TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Ömür Gökmen Sevindik, Dr. Mehmet Ali Özcan
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı İzmir, Türkiye
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
Lenfoma, Mantle hücre
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
Özet
Mantle hücreli lenfoma, günümüzde agresif Non Hodgkin lenfomalar altında
sınıflandırılmaktadır. Klinik seyri heterojen olmakla birlikte hastaların
çoğunda tanı anında ileri evre hastalık bulguları mevcuttur. Ekstranodal
tutulum yaygın olmakla birlikte en sık tutulum gözlenen alanlardan biri de
gastrointestinal sistemdir. Siklin D1’in aberan aşırı ekspresyonuna neden
olan t(11,14) hastalığın gelişiminde oynadığı rol kadar ayırıcı tanıda da önemli
bir genetik belirteçtir. Hastaların çoğu tanı anında semptomatiktir ve tedavi
gereksinimi mevcuttur. Tedavi hastanın yaşına ve performans durumuna
göre şekillendirilmelidir. Özellikle genç hastalarda yoğunlaştırılmış kombine
kemoterapi rejimleri ve eğer uygulanabiliyor ise otolog veya allojeneik kök
hücre nakli anlamlı progresyonsuz ve genel sağkalım avantajı sağlamaktadır.
Gİrİş
Mantle hücreli lenfoma olgun B hücreli bir Non Hodgkin lenfoma olup
değişik sınıflandırma sistemleri içerisinde sentrositik lenfoma, orta
farklılaşma düzeyinde lenfositik lenfoma gibi sınıflandırılmış olsa da revize
Avrupa-Amerika (REAL) ve dünya sağlık örgütü tarafından agresif bir B
hücreli lenfoma olarak tanımlanmıştır (1,2). Amerika’da tüm lenfomaların
%4’ünü oluştururken Avrupa’da bu oran %7-9‘dur ve yıllık görülme sıklığı
2-3/100000’dir (3). Medyan tanı yaşı 60-65’tir ve erkeklerde kadınlara
oranla 2 kat daha sık görülür. Hastalar genellikle ileri evrede yaygın
lenfadenopatiler, periferik kan ve kemik iliği tutulumu ve splenomegali ile
343
344
HematoLog
2013:3•2
başvururlar (4). Ekstranodal tutulum sıktır. Olası tutulabilecek ekstranodal
alanlar arasında gastrointestinal sistem (mide, kolon ve karaciğer), Waldeyer
halkası, cilt, tükrük bezleri ve santral sinir sistemi sayılabilir (5). Özellikle
gastrointestinal sistemin hemen her bölümünde tutulum gözlenebilir. Kimi
serilerde %90’a varan oranlarda tutulumdan bahsedilmektedir. Normal
görünümlü kolon mukozasından alınan rastgele biyopsilerde yüksek oranda
tutulum saptanabilmektedir. Bazı hastalar kolonik lenfomatöz polipozis ile
başvurabilir ve tanı alabilir (6). Olguların üçte birinde B semptomları görülür.
Bazı olgular pansitopeni veya ciddi artmış lökosit sayısı ile karakterize
lösemik evre ile başvurabilir (7). Santral sinir sistemi tutulumu nadirdir ve
genellikle lösemik faz ile birliktedir (8).
Teşhİs
Mantle Hücreli lenfoma tanısı lenf nodu, doku veya kemik iliği biyopsilerine
veya düzensiz nükleer konturlere sahip monomorfik küçük orta büyüklükte
lenfoid hücreler içeren periferik kan fenotipine dayanarak konur (2). Bazı
olgularda sitogenetik veya FISH ile t (11,14) varlığı da tanıya yardımcı olabilir
(9). Dört sitolojik varyant tanımlanmıştır: küçük hücreli, mantle zon, difüz
ve blastik varyantlar (10). Pek çok olguda küçük lenfositik morfolojiye
sahip olmakla birlikte mitotik aktivitesi diğer düşük dereceli lenfomalardan
yüksektir (11). İmmünfenotipik olarak CD20, CD5 ve Cyclin D1 eksprese
ederler, CD10 ve Bcl6 negatiftir (2). Hücreler yüksek oranda yüzey IgM ve D
eksprese ederler; sebebi net olarak ortaya konamamakla birlikte hastaların
%80’inde lambda hafif zincir hakimiyeti vardır. Pan B hücre antijenleri olan
CD19, CD20, CD5 ve FMC7 sıklıkla eksprese edilmekle beraber nadir olgularda
CD5 negatifliği ve CD23 pozitifliği saptanabilir (12,13,14). Yakın dönemde
tanımlanan SOX11 de önemli bir tanısal belirteç olarak görülmektedir,
özellikle Cyclin D1 negatif hastalarda tanıya yardımcı olabilmektedir (15).
Mantle hücreli lenfomanın patofizyolojisi oldukça komplekstir. Olguların pek
çoğunda sitogenetik veya FISH ile gösterilebilen t(11:14)(q13;32) önemli bir
ayırıcı belirteç olup normal lenfositlerde bulunmayan Cyclin D1’in aberan
ekspresyonuna yol açar. Nadir bazı Cyclin D1 negatif vakada Cyclin D2 veya
D3’ün fazla ekspresyonu mevcut olabilir (16). Cyclin D1, cyclin bağımlı kinaz
4 ve 6 komplekslerini aktive ederek hücreleri bölünmenin G1 fazından S
fazına geçirir. Cyclin D1 ekspresyonu mantle hücreli lenfoma gelişimi için tek
başına yeterli değildir (17). DNA hasarına yanıtta bozulma, fosfotidil-inozitol
3-kinaz (PI3K)/Akt ve nükleer faktör kB (NF-kB) gibi anahtar antiapoptotik
yolaklarda aktivasyon, transkripsiyon faktörü SOX11’in aşırı ekspresyonu
gibi pek çok ek patofizyolojik mekanizma da hastalık gelişiminde rol
oynamaktadır (18-20). Bu patofizyolojik çeşitlilik hastalığın heterojen seyrini
(indolen seyirli vakalar olduğu gibi agresif seyirli vakaların da olması) ve
süreç içerisinde gelişebilen nüksleri açıklayabilir. Yüksek Ki-67 proliferasyon
indeksi, p53 mutasyonları ve p16 delesyonları blastoid varyant gibi aşırı
agresif seyir ile yakından ilişkilidir (21).
Ayırıcı tanıda diğer bütün küçük orta hücreli non hodgkin lenfomalar göz
önünde bulundurulmalıdır. Kronik lenfositik lösemiden CD 23 eksprese
etmemesi ve immünhistokimyasal olarak siklin D1 pozitif olması ile; foliküler
lenfomadan CD 10-, CD5+, CD43+ ve siklin D1 + olması ile; marjinal zon
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
Tedavİ Öncesİ Değerlendİrmeler ve Evreleme
Tedavi öncesi değerlendirme ve evreleme tedavi seçeneğinin belirlenmesinde
önemlidir. Önerilen tanısal işlemler ve evreleme tetkikleri aşağıdaki gibidir:
Fizik muayene ( özellikle tüm nodal alanlar ve waldeyer halkası, karaciğer ve
dalak muayenesi )
Performans durumunun değerlendirilmesi
B semptomlarının değerlendirilmesi
Tam kan sayımı
Tam metabolik panel
LDH
Periferik kan incelemeleri (yayma ve immünfenotipik değerlendirme*)
Kemik iliği biyopsisi ± aspirasyonu ( ek olarak immünfenotipik değerlendirme*)
Kontrastlı göğüs, üst ve alt abdomen, pelvik BT
Rituksimab bazlı tedavi uygulanacak ise Hepatit B taraması
Antrasiklin bazlı tedavi uygulanacak ise MUGA taraması
Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi
Endoskopi, kolonoskopi ( klinik semptom varlığında veya doz yoğun tedavi
uygulanacak ise)
Lomber ponksiyon (semptom veya blastoid varyant varlığında) (22)
Beta 2 mikroglobulin
PET BT (klinikte yararlı olmakla birlikte çalışma sayısı az; tutulu alanların SUV
değerleri düşük yada orta düzeydedir (23)
Sitogenetik ve FISH ( özellikle t(11:14); t(14:18) )
Rİsk Belİrleme ve Prognoz
Mantle hücreli lenfomanın klinik seyri değişkendir ve bazı hastalarda indolen
bazı hastalarda ise agresif seyir gözlenebilmektedir. Geniş hasta serilerine
sahip çalışmalarda ortanca genel sağkalım 3-7 yıl olarak bildirilmiştir
(24). Hastalık seyrini öngördürebilecek pek çok prognostik faktör ve bu
faktörlerden türetilmiş skorlama sistemleri çalışılmış ve yayınlanmıştır. Bu
çalışmalarda özellikle hangi hastalarda hastalık seyrinin daha agresif olacağı
belirlenmek istenmiştir. Bu doğrultuda geliştirilmiş ve genel kabul görmüş
skorlama sistemleri arasında Uluslararası Prognostik İndeks (IPI), Foliküler
lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (FILIPI), Mantle Hücreli Lenfoma
Uluslararası Prognostik İndeksi (MIPI) sayılabilir. Bu indekslerin hepsinde yer
alan ortak parametreler; yaş, LDH düzeyi ve evredir. 93 hastanın 7 yıl süre
ile takip edildiği bir çalışmada FILIPI skorunun sağkalımı öngördürmede IPI
skoruna üstün olduğu net bir şekilde ortaya konmuştur. Bu çalışmada çok
değişkenli analizler sonucunda FILIPI skorunun sağkalım ile ilişkili olduğu,
IPI skorunda ise sağkalım ile anlamlı bir ilişki olmadığı gözlenmiştir (25).
Peşisıra Avrupa Mantle Hücreli Lenfoma grubu tarafından 455 hastanın
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
lenfomadan CD5+ ve siklin D1 pozitif olması ile ve lenfoblastik lefomadan da
olgun b hücre yüzey antijenlerini eksprese etmesi ve tdt negatif olması gibi
bazı özellikleri ile ayırt edileblir.
345
346
HematoLog
2013:3•2
takibi sonucu oluşan veriler ışığında geliştirilen Mantle Hücreli Lenfoma
Uluslararası Prognostik İndeks hastalığa özgü ilk prognostik skorlama
sistemi olmuştur. MIPI skorlama sisteminde yer alan ve kötü sağkalımı
bağımsız olarak öngördürebilen parametreler yüksek yaş, kötü performans
skoru (ECOG), yüksek LDH ve tanı anında yüksek beyaz küre sayısıdır. Sürekli
değişkenlerin logaritmik ölçümlerine dayanan orijinal MIPI skorunda yer alan
değişkenler kategorize edilerek basitleştirilmiş MIPI skorlama sistemi elde
edilmiştir. Skor puanlarına göre üç ayrı prognostik grup belirlenmiştir. 0-3
puan düşük, 4-5 puan orta ve 6-11 puan aralığı da yüksek risk grupları
olarak tanımlanmıştır. Düşük risk grubunda ortanca sağkalıma 32 aylık takip
süresinde erişilememiş ve 5 yıllık sağ kalım %50 olarak ölçülmüştür. Orta risk
grubunda medyan sağkalım 51 ay ve kötü risk grubunda medyan sağkalım
29 ay olarak gerçekleşmiştir. Yine mevcut MIPI skorlamasına Ki-67 skorunun
eklenmesi sağkalım hakkındaki öngörüyü artırabilmektedir . MIPI skorunun
sağkalım ile ilişkisi çeşitli değişik gruplarca da valide edilebilmiştir (26,
27). 73 hastanın dahil edildiği, formalin ile sabitlenmiş doku parçalarında
gerçekleştirilen bir gen dizilim çalışmasında; RAN, MYC, TNFRSF10B, POLE2
ve SLC29A2 genlerine dayalı bir modellemenin sağkalımı öngördürebildiği
belirlenmiştir. Fakat bu moleküler belirteçleri baz alan sistemlerin henüz
net validasyonu yoktur ve şu aşamada klinik araştırmalar dışında kullanımı
önerilememektedir (28).
Tedavİ
Mantle hücreli lenfoma konvansiyonel kemoterapilerin uygulandığı rejimler
ile halen tedavisiz bir hastalık olma niteliğini korumaktadır. Mevcut
kemoterapi seçenekleri ile belli oranlarda remisyon sağlanabilse de remisyon
kalıcılığı düşüktür ve erken nüksler sık gözlenir. Hastalık seyri bazen indolen
lenfomalar gibi ise de çoğu hastada akut lösemi seyri gibi agresif bir gidiş söz
konusudur. Bu nedenle hastaların büyük çoğunluğu tedavi gerektirmektedir.
Nadir bir hastalık olması nedeni ile tedavi sonuçları ile ilgili elde edilen veriler
genellikle küçük, faz 2 çalışmalara dayanmaktadır. Mevcut çoğu çalışmada
ortanca remisyon süreleri 1,5 ile 3 yıl arasında değişmektedir. Konvansiyonel
kemoterapiler ile elde edilebilen kısa remisyon ve sağkalım süreleri nedeni
ile son yıllarda eğilim, tedavinin kök hücre nakli ile destekli konsolidasyon ile
yoğunlaştırılması yönündedir. Yine nüks refrakter hastalıkta efektif olduğu
gösterilen yeni ajanların ilk sıra kombinasyon kemoterapilerine eklenmesi
de gündemde olan bir diğer yaklaşımdır. Mevcut veriler ışığında standart
bir tedavi yaklaşımından bahsetmek güçtür, bu nedenle eğer mümkünse
hastalar ileriye dönük klinik çalışmalara dahil edilmelidir.
İlk Sıra Tedavi
Hastaların ancak %6 ile 8‘i evre 1 veya 2 olarak tanı almaktadır. Bu nedenle
erken evre hastalıkta tedavi seçenekleri ve sonuçları hakkında bilgi sınırlıdır.
Bu konuda yayınlanmış en geniş serili çalışma 26 bulky hastalığı olmayan
*Tanı için gerek ve yeter immünhistokimya paneli: CD20, CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23,
BCL2, BCL6, Ki-67 veya akış sitometri ile yüzey antijenleri: kappa/lambda, CD19, CD20, CD5,
CD23, CD10
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
İleri evre hastalıkta tedavi hastaların yaşı ve performans durumu gözetilerek
yönetilmelidir. Kötü prognoz kür sağlayabilecek standart bir tedavi yaklaşımının
olmaması gerçeğinden yola çıkarak asemptomatik, düşük MIPI skorlu
yaşlı hastalarda indolen lenfomalarda olduğu gibi “bekle ve gör” stratejisi
uygulanabilir. Weill-Cornell Tıp Merkezi’nde yürütülmüş olan bir çalışmada 97
MHL hastasının 31’i tedavisiz izleme alınmış ve tedavisiz izlem grubunda tedavi
ihtiyacına kadar geçen medyan süre 12 ay (4 – 128 ay) olarak gerçekleşmiştir.
İzlem uygulanan hastaların ortanca yaşı 58 olarak hesaplanmıştır. Tedavi
ihtiyacı doğan gruptaki hastaların %55‘ ine CHOP benzeri kemoterapi, %13‘
üne rituksimab monoterapisi uygulanmıştır. Bu çalışma ışığında bazı olguların
indolen seyir gösterdiği söylenebilir, fakat bu seyiri belirleyebilecek prognostik
faktörler yeterince ortaya konamamıştır (30).
Asemptomatik ileri yaş olgularda semptomlar gelişip tedavi ihtiyacı doğduğunda
birkaç değişik tedavi yaklaşımı gündeme gelebilir. Bu durumda en sık kullanılan
tedavi rejimleri CHOP kombinasyon tedavisi gibi antrasiklin bazlı tedavilerdir
(31). Rituksimab monoterapisinin başarısı sınırlıdır (32). Rituksimab ve CHOP’un
kombine edildiği ilk çalışma Howard ve arkadaşları tarafından yayınlanmış, bu
çalışmada daha önce tedavi edilmemiş 40 MHL hastasına R-CHOP tedavisi
uygulanmış; %96 genel yanıt oranı ve %48 tam yanıt oranı sağlanmıştır.
%36 hastada da moleküler tam yanıt elde edilebilmesine rağmen bu durum
medyan progresyonsuz ve genel sağkalım sürelerinde uzama sağlayamamıştır
(33). Benzer sonuçlar Alman lenfoma çalışma grubunun yaptığı bir çalışmada
da gözlenmiş; çalışmada rituksimabın CHOP tedavisine eklenmesi genel
yanıt oranlarında (%94-%75, p=0,0054) ve tam yanıt oranlarında (%34-%7,
p=0,00024) artış sağlamıştır. Fakat yanıt oranlarındaki bu artış progresyonsuz
ve genel sağkalım sürelerine anlamlı katgı sağlamamıştır (34).
Yaşlı MHL hastalarının tedavisinde purin analogları da kullanılmıştır. Tek
ajan olarak kullanılan fludarabine %40’ın altında yanıt sağlayabilmiş iken,
siklofosfamid ve rituksimab ile kombine edildiğinde yanıt oranları %60‘a
yükselmiştir (35). Almanya’da yapılan bir diğer randomize çalışmada R-CHOP
ile R-FC protokolleri karşılaştırılmış ve R-CHOP ileri yaş olgularda sağkalım
açısından R-FC’ye üstünlük sağlamıştır (4 yıllık genel sağkalım %65-%50,
p=0,0032). Çalışma devamında rituksimab veya interferon ile idame tedavisi
uygulanmış ve en iyi progresyonsuz sağkalım ve 4 yıllık genel sağkalım %87
ile rituksimab idame kolunda elde edilmiştir. Bu çalışma MHL hastalarında
progresyonsuz sağkalım açısından rituksimab idamesinin faydasını gösteren
ilk geniş randomize çalışmadır (36).
MHL tanılı hastalarda kullanılmış ve iyi bir etkinlik göstermiş bir diğer
ajan da Bendamustin’dir. Avrupa’da yapılan bir randomize çalışmada MHL
tanılı hastalarda bendamustin rituksimab (BR) kombinasyonu ile R-CHOP
protokolünde elde edilen yanıt oranlarına yakın genel yanıt oranı elde edilmiş
(%89-%95), aynı zamanda BR kolunda progresyon oranının daha düşük
olduğu gözlenmiştir (%42-%63). Ek olarak hematolojik toksisite ve alopesi
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
evre 1A ve 2A hastanın dahil edildiği ve kemoterapi ve/veya radyoterapinin
etkinliğinin kıyaslandığı retrospktif çalışmadır. Çalışma sonuçlarına göre
tutulu alan radyoterapisinin tedavide yer alması progresyonsuz sağkalımda
anlamlı artışa neden olmuştur (5 yıllık PFS %68 - %11, p=0,002) (29).
Mevcut bu bulgular ışığında eğer hasta klinik çalışmalara dahil edilemiyorsa,
radyoterapi ve/veya kombinasyon kemoterapisi uygulamaları önerilebilir.
347
348
HematoLog
2013:3•2
bendamustin kolunda daha az görülmüştür (37). Bazı klinik araştırmalarda
nüks MHL için kullanılan R-CHOP + bortezomib gibi rejimler ilk sıra tedavide
denenmiş ve %81‘ e varan genel yanıt oranları elde edilmiştir (38).
Sonuç olarak yaşlı ve MIPI skoru düşük olan hastalar herhangi bir tedavi
uygulanmadan izlenebilir. Hastalar semptomatik olduklarında ilk sıra
tedavi seçenekleri R-CHOP (±rituksimab idamesi) veya R-Bendamustin gibi
kombinasyon rejimleri veya klinik çalışmalardır.
Pek çok çalışma genç hastalarda agresif tedavilerin daha iyi sonlanım noktaları
sağlayabildiğini göstermiştir. Bu doğrultuda ilk yayınlanan çalışmalardan
biri olan Avrupa MHL Ağı çalışmasında, 65 yaş altı hastalar indüksiyon
tedavisi sonrası miyeloablatif radyo-kemoterapi ile birlikte otolog kök hücre
nakli veya interferon idame tedavisi gruplarına randomize edilmişlerdir.
Otolog nakil kolunda bulunn hastaların progresyonsuz sağkalım süreleri
interferon grubuna göre anlamlı uzun saptanmıştır (39). Pek çok diğer tek
kollu ve retrospektif çalışmalarda da yüksek doz sitarabin, hiperfraksiyone
siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin ve deksametazon ve alterne yüksek
doz sitarabin, metotreksat (HyperCVAD±rituksimab) indüksiyonunun
sağkalımı anlamlı uzattığı gösterilmiştir (40).
Rituksimabın 6–8 kür HyperCVAD ve alterne metotreksat, sitarabin’e eklenmesi
ile %87 tam yanıt oranı, %68 7 yıllık genel sağkalım oranı elde edilebilmiştir
(40). Yüksek toksisite nedeni ile HyperCVAD rejiminin uygulanması güç
olduğundan alterne metotreksat ve sitarabin kolu ile ilgili bazı değişiklikler
uygulanmaya çalışılmıştır. Geisler ve ark.’ları tarafından 160 genç hastanın
dahil edildiği bir çalışmada rituksimab + maxiCHOP ile alterne rituksimab +
sitarabinin etkinliği tespit edilmeye çalışılmış ve yanıtlı hastalar otolog kök
hücre nakline yönendirilmiş. Çalışma sonuçları değerlendirildiğinde 6 yıllık
progresyonsuz sağkalım %66 ve genel sağkalım %70 olarak tespit edilmiştir
(41).
İlk tam remisyon elde edildikten sonra uygulanan otolog kök hücre naklinin
rolü henüz randomize çalışmalar ile net olarak ortaya konabilmiş değildir.
Fakat 65 yaş altı 167 hastanın değerlendirildiği bir retrospektif çalışmada
prognostik faktörlere göre düzeltme dahi uygulansa R-HyperCVAD veya
R-CHOP indüksiyonunun otolog nakil ile tamamlanmasının yalnızca R-CHOP
tedavisine göre progresyonsuz sağkalımda anlamlı ve önemli uzama sağladığı
gösterilebilmiştir (p<0,004) (42).
Transplant öncesi uygulanabilecek en iyi ve başarılı indüksiyon tedavisi
tanımlanamamış olmakla birlikte kıyaslamalı randomize çalışmalar halen
devam etmektedir. Seçilmiş genç hastalar için mevcut veriler ışığında
önerilebilecek yoğun tedavi rejimi R-HyperCVAD – alterne metotreksat,
sisplatin ve ilk tam remisyonda otolog kök hücre nakli olabilir. Standart
HyperCVAD rejimine aday olmayan hastalarda ise R-CHOP veya R-Bendamustin
kullanılabilir. Ancak bu hastalarda da eğer mani bir durum söz konusu değil
ise ilk tam remisyonda otolog kök hücre nakli uygulanmalıdır.
Nüks Refrakter Hastalıkta Tedavi
Nüks gerçekleşmiş fakat asemptomatik hastalarda olası indolen seyir ve
belki aylar belki de yıllarca tedavi ihtiyacı gelişmeyebileceğinden “bekle ve
gör” stratejisi uygulanabilir. Hastalar semptomatik hale geldikten sonra pek
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
Standart kurtarma tedavilerinin çoğu ile sınırlı yanıt elde edilebildiğinden,
sinyal yolaklarını hedefleyen yeni tedavi yaklaşımları denenmiştir. Bu
doğrultuda denenen ajanların başında bir proteozom inhibiörü olan
bortezomib gelmektedir. Monoterapi olarak bortezomib ile %30 – 40 oranında
genel yanıt oranı sağlanabilmiştir (44). 141 hastanın dahil edildiği geniş bir
faz 2 çalışmada, yine bortezomib tedavisi ile %33 genel yanıt oranı ve %8
tam yanıt oranı gözlenmiştir. İleri dönem takipte, progresyona kadar geçen
medyan süre 6,7 ay ve medyan genel sağkalım 23,5 ay olarak kaydedilmiştir
(45). Bortezomib MHL tanılı hastaların tedavilerinde bendamustin ve
rituksimab ile birlikte (BVR) de kullanılmış ve yüz güldürücü sonuçlar elde
edilmiştir. BVR rejimi ile %71‘ e varan genel yanıt oranları kaydedilmiştir (46).
PI3Kinase/AKT/mTOR yolağı MHL patogenezinde rol oynamaktadır. Bu
bilgi ışığında bir mTOR inhibitörü olan temsirolimus, nüks/refrakter MHL
hastalarında denenmiştir. Çalışma sonucunda temsirolimus ile %44 genel
yanıt oranı sağlanmıştır (47). 162 nüks/refrakter MHL hastasının dahil
edildiği bir faz 3 çalışmada yüksek doz temsirolimus (175 mg/75 mg) %22
genel yanıt oranı ve 4,8 ay progresyonsuz sağ kalım sağlayabilmiştir (48).
Everolimus gibi bazı diğer mTOR inhibitörlerinin de MHL‘ da etkin olduğu
gösterilmiştir.
İmmün modulatuar bir ajan olan lenalidomid de MHL tedavisinde umut vaad
etmektedir. Zinzani ve ark. tarafından yapılan ve 39 hastanın dahil edildiği
bir faz 2 çalışmada lenalidomid ile %41 yanıt sağlanmıştır (49). Lenalidomidin
rituksimab ile kombinasyonu da etkin bir tedavi yöntemi olabilir. Bu
doğrultuda Wang ve ark. yaptığı bir çalışmada %58 genel yanıt oranı ve %33
tam yanıt oranı ciddi toksisite gözlenmeksizin elde edilmiştir (50).
MHL‘ da etkinliği gösterilebilmiş diğer yeni ajanlar içerisinde Bruton’s tirozin
kinaz inhibitörü (PCI-32765) ve b hücre reseptör yolaklarını hedef alan CAL101(GS-1101- idelalisib) sayılabilir. 51 MHL hastasının dahil edildiği bir
çalışmada BTK inhibitörü ile %69 genel yanıt oranı ve %16 tam yanıt oranı
bildirilmiştir (51). Kahl ve ark.‘ ları da 38 hastayı dahil ettikleri çalışmalarında
CAL 101 ile %48 genel yanıt oranı bildirmişlerdir (52).
MHL‘ da her ne kadar standart tutulu alan radyoterapisi ile ilgili yoğun
veri bulunmasa da radyoimmünoterapi kullanımı ve sonuçları ile ilgili
veri mevcuttur. Ytrium90-Ibrutumomab tiuxetan ile nüks/refrakter
olgularda %31 genel yanıt oranı bildirilimiştir (53). Radyoimmünoterapinin
immünokemoterapi sonrası konsolidatif amaçlı kullanımı da yanıt oranlarında
artışa neden olmuştur.
Nüks hastalarda yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinin
sonuçları, ilk sıra tedavide uygulanan benzer yaklaşıma göre daha kötüdür.
Buna rağmen CIBMTR verilerine göre nüks hastalıkta otolog nakil ile 5 yıllık
sağkalım %44 allojeneik nakil ile %32 olarak bildirilmiştir (54). Uzun süreli
bir remisyon sonrası nüks gelişen hastalarda başarılı bir kurtarma tedavisi
sonrası otolog kök hücre nakli yapılabilir (CR2). Allojeneik kök hücre nskli
potansiyel kür ihtimali taşıyan tek tedavi yaklaşımıdır. Azaltılmış yoğunlukta
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
çok tedavi seçeneği uygulanabilir. Bu seçeneklerden birisi olan BendamustinRituksimab kombinasyonu 63 hastanın dahil edildiği bir faz 3 çalışmada
denenmiş ve nüks/refrakter hastalarda %90 genel yanıt oranı, %60 tam yanıt
oranı ve 30 aylık bir medyan progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir (43).
349
350
HematoLog
2013:3•2
hazırlık rejimleri ile uygulanan allojeneik nakiller bildirilmektedir. Tam ve
ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada 35 nüks MHL hastasına azaltılmış yoğunlukta
hazırlama rejimi ile allojeneik nakil uygulanmış ve 56 aylık ortanca takip
süresi sonunda 6 yıllık progresyonsuz sağ kalım %46 genel sağkalım ise %53
olarak hesaplanmıştır (55).
Sonuç olarak nüks/refrakter hastalıkta bendamustin-R, bortezomib,
lenalidomide, ilk remisyon süresi uzun hastalarda otolog kök hücre veya
azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri ile allojeneik kök hücre nakli
uygulanabilir. Bu aşamada her hastanın mümkünse klinik çalışmalara dahil
edilmesi en uygun yaklaşım olarak görülmektedir.
Kaynaklar
1. Harris NL , Jaffe ES , Stein H , Banks PM , Chan JK , Cleary ML, Delsol G, De Wolf
C - Peeters, Falini B and Gatter KC. A revised European-American classification of
lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group.
Blood 1994;84:1361-1392.
2. Swerdlow SH, C.E., Harris N, et al., WHO classification of Tumors of the
Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC. 2008.
3. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of
non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project.
Blood 1997;89:3909-3918.
4. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, Dreyling MH, Campo E, Norton A, Berger F,
Kluin P, Ott G, Pileri S, Pedrinis E, Feller AC, Merz H, Janssen D, Hansmann ML,
Krieken H, Möller P, Stein H, Unterhalt M, Hiddemann W, Parwaresch R; European
MCL Network. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in
304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from
the European MCL Network. Br J Haematol 2005;131:29-38.
5. Samaha H, Dumontet C, Ketterer N, Moullet I, Thieblemont C, Bouafia F, CalletBauchu E, Felman P, Berger F, Salles G, Coiffier B. Mantle cell lymphoma: a
retrospective study of 121 cases. Leukemia 1998; 12:1281-1287.
6. Romaguera JE, Medeiros LJ, Hagemeister FB, Fayad LE, Rodriguez MA, Pro B, Younes
A, McLaughlin P, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Samaniego F, Brown HM, Gagneja HK,
Cabanillas F. Frequency of gastrointestinal involvement and its clinical significance
in mantle cell lymphoma. Cancer 2003;97:586-591.
7. Ferrer A, Salaverria I, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Beà S, Giné E, LópezGuillermo A, Campo E, Montserrat E. Leukemic involvement is a common feature in
mantle cell lymphoma. Cancer 2007 109:2473-2480.
8. Gill S, Herbert KE, Prince HM, Wolf MM, Wirth A, Ryan G, Carney DA, Ritchie
DS, Davies JM, Seymour JF. Mantle cell lymphoma with central nervous system
involvement: frequency and clinical features. Br J Haematol 2009;147:83-88.
9. Türk Hematoloji Derneği Mantle Hücreli Hodgkin Dışı Lenfoma Ulusal Tanı ve
Tedavi Kılavuzu. 2012.
10.Bertoni, F. and M. Ponzoni, The cellular origin of mantle cell lymphoma. Int J
Biochem Cell Biol 2007;39:1747-1753.
11.Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO
classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical
applications. Blood 2008;117:5019-5032.
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
13.DiRaimondo F, Albitar M, Huh Y, O’Brien S, Montillo M, Tedeschi A, Kantarjian H,
Lerner S, Giustolisi R, Keating M. The clinical and diagnostic relevance of CD23
expression in the chronic lymphoproliferative disease. Cancer 2002;94:17211730.
14.Bosch F, López-Guillermo A, Campo E, Ribera JM, Conde E, Piris MA, Vallespí T,
Woessner S, Montserrat E. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to
therapy, and prognostic factors. Cancer 1998;82:567-575.
15.Mozos A, Royo C, Hartmann E, De Jong D, Baró C, Valera A, Fu K, Weisenburger
DD, Delabie J, Chuang SS, Jaffe ES, Ruiz-Marcellan C, Dave S, Rimsza L, Braziel R,
Gascoyne RD, Solé F, López-Guillermo A, Colomer D, Staudt LM, Rosenwald A, Ott
G, Jares P, Campo E. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma
and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica 2009;94:15551562.
16.Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, Chan WC, Connors JM, Campo E, Gascoyne
RD, Grogan TM, Muller-Hermelink HK, Smeland EB, Chiorazzi M, Giltnane JM, Hurt
EM, Zhao H, Averett L, Henrickson S, Yang L, Powell J, Wilson WH, Jaffe ES, Simon
R, Klausner RD, Montserrat E, Bosch F, Greiner TC, Weisenburger DD, Sanger WG,
Dave BJ, Lynch JC, Vose J, Armitage JO, Fisher RI, Miller TP, LeBlanc M, Ott G, Kvaloy
S, Holte H, Delabie J, Staudt LM. The proliferation gene expression signature is a
quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell
lymphoma. Cancer Cell 2003;3:185-197.
17.Seto M, Yamamoto K, Iida S, Akao Y, Utsumi KR, Kubonishi I, Miyoshi I, Ohtsuki T,
Yawata Y, Namba M. Gene rearrangement and overexpression of PRAD1 in lymphoid
malignancy with t(11;14) (q13;q32) translocation. Oncogene 1992;7:1401-1406.
18.Pham LV, Tamayo AT, Yoshimura LC, Lo P, Ford RJ. Inhibition of constitutive NFkappa B activation in mantle cell lymphoma B cells leads to induction of cell cycle
arrest and apoptosis. J Immunol 2003;171:88-95.
19.Rudelius M, Pittaluga S, Nishizuka S, Pham TH, Fend F, Jaffe ES, Quintanilla-Martinez
L, Raffeld M. Constitutive activation of Akt contributes to the pathogenesis and
survival of mantle cell lymphoma. Blood 2006;108:1 668-1676.
20.Fernàndez V, Salamero O, Espinet B, Solé F, Royo C, Navarro A, Camacho F, Beà
S, Hartmann E, Amador V, Hernández L, Agostinelli C, Sargent RL, Rozman M,
Aymerich M, Colomer D, Villamor N, Swerdlow SH, Pileri SA, Bosch F, Piris MA,
Montserrat E, Ott G, Rosenwald A, López-Guillermo A, Jares P, Serrano S, Campo
E. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell
lymphoma. Cancer Res 70:1408-1418.
21.Bernard M, Gressin R, Lefrère F, Drénou B, Branger B, Caulet-Maugendre S, Tass P,
Brousse N, Valensi F, Milpied N, Voilat L, Sadoun A, Ghandour C, Hunault M, Leloup
R, Mannone L, Hermine O, Lamy T. Blastic variant of mantle cell lymphoma: a rare
but highly aggressive subtype. Leukemia 2001;15: 1785-1791.
22.Ferrer A, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Graus F, Gutiérrez G, Mercadal S, Campo E,
Rozman C, López-Guillermo A, Montserrat E. Central nervous system involvement
in mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2008 19:135-141.
23.Gill S, Wolf M, Prince HM, Januszewicz H, Ritchie D, Hicks RJ, Seymour JF. [18F]
fluorodeoxyglucose positron emission tomography scanning for staging, response
assessment, and disease surveillance in patients with mantle cell lymphoma. Clin
Lymphoma Myeloma 2008;8: p.159-165.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
12.Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification, and
clinical management. Am J Hematol 2012;87:604-609.
351
352
HematoLog
2013:3•2
24.Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, Brittinger G, Engelhard M, Meusers P, Reiser
M, Forstpointner R, Metzner B, Peter N, Wörmann B, Trümper L, Pfreundschuh M,
Einsele H, Hiddemann W, Unterhalt M, Dreyling M. Improvement of overall survival
in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27: 511-518.
25.Moller MB, Pedersen NT, Christensen BE, Mantle cell lymphoma: prognostic
capacity of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Br J Haematol
2006;133: p.43-49.
26.Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A, Kluin-Nelemans
HC, Pfreundschuh M, Reiser M, Metzner B, Einsele H, Peter N, Jung W, Wörmann
B, Ludwig WD, Dührsen U, Eimermacher H, Wandt H, Hasford J, Hiddemann W,
Unterhalt M; German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle
Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-565.
27.Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Räty R, Jerkeman M, Eriksson M, Nordström M,
Kimby E, Boesen AM, Nilsson-Ehle H, Kuittinen O, Lauritzsen GF, Ralfkiaer E,
Ehinger M, Sundström C, Delabie J, Karjalainen-Lindsberg ML, Brown P, Elonen
E, Nordic Lymphoma Group. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic
Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting
survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem
cell transplantation (ASCT). Blood 2010;115:1530-1533.
28.Hartmann E, Fernàndez V, Moreno V, Valls J, Hernández L, Bosch F, Abrisqueta P,
Klapper W, Dreyling M, Hoster E, Müller-Hermelink HK, Ott G, Rosenwald A, Campo
E. Five-gene model to predict survival in mantle-cell lymphoma using frozen or
formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. J Clin Oncol 2008;26: 4966-4972.
29.Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, Voss NJ, Klasa R, Connors JM. Limitedstage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561.
30.Martin P, Chadburn A, Christos P, Weil K, Furman RR, Ruan J, Elstrom R, Niesvizky
R, Ely S, Diliberto M, Melnick A, Knowles DM, Chen-Kiang S, Coleman M, Leonard
JP. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol
2009;27:1209-1213.
31.Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC, Lynch JC, Chan WC, Bierman PJ, Dave BJ,
Sanger WG, Armitage JO. Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68
cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 2000;64:190196.
32.Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D, Popescu RA, Solal-Celigny P, Ghielmini M,
Coiffier B, Johnson PW, Gisselbrecht C, Reyes F, Radford JA, Bessell EM, Souleau B,
Benzohra A, Lister TA. European phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20
monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma
and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell
lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 2000;18:317-324.
33.Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, Grossbard M, Poor C, Janicek MJ, Shipp
MA. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell
lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free
survival. J Clin Oncol 2002;20:1288-1294.
34.Lenz, G., et al., Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to
treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated
mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low
Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
36.Kluin-Nelemans JC, Walewski JHE, et al. R-CHOP versus R-FC followed by
Maintenance with Rituximab versus interferon-alfa: Outcome of the first randomized
trial for elderly patients with mantle cell lymphoma. blood 2011;2011:439.
37.Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C,
Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo
H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W, Study group indolent
Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in
the first-line treatment of patients with indolent and mantle cell lymphomas first
interim results of a randomized phase III study of the Stil. blood 2007: 385.
38.Ruan J, Martin P, Furman RR, Lee SM, Cheung K, Vose JM, Lacasce A, Morrison J,
Elstrom R, Ely S, Chadburn A, Cesarman E, Coleman M, Leonard JP. Bortezomib
plus CHOP-rituximab for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma and
mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2011;29:690-697.
39.Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B,
Truemper L, Reiser M, Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi
V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R, Unterhalt M, Hiddemann W. Early
consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem
cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free
survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the
European MCL Network. Blood 2005;105: 2677-2684.
40.Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, Broglio KR, Hagemeister FB, Pro B,
McLaughlin P, Younes A, Samaniego F, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Wang M, Beasley
V, Medeiros LJ, Katz RL, Gagneja H, Samuels BI, Smith TL, Cabanillas FF. High rate
of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell
lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus highdose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023.
41.Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pedersen LB, Jerkeman M, Eriksson
M, Nordström M, Kimby E, Boesen AM, Kuittinen O, Lauritzsen GF, Nilsson-Ehle H,
Ralfkiaer E, Akerman M, Ehinger M, Sundström C, Langholm R, Delabie J, KarjalainenLindsberg ML, Brown P, Elonen E; Nordic Lymphoma Group 2008:2687-2693.
42.LaCasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, Abel GA, Crosby AL, Czuczman MS,
Nademanee AP, Blayney DW, Gordon LI, Millenson M, Vanderplas A, Lepisto EM,
Zelenetz AD, Niland J, Friedberg JW. Comperative outcome of initial therapy for
younger patients with mantle cell lymphoma: An analysis from the NCCN NHL
Database 2012;119:2093-2099.
43.Rummel M AJ, Welslau M, et. al. Bendamustine and rituximab (BR) are effective in
the treatment of relapsed or refractory indolent and mantle-cell lymphomas: Long
term follow up of a phase II study. J Clin Oncol 2007:8034.
44.O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, Muzzy J, MacGregor-Cortelli B, Stubblefield
M, Straus D, Portlock C, Hamlin P, Choi E, Dumetrescu O, Esseltine D, Trehu E,
Adams J, Schenkein D, Zelenetz AD. Phase II clinical experience with the novel
proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s
lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: 676-684.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
35.Foran JM, Rohatiner AZ, Coiffier B, Barbui T, Johnson SA, Hiddemann W, Radford
JA, Norton AJ, Tollerfield SM, Wilson MP, Lister TA. Multicenter phase II study of
fludarabine phosphate for patients with newly diagnosed lymphoplazmacytoid
lymphoma, Waldenstrom’s macroglobulinemia, and mantle-cell lymphoma. J Clin
Oncol 1999;17:546-553.
353
354
HematoLog
2013:3•2
45.Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, Epner E,
Krishnan A, Leonard JP, Lonial S, Nasta S, O’Connor OA, Shi H, Boral AL, Fisher RI.
Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated
time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol
2009;20: 520-525.
46.Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, Young F, Bernstein SH, Peterson D, Rich L, Blumel
S, Proia NK, Liesveld J, Fisher RI, Armitage JO, Grant S, Leonard JP. The combination
of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory
indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117: 2807-2812.
47.Ansell SM, Inwards DJ, Rowland KM Jr, Flynn PJ, Morton RF, Moore DF Jr, Kaufmann
SH, Ghobrial I, Kurtin PJ, Maurer M, Allmer C, Witzig TE. Low-dose, single-agent
temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase 2 trial in the North
Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008;113:508-514.
48.Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, Verhoef G, Crump M, Gisselbrecht C, Laurell
A, Offner F, Strahs A, Berkenblit A, Hanushevsky O, Clancy J, Hewes B, Moore L,
Coiffier B. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s
choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J
Clin Oncol 2009;27:3822-3829.
49.Zinzani PL, W.T., Vose j, et. al. , Confirmation of the efficacy and safety of
lenalidomide oral monotherapy in patients with relapsed or refractory mantle cell
lymphoma: Results of an international study (NHL-003). Blood 2008:262-267.
50.Wang M, Wagner-Bartak NFL, et. al. Oral lenalidomide plus 4 doses of rituximab
induced prolonged remissions in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: A
completed phase I/II clinical trial. Ann Oncol 2011: 109.
51.Wang L MP., Blum KA, et. al. The Bruton’s tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 is
highly active as single-agent therapy in previously-treated mantle cell lymphoma
(MCL): Preliminary results of a phase II trial. Blood 2011: 442.
52.Kahl B, Flinn BJI, et al. Significant clinical activity of CAL-101, an iso-for of selective
inhibitor of phosphatidylinositol 3 kinase P110D, in patients with relapsed or
refractory indolent and mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2011:350.
53.Wang M, Oki Y, Pro B, Romaguera JE, Rodriguez MA, Samaniego F, McLaughlin P,
Hagemeister F, Neelapu S, Copeland A, Samuels BI, Loyer EM, Ji Y, Younes A. Phase
II study of yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory
mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:5213-5218.
54.Fenske TS, Zhang CjM, et al. Outcome of patients with mantle cell lymphoma
undergoing autologous versus reduced-intensity allogeneic transplantation. Ann
Oncol 2011:18.
55.Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling M, Alousi A, Hosing C, Kebraei P, Harrell
R, Rondon G, Giralt SA, Anderlini P, Popat U, Pro B, Samuels B, Hagemeister F,
Medeiros LJ, Champlin RE, Khouri IF. Mature results of th M. D. Anderson Cancer
Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood
2009;30:4144-4152.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği