
(мање ћелије у дубљим деловима тумора али
са сличном атипијом као површне) и митотску
активност целом дебљином лезије (10).
3.3.
Васкуларна
инвазија
(лимфоваскуларна)
За овај параметар није неопходно разликовање
инвазије лимфних и крвних судова али је
потребно да се туморске ћелије налазе унутар
простора обложеног ендотелом да би се
искључио могући ретракциони артефакт (6)
(ниво доказа: Б; степен препоруке: IIа корелира са сниженим преживљавањем).
3.4. Неуротропизам
Појава захватања нервних снопова (у виду
перинеуралне
и/или
интранеуралне
инфилтрације туморским ћелијама) знак је
који је повезан с већом учесталошћу рецидива
и
нарочито
је
често
присутан
у
дезмопластичној варијанти меланома (6).(ниво
доказа: Б; степен препоруке: IIа - корелира са
повећаним ризиком од појаве локалних
рецидива).
3.5. Лимфоцитна инфилтрација (енгл. tumor
infiltrating lymphocytes – TIL)
Опис присуства лимфоцита у меланому односи
се само на интратуморске лимфоците у
инвазивној
компоненти
тумора.
Стандардизовани
опис
лимфоцитне
инфилтрације у меланомима је:
• одсутна – уколико је нема, или је ван
тумора
• non-brisk – фокално дуж периферије
тумора или унутар тумора
• brisk – дифузно дуж периферије тумора
или унутар тумора
Израженије
присуство
лимфоцитне
инфилтрације означава бољу прогнозу, али
налази нису увек недвосмислени (6,7). (ниво
доказа: Б; степен препоруке: IIа - израженије
присуство TIL корелира са бољом прогнозом).
3.6. Присуство и обим регресије
Регресија у меланому дефинише се одсуством
туморских ћелија у инвазивној компоненти уз
појаву лимфоцитног инфилтрата, фиброзе и
меланофага. Иако се генерално сматра лошим
прогностичким знаком (особито ако захвата
више од 75% инвазивне компоненте), постоје
студије у којима је регресија показала
повезаност с бољом прогнозом (4-7) (ниво
доказа: Б; степен препоруке: IIа).
3.7. Статус ресекционих маргина
Анализа односа тумора према ресекционим
маргинама битна је за процену адекватности
ексцизије. Иако клиничке и хистолошке
маргине нису идентичне (због скупљања ткива
постоперативно под утицајем различитих
фактора) стандардно се удаљеност одређује
микроскопски. Поједини водичи препоручују
посебно мерење удаљености ин ситу и
инвазивне компоненте, док други сугеришу
изражавање у категоријама (нпр. преко 5 мм,
1-5 мм, мање од 1 мм), али је најбоље мерити
стварну удаљеност дела тумора најближег
ресекционим маргинама (бочне, дубоке),
коришћењем истог мерног инструмента којим
се мери дебљина меланома по Бреслоу (4-6).
(ниво доказа: Б; степен препоруке: IIа ширина
слободне
ресекционе
маргине
корелира са ризиком од појаве локалног
рецидива).
Б. РЕЕКСЦИЗИОНИ
КОЖЕ
УЗОРАК
Не постоји једнообразан став о начину обраде
и анализе реексцизионих узорака коже после
постављене дијагнозе у примарној ексцизији с
пигментном лезијом. Уколико је меланом био
уклоњен у целости (чисте ресекционе
маргине), узорак са ожиљком треба сећи
паралелним пресецима, попречно на уздужну
осу и макроскопски утврдити евентуално
постојање сателитских метастаза. Ако је
реексцизиони узорак довољно мали да се може
прегледати узимањем 3–4 пресека, треба га
анализирати у целини. У случају већих узорака
могу се узети делови где је ожиљак најближи
ресекционим маргинама (5,6).
Уколико се у неком делу реексцизионог исечка
нађе (микро)сателитска метастаза најважнији
налаз је адекватност ресекције, односно
удаљеност од ресекционих маргина.
Страна 51
Ц. БИОПСИЈА СТРАЖАРСКОГ
(СЕНТИНЕЛ)
ЛИМФНОГ
НОДУСА (СЛН)
Један или, понекад, више СЛН-а, прегледају се
ради откривања метастаза и постављања
индикација
за
укљањање
регионалних
лимфних нодуса. Обради узорка претходе
мерење СЛН-а (три димензије) у милиметрима
и опис евентуално макроскопски видљивог
депозита на пресеку.
Постоји неколико предложених шема обраде и
анализе СЛН-а. Пробни протокол Европске
организације за истраживање и лечење рака
(European organization for research and
treatment of cancer – EORTC) подразумева
пресецање СЛН-а по уздужној оси и преглед
обе половине на хематоксилин-еозин (ХЕ) и
имунохистохемијски бојеним препаратима
(11). Сече се шест серија по три плочице,
изузев у другој серији која има шест плочица,
уз прављење „прескока“ дебљине 50 микрона
(одговара дебљини 10 стандардних пресека)
после сваке серије. У свакој серији пресека
прва плочица се боји ХЕ, а друга
имунохистохемијски
(S-100).
Необојене
плочице представљају резерву за случај
техничких проблема при анализи обојених
узорака. Иако даје највећи проценат
детектованих метастаза у СЛН овај приступ је
материјално
и технички најзахтевнији.
Уколико је, узимајући у обзир и расположива
материјална
средства
и
опремљеност
лабораторија у нашој земљи, ово тренутно
неизводљиво, иницијални приступ би могао
бити уздужно сечење СЛН (одговара EORTC
протоколу, ствара мањи број узорака од
попречног сечења) и преглед ХЕ бојеног
препарата. Уколико је налаз позитиван
(присуство метастатских депозита), даља
анализа не би била неопходна. У случају
одсуства видљивих метастаза, следило би
серијско сечење два пресека из сваке половине
СЛН и преглед имунохистохемијским бојењем
(S-100 и Мелан А или ХМБ-45). У случају
негативног налаза и овом техником, уследило
би сечење још две серије од по три узорака
(преглед ХЕ и имунохистохемијски) са
прескоком од 50 микрона између серија.
Одсуство туморских ћелија и после ове
анализе значило би да се СЛН сматра
негативним на метастатске депозите. У циљу
процене ефикасности оваквог начина анализе,
подаци би се, после једне или две године
примене, поредили са процентом позитивних
СЛН добијеним другим студијама (пре свега
EORTC). У случају значајно мањег удела
пацијената са позитивним СЛН у националној
студији, требало би, уколико то материјални
услови
дозвољавају,
анализирати
све
негативне СЛН додатно, описаном EORTC
техником, у циљу утврђивања броја пацијената
код којих се EORTC приступом откривају
метастазе које нису детектоване предложеним
ограниченим методом анализе, као и
евентуална оправданост преласка на EORTC
метод анализе. Ово је у складу и са
различитим начином прегледа СЛН у
економски знатно снажнијим земљама од
Србије где су у употреби различити приступи,
како у смислу начина иницијалног сечења
лимфног нодуса (уздужно на два дела или
паралелним сечењем у више узорака) тако и
његове анализе (12,13).
Уколико се
идентификује
метастатски
депозит,
препоручује
се
описивање
његове
локализације
унутар
лимфног
нодуса
(субкапсулно, медуларно) и димензија, али је
прогностички
и
терапијски
најважније
поуздано детектовање метастатских туморских
ћелија и њихово разликовање од меланофага (у
чему помажу резултати имунохистохемијског
бојења) (11,14).
Као и ексцизију примарног меланома и СЛН
треба
прегледати
само
на
трајним
препаратима, без претходне интраоперативне
(ex tempore, frozen section) дијагностике (11)
(ниво доказа: А; степен препоруке: I и
препорука заснована на клиничком искуству
групе која је сачинила водич).
Д.
РЕГИОНАЛНИ
НОДУСИ
ЛIМФНI
Палпацијом и визуелно треба одредити број
лимфних нодуса, пресећи их по уздужној оси
(мањи нодуси) или сећи попречно у односу на
уздужну осу на 4–5 мм (већи нодуси).
Прегледом ХЕ бојених препарата одређује се
број захваћених лимфних нодуса, а могу се
додати и други параметри, пре свега
микроанатомска локализација у лимфном
нодусу
(субкапсулно
или
дубље),
екстракапсулно ширење и удаљеност од
ресекционих маргина (4,5). (ниво доказа: А;
степен препоруке: I - снижено преживљавање
уз већи број ЛН са метастазама; одређује пН
стадијум).
Страна 52
Табела 12. Обавезни елементи ХП дијагнозе меланома
Елементи
Ниво доказа
Степен препоруке
1. Дебљина тумора (Бреслоу)
А
I
2. Улцерација
А
I
3. Број митоза
А
I
4. Ниво инвазије (Кларк)
Б
IIа
5. Сателитске/метастазе u prolazu
А
I
6. Клиничкопатолошки тип меланома
Б
IIа
7. Статус ресекционих маргина
Б
IIа
Литература:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Balch CM, Buzaid AC, Сoong СJ et al. Final
version of the American Joint Committee on
Cancer staging system for cutaneous melanoma. J
Clin Oncol 2001; 19:3635-48.
Balch CM, Gershenwald JE, Сoong СJ et al. Final
version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. J Clin Oncol 2009; 27:6199-6206.
Melanoma of the skin in: Edge СB, Byrd DR,
Compton CC et al (eds.). AJCC Cancer Сtaging
Manual (7th ed). New York: Сpringer-Verlag,
2010:325-344.
Marsden JR, Newton-Bishop JA, L. Burrows L et
al. Revised U.K. guidelines for the management of
cutaneous melanoma 2010. Br J Dermatol 2010;
163:238–56.
Frishberg DP, Balch C, Balzer BL et al. Protocol
for the examination of specimens from patients
with melanoma of the skin (version 3.2.0.0).
College of American Pathologists (CAP).
Сcolyer С, Ellis D, Heenan P et al. Primary
cutaneous melanoma structured reporting protocol
(1st edition 2010). Royal College of Pathologists of
Australasia (RCPA).
Ivan D, Prieto VG. An update on reporting
histopathologic prognostic factors in melanoma.
Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:825-9.
E.
ХИСТОПАТОЛОШКА
АНАЛИЗА
МЕЛАНОМА
СЛУЗНИЦА
Меланоми слузница припадају широј групи
екстракутаних меланома у које још спадају и
меланоми ока и меких можданица (1, 2). По
локализацији, меланоми слузница се могу
класификовати на меланоме у респираторном,
дигестивном и урогениталном тракту (2) или
са посебним груписањем меланома слузница
горњих делова респираторног и дигестивног
система у меланоме регије главе и врата
(синоназални,
орални
и
меланоми
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Dobrosavljevic D, Brasanac D, Lukic С, Dzodic R.
Molluscum contagiosum arising in melanocytic
nevus and in superficial spreading melanoma. J
Cutan Pathol 2009; 36:461-3.
Сmoller BR. Histologic criteria for diagnosing
primary cutaneous malignant melanoma. Mod
Pathol 2006; 19:С34-С40.
Magro CM, A Neil Crowson NA, Mihm MC.
Unusual variants of malignant melanoma. Mod
Pathol 2006; 19:С41–С70.
Chakera AH, Hesse B, Burak Z et al. EANMEORTC general recommendations for sentinel node
diagnostics in melanoma. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2009; 36:1713-42.
Prieto VG. Sentinel lymph nodes in cutaneous
melanoma. Handling, examination, and clinical
repercussion
Arch
Pathol
Lab
Med.
2010;134:1764–9.
Cole CM, Ferringer T. Histopathologic evaluation
of the sentinel lymph node for malignant
melanoma: the unstandardized process. Am J
Dermatopathol 2014; 36:80-7.
Cook MG, Green MA, Anderson B et al. The
development of optimal pathological assessment of
sentinel lymph nodes for melanoma. J Pathol 2003;
200:314–19.
назофаринкса и ларинкса) (3). Најважније је
утврдити да се ради о меланому (за шта је
понекад
неопходно
имунохистохемијско
доказивање меланоцитне природе лезије
применом антитела на S-100 протеин, Мелан А
и ХМБ-45), као и да се ради о примарном
меланому слузница, а не о метастази кутаног
или окуларног меланома. Како су лезије на
мукозама подложније каснијем откривању, ин
ситу или радијална фаза раста су ређе и
њихово одсуство не говори обавезно у прилог
метастатском тумору (2). Будући да се ради о
ретким туморима који захватају различите
органске системе, не постоје стандардизовани
протоколи за одређивање хистопатолошких
Страна 53
прогностичких параметара. Зато ће, укратко,
бити
изнете
карактеристике
меланома
слузница
појединих
локализација
и
хистопатолошки параметри који су се у
појединим
студијама
показали
као
прогностички значајни.
1. МЕЛАНОМИ СЛУЗНИЦА РЕГИЈЕ
ГЛАВЕ И ВРАТА
Најважнији хистопатолошки прогностичка
параметар за кутане меланоме - дебљина
тумора (мерена од површине слузнице или дна
улцерације до најдубљег места инвазије) није
показао исти значај код мукозних меланома
регије главе и врата (4-9), док је улцерација
ретко повезивана са лошијом прогнозом (9), а
чешће није (6-8). Анализа различитих
хистопатолошких
карактеристика
синоназалних и оралних меланома дала је
контрадикторне резултате. Испитивање типа
ћелија и архитектонике лезије, инвазије
дубљих структура – мишић, хрскавица, кост,
васкулне и перинеуралне инвазије и присуства
некрозе није показало статистички значајну
корелацију са преживљавањем у већини
студија (5,7-9), иако су у појединим анализама
тип ћелија, постојање некрозе и васкулне
инвазије били негативни прогностички
елементи (4). Присуство пигментације се
показало као значајан параметар за прогнозу
преживљавања у једној студији на 58
пацијената (8), али не и у другој, на 30
пацијената (7). Присуство више од 10 митоза
на 10 поља великог увеличања је било чешће
код тумора са краћим преживљавањем (5, 8),
док је анализа броја митоза по мм2 била без
прогностичког значаја у ранијој (4), али не и
једној новијој студији (9). Чисте ресекционе
маргине су у неким студијама, показале
повезаност са преживљавањем (6), а у другима
не (9, 10).
Меланоми слузница регије главе и врата не
показују
исти значај хистопатолошких
прогностичких
параметара
као
кутани
меланоми. Како су, међутим, у питању ретки
тумори анализирани на малом броју
пацијената, због даљег праћења њиховог
понашања
било
би
пожељно
у
хистопатолошком
извештају
навести
параметар који се чешће помиње у појединим
студијама као потенцијално значајан - број
митоза на 10 поља великог увеличања као и на
мм2 (ниво доказа Б, степен препоруке IIа), као
и статус ресекционих маргина (ниво доказа Б,
степен препоруке IIб). Могу се, опционо,
наводити и други параметри чији значај није
поуздано дефинисан – постојање улцерације,
пигментација, тип ћелија, присуство некрозе,
васкулна и неурална инвазија (ниво доказа Б,
степен препоруке IIб).
У последњој ревизији ТНМ система
одређивања стадијума (11) издвојен је меланом
слузница регије главе и врата:
Т3: меланоми ограничени на слузницу
Т4а: меланоми са захватањем дубоких меких
ткива, хрскавице, кости или коже изнад регије
са тумором
Т4б: захватање мозга, тврде можданице, базе
лобање, кранијалних нерава (IX, X, XI и XII),
каротидне
артерије,
паравертебралног
простора и медијастинума
У зависности од доступности ткивних узорака,
поједини параметри ће чешће бити одређивани
хистопатлошком анализом (пре свега за Т3 и
Т4а), док ће други доминантно бити
утврђивани различитим клиничким методама
(хирушким, сликовним).
2. МЕЛАНОМИ ДИГЕСТИВНОГ ТРАКТА
Примарни меланоми дигестивног тракта су
најчешће налазе у аноректалном делу и ређе у
једњаку, док су остале локализације врло ретко
захваћене, насупрот метастатском меланому,
који
је
најчешћи
у
танком
цреву.
Хистопатолошка слика одговара мукозном
лентигинозном меланому са грађом налик
акралном лентигинозном меланому, често уз
ин ситу компоненту у околној слузници, а
перинеурална инвазија (3, 12) и ниво инвазије
дубље од мукозе (12) се повезују са лошијом
прогнозом (ниво доказа Б, степен препоруке
IIб). Не постоји посебна ТНМ класификација
мукозних меланома аноректалне регије.
3.
МЕЛАНОМИ
УРОГЕНИТАЛНОГ
ТРАКТА
3.1. Меланоми уринарног тракта
Ово је врло редак тип мукозног меланома,
скоро искључиво са испољавањем у уретри.
Хистолошке
карактеристике,
укључујући
дебљину меланома по Бреслову се нису
показале као прогностички значајне (13). Не
постоји стандардизиван приступ одређивању
стадијума (14), а користе се и ТНМ, као и
систем развијен за малигне туморе уретре (15):
Стадијум А: тумор ограничен на субмукозу
Стадијум Б: тумор ураста у спонгиозно тело
(мушкарци) или периуретралне мишиће (жене)
Стадијум Ц: ширење ван структура у
стадијуму Б (код жена захватање мокраћне
бешике, вагине, клиториса и лабиа)
Стадијум Д: метастазе у региналне лимфне
нодусе
Анализа стадијума и нивоа инвазије у односу
на прогнозу показала је одсуство (16) али и
Страна 54
постојање (13) повезаности (ниво доказа Б,
степен препоруке IIб).
3.2. Меланоми гланса пениса
Хистолошки најчешћи тип раста је налик
акралном лентигинозном меланому (мукозни
лентигинозни тип меланома), а знатно ређи
меланом суперфицијалног ширења (17). У
највећој анализи овог ретког типа меланома
као прогностички значајни параметри наводе
се дебљина тумора ≥3,5 мм, присуство
улцерације и микросателита (18)(ниво доказа
Б, степен препоруке IIа). Нема специфичног
начина одређивања стадијума за меланом ове
локализације.
3.3. Меланоми вулве и вагине
Иако вулва обухвата највећим делом кожне
структуре, меланоми ове локализације имају
специфичне карактеристике и најчешће се
наводе у склопу мукозних меланома.
Хистолошки, могу се видети класични
меланом суперфицијалног ширења и мукозни
лентигинозни тип којег карактерише појава
појединачних атипичних меланоцита дуж
базалног слоја, без израженог пеџетоидног
(супрабазалног) ширења, због чега је понекад
тешко разликовати ин ситу форму овог типа
меланома од меланотичне макуле или
лентигинозног
меланоцитног
невуса.
Дијагноза меланома суперфицијалног ширења
је обично лакша, а треба искључити генитални
тип
меланоцитног
невуса.
Ретко
диференцијално-дијагностички у обзир долази
и екстрамамарна Пеџетова (Paget) болест, за
чије разликовање се може применити и
имунохистохемијско бојење (позитивна с
епителним маркерима) (17). Прогностички
најважнији хистопатолошки параметар је
дебљина тумора по Бреслову, док број митоза
и присуство улцерације нису показали
повезаност са преживљавањем (19)(ниво
доказа Б, степен препоруке IIа). Нема
специфичних критеријума за одређивање
стадијума меланома вулве, али је недавно
публикована анализа показала примењивост
параметара за одређивање стадијума кутаног
меланома и на регион вулве (20)(ниво доказа
Б, степен препоруке IIб). Оскудни подаци о
хистологији меланома вагине говоре о
улцерисаним
туморима
са
израженом
митотском активношћу (21) што ове параметре
не чини употребљивим у прогностичке сврхе.
Не постоји посебан систем одређивања
стадијума за меланоме вагине.
Литература
1. Husseinn MR. Extracutaneous malignant melanomas.
Cancer Invest 2008; 26:516–34.
2. Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V.
Primary mucosal melanomas: a comprehensive review. Int J
Clin Exp Pathol 2012; 5:739-753.
3. Tacastacas JD, Bray J, Cohen YK et al. Update on primary
mucosal melanoma. J Am Acad Dermatol 2014; 71:366-75.
4. Prasad ML, Patel S, Hoshaw-Woodard S et al. Prognostic
factors for malignant melanoma of thesquamous mucosa of
the head and neck. Am J Surg Pathol 2002; 26:883-92.
5. Thompson LDR, Wieneke JA, Miettinen M. Sinonasal
tract and nasopharyngeal melanomas.
A clinicopathologic study of 115 cases with a proposed
staging system. Am J Surg Pathol 2003; 27:594-611.
6. Penel N, Mallet Y, Mirabel X, Ton Van J, Lefebvre JL.
Primary mucosal melanoma of head and neck: prognostic
value of clear margins. Laryngoscope 2006; 116:993-5.
7. McLean N, Tighiouart M, Muller S. Primary mucosal
melanoma of the head and neck. Comparison of clinical
presentation and histopathologic features of oral and
sinonasal melanoma. Oral Oncol 2008; 44:1039-46.
8. Moreno MA, Roberts DB, Kupferman ME et al. Mucosal
melanoma of the nose and paranasal sinuses, a contemporary
experience from the M. D. Anderson Cancer Center. Cancer
2010; 116:2215–23.
9. Shuman AG, Light E, Olsen SH et al. Mucosal melanoma
of the head and neck. Predictors of prognosis. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;137:331-7.
10. Bachar G, Loh KS, O’Sullivan B et al. Mucosal
melanomas of the head and neck: the princess Margaret
hospital experience. Head Neck 2008; 30:1325–31.
11. Mucosal melanoma of the head and neck. In: Edge СB,
Byrd DR, Compton CC et al (eds.). AJCC Cancer Сtaging
Manual (7th ed). New York: Springer-Verlag, 2010: 98-100.
12. Falch C, Stojadinovic A, Hann-von-Weyhern C et al.
Anorectal malignant melanoma: extensive 45-year review
and proposal for a novel staging classification. J Am Coll
Surg 2013; 217:324-35.
13. El-Safadi S, Estel R, Mayser P, Muenstedt K. Primary
malignant melanoma of the urethra:
a systematic analysis of the current literature. Arch Gynecol
Obstet 2014; 289:935-43.
14. Papes D, Altarac S, Arslani N, Rajkovic Z, Antabak A,
Cacic M. Melanoma of the glans penis and urethra. Urology
2014: 83: 6-11.
15. Levine RL. Urethral cancer. Cancer 1980; 45:1965-72.
16. Oliva E, Quinn TR, Amin MB et al. Primary malignant
melanoma of the urethra.
A clinicopathologic analysis of 15 cases. Am J Surg Pathol
2000; 24:785–96.
17. Melanoma on genital skin. In: Massi M, Leboit PE (eds).
Histological diagnosis of nevi and melanoma (2nd ed). Berlin
Heidelberg: Springer-Verlag, 2014: 653-62.
18. van Geel AN, den Bakker MA, Kirkels W et al. Prognosis
of primary mucosal penile
melanoma: a series of 19 Dutch patients and 47 patients from
the literature. Urology 2007; 70:143-7.
19. Tcheung WJ, Selim MA, Herndon II JE, Abernethy AP,
Nelson KC. Clinicopathologic study of 85 cases of melanoma
of the female genitalia. J Am Acad Dermatol 2012; 67:598605.
20. Moxley KM, Fader AN, Rose PG et al. Malignant
melanoma of the vulva: An extension of cutaneous
melanoma? Gynecol Oncol 2011; 122:612-7.
21. Gupta D, Malpica A, Deavers MT, Silva EG. Vaginal
melanoma. A clinicopathologic and immunohistochemical
study of 26 cases. Am J Surg Pathol 2002; 26:1450-7.
Страна 55
Хистопатолошка анализа
меланома увеје
Дејан М. Рашић*
*Напомена аутора: интегрална верзија текста налази се у Прилогу 1 водича.
Хистопатолошку анализу меланома увеје би
требало да ради офталмопатолог. У Србији
постоји
једна
офталмопатолошка
лабораторија, основана 1951. године, која се
налази на Клиници за очне болести Клиничког
центра Србије.
Меланом увеје би требало дијагностиковати
само на трајним препаратима. Анализом
добијеног материјала потребно је остварити
неколико циљева:
1. поставити дијагнозу (у случајевима
када то није могуће учинити клинички
непровидне
оптичке
медије,
недовољно убедљив клинички налаз,
маскарада
синдром,
итд.)
или
потврдити клиничку дијагнозу
2. утврдити хистопатолошке параметре
важне за прогнозу
3. обезбедити тачне податке за базу
података малигних обољења
4. обезбедити материјал за будућа
истраживања
орбите. Обавезан начин документовања је
фотографисање материјала. Неопходно је
измерити узорак у три димензије, а код
локалних ресекција и удаљеност од најближе
ресеkционе маргине када је год то изводљиво.
Очна јабучица се далеко најчешће пресеца на
пола, у предње-задњој (антеро-постериорној)
равни, правцем зеница-тумор-видни живац - да
ли ће пресек бити хоризонталан, вертикалан
или коси зависи од локализације тумора.
Клинички
подаци
од
значаја.
Хистопатолошки преглед биопсијског узорка
меланома увеје не би требало започињати
уколико на упутници за патохистолошки
преглед нису наведени следећи клинички
подаци:
1. општи подаци о пацијенту
2. пуна
клиничка
офталмолошка
дијагноза
3. анамнестички подаци од значаја
4. ехографски налаз
5. локализација тумора
Микроскопски опис биопсијског узорка
треба да садржи следеће елементе:
Макроскопска обрада биопсијског узорка.
Биопсијски узорак меланома увеје најчешће се
добија у једном од пет облика: део дужице,
цилијарног тела или хориоидеје (добијен
секторастом
иридектомијом,
иридоциклектомијом или циклектомијом,
хориоидектомијом
или
циклохориоидектомијом), енуклеисана очна
јабучица и материјал добијен егзентерацијом
Макроскопски опис биопсијског узорка.
Након пресецања очне јабучице описује се
следеће: боја тумора, изглед тумора,
локализација тумора, начин раста тумора,
околне промене ако су присутне, продор
тумора ако постоји. Потребно је извршити и
мерење димензија базе и проминенције тумора
на пресеку (димензије базе се мере тако што се
мери дужина циркумференције склералног
зида очне јабучице који је у контакту са
тумором).
1. Локализација
корелација
макроскопског и микроскопног налаза
2. Линије ресекције (само код локалних
ресекција)
3. Продор
4. Начин раста
5. Доминантан
тип
ћелија
–
хистопатолошки тип меланома
6. Број митоза: број митоза на 40 поља
великог увеличања (400x) – површина
једног поља увеличања 40x је
стандардизована на 0,152 mm2
7. Пигментација
–
присуство
меланинског пигмента
8. Морфологија
туморске
микроциркулације/васкуларизације
(PAS бојење)
9. Лимфоваскуларна инвазија
Страна 56
10. Лимфоцитни инфилтрат - тумор
инфилтришући лимфоцити (ТИЛ)
11. pTNM класификација – према
последњој класификацији
12. Хистолошки градус (pG) – према
последњој класификацији
13. Патолошки стадијум (Stage) – према
последњој класификацији
14. Додатни налаз
a. у тумору
b. утицај тумора на око
c. налаз у осталим деловима очне
јабучице
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Hardeep Singh Mudhar. Dataset for the
histopathological reporting of uveal melanoma (2nd
edition). The Royal College of Pathologists,
London, 2011.
Grossniklaus HE, Kivëla T, Harbour JW, Finger P.
College of American Pathologists. Protocol for the
Examination of Specimens From Patients With
Uveal Melanoma. Protocol web posting date:
November
2011.
Available
at:
http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/c
ancer-protocols/2012/UvealMelanom12protocol.pdf.
Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM
Classification of Malignant Tumours (7th edition).
Oxford: Wiley-Blackwell, 2009.
Edge SD, Byrd DR, Carducci MA, Compton CC
(eds). AJCC Cancer Staging Manual (7th edition).
New York, NY: Springer, 2010, pp 547-59.
Ford AL, Mudhar HS, Farr R, Parsons MA. The
ophthalmic pathology cut-up, Part 1: The
enucleation and exenterations specimen. Current
Diagnostic Pathology 2005; 11:284–90.
6. Lee WR. Examination of the globe: technical
aspects. In: Lee WR, editor. Ophthalmic
histopathology. 2nd ed. London: Springer; 2002. pp
1–33.
7. Eagle RC. Specimen handling in the ophthalmic
pathology laboratory. Ophthalmol Clin N Am
1995; 8:1–15.
8. Torczynski E. Preparation of ocular specimens for
histopathologic examination. Ophthalmology 1981;
88:1367–71.
9. Clark B. National specialist ophthalmic pathology
service standard operating protocols. Liverpool,
London, Manchester and Sheffield: NSOPS
Laboratories; 2001.
10. COMS. Histopathologic characteristics of uveal
melanoma in eyes enucleated from the
Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS
report no. 6. Am J Ophthalmol 1998;125:745–766.
Страна 57
Молекуларна дијагностика у
терапијском приступу меланому
Звонко Магић, Лидија Кандолф Секуловић
Имајући у виду да су лекови инхибитори
мутираних гена за сада доступни само у свету,
а у блиској будућности биће и код нас, код
пацијената с меланомом коже индикована је и
молекуларна детекција BRAF, NRAS и CKIT
мутација. Мутација у BRAF гену може се наћи
у око 50% меланома коже, с тим да се
детекција ради тек у узнапредовалом
стадијуму, док се NRAS мутација открије код
15%
пацијената
са
узнапредовалим
меланомом, а ове две мутације готово се
никада не могу наћи истовремено у тумору.
Детекција CKIT мутација индикована је само
код акралног лентигинозног меланома и
меланома слузокожа и може се наћи код 5%
пацијената (1-2).
Детекција мутација у BRAF гену почиње
изолацијом ДНК из туморског ткива. Како за
овај вид анализе често није доступно свеже
туморско ткиво, парафински калупи су
најбољи избор за анализу. На основу
микроскопског препарата патолог прави
исечке парафинског калупа (у зависности од
величине ткива 3 до 10 листића дебљине 10
или 20 микрона) који садрже туморско ткиво и
Литература:
1.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
diagnosis, therapy and follow-up of melanoma
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563–602.
доставља их у лабораторију. Тестирање је
најбоље урадити у ткиву метастазе (удаљене
или у лимфном чвору), а не у примарном
тумору,
имајући
у
виду
мутациону
хетерогеност тумора. На тај начин били би
сигурни да је тестиран онај тумор који ће бити
и лечен (1-2). Такође, за одлуку о лечењу
неопходно је да је тест предвиђен за
дијагностику (а не за истраживање).
Постоји велики број техника које се данас
користе у молекуларној дијагностици у
зависности од тога који се тип мутације тражи
и да ли се ради о тражењу одређене мутације
или је у питању скрининг. Технике које се
користе
у
ове
сврхе
су:
директно
секвенцирање,
пиросеквенцирање,
алел
специфични Real Time PCR, HRM, NGS
секвенцирање, Cobas 4800 BRAF V600 Mutation
test. За скрининг тест за детекцију BRAF
мутација најчешће се користе real time PCR
тестови укључујући и Cobas 4800 BRAF V600
Mutation test. У случају да се овом методом не
детектује BRAF мутација, налаз је неопходно
проверити секвенцирањем, у циљу откривања
ређих мутација у BRAF гену.
2.
Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC. The
melanomas: a synthesis of epidemiological,
clinical, histopathological, genetic, and biological
aspects, supporting distinct subtypes, causal
pathways, and cells of origin. Pigment Cell
Melanoma Res. 2011; 24(5):879–97.
Страна 58
Иницијалне дијагностичке
процедуре
Лидија Кандолф-Секуловић, Жељко Мијушковић
Дијагностичке
процедуре
после
хистопатолошке дијагнозе локализованог
примарног меланома
После
хистопатолошке
верификације
меланома неопходно је урадити следеће
процедуре:
а. за меланоме ниског ризика (ин ситу
меланом и меланом стадијума pТ1а):
целокупан клинички преглед
б. за меланоме средњег и високог ризика
(меланом стадијума pT1b-pT4b): целокупан
клинички преглед, ЛДХ, уколико је могуће
С100, ултразвучни преглед регионалних
лимфних басена, абдомена и мале карлице. Са
овим налазима неопходно је пацијента
приказати
Конзилијуму
за
меланом.
Највалиднија дијагностичка процедура за
одређивање статуса лимфних чворова и
стадирање болести је биопсија стражарског
лимфног чвора. Ову процедуру неопходно је
урадити према раније наведеним индикацијама
(1-5).
Уколико SLNB није урађена, иницијалне
дијагностичке
процедуре
подразумевају
радиографију плућа и срца и ултразвучни
преглед регионалних лимфних чворова,
абдомена и мале карлице, а уколико се ради о
тумору у стадијуму pT4b MSCT грудног коша
уместо радиографије (3, 4). Такође, и даље
праћење
пацијента
захтеваће
чешће
радиолошке контроле, чиме се повећавају
трошкови лечења, због чега је неопходно
сваком
пацијенту
препоручити
ову
дијагностичко-терапијску процедуру.
Дијагностичке процедуре после дијагнозе
локорегионалних метастаза
Локорегионалне метастазе могу се детектовати
на основу клиничког, ултразвучног прегледа
или на основу биопсије стражарског лимфног
чвора. Уколико клинички и ултразвучни
прегледи указују на секундарне депозите у
регионалном лимфном басену, или се
хистопатолошком анализом узорка лимфног
чвора стражара утврди постојање метастаза
индикована
је
евакуација
регионалног
лимфног басена. Радиолошке процедуре које
су неопходне код ових пацијената (стадијум
III) јесу MSCT грудног коша, ултразвучни
преглед
регионалних
лимфних
басена,
абдомена и мале карлице (или MSCT који је
сензитивнији). Уколико је примарни тумор на
доњим екстремитетима обавезан је MSCT
абдомена и мале карлице. Одређивање
концентрације ЛДХ и уколико је могуће С100
протеина такође је корисно у откривању
прогресије болести (1-5).
Дијагностичке процедуре после дијагнозе
удаљених метастаза
Концентрација ЛДХ је прогностички фактор у
IV стадијуму болести те је ова лабораторијска
анализа неопходна. Концентрација С100
протеина у серуму сензитивнија је у односу на
ЛДХ у детекцији прогресије болести и
одговора на терапију у IV стадијуму болести, и
уколико је могуће треба је урадити (1-5). За
дијагностику удаљених метастаза неопходни
су прегледи компјутеризованом томографијом
јер се показало да је у дијагностици
секундарних депозита у плућима она
супериорнија од пре свега радиографије плућа
и срца (1-5). Сензитивност ПЕТ скенера у
меланому је 85%–97%, али се она смањује за
око 4% за лезије мање од 6 мм. ПЕТ скенер
није погодан за дијагностику депозита у ЦНСу, али може користити за детекцију
непалпабилних
субкутаних
метастаза,
селекцију пацијената за хируршку ресекцију
солитарних метастаза и потврду евентуалне
ремисије болести (1-5). Магнетна резонанца
главе супериорнија је у дијагностици
секундарних депозита у ЦНС-у и то у потврди
метастаза и њиховој анатомској локализацији
и диференцијацији солитарних лезија од
мултиплих, што може да утиче на терапијску
одлуку (1-5). Уколико опште стање пацијента
(ECOG статус) на иницијалној дијагнози не
дозвољава примену било које терапије или су
све
терапијске
могућности
исцрпљене
радиолошке претраге нису индиковане.
Страна 59
колоноскопски преглед у циљу детекције
примарног меланома ока, унутрашњег уха или
гастроинтестиналног тракта није индикован.
Неопходна
је,
међутим,
одговарајућа
дијагностика према стандардима за III и IV
стадијум болести (табела 13) и у односу на то
и одговарајуће лечење (1-5). Оцена препорука
и нивои доказа за дијагностичке процедуре
после дијагнозе меланома наведени су у
табели 13.
Дијагностичке процедуре код меланома
непознате примарне локализације
У случају детекције метастазе меланома у
кожи, лимфним чворовима или удаљених
метастаза непознатог примарног меланома,
трагање
за
екстракутаним
примарним
меланомом није индиковано. Неопходно је
урадити клинички и дермоскопски преглед
коже и доступних слузокожа. Клинички
офталмолошки,
оториноларинголошки
и
Табела 13. Иницијалне дијагностичке процедуре
Дијагностичке
процедуре
Целокупан
клинички
преглед
Ултразвучни
преглед
регионалних лимфних
басена
Биопсија
лимфног
чвора стражара
УЗ абдомена
Радиографија плућа и
срца
MSCT главе, грудног
коша/абдомена/мале
карлице
ПЕТ/ЦТ
Стадијум
IB-IIB
да
Ниво доказа
IIC, III, IV
да
Оцена
препоруке
I
да
да
I
A
да
I
A
не
не
не
(да,
стадијуму)
не
не
IIa
IIa
Б
Б
не
да
I
A
I
A
МР главе
не
IIa
A
Сцинтиграфија скелета
не
IIa
Б
ЛДХ
С100
не
да, уколико
доступна
I
I
A
A
не
у
IIC
да, у појединачним
случајевима
да, у појединачним
случајевима
да, у случају
симптома
да
је да, уколико је
доступна
Б
Литература:
1.
2.
3.
Clinical Practice Guidelines for the Management of
Melanoma in Australia and New Zealand 2010.
Available
at:
www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attac
hments/cp111.pdf
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M,
Keilholz U, Pentheroudakis G; ESMO Guidelines
Working Group. Cutaneous melanoma: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23
(Suppl 7): vii 86–91.
NCCN Clinical Practice guidelines in oncology
v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/p
df/melanoma.pdf
4.
5.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, et al. S3guideline diagnosis, therapy and follow-up of
melanoma short version. J Dtsch Dermatol Ges
2013; 11(6):563–602.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton
M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J, Newton-Bishop J,
Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont AM;
European
Dermatology
Forum/European
Association of Dermato-Oncology/ European
Organization of Research and Treatment of Cancer.
Diagnosis and treatment of melanoma. European
consensus-based interdisciplinary guideline –
update 2012. Eur J Cancer 2012; 48(15): 2375–90.
Страна 60
Медикаментна терапија
меланома
Нада Бабовић
Најновије терапијске стратегије, као што су
имунотерапија
(ипилимумаб,
ниволумаб,
пембролизумаб),
селективни
BRAF
инхибитори (вемурафениб и дабрафениб), CKIT инхибитори и MAPK/ERK киназа (MEK)
инхибитори
(траметиниб),
показале
су
импресивну антитуморску активност код
пацијената с метастатским меланомом. Ови
лекови су знатно побољшали стопу одговора
и/или преживљавање болесника који су били
укључени у проспективне рандомизоване
студије.
Пре одлуке о терапији метастатског меланома,
туморско ткиво, по могућности метастатске
лезије, требало би тестирати на одређене
генске мутације (BRAF, NRAS, c-KIT код
меланома коже и слузокожа) које помажу у
одабиру пацијената за циљану (таргет)
терапију. Код пацијената са BRAF V600
мутираним меланомом, оптималан избор за
прву линију системске терапије (II, Б) јесу
ипилимумаб,
монотерапија
BRAF
инхибитором или комбинација BRAF и MEK
инхибитора.
Фазе
III
контролисане
рандомизоване
студије
окончане
су
одобравањем вемурафениба, дабрафениба,
траметиниба и ипилимумаба од стране FDA
(енгл. Food & Drug Administration) у
Сједињеним Америчким Државама и Европске
агенције за лекове (енгл. European Мedicine
Agency, ЕМА) (осим траметиниба) код
болесника
са
узнапредовалим,
нересектабилним
и/или
метастатским
меланомом коже.
Страна 61
Адјувантна терапија меланома
Лидија Кандолф-Секуловић
Адјувантна терапија подразумева примену
системске терапије после комплетне хируршке
ресекције меланома с великим ризиком за
релапс болести, без обзира на то да ли се ради
о локализованом меланому (стадијуми I и II)
или метастатском меланому (стадијуми III и
IV). Високоризичним припадају стадијуми IIC
и III (А-Ц), код којих је проценат
десетогодишњег преживљавања мањи од 50%,
док се стадијум IIА (према NCCN и IIB)
сматра меланомом средњег ризика (проценат
десетогодишњег преживљавања 50%–65%) (1).
Адјувантна терапија има за циљ да продужи
период без болести (енгл. disease free survиval,
DFS) и укупно преживљавање (енгл. overall
survиval, OS) пацијената.
Хемиотерапија
терапији
у
адјувантној
На основу најмање десет до сада објављених
контролисаних студија нема доказа да примена
било ког вида хемиотерапије, хемиотерапије у
комбинацији
с
неспецифичном
имунотерапијом
(BCG,
Corynebacterium
parvum) или биохемиотерапије може да утиче
на укупно преживљавање пацијената, те не
постоји индикација за њену адјувантну
примену (1-5). У недавно објављеној студији
примена биохемиотерапије (CVD+IL-2+IFN-α)
није имала ефекта на OS у односу на
контролну групу која је примала високе дозе
интерферона (1, 1б) (6). Такође је испитана и
примена изоловане перфузије екстремитета
после ексцизије високоризичног меланома и
није доказан позитиван утицај на OS у односу
на контролну групу, због чега се у овој
индикацији не може препоручити (7).
Терапија цитокинима
Највећи број проспективних рандомизованих
студија испитивао је терапијске ефекте
примене интерферона-α у адјувантној терапији
стадијума IIB, IIC и стадијума III, коришћењем
ниских, средњих и високих доза интерферонаα (табела 14) (1-3, 8). У првој студији
ECOG1684,
применом
високих
доза
интерферона-α код 287 рандомизованих
пацијената у III стадијуму болести продужено
је преживљавање у односу на пацијенте који
нису
добијали
адјувантну
терапију.
Петогодишње преживљавање без болести било
је 37% вс 26%, а OS 46% vs. 37% (9). На основу
ове студије FDA је одобрила терапију високим
дозама интерферона у стадијуму III, што је
затим одобрено и у Европи 2007. године.
Следеће рандомизоване контролисане студије,
од 1990. до 2008. године (укупно 24)
испитивале су ефикасност ниских, средњих и
високих доза интерферона у стадијумима II и
III, а најчешће код меланома дебљине веће од
1,5 мм (1-3, 10-14). У 17 студија конзистентан
налаз био је продужење преживљавања без
релапса болести (енгл. relapse free survival,
RFS), а у четири студије потврђено је и
продужење OS, углавном при коришћењу
високих доза интерферона (1-3, 8). У недавно
публикованој мета-анализи свих досадашњих
студија није, међутим, утврђена значајна
разлика у ефикасности различитих доза, шема
и дужине давања интерферона, те за сада о
томе не постоји јединствена препорука (12).
Нова генерација интерферона, пегиловани
интерферон (PegIFNα2b) испитиван је у
великој проспективној рандомизованој студији
код 1.256 пацијената после комплетне
ресекције меланома коже (стадијум III), уз
стратификацију група на
стадијум
с
микрометастазама (N1) и макрометастазама
(N2), као и према постојању улцерације и
дебљине тумора по Бреслоу. После медијане
праћења од 3,8 година, RFS је био повећан за
18% у групи која је примала пегиловани
интерферон (четворогодишње OS 45,6% вс
38,9%). У стадијуму III-N1a (микрометастазе у
лимфном чвору стражару) разлике и у RFS (HR
= 0,72, 57,7% вс 45,4%, p = 0,01) и у
преживљавању без удаљених метастаза (енгл.
disease metastasis free survival, DMFS) (HR =
0,73, 60,5% вс 52,6%, p = 0,01) биле су високо
статистички значајне, док код стадијума IIIN1b није забележена статистички значајна
разлика (15). У даљем праћењу ових
пацијената, после медијане од 7,6 година,
показан је позитиван ефекат у овој групи
пацијената како у RFS и DMFS, тако и у OS
(HR=0,59, p=0,006), и то не само код
пацијената с микрометастазама (стадијум
IIIА), већ и код пацијената с примарним
Страна 62
Најзначајнији нежељени ефекти интерферона
су: грозница, малаксалост, главобоља и
мијалгија. Код неких пацијената примећени су,
мада ретко, тешки нежељени ефекти на
централни нервни систем, нарочито депресија
и суицидалне мисли (13, 14). Због свега
наведеног овај начин лечења треба размотрити
у сарадњи с пацијентом уз објашњење
очекиваних
нежељених
реакција.
Задовољавајућа контрола нежељених реакција
остварује се уз помоћ алгоритама које су
објавила поједина стручна удружења (14).
улцерисаним меланомима стадијума IIB и IIC
(16). На основу ових студија FDA је 2011.
одобрила и пегиловани интерферон у терапији
III стадијума меланома. У току је нова EORTC
студија (EORTC 18081) у којој ће се
проспективно анализирати утицај пегилованог
интерферона на RFS, DMFS и OS код
пацијената
с
примарним
улцерисаним
меланомима.
Терапија интерфероном-α и пегилованим
интерфероном, има знатне нежељене ефекте,
посебно када се примењује у високим дозама.
Препорука
Оцена препоруке
Ниво доказа
Адјувантна терапија интерфероном може се IIa
препоручити у стадијуму IIB/C и IIIA/B/C и
мора размотрити с пацијентом после давања
детаљних информација о нежељеним ефектима
и смањењу квалитета живота
A
Код пацијената с високоризичним меланомом IIa
(IIC, IIIA-IIIC) неопходно је размотрити
могућност учешћа у клиничким студијама
Ц
Пацијенти с високим ризиком од метастаза (IIC, IIa
IIIA-IIIC) могу се пратити уколико су им
претходно
предочене
информације
о
интерферону и учешћу у клиничким студијама
A
Код пацијената после комплетне Р0 хируршке IIa
ресекције удаљених метастаза није индикована
хемиотерапија већ честе редовне контроле и
разматрање учешћа у доступним клиничким
испитивањима
Ц
У закључку, у адјувантној терапији после
ресекције локализованог меланома или
регионалних
метастаза,
терапија
интерфероном у досадашњим студијама
условила је продужење PFS или DFS, и у
мањој мери OS. Може се размотрити у
стадијумима IIB/C i IIIA/B/C, а пре свега код
пацијената
са
микрометастазама
(IIIА
стадијум) после давања детаљних информација
пацијенту о нежељеним ефектима и смањењу
квалитета живота. Код пацијената са
хируршки
одстрањеним
макроскопским
метастазама
у
регионалним
лимфним
чворовима, терапију интерфероном треба
спроводити само у оквиру рандомизованих
клиничких студија у терцијарним центрима,
мада је и даље високодозни интерферон у САД
и Европи и пегиловани интерферон у САД
одобрена индикација и за микро- и за
макрометастазе у лимфним чворовима (1-3).
Имајући у виду све наведено и даље остају
контроверзе о дози, шеми и дужини лечења,
као и избору пацијената који би имали највећу
корист од ове терапије. Високодозни
интерферон је одобрен у САД и Европи као
адјувантна терапија за меланоме коже с микрои макрометастазама у лимфним чворовима, а
његово коначно место у овој индикацији биће
процењено у наредним годинама. Због свега
наведеног, у овој групи пацијената треба увек
размотрити и учешће у клиничким студијама
са новим групама лекова (таргет, анти-CTLA4
и анти PD-1 антителима).
Страна 63
Табела 14. Дозе интерферона у адјувантној терапији меланома
Интерферон
Доза
Ниске дозе
3
милиона
субкутано
Високе дозе
Иницијација
Одржавање
Пегиловани
интерферон
Иницијација
Одржавање
20 милиона
и.в.
10 милиона
субкутано
Учесталост
давања
IU 3x недељно
Дужина давања Индикација
18 месеци
IU/m2 од 1. до 5. дана месец дана
сваке недеље
11 месеци
IU/m2 3x недељно
6 µg/ m2 субкутано
3 µg/ m2 субкутано
1x недељно
1x недељно
Примена интерлеукина-2 и GM-CSF није
утицала на OS нити на DFS, те се због знатне
токсичности, не препоручује у овој индикацији
(18). Примена интерферона-γ испитивана је у
две студије, а једна од њих је прекинута после
интерим анализе која је показала да је OS у
контролној групи било дуже (19, 20).
Вакцине у адјувантној терапији
меланома
Различите терапијске вакцине (поливалентне
вакцине, вакцинија онколизат вакцина, алогена
вакцина са ћелијама меланома, и др.)
испитиване су у адјувантној терапији и, у до
сада спроведеним студијама, нису продужиле
DFS и OS (1-3, 8, 21, 22). Ипак, у једној од
студија код којих је у стадијуму III
примењивана
вакцина
Melacine,
после
десетогодишњег
праћења
утврђена
је
статистички значајна разлика у укупном
преживљавању код подгрупе пацијаната са
HLA-A2 и/или HLA-Cw3 фенотипом (HR 0.62;
99% цонфиденце интервал (CI), 0.37-1.02; P =
0.01), што указује на то да се ефекат вакцина
мора поредити са HLA статусом и другим
параметрима који утичу на развијање
имунског одговора на вакцину (23).
У студији која је поредила адјувантну примену
ганглиозидне вакцине GM2/KLH/QS21 са
интерфероном, време до прогресије и OS је на
првој интерим анализи било краће, због чега је
ова студија прекинута (24). Ни последњи
резултати од септембра 2013. године, студије
фазе III примене вакцине MAGE-A3/ASCI после
комплетне хируршке ресекције у III стадијуму
меланома,
нису
потврдили
значајно
побољшање DFS (25).
8 недеља
до 5 година
II-III
само
Европи
у
III стадијум
III стадијум
Други видови адјувантне терапије
Примене BCG вакцине, Corynebacterium
parvum, левамизола, екстракта имеле (Viscum
album) нису утицале на продужење DFS и OS у
односу на контролну групу. Такође, терапија
мегестрол ацетатом, тамоксифеном или
витамином А није потврдила ефикасност у
рандомизованим студијама фазе III и не може
се индиковати код ових пацијената (1-3, 19,
26).
Таргет терапија и моноклонска
антитела у адјувантној терапији
Вемурафениб и ипилимумаб регистровани су и
одобрени за примену у IV стадијуму меланома,
на основу студија фазе III у којима су
условили продужење OS пацијената. У току су
клиничке студије које испитују ефикасност
ових лекова у адјувантној терапији и то
вемурафениба, вемурафениба са кометинибом
и дабрафениба са траметинибом. У студији
EORTC 18071 испитивана је примена
ипилимумаба у дози од 10 мг/кг сваке три
недеље, у укупно 4 дозе. Према резултатима
објављеним на састанку ASCO у јуну 2014.
године, после медијане праћења од 2.7 година,
ова терапија је довела до смањења ризика од
релапса болести за 25%. Забележено је
статистички
значано
продужење
преживљавања без релапса болести, али и
значајни нежељени ефекти терапије (27). У
студији ECOG 1609 која је у току, високе дозе
ипилимумаба (10 мг/кг ТТ сваке три недеље у
4 дозе) се пореде са ниским дозама
ипилимумаба (3 мг/кг ТТ сваке три недеље) и
са високим дозама интерферона-α2б (Табела
14) код пацијената са меланомом стадијума
IIIB-IIIC и IVA-IVB, после комплетне Р0
хируршке
ресекције
регионалних
или
Страна 64
удаљених метастаза. С обзиром на то да су
публиковани први резултати о значајној
ефикасности
и
доброј
подношљивости
терапије анти PD-1 антителима (ниволумаб,
пембролизумаб), и анти-PDL1 антителима у
метастатској фази болести, у току су и студије
примене ових антитела у адјувантном режиму
давања.
Бевацизумаб,
анти-VEGF
антитело,
испитивано је у адјувантном приступу код
пацијената
после
хируршке
ресекције
високоризичном меланома у стадијумима IIB,
IIC i III у дози од 7.5 мг/кг ТТ сваке три
недеље током 51 недеље (АVАSТ-М). Према
првим резултатима довело је до смањења
преживљавања без болести (R 0.83, 95% CI
0.70-0.98, p=0.03), али без утицаја на
преживљавање до удаљених метастаза (HR
0.88, 95% CI 0.73-1.06, p=0.18), као ни укупно
преживљавање у краткорочном праћењу.
Потребно је дуже време праћења ради процене
утицаја
бевацизумаба
на
укупно
преживљавање (28).
Адјувантна
радиотерапија
лечењу меланома
у
Постоперативна радиотерапија регионалног
лимфног басена статистички значајно смањује
стопу локалног релапса болести, али не утиче
на период преживљавања без релапса нити на
укупно преживљавање. Због тога се, према
важећим препорукама, може размотрити
уколико је захваћено више од 3 лимфна чвора,
ако постоји пенетрација капсуле и уколико је
метастаза већа од 3 цм. Подаци о адјувантној
радиотерапији регионалног лимфног басена
после комплетне хируршке ресекције у III
стадијуму наведени су у поглављу о
радиотерапији меланома.
Системска терапија после комплетне
хируршке ресекције удаљених метастаза. У
досадашњим студијама не постоје валидни
подаци довољни за дефинисање препорука о
терапији меланома после комплетне хируршке
ресекције удаљених метастаза. Хемиотерапија
није показала позитиван ефекат код ових
пацијената, као ни примена високих доза
интерферона-α (1-3, 8). У току је студија која
пореди примену ипилимумаба и високих доза
интерферона код ових пацијената која ће
одговорити на питање да ли стимулација
антитуморског имунског одговора може да
продужи њихово преживљавање (ECOG 1609).
У међувремену, требало би имати у виду да
код већине пацијената примена хемиотерапије
може да их учини неподобним за укључивање
у клиничке студије с новим, пре свега
биолошким лековима, у случају касније
прогресије болести, те се она не може
препоручити у овој групи пацијената.
Неоадјувантна
метастатског меланома
терапија
У току су и студије које испитују
неоадјувантни приступ у лечењу метастатског
меланома III и IV стадијума. Према овом
приступу се код пацијената са клинички и
радиолошки
детектованим,
пре
свега
локорегионалним, метастазама, примењује
медикаментна терапија, а потом хируршка
ресекција. У оваквом приступу је испитана
примена високих доза интерферона-α2б, код
пацијената у IIIB и IIIC стадијуму, и у овој
студији после медијане праћења од 18 месеци,
код 90% пацијената није забележена
прогресија болести (29).
У сличном приступу, у току је примена 2
инфузије високих доза ипилимумаба 10 мг/кг
ТТ, као и комбинација високих доза
интерферона-α2б и ипилимумаба. Такође, у
току су и истраживања неоадјувантне примене
вемурафениба и комбинације дабрафениба и
траметиниба у стадијумима IIIB и IIIC. Такође,
неоадјувантна примена се разматра и у
стадијуму IVC са изолованим, операбилним
метастазама у ЦНС.
У закључку, на основу свих досадашњих
истраживања, може се закључити да је у
адјувантној
терапији
меланома
једино
интерферон-α у високим дозама, уз значајну
токсичност и утицај на квалитет живота, довео
до ефекта на укупно преживљавање пацијената
са меланомом после комплетне хируршке
ресекције
примарног
тумора
и/или
регионалних метастаза. Први резултати са
ипилимумабом и предстојеће студије са новим
таргет лековима и имунотерапијом анти-PD1
антителима даће одговор на питање да ли је
адјувантном терапијом могуће значајније
утицати на укупно преживљавање оболелих и
спречити релапс болести. Због свега
наведеног, у овом трнеутку потребно је
мотивисати пацијенте са високоризични
меланомом за учешће у клиничким сутдијама
са овим новим лековима.
Страна 65
Литература:
1.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final
version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. J Clin Oncol 2009; 27:6199-6206.
2. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G; ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii 86–
91.
3. Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al. European
Dermatology Forum; European Association of
Dermato-Oncology; European Organization of
Research and Treatment of Cancer. Diagnosis and
treatment of melanoma. European consensus-based
interdisciplinary guideline Update 2012. Eur J
Cancer 2012; 48(15):2375-90.
4. Tranum BL, Dixon D, Quagliana J, et al. Lack of
benefit of adjunctive chemotherapy in Stage I
malignant melanoma: a Southwest Oncology Group
study. Cancer Treat Rep 1987; 71:643–644
5. Lawrence E. Flaherty, James Moon, et al. Phase III
trial of high-dose interferon alpha-2b versus
cisplatin, vinblastine, DTIC plus IL-2 and
interferon in patients with high-risk melanoma
(SWOG S0008): An intergroup study of CALGB,
COG, ECOG, and SWOG. J Clin Oncol 30, 2012
(suppl; abstr 8504).
6. Kim KB, Legha SS, Gonzalez R, et al. A
randomized phase III trial of biochemotherapy
versus interferon-alpha-2b for adjuvant therapy in
patients at high risk for melanoma recurrence.
Melanoma Res. 2009;19(1):42-9.
7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylactic
isolated limb perfusion for localized, high-risk limb
melanoma: results of a multicenter randomized
phase III trial. European Organization for Research
and Treatment of Cancer Malignant Melanoma
Cooperative Group Protocol 18832, the World
Health Organization Melanoma Program Trial 15,
and the North American Perfusion Group
Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol.
1998 Sep;16(9):2906-12.
8. Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, et al. S3guideline diagnosis, therapy and follow-up of
melanoma short version. J Dtsch Dermatol Ges
2013; 11(6):563–602.
9. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS et
al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the Eastern
Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J
Clin Oncol 1996; 14(1): 7–17.
10. Eggermont AM, Suciu S, Testori A et al.
Ulceration and stage are predictive of interferon
efficacy in melanoma: results of the phase III
adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991.
Eur J Cancer 2012; 48(2): 218–225.
11. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK et al. Highand low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of intergroup trial
E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000; 18(12):
2444–2458.
12. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR et al. Interferon
alpha adjuvant therapy in patients with high-risk
melanoma: a systematic review and meta-analysis.
J Natl Cancer Inst 2010; 102(7): 493–501.
13. Ascierto PA, Gogas HJ, Grob JJ, et al. Adjuvant
interferon alfa in malignant melanoma: an
interdisciplinary and multinational expert review.
Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Feb;85(2):149-61.
14. Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, et al. Practical
guidelines for the management of interferon-alpha2b side effects in patients receiving adjuvant
treatment for melanoma: expert opinion. Cancer
2008 Mar 1;112(5):982-94.
15. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M et al.
Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b
versus observation alone in resected stage III
melanoma: final results of EORTC 18991, a
randomised phase III trial. Lancet 2008; 372(9633):
117–126.
16. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Longterm results of the randomized phase III trial
EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated
interferon alfa-2b versus observation in resected
stage III melanoma. J Clin Oncol. 2012 Nov
1;30(31):3810-8.
17. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al.
Ulceration and stage are predictive of interferon
efficacy in melanoma: results of the phase III
adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991.
Eur J Cancer. 2012 Jan;48(2):218-25.
18. Grotz TE, Kottschade L, Pavey ES, Markovic SN,
Jakub JW. Adjuvant GM-CSF Improves Survival in
High-risk Stage IIIC Melanoma: A Single-center
Study. Am J Clin Oncol 2013 Feb 20, epub ahead
of print.
19. Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, et al. Final
results of the EORTC 18871/DKG 80-1
randomised Phase III trial. rIFNalpha2b versus
rIFN-gamma versus ISCADOR M versus
observation after surgery in melanoma patients with
either high-risk primary (thickness 3 mm) or
regional lymph node metastasis. Eur J Cancer
2004;40:390–402.
20. Meyskens FL Jr., Kopecky KJ, Taylor CW, et al.
Randomized trial of adjuvant human interferon
gamma versus observation in high-risk cutaneous
melanoma: a Southwest Oncology Group study. J
Natl Cancer Inst 1995;87:1710–13.
21. Sondak VK, Liu PY, Tuthill RJ, et al. Adjuvant
immunotherapy of resected, intermediate-thickness,
node-negative melanoma with an allogeneic tumor
vaccine: overall results of a randomized trial of the
Southwest Oncology Group. J Clin Oncol
2002;20:2058–2066.
22. Hersey P, Coates AS, McCarthy WH, et al.
Adjuvant immunotherapy of patients with high-risk
melanoma using vaccinia viral lysates of
melanoma: results of a randomized trial. J Clin
Oncol 2002;20:4181–4190.
23. Carson WE 3rd, Unger JM, Sosman JA, et al.
Adjuvant Vaccine Immunotherapy of Resected,
Clinically Node-Negative Melanoma: Long-term
Outcome and Impact of HLA Class I Antigen
Expression on Overall Survival. Cancer Immunol
Res. 2014 Jul 3. [Epub ahead of print]
24. Eggermont AM, Suciu S, Rutkowski P, et al.
Adjuvant
ganglioside
GM2-KLH/QS-21
vaccination versus observation after resection of
primary tumor > 1.5 mm in patients with stage II
melanoma: results of the EORTC 18961
Страна 66
25.
26.
27.
28.
randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2013 Oct
20;31(30):3831-7.
GSK
official
report.
Available
at:
http://www.gsk.com/media/pressreleases/2013/the-investigational-mage-a3-antigenspecific-cancer-immunotherap.html
Loutfi A, Shakr A, Jerry M, Hanley J, Shibata HR.
Double blind randomized prospective trial of
levamisole/placebo in Stage I cutaneous malignant
melanoma. Clin Invest Med 1987; 10:325–328
Eggermont A, Chiarion-Sileni V, Grob, JJ, et al. J
Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA9008).
Corrie PG, Marshall A, Dunn JA, et al. Adjuvant
bevacizumab in patients with melanoma at high
risk of recurrence (AVAST-M): preplanned interim
results from a multicentre, open-label, randomised
controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2014;
15(6): 620-30.
29. Moschos SJ, Edington HD, Land SR, Rao UN,
Jukic D, Shipe-Spotloe J, Kirkwood JM.
Neoadjuvant treatment of regional stage IIIB
melanoma with high-dose interferon alfa-2b
induces objective tumor regression in association
with modulation of tumor infiltrating host cellular
immune responses. J Clin Oncol 2006; 24(19):
3164-71.
Страна 67
Хемиотерапија меланома
Светислав Врбић
Нема индикација за примену хемиотерапије
код меланома у стадијумима 0, I , II и
ресектабилном III стадијуму, дефинисаних по
АJCC систему (А, Iа).
Лечење метастатског меланома у
IIIC
Уколико нису доступни таргет лекови,
имунотерапија или укључивање у одговарајуће
клиничке студије, код пацијената са
нересектабилним метастазама индикована је
системска цитостатска терапија.
Код пацијената са in transit и/или сателитским
лезијама (стадијум IIIC) на екстремитетима,
може се применити изолована перфузија
екстремитeта са мелфаланом (L-PAM), са
или без TNF- α. Иако је овом терапијом
остварена висока стопа објективног одговора
(RR) и палијативнa кoрист, нема убедљивих
доказа у рандомизованим контролисаним
студијама да утиче на OS (C, III). Алтернатива
изолованој перфузији екстремитета може бити
хипертермијска перфузија екстремитета.
Изолована перфузија се боље толерише, али је
мање ефикасна у односу на хипертемијску
перфузију.
Подаци из појединачних нерандомизованих
студија указују на могућност примене
имиквимода за суперфицијалне лезије, и
интралезиону
примену
интерлеукина-2,
интерферона-α и BCG вакцине. Такође,
аблативне
методе
и
примена
електрохемотерапије показала се успешном за
локалну контролу болести.
У току су студије фазе III примене роуз-бенгал
боје (PV-10) и интралезионе примене плазмида
са интерлеукином-2 уз електропорацију, а
резултати ових испитивања утврдиће да ли
забележен објективни одговор може утицати
на период без релапса и укупно преживљавање
код ових пацијената.
Имајући у виду
ограничене терапијске могућности у овом
стадијуму болести, пацијенте би требало
мотивисати за учешће у клиничким студијама
(GCP).
Хемиотерапија у IV стадијуму
болести
Дакарбазин (DTIC) је још увек најчешће
коришћени цитостатик у метастатском
меланому и сматра се референтним леком за
системску хемиотерапију, уз стопу RR од 7.520% (комплетне ремисије, CR 1%) и медијаном
трајања одговора 2.5 месеца (A, Ia).
Слична стопа RR и трајања одговора постиже
се
и
монохемиотерапијом
дериватима
нитрозоуреје, цисплатином, карбоплатином,
виндезином и темозоломидом.
Полихемиотерапијским режимом који садржи
цисплатин, виндезин и DTIC (CVD) остварује
се, код агресивне симптоматске болести, RR од
40%, без утицаја на OS (A, Ia). Darthmouth
режим који садржи цисплатин, дакарбазин,
BCNU и тамоксифен (CDBT) не постиже
статистички значајно већи одговор у односу на
дакарбазин, уз израженију хематолошку
токсичност (A, Ia).
Биохемиотерапија, комбинација IL-2 и/или
IFN-α са цитостатским лековима (DTIC, TMZ,
фотемустин,
цисплатин,
карбоплатин,
винбластин, паклитаксел или доцетаксел)
остварује већи RR без продужења OS у односу
на монохемиотерапију. Истовремено је
примећено и значајно повећање токсичности,
те се ова терапија не може препоручити у
свакодневној пракси (A, Ia).
Страна 68
Хемиотерапија меланома
Степен препоруке
Ниво доказа
Монохемиотерапија дакарбазином је основ
системске хемиотерапије меланома у недостатку
BRAF инхибитора и имунотерапије и може се
препоручити пацијентима са меланомом са
нересектабилним метастазама (IIIC и IV
стадијум)
IIa
Ц
Примена полихемиотерапије повећава стопу
RR, али нема утицај на OS
IIб
Б
Код пацијената са прогресијом током претходне
системске терапије или иницијалне брзе
прогресије болести може се применити
полихемиотерапија
II
Ц
Литература :
1. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz U,
Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working Group.
Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23
(7):vii86-91.
2. NCCN Clinical Practice guidelines in oncology v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/
pdf/melanoma.pdf
3. Turza K, Dengel LT, Harris RC, et al. Effectiveness of
imiquimod limited to dermal melanoma metastases, with
simultaneous resistance of subcutaneous metastasis. J Cutan
Pathol 2010; 37(1):94-98.
4. Lens MB, Dawes M: Isolated limb perfusion with
melphalan in the treatment of malignant melanoma of the
extremities: a systematic review of randomised controlled
trials. Lancet Oncol 2003; 4(6):359-364.
5. Cornett WR, McCall LM, Petersen RP et al. Randomized
multicenter trial of hyperthermic isolated limb perfusion with
melphalan alone compared with melphalan plus tumor
necrosis factor: American College of Surgeons Oncology
Group Trial Z0020. J Clin Oncol 2006; 24:4196–201
6. Beasley GM, Petersen RP, Yoo J et al. Isolated limb
infusion of in-transit malignant melanoma of the extremity: a
welltolerated but less effective alternative to hyperthermic
isolated limb perfusion. Ann Surg Oncol 2008; 15:2195–205.
7. Babović N, Jelić S, Kreačić S. Hemioterapija i hormonska
terapija u lečenju melanoma i aktuelne kliničke studije.
Melanom, Udruženje onkoloških hirurga Srbije 2007: 13944,
8. Babović N, Jelić S, Popov I. Terapija metastatskog
melanoma. Pregledi: Serijal „Savremena terapija u
onkologiji“ 2002; 128:284-9.
9. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, et al. Dacarbazine-based
chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year
experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000; 19(1):2134.
10. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III
multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen
versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J
Clin Oncol 1999; 17 (9): 2745-2751.
11. Mays SR, Nelson BR. Current therapy of cutaneous
melanoma. Cutis 1999; 63 (5).
12. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current
therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
2000;105 (5): 1774-99.
13. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized
phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the
treatment of patients with advanced metastatic malignant
melanoma. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 158-66.
14. Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al. Extended schedule,
escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV
melanoma: final results of a randomised phase III study
(EORTC 18032). Eur J Cancer 2011; 47 (10): 1476-83.
15. Legha SS, Ring S, Papadopoulos N, et al. A prospective
evaluation of a triple-drug regimen containing cisplatin,
vinblastine, and dacarbazine (CVD) for metastatic melanoma.
Cancer 1989; 64:2024–9.
16. and two regimens without dacarbazine in metastatic
melanoma: a single-centre randomized four-arm study.
Melanoma Res. 2002 Feb;12(1):91-8.
17. Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of
paclitaxel and carboplatin as second line therapzfor patients
vith metastatic melanoma. Cancer 2006; 106(2):375-82.
18.Jelić S, Babovic N, Kovcin V, Milicevic N, Milanovic N,
Popov I, Radosavljevic D. Comparison of the efficacy of two
different dosage dacarbazine-based regimens
19. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al.: Results of a
phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib
in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line
treatment in patients with unresectable stage III or stage IV
melanoma. J Clin Oncol 2009; 27(17): 2823-30.
20. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy
compared with biochemotherapy for the treatment of
metastatic melanoma: A meta-analysis of 18 trials involving
2,621 patients. J Clin Oncol 2007; 25:5426-34.
21. Hamm C, Verma S, patrella T,et al. Biochemotherapy for
the treatment of metastatic melanoma: A systematic review.
Cancer Treat Rev 2008; 34:146-56.
22. Pejcic I, Vrbic S, Filipovic S, Scekic M, Petkovic I,
Pejcic Lj. Concurrent chemoimmunotherapy: is it still the
best option for the treatment of metastatic melanoma in
patients with good performance status? J BUON 2010; 15(3):
470-4
23.Thompson JF, Agarwala SS, Smithers BM, Ross MI,
Scoggins CR, Coventry BJ,Neuhaus SJ, Minor DR, Singer
JM, Wachter EA. Phase 2 Study of Intralesional PV-10in
Refractory Metastatic Melanoma. Ann Surg Oncol. 2014 Oct
28.
Страна 69
Имунотерапија узнапредовалог
и/или метастатског меланома
Борислава Л. Николин
Меланом је један од имуногених солидних
тумора. Примена имунотерапије као типа
системске терапије у лечењу метастатске
болести има све значајнију улогу. Она се
примењује са циљем да активира сопствени
имунски систем како би дошло до уништења
сваке ћелије меланома у оболелом организму.
Више терапијских опција које за циљ имају
регулаторне елементе имунолошког система,
апоптозу
или
интеракције
туморског
микроокружења су под сталним клиничким
тестирањем. На првом месту то се односи на
моноклонска
антитела
која
блокирају
контролне тачке имунског система, односно
блокада цитотоксичних Т лимфоцита (CTLA4), програмиране ћелијске смрти (PD-1) и
лиганда (PD-L1) (1,2).
Најновије терапијске стратегије као што је
имунотерапија коришћењем ипилимумаба или
анти-PD1 антитела, показале су импресивну
антитуморску
активност
у
клиничким
испитивањима. Ипилимумаб и тремелимумаб
као и пембролизумаб и ниволумаб су знатно
побољшали
стопу
одговора
и/или
преживљавање болесника који су били
укључени у проспективне рандомизоване
студије (1,3).
Ипилимумаб је у одсуству BRAF V600
мутације, оптимални избор за прву линију
терапије за пацијенте са метастатским
меланомом. Рандомизована контролисана
студија фазе III, окончана је одобравањем
ипилимумаба од стране FDА (енгл. Food and
Drug Admиnиstration, FDA) у Сједињеним
Америчким Државама и Европске агенција за
лекове (енгл. European Medicine Agency, ЕМА),
за
прву
линију
код
болесника
са
узнапредовалим
нересектабилним,
метастатским меланомом (4-7).
Нема података који усмеравају у одлучивању у
вези
редоследа
имунотерапије
(ипилимумабом)
и
таргет
терапија
(вемурафенибом), међутим нови подаци
сугеришу да је BRAF инхибиција ефикасна чак
и ако се примењује после имунотерапије (5, 6).
Обзиром да је метастатски меланом ретко
излечив, могућности лечења су све веће. Ни
један агенс, до сада испитан, није се показао
куративним за IV стадијум болести као
монотерапија. Преклиничке и клиничке
студије указују да двојна имуномодулација
односно
коблокада
два
инхибиторна
рецептора, CTLА-4 и PD-1, може бити много
ефикаснија од сваке појединачно (1, 3, 7).
С обзиром на брз развој нових лекова у
третману метастатске болести (стадијум IV)
пацијенте увек треба охрабрити и мотивисати
за учешће у клиничком испитивању, било у
иницијалном лечењу метастатске болести или
у време прогресије болести.
Табела 15. Имунотерапијски лекови за пацијенте са узнапредовалим/метастатским меланомом
Лек
интерлеукин-2
Заштићено име
Proleukиn/Aldesleukиn
Механизам
имуномодулација
ипилимумаб
Yervoy
блокада CTLА-4
пембролизумаб
ниволумаб
Keytruda
Opdivo
блокада PD-1
блокада PD-1
Датум одобрења
1998. FDА
није одобрен од ЕМА
март
2011.
FDА
новембар 2012. ЕМА
05. септембар 2014.
очекивано
време
егистрације март 2015.
(FDА и ЕМА)
Страна 70
До 2015. наведени лекови нису регистровани у
Србији од стране Агенције за лекове, а самим
тим нису ни одобрени од стране Републичког
фонда за здравствено осигурање, за лечење
меланома.
1. Инхибитори контролних тачака
имунског одговора
Моноклонска антитела теоретски могу
модификовати активност ћелијских рецептора
који регулишу одговор имунолошког система
на туморе. Потенцијални циљеви су на Т
ћелијама CTLА-4; CD-40; CD-137. Два анти
CTLA-4 антитела су тестирана у клиничким
испитивањима фазе III: ипилимумаб и
тремелимумаб. CTLА-4 је члан CD28: Б7
имуноглобулин
суперфамилије.
Т-ћелије
ауторегулишу
своју
активацију
кроз
експресију CTLА-4, који делује као негативни
костимулацијски молекул за Т ћелије (1, 3, 8).
Анти CTLА-4 антитела
Ипилимумаб
Ипилимумаб
је
моноклонско
антитело
(комплетно хумани имуноглобулин G1) које
циља имунолошки контролни рецептор назван
цитотоксични Т лимфоцит антиген-4 (CTLА4), и на тај начин доводи до брзог одговора Тћелија са дезинхибицијом антитуморског
имунитета. Ипилимумаб се везује за CTLА-4, и
тиме блокира његову способност да нисходно
регулише активацију Т-ћелија, пролиферацију
и ефекторну функцију (1,3,8).
Ипилимумаб је први лек у лечењу
метастатског меланома који је дао резултат у
укупном
преживљавању
(енгл.
overall
survиval–ОS) као и дуготрајне контроле тумора
те је марта 2011. одобрен од стране FDА.
Препоручена доза лека је 3мг/кг и.в. током 90
мин. у интервалу од 3 недеље, укупно 4 дозе
(до апликовања 4 планиране дозе или 16
недеља од прве дозе). Стопа укупног одговора
је само 10-15 % (енгл. responsе rate–RR), а 3–
10 год. преживљање је забележено код 17-25%
болесника. Охрабрујући је податак да је
резидуални тумор под контролом дуго
времена. Ипак, број пацијената са комплетном
ремисијом је мали, а време до прогресије
болести и даље је кратко (просечно око 8
месеци). Одговори на ипилимумаб су често
спори и одложени, понекад и два до три
месеца после завршеног третмана, а некад и
касније. Међутим, када су одговори видљиви,
они могу бити трајни (11).
Одобрење се заснива на две проспективне,
рандомизоване,
двоструко-слепе,
интернационалне студије фазе III коју су
спровели Ходи и сарадници код претходно
лечених болесника 2010. год. и Роберт и
сарадници
код
претходно
нелечених
пацијената 2011.године. У обе студије
ипилимумаб је имао статистички значајан
ефекат на OS. Обе студије подржале су
употребу ипилимумаба (9,10). У Ходијевој
студији, укупно преживљавање (ОS) је било
значајно дуже код болесника који су примали
комбинацију (10,0 месеци, HR 0.68 у поређењу
са самим gp100; p<.001) или сам ипилимумаб
(10,1 месец, HR 0.66 у поређењу са само gp100,
p=0,003) у поређењу са онима који су примали
само gp100 вакцину (6,4 месеци). У студији
Роберт и сар. код 502 болесника са претходно
нелеченим
метастатским
меланомом,
примарни циљ је постигнут у групи која
примала ипилимумаб/дакарбазин, показујући
дуже укупно преживљење (ОS) него у
контролној групи (11,2 vs. 9,1 месеци), која је
примала само дакарбазин.
Стопа
преживљавања била је већа у групи
DTIC/ипилимумаб, на нивоу 1 године (47,3% у
односу на 36,3%), 2 године (28,5% у односу на
17,9%) и 3 године (20,8% у односу на 12,2%) у
поређењу са DTIC/плацебом.
Такође, ипилимумаб стимулише Т-ћелије и
повезан је са значајним ризиком од
имунолошки везаних токсичних реакција
(енгл. Immune related adverse events – irАЕs).
Болесници
сa
хроничним
аутоимуним
болестима могу бити посебно осетљиви на ове
озбиљне реакције. Нежељени ефекти 3-4
степена су релативно чести, чак могу бити и
фатални. У обе студије фазе III, имунолошки
повезани догађаји забележени су код 56% и
60% пацијената лечених овим леком, док је
10% до 15% болесника имало нежељење
ефекте градус 3 или 4. Седам смртних
случајева било је везано за имунолошке
токсичности у студији Роберт и сар. (9). Рано
препознавање
збрињавање
имунолошки
посредованих имунских реакција, укључујући
и
примену
имуносупресивних
агенаса,
препоручено је по алгоритму збрињавања
нежељених тоскичних ефеката и од изузетног
је значаја како за лекаре тако и за пацијенте
(11, 12, 13).
Иако је одобравање ипилимумаба значајно
изменило иницијални трeтман код болесника у
стадијуму IV меланома, сваки агенс има
јединствена ограничења. Ипилимумаб је
Страна 71
повезан
са
потенцијалним
озбиљним
аутоимуним токсичним ефектима, до појаве
јасних клиничких одговора може проћи више
месеци, а укупна стопа одговора је мање од
20%.
Downey и сарадници су истраживали
различите прогностичке факторе који се
односе на клинички одговор код болесника са
метастатским меланомом лечених анти-CTLА4 моноклонским антителом. Открили су да се
боље клиничке реакције бележе код болесника
са irAEs градуса 3/4. Развој било ког irAEs
значајно је повезан са клиничким одговором
(p=0,0004). Сви болесници са комплетним
одговором су имали тешке irAEs (12).
Ипилимумаб је одобрен од стране FDА за
пацијенте иноперабилног или метастатског
меланома у марту 2011., а од стране ЕМА
новембра 2012. најпре за другу линију
терапије, а од октобра 2013. европска
индикација за примену ипилимумаба је
проширена и укључује и прву линију терапије
(5,7).
Тремелимумаб (анти CTLA-4)
Тремелимумаб (раније тицилимумаб, CP675,206) је комплетно хумано моноклонско
антитело IGg2 које циља и блокира
инхибиторни сигнал CTLА-4. Упркос трајних
одговора у мањој подгрупи болесника са
метастатским меланомом у студији фазе I/II,
даље испитивање тремелимумаба је прекинуто
јер није показано побољшање у ОS у студији
фазе III (А3671009 у првој линија лечења код
болесника са метастатским меланомом у
поређењу са хемиотерапијом (DTIC или
темозоломид). Резултати у 2010. години су
показали несигнификантан тренд у ОS у
корист тремелимумабa (p= 0,14) (1,3,13).
Анти-PD-1 и анти-PD-L1 антитела
Анти-PD-1 је моноклонско антитело које
делује на рецептор програмиране смрти-1 (PD1). Рецептор програмиране смрти-1 (PD-1) је
још једaн молекул негативне имунолошке
контроле и значајна терапијска мета. PD-1
рецептор је изражен на Т-ћелијама после
активације, а његови лиганди, PD-L1 (B7-H1) и
PD-L2 (B7-DC), су изражени на туморским
ћелијама укључујући и меланом, антигенпрезентујућим ћелијама и другим ћелијама у
туморском микроокружењу. PD-1R је део
B7:CD28 породице костимулаторних молекула
које регулишу Т-ћелијску активацију. Сматра
се да интеракција PD-1 са његовим лигандима
индукује Т-ћелијску апоптозу. Анти-PD1
(BMS-936558)
је
показао
охрабрујуће
резултате у студијама фазе I и II. У недавно
објављеним резултатима, RR је био 28% код
болесника са меланомом (26 од 94 болесника).
Ови одговори су били трајни код 13 од 26
одговора са трајањем од једне године или
више. У другој студији фазе I са анти-PD-L1
антителима, одговор је забележен код 9 од 52
болесника. Одговори су трајали годину дана
или више код 5 од 9 болесника са меланомом
који су одговорили на лечење. Токсични
ефекти градус 3 или 4 забележени су код 9%
болесника. Ови агенси су такође повезани са
новим irАЕs, али је њихова тежина мања у
поређењу са моноклонским антителима која
циљају CTLА-4 (1, 3, 14,15).
Пембролизумаб
Пембролизумаб (ламбролизумаб, МК-3475) је
високо
селективно,
хуманизовано
моноклонско IgG4-kappa изотоп антитело
против PD-1 које је дизајнирано да блокира
негативну имунорегулаторну сигнализацију
PD-1 рецептора изражену путем Т ћелија. То је
лек који циља рецептор програмиране ћелијске
смрти 1 (PD-1). Подтип IgG4 имуноглобулина
не ангажује Fc рецепторе или активацију
комплемента, чиме се избегавају цитотоксични
ефекти антитела када се везују за Т ћелије које
ће се активирати. Студије фазе I укључивале
су
пацијенте
са
безбедном
дозом
лaмбролизумаба од 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг,
које су биле апликоване сваке 2 недеље.
Клинички одговори су посматрани за све
нивое доза. Код пацијената са узнапредовалим
меланомом, укључујући и оне који су имали
прогресију
болести
док
су
примали
ипилимумаб, третман ламбролизумабом довео
је до високе стопе непрекидне регресије
тумора (16, 17), и до продужења укупног
преживљавања оболелих.
Захваљујући
резултатима свих спроведених студија, 05.
септемрба 2014. лек је одобрен од стране FDA
за примену у другој линији терапиje
метастатског меланома, а документација за
коначну одлуку поднета је ЕМА у октобру
2014. године, те се одобрење очекује у
наредним месецима.
Ниволумаб
Ниволумаб (BMS-936558 или МDКS1106) је
потпуно хумано моноклонско антитело IgG4,
које
специфично
блокира
протеин
програмиране ћелијске смрти-1 (PD-1) који је
на површини активираних Т ћелија. Ако дође
Страна 72
до интеракције програмиране ћелијске смрти-1
(PD-1)
са
лигандима
под
називом
програмирана ћелијска смрт 1 лиганд 1 (PDL1), индукована је Т ћелијска апоптоза.
Ниволумаб онемогућава везивање PD-L1 за
PD-1. Уобичајени нежељени догађаји са
ниволумабом су знатно мањи у односу на
ипилимумаб. Најчешће се јављају умор, осип,
свраб, дијареjа, смањен апетит и мучнина.
Студије фазе III бележе стопу укупног
одговора (ОRR) од 38-52% као и период до
прогресије болести (PFS) од 41%. Документа
за одобрење примене ниволумаба поднети су
истовремену FDА и ЕМА и очекује се њихово
одобрење за примену у другој линији терапије
у марту 2015. (14, 15, 18).
Двојна имуномодулација
Т-ћелије коекспримирају неколико рецептора
који инхибирају функцију Т-ћелија. Подаци
преклиничких студија као и рани клинички
подаци указују да истовремена блокада CTLА4 и PD-1, могу бити много ефикасније него
њихова појединачна блокада. Ово је довело до
више студија фазе III, у којима се упоређује
сваки појединачни агенс у односу на њихове
комбинације (на пример NCТ01844505), где се
процењује
ефикасност
монотерапије
ниволумабом, монотерапије ипилимумабом и
комбинција ниволумаба и ипилимумаба. На
ASCO састанку јуна 2014. Рибас, Ходи и Знол
са сарадницима су приказали почетне
резултате својих студија са агенсима двојне
имуномодулације, које имају изузетно добре
резултате (23, 24, 25).
Интерлеукин-2
терапија)
(високо
дозна
Интерлеукин-2 (IL-2) је цитокин, који се везује
за рецепторе интерлеукина 2, те путем
стимулације и супресије на различите начине
регулише активност лимфоцита. Он је још
једна од опција за лечење метастатског
меланома, имајући у виду да у малом проценту
пацијената може дати дуготрајне ремисије.
Одобрен је од стране FDА 1998. за САД и
Канаду за стадијум IV, а темељи се на низу
студија фазе I i II (категорија Б) (1,7).
Мултицентричне студије су рађене између
1985. и 1993. године, а примена HD IL-2 (енгл.
high dose–HD) је дала стопу укупног одговора
до 7%. Средње време праћења преживљавања
пацијената је било 7 година, медијана трајањa
комплетне ремисије није постигнута, али је
била најмање 59 месеци (19, 20). Европска
агенција за лекове (ЕМА) није одобрила
примену IL-2 због непостојања доказа о
ефикасности и из студија фазе III.
Најефикаснији начини лечења су болусне
високе дозе и високе дозе у континуираној
инфузији које су повезане са озбиљним
токсичним ефектима градус 3 и 4, што
ограничава коришћење на болеснике у добром
општем стању, без значајних коморбидитета, а
који се лече у специјализованим центрима. За
IL-2 се често тврди да има куративни
потенцијал у лечењу метастатског меланома,
али у ретким, појединачним случајевима, па
проспективне рандомизоване клиничке студије
нису
потврдиле
ову
претпоставку.
Интерлеукин-2 се даје било као монотерапија
или у комбинацији са имунолошки активним
ћелијама, тaкозвана адоптивна имунотерапија.
Стопа објективног одговора је побољшана
употребом цитокина у комбинацији са
хемиотерапијом, али то није довело до
побољшања у укупном преживљавању (ОS).
Стратегије за побољшање овог вида
имунотерапије су и даље предмет бројних
истраживања и у току је испитивање
примењене комвинације IL-2 и ипилимумаба
(1, 21, 22).
Други видови имунотерапије код
узнапредовалог/метастатског
меланома
Интерферон-α
Интерферон
алфа
(IFN-α)
је
први
рекомбинантни цитокин чија се ефикасност
проверавала код метастатског меланома, а
постигнути степен одговора се кретао од 5%15% у студијама фазе II независно од дозе или
шеме давања. Пегиловани IFN-α, је показао RR
у распону од 6% -12% у зависности од дозе у
недавно спроведеним студијама за стадијум IV
меланома (1,26). IFN-α није одобрен за
примену у стадијуму IV меланома и има
значајне нежељене токсичне ефекте. Упркос
свему, често се користи у различитим
протоколима и комбинацији лекова, за које
недостају докази.
Имунотерапија вакцинама
Различите терапијске вакцине се испитују у
третману метастатског меланома. Антиканцерске вакцине могу се користити за
“обучавање"
имунолошког
система
да
препозна
ТААс (енгл.
tumor-associated
antigens–ТААc) и на тај начин нападну
туморске ћелије. Вакцине могу бити
различитих форми као што су: вакцине
туморских ћелија (атенуисане туморске),
Страна 73
иницијалног очитог пораста тумора или појаве
нових лезија, може се видети касни одговор на
контролним прегледима. Разлог томе може
бити почетни упални инфилтрат који
проузрокује повећање волумена тумора.
Критеријуми за евалуацију одговора код
солидних тумора (енгл. response evaluatиon
crиteria in solid tumours – RECIST) или
критеријуми Светске здравствене организације
(енгл. World Health Organisatиon – WHО)
дизајнирани за откривање раних ефеката
хемиотерапије стога не могу бити идеална
метода
за
процену
одговора
на
имунотерапијске
агенсе.
Критеријуми
одговора везаних за имунолошку терапију
(енгл. immune-related response criterиa – irRC)
предложени су за процену одговора на
имунотерапију са ипилимумабом. (8, 11).
Четири различита обрасца су примењена и сва
четири су била у корист продужења
преживљавања: 1. одговор на почетне циљне
лезије без нових лезија; 2. одговор на почетне
циљне лезије у присуству нових лезија; 3.
одговор после почетног повећања тумора; 4.
трајна стабилна болест (SD) праћена спорим и
постепеним смањењем туморске масе. Важно
је нагласити да irRC фактори који се узимају у
обзир су болесникова укупна туморска маса
која захтева потврду о сумњивој прогресији
болести са накнадним скенирањем најкасније
после 4 недеље (1, 26, 27).
вакцине дендритичких ћелија, DNA вакцине,
антиген вакцине. Нажалост, меланомске
вакцине
које
показују
импресивну
антитуморску активност у преклиничким
студијама, нису показале ефикасност у
клиничким студијама фазе III. Студије са
алогеним и аутологним вакцинама нису
показале никакву клиничку корист, а нека
рандомизована истраживања чак су показала
штетан ефекат на вакцинисану групу
пацијената (1, 3). У септембру 2014. се очекују
резултати студије фазе III са Т-VEC (раније
познат као OncoVex) (NCT00769704). POL103А је вакцина чије је испитивање тренутно у
студији фазе III (NCT01546571).
Још један од приступа у имунотерапији
метастатског меланома је адоптивни Т
ћелијски трансфер са TILs (енгл. tumorinfиltratиng lymphocytes–TILs), које су у
студијама фазе II показале RR до 50%
случајева уз зналајне нежењене ефекте али и
појединачен дуготрајен ремисије.
Студије
фазе III ће дати одговор о месту овог приступа
у лечењу метастатског меланома.
Критеријуми за одговор на
имунолошку
терапију
(енгл.
immune-related response criteria)
Образац клиничког одговора за имунотерапију
разликују се од образаца цитотоксичне
хемиотерапије. У неким случајевима после
Ниво доказа и степен препоруке имунотерапије код узнапредовалог / метастатског меланома
Имунотерапија
Степен препоруке
Ниво доказа
ипилимумаб
I
A
пембролизумаб
I
A
ниволумаб
IIa
Б
интерлеукин-2
IIa
Б
биохемиотерапија
IIb
Б
Код пацијената са нормалним BRAF генотипом
(енгл. wild type–BRAF), уколико су млади и без
коморбидитета или имају мали волумен
болести, примарна терапијска опција је
имунотерапија
ипилимумабом.
Према
актуелним
водичима,
ипилимумаб
се
препоручује као прва или примарна системска
терапија
за
лечење
пацијената
са
узнапредовалим или метастатским меланомом
без мутације у BRAF гену, и у одсуству
одговарајуће клиничке студије (што је, такође,
прва линија терапије).
Бројне су студије фазе I, II и III у току, које се
баве испитивањем различитих агенаса као и
њихових комбинација, а које би могле значајно
допринети лечењу пацијената у IV стадијуму
болести.
Успех
проспективних
рандомизованих клиничких студија, огледа се
у побољшању стопе објективног одговора (RR)
као и у укупном преживљавању (ОS). Највећа
очекивања су од комбинација имунотерапије и
таргет терапије као и двојне имунотерапије (са
анти CTLA-4, анти PD-1 и анти PD-L1) у
Страна 74
зависности
од
контролних
механизама резистенције.
тачака
и
Закључак
Истраживање
онкогених
путева
и
имунолошких контролних тачака значајно је
повећало наше разумевање механизама који су
укључени у патогенезу меланома, а што је
најважније, дошло се до нових терапија за
узнапредовали меланом. Две нове терапије
које циљају на путеве преноса сигнала или
контролне тачке имуног система, су по први
пут,
довеле
до
продужења
укупног
преживљавања. Од нових агенаса, у свакој
класи, се очекује даље побољшање клиничких
исхода у овој изазовној болести. Будућа
истраживања
ће
се
усредсредити
на
идентификацију механизама отпорности на
такве третмане и како то може бити најбоље
превазиђено, укључујући и рационално
коришћење
комбинација
лекова,
те
одређивање биомаркера који предвиђају
терапијски одговор. Најзад, то даје наду за
прецизнији одабир болесника за лечење на
темељу молекуларних циљева, како у
узнапредовалом стадијуму болести тако и у
адјувантном третману. Све наведено, би могло
довести до дугорочне контроле болести или
излечења од метастатског меланома у
значајном броју болесника. Вишеструке
мутације и последичне абнормалности сигнала
код
меланома,
захтевају
симултану
инхибицију неколико критичних мета у циљу
клиничке ефикасности. У стадијуму IV
меланома, имунотерапија анти-CTLA4 и антиPD1 антителима се сматра стандардом нове
терапије и прекретницом у будућим
стратегијама лечења метастатског меланома.
Будућа истраживања ће се фокусирати на
побољшање имунотерапије уз биомаркере који
предвиђају одговор и irAEs, чиме ће бити и
боља
селекција
болесника.
Различите
комбинације терапија усмерене на различите
контролне тачке имунолошког система и
онкогени се тренутно процењују у жељи да се
побољша њихова ефикасност, као и да се
разлуче њихови механизми резистенције.
Препорука свих актуелних светских и
европских водича за лечење метастатског
меланома је у првом реду, учествовање у
клиничким испитивањима када год је то
могуће. Опште прихваћен став је да болесници
у стадијуму IV меланома треба да буду
третирани
у
интердисциплинарном
онколошком центру који има искуства у
лечењу ове болести.
Лекови из групе имунотерапије су недоступни
у Србији за лечење меланома.
Литература:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Kaufman HL, Kirkwood JM, Hodi FS, et al. The
Society for Immunotherapy of Cancer consensus
statement on tumour immunotherapy for the
treatment of cutaneous melanoma. Nat Rev Clin
Oncol. 2013;10: 588-598.
Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC. The
melanomas: a synthesis of epidemiological,
clinical, histopathological, genetic, and biological
aspects, supporting distinct subtypes, causal
pathways, and cells of origin. Pigment Cell
Melanoma Res 2011; 24(5): 879–897.
Schadendorf D, Vaubel J et al. Advances and
perspectives in immunotherapy of melanoma. Ann
Oncol 2012; 23 (suppl 10): x104-x108.
Dummer R, Guggenheim M, Arnold AW et al.
Updated Swiss guidelines for the treatment and
follow-up of cutaneous melanoma. Swiss Med
Wkly 2011; 141: w13320.
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii 86-91.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
“diagnosis, therapy and follow-up of melanoma” -
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
7. NCCN Clinical Practice guidelines in oncology v
at:
4.2014.
Available
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/p
df/melanoma.pdf
8. Wolchok JD, Weber JS, Hamid O, Lebbé C, Maio
M, et. al. Ipilimumab efficacy and safety in patients
with advanced melanoma: a retrospective analysis
of HLA subtype from four trials. Cancer Immun.
2010;10:9
9. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, et
al. Improved survival with ipilimumab. Ann Oncol
2012;23 (suppl 10): x104-x108.
10. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.
Ipilimumab plus dacarbazine for previously
untreated metastatic melanoma. N Engl J Med
2011; 364:2517-2526.
11. Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS, Weber JS.
Ipilimumab and its toxicities: a multidisciplinary
approach. Oncologist. 2013;18:733-743.
12. Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al.
Prognostic factors related to clinical response in
patients with metastatic melanoma treated by CTLassociated antigen-4 blockade. Clin Cancer Res
2007;13:6681-6688.
Страна 75
13. Camacho LH, Antonia S, Sosman J, et al. Phase I/II
trial of tremelimumab in patients with metastatic
melanoma. J Clin Oncol 2009;27:1075-1081.
14. Antoni Ribas. "Tumor immunotherapy directed at
PD-1". N Engl J Med 2012; 366 (26): 2517–9.
15. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety,
activity, and immune correlates of anti-PD1 antibody in cancer. N Engl J Med.
2012;366(26):2443-2454.
16. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and
Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti-PD1) in Melanoma. N Engl J Med. 2013;369(2):134144
17. Hamid O, Sosman JA, Lawrence DP, et al. Clinical
activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A,
an engineered PD-L1 antibody in patients with
locally advanced or metastatic melanoma (mM). J
Clin Oncol. 2013;31,(suppl; abstr 9010).
18. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al.:
Nivolumab plus ipilimumab in advanced
melanoma. N Engl J Med 2013;369 (2): 122-33
19. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: Highdose recombinant interleukin 2 therapy for patients
with metastatic melanoma: analysis of 270 patients
treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol
1999;17 (7): 2105-16.
20. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA.
High-dose recombinant interleukin-2 therapy in
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
patients with metastatic melanoma: long-term
survival update. Cancer J Sci Am 2000;6 Suppl
1:S11-14.
Smith FO, Downey SG, Klapper JA, et al.
Treatment of metastatic melanoma using
interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines.
Clin Cancer Res 2008;14(17):5610-5618.
Schwartzentruber DJ, et al. A phase III multiinstitutional randomized study of immunization
with the gp100: 209-217(210M) peptide followed
by high-dose IL-2 compared with high-dose IL-2
alone in patients with metastatic melanoma. J Clin
Oncol 2009;27. ASCO Meeting Abstracts: 9011.
Ribas A. ASCO 2014. Abstract 9000.
Hodi S. ASCO 2014. Abstract 9002.
Sznol M. ASCO 2014. Abstract 9003.
Kirkwood JM, Lee S, Moschos SJ, et al.
Immunogenicity and antitumor effects of
vaccination with peptide vaccine +/- granulocytemonocyte colony-stimulating factor and/or IFNα2b in advanced metastatic melanoma: Eastern
Cooperative Oncology Group phase II trial E1696.
Clin Cancer Res. 2009; 15(4):1443-1451.
Demierre, M.F., Swetter, S., Sondak, V. Vaccine
therapy of melanoma: An update. Current Cancer
Therapy Reviews, 2005;1, 115-125.
Страна 76
Таргет (циљана) терапија код
узнапредовалог и/или
метастатског меланома
Нада Бабовић
Ширење знања о генетским алтерацијама
удруженим
сa
прогресијом
меланома,
омогућило је развој нових терапијских
стратегија, као што је утицај на важне
интрацелуларне сигналне путеве и рецепторе
фактора раста (табела 16). У последњој
деценији меланоми су груписани у различите
молекуларне подгрупе на основу геномских
промена по типу мутација, делеција и
амплификација гена.
Активација Ras/RAf/MAPK интрацелуларног
пута сигналне трансдукције чест је и рани
догађај у меланому. BRAF ген је кључна
компонента тог пута који је, иначе, укључен у
нормалан ћелијски раст и преживљавање.
Мутација BRAF гена га хиперстимулише, а то
има за последицу редукцију апоптозе,
повећање
метастатске
активности
и
инвазивности трансформисаних меланоцита и
развој туморске ангиогенезе (1). Прва сазнања
о BRAF мутацији у меланому потичу из 2002.
године. Око 50-60% пацијената с меланомом
коже, пре свега оних чија је кожа повремено
излагана екстензивном УV зрачењу, има
мутацију BRAF гена, означену као V600Е (2).
У мањем проценту откривене су и мутације
V600К (16%) и V600Г/Р (3%). Додатно, око
20% пацијената с меланомом има RAS
мутацију (3), а мање од 5% има c-KIT
мутацију, која је типична за меланоме
слузница и акралне меланоме (4).
Шема 1. Молекуларни циљеви код метастатског меланома
Страна 77
Табела 16. Одобрени таргет лекови за пацијенте са метастатским меланомом коже
Лек
Заштићено име
Механизам
Датум одобрења
вемурафениб
Zelboraf
BRAF инхибитор
17. август 2011. (FDA)
19.март 2013. (ЕМА)
дабрафениб
Tafinlar
BRAF инхибитор
28.мај 2013. (FDA,)
18. септембар 2013 (ЕМА)
траметиниб
Mekinist
MEK инхибитор
29 мај 2013. (FDA)
25. април 2014 (ЕМА)
дабрафениб+траметиниб
Tafinlar/ Mekinist
BRAF/MEK инхибитор
9. јануар 2014. (FDA)
Примарни меланом коже, удружен са BRAF
мутацијом,
је
у
тренутку
дијагнозе
суперфицијално ширећи или нодуларни,
уобичајено локализован на трупу, чешће код
особа млађих од педесет година. BRAF
инхибитори су лекови нове генерације који су
дизајнирани тако да селективно блокирају
функцију мутираног BRAF протеина. Више
оваквих лекова је испитивано код пацијената
сa меланомом. Први од њих, сорафениб, који је
неселективни BRAF инхибитор, није показао
значајну антитуморску активност чак ни у
комбинацији са хемиотерапијом (5).
За разлику од њега, два селективна BRAF
инхибитора, вемурафениб и дабрафениб,
испитивани су у студијама фазе 3 у односу на
хемиотерапију дакарбазином (DTIC), и
потврдили су да значајно побољшавају укупно
преживљавање пацијената с метастатским,
BRAF позитивним меланомом. Примена ових
лекова има вишеструке предности. Они брзо
делују, условљавајући релативно високу стопу
објективног одговора од око 50%. Код великог
броја пацијената постиже се туморска
контрола, и најчешће, побољшање квалитета
живота, већ унутар једне до две недеље од
започињања терапије. Нежељени ефекти 3-4
степена су ретки а прекид терапије због
токсичности се ретко дешава. На жалост, број
пацијената код којих се оствари комплетна
ремисија болести је мали, а време до
прогресије болести и даље је кратко (просечно
око 7 месеци).
Вемурафениб
Вемурафениб је мали, орални молекул
дизајниран тако да се специфично везује и
селективно циља, односно компетитивно
блокира функцију V600Е мутираног BRAF
протеина.
Након позитивних резултата клиничких
студија фазе 1 (BRIM 1) и фазе 2 (BRIM 2),
јануара 2010. године започета је пивотал
студија фазе 3 (BRIM 3). Њени резултати
објављени су на ASCO састанку јуна 2011.
године, а већ августа исте године FDA је
одобрио лек за лечење пацијената с
метастатским BRAF позитивним меланомом.
Резултати BRIM 3 студије потврдили су заиста
импресивно побољшање објективнe стопе
одговора (енгл. response rate - RR), укупног
преживљавања (енгл. overall survиval – OS),
преживљавања без прогресије болести (енгл.
progressиon free survиval – PFS) и квалитета
живота ових пацијената у односу на, до тада,
стандардну хемиотерапију (6). Укључено је
675 претходно нелечених пацијената са
иноперабилним или метастатским меланомом
и БРАФ позитивном мутацијом. Једна група
лечена је вемурафенибом (960 мг 2x/дан), а
друга дакарбазином у стандардној дози. Међу
анализом резултата децембра 2010. године,
добијена је значајна разлика у OS
(шестомесечно OS 84% вс 64%, HR= 0,37) у
корист групе лечене вемурафенибом. Код ових
пацијената смањен је ризик од смртног исхода
за 63% и ризик од прогресије болести за 74%.
Медијана PFS била је 5,3 вс 1,6 месеци, а RR
48% вс 5% у односу на групу лечену DTIC-om.
Иако се код неких пацијената одговор
постизао драматично брзо (унутар 72 сата),
стопа комплетних ремисија била је мала
(0,9%). Медијана OS за пацијенте лечене DTIC
била је осам месеци, а за оне лечене
вемурафенибом још није била постигнута у
тренутку интерим-анализе. Трајање одговора,
такође, није још било познато јер је студија
Страна 78
превремено прекинута због јасних доказа о
предности лечења вемурафенибом.
Најчешћи нежељени ефекти лека били су бол у
зглобовима,
егзантем,
малаксалост/замор
(енгл. fatigue), алопеција, кератоакантоми
(11%), планоцелуларни карциноми коже
(19%), фотосензитивност (3%), мучнина и
повраћање (6). Код 38% пацијената доза лека
је редукована због токсичних ефеката, али је
трајни прекид терапије био редак. На жалост,
поновна туморска прогресија регистрована је
код многих пацијената, што иде у прилог
развоју резистенције на лек. Примарна
резистенција на вемурафениб региструје се код
око 15% случајева, док се код највећег броја
пацијената, после иницијалног одговора, јавља
секундарна резистенција. Дужина RR се
кретала од два месеца до 18 месеци (6). У
почетку се сматрало да су могући механизми
резистенције на овај лек секундарне мутације
или амплификације таргетираних онкогена.
Преклиничке и клиничке студије сугеришу
развој мултиплих и врло комплексних
механизама резистенције, који се могу јавити
на различитим нивоима MAPK пута сигналне
трансдукције. Према садашњим сазнањима у
питању
је,
највероватније,
нисходна
реактивација тог пута, преко активације MEK
гена.
Најновија анализа BRIM-3 студије, након
медијане праћења од 12,5 месеци, показује да
је OS у грани леченој вемурафенибом било
знатно дуже (13,6 вс 9,7 месеци).Око 25%
пацијената лечених DTIC, у тренутку
прогресије болести, преведено је (енгл. crossover) у грану с вемурафенибом, што је свакако
утицало на прорачун очекиваног OS и укупне
користи од примене вемурафениба. RR
пацијената лечених вемурафенибом је био
већи (57%) у односу на интерим-анализу из
2011. године (48%) као и стопа комплетних
ремисија (5,6 вс 0,9%) (7). Нежељене реакције
су најчешће биле средње изражене и то: бол у
зглобовима
(21%),
егзантем
(18%),
малаксалост/замор (13%), алопеција (8%),
фотосензитивност (12%), мучнина (8%) и
пролив (5%). Планоцелуларни карцином коже
и/или кератоакантом регистровани су код 18%
пацијената, али су, у свим случајевима,
захтевали
само
једноставну
ексцизију.
Модификација дозе или привремени прекид
терапије због токсичности потврђен је у 38%
случајева (7).
Фебруара 2014. године објављени су резултати
студије која је испитивала
токсичност
вемурафениба код преко 3300 болесника са
BRAF позитивним метастатским меланомом
(14). Најчешће токсичности су биле егзантем
(49%), артралгија (39%) и замор/малаксалост
(34%). Планоцелуларни карцином коже
регистрован је у 12% болесника. Закључено је
да је безбедност примене овог лека у
свакодневној клиничкој пракси слична оној
која је виђена у пивотал клиничким студијама.
Савремени принципи лечења метастатског
меланома подразумевају да се код свих
пацијената,
при
дијагнози
метастатске
болести, уради тестирање на BRAF мутацију.
Тестирање се ради на необојеним, формалинфиксираним парафинским блоковима ткива.
Уколико пацијенти имају BRAF V600Е
мутацију, али и знатан туморски раст,
изражене симптоме болести и повишен ниво
лактат дехидрогеназе, биће идеални кандидати
за примену вемурафениба.
Код пацијената с нормалним BRAF генотипом
(енгл. wild type), уколико су млади и без
коморбидитета или имају мали волумен
болести, примарна терапијска опција је
имунотерапија
новим
инхибиторима
контролних тачака имунског одговора. Према
актуелним
водичима,
вемурафениб
се
препоручује као прва или примарна системска
терапија
за
лечење
пацијената
са
узнапредовалим или метастатским БРАФ
позитивним меланомом (8, 9).
C-KIT инхибитори
Мутације и амплификације у рецептору
тирозин киназе c-KIT описане су код акралних
меланома (на длановима, табанима или
субунгвалним регијама), меланома слузница и
меланома коже који настају услед хроничног
оштећења зрацима. Ови меланоми чине око ¼
свих меланома у западним земљама, док су
акрални и меланоми слузница много чешћи у
осталим деловима света. Три студије фазе 2
указују на то да пацијенти са аберацијама у cKIT гену могу да одговоре на лечење c-KIT
инхибитором. Пацијенти са c-KIT мутацијама
у егзону 11 и 13 имају најбољи одговор на
иматиниб 400 мг дневно (4, 8, 9). У току је
међународна студија која тестира улогу
дасатиниба у овој селектованој популацији
пацијената.
Дабрафениб
Дабрафениб је реверзибилан, селективан
инхибитор мутираног BRAF протеина. Студија
3 фазе (BREAK-3) сличног је дизајна као
студија BRIM-3 која је промовисала
вемурафениб, и њоме је коначно потврђен
Страна 79
значај BRAF таргетирања у меланому.
Укључено је 250 претходно нелечених
пацијената
са
BRAF
позитивним
нересектабилним
или
метастатским
меланомом и рандомизовани су у односу 3:1,
фаворизујући примену дабрафениба у односу
на DTIC. Доказано је да дабрафениб значајно
продужава медијану PFS (5,1 vs. 2,7 месеци) и
смањује ризик од прогресије болести или
смрти за око 70%. Такође је потврђено да се
применом овог лека значајно повећава стопа
RR (53% вс 19%) у односу на DTIC. Од
нежељених
реакција,
најчешће
су
регистроване реакције на кожи, болови у
зглобовима, малаксалост и замор, главобоља,
повишена телесна температура. Од озбиљних
нежељених ефеката најчешћи су били
планоцелуларни карцином коже (6%) и
повишена температура (4%). Интересантно је
да, упркос томе што дабрафениб припада истој
класи
лекова
као
и
вемурафениб,
планоцелуларни
карцином
коже
и
фотосензитивност били су мање изражени, али
је пирексија била знатно чешћа (28% свих
степена токсичности) (10). У јуну 2013.
дабрафениб је добио одобрење Европске
агенције за лекове (ЕМА) за примену у
метастатском меланому иноперабилног III-C и
IV стадијума са БРАФ мутацијом.
Траметиниб
На ASCO састанку јуна 2012. године приказани
су и резултати студије фазе 3 под називом
METRIK-3, која је испитивала траметиниб,
потентни и селективни МЕК инхибитор код
пацијената
са
BRAF
позитивним
узнапредовалим меланомом, у односу на
хемиотерапију, дакарбазин или паклитаксел
(11). У сложеном интраћелијском MAPK путу
сигналне
трансдукције,
поред
BRAF
инхибитора, нисходно од њега налази се и
MEK протеин, чијом се блокадом може
прекинути пролиферација туморских ћелија.
Резултати су показали да траметиниб значајно
продужава медијану PFS (4,8 vs 1,5 месеци) и
смањује ризик од прогресије болести за 55%.
Потврђена је и значајна разлика у RR (22% vs
8%). И поред мање стопе RR у односу на
BRAF инхибиторе, као и значајном cross-overu пацијената (68%) из хемиотерапијске групе у
групу с траметинибом, проценат пацијената
који су преживели шест месеци био је
статистички значајно већи у групи која је
примила траметиниб (81% вс 67%). Од
нежељених
реакцијa
регистровани
су:
егзантем,
дијареја,
периферни
едеми,
малаксалост и артеријска хипертензија.
Интересантно је да ниједан пацијент у студији
није развио планоцелуларни карцином коже
(11). Траметиниб није одобрен за лечење
пацијената који су развили прогресију на
примену BRAF инхибитора, већ само у случају
нетолеранције тзабележене током примене
BRAF инхибитора.
Комбинација
инхибитора
БРАФ
и
МЕК
Јануара 2014. године FDA је одобрио
комбинацију BRAF и MEK инхибитора,
дабрафениба и траметиниба, за лечење
пацијената
са
узнапредовалим
и/или
метастатским BRAF омеланомом. Одобрење се
базирало на значајном побољшању стопе
oбјективног одговора и медијане трајања
одговора добијених у студији фазе 2 (12).
Комбинација није потврдила побољшање
симптома узрокованих болешћу нити укупног
преживљавања. У овој рандомизованој студији
фазе 2, комбинацијом дабрафениба и
траметиниба остварен је укупни одговор у
76% болесника, у односу на 54% оних лечених
само дабрафенибом. Додатно, медијана
трајања одговора била је дужа применом
комбиноване терапије (10,5 вс 5,6 месеци).
Међутим, независна процена резултата студије
показала је да је објективни одговор у
пацијената лечених комбинацијом биo 57% у
односу на 46% лечених моно-агенсом, као и да
је медијана трајања одговора била 7,6 месеци
у обе групе пацијената. Нежељени ефекти свих
градуса регистровани су у више од 20%
болесника, и то пирексија (71%), грозница
(58%), малаксалост (53%), егзантем (45%),
мучнина (44%), повраћање (40%), пролив
(36%), периферни отоци (31%). Испитивана
комбинација ових лекова може узроковати
озбиљне нежељене ефекте, укључујући кожне
и не-кожне малигне болести. Повећана је
инциденција базоцелуларног карцинома коже
у односу на примену моно-дабрафениба (9% вс
2%). Од других озбиљних нежељених догађаја
виђени су хеморагијски и тромбоемболијски
догађаји, кардиомиопатије, очна токсичност,
интерстицијална болест плућа, озбиљне
фебрилне реакције.
Три месеца након одобрења комбинације
дабрафениба и траметиниба од стране FDA,
априла 2014. године, Европска агенција за
лекове је није одобрила, уз образложење да
тренутно
нема
довољно
података
о
позитивном односу између користи и ризика
примене ове комбинације.
Страна 80
На ASCO састанку јуна 2014. године приказани
су резултати студије фазе 3, у којој је 423
пацијента са BRAF позитивним метастатским
меланомом
лечено
дабрафенибом
или
комбинацијом дабрафениба и траметиниба
(KOMBI-d студија). Медијана преживљавања
без прогресије болести није била значајно
дужа у групи леченој комбинацијом BRAF и
MEK инхибитора у односу на монодабрафениб (9,3 вс 8,8 месеца). Стопа
објективног одговора је била нешто већа у
групи леченој комбинацијом лекова (67% вс
51%), док је стопа комплетних ремисија била
слична у обе групе (10% вс 9%). Очекивано,
токсичност је била чешћа и јаче изражена у
групи леченој са оба лека.(15)
Нивои доказа и степен препоруке таргет терапије метастатског меланома
Таргет терапија метастатског меланома
Степен препоруке
Код пацијената са мутираним БРАФ геном индикована
I
је терапија вемурафенибом
Ниво доказа
А
Код пацијената са мутираним БРАФ геном индикована
је терапија дабрафенибом
I
А
Код пацијената са мутираним БРАФ геном индикована
је
терапија
комбинацијом
дабрафениба
и
траметиниба
IIa
А
Упркос идентификацији онкогеног пута
укљученог у патогенезу меланома и, на основу
тога, развоја терапијских агенаса који га
таргетирају, остају многобројне дилеме које би
требало што пре разјаснити.
Прво, требало би разлучити механизме
резистенције и како их превенирати и лечити;
затим, проценити ефикасност комбинације
таргет лекова као и њихове примене у
адјувантном приступу; смањити токсичност
ових лекова; и, на крају, истраживања
усмерити на нове терапијске опције, посебно
за пацијенте који немају BRAF мутиране гене.
Истраживање
онкогених
путева
и
имунолошких контролних тачака знатно је
повећало наше разумевање механизама који су
укључени у патогенезу меланома, и што је
најважније, дошло се до нових, коначно
ефикасних терапија за узнапредовали меланом.
Две нове стратегије које циљају на
интрацелуларне путеве преноса сигнала или
контролне тачке имунског система по први пут
су условиле значајно побољшање OS. Од ових
агенаса се очекује даље побољшање
клиничких исхода. Вишеструке мутације и
последичне абнормалности сигнала код
меланома, захтевају симултану инхибицију
неколико критичних мета ради постизања
клиничке ефикасности. Будућа истраживања
ће се усредсредити на идентификацију
механизама резистенције и на начин њиховог
превазилажења, укључујући и рационално
коришћење
комбинација
лекова,
те
одређивање биомаркера који предвиђају
терапијски одговор. Најзад, ова терапија
отвара могућност за правилан одабир
болесника за лечење на темељу молекуларних
циљева, како у узнапредовалом стадијуму
болести тако и у адјувантном третману.То би
могло условити дугорочну контролу болести
или чак излечење од метастатског меланома
знатног броја болесника.
Према актуелним америчким (NCCN) и
европским (ЕSМО) водичима, ипилимумаб (од
недавно и пембролизумаб), BRAF инхибитори
(вемурафениб и дабрафениб) и МЕК
инхибитори
(траметиниб)
показали
су
импресивну антитуморску активност у свим
досадашњим проспективним рандомизованим
клиничким студијама, која се огледа у
побољшању стопе RR као и у значајном
продужењу OS (8, 9). Различите терапијске
комбинације,
усмерене
на
различите
контролне тачке имунолошког система и
онкогене, тренутно се процењују у жељи да се
додатно побољша ефикасност лечења. Темпо
промена наглашава важност учествовања
пацијената у клиничким испитивањима кад год
је то могуће. Општеприхваћен став је да би
болеснике с меланомом у узнапредовалој или
метастатској фази болести требало третирати у
интердисциплинарном онколошком центру
који има искуства у лечењу ове болести и који
има приступ новим клиничким студијама.
Страна 81
Препоручени алгоритми за лечење
метастатског меланома
Савремена терапија меланома са удаљеним
метастазама подразумева да се болест
(стадијум IV) третира у зависности од
постојања или не метастаза у централном
нервном систему (CNS), анализе генских
мутација и оптерећења тумором (енгл. tumor
burden). За болеснике без CNS метастаза избор
лечења су: клиничке студије, ипилимумаб
(категорија А); вемурафениб или дабрафениб
ако је доказана BRAF мутација (категорија А);
комбинација BRAF и МЕК инхибитора;
дакарбазин,
темозоломид,
комбинована
хемиотерапија,
биохемиотерапија
(са
интерфероном алфа или интерлеукином 2),
хемиотерапија с паклитакселом (категорија Б).
Имајући у виду проценат одговора на
ипилимумаб и развој резистенције на
вемурафениб, учешће у клиничким студијама с
новим биолошким лековима и њиховим
комбинацијама
код
пацијената
са
иноперабилним метастатским меланомом
треба увек узети у обзир као прву опцију
лечења. У шеми 4 приказан је препоручен
алгоритам за лечење према немачком водичу
за лечење меланома, објављеном 2013. године
(13). Због учесталости нежељених ефеката
таргет лекова на кожу, неопходни су
дерматолошки прегледи пацијената једном у
месец дана ради боље комплијансе терапије и
раног откривања секундарних малигнитета
коже.
Шема 4. Алгоритам лечења метастатског меланома иноперабилног IIIC или IВ стадијума
(према немачким препорукама из 2013. године)
Индикација за системску терапију
Клиничка студија
Монохемиотерапија
Полихемиотерапија
не
Ниско оптерећење
тумором?
Спора прогресија?
не
да
Ниско оптерећење
тумором?
Спора прогресија?
да
да
Клиничка студија
Монохемиотерапија
Ипилимумаб
Клиничка студија
Монохемиотерапија
Ипилимумаб
Прогресија?
да
да
Клиничка студија
Монохемиотерапија
Ипилимумаб
Прогресија?
Прогресија?
да
метастатског
не
Клиничка студија
Специфични
инхибитор
Прогресија?
Клиничка студија
Ипилимумаб
Монохемиотерапија
да
Клиничка студија
Полихемиотерапија
Најбоља супортивна нега
Лечење
ока
BRAF позитиван?
CKIT позитиван?
NRAS позитиван?
меланома
Упркос доступности ефикасних терапија за
ерадикацију примарног меланома ока, више од
половине оболелих развија метастатску
болест, која се готово увек, за неколико
месеци,
фатално
завршава.
Најчешће
метастазира хематогено у јетру (93%), плућа
(24%) и кости (16%) (1). Донедавно, није било
успешних терапија за ову болест. Последњих
Клиничка студија
Монохемиотерапија
Ипилимумаб
година, открићем различитих мутација гена,
отворена су врата рационалној таргет или
циљној терапији.
Мутације у Г-протеинском рецептору алфасубјединица GNAQ и GNA11, региструју се у
око
85%
меланоцитних
тумора
ока,
укључујући
бенигне
невусе,
примарне
меланоме свих стадијума и метастатске лезије
(2).Та чињеница сугерише да се мутације
GNAQ/11 јављају раније и да чак могу бити
Страна 82
одговорне за инцијацију туморогенезе.
Инактивација ових мутација резултира
активацијом онкогених Gq/11 субјединица,
што се користи у директној фармаколошкој
инхибицији. Дакле, мутације GNAQ и GNA11
резултирају
активацијом
важног
интрацелуларног пута сигналне трансдукцијеМАПК (митоген-активирани протеин-киназа
пут).
Ова открића су омогућила клиничке студије са
специјално дизајнираним лековима који
блокирају MAPK пут, остварујући клинички
бенефит за пацијенте са меланомом ока.
Карвајал и сарадници су у рандомизованој
мултицентричној студији фазе 2 укључили 120
пацијената са увеалним меланомом и лечиили
их,
у
односу
1:1,
хемиотерапијом
(темозоломидом) или
селективним МЕКинхибитором, селуметинибом (3). Студија је
спровођена од августа 2010. до децембра 2013.
године. Примарни циљ је било преживљавање
без прогресије болести (енгл. progression- free
surviva“- PFS). Резултати су показали да је
медијана PFS била значајно дужа у групи
леченој селуметинибом (7 vs 15,9 недеља) и да
је 49%
тих пацијената имало туморску
регресију уз 14% објективног одговора. У
групи
леченој хемиотерапијом
нису
забележени терапијски одговори. Иако је
укупно преживљавање било дуже у групи
леченој селуметинибом (11,8 вс 9,1 месец),
није доказана статистички значајна разлика
између две терапијске групе. Нежељене
реакције овог новог лека забележене су у 97%
пацијената, укључујући егзантем, пораст
креатинин киназе, појаву отока и промене на
оку (.Токсичност је била умерено изражена и
контролисана код највећег броја пацијената.
Ово је прва рандомизована студија која је
потврдила клинички бенефит системске
терапије у узнапредовалом
увеалном
меланому, и условила је отпочињање студије
фазе 3 са селуметинибом у комбинацији са
дакарбазином у односу на примену само
хемиотерапије.
Литература:
1.Collaborative Ocular Melanoma Study Group : COMS
report no. 15. Arch Ophtalmol 2001; 119:670-6.
2.Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G et al. N Engl
J Med 2010; 36: 2191-9..
3.Carvajal CD, Sosman JA, Quervedo JF et al. Effect of
Selumetinib vs Chemotherapy on Progression-Free Survival
in Uveal Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA
2014; 311 (23): 2397-405.
Литература:
1.
Gray-Schopfer V, Wellbrock C, and Marais R.
Melanoma biology and new targeted therapy.
Nature 2007; 445:851-7.
2. Curtin JA. Distinct sets of genetic alterations in
melanoma. N Engl J Med 2005; 353:2135-47.
3. Jacob J, Basett R. Clinical characteristics and
outcomes associated with BRAF and NRAAS
mutations in metastatic melanoma. J Clin Oncol
2011; 29: abstract 8500.
4. Jiang X, Zhou J, Yuen N et al. Imatinib targeting of
KIT mutant oncoprotein in melanoma. Clin Cancer
Res 14:7726-7732,2008.
5. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al.
Results of a phase III, randomized, placebocontrolled study of sorafenib in combination with
carboplatin and paclitaxel as second-line treatment
in patients with
unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin
Oncol 2009; 27(17): 2823-30.
6. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.
Improved survival with vemurafenib in melanoma
with BRAF
V600E mutation.N Engl J Med
2011; 364: 2507-16.
7. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.
Updated overall survival (OS) results BRIM- 3, a
phase III randomized,open-label, multicenter trial
comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with
dacarbazine (DTIC) in previosly untreated patients
with BRAF V600E- mutated melanoma. J Clin
Oncol 2012; 30: abstract 8502.
8. NCCN Clinical Practice guidelines in oncology
v2.2014.
Available
at:
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/p
df/melanoma.pdf
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii 86-91.
Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. BREAK
3: A phase III randomized, open-label study
comparing dabrafenib toDTIC in previously
untreated subjects with B-RAF mutated metastatic
(stage III/IV) melanoma, ASCO Meeting, 2012.
Robert C, Flaherty KT, Hersey P et al. METRIC
phase III study: Efficacy of trametinib, a potent and
selective MEK inhibitor, in progession-free
survival and overall survival, compared with
chemotherapy in patients with B-RAFV600E/K
mutant advanced or metastatic melanoma. ASCO
Meeting, 2012.
Flaherty KT,Infante JR, Daud A, et al. Combined
BRAF and MEK inhibition in melanoma with
BRAF V600 mutations. N Engl J Med, 2012;
367:1694-1703,
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
“diagnosis, therapy and follow-up of melanoma” short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA et al.
Vemurafenib in patients with BRAF V600 mutated
metastatic melanoma: An open-label multicentre,
safety study, Lancet Oncol, 27 feb 2014.
Long GV et al. ASCO 2014. Abstract 9011
Страна 83
Лечење метастаза меланома у
централном нервном систему
Душан Милеуснић, Нада Бабовић
Најмање један пацијент од три пацијента са
узнапредовалим меланомом развије метастазе
у мозгу. Иако већина ових пацијената захтева
терапију, селекција и секвенција модалитета
локалне терапије и даље остаје контроверзна.
Ипак, зна се да локалне терапије као што су
хирургија, радиотерапија целог мозга и
стереотаксична радиохирургија имају важну
улогу у мултидисциплинарном третману ових
пацијената (1-5).
Селекција локалних терапија зависи пре свега
од: величине, броја и локализација лезија;
постојања или не неуролошких дефицита;
статуса екстракранијалне болести, очекиваног
преживљавања; животног доба и општег стања
пацијента; претходно примењене терапије;
очекиване
терапијске
токсичности
и
очекиваног одговора на системску терапију
(6).
Хируршка екстирпација је терапија избора у
лечењу пацијената са солитарном метастазом и
повољним прогностичким параметрима. У
случају иноперабилности солитарне метастазе
због
локализације
или
у
терапији
олигометастатске болести у ЦНС, алтернатива
хирургији је стереотаксична радиохирургија –
комплексна радиотерапијска техника којом се
прецизним и фокусираним усмеравањем већег
броја зрачних снопова, у једној фракцији на
метастатски тумор апликује терапијска доза
зрачења (1-6). При томе је цео мозак,
укључујући и тумору блиске здраве ткивне
структуре, поштеђен прекомерног озрачивања.
Стереотаксична радиохирургија обично се
индикује код пацијената који имају 1–3
метастазе у ЦНС и чије максималне димензије
нису веће од 3 цм у пречнику. Зависно од
волумена, на сваку од зрачених метастаза
једнократно се апликује доза од 16 до 20 Gy.
Комбинацијом зрачења целог мозга и
стереотаксичне
радиохирурхије
(или
хирургије) могуће је побољшати локалну
контролу болести и дужину преживљавања у
односу на примену само једног од ова два
терапијска модалитета, посебно у групи
пацијената с повољним прогностичким
факторима (1-6).
У тренутку дијагностиковања дисеминације
меланома у ЦНС већина пацијената има
мултипле
метастазе.
Терапија
кортикостероидима има доказану улогу у
случају постојања можданог едема, а
последњих
година
се
у
склопу
мултидисциплинарног терапијског приступа
може
применити
и
комбинација
с
темозоломидом.
Радиотерапија
целог
ендокранијума најчешће је примењивани
начин лечења пацијената с већим бројем
метастаза меланома у ЦНС (>3), при чему се
на зрачени волумен обично апликује доза од
30 Gy у 10 фракција (1-6).
Данас постоји тренд да се редукује употреба
зрачења целог мозга и повећа примена
стереотаксичне радиохирургије и хирургије.
Иако нема проспективних рандомизованих
резултата, многобројне студије указују да је
локална терапија удружена с бољим исходом
болести код селектованих пацијената. У току
су клиничке студије које испитују ефекат
нових биолошких лекова, али и већ сада
постоје докази да су BRAF инхибитори и
ипилимумаб ефикасни у лечењу метастаза у
ЦНС-у (1-6).
Страна 84
Лечење ЦНС метастаза меланома
Степен препоруке
Палијативна радиотерапија ЦНС-а може се препоручити I
за мултипле симптоматске метастазе уколико је
очекивано преживљавање дуже од три месеца
Ниво доказа
Б
Хирургија и стереотаксична радиохирургија може се I
размотрити за ограничен број метастаза у ЦНС-у јер
доводи до боље локалне контроле тумора и продужава
преживљавање пацијената
Б
Литература:
1.
2.
3.
NCCN Clinical Practice guidelines in oncology
v1.2015.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physiciangls/pdf/melanoma.pdf
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii86-91.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
diagnosis, therapy and follow-up of melanoma -
4.
5.
6.
short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
Fife Km, Colman MH, Stevens GN, et al.
Determinants of outcome in melanoma patients
with cerebral metastases. J Clin Onol 2004;
22:1293-1300.
Gibney GT, Forsyth PA, Sondak VK. Melanoma in
the brain: biology and therapeutic options.
Melanoma Research 2012; 22:177–83.
Ramakrishna N, Margolin KA. Multidisciplinary
approach to brain metastasis from melanoma; local
therapies for central nervous system metastases.
Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013; 33: 399-403.
Страна 85
Радиотерапија меланома
Душан Милеуснић
Ћелијске културе меланома показују изражену
хетерогеност у одговору на апликовање исте
дозе зрачења, што у великој мери објашњава
предрасуде о радиорезистентности меланома и
неуједначеност
ставова
о
примени
радиотерапије у његовом лечењу. Важећи
протоколи о радиотерапији у лечењу меланома
који се примењују у Европи, САД и
Аустралији још увек се разликују у појединим
ставовима. Подаци о оптималној терапијској
дози и фракционисању дозе зрачења нису
усаглашени, па општеприхваћен протокол
радиотерапије меланома не постоји. Зато се
сугерише индивидуализовани приступ који
треба да се прилагоди локализацији и
величини примарног тумора, као и општем
стању
болесника.
Осамдесетих
година
прошлог века поједини аутори су указивали на
клиничке
предности
примене
хипофракционисаног режима зрачења (доза по
фракцији већа од стандардне). Новије студије,
међутим, показују подједнаку ефикасност
примене
конвенционалних
и
хипофракционисаних режима зрачења.
Радиотерапија се ретко индикује као примарни
терапијски приступ у лечењу меланома, па је
њена примена у ту сврху ограничена на
болеснике код којих из било којих разлога није
могуће спровести куративно хируршко
лечење, а ти разлози могу бити: иноперабилни
тумор, контраиндикација за хируршки захват
и/или улцерисани тумор чије хируршко лечење
захтева опсежну реконструкцију. Зрачење се
обично спроводи апликовањем дозе од око 50
Gy у 20 до 25 фракција. Применом
радиотерапије као јединог начина лечења
може да се постигне локална контрола код
више од 90% пацијената оболелих од lentigo
maligna melanoma (100–200 кV X-зрачење).
Резултати већег броја студија показују да код
пацијената
који
имају
клиничке
и
хистопатолошке факторе за локални релапс
болести, постоји простор за примену
адјувантне постоперативне радиотерапије, при
чему увек треба пажљиво проценити
потенцијалну
корист
од
адјувантне
радиотерапије у односу на могуће терапијске
компликације радиотерапијског третмана.
На
основу процењених
прогностичких
параметара, лечење метастаза меланома у ЦНС
и костима има за циљ постизање локалне
контроле болести, постизање антидолорозног
ефекта, побољшање неуролошког статуса,
квалитета живота и укупног периода
преживљавања.
Радиотерапија се успешно може применити и у
палијативном лечењу пацијената с болним
метастазама меланома у костима или у циљу
спречавања патолошке фрактуре метастазом
захваћене
кости.
У
циљу
постизања
антидолорозног ефекта, апликовање дозе од 8
Gy у једној фракцији ефикасније је у односу на
апликовање дозе која је < 8 Gy.
На ASCO састанку јуна 2013. године
објављени су резултати Хендерсонове студије
у којој су пацијенти с комплетно ресекованим
палпабилним
лимфним
чворовима
метастатског
меланома,
постоперативно
лечени адјувантном радиотерапијом или само
праћени. Закључено је да адјувантна
радиотерапија знатно редукује инциденцију
релапса у лимфним чворовима, али да нема
значајног утицаја на RFS и OS.
Страна 86
Препоруке за радиотерапију меланома
Степен
препоруке
Уколико хирургијом није могуће постићи маргине без тумора IIa
неопходни су други терапијски модалитети ради постизања
локалне контроле тумора (изолована перфузија екстремитета,
радиотерапија, криотерапија)
Ниво доказа
Ц
Код lentigo maligna melanoma који није погодан за хируршку IIa
терапију због величине локализације и/или узраста пацијента,
може се применити радиотерапија која може да доведе до добре
локалне контроле тумора
Ц
Код дезмопластичног меланома, код којег није постигнута IIa
одговарајућа ресекција с препорученим маргинама (маргине <1
цм, или присутан микроскопски или макроскопски резидуалан
тумор) индикована је постоперативна радиотерапија
Б
Ради боље локалне контроле тумора може се размотрити IIa
локална радиотерапија сателитских и ин трансит метастаза
Ц
Ради боље локалне контроле тумора и смањења стопе релапса IIa
може се размотрити постоперативна адјувантна радиотерапија
уколико је захваћено више од 3 лимфна чвора, ако је присутна
пенетрација капсуле и уколико је метастаза већа од 3 цм.
Б
Уколико постоји индикација за радиотерапију лимфног басена,
потребно је да се она спроведе са 50–60 Гy у конвенционалним
фракционисаним дозама (5x1,8–2,5 Гy недељно)
Б
IIa
Нема доказа о утицају постоперативне адјувантне радиотерапије на време преживљавања
Б
За локалну контролу симптома и превенцију компликација IIa
индикована је радиотерапија метастаза у костима
Ц
Кумулативна доза зрачења метастаза у кожи, субкутаном ткиву IIa
или лимфним чворовима требало би да износи најмање 30 Гy.
Мањи тумори имају бољи проценат одговора на терапију те је
потребно индикацију за радиотерапију донети на време.
Ц
Литература:
1.
2.
3.
4.
NCCN Clinical Practice guidelines in oncology
v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/p
df/melanoma.pdf
Clinical Practice Guidelines for the Management of
Melanoma in Australia and New Zealand 2010.
Available
at:
www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attac
hments/cp111.pdf
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keilholz
U, Pentheroudakis G. ESMO Guidelines Working
Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (7):vii86-91.
Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, Capellaro M,
Czeschik C, Dettenborn T, Dill Det al. S3-guideline
diagnosis, therapy and follow-up of melanoma short version. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;
11(6):563-602.
5.
6.
7.
8.
Fife Km, Colman MH, Stevens GN, et al.
Determinants of outcome in melanoma patients
with cerebral metastases. J Clin Onol 2004;
22:1293-1300.
Gibney GT, Forsyth PA, Sondak VK. Melanoma in
the brain: biology and therapeutic options.
Melanoma Research 2012; 22:177–83.
Strom T, Caudell JJ, Han D, et al. Radiotherapy
influences local control in patients with
desmoplastic melanoma. Cancer 2013 Oct; epub
ahead of print.
Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al.
Adjuvant radiotherapy versus observation alone
forpatients at risk of lymph-node field relapse after
therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a
randomised trial. Lancet Oncol. 2012; 13(6): 58997.
Страна 87
Праћење пацијената оболелих
од меланома
Проф. др Лидија Кандолф-Секуловић, доц. др Жељко Мијушковић
на три месеца, четврте и пете године на шест
месеци, а потом на 12 месеци до десете године.
Учесталост контролних прегледа и обим
дијагностичких процедура зависи од стадијума
болести (табела 17). Период активног праћења
пацијената треба да буде десет година, после
чега су потребни само редовни самопрегледи и
преглед целокупне коже једном годишње у
циљу детекције нових меланома (IIa, A).
Самопреглед
пацијента
је
најважнија
компонента контроле и може да доведе до
раног препознавања и дијагнозе релапса
болести, прогресије и појаве нових меланома.
Пацијент мора добити инструкције за
самопреглед коже и детекцију релапса болести
(IIa, A).
За меланом високог ризика (стадијум IICIII):
клинички преглед с посебним освртом на
целокупан
преглед
коже,
детекцију
сателитских и in transit метастаза и метастаза у
регионалним лимфним чворовима, ЛДХ,
уколико је могуће С100 и ултразвучни преглед
регионалних лимфних басена. Прегледи се
обављају првих пет година на три месеца, а
потом на шест месеци до десете године. Осим
наведених претрага неопходно је урадити
MSCT прегледе једном у 6 до 12 месеци током
пет година или раније у случају симптома или
повишених вредности ЛДХ или С100.
За меланоме ниског ризика (стадијум in
situ и IA): клинички преглед је довољан с
посебним освртом на целокупан преглед коже.
Прегледе обављати сваких шест месеци три
године, потом једном годишње до десет
година.
Уколико код пацијента није учињен SLNB
неопходно је пратити га као високоризични
меланом, свака три месеца пет година уз
радиографију плућа и срца, ултразвучни
преглед регионалних лимфних чворова,
абдомена и мале карлице, ЛДХ и уколико је
могуће С100.
За меланом средњег ризика (стадијуми IBIIB):
клинички преглед с посебним освртом на
целокупни
преглед
коже,
детекцију
сателитских и in transit метастаза и метастаза у
регионалним лимфним чворовима, ЛДХ,
уколико је могуће серумски маркер С100 и
ултразвучни преглед регионалних лимфних
басена. Прегледи се обављају прве три године
За стадијум IV, иницијална дијагностика и
касније дијагностичке процедуре зависе од
примењене терапије, с тим што је процену
ефикасности терапије потребно вршити
помоћу истих дијагностичких процедура које
су спроведене на почетку лечења.
Табела 17. Шема праћења у месечним
(модификовано према немачким смерницама)
Стадијум
физикални преглед,
Година
1–3 4+5 6–10
IA
6 м. 12 м. 12 м.
IB-IIB
3 м. 6 м. 6–12 м.
IIC-IV**
3 м. 3 м.
6 м.
интервалима
УЗ преглед ЛЧ
1–3 4+5 6–10
-
MSCT прегледи
1–3 4+5 6–10
1–3 4+5 6–10
-
-
6 м.* -
-
3 м. -
6 м. -
препорученим
Лаб. С100Б
-
3 м.
с
-
-
-
-
-
-
- -
-
3 м. 6 м. -
прегледима
6 м. - -
*само када је учињена SLNB иначе као IIC; **за Р0 стадијуме, м.=месец
Страна 88
Процедура
Препорука
Степен
Ниво доказа
препоруке
Самопреглед пацијента
да
IIa
Б
Целокупан клинички преглед
да
I
Б
да
I
A
С100 уколико је могуће: стадијум IB и да
виши
IIa
A
Радиографија плућа и срца
не
IIa
Б
Ултразвук абдомена
Да, за IIC, III-IV IIa
уколико ЦТ није
доступан
Б
КТ грудног коша/ абдомена/мале карлице
Да, за IIC, III-IV
IIa
A
Сцинтиграфија скелета
не рутински
IIa
Б
Ултразвук
регионалних
чворова: стадијум IB и виши
лимфних
Пријава пацијента националном
Регистру за меланом
Током периода праћења обавеза је лекара
терцијарне установе и одговорног лекара да
све релевантне податке о клиничком току и
предузетим мерама лечења унети у Регистар за
меланом, ради праћења броја пацијената,
квалитета и трошкова лечења и трансфера
релевантин података Институту за јавно
здравље Републике Србије.
Палијативна и супортивна нега
Палијативна нега пацијената оболелих од
меланома има за циљ побољшање квалитета
њиховог живота и живота њихове породице.
Кроз специјализоване амбуланте спроводи се
превенција и лечење, пре свега канцерског
бола, али и свих других пратећих симптома,
укључујући и психичке и психосоцијалне
проблеме. Супортивна нега помаже пацијенту
и његовој породици да се суоче и боре с
малигном болешћу и нежељеним ефектима
терапије.
Ова
нега
пружа
пацијенту
максималну корист од терапије и најбољи
могући квалитет живота током болести.
Терминална нега је важан део палијативне неге
и односи се на бригу о пацијенту током
последњих дана или недеља његовог живота
(1-5). Детаљи о палијативном лечењу наведени
су у националном водичу за палијативно
збрињавање онколошких болесника (6)
Страна 89
Литература:
1. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim
M, Keilholz U, Pentheroudakis G. ESMO
Guidelines Working Group. Cutaneous
melanoma: ESMO
Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (7):vii8691.
2. Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P,
Middleton M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy
J, Newton-Bishop J, Stratigos A,
Pehamberger H, Eggermont
AM.
European Dermatology Forum; European
Association
of
Dermato-Oncology;
European Organization of Research and
Treatment of Cancer. Diagnosis and
treatment of melanoma. European
consensus-based
interdisciplinary
guideline Update 2012. Eur J Cancer
2012; 48(15): 2375-90.
3. Pflugfelder A, Kochs C, Blum A,
Capellaro M, Czeschik C, Dettenborn T,
Dill Det al. S3-guideline diagnosis,
therapy and follow-up of melanoma short
version. J Dtsch Dermatol Ges 2013;
11(6): 563-602.
4. NCCN Clinical Practice guidelines in
oncology
v2.2014.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physici
an_gls/pdf/melanoma.pdf
5. Clinical Practice Guidelines for the
Management of Melanoma in Australia
and New Zealand 2010. Available at:
www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publicat
ions/attachments/cp111.pdf
6. Милићевић Н, Гутовић Ј, Бошњак С,
Налић Д. Палијативно збрињавање
онколошких болесника – национални
водич за лекаре опште праксе.
Републичка стручна Комисија за
израду и имплементацију националних
водича добре клиничке праксе.
Медицински факултет Универзитета у
Београду 2004.
Страна 90
Download

nacionalni_vodic_za_melanom_02.12.2014.