Biofarmaceutické aspekty formování léků
Doc.RNDr. Milan Řehula Csc.
Ve své dnešní přednášce se budu zabývat problematikou biofarmacie, tzn.vlivu lékové
formy na počátek, délku a intenzitu účinku.
V první fázi se pozastavím u problematiky gastrointestinálního traktu, podmínek pro
rozpouštění, tzn.ph prostředí a dále potom množství kapaliny. Dále se budu zabývat
urychlovači absorbce, dostupností léčivé látky kdy budu charakterizovat dostupnost jako
takovou, potom farmaceutikou dostupnost a biologickou dostupnost, dále se budu zabývat
vlivem fyzikální a chemické struktury léčivé látky na dostupnost léčivé látky a v další fázi
přednášky potom problematikou lékových forem se zrychleným uvolňováním léčivé látky,
se zpomaleným uvolňování léčivé látky. Stručně se zmíním o lékových formách s cílenou
biodistribucí.
Prvním okruhem bude gastrointestinální trakt. Z hlediska rychlosti rozpouštění léčivé látky
je velmi důležité ph prostředí a množství kapaliny, které přichází do kontaktu s lékovou
formou nebo s léčivou látkou. Jestliže začneme ústní dutinou, tak tady je ph kolem 6,4 a
za 24 hodin se vyloučí kolem 500-1500 ml slin. V žaludku tam se snižuje ph na 1 – 3 a
zároveň i zde se vytvoří kolem 3 litrů žaludeční šťávy. V duodenu dochází ke změně,
protože ph stoupá 6,5 – 7,5 a zde se vyloučí kolem 1 litru žluči a 1 litru pankreatické šťávy.
V jejunu tam už v podstatě to ph se nemění, ale zde se do zažívacího traktu ještě 3000 ml
sekretu.
Nyní bychom se podívali na jednotlivé části a řekli si, jak lékové formy se chovají v
jednotlivých částech gastrointestinálního traktu.
Čili jsme si už uvedli, že v ústní dutině je ph kolem 6,4, a že se zde vyloučí 1000 ml slin za
24 hodin. V ústní dutině lékové formy většinou jenom procházejí, jsou některé lékové
formy, které jsou určeny pro ústní dutinu. Buď to jsou lékové formy, které uvolňují
desinfekční látky anebo léčivé látky, které působí lokálně, nebo které se v ústní dutině
absorbují. V žaludku je vysoký pokles ph až na 1 – 3 a zároveň tady se vyloučí kolem 2
litrů sekretu. V žaludku léková forma zůstává od 30 minut, když se podá nalačno, až do 4
hodin, když se podá po jídle. Pobyt lékové formy se prodlužuje také tím, že člověk pojme
tukovitou stravu nebo stravu i bílkovinnou. V žaludku už dochází k rozpadu většiny
lékových forem, pouze enterosolventní procházejí žaludkem do střev.
Ve střevech oproti žaludku dochází ke vzrůstu ph, tzn.z kyselého prostředí se přechází do
zásaditého. Také je zde kolem 5 l sekretu a léková forma ve střevech je od 2 do 5 hodin.
Ve střevech probíhá další uvolňování léčivé látky, pouze ty enterosolventní tablety se zde
začínají rozpouštět a rozpadat.
V tlustém střevě se už zahušťuje obsah střeva a dochází k další absorbci léčivých látek. V
této fázi je léková forma asi kolem 8 až 12 hodin. Takže tolik velmi stručně k problematice
zažívacího traktu. Viděli jsme, že se zde léková forma setkává s rozdílným ph prostředím
a také s rozličným množstvím kapalin. Čili celkově se dá říci, že do zažívacího traktu se za
24 hodin dostane od v podstatě 8 litrů do 10 litrů tekutin.
Dalším naším úkolem se seznámit s problematikou dostupnosti. Tady bych trochu šel do
historie, kdy do roku 1950 farmakologové většinou testovali pouze farmakodynamický
efekt léčivých látek. V roce 1953 definoval Dost nový vědní obor, tzv. farmakokinetiku, čili
sledoval profil hladin léčivé látky v krvi. Dělali se tehdy různé pokusy, když se sledoval vliv
pohlaví na hladiny léčivé látky v krvi, vliv dítěte, dospělého apod. V této době se už ovšem
vědělo, že přípravky některých firem nemají v organismu farmakodynamický účinek.
Skupina vědců si pak vzala tablety od 4 výrobců a sledovala hladiny léčivé látky v krvi. A
došla k velmi zajímavému závěru, kdy třeba zjistila, že hladina léčivé látky výrobce A byla
na úrovni 1 mg na 1 ml krve, a zjistila také, že od dalšího výrobce do 2 hodin se vůbec
hadina nevytvořila a teprve potom se vytvořily velmi nízké hladiny léčivé látky. V tomto
případě tableta vůbec nefungovala.
To byly první poznatky v 50.letech. A tehdy profesor Levy a profesor Dost definovali nový
vědní obor, tzv.biofarmacii. Tady bych se zmínil ještě o jedné události z roku 1963 z
Londýna. Pacientka měla zánět pobřišnice a doktoři jí tehdy dávali Prednisol. Došlo k
tomu, že se markantně zhoršil stav dané pacientky. A protože v této nemocnici pracoval
profesor Levy, tak tehdy se kolem toho případu začal točit a zjistil, že zhoršení stavu
souvisí s podáváním tablet od jiné firmy.
A tak tehdy udělal první velmi jednoduchý pokus, do kádinky dal míchádelko, pak vsunul
tabletu a po určitých časových intervalech odebíral kapalinu a zjišťoval hladinu nebo
koncentraci léčivé látky. A došel k překvapivému závěru, že totiž ty neúčinné tablety
uvolňovaly léčivou látku 20x pomaleji než látky účinné. No a tehdy v podstatě vymyslel
nový postup na zjišťování léčivých látek. Vytvořil novou metodu, která za 5 let se dostala
do amerického lékopisu.
Začal jsem hovořit o tzv.dostupnosti. Je to schopnost lékové formy uvolňovat léčivou látku
v určitém místě organismu, po určitou dobu a určitou rychlostí. Toto hodnocení je možno
provádět přímo v živém organismu nebo v kádinkách.
Pokud se provádí v organismu tak se pak říká této dostupnosti biologická, v kádinkách
farmaceutická. Čili ta biologická dostupnost je podíl podané léčivé látky jež se dostane v
metabolické nezměněné aktivní formě do krevního oběhu.
Vlastní dostupnost se potom hodnotí klasickými farmakokinetickými parametry, jako je
třeba maximální koncentrace léčivé látky v krvi, čas kdy je dosaženo maximální
koncentrace, anebo potom plochou podkřivkou. Z těch ploch podkřivkou hladin léčivé látky
v krvi se potom vypočítávají absolutní biologická dostupnost, relativní atd.
Pokud se jedná o farmaceutickou dostupnost, tato vyjadřuje podíl z léčivé formy uvolněné
léčivé látky, přitom je také samozřejmě zaznamenána i rychlost daného děje. V podstatě
dneska se používá několik metod lékopisných. Z těch bych jmenoval ty dvě základní, tedy
metoda rotujícího košíčku, což je v podstatě osa s košíčkem, do kterého se vsune tableta,
košíček rotuje, a z nádoby se odebírají vzorky kapaliny s rozpuštěnou léčivou látkou, nebo
se potom používá nádoba s míchadlem. Dále jsou různé průtokové a další metody.
Nás ovšem zajímá určitý vztah dostupnosti léčivé látky k míře účinku. Tzn.k počátku, délce
a intenzitě účinku.
Na tomto grafu máme znázorněnou koncentraci léčivé látky v krvi v závislosti na čase po
aplikaci lékové formy a tady je velmi důležitá právě tato přímka, tzn.minimální terapeutická
hladina. V podstatě ona říká, že když hladina léčivé látky dosáhne této hladiny, tak teprve
v daném okamžiku začíná léčivá látka působit. Tzn.v tomto případě začíná působit po 12i
hodinách, a potom přestává působit po 42 hodinách. Čili délka účinku je dána touto
časovou částí křivky.
Tady ještě se uvádí tzv.intenzita účinku, ta intenzita účinku není to správné vyjádření,
protože naše snaha je, aby ta hladina se pohybovala co nejdýl a co nejblíž té minimální
terapeutické hladině. Pokud ta hladina dosáhne velké výšky, dostává se do toxické oblasti
nebo se dostává až do letální oblasti. Čili toto je velmi důležité, z tohoto obrázku, že tady
je určitý vztah právě hladiny a účinku, tzn.vztah mezi farmakokinetikou a
farmakodynamikou daného přípravku.
Na další tabulce jsou ukázány příklady terapeutických toxických a letálních dávek u
různých léčivých látek, třeba tady máme hexobarbital, terapeutická hladina je 1 mikrogram
na ml krve, toxická 7 a letální 10 mikrogramů na mililitr krve.
Z pohledu lékové formy a dostupnosti rozlišujeme různé typy lékových forem. V pokusech
farmaceutické dostupnosti v závislosti množství uvolněného léčiva na čase máme tady tři
příklady různých typů lékových forem. První křivka A nám vyjadřuje klasickou lékovou
formu, která uvolňuje léčivou látku velmi rychle. Čili to je většina léčivých přípravků, které
jsou na farmaceutickém trhu. Další křivka B znázorňuje zpomalené uvolňování léčivé látky,
čili tam už to uvolňování je modifikováno strukturou lékové formy. Třetí křivka to je
uvolňování s řízeným uvolňováním. Uvolňování kinetikou pseudonultého řádu, tzn.,že tam
se lineárně léčivá látka uvolňuje po dlouhou dobu.
V pokusech biologických situace vypadá takto, že tady v závislosti koncentrace léčivé látky
na čase máme křivku A, to je profil klasické lékové formy, rychle nastupuje účinek a rychle
končí. Další křivka B je to přípravek s prodlouženým uvolňováním, tzn., že doba účinku je
delší. A třetí křivka C nám ukazuje přípravek s řízeným uvolňováním léčivé látky. Tzn., že
ta hladina v rozmezí mezi minimální a maximální terapeutickou hladinou je relativně
dlouhou dobu. U přípravku perorálních to může být těch 12, 24 hodin. U očních je to kolem
1 týdne, nitroděložní až jeden rok.
Takže to by bylo stručně k té dostupnosti lékové formy a ke způsobům hodnocení.
Teď už bychom se dostali k otázce vlivu jednotlivých činitelů na dostupnost a začneme
fyzikálními a chemickými vlastnostmi léčivých látek. Velmi důležité je to, jestli léčivá látka
je charakteru slabé kyseliny nebo slabé zásady nebo soli. Tady v podstatě platí obecná
zásada, že slabé kyseliny se v žaludku špatně rozpouštějí, ale velmi dobře se absorbují. U
zásad je to naopak.
Teď bychom si řekli, jaká zásada platí pro podávání slabých kyselin a zásad do organismu.
Pokud máme slabou kyselinu, tak ta by se vždycky měla dávat po jídle tak, aby zůstala v
žaludku co nejdelší dobu, protože to množství, které se pak rozpustí se okamžitě velmi
rychle absorbuje. Naproti tomu slabé zásady ty by se měly požívat před jídlem, protože
ony ty tablety se rychle rozpadnou v žaludku, léčivá látka se rychle rozpustí a sama
rozpuštěná přechází do střev. A ve střevech se zase rychle absorbuje. Takže tady platí
zásada, že před jídlem by se měly dávat slabé zásady, a po jídle by se měly aplikovat
slabé kyseliny.
Tady máme Nitrofurantoin, který byl podávaný před a po jídle a byl vypočítáván podíl v
procentech vyloučené léčivé látky za 24 hodin. Tady se ukázalo, že pokud tato slabá
kyselina byla daná před snídaní, tak se vyloučilo 22 % a pokud byla podávaná po jídle tak
40 %. Čili tady je přímo experimentálně dokázáno, to, co jsem tady hovořil o určité
teoretické závislosti.
Dalším zajímavým okruhem je otázka ta, jestli podáváme třeba slabou kyselinu ve formě
kyseliny nebo ve formě soli. Obecně se říká, že samozřejmě sůl je více rozpustná, tudíž že
by se neměly dávat kyseliny, ale všechno že by se mělo dávat v soli. Tady je zajímavá ta
věc, že pokud máme sůl ve vodě tak dochází k tomu, že se nejprve ta sůl rozpouští a
vytvoří kolem částice kolem krystalku určitou vrstvu nasyceného roztoku o tloušťce H.
Vzniklé jonty potom difundují do prostředí, a protože je tam ph nízké (tzn.1 – 3), tak ta
část, ten aniont, znovu přechází na kyselinu. Čili znovu se vysráží kyselina, ale tato
kyselina je vysrážena v mikrokrystalech a ty se potom během dalšího procesu relativně
dobře rozpouštějí.
Čili obecná zásada, že slabé kyseliny je vhodnější dávat v lékové formě ve formě soli platí,
jak vidíme na tomto grafu či tabulce. Tady vidím například kyselinu benzoovou v kyselém
prostředí se rozpustí 2,1 jednotky, kdežto sodná sůl 980. Čili tady vidíme velmi markantní
vliv mezi kyselinou a solí kyseliny. Jenomže toto co je uvedeno na této tabulce platí pouze
pro suspenze, tzn.třeba aplikaci přípravku v tobolkách, přímá aplikace suspenze.
Ovšem pokud připravíme tablety z kyseliny a ze soli tak tady docházíme k opačnému
závěru, tzn.k tomu závěru, že samotná kyselina se z tablet uvolňuje daleko rychleji než
sodná sůl. Tomu je proto, že v tabletě, kde jsou póry se sůl slabé kyseliny rozpouští velmi
dobře, ovšem bohužel přechází do malých krystalků kyseliny, a protože jich je tady hodně,
tak tyto krystalky ucpou póry, proto nemůže voda pronikat do tablety a nemůže se rychle
rozpadnout. Čili díky tomu, že dojde k pomalému rozpadu je potom i pomalejší uvolňování
léčivé látky.
Teď bych se zastavil u dvou dalších prvků částic léčivé látky a to je velikost částic a
polymorfie. Pro velikost částic a vlivu na rozpouštění platí klasická rovnice rozpouštění,
která říká, že rychlost rozpouštění se rovná d (difusní koeficient) x s (povrch částic) / h
(tloušťka vrstvy nasyceného roztoku x rozdíl mezi cs (koncentrace nasyceného roztoku) –
koncentrace látky v kapalině. Z toho vyplývá, že difúsní koeficient je ovlivněn teplotou,
takže čím je vyšší teplota, tím je rychlejší rozpouštění, povrch částic – čím je povrch částic
menší, tzn.jsou částice, jsou menší, mají větší povrch, je rychlost rozpouštění větší, a h je
ovlivněno rychlostí míchání. Takže to jsou tři takové známé parametry, které známe už
běžně z fyzikální chemie.
Někdy můžeme využít i velikosti částic jako retardačního prostředku, tady třeba vidíme u
chloramfenikolu, že částice o velikosti 50 mikrometrů, to je ta červená křivka, je
rozpouštění velmi rychle, a to už běhen hodiny, dvou. Naopak, když použijeme v suspenzi
částice o velikosti 800 mikrometrů, tak vidíme, že to rozpouštění je pomalé a můžeme to
dokonce použít i jako metodu pro retardaci účinku té dané léčivé látky.
V 60., 80.letech byl velmi diskutován problém polymorfie částic léčivé látky. Polymorfie, to
znamená, že určitá látky krystaluje v několika krystalografických soustavách. Třeba
fenobarbitál ve dvanácti. Každá z těchto modifikací má určitou energii a zároveň se
rozpouští jinou rychlostí. Právě ty, které mají nejvyšší energii, ty se také rozpouštějí
nejrychleji. Proto vznikl názor, v těch 70.letech, že do tablet by se měly dávat právě tyto
modifikace, s tou nejvyšší energií. Ovšem bohužel je tam jeden problém, protože tyto
modifikace během půl roku roku přecházejí na modifikace s nižší energií, tzn.s nižší
rychlosti u rozpouštění.
Tak se nám stane, což vidíme tady na tomto obrázku, kdy máme hladinu léčivé látky v krvi
v závislosti na čase, ale ten čas bereme delší dobu, půl roku rok, že tady máme modifikaci
jedničku, která se zdá nejvhodnější a modifikaci trojku, která se už nezdá výhodná. Proto z
dnešního pohledu je lepší nepoužívat modifikaci 1, ale použít modifikaci 3 a dát tam větší
množství této léčivé látky. Tak, abychom se dostali nad minimální terapeutickou hladinu po
delší dobu.
Tady bych se zmínil ještě o jedné, takové moderní nové věci, a to jsou urychlovače
absorbce. Tato skupinka pomocných látek se začala vyvíjet v těch 80.,90 letech, a to v
souvislosti s tzv.transdermálními lékovými formami. U těchto forem, u těch náplastí, se na
poměrně malé ploše (třeba 1cm x 1cm) aplikuje relativně velké množství léčivé látky, kožní
cestou, a tudíž je potřebné, aby ta léčivá látka mohla velmi rychle prostupovat tkáněmi.
Právě proto se začala vyvíjet skupina látek, která měla ovlivnit rychlost průchodu léčivé
látky přes kůži nebo sliznice.
Tady se používá několik látek, které mají tu schopnost, že ovlivňují membrány buněk.
Když se podíváme na membrány buněk, ty se skládají z fosfolipidů, a tyto fosfolipidy jsou
svými lipidickými řetězci u sebe a na druhé straně je řetězec hydrofilních skupin, a u další
membrány zase k sobě přiléhají ty části hydrofilní. Mezi těmito hydrofilními částicemi je
vrstvička vody. A právě funguje jedna skupina urychlovačů, které zvyšují množství vody
mezi těmito vrstvičkami, a tím jak se zvýší objem vody tak tím se zlepší podmínky pro
absorbci rozpouštění léčivých látek.
Druhá skupinka urychlovačů absorbce, tam má ten mechanismus, že v podstatě rozbíjí
lineární uspořádání lipidických řetězců. Tím mezi těmito řetězci vzniknou otvory, a těmi
potom velmi dobře procházejí molekuly léčivé látky.
Tady platí jedna zásada, že neexistuje optimální urychlovač pro všechny léčivé látky. Vždy
je nutné hledat urychlovač pro tu kterou léčivou látku. Také musím poznamenat to, že ty
změny v té membráně nebo v tkáni nejsou změny dlouhodobé, většinou jsou to změny tak
na dva, na tři dny a pak se soustava a ta tkáň dostává do původního složení.
Takže to by bylo k těm pomocným látkám a léčivým látkám. A teď už bychom se zaměřili
na typy léčivých přípravků, lékových forem, ve kterých jsme schopni ovlivnit rychlost
uvolňování léčivé látky.
Vedle té základní klasické skupiny, tzn.lékových forem s klasickým nemodifikovaným
uvolňováním léčivé látky, máme potom skupinky buď se zrychleným uvolňováním léčivé
látky, s prodlouženým uvolňováním léčivé látky a s řízeným uvolňováním léčivé látky.
Zvláštní skupinou jsou lékové formy s cílenou biodistribucí. Tady je třeba poznamenat, že
všechny ty přípravky s modifikovaným uvolňováním – že u nich dochází k uvolňování
léčivé látky před její absorbcí. Naopak u soustav s cílenou biodistribucí, celá léková forma
nano léková forma nebo mikro léková forma se dostává do krevního oběhu, celá se
dostává do cílené tkáně a teprve v této cílené tkáni se uvolňují molekuly léčivé látky. Takže
v pvním případě když v lékové formě dáme třeba 100 molekul, tak do cílené tkáně se
dostane 20. Kdežto u té druhé skupiny když dáme 100 molekul, tak 95 molekul se dostane
do cílené tkáně. Je to samozřejmě velmi výhodné, protože je minimální zátěž organismu,
jsou minimální vedlejší účinky apod.
Nyní už bych se zaměřil na lékové formy se zrychleným uvolňováním léčivé látky. Tady
můžeme uvádět takové 3,4 skupiny lékových forem, jsou to například tuhé roztoky,
komplexy léčivých a pomocných látek, můžou to být sublingvální tablety nebo lyofilizované
tablety.
Začal bych tuhými roztoky. Filosofie u tuhých roztoků je tato. Máme molekulu léčivé látky,
která je ve vodě špatně rozpustná. Máme tutéž molekulu, která se velmi dobře rozpouští v
pomocné látce, a současně ta pomocná látka se dobře rozpouští ve vodě. Čili my
připravíme lékovou formu takovou, že uděláme molekulární disperzi léčivé látky v
pomocné látce, pak danou soustavu převedeme do granule, do tablet, no a po aplikaci se
rozpouští pomocná látka, no a léčivé látky už se nerozpouštějí, pouze se jakoby obnažují
do toho daného prostředí.
Takovým příkladem může být třeba griseofulvin v polyethylenglykolu, nabion v
polyvinylpyrrolidoonu.
Takže to jsou příklady těchto lékových forem.
Dále se používají komplexy léčivých a pomocných látek. Tady už tato soustava je
složitější, zde se používá například pomocná látka betacyklodextrin. V podstatě se zde
vychází ze škrobu, který se enzymy rozbije na menší řetězce, a ty se potom spojí do
kornoutku. Takže se vytvoří kornoutek, s OH skupinami vevnitř, a potom přímo molekula
léčiva se naabsorbuje do toho kornoutku a naváže se do dané soustavy. Z daných
kornoutků se pak udělá granulát, vylisují tablety, a zase po aplikaci se rychle tato soustava
rozpadne a uvolní se molekuly léčivých látek.
Dále se dají použít se zrychleným uvolňováním např. Sublingvální tablety, tam se pak
vychází většinou z mikrokrystalické celulózy, kdy v orální aplikaci se velmi rychle tableta
rozpadne, a třeba nitroglycerin se velmi rychle absorbuje.
Takovou moderní skupinkou jsou lyofilizované tablety, u těchto tablet tam v podstatě nejde
ani tak o tablety, o lisování, jakoby o liofilizát, vyrábí se například z gelu želatiny, kdy se
udělá želatinový gel, dovnitř se přidá manitol, léčivá látka, soustava se vyleje do blistru, ty
se zmrazí na -40 stupňů, no a potom se v liofizilátoru sníží tlak a voda, respektive led
přímo sublimuje do páry. Čili tím dostaneme výlisek, který po aplikaci do ústní dutiny se
během 6-10 minut rozpustí a léčivá látka pak lokálně působí.
Další skupinkou jsou tablety s prodlouženým uvolňováním – tzv. RETARDETY – ty mají
mnohé výhody, protože udržují terapeutickou hladinu léčivé látky po dlouhou dobu.
Celková dávka léčivé látky je nižší než při jednotlivých dávkách, jsou nižší vedlejší účinky,
snižuje se akumulace léčivých látek v organismu a samozřejmě i četnost podání. Tady se
ale musím zmínit o jedné nevýhodné vlastnosti, protože retardety v podstatě mají v sobě
daleko vyšší množství léčivé látky než jednotlivé tablety, a pokud by je pacient rozkousal,
došlo by k zbytečně vysoké absorbci až k vytvoření toxických hladin. Čili toto je důležité,
že se musí pak aplikovat ta retardeta celá.
Těch metod pro přípravu retardet máme mnoho, třeba jsou to systému matricové, další
soustavy jsou potahované lékové formy, osmotické systémy, nebo soustavy další.
Pokud se jedná o matricové systémy, ty se většinou připravují jednoduše, že se vezme
nějaká zpomalovací látka, k ní se přidá léčivá látka, a dále potom nějaká pomocná látka,
která se dobře rozpouští, vylisuje se většinou přímým lisováním tableta, a ta po aplikaci
začne uvolňovat léčivou látku tím mechanismem, že se rozpustná pomocná látka jako
sacharóza rozpustí, ale tím kanálkem proniká voda dovnitř, rozpouští léčivou látku, a ta
potom pomalinku se uvolňuje z tablety ven.
Pokud se jedná o inertní matricové systémy, tam se používají jako ty základní ty
nerozpustné podíly, třeba polyvinylchlorid, polyethylen, polyamid apod. Ovšem tyto tablety
se už v dnešní době moc v praxi nepoužívají.
Další skupinkou jsou lipofilní matricové systémy, tam se jako zpomalovací látka používají
tuky, mastné kyseliny. Tyto tablety se vyvíjely především v těch 70., 80.letech.
Nejvíc používaným postupem je příprava hydrofilních matricových tablet. Tady se v praxi
používají dva postupy, tzn.postup přes granulaci nebo přímé lisování. Pokud se jde přes
granulaci, tak tam se v podstatě používají klasická plniva léčivé látky, a tyto se granulují
pomocí pojiv, které mají vysoce adhezivní vlastnosti. Čili tam se udělá granulát, a ten
granulát se potom lisuje do tablet. Může se taky kombinovat situace, že se granulát udělá
z té zpomalovací látky, obalí se na povrchu zpomalovací látku a potom z těchto granulek
se lisují tablety. Daleko zajímavější a v praxi používanější je přímé lisování, zde se
většinou vezme plnivo pro přímé lisování, přidá se kolem 20-30 % zpomalovací látky, a
dále potom celá léčivá látka a celá soustava se potom slisuje. A to je nejčastěji používaná
soustava, kterou v dnešní době používáme.
Vedle těch matricových soustav se dělají taky potahované lékové formy. Buď se potahuje
krystalek léčivé látky nebo granulka, nebo celá tableta.
Z takových nejklasičtějších postupů pro přípravu mikrotobolek, tzn.těch částeček, které
jsou obalené je to vedle fázové separace příprava ve fluidní sušárně, tzn.zařízení, kde
dáme obalované částice do komory, ze spodní části vháníme podtlakem vzduch, částice
jakoby plavou v tom prostoru, a na ně potom nastříkáváme roztok obalovací látky. A po
nástřiku provedeme vysušení, provádí se další nástřik apod.tak, až potom dostaneme ty
obalené částice léčivé látky.
Tady na tomto obrázku vidíme závislost rozpouštění kyseliny salicilové na čase. Vidíme,
že samotná kyselina salicovám, respektive salicilan sodný, se velmi rychle rozpustí, pokud
ho obalíme želatinou, je to uvolňování pomalejší, pokud želatinu ztvrdíme formaldehydem,
dochází k dalšímu zpomalení uvolňování léčivé látky.
Další možností obalování je obalování pelet, kdy na peletu naneseme vrstvičku obalovací
látky, no a z ní potom se léčivá látka uvolňuje velmi pomalu.
V lékárnách určitě všichni znáte přípravek mikromagretard, což je přípravek retardovaný s
nitroglycerinem. Ten se připravuje takovým zvláštním způsobem, že na jádro z cukru, na
takovou cukernou kuličku, se nanese nitroglycerin v laktóze, a vše se to pokryje filmem.
Tyto kuličky se potom dávají do tobolky. Po aplikaci se vlastní tobolka rozpadne, uvolní se
jednotlivé částice, do nich potom voda proniká přes membránu, obsah se rozpouští, a
pomalinku se léčivá látka dostává do okolí dané kuličky.
Na spodním grafu vidíme porovnání klasické tablety s touto moderní tobolkou. Tady
vidíme, že u tablety je dosaženo maxima po 2 hodinách, a zbytečně vysoké hladiny, která
už je nad minimální terapeutickou hladinou. Naopak u tobolky je dosaženo uvolňování po
dobu 12 hodin. Čili tady vidíme, že opravdu tento moderní způsob má své opodstatnění.
Takže to bylo o těch dvou základních metodách, tzn.výrobě matricových soustav a
obalovaných soustav, a teď bychom se podívali na příklad kosmotického systému a
tzv.OROS.
Tato tableta obsahuje jádro, které obsahuje nějakou osmoticky aktivní látku, třeba chlorid
sodný a léčivou látku, a dále potom fólii, která řídí uvolňování. A do této tablety se udělá
laserem otvor. Po aplikaci voda proniká přes membránu, a protože léčivá látka nemůže
přes membránu procházet ven, tak vychází po rozpuštění pouze otvorem, který byl
udělaný v této tabletě.
Při porovnání klasické tablety a tohoto OROSu vidíme, že klasická tableta uvolní léčivou
látku velmi rychle, do dvou hodin dosáhne maxima, zbytečně vysokého, kdežto z orosu se
léčivá látka uvolňuje pomaleji, dosáhne hladiny třeba až po druhé hodině, ale potom drží
hladinu až po dobu 12 hodin.
Dalším příkladem takovýchto přípravků je třeba plovoucí tobolka. Plovoucí tobolka, ta
obsahuje vevnitř několik součástí. Po aplikaci do žaludku, tobolka se rozpustí, hydrogel
udělá gelovou strukturu, a uzavře v sobě vzduch, a uzavře v sobě tuk. Tím pádem po
aplikaci tobolka plave v žaludku, a pomalinku z té plovoucí tablety se uvolňuje léčivá látka.
V úvodu přednášky jsem povídal o tom, že pokud máme slabou kyselinu, tak ona se má
dávat po jídle, anebo má ta léková forma zůstat co nejdéle v žaludku. A to je právě léková
forma pro tento typ léčivých látek, tzn.pro slabé kyseliny.
Dalším příkladem potom jsou tablety s nalisovaným obalem. Dělají se v podstatě tak, že
do zvláštní tabletovačky, do matrice se nasype obalovací látka, dolní trn se posune níž,
potom se vsune do matrice jádro, zase se dolní trn posune níž, a zasype se matrice
obalovaným granulátem a vše se vylisuje. Čili máme jádro s léčivou látkou, a máme obal s
léčivou látkou. A tady nám mohou nastat dva případy, jednak ten případ, kdy v obalu je
tuhý roztok, tzn.zde léčivá látka se velmi rychle rozpouští, protože se rozpouští ten obal,
vytvoří se požadovaná hladina léčivé látky v krvi, no a potom se začne rozpouštět jádro,
kde jsou velké krystaly léčiva a kde to léčivo se rozpouští velmi pomalu.
Naopak jsou taky lékové formy opačné, kdy ten obal se velmi pomalinku rozpouští, a
teprve po rozpuštění obalu se začne rozpuštět jádro, ze kterého se potom ta léčivá látka
uvolňuje velmi rychle.
Takže v této mojí dnešní přednášce jsem se zabýval problematikou lékových forem, a vlivu
lékových forem na počátek, délku a intenzitu účinku. Chtěl jsem tady prezentovat
problematiku rozpouštění v zažívacím traktu, dál jsem chtěl stručně říci o tom, co je to
dostupnost léčivé látky, že je biologická a farmaceutická. Dále potom jsem se zaměřil na
vliv léčivé látky na dostupnost a to z pozice chemických vlastností a fyzikálních vlastností.
A v té poslední fázi jsem se zabýval přípravky s modifikovaným uvolňováním léčivé látky,
přípravky se zrychleným uvolňováním, se zpomaleným uvolňováním a u toho jsem uvedl
soustavy matricové, obalové, osmotické, popřípadě jsem uvedl nějaké příklady dalších
soustav.
Download

Biofarmaceutické aspekty formování léků Doc.RNDr