V o l. 5 .
•
N o. 2 .
•
Oктобар 2013.
•
ISSN 1821-0538
ГЛАВНИ УРЕДНИК
ЧАСОПИСА "РАЦИОНАЛНА ТЕРАПИЈА"
проф. др Слободан М. Јанковић,
редовни професор фармакологије са токсикологијом и клиничке фармације,
Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу
УРЕЂИВАЧКИ ОДБОР:
проф. др Слободан Јанковић
проф. др Мирољуб Јовановић
проф. др Мирјана Варјачић
проф. др Горан Михајловић
проф. др Предраг Чановић
проф. др Kaтарина Илић
доц. др Зоран Павловић
проф. др Милорад Павловић
доц. др Драгица Терзић
доц. др Марина Костић
доц. др Светлана Голочорбин Кон
доц. др Жељко Мијаиловић
РЕЦЕНЗЕНТИ:
прим. мр сц. пх. Милена Миљковић
асс. др Лазар Стијак
проф. др Предраг Саздановић
доц. др Дејана Ружић Зечевић
проф. др Радмила Величковић Радовановић
доц. др Марко Фолић
проф. др Агима Љајевић
ТЕХНИЧКИ УРЕДНИК:
Милан Новаковић
ЛЕКТОР И КОРЕКТОР:
Ана Милорадовић
ПРЕЛОМ:
Милош Стојановић
ШТАМПА:
МЕДРАТ, Крагујевац
ИЗДАВАЧ:
Медицинско друштво за рационалну терапију Републике Србије (МЕДРАТ)
АДРЕСА:
Кнеза Милоша 3А, 34000 Крагујевац
e-mail: [email protected]
www.medrat.edu.rs
CIP – Каталогизација у публикацији
Народна библиотека Србије, Београд
616-082
РАЦИОНАЛНА терапија / главни уредник Слободан М. Јанковић. – Vol. 1, No. 1
(јануар 2009) - . – Крагујевац (Кнеза Милоша 3): Медицинско друштво за рационалну
терапију Републике Србије, 2009 – (Крагујевац : МЕДРАТ) – 30 cm
Два пута годишње. – Друго издање на другом медијум: Рационална терапија (Online) =
ISSN 2217-8627
ISSN 1821-0538 = Рационална терапија
COBISS.SR-ID 154970892
октобар, 2013.
САДРЖАЈ
Уводник
Анђелка Прокић
Анализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу грејвсове болести.........................................................................................1
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
Антимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана
у терцијарној здравственој установи.............................................................................................................15
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у
Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011...................................................................................27
Душан Томовић
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе......................................................................................................43
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић,
Весна Росић, Немања Јовичић, Маја Саздановић
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте..............................................................61
Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић
Значај фармакогенетике у терапијској примени клопидогрела..................................................................75
Слободан Јанковић
Добрa комуникацијa лекара са пацијентима.................................................................................................85
Инструкције за ауторе ...........................................................................................................................................89
Индекс аутора ........................................................................................................................................................93
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2
УВОДНИК
ПОШТОВАНИ ЧИТАОЦИ,
Као главни уредник "Рационалне терапије" користим ову прилику да изразим
своје велико задовољство новим бројем
часописа, који у погледу квалитета представља корак напред. Напредак се огледа
пре свега у квалитету радова који су објављени у овом броју. Радови се баве питањима веома значајним за лекарску праксу, и
написани су на основу методолошки добро
постављених истраживања која су адекватно спроведена и статистички обрађена.
Часопис садржи и чланак о вештини комуникације лекара са пацијентима, који кроз
корисне савете треба да помогне лекарима
да унапреде своју праксу.
"Рационална терапија" је часопис намењен пре свега нашој домаћој читалачкој
публици, тако да ће и надаље бити штампан
на српском језику, ћирилицом. Међутим, од
овог броја је омогућено оним ауторима који
то желе, да свој рад штампају двојезично, и
на српском, и на енглеском језику. Разлог за
ову измену је жеља да се квалитетни радови
из "Рационалне терапије" учине доступнијим читаоцима са других говорних подручја, како би и они могли да користе резултате наших аутора и примене их у свом
практичном раду.
Због унапређења квалитета и библиографских показатеља, "Рационална терапија" је за 2013. годину предложена од стране
Српског цитатног индекса за категорију
ПК52. Министарство просвете није прихватило овај предлог заснован на егзактним
подацима, па је "Рационална терапија" остала у категорији овог министарства М53.
Нажалост, Министарство просвете није
дало никакво образложење зашто није уважило предлог заснован на показатељима
библиотекарске струке, што поставља питање објективности и непристрасности тела
тог министарства која су одлучивала ове
године о категоризацији часописа.
"Рационална терапија" је ове године
остварила сарадњу са Лекарском комором
Србије, тако што ће у сваком другом броју
објављивати чланке намењене едукацији
лекара, и то са списка тема за које је Комора заинтересована. Лекарска комора ће са
своје стране финансијски помоћи штампање
часописа и дистрибуирати примерке часописа међу чланством. Тиме ће часопис још
више допринети увођењу принципа рационалне терапије у свакодневну лекарску
праксу, и у крајњем, побољшању здравственог стања нашег становништва.
проф. др Слободан Јанковић
главни уредник
часописа "Рационална терапија"
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 1-13, UDK: 616.441-008.61-08
DOI: 10.5937/racter5-3394
Оригинални научни чланак/Original Scientific Paper
АНАЛИЗА ОДНОСА ТРОШКОВА/КЛИНИЧКЕ ЕФИКАСНОСТИ
ТОТАЛНЕ ТИРЕОИДЕКТОМИЈЕ И РАДИОАКТИВНОГ ЈОДА
У ЛЕЧЕЊУ ГРЕЈВСОВЕ БОЛЕСТИ
Анђелка Прокић
Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу
COST-EFFECTIVNESS ANALYSIS OF TOTAL
THYROIDECTOMY VS RADIOIODINE FOR GRAVES DISEASE
Andjelka Prokić
Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac
Примљен/Received: 18.2.2013.
СКРАЋЕНИЦЕ
HLA - хумани леукоцитни антиген
ICER - инкрементални однос трошкова и
клиничких ефеката
QALY - година живота коригована за
квалитет
РСД - динар Републике Србије
САЖЕТАК
Међу пацијентима оболелим од хипертиреозе 60-80% има Грејвсову болест. Иницијална терапија Грејвсове болести су антитироидни лекови. Ако се не постигне ремисија
за 12 до 18 месеци пацијенте треба упутити
на оперативно лечење или на терапију радиоактивним јодом. Циљ рада је био да упореди
однос трошкова и клиничке ефикасности за
примену радиактивног јода и за тоталну тиреоидектомију. Анализа је урађена помоћу
Марковљевог модела, из перспективе Републичког фонда за здравствено осигурање.
Трајање једног циклуса у моделу је 6 месеци,
а временски хоризонт је 30 година. Урађена
је Монте Карло симулација за 1000 виртуелних пацијената и анализа сензитивности са
варирањем параметара ± 50%. За тоталну тиреоидектомију треба издвојити 138.389,72
Прихваћен/Accepted: 16.5.2013.
ABBREVIATIONS:
HLA – human leukocyte antigen
ICER – incremental cost-effectiveness ratio
QALY – quality-adjusted life year
RSD – Serbian dinar
ABSTRACT
Among the patients suffering from hyperthyroidism 60-80% have Graves’ disease. The initial
therapy of Graves’s disease are antithyroid drugs.
If the remission is not achieved after 12-18
months, the patients should be directed to surgical treatment or to the therapy with radioactive
iodine. The aim of this study was to compare
cost/effectiveness ratios for radioactive iodine
and total thyroidectomy. The analysis was made
using Markov model, from the perspective of
Republic Fund for Health Insurance in Serbia.
Duration of one cycle in the model is six months,
and the time horizon is 30 years. Monte Carlo
simulation was performed for 1000 virtual patients as well as the analysis of sensitivity with
the variation of parameters ± 50%. For total thyroidectomy the insurance should provide
Контакт: Анђелка Прокић
Медицински факултет Универзитета у Крагујевцу, Светозара Марковића 69
e-mail: [email protected]
2
Анђелка Прокић
РСД / 57,83 QALY тј. 2.393,04 динара по години живота прилагођеној за квалитет, а за
радиоактивни јод 110.043,64 РСД / 57,82
QALY тј. 1.903,37 динара по години живота
прилагођеној за квалитет. Ова фармакоекономска анализа показала је да радиоактивни
јод има бољи однос трошкова и клиничке
ефикасности у односу на тоталну тиреоидектомију.
138.389,72 RSD / 57, 83 QALY i.e. 2.393,04 dinars for one quality-adjusted life year, and for radioactive iodine the insurance should provide
110.043,64 RSD / 57,82 QALY i.e. 1.903,37 dinars for one quality-adjusted life year. This economic analysis showed that radioactive iodine
has better ratio of costs to clinical effectiveness
as opposed to total thyroidectomy.
Кључне речи: радиоактивни јод, тиреоидектомија,трошкови, клинички ефекат.
Key words: radioiodine, thyreoidectomy,
costs, effectivness.
УВОД
INTRODUCTION
Међу пацијентима оболелим од хипертиреозе 60-80% има Грејвсову болест1. Грејвсова болест представља удруженост хипертиреозе и дифузне струме, и настаје због поремећаја система имуности2. Сматра се да је
болест учесталија код халотипа HLA B8 и
HLA DR3, а често се јавља удружена са другим аутоимунским болестима као што су:
хронични лимфоцитни тироидитис, реуматоидни артритис, Сјегренов синдром, витилиго, дијабетес тип 1, системски лупус3.
Клиничке манифестације Грејвсове болести могу се поделити на оне карактеристичне
за било који облик хипертиреоидизма и оне
строго специфичне за Грејвсову болест1.
Најчешћи симптоми су нервоза, умор, свраб,
губитак либида, аменореја, влажна кожа,
еритем, мишићна слабост, убрзан срчани рад,
синусна тахикардија, атријална фибрилација,
хиперкинезија, хиперрефлексија, неподношење топлоте и губитак тежине1. Код већине
пацијената присутни су и очни знаци болести
(Грејвсова орбитопатија), али се они не налазе код свих оболелих1. Најчешћи симптоми
офталмопатије су: ретробулбарни бол и притисак, периорбитални едем, егзофталмус и
дисфункција екстраокуларних мишића1.
У терапији се примењују две групе поступака: медикаментни и аблативни. Од лекова се користе тионамиди, препарати јода
или блокатори бета рецептора. Дужина
лечења антитироидним лековима траје 12-18
месеци2. Пацијенте код којих дође до рецидива болести по прекиду терапије тионамидима треба упутити на операцију или на терапију радиоактивним јодом2.
Циљ рада је да утврди однос трошкова и
клиничке ефиксности радиоактивног јода и
тоталне тиреоидектомије, као крајњих терапијских опција у лечењу Грејвсове болести.
Among the patients suffering from hyperthyroidism, 60-80% of them have Graves’ disease1.
Graves’ disease is simultaneous occurrence of
hyperthyroidism and diffuse goiter, caused by
disorder of immune system2. It is considered that
the disease is more frequent in persons with
haplotypes HLA B8 and HLA DR3, and it frequently occurs together with other autoimmune
diseases such as: chronic lymphocytic thyroiditis,
rheumatoid arthritis, Sjögren’s syndrome,
vitiligo, type 1 diabetes and systemic lupus3.
Clinical manifestations of Graves’ disease can
be divided to those typical of any type of hyperthyroidism, and to those that are strictly specific to
Graves’ disease1. The most frequent symptoms are:
nervousness, tiredness, pruritus, loss of libido,
amenorrhea, moist skin, erythema, muscle weakness, rapid heart rate, sinus tachycardia, atrial fibrillation, hyperkinesia, hyperreflexia, heat intolerance, and weight loss1. In most of patients (but
not in all) ocular signs of disease (Graves’ orbitopathy) are present as well1. The most frequent
symptoms of ophthalmopathy are: retrobulbar pain
and pressure, periorbital edema, exophthalmos and
extraocular muscle dysfunction1.
There are two groups of procedures used for
treatment of Graves’ disease: drug therapy and
ablative tharapy. Drugs used in the therapy are
thionamides, preparations of iodine, or betablockers. The duration of treatment with thiosuppressants is 12-18 months2. Patients that experience relapse after finishing thionamide therapy
should be directed to surgery or to the radioiodine therapy2.
The goal of this study was to determine cost
effectiveness ratio of radioiodine and total thyroidectomy, the two ultimate therapeutic options
in the treatment of Graves’ disease.
Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести
3
МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ
MATERIAL AND METHODS
Урађена је анализа односа трошкова и
клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода, крајњих процедура лечења Грејвсовог хипертиреоидизма. Коришћен је Марковљев модел направљен помоћу TreeAge Pro® софтвера, чија је
структура приказана на Слици 1. Исходи тоталне тиреоидектомије су: хипотиреоидизам
без компликација, хипотиреоидизам са повредом рекурентног ларингеалног нерва, хипотиреоидизам са хипопаратиреоидизмом,
смрт услед анестезије и смрт из другог разлога. Исходи примене радиоактивног јода
су: хипотиреоидизам без компликација, еутиреоидизам, перзистентан хипертиреоидизам,
еутиреоидизам праћен погоршањем или појавом офталмопатије и смрт.
Иницијалне и транзиторне вероватноће
преузете су из различитих студија и приказане су у Табели 13,5-9. Квалитет живота сваког појединачног стања модела (изражен на
скали од 0 до 1) је преузет из раније публикованих студија и приказан у Табели 26.
У анализу су укључени само директни
трошкови, рачунати за свако појединачно
стање, који обухватају трошкове дијагностике, лечења и болничке неге. Трошкови
лечења радиоактивним јодом и тоталном тиреоидектомијом добијени су на основу фактура Клиничког центра у Крагујевцу, са одељења радиологије и хирургије. За израчунавање трошкова примене лекова коришћен је
ценовник Републичког фонда за здравствено
осигурање Републике Србије, при чему се
узимала најповољнија понуда лекова, изражена у динарима Републике Србије14.
У моделу један циклус траје шест месеци,
а временски хоризонт праћења је 30 година.
Урађена је Монте Карло симулација за 1000
виртуелних пацијената, као и анализа сензитивности са варирањем параметара за ± 50%.
Воља за плаћењем подешена је на 1. 500. 000
РСД по добијеној години живота. Дисконтна
стопа од 3% уведена је за трошкове и квалитет живота. Као резултат анализе добијени су
односи трошкова и клиничке ефикасности за
тоталну тиреоидектомију и за радиоактивни
јод изражен у РСД/QALY.
Cost-effectiveness analysis of total thyroidectomy and radioiodine therapy, the two ultimate treatment procedures for Graves’ hyperthyroidism, was done using Markov model in
TreeAge Pro® software. Structure of the model
is shown in the Figure 1. The outcomes of total
thyroidectomy in the model were: hypothyroidism without complications, hypothyroidism
with recurrent laryngeal nerve injury, hypothyroidism with hypoparathyroidism, death due to
anesthesia or death due to other causes. Outcomes of the radioiodine use in the model were:
hypothyroidism without complications, euthyroidism, persistent hyperthyroidism, euthyroidism fraught with deterioration or with the
ophthalmopathy and death.
Initial and transitory probabilities were taken
from different studies, and they are shown in Table 13,5-9. Quality of life of every state in the
model was expressed on the scale from 0 to 1,
and the exact values were taken from the literature6 (Table 2).
The analysis included only direct expenses:
diagnostics, treatment and hospital care. Treatment expenses for radioiodine and total thyroidectomy were taken from the invoices of Clinical
Center in Kragujevac, from Departments of Radiology and Surgery. A price list of Republic
Health Insurance Fund (Republic of Serbia) was
used for calculating expenses of medication,
taking the most favorable prices, expressed in dinars of Republic of Serbia14. In the model, the
duration of one cycle was six months, and the
time horizon was 30 years. Monte Carlo simulation was performed for 1000 virtual patients, as
well as the analysis of sensitivity with the variation of parameters ± 50%. Willingness to pay was
adjusted to 1 500 000 RSD for one quality-adjusted life year gained. Three-percent discount rate
was introduced for cost and clinical effectiveness. As a result of the analysis, we obtained
cost-effectiveness rate of total thyroidectomy and
radioiodine expressed in RSD/QALY.
4
Анђелка Прокић
Слика 1. Структура модела
Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести
Figure 1. The model structure
5
6
Анђелка Прокић
Табела 1. Иницијалне и транзиторне вероватноће у моделу
Параметар
Вредност
Референца
Иницијалне вероватноће после тоталне тиреоидектомије
Хипотиреоидизам без компликација
0,95
3
Повреда рекурентног ларингеалног нерва
0,02
3
Хипопаратиреоидизам
0,02
3
Смрт услед анестезије
0,00001
5
Иницијалне вероватноће после примене радиоактивног јода
Хипотиреоидизам без компликација
0,24
6
Еутиреоидизам
0,59
6
Перзистентан хипертиреоидизам
0,14
7
Офталмопатија која прати еутиреоидизам
0,02
6
Транзиторне вероватноће
Перманентна повреда ларингеалног нерва
0,004
8
Пролазна повреда рекурентног
0,06
8
ларингеалног нерва
Иницијални хипопаратиреоидизам
0,1
8
Перманентни хипопаратиреоидизам
0,01
8
Еутиреоидизам у хипотиреоидизам
0,058
6
Успех друге дозе радиоактивног јода
0,96
7
Успешна терапија офталмопатије
0,375
9
Непромењено стање офталмопатије после
0,125
9
пулсне дозе кортикостероида
Table 1. Initial and transitory probabilities
Parameter
Value
Initial probabilities after total thyroidectomy
Hypothyroidism without complications
0.95
Recurrent laryngeal nerve injury
0.02
Hypoparathyroidism
0.02
Death due to anesthesia
0.00001
Initial probabilities after Radioiodine Use
Hypothyroidism without complications
0.24
Euthyroidism
0.59
Persistent hyperthyroidism
0.14
Ophthalmopathy that follows euthyroidism
0.02
Transitory Probabilities
Permanent laryngeal nerve injury
0.004
Transient recurrent laryngeal nerve injury
0.06
Initial hypoparathyroidism
0.1
Permanent hypoparathyroidism
0.01
Euthyroidism descending into hypothyroidism
0.058
Success of another radioiodine dose
0.96
Successful therapy of ophthalmopathy
0.375
Unresponsive ophthalmopathy after pulse
0.125
dose of corticosteroids
Reference
3
3
3
5
6
6
7
6
8
8
8
8
6
7
9
9
7
Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести
Табела 2. Квалитет живота у стањима модела
Квалитет живота
Успешан третман-еутиреоидизам
1,00
Успешан третман-хипотиреоидизам
0,99
Перзистентан хипертиреоидизам
0,856
Повреда рекурентног ларингеалног нерва
0,891
Хипопаратиреоидизам
0,894
Офталмопатија
0,880
6
6
6
6
6
6
Table 2. Clinical Effectiveness
Quality of life
Successful treatment-euthyroidism
Successful treatment -hypothyroidism
Persistent hyperthyroidism
Recurrent laryngeal nerve injury
Hypoparathyroidism
Ophthalmopathy
1.00
0.99
0.856
0.891
0.894
0.880
Слика 2. Дистрибуција односа трошкова и клиничке ефикасности
Figure 2. The Distribution of Cost-Effectiveness Ratio
6
6
6
6
6
6
8
Анђелка Прокић
РЕЗУЛТАТИ
RESULTS
Обрадом података у TreeAge Pro софтверу, добијени су следећи резултати: средња
вредност трошкова и клиничке ефикасности
за тоталну тиреоидектомију је 138.389,72
РСД / 57,83 QALY тј. 2.393,04 РСД по години живота прилагођеној за квалитет; средња вредност трошкова и клиничке ефикасности за радиоактивни јод износи 110.043,64
РСД / 57,82 QALY тј. 1.903,37 РСД по години
живота прилагођеној за квалитет. Инкрементални однос трошкова и клиничке ефикасности (ICER) je 2.834.608,00 РСД. Резултати
Монте Карло симулације за кохорту од 1000
виртуелних пацијената приказани су у табели 3.
Клиничка ефикасност ова два третмана је
идентична, што се јасно види на слици 2.
Иницијални трошкови терапије радиоактивим јодом изосе 12.553,33 РСД и нижи су у
односу на тоталну тиреоидектомију чији
иницијални трошкови износе 40.547,34 РСД.
Максимални трошак који може достићи терапија радиоактивним јодом иде чак до
209.507 РСД, што је више у односу на
191.650 РСД које достиже тиреоидектомија.
Дистрибуција инкременталних трошкова
(ICER) за ова два третмана приказа је на сликама 3 и 4. Посматране методе лечења хипертиреозе имају веома сличну терапијску
ефикасност. Воља за плаћањем подешена је
на 1.500.000 РСД. Инкрементални трошкови
тоталне тиреоидектомије се налазе већим делом изнад те вредности, док се инкрементални трошкови радиоактивног јода налазе
већим делом испод те вредности, те се сматра
да је та опција исплтивија за здравствени
фонд.
У оквиру анализе сензитивности сви параметри су варирани за ± 50%, па је добијен
Торнадо дијаграм, приказан на Слици 5. Нето
добит не мења знак тј. остаје позитивна, па
самим тим је показано да евентуалне промене било ког параметра не би значајно утицале
на здравствени фонд.
After processing the data by the TreeAge
Pro® software, the following results were derived: the average value of cost and clinical effectiveness for total tyroidectomy was 138.389,72
RSD / 57. 83 QALY i.e. 2.393,04 RSD for one
quality-adjusted life year. The average value of
cost and clinical effectiveness for radioiodine
was 110.043,64 RSD / 57.82 QALY i.e. 1.903,37
RSD for one quality-adjusted life year.
Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was
2.834.608 RSD per QALY gained. The results of
Monte Carlo simulation for a cohort of 1000 virtual patients are shown in Table 3.
Clinical effectiveness of the two treatments
was almost identical, which could be clearly seen
in Figure 2. Initial expenses of radioiodine therapy were 12.553,33 RSD, and they were lower
than those of total thyroidectomy treatment,
whose initial expenses were 40.547,34 RSD.
Maximum expenses of radioiodine therapy were
up to 209.507 RSD, which was higher than
191.650 RSD that one should provide for thyroidectomy treatment.
The distribution of incremental costs (ICER)
for the two treatments is shown in Figure 3 and
Figure 4. The both hyperthyroidism treatment
methods had very similar therapeutic effectiveness. Willingness to pay was adjusted to
1.500.000 RSD. Incremental costs of total thyroidectomy treatment were mostly above that
amount, while the incremental costs of radioiodine therapy were mostly below the amount, so it
could be concluded that the radioiodine therapy
was more cost/effective therapeutic option.
The analysis of sensitivity was based on ±
50% variation of all parameters, and a Tornado
Diagram was derived, as it is shown in Figure 5.
The sign of the net benefit didn’t change, i.e. it
remained positive, and showing that significant
variation of model parameters would not change
conclusions of this model.
9
Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести
Табела 3. Резултати Монте Карло симулације
Тотална тиреоидектомија
Трошкови (РСД)
Клиничка
ефикасност
Аритметичка
средина ± СД
138.853,86 ±
9457,15
58,18 ± 3,69
Минимум
Медијана
Максимум
40.547,34
138.214,48
191.650,06
0.00
58,41
58,41
Минимум
Медијана
Максимум
12.553,33
110.220,47
209.507,60
0.00
58,18
58,41
Minimum
Median
Maximum
40.547,34
138.214,48
191.650,06
0.00
58.41
58.41
Minimum
Median
Maximum
12.553,33
110.220,47
209.507,60
0.00
58.18
58.41
Радиоактивни јод
Трошкови (РСД)
Клиничка
ефикасност
Аритметичка
средина ± СД
110.284,74 ±
7765,68
57,82 ± 3,69
Table 3. The Results of Monte Carlo Simulation
Total Thyroidectomy
Cost (RSD)
Clinical
Effectiveness
(QALY)
Arithmetic mean ±
SD
138.853,86 ±
9457,15
58.18 ± 3.69
Radioiodine
Cost (RSD)
Clinical
Effectiveness
(QALY)
Arithmetic mean ±
SD
110.284,74 ±
7765,68
57.82 ± 3.69
Слика 3. ICER график тотална тиреоидектомија наспрам радиоактивног јода
10
Анђелка Прокић
Figure 3. ICER Graph: Total Thyroidecomy vs. Radioiodine
Слика 4. ICER график радиоактивни јод наспрам тотална тиреоидектомија
Figure 4. ICER Graph: Radioiodine vs. Total Thyroidectomy
Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести
11
Слика 5. Торнадо дијаграм-анализа сензитивности
Figure 5. Tornado Diagram: Sensitivity Analysis
ДИСКУСИЈА
DISCUSSION
У Сједињеним Америчким Државама,
аблација радиоактивним јодом је најчешћи
третман Грејвсове болести. Труднице, дојиље
и жене које планирају трудноћу у наредних 6
месеци не смеју примати радиоактивни јод 10.
У Европи и Јапану, даје се предност дуготрајној терапији антитиреоидним лековима11.
Протокол лечења Грејвсове болести у нашој
земљи, налаже терапију тионамидима најмање 12 месеци, а уколико не дође до побољшања, пацијент се упућује на оперативно
лечење или терапију радиоактивним јодом2.
Оптимално оперативно лечење Грејвсове
болести је тотална или субтотална тиреоидектомија2. Већина хирурга сматра да је субтотална тиреоидектомија превазиђена тоталном тиреоидектомијом 8,12. Став се заснива на
чињеници да субтотална тиреоидектомија не
може обезбедити поуздан еутиреоидизам, без
In the United States of America, radioiodine
ablation is the most frequent treatment of Graves’
disease. Expectant mothers, nursing mothers, and
women who want to get pregnant in the next six
months must not receive radioiodine therapy10. In
Europe and Japan, long-term therapy of antithyroid drugs is preferred11. In our country, protocol
of treating Graves’ disease dictates thionamide
therapy for at least 12 months. If there is no
improvement, the patients are directed to surgical
treatment or to the therapy with radioiodine2.
Optimal techniques of surgical treatment of
Graves’ disease are total and subtotal thyroidectomy2. Most surgeons think that subtotal thyroidectomy is surpassed by total thyroidectomy8, 12.
This attitude is based on the fact that subtotal
thyroidectomy can’t ensure reliable euthyroi-
12
Анђелка Прокић
ризика од рецидива болести, а пацијенти неминовно улазе у хипотиреоидан статус у дужој временској перспективи8.
Уколико се као опција изабере радиоактивни јод, постоји вероватноћа развоја еутиреоидизма. У том случају нема допунске терапије, али је обавезан мониторинг функције
штитасте жлезде због могућег развоја клиничког или субклиничког хипотиреоидизма,
који онда захтева супституцију левотироксина8. Могућност појаве или погоршања
офталмопатије повећана је код примене радиоактивног јода2. У овом раду трошкови
лечења офталмопатије пулсном дозом гликокортикоида су узети у обзир, уз напомену да
офталмопатија прати и идеалан терапијски
исход, еутиреоидизам. Појава радијационог
тиреоидитиса после терапије јодом је ретка2,
па трошкови његовог збрињавања нису
рачунати.
У својој анализи In et al. су навели настанак малигних болести као компликацију
примене радиоактивног јода8. Лечење би подразумевало тоталну тиреоидектомију са дисекцијом врата, уз низ анализа и специјалистичких прегледа, што би утицало на крајњи
исход анализе8. У овом раду ова компликација није разматрана, јер дуготрајно праћење
није показало поваћану учесталост малигнитета после примене радиоактивног јода2. У
својој студији In et al. показују да терапија
радиоактивним јодом иако јефтинија за
$23,610 даје и мање QALY (25,08) у односу
на тоталну тиреоидектомију, која даје 1,32
QALY више и чији инкрементални однос
трошкова и клиничке ефикасности износи
$7,250/QALY. Тотална тиреоидектомија се
сматра исплативијом опцијом, све док трошак за њу не прелази $19,300, показује анализа сензитивности8.
Zanocco et al. Су такође показали да је
радиојод јефтинија алтернатива, међутим
најбољи однос трошкова и клиничке ефикасности у њиховој студији има субтотална тиреоидектомија. У њиховом раду инкрементални однос трошкова и клиничке ефикасноти за радиоактивни јод је $ 24,934, док је
ICER за субтоталну тиреоидектомију
$26,602. Тотална триеоидектомија је у овој
студији најскупља опција. Клиничка ефикасност сва три начина лечења је идентична:
радиоактивни јод 25,693 QALY, субтотална
тиреоидектомија 25,783 QALY и тотална тиреоидектомија 25,639 QALY6.
dism, without the risk of disease relapse, and patients inevitably go into hypothyroid status in a
long term8.
If radioiodine therapy is chosen as an option,
there is a possibility of developing euthyroidism
that doesn’t require additional therapy. However,
monitoring of thyroid gland function is necessary, because of the possible development of
clinical or subclinical hypothyroidism that requires substitution of levothyroxine8. The possibility of appearance or deterioration of ophthalmopathy is increased when applying radioiodine therapy2. In this paper, the costs of
ophthalmopathy treatment with pulse dose of
glucocorticoides were taken into consideration.
However, ophthalmopathy accompanies an ideal
therapeutic outcome – euthyroidism. The appearance of radiation-induced thyroiditis after radioiodine therapy is rare2, so the costs of its
treatment were not calculated.
In their analysis, In, et al. mentioned malignant potential of radioiodine isotope, as a complication after radioiodine use. The treatment
would imply total thyroidectomy, with a range of
analyses and specialist examinations, which
would influence the ultimate outcome of the
analysis8. This complication wasn’t considered in
this paper because long-term studies didn’t show
an increased frequency of malignancy after radioiodine use2. In the study of In, et al. it was
shown that radioiodine therapy, although less
expensive ($23,610), gave less QALYs (25,08),
as opposed to total thyroidectomy that gave 1,32
QALY more than the first one and its incremental
cost-effectiveness ratio was $7,250/QALY.
According to the sensitivity analysis, total thyroidectomy was considered to be more
cost/effective option, until its costs surpass $19,
3008.
Radioiodine was considered less expensive
alternative by Zanocco, et al as well. However,
the best cost-effectiveness ratio in their study was
achieved by subtotal thyroidectomy. In their paper, incremental cost-effectiveness ratio for radioiodine was $ 24.934, while ICER for subtotal
thyroidectomy was $26.602. Total thyroidectomy
was the most expensive option in this study.
Clinical effectiveness of all three treatments was
almost the same: radioiodine 25,69 QALYs,
subtotal thyroidectomy 25,78 QALYs, and total
thyroidectomy 25,64 QALYs6.
Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије
и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести
13
У овој студији добијени су слични налази
тј. обе терапијске опције дају сличну клиничку ефикасност, али су трошкови за радиоактивни јод нижи. У моделу су коришћене
оцене квалитета живота из студија које нису
рађене на нашем географском подручју, али
је овај потенцијални недостатак превазиђен
анализом сензитивности. Ипак, уколико би
била рађена слична студија на ову тему у
нашој земљи, било би добро претходно утврдити квалитет живота различитих стања оболелих од Грејвсове болести код нас. Ова
фармакоекономска анализа показала је да радиактивни јод има бољи однос трошкова и
клиничке ефикасности у односу на тоталну
тиреоидектомију.
This analysis gave similar findings, i.e. both
therapeutic options had similar clinical effectiveness, but costs for radioiodine were lower. The
model used quality-adjusted life years from
studies that weren’t conducted in our part of the
world, but this potential deficit was surpassed
through the sensitivity analysis. Still, if a similar
study about this topic was to be conducted in our
country, it would be desirable to directly measure
quality of life of Serbian patients suffering from
Graves’ disease. This pharmacoeconomic analysis showed that radioiodine had better cost-effectiveness ratio as opposed to total thyroidectomy.
ЗАХВАЛНИЦА
I would like to thank Prof. Dr Slobodan
Jankovic for his useful suggestions and
directions.
Хтела бих да захвалим проф.др Слободану Јанковић на корисним сугестијама и усмерењима.
Посебно се захваљујем: лекарима КЦ-а у
Крагујевцу Јасмини Стојановић, Виолети
Младеновић, Душку Нешовановић, Миловану Матовићу, физичару Марији Јеремић и
логопеду Невени Ђоковић, који су ме упутили у терапијски протокол за Грејвсову болест
са аспекта своје специјалности и олакшали
ми процедуру прикупљања трошкова.
ACKNOWLEDGEMENTS
I would especially like to thank: doctors of
Clinical Center in Kragujevac (Jasmina Stojanović, Violeta Mladenović, Dusko Nešovanović,
Milovan Matović), a physicist Marija Jeremić,
and a speech therapist Nevena Djoković, who
were so kind as to inform me about therapeutic
protocols for Graves’ disease from the point of
view of their specialties, and also to facilitate the
process of collecting costs.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Anthony P. Weetman. Graves' Disease. N Engl J
Med. 2000; 343: 1236-48.
Републичка стручна комисија за израду и
имплементацију водича добре клиничке праксе,
Министарство здравља Републике Србије,
Српско тироидно друштво. Национални водич
добре клиничке праксе за дијагностиковање и
лечење поремећаја рада штитасте жлезде,
Клинички водич 3/11, 2012.
McHenry CR. Thyrotoxicosis. In: Prinz AR, Staren
ED. Endocrine Surgery. Georgetown: Landes
Bioscience, 2000: 31-87.
Braverman LE, editor. Diseases of the Thyroid, 2nd
ed. Totowa: Humana Press; 2003.
Vidal-Trecan GM, Stahl JE, Eckman MH.
Radioiodine or surgery for toxic thyroid adenoma:
dissecting an important decision. A costeffectiveness analysis. Thyroid 2004; 14: 933-45.
Zanocco K, Heller M, Elaraj D, Sturgeon C. Is
subtotal thyroidectomy a cost-effective treatment for
Graves disease? A cost-effectiveness analysis of the
medical and surgical treatment options. Surgery
2012; 152: 164-72.
Stokkel MP, Handkiewicz Junak D, Lassmann M,
Dietlein M, Luster M. EANM procedure guidelines
for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl
Med Mol Imaging 2010; 37: 2218-28.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
In H, Pearce EN, Wong AK, Burgess JF, McAneny
DB, Rosen JE. Treatment Options for Graves
Disease: A Cost-Effectiveness Analysis. J Am Coll
Surg 2009; 209: 170-9.
Бубања Д, Ћирић Ј, Младеновић В, Шукић С,
Нешић Ј, Бубања И. Прогностички фактори
исхода лечења Грејвсове орбитопатије применом
пулсних доза гликокоритикоида. Мед час 2009; 2:
7-12.
Alexander EK, Larsen PR. High dose of (131)I
therapy for the treatment of hyperthyroidism caused
by Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 2002;
87: 1073-7.
Ross DS. Radioiodine Therapy for Hyperthyroidism.
N EnglJ Med 2011; 364: 542-50.
Ku CF, Lo CY, Chan WF, Kung AW, Lam KS. Total
thyroidectomy replaces subtotal thyroidectomy as the
preferred surgical treatment for Graves' disease. ANZ
J Surg 2005; 75: 528-31.
Sugino K, Ito K, Nagahama M, Kitagawa W, Shibuya
H, Ito K. Surgical management of Graves' disease 10-year prospective trial at a single institution. Endocr
J 2008; 55: 161-7.
Шифарник услуга са ценама. Републички завод за
здравствено осигурање, 2009. (посећено на
www.rzzo.rs у августу 2012).
TreeAge Pro, Healthcare software 2011; 1988-2011
TreeAge Software Inc.
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 15-26, UDK: 616-001-002 ; 615.33.015.8
DOI: 10.5937/racter5-3323
Оригинални научни чланак/Original Scientific Paper
АНТИМИКРОБНA ОСЕТЉИВОСТ БАКТЕРИЈА РОДА
АЦИНЕТОБАКТЕР ИЗОЛОВАНИХ ИЗ ИНФИЦИРАНИХ РАНА
У ТЕРЦИЈАРНОЈ ЗДРАВСТВЕНОЈ УСТАНОВИ
Ивана Росић1, Никола Росић2, Слободан Симовић3
1
Центар за онкологију, Клинички центар Крагујевац
Служба за клиничку фармакологију, Клинички центар Крагујевац
3
Дом здравља "Милоје Хаџић-Шуле" Рача Крагујевачка
2
ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY PATTERN
OF ACINETOBACTER SPECIES ISOLATED FROM INFECTED
WOUNDS AT A TERTIARY CARE HOSPITAL
Ivana Rosic1, Nikola Rosic2, Slobodan Simovic3
1
Center for Oncology, Clinical Center Kragujevac
Department for Clinical Pharmacology, Clinical Center Kragujevac
3
Health Center "Miloje Hadzic-Šule", Rača Kragujevačka
2
Примљен/Received: 5.2.2013.
СКРАЋЕНИЦЕ
А. - Acinetobacter
ДО - друга одељења
ЕСБЛ - бета-лактамазе проширеног спектра
ЈИЛ - јединице интензивног лечења
МБЛ - метало бета-лактамазе
МИК – минимална инхибиторна концентрација
Р - резистенција, отпорност
С - сензитивност, осетљивост
Прихваћен/Accepted: 22.3.2013.
ABBREVIATIONS:
А. - Acinetobacter
OD - other departments
ESBL - extended-spectrum beta-lactamase
ICU - intensive care units
MBL - metallo-beta-lactamase
MIC - minimum inhibitory concentration
R - resistance
S - sensitivity
ABSTRACT
САЖЕТАК
Бактерије рода Ацинетобактер, а посебно
врста Acinetobacter baumanii, су један од најзначајнијих узрочника инфекције код имунокомпромитованих пацијената у болничким
условима.
Циљ истраживања је био да се утврди на
које антибиотике бактерије рода Ацинетобактер, изолованe у брисевима инфицираних
Контакт: Ивана Росић
Кнеза Милоша 2/2-4, 34000 Крагујевац
e-mail: [email protected]
Bacteria of the genus Acinetobacter, especially species Acinetobacter baumanii, is one of
the most important causes of infection in immunocompromised patients in hospital.
The aim of this study was to determine susceptibility of Acinetobacter species isolated from
16
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
рана пацијената Клиничког центра Крагујевац показују највећу осетљивост, као и да се
установи да ли постоји разлика између in vitro осетљивости у јединицама интензивног
лечења и другим, хируршким и интернистичким, одељењима.
Ретроспективно је анализирано 220 брисева рана пацијената Клиничког центра током 2011. године, у којима је изолована само
бактерија рода Ацинетобактер, и праћена је
њена осетљивост на карактеристичну палету
антибиотика.
Највећу ефикасност in vitro против изолата ацинетобактера у свим анализираним организационим јединицама Клиничког центра су
показали ампицилин са сулбактамом, колистин и тигециклин. Лекови на које су само
понеки изолати Ацинетобактера осетљиви су
ко-тримоксазол, амикацин, имипенем и меропенем.
Ацинетобактер показује највећу осетљивост in vitro на ампицилин са сулбактамом,
колистин и тигециклин. Осетљивост изолата
Ацинетобактера на антибиотике је мање
изражена у јединицама интензивног лечења у
односу на друга одељења.
Кључне речи: Acinetobacter species, инфекција ране, резистенција, избор антибиотика
УВОД
У данашње време мулти-резистентне бактерије представљају патогене чија је велика
отпорност на антибиотике опасност, али и
велики изазов у свакодневном клиничком
раду. Годинама су бактерије рода псеудомонас важиле за најотпорније, али се у последњој деценији највећи пораст резистенције бележи код бактерија рода Ацинетобактер1.
Бактерије рода ацинетобактер су стриктно аеробни грам-негативни коко-бацили.
Главни представник рода је врста A. baumanii. У болничким условима често контаминирају катетере и опрему за механичку вентилацију. Отуда су врло често повезани са уринарним инфекцијама, инфекцијама ране,
пнеумонијама, али и бактеријемијама и менингитисом2. Колонизација и инфекција се
јако тешко разликују, а као фактори ризика
за настанак инфекције овом бактеријом се
наводе: дуготрајно болничко лечење, пријем
у јединицу интензивне неге, спровођење хируршких процедура, изложеност антимикробним лековима, коришћење централног
венског катетера, претходна хоспитализација
swabs of inflamed wounds to antibiotics. The
study was conducted in several departments of
the Clinical Centre "Kragujevac" through retrospective analysis of 220 Acinetobacter species
isolates from surgical wounds in 2011.
The isolates of Acinetobaster species were
mostly sensitive to ampicillin-sulbactam, colistin
and tigecycline in all hospital departments that
were surveyed. Only minority of the isolated
Acinetobacter species were susceptible to cotrimoxazole, amikacin, imipenem and/or meropenem.
Antibiotics with the highest in vitro efficacy
against Acinetobacter species were ampicillinsulbactam, colistin and tigecycline. Highly resistant Acinetobacter species were more frequently
isolated from patients in Intensive Care Unit.
Key words: Acinetobacter species, wound
infection, resistance, choice of antibiotics
INTRODUCTION
Nowadays, multi-drug-resistant bacteria are
pathogens with high resistance risk, but also a
great challenge in everyday clinical practice. For
years, the bacteria of the genus Pseudomonas
were considered to be the most resistant, but in
the last decade, the largest recorded increase in
resistance was among bacteria of the genus
Acinetobacter1.
Bacteria of the genus Acinetobacter are
strictly aerobic gram-negative coccobacilli. The
main representative of the genus is the species A.
baumanii. It usually contaminates catheters and
equipment for mechanical ventilation in hospitals. Therefore, it is often associated with urinary
tract infections, wound infections, pneumonia,
bacteremia and meningitis. [2] The colonization
and infection are very difficult to distinguish, as
the risk factors include prolonged hospitalization,
admission to an intensive care unit, implementation of surgical procedures, exposure to antimicrobial drugs, use of central venous catheters,
previous hospitalizations and local colonization
in susceptible patients3,4.
Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих
из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи
и локална колонизација код предиспонираних пацијената3,4.
Acinetobacter има способност да преживи
дуже временске периоде на површини предмета. Ова бактерија располаже бројним механизмима резистенције почев од ензима
који разарају β-лактамски прстен, преко модификације ензима против аминогликозида и
измене места везивања хинолона, до промене
разних механизама елиминације лекова и
спољашњих мембранских протеина, тако да
је терапија инфекција Ацинетобактером
неуобичајена и непредвидива. Набројани механизми појединачно или у садејству могу
учинити Ацинетобактер мултирезистентним
на антибиотике5. Инфекције у болничким
условима оваквим мултирезистентним сојевима додатно отежавају иначе тешку клиничку слику пацијената, посебно у јединицама интензивног лечења, продужавајући
хоспитализацију, и повећавајући морталитет.
Морталитет пацијената лечених у болничким
условима, са инфекцијама Ацинетобактером,
је 8-23%, а у интензивној чак и у распону од
10-43%6,7. Нерационална примена антибиотика свакако додатно доприноси појави мултирезистентних сојева бактерија2-4. Карбепенеми су дуго били коришћени као стандард
за терапију инфекција изазваних мултирезистентним бактеријама. Када је у питању резистенција Ацинетобактера на меропенем,
она је 2000. године била 17,4%, у периоду
2000-2005. је варирала између 11,0-20,7%, да
би 2007. године износила 48,8%, а 2008. године чак 57,4%1. Нешто боља ситуација је са
имипенемом на који је резистенција Ацинетобактера 2000. године износила 8,8%, у периоду 2000-2005. је варирала између 2,714,5%, да би 2007. године порасла на 37,2%, а
2008. године чак на 47,9%1. Пораст резистенције ацинетобактера и контроверзе у третману и тумачењу изолата били су мотив да се
спроведе ова студија.
Циљ истраживања је био да се утврди на
које антибиотике бактерије рода Ацинетобактер, изолованe у брисевима инфицираних
рана у Клиничком центру у Крагујевцу, показују највећу осетљивост, као и да се установи
да ли постоји разлика између in vitro осетљивости у јединицама интензивног лечења и
другим, хируршким и интернистичким, одељењима.
17
Acinetobacter has the ability to survive long
periods in the environment. The bacteria have a
lot of mechanisms of resistance: enzymes that
destroy the β-lactam ring, modification of the enzyme against aminoglycosides, changes of binding places for the quinolones, changes in various
mechanisms of antibiotic removal and changes in
outer membrane proteins for which antibiotics
bind. Treatment of Acinetobacter infections is
difficult and the outcomes are unpredictable. The
abovementioned mechanisms of resistance can
make certain species of bacteria mono- or multiresistant to antibiotics. [5] Hospital infections with
multi-resistant strains further compromise clinical condition of a patient, especially in intensive
care unit, prolonging hospitalization and sometimes causing death. Mortality among hospital
patients with infection caused by Acinetobacter is
8-23%, but in intensive care is even higher and
range from 10-43%.6,7. Inappropriate use of antibiotics certainly contributes to multiresistance of
bacteria2-4. Carbapenems were used as a standard
for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. Resistance of Acinetobacter to
meropenem, in the literature, during the year
2000 was 17.4%, during the period 2000-2005 it
varied from 11.0 to 20.7%, during the year 2007
it was 48.8%, while in the year 2008 it was
57.4%1. The situation is slightly better with
imipenem where Acinetobacter resistance in the
year 2000 amounted to 8.8%, during the period
2000-2005 it varied from 2.7 to 14.5%, in the
year 2007 it was up to 37.2%, while in the year
2008 it was 47.9%1. Increase in Acinetobacter resistance, controversies in the treatment and interpretation of the isolates were motives to analyze
the results of susceptibility testing.
The aim of this study was to determine pattern of Acinetobacter resistance to antibiotics
among isolates from inflamed wounds in the
Clinical Centre in Kragujevac.
18
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ
Студија спада у врсту дескриптивних
студија пресека, и заснована је на ретроспективном увиду у базу података Службе за микробиологију Клинике за инфективне болести Клиничког центра у Крагујевцу. Анализирано је укупно 220 брисева током целе
2011. године, од чега је било 194 бриса оперативне ране и 26 брисева других врста рана.
Из свих брисева је изолована само бактерија
рода Aцинетобактер, то јест, радило се о
чистим културама ове бактерије. Из јединица
интензивног лечења је узето 84 бриса, а 136
брисева потиче са свих осталих хируршких и
интернистичких одељења.
Узети брисеви рана су стандардно засејани на MacConkey агару и Blood agar plate-у.
Потом су лактоза негативне колоније инокулиране на стандардне биохемијске подлоге за
идентификацију (Kligler iron agar, Simmons
citrate agar, Urea Christensen agar, Peptone
bacterial water analysis). Након тога је урађен
тест оксидазе за грам негативне неферментишуће бактерије, јер су бактерије рода Ацинетобактер оксидаза негативне и на микроскопском препарату се виде као Грам негативне коке (остале бактерије које су до овог
нивоа лабораторијског испитивања биле
сличне бактеријама рода Aцинетобактер су
бацили). Дефинитивна идентификација, до
нивоа врста, се постиже Витек-2 апаратом, уз
коришћење Грам негативни тест кит Витек-2
идентификационих картица8. У Клиничком
центру у току 2011. године није рађен Double
disc synergy test (тест за детекцију лучења
ЕСБЛ и МБЛ), као ни Combined disc diffusion
test (тест за доказивање само МБЛ).
Осетљивост бактерија рода Aцинетобактер је испитана на стандардну палету антибиотика: ампицилин са сулбактамом, цефепим, карбапенеми (имипенем и меропенем),
флуорохинолони (офлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин), аминогликозиди
(амикацин и неомицин), ко-тримоксазол
(сулфаметоксазол-триметоприм) и тетрациклини. Тестирање изолата у погледу осељивости на колистин и тигециклин је рађено
само код мултирезистентних сојева. Није
било могућности да се измере минималне
инхибиторне концентрације антибиотика.
Добијени подаци су анализирани дескриптивном статистиком, уз коришћење хи-квадрат теста.
MATERIAL AND METHODS
The study was designed as a descriptive
cross-sectional study based on a retrospective
data from the Department of Microbiology at
Clinic for Infectious Diseases, Clinical Centre
Kragujevac. In the study, we analyzed a total of
220 swabs with isolated Acinetobacter throughout the year 2011, 194 being taken from surgical
wounds, and 26 from other types of wounds. In
total, 84 swabs were taken from intensive care
unit, and 136 swabs from all other hospital
wards.
Wound swabs were taken in a standard way,
and then streaked on MacConkey agar and Blood
agar plates. Then, lactose negative colonies were
transferred to specific biochemical plates for
identification (Kligler iron agar, Simmons citrate
agar, Christensen Urea Agar, Peptone bacterial
water analysis). After that, oxidase-test was done
in gram-negative non-fermentative bacteria, because Acinetobacter is oxidase negative and
could be seen under microscope as Gram-negative coccus (other bacteria were bacilli similar to
Acinetobacter). Definitive identification to the
level of species was achieved by Vitek-2 machine, using the Gram-negative test kit Vitek-2
identification cards8. During the study period
Double disc synergy test (test for detection of
ESBL and MBL secretion) and Combined disc
diffusion test (test for the MBL secretion) were
not carried out.
Susceptibility of Acinetobacter was tested to
commonly used antibiotics: ampicillin with
sulbactam, cefepime, carbapenems (imipenem
and meropenem), fluoroquinolones (ofloxacin,
ciprofloxacin and levofloxacin), aminoglycosides
(amikacin and neomycin), co-trimoxazole
(trimethoprim-sulfamethoxazole) and tetracycline. It should be noted that the testing of
colistin and tigecycline was done only in multiresistant strains. The obtained data were analyzed
by descriptive statistics, and the chi-square test
was used for comparisons.
Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих
из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи
РЕЗУЛТАТИ
У Клиничком центру "Крагујевац" је током 2011. године урађено укупно 51034 микробиолошких анализа од којих је у 1192
(2,36%) изолована само бактерија рода Ацинетобактер, то јест, радило се о чистим културама ове бактерије. Ацинетобактер је
најчешће изолован у јединицама интензивне
неге, и то у 849 случајева (71,22% свих анализа у којима је изолован ацинетобактер
односно 1,66% свих анализа урађених у
Служби за микробиологију) током 2011. године. На осталим одељењима Клиничког
центра у Крагујевцу бактерија рода Ацинетобактер је изолована у 343 случаја (28,78%
тј. 0,67%). Од свих изолата Ацинетобактера у
чистој култури, њих 220 је потекло из инфицираних рана (18,46% свих анализа у којима
је изолован ацинетобактер).
У брису оперативне ране која је инфицирана до потврде инфекције Ацинетобактером
је дошло код 194 пацијента (88,18% свих
брисева рана у којима је изолован Ацинетобактер). Најчешће је Ацинетобактер изолован у Централној јединици интензивне неге
Клиничког центра, и то у 74 случаја
(33,64%), док је у интензивној нези Ургентног центра изолован у 10 случајева (4,55%),
што чини укупно 84 изолата од пацијената из
јединица интензивних нега (38,19%). На свим
осталим одељењима је Ацинетобактер изолован у 110 случајева (50%). Остале анализиране врсте рана (26 анализа тј. 11,82%) су биле:
рана пупка (11 тј. 5%), стопала (9 тј. 4,5%),
потколенице (4 тј. 1,8%), декубитус (1 тј.
0,45%) и була после опекотине шаке (1
тј.0,45%) (слика 1).
Ацинетобактер је показао највећу осетљивост у свим организационим јединицама
на комбинацију ампицилина са сулбактамом,
и то у 83,9% случајева у јединицама интензивног лечења, и у 94,7% случајева на осталим одељењима. Значајна осетљивост је забележена на колистин (код 72,7% изолата) и
на тигецикли (код 62,5% изолата) у јединицама интензивне неге, док су изолати са осталих одељења били осетљиви на ове антибиотике у 100% случајева. Од лекова на које се у
појединим случајевима може рачунати су
цефепим (23,0% изолата је осетљиво у јединицама интензивне неге, и само 20,3% је осетљиво на другим одељењима), ко-тримоксазол (14,9% изолата је осетљиво у јединицама
интензивне неге, и 27,1% изолата на другим
одељењима) и амикацин (9,2% изолата је
19
RESULTS
During the year 2011 in Clinical Center Kragujevac there was a total of 51034 microbiological analyses with 1192 (2.36%) isolates of bacteria belonging to the genus Acinetobacter. The
Acinetobacter was the most frequently isolated
bacteria in the ICU, in 849 cases (71.22% of all
analyzes where the Acinetobacter was isolated or
1.66% of all analyzes performed in the Department of Microbiology). At other departments,
surgical and internal medicine, Acinetobacter
was isolated in 343 cases (28.78% or 0.67%, respectively). Acinetobacter was isolated from the
wound smears in 220 cases (18.46% of all analyzes where the Acinetobacter was isolated).
In 194 patients with Acinetobacter isolated
from a surgical wound the infection was confirmed (88.18% of all wound cultures where the
Acinetobacter was isolated). These were central
intensive care unit patients with 74 swabs
(33.64%), and Emergency Center intensive care
patients with 10 swabs (4.55%), for a total of 84
ICU swabs (38.19%). The total of 110 surgical
wound Acinetobacter isolates were from all other
hospital departments (50%). Acinetobacter was
isolated from the other types of wounds (26
analysis or 11.82%) in the following cases: umbilicus (11 or 5%), foot ulcer (9 or 4.5%), lower
leg ulcer (4 or 1.8%), decubital ulcer (1 or
0.45%) and hand burns (1 or 0, 45%) (Figure 1).
On the hospital level, isolates of Acinetobacter were the most susceptible to combination
of ampicillin with sulbactam (83.9% in intensive
care units, and up to 94.7% in other departments). After ampicillin with sulbactam, the
highest susceptibility of Acinetobacter in ICU
was demonstrated to colistin (72.7% of susceptible isolates) and to tigecycline (62.5% of susceptible isolates), while in the OD susceptibility to
either of the two drugs was 100%. The drugs that
were somewhat active against Acinetobacter are
cefepime (23.0% of susceptible isolates in the
ICU, and paradoxically 20.3% of susceptible
strains in OD), co-trimoxazole (14.9 % of susceptiblity in ICU, 27.1% of susceptibility in OD)
and amikacin (9.2% in the ICU, 15% in the OD)
(Figure 2). Three of the Acinetobacter isolates
20
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
осетљиво у јединицама интензивне неге, и
15% изолата на другим одељењима) (слика
2). Код 3 изолата (1,36%) радило се о мултирезистентном Ацинетобактеру који је био резистентан на све тестиране антибиотике.
Упоређујући осетљивост Ацинетобактера
на антибиотике (табела 1) уочено је да постоји очигледна разлика између изолата из
јединица интензивне неге и изолата са других одељења, где је осетљивост већа. Статистички значајна (p<0,05) разлика у осетљивости Ацинетобактера на антибиотике показана
је за ампицилин-сулбактам, колистин, тигециклин, ко-тримоксазол, имипенем, меропенем, левофлоксацин и ципрофлоксацин, а не
и за цефепим, тетрациклин, неомицин, амикацин и офлоксацин.
(1.36%) were multi-resistant to all antibiotics
tested.
Comparing the effectiveness of antibiotics
against Acinetobacter (Table 1) reveals that there
are obvious differences in terms of greater
susceptibility to antibiotics of isolates from DO
compared to the isolates from ICU. The
differences in susceptibility of Acinetobacter to
ampicillin-sulbactam, colistin, tigecycline, co-trimoxazole, imipenem, meropenem, ciprofloxacin
and levofloxacin were significant (p < 0.05), but
this was not the case for cefepime, tetracycline,
neomycin , amikacin and ofloxacin.
Слика 1. Врсте рана из којих је изолован Ацинетобактер
Figure 1. The types of wounds from which Acinetobacter was isolated
21
Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих
из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи
Слика 2. Осетљивост бактерија из рода Aцинетобактер изолованих из бриса ране
Figure 2. Susceptibility to antibiotics of Acinetobacter isolates from wounds
Табела 1. Осетљивост бактерија из рода Ацинетобактер изолованих из бриса ране
Одељење
Осетљивост
Антибиотик
Aмпицилин+Сулбактам
Колистин
Тигециклин
Цефепим
Ко-Тримоксазол
Тетрациклин
Неомицин
Амикацин
Имипенем
Меропенем
Левофлоксацин
Офлоксацин
Ципрофлоксацин
Јединице интензивног лечења
С
Р
број
%
број
%
73
8
5
20
13
12
12
8
3
3
2
2
0
83,9
72,7
62,5
23,0
14,9
13,8
13,8
9,2
3,4
3,4
2,3
2,3
0
14
3
3
67
74
72
72
79
84
84
85
85
87
16,1
27,3
37,5
77,0
85,1
86,2
86,2
90,8
96,6
96,6
97,7
97,7
100
Друга одељења
С
Р
број
%
број
126
24
11
27
36
19
27
20
15
15
18
2
15
94,7
100
100
20,3
27,1
14,3
20,3
15,0
11,3
11,3
13,5
1,5
11,3
7
0
0
106
97
114
106
113
118
118
115
131
118
Статистика
%
χ2-тест
p
5,3
0
0
79,7
72,9
85,7
79,7
85,0
88,7
88,7
86,5
98,5
88,7
7,143
7,159
4,898
0,226
4,467
0,011
1,527
1,616
4,292
4,292
8,033
0,186
10,530
0,008
0,007
0,027
0,634
0,035
0,918
0,217
0,204
0,038
0,038
0,005
0,666
0,001
22
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
Table 1. The susceptiblity of Acinetobacter isolated from wounds to antibiotics
ICU
Statistic
Department
Sensitivity/resistance
Antibiotic
OD
No
%
No
%
No
%
No
%
χ2-test
p
Amp+Sulbactam
Colistin
Tigecycline
Cefepime
Co-Trimoxasole
Tetracycline
Neomycin
Amikacin
Imipenem
Meropenem
Levofloxacin
Ofloxacin
Ciprofloxacin
73
8
5
20
13
12
12
8
3
3
2
2
0
83.9
72.7
62.5
23.0
14.9
13.8
13.8
9.2
3.4
3.4
2.3
2.3
0
14
3
3
67
74
72
72
79
84
84
85
85
87
16.1
27.3
37.5
77.0
85.1
86.2
86.2
90.8
96.6
96.6
97.7
97.7
100
126
24
11
27
36
19
27
20
15
15
18
2
15
94.7
100
100
20.3
27.1
14.3
20.3
15.0
11.3
11.3
13.5
1.5
11.3
7
0
0
106
97
114
106
113
118
118
115
131
118
5.3
0
0
79.7
72.9
85.7
79.7
85.0
88.7
88.7
86.5
98.5
88.7
7.143
7.159
4.898
0.226
4.467
0.011
1.527
1.616
4.292
4.292
8.033
0.186
10.530
0.008
0.007
0.027
0.634
0.035
0.918
0.217
0.204
0.038
0.038
0.005
0.666
0.001
S
R
S
R
ДИСКУСИЈА
DISCUSSION
Инфекције бактеријама рода Ацинетобактер су све чешће у болничким условима.
У Клиничком центру у Крагујевцу се све
чешће изолују бактерије овог рода из многих
узорака, а посебно из секрета оперативних и
других рана које су настале у болничким
условима. С друге стране, из рана након повређивања насталим у ванболничким условима ниједном није изолована бактерија рода
Ацинетобактер, због чега род Ацинетобактер
називамо "болничким клицама". Као фактори
ризика за колонизацију и инфекције са бактеријама рода Ацинетобактер велику улогу
играју хоспитализација у јединицама интензивне неге, хоспитализација на одељењима за
лечење опекотина и на неонатологији, дужина хоспитализације (дужа од 7 дана), пласирање централног венског катетера и назогастричне сонде, примена механичке вентилације, и стања имуносупресије9. Неке
хируршке интервенције (операције једњака,
хепатобилиопанкреатичне регије) су независни фактор ризика за појаву бактерија рода
Ацинетобактер у микробиолошким изолатима9. Као узрочник инфекције оперативног
места бактерије рода Ацинетобактер су међу
најзаступљенијим, са 13% учешћа10. Чешће
од Ацинетобактера инфекције оперативног
места изазивају само бактерије рода Псеудомонас (19%), Стафилококус (18%, од чега је
80% резистентно на метицилин) и Клебсијела
(18%)10. Примена антибиотика широког
спектра, посебно хинолона и цефалоспорина
Infections caused by bacteria of the genus
Acinetobacter were frequent in our hospital.
Acinetobacter was isolated mostly from surgical
wounds, which implies nosocomial character of
such infections. Among the risk factors for colonization and infection of wounds with Acinetobacter the following were the most frequently reported: hospitalization in the ICU, hospitalization
on the wards for the treatment of burns and neonatology, length of hospital stay (more than 7
days), installment of central venous catheter and
nasogastric tube, use of mechanical ventilation
and state of immunosuppression9. Some types of
surgery (surgery of the esophagus, operations on
liver, biliary tract or pancreas) are independent
risk factors for occurrence Acinetobakter in
wounds9. Bacteria of the genus Acinetobacter are
among the most frequent causes of surgical site
infections, with share of 13%10. More often, surgical site infections are caused by bacteria of the
genus Pseudomonas (19%), Staphylococcus
(18%, of which 80% resistant to methicillin) and
Klebsiella (18%)10. Overutilization of broadspectrum antibiotics, especially quinolones and
third generation cephalosporins, leads to creation
of multi-resistant bacterial strains of Acineto-
Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих
из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи
треће генерације, олакшава настанак мултирезистентних сојева бактерија рода Ацинетобактер9. Основне мере превенције колонизације и инфекције са Ацинетобактером су
правилна антибиотска профилакса и терапија9.
У добијеним резултатима микробиолошких анализа је уочено да је највећа сензитивност бактерија рода Aцинетобaктер на
комбинацију ампицилин-сулбактам, колистин и тигециклин. Неки други антибиотици
су само спорадично испољавали дејство
према овој бактерији. Ово се, пре свега, односи на комбинацију ко-тримоксазол, амикацин
и карбапенеме. На остале антибиотике на које
је тестирана осетљивост бактерија рода
Ацинетобактер се не може рачунати у клиничком смислу, обзиром на ниску или непостојећу осетљивост in vitro. Ово се посебно
односи на флуорохинолоне, на које су бактерије
рода Ацинетобактер углавном резистентне.
Ампицилин-сулбактам се у нашој
студији потврдио као лек који је најефикаснији у лабораторијским условима према
изолатима бактерија рода Ацинетобактер.
Литература такође сугерише да сулбактам
има највећу активност против бактерија рода
Ацинетобактер од свих инхибитора β-лактамаза5. Њега следи колистин који је постао
"терапија спаса" за инфекције изазване високо-резистентним Грам негативним бактеријама, показавши високу ефикасност клинички
и in vitro, што је у корелацији са подацима из
литературе који сугеришу да је у лабораторијским условима осетљивост Ацинетобактера на колистин 55-80%11.
Тигециклин (дериват миноциклина), нови
антибиотик у лекарској пракси, је следећа
алтернатива према резултатима испитивања
in vitro осетљивости Ацинетобактера. Како
су и колистин и тигециклин тестирани само
код мултирезистентних изолата, ређе су тестирани на узорцима са других одељења, па
је осетљивост Ацинетобактера на оба лека у
овој групи пацијената 100%. Када упоређујемо активност тетрациклина и тигециклина увиђа се да због способности да избегне најзаступљенији механизам специфичне
резистенције на тетрациклине тигециклин
има шири спектар. С друге стране, сам миноциклин, који није расположив у парентералној форми у Србији, клинички је ефикаснији
према бактеријама рода Ацинетобактер у
односу на тигециклин12,13. Клинички ефекат
миноциклина не корелира са резултатом теста осетљивости Ацинетобактера на тетрациклине in vitro, обзиром да код резистенције
23
bacter9. Proper antibiotic prophylaxis and
therapy that would prevent occurrence of
infection and spread of the pathogen are some of
efficient measures for prevention of colonization
and infection of wounds with Acinetobacter9.
The isolates of Acinetobacter in our study
showed the highest sensitivity to ampicillinsulbactam, colistin and tigecycline. Some other
antibiotics were only occasionally effective in
vitro. This primarily refers to co-trimoxazole,
amikacin and carbapenems. The isolates of
Acinetobacter were unequivocally resistant to
other tested antibiotics (especially to fluoroquinolones).
Susceptibility of isolated Acinetobacter in
our study was the highest to ampicillin-sulbactam. Other studies also suggest that ampicillinsulbactam has the highest bactericidal activity
against Acinetobacter5. However, colistin, which
became the "rescue therapy" for infections
caused by highly resistant Gram-negative bacteria, inhibited growth of most Acinetobacter isolates in our study, which is consistent with data
from the literature suggesting susceptibility of
55-80%11.
Tigecycline (a derivative of minocycline), an
antibiotic that was recently introduced in clinical
practice, was also efficient in vitro against Pseudomonas. As both colistin and tigecycline were
tested only on multiresistant isolates, they were
tried less frequently in isolates from OD, and
both drugs demonstrated 100% efficacy in vitro
in this group of patients. Comparing activities of
tetracycline and tigecycline (which avoids usual
mechanisms of resistance to tetracyclines), the
second has wider spectrum of action, while minocycline, which is not available in parenteral
form in Serbia, is clinically more effective
against Acinetobacter12,13. Clinical effects of minocycline do not correlate with in vitro activity:
there are cases with proven clinical effect, while
at the same time in vitro activity was negligible14.
In our study we could not investigate this rela-
24
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
на тетрациклине у лабораторијским условима
постоји доказана ефикасност миноциклина14.
У микробиолошкој лабораторији Клиничког
центра у Крагујевцу се тестира осетљивост у
лабораторијским условима на тетрациклине,
али је без практичног значаја обзиром на недоступност парентералних форми.
Распрострањена употреба β-лактамских
антибиотика је доводи до све веће резистенције бактерија рода Ацинетобактер, па је
лечење пацијената са овим инфекцијама све
већи изазов. Ефикасност у лабораторијским
условима цефепима је слична у обе испитиване групе, али парадоксално нижа на другим
одељењима. Иначе, цефепим тренутно није
расположив на тржишту Србије и не употребљава се, па у томе треба тражити разлоге
ове парадоксалности. Карбапенеми (имипенем и меропенем) се данас примењују у доста широком индикационом подручју што је
резултирало све слабијом клиничком ефикасношћу ових лекова. Томе су допринели и
погрешан одабир антибиотика у терапији
инфекција, неадекватно дозирање, као и недовољна дужина трајања терапије. Према литератури, на карбапенеме се још може
рачунати, али је пораст резистенције, примећен и у другим срединама. Док се раније, око
2000. године, полемисало о осетљивости у
лабораторијским условима бактерија рода
Ацинетобактер на меропенем од 83,4% и
имипенем 91,2%, са годинама је дошло до
њеног драстичног пада и у 2008. години је
износила на меропенем 42,6% и на имипенем
52,1%, са евидентном даљом тенденцијом
пораста резистенције1. Током тестирања
2011.године у Клиничком центру у Крагујевцу, карбапенеми (истоветни резултати и за
меропенем и за имипенем) су показали јако
ниску ефикасност у лабораторијским условима према бактеријама рода Ацинетобактер.
Имајући у виду ове резултате у терапији
инфекција изазваних сојевима Ацинетобактера на карбапенеме можемо рачунати само у
изолованим случајевима, тек након микробиолошке потврде осетљивости. Иначе, током 2011. године нису рађени двојни диск тестови за детекцију лучења бета-лактамаза од
стране бактерија рода Ацинетобактер, нити
су мерене минималне инхибиторне концентрације антибиотика. У литератури се овом
проблему даје све већи значај и према неким
публикацијама удео сојева Ацинетобактера
који луче ЕСБЛ је 28%15, док је удео сојева
који луче МБЛ 14,2%16. Забележен је пораст
и овог механизма резистенције, па се ради
tion, since parenteral form of minocycline was
not available in Serbia at the time of the study
conduct.
Utilization of β-lactam antibiotics is accompanied with increasing resistance of Acinetobacter and serious therapeutic challenges. In vitro
activity of cefepime was similar in the both
groups, and paradoxically low in OD. However,
cefepime is not currently available on the market
of Serbia and therefore is not used, which could
explain this paradox. Carbapenems (imipenem
and meropenem) were widely used, which led to
worse clinical efficacy of these drugs. Special
problems with these drugs were wrong selection
of antibiotic for empirical treatment of infections,
inadequate dosage and insufficient duration of
therapy. In the literature, the carbapenems can
still be used for treatment of infections with
Acinetobacter, but the increase in resistance is
also observed. While before the year 2000 reported susceptibility of Acinetobacter to meropenem and imipenem was 83.4% and 91.2% respectively, there was gradual decline during the
last decade, reaching 42.6% for meropenem and
52.1% for imipenem in year 2008, with an obvious tendency of further deterioration1. In our
study, carbapenems (identical results for meropenem and imipenem) showed very low in vitro
activity against Acinetobacter. In the light of
these results, we should use meropenem or
imipenem for wound infections with Acinetobacter only in isolated cases, after in vitro confirmation of sensitivity.
During the year 2011 the double disk tests
for detection of beta-lactamase secretion by
Acinetobacter were not available at our study
site, so the MICs of these antibiotics were not
measured. According to some publications share
of Acinetobacter strains producing ESBL was
28%15, while the proportion of strains that secrete
MBL was 14.2%16. This test is important for
easier detection of multi-drug-resistant strains of
Acinetobacter.
Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих
из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи
лакше детекције мулти-резистентних сојева
Ацинетобактера у појединим случајевима
спроводе ова тестирања.
Аминогликозиди имају своје место у терапији инфекција изазваних бактеријама
рода Ацинетобактер. Углавном се користе
амикацин и тобрамицин (као инхалаторни
антибиотик код пнеумонија, што није
предмет овог рада). Резултати наше студије
су у корелацији са резултатима из литературе
који сугеришу ефикасност од 17,0%17.
Аминогликозиди се обично не користе у
монотерапији и обзиром на профил
нежељених ефеката не користе се у дужем
временском интервалу18.
Ко-тримоксазол је тестиран као и код
свих других Грам-негативних неферментативних бактерија, али сем у случају изолата
Stenotrophomonas maltophyllia се не може
сматрати леком избора, и у клиничком погледу се не користи за инфекције бактеријама
рода Ацинетобактер. Постоји јако мало радова у којима се анализира употреба ко-тримоксазола, углавном старијег датума, где је
ефикасност у лабораторијским условима на
нивоу 73% свих изолата19; како се у новијим
радовима ко-тримоксазол не наводи као терапијска опција претпостављамо да је пораст
резистенције довео до оваквих ставова.
Имајући то у виду, на ко-тримоксазол у
инфекцијама Ацинетобактером се може ослонити само у појединачним случајевима.
Употреба флуорохинолона (левофлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин) је
јако ретка код инфекција бактеријама рода
Ацинетобактер. Обично су неактивни, мада
се помињу и случајеви развоја резистенције
током примене20,21. Употреба неактивних
антибиотика доводи до појаве мулти-резистентних сојева микроорганизама. Када говоримо о употреби флуорохинолона свакако
да се на њих не рачуна у терапији инфекција
изазваних бактеријама рода Ацинетобактер, а
имајући у виду резултате наше студије.
На основу резултата наше студије, као и
увидом у литературу, можемо закључити да
је терапија инфекција бактеријама рода Ацинетобактер веома захтевна обзиром на све
већу резистенцију ових сојева која из године
у годину расте. Као антибиотици, на које се
може рачунати у случајевима инфекција сојева Ацинетобактер, издвајају се ампицилин
са сулбактамом, колистин и тигециклин. На
ко-тримоксазол, амикацин и карбапенеме
(меропенем и имипенем) рачуна се само у
изолованим случајевима. Ефикасност лекова
25
Aminoglycosides have some role in the
treatment of infections caused by Acinetobacter.
Amikacin and tobramycin (as inhaled antibiotic
for pneumonia, which is not the subject of this
study) are used the most frequently. Our results
are in accordance with results of other studies,
suggesting efficiency of 17.0%17. Aminoglycosides are never used as single agents, and considering their profile of side effects, they are not
used for a long period of time18.
Except in the case of isolates of Stenotrophomonas maltophylia, co-trimoxazole can not
be considered as a drug of choice for infections
with Acinetobacter. In the real world, there are
very few studies which analyze use of co-trimoxazole for infections with Acinetobacter,
mostly of older date, where activity in vitro was
73% of all isolates19; however, recent studies
showed large increase in resistance. Therefore,
co-trimoxazole could be used in clinical practice
only after confirmation of in vitro activity against
Acinetobacter.
Use of fluoroquinolones (levofloxacin,
ofloxacin and ciprofloxacin) for treatment of
infections with Acinetobacter is very rare occurence. They are usually inactive, and there are
cases of development of resistance during therapy20,21. Therefore, fluoroquinolones are not recommended for treatment of infections with
Acinetobacter.
Based on these results, we could conclude
that treatment of infections with Acinetobacter is
very demanding, due to increasing resistance to
majority of antibiotics. The antibiotics of the first
choice against infections with Acinetobacter are
ampicillin with sulbactam, colistin and
tigecycline. Co-trimoxazole, amikacin and
carbapenems (imipenem and meropenem)should
be used only in isolated cases, after confirmation
of in vitro activity. Resistance of Acinetobacter
to antibiotics is greater in ICU, because a lot of
factors (immuno-compromised patients, postoperative recovery, infections associated with the
26
Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић
у лабораторијским условима је, свакако, далеко већа код изолата са одељења обичне
неге него из јединица интензивног лечења,
где имунокомпромитованост, пост-оперативни опоравак, инфекције повезане са коришћењем медицинских уређаја, употреба механичке вентилације, опекотине и лошија
клиничка слика пацијената праћена малнутрицијом доводе до развоја инфекција које
изазивају и условно патогене бактерије, а
обимнија примена антибиотика доводи до развоја мулти-резистентних сојева Ацинетобактера, али и других врста бактерија.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1.
Rhomberg PR, Jones RN. Summary trends for the
Meropenem Yearly Susceptibility Test Information
Collection Program: a 10-year experience in the
United States. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65:
414-26.
2.
Maragakis LL, Perl TM. Acinetobacter baumannii:
epidemiology,
antimicrobial
resistance,
and
treatment options. Clinical infectious diseases
2008;46(8):1254-63.
Jang TN, Lee SH, Huang CH, Lee CL, Chen WY.
Risk factors and impact of nosocomial Acinetobacter
baumannii bloodstream infections in the adult
intensive care unit: a case-control study. J Hosp
Infect 2009;73(2):143-50.
Mahgoub S, Ahmed J, Glatt AE. Underlying
characteristics of patients harboring highly resistant
Acinetobacter baumannii. Am J Infect Control
2002;30(7):386-90.
Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter
baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin
Microbiol Rev 2008;21(3):538-82.
Falagas ME, Rafailidis PI. Attributable mortality of
Acinetobacter baumannii: no longer a controversial
issue. Crit Care 2007;11(3):134.
Falagas M, Bliziotis I, Siempos I. Attributable
mortality of Acinetobacter baumannii infections in
critically ill patients: a systematic review of matched
cohort and case-control studies. Crit Care
2006;10(2):48.
Ecker JA, Massire C, Hall TA et al. Identification of
Acinetobacter
species
and
genotyping
of
Acinetobacter baumannii by multilocus PCR and
mass
spectrometry.
J
Clin
Microbiol
2006;44(8):2921-32.
Mioljević V, Simić A, Radenković D et al.
Acinetobacter spp. colonization and infection risk
factors in surgical patients. Acta chirurgica
iugoslavica 2011;58(4):81-7.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. Mioljević V, Jovanović B, Mazić N, Palibrk I,
Milićević M. Rezultati epidemiološkog nadzora nad
bolničkim infekcijama na Klinici za digestivnu
hirurgiju KCS u 2007. godini. Acta chirurgica
iugoslavica 2009;56(2):47-51.
11. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of
polymyxins for the management of multidrugresistant gram-negative bacterial infections. Clinical
infectious diseases 2005;40(9):1333-41.
use of medical devices, mechanical ventilation,
overutilization of antibiotics, burns and
malnutrition) lead to development of infections
caused by multi-resistant and opportunistic
bacteria.
12. Garrison MW, Mutters R, Dowzicky MJ. In vitro
activity of tigecycline and comparator agents against a
global collection of gram-negative and gram-positive
organisms: tigecycline evaluation and surveillance
trial 2004 to 2007. Diagn Microbiol Infect Dis
2009;65(3):288-99.
13. Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E et al.
Tigecycline in the treatment of infections from multidrug resistant gram-negative pathogens. J Infect
2009;58(4):273-84.
14. Bishburg E, Bishburg K. Minocycline: an old drug for
a new century: emphasis on methicillin-resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) and Acinetobacter
baumannii. Int J Antimicrob Agents 2009;34(5):395401.
15. Sinha M, Srinivasa H, Macaden R. Antibiotic
resistance profile & extended spectrum betalactamase (ESBL) production in Acinetobacter
species. Indian J Med Res 2007; 126(1):63-7.
16. Lee K, Lee WG, Uh Y, Ha GY, Cho J, Chong Y.
VIMand
IMP-type
metallo-beta-lactamaseproducing Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp.
in Korean hospitals. Emerging Infect Dis
2003;9(7):868-71.
17. Akers KS, Chaney C, Barsoumian A et al.
Aminoglycoside resistance and susceptibility testing
errors in Acinetobacter baumannii-calcoaceticus
complex. J Clin Microbiol 2010;48(4):1132-8.
18. Gounden R, Bamford C, Van ZR, Cohen K, Maartens
G. Safety and effectiveness of colistin compared with
tobramycin for multi-drug resistant Acinetobacter
baumannii infections. BMC Infectious Diseases
2009;9(1):26.
19. Fass RJ, Barnishan J, Solomon MC, Ayers LW. In
vitro activities of quinolones, beta-lactams,
tobramycin, and trimethoprim-sulfamethoxazole
against nonfermentative gram-negative bacilli.
Antimicrob Agents Chemother 1996;40(6):1412-8.
20. Corbella X, Pujol M, Ayats J et al. Relevance of
Digestive Tract Colonization in the Epidemiology of
Nosocomial Infections Due to Multiresistant
Acinetobacter
baumannii.
Clin
Infect
Dis
1996;23(2):329-34.
21. Lortholary O, Fagon JY, Hoi AB et al. Nosocomial
Acquisition
of
Multiresistant
Acinetobacter
baumannii: Risk Factors and Prognosis. Clinical
Infectious Diseases 1995;20(4):790-6
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 27-41, UDK: 616.6-002-085(497.11)"2009/2011" ; 615.33.015.8
DOI: 10.5937/racter5-3385
Оригинални научни чланак/Original Scientific Paper
ПРЕВАЛЕНЦА И СТЕПЕН РЕЗИСТЕНЦИЈЕ УЗРОЧНИКА
ИНФЕКЦИЈА УРИНАРНОГ ТРАКТА КОД ПАЦИЈЕНАТА ЛЕЧЕНИХ
У КЛИНИЧКОМ ЦЕНТРУ КРАГУЈЕВАЦ У ПЕРИОДУ 2009-2011.
Радиша Павловић1, Слободан Јанковић1,2, Зорана Ђорђевић3
1
Факутет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу
Служба клиничке фармакологије, Клинички центар Крагујевац
3
Клиника за инфективне болести, Клинички центар Крагујевац
2
PROFILE OF URINARY TRACT INFECTIONS PATHOGENS AND THEIR
ANTIMICROBIAL RESISTANCE PATTERNS DURING THREE-YEAR
PERIOD (2009- 2011) IN THE CLINICAL CENTER KRAGUJEVAC
Radiša Pavlović1, Slobodan Janković1,2, Zorana Đorđević3
1
Faculty of Medical Science, University in Kragujevac
Department of Clinical Pharmacology, Clinical Center Kragujevac
3
Clinic for Infectious Diseases, Clinical Center Kragujevac
2
Примљен/Received: 18.2.2013.
САЖЕТАК
Инфекције уринарног тракта су чест узрок прописивања антибиотске терапије. Познавање врсте патогена и њихове резистенције на антибиотике може помоћи при одабиру адекватне терапије. У овој студији су
испитивани преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта
хоспитализованих пацијената.
Спроведена је студија пресека у болничким условима. Узето је укупно 662 узорака
урина пацијената са инфекцијом уринарног
тракта који су анализирани стандардном
процедуром. Коришћена је диск дифузиона
метода на Милер-Хинтон агару, а процена
антимикробне осетљивости је извршена
према Clinical and Laboratory Standards Institute смерницама.
Најчешћи изоловани патогени су били
Klebsiella spp. (219 изолата, тј. 33,1%), затим
Proteus mirabilis (107 изолата, тј. 16,2%), Enterobacter (86 изолата, тј. 13%), Escherichia
Прихваћен/Accepted: 22.3.2013.
ABSTRACT
Urinary tract infections are common bacterial
diseases and also a frequent reason for prescribing antibiotics. Knowledge about the type of
pathogens and their resistance patterns may help
the clinician to choose the correct treatment. In
this study, the prevalence and the resistance pattern of the main bacteria responsible for urinary
tract infections оf hospitalized patients in Clinical
centar Kragujevac was evaluated throughout a
tree-year period.
Cross-sectional study in the hospital settings
was conducted and urine samples were collected
from 662 patients with urinary tract infections
and tested using standard procedures. The diskdiffusion method on Mueller-Hinton agar according to Clinical and Laboratory Standards Institute guidelines (CLSI) was performed for assessment of antimicrobial susceptibility.
Контакт: Радиша Павловић
Факутет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу
e-mail: [email protected]
28
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
coli (82 изолата, тј. 12,4%), Pseudomonas
aeruginosa (70 изолата, тј. 10,6%), Enterococcus spp (39 изолата, тј. 5,9% ) и Proteus vulgaris (38 изолата, тј. 5,7%). Група болесника
старијих од 65 година је била најбројнија
(426 пацијената, тј. 64,4%). Грам негативне
бактерије су показале највиши степен резистенције (92,3% - 100%) на пеницилине
(ампицилин, амоксицилин, амоксицилин +
клавуланска киселина) и цефалоспорине
треће генерације (цефотаксим, цефтриаксон и
цефтазидим) (88,3% - 98, 4%), док је грам позитивни Enterococcus spp био највише резистентан на аминогликозиде (гентамицин и
амикацин) (96,8% - 100%) и флуорохинолон
ципрофликсацин (100%). Најнижи степен резистенције грам негативни патогени су показали на карбапенеме (имипенем и меропенем) и пиперацилин / тазобактам (6,9% 35,5%), док је за грам позитивни Enterococcus spp утврђен најмањи степен резистенције
на гликопептидне антибиотике (ванкомицин
и теикопланин ) (3,0% - 3,3%).
При избору антибиотика треба узети у
обзир фармакокинетику и фармакодинамику
антибиотика, стање бубрега и јетре, нежељене реакције са другим лековима, као и резултате антибиограма. Према нашим подацима, када су изазивачи инфекција уринарног тракта Klebsiella spp, Proteus mirabilis,
Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa и Proteus vulgaris емпиријски изабрани антибиотици би требало да буду карбапенеми или пиперацилин / тазобактам, а
када је изазивач Enterococcus spp, емпиријски
треба изабрати гликопептидне антибиотике.
Кључне речи: уринарни тракт, инфекција,
антибиотик, резистенција
УВОД
Инфекције уринарног тракта (ИУТ) спадају у групу обољења која се често јављају
како код хоспитализованих пацијената тако и
код пацијената који се лече на нивоу примарне здравствене заштите1,2. Процењено је
да је годишњи број случајева ових обољења у
свету око 250 милиона што представља све
већи проблем и за саме пацијенте али и за
здравствени систем у целини2. Escherichia
coli је један од најчешћих узрочника ИУТ
(75-90%)3. Друге Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Enterobacter) као и Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus и Pseudomonas spp. такође могу изазвати ИУТ3,4.
Примена антибиотске терапије код ових па-
The most frequently isolated pathogen were
Klebsiella spp. (219 isolates, i.e. 33.1%), Proteus
mirabilis (107 isolates, i.e. 16.2%), Enterobacter
(86 isolates, i.e. 13%), Escherichia coli (82 isolates, i.e. 12.4%), Pseudomonas aeruginosa (70
isolates, i.e. 10.6%), Enterococcus spp (39 isolates, i.e. 5.9% ) and Proteus vulgaris (38 isolates, i.e. 5.7%). Group of patients older than 65
years was the largest one 426 (64.4%). Gram
negative bacteria showed the highest degree of
resistance (92.3% - 100%) to penicillins (ampicillin, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid)
and third-generation cephalosporins (cefotaxime,
ceftriaxone and ceftazidime) (88.3% - 98, 4%),
while Gram positive Enterococcus spp showed
the highest degree of resistance to aminoglycosides (gentamicin and amikacin) (96.8% - 100%)
and fluoroquinolone ciprofliksacin (100%). The
lowest resistance rate of the studied Gram negative pathogens was to carbapenems (imipenem
and meropenem) and piperacillin / tazobactam
(6.9% - 35.5%), while the lowest level of resistance of gram positive Enterococcus spp was
found to glycopeptide antibiotics (vancomycin
and teicoplanin) (3.0% - 3.3%).
When choosing antibiotics, the pharmacokinetics and pharmacodynamics, renal and liver
function, adverse reactions with other drugs, as
well as the results of susceptibility testing should
be taken into consideration. According to our
data, empiric treatment for Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa and Proteus vulgaris
should include carbapenems or piperacillin / tazobactam, and when it comes to Enterococcus
spp, glycopeptide antibiotics are appropriate
choice.
Key words: urinary tract, infection, anti-bacterial agents, drug resistance
INTRODUCTION
Urinary tract infections (UTI) are frequent
disorders in both inpatients and patients who are
treated at the primary health care facilities1,2. It is
estimated that the world annual number of these
diseases is about 250 million and it is a growing
problem for the patients and for the whole health
system2. Escherichia coli is one of the most
common causes of UTI (75-90%)3. Other Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Enterobacter),
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
толошких стања је честа, а избор антибиотика ограничен обзиром на све већи раст стопе
резистенције патогена који их изазивају5.
Добро познавање локалне дистрибуције
узрочника и њихове стопе резистенције је од
великог значаја при одабиру адекватне терапије за пацијента. Изражене разлике у врсти
узрочника, стопи резистенције и употреби
антибиотика сврставају ИУТ у групу обољења чији протоколи лечења као и емпиријска
терапија у различитим срединама нису идентични и захтевају периодичну ревизију у зависности од претходно изолованих микроорганизама из урина пацијената6. Поред тога,
пол и старост пацијената могу бити значајни
фактори у утврђивању етиолошких чинилаца
ИУТ тј. могу помоћи у одређивању узрочника и дати корисне смернице за адекватан
одабир емпиријске терапије7.
Данас се за одређивање осетљивости бактерија на антибиотике и хемотерапеутике користе фенотипске (дифузиони, дилуциони и
комбиновани) и генотипске (детекција гена
резистенције на антибиотике) методе.
Најчешће је у употреби диск дифузиони метод који се заснива на принципу дифузије
антибиотика кроз чврсту хранљивзу подлогу.
Овај метод је једноставан, брз и јефтин, и
помоћу њега се истовремено може испитати
осетљивост бактерија на већи број антибиотика, с тим што се не може одредити минимална инхибиторна концентрација (МИК).
Дистрибуција узрочника ИУТ и њихова
резистенција у нашој земљи нису проучавани
у значајнијој мери8. Нема доступних података о расподели ових микроорганизама у
односу на пол и старост пацијената. Примарни циљ нашег испитивања био је да утврдимо учесталост и осетљивост проузроковача
ИУТ код пацијената који су лечени у у Клиничком центру Крагујевац у периоду од три
године (2009-2011) као и да увидимо да ли
ови подаци могу бити од помоћи за адекватан одабир емпиријске терапије.
29
Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus and
Pseudomonas spp. can also provoke UTI3,4.
Antibiotics are frequently used for these conditions,
but the choice of antibiotics is limited due to the
increasing resistance rate of UTI pathogens5.
When antibiotic therapy is decided, it is very
important to know and understand local microbial distribution and their resistance rates. Significant differences in bacterial distribution, resistance rates and utilization of antibiotics classify
UTI into a group of diseases whose treatment
protocols as well as the empirical therapy are dependent on local resistance patterns6. In addition,
gender and age are important factors in determining UTI etiology and can provide useful guidance for selecting appropriate empiric therapy7.
In order to determine susceptibility of bacteria to antibiotics and chemotherapeutics nowadays, phenotypic (disk-diffusion, dilution method
and combined) and genotypic (detection of antibiotic resistance genes) methods of susceptibility
testing are often utilized. Disc diffusion method,
based on the principle of antibiotics diffusion
through a solid substrate, is the most frequently
used. This method is simple, fast and inexpensive, and it can be used to measure susceptibility of bacteria to a number of antibiotics
at the same time, while minimum inhibitory
concentrations (MICs) can not be determined.
Prevalence of UTI pathogens and their resistance rates in our country have not been studied
extensively8. There are no available data about
distribution of these microorganisms in regard to
gender and age. The primary goal of our investigation was to determine prevalence and
susceptibility of UTI pathogens in patients hospitalized in the Clinical Center Kragujevac
during the three-year period (2009 – 2011) as
well as to establish whether these data could be
helpful in causal assessment of the UTI and in
selection of appropriate empiric therapy.
МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ
Ова студија је имала опсервациони карактер, и постављена је као студија пресека.
Подаци су прикупљани у периоду од 2009. до
2011. Године, тако да су обухваћени сви
случајеви уринарних инфекција пацијената
који су били хоспитализовани у Клиничком
центру Крагујевац на Хирушкој клиници,
Клиници за ортопедију, у Јединици интензивне неге, Клиници за неурологију, Клини-
MATERIAL AND METHODS
This was an observational study, designed as
a cross-sectional research. The data were collected during the three-year period (2009 – 2011).
All cases of UTI among the patients who were
hospitalized during that period in the Clinical
Center Kragujevac at Surgical Clinic, Orthopedic
Clinic, Intensive Care Unit, Neurology Clinic,
30
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
ци за интерну медицину, Клиници за урологију и у Центру за онкологију. Није било могуће прикупити податке о тежини ИУТ, као
ни о томе да ли се радило о рецидивантној
инфекцији или не.
Изолација и идентификација микроорганизама. Узорци су засејавани на хромогени
агар и инкубирани на 37ºC/24 часа. Број колонија већи од 105 cfu/ml (енгл.Colony forming unit) је тумачен као позитиван резултат.
Испитивање осетљивости узрочника на
антибиотике. За испитивање осетљивости
узрочника на антибиотике коришћена је
диск-дифузиона метода на Mueller-Hinton –
агару. Према препорукама CLSI (енгл. Clinical and Laboratory Standards Institute) очитаване су зоне инхибиције раста (округла
зона око диска са антибиотиком у којој нема
видљивог пораста бактерија). Измерени
пречници зона инхибиције испитиване бактерије су упоређивани са пречницима стандардних инхибиторних зона за одређену
бактерију и одређени антибиотик.
У студији је испитивана осетљивост на:
ампицилин, амоксицилин, амоксицилин +
клавуланска киселина, имипенем, меропенем,
цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, гентамицин, амикацин, ципрофлоксацин, ванкомицин, теикопланин, триметоприм/сулфаметоксазол
и
пиперацилин/
тазобактам. Тест осетљивости је интерпретиран према CLSI критеријумима који
подразумевају три категорије осетљивости (С
- осетљив – вероватноћа успеха терапије је
висока након примене уобичајених доза
антибиотика, датих на уобичајени начин, И интермедијарно [умерено] осетљив – могућ је
успех терапије ако се антибиотик примени у
максималним концентрацијама и паренетералним путем и Р - резистентан - никада се
не примењује у терапији; без обзира на дозу,
терапија је врло вероватно неуспешна)9.
РЕЗУЛТАТИ
Највећи број изолата 269 (40,6%) прикупљен је са Nеуролошке клинике Клиничког центра Крагујевац (Табела 1). Већина
пацијената од којих су узети узорци урина је
имала пласиран уринарни катетер 592
(89,4%), док су код њих 112 (16,9%) била
изолована најмање два различита изазивача
ИУТ (подаци нису приказани).
Од укупно 662 пацијента подељна у три
старосне групе, највише пацијената је било у
групи старијих од 65 година 426 (64,4%). Па-
Clinic for Internal Medicine, Urology Clinic or
Center for Oncology were included. The data
about severity and recurrence of UTI were not
available.
Isolation and identification of microorganisms. The samples were inoculated on chromogenic agar and incubated at 37 ° C/24 hours.
Colony counts greater than 105 cfu / ml (Colony
forming unit) were conosidered as positive result.
Antibiotic susceptibility testing. Disk-diffusion method on Mueller-Hinton - Agar was used
for antibiotic susceptibility testing. Zones of
growth inhibition (circular zone around antibiotic
disk with no visible growth of bacteria) were
interpreted according to CLSI recommendations
(Clinical and Laboratory Standards Institute).
Obtained diameters of bacteria inhibition zone
were compared with the standard recommended
zone diameters for appropriate bacteria and appropriate antibiotics.
The following antibiotics were tested: ampicillin, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid,
imipenem, meropenem, cefotaxime, ceftriaxone,
ceftazidime, cefepime, gentamicin, amikacin,
ciprofloxacin, vancomycin, teicoplanin, trimethoprim / sulfamethoxazole and piperacillin /
tazobactam. Sensitivity test was interpreted
according to the CLSI criteria, which include
three categories of sensitivity (S - sensitive - the
probability of success of treatment is high after
the application of the usual dose of antibiotics given in the usual way, I - intermediate
(moderately) sensitive – there is only potential
success of antibiotic therapy after parenteral
administration and with the maximum concentrations achieved, and R - resistant – it should not
be used in therapy; regardless of dose, the treatment is most likely to fail9.
RESULTS
Most of the isolates 269 (40.6%) were collected from the Neurology Clinic (Table 1). Most
of the patients from whom the urine samples
were collected had an urinary catheter (592
[89.4%]), whereas 112 (16.9%) patients had at
least two different causative agents of UTI isolated (the data are not shown).
When the total of 662 patients was divided
into three age groups, majority of the patients
(426 [64.4%]) were in the group older than 65
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
цијената старости од 35 до 64 године је било
209 (31,6%) док је најмлађа група пацијената
старости од 19 до 34 године обухватала 27
(4,1%) особа (Табела 2).
Од свих изолованих узрочника Klebsiella
spp. је била најзаступљенија (219 изолата, тј.
33,1%). Остали узрочници су имали мању
учесталост: Proteus mirabilis (107 (изолата, тј.
16,2%), Enterobacter (86 изолата, тј. (13%),
Escherichia coli (82 изолата, тј. 12,4%), Pseudomonas aeruginosa (70 изолата, тј. 10,6%),
Enterococcus spp (39 изолата, тј. 5,9% ) и
Proteus vulgaris (38 изолата, тј. 5,7%). Резултати заступљености Klebsiella spp по старосним групама су показали да је Klebsiella spp
најчешће била присутна у групи пацијената
старијих од 65 година (142 изолата), тј 64,8%
од укупног броја изоловане Klebsiella spp. у
свим испитиваним групама. Дистрибуција
изолованих патогена у осталим старосним
групама је била слична (Табела 2).
Није било значајне разлике у броју узорака пацијената мушког пола и броју узорака
пацијената женског пола (327 тј. 49,4 % и 335
тј. 50,6 %). Разлика у дистрибуцији међу половима је била најуочљивија код узорака код
којих је потврђен Pseudomonas aeruginosa
(број изолата код особа мушког пола 43 тј.
61,4%, број изолата код особа женског пола
27 тј 38,6%) или Escherichia coli (30 тј. 36,6%
и 52 тј. 63,4%) (Табела 2). У оквиру старосних група пацијената, међу особама мушког
пола, најчешћи изазивачи, изузимајући Klebsiella-u spp., нису били идентични: Proteus
mirabilis 3 изолата (27,3%) у групи пацијената старости од 19 до 34 године, Pseudomonas aeruginosa 19 изолата (16,8%) у групи
пацијената старости од 35 до 64 године и
Enterobacter 34 изолата (16,7%) у групи пацијената старости преко 65 година. Код особа
женског пола у прве две старосне групе (1934 и 35-64 године старости) најчешћи изазивач ИУТ после Klebsiella spp. је био Proteus
mirabilis; 3 изолата (18,8%) и 20 изолата
(20,8%), док је у групи пацијената старости
преко 65 година то била Escherichia coli; 38
(17,1%).
Резултати
испитивања
осетљивости
узрочника ИУТ су приказани у Табели 3. Сви
испитивани Грам-негативни узрочници су
показали вискок степен резистениције (92,3%
- 100%) на пеницилине (ампицилин, амоксицилин, амоксицилин + клавуланска киселина) као и на цефалоспорине треће генерације
(цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим)
31
years. Number of the patients between 35 and 64
years of age was 209 (31.6%), while the youngest
group, between 19 and 34 years of age, there
were 27 (4.1%) patients (Table 2).
Klebsiella spp. was the most commonly isolated pathogen (219 [33.1%]). Other microbes
were less frequent: Proteus mirabilis (107
[16.2%]), Enterobacter (86 [13%]), Escherichia
coli (82 [12.4%]), Pseudomonas aeruginosa (70
[10.6%]), Enterococcus spp (39 [5, 9%]) and
Proteus vulgaris (38 [5.7%]). The distribution of
Klebsiella spp. isolates according to the age groups showed that Klebsiella spp was commonly
present in the group of patients older than 65
years: 142 patients, which is 64.8% of the total
number of isolated Klebsiella spp. in all study
groups. Distribution of the other isolated pathogens across the remaining age groups was similar
(Table 2).
The difference in the number of samples
between male and female patients was not significant (327 [49.4%] and 335 [50.6%]). The most
pronounced difference in distribution between
genders was among the samples with confirmed
Pseudomonas aeruginosa (number of isolates in
males 43 [61.4%], number of isolates in females
27 [38.6%]) and Escherichia coli (30 [36.6%]
and 52 [63.4%]) (Table 2). Within the age groups
of patients, among male patients, the most
frequent causative agents were differently distributed, with the exception of Klebsiella spp: Proteus mirabilis 3 cases (27.3%) in the group of
patients from 19 to 34 years, Pseudomonas aeruginosa 19 cases (16, 8%) in the group of patients
from 35 to 64 years and Enterobacter 34 cases
(16.7%) in the group of patients over 65 years.
Among females within the first two age groups
(19-34 and 35-64 years), the second most common cause of UTI after Klebsiella spp. was Proteus mirabilis with 3 cases [18.8%] and 20 cases
(20.8%) respectively, while in the group of patients over 65 years the most frequent agent was
Escherichia coli 38 (17.1%).
The results of the antibiotic susceptibility testing of UTI pathogens are shown in the Table 3.
All tested Gram-negative bacteria demonstrated
high resistance level (92.3% - 100%) to penicillins (ampicillin, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid) as well as to third-generation of
cephalosporins (cefotaxime, ceftriaxone and ceftazidime) (88.3% - 98.4%), while Gram-positive
32
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
(88,3% - 98,4%), док је Грам позитивни Enterococcus spp највећи степен резистенције показао на аминогликозиде (гентамицин и амикацин) (96,8% - 100%) и флуорохинолон ципрофликсацин (100%). Резистенција Грамнегативних узрочника на карбапенеме (имипенем и меропенем) је била на нижем нивоу
(5,4%-44,9%) као и на пиперацилин/тазобактам (6,9% - 35,5%), док је најмањи степен
резистенције забележен код сојева Proteus
vulgaris на имипенем (5,4%) и пиперацилин/тазобактам (6,9%).
Најмањи степен резистенције Грам-позитивног Enterococcus spp (3,0% - 3,3%) је утврђен на гликопептидне антибиотике (ванкомицин и теикопланин). Klebsiella spp као
најчешћи узрочник ИУТ је имала најмањи
степен резистенције на меропенем (14,3%).
Од Грам-негативних испитиваних сојева најуочљивија разлика у погледу резистенције
код особа различитог пола је уочена код следећих патогена: Pseudomonas aeruginosa и
његове резистенције на пиперацилин/тазобактам (77,8% код особа мушког пола и
22,2 % код особа женског пола), имипенем
(71% и 29%) и на меропенем (69% и 31%),
Klebsiella spp на имипенем (43,8% и 56,2%),
меропенем (44,8% и 55,2%) и пиперацилин/тазобактам (55,3% и 44,7%) и Proteus mirabilis на пиперацилин/тазобактам
(28,6% и 71,4%) (Табела 3).
Enterococcus spp had the highest level of resistance to aminoglycosides (gentamicin and amikacin) (96.8% - 100%) and fluoroquinolone ciprofloksacin (100%). Resistance of Gram-negative
pathogens was lower to carbapenems (imipenem
and meropenem) (5.4% - 44.9%) and piperacillin
/ tazobactam (6.9% - 35.5%), while the lowest
level of resistance was detected in strains of
Proteus vulgaris to imipenem (5.4%) and piperacillin / tazobactam (6.9%).
Gram positive Enterococcus spp showed the
lowest level of resistance (3.0% - 3.3%) to
glycopeptide antibiotics (vancomycin and teicoplanin). As the most common cause of UTI,
Klebsiella spp had the lowest level of resistance
to meropenem (14.3%). In regard to the Gram
negative strains tested, the highest difference in
terms of resistance among opposite genders was
as following: Pseudomonas aeruginosa resistance to piperacillin / tazobactam (77.8% in males
and 22.2% in females), imipenem (71% and
29%) and meropenem (69% and 31%), Klebsiella
spp resistance to imipenem (43.8% and 56.2%),
meropenem (44.8% and 55.2%) and piperacillin /
tazobactam (55.3% and 44.7%), and Proteus mirabilis resistance to piperacillin / tazobactam
(28.6% and 71.4%) (Table 3).
Табела 1. Дистрибуција узорака урина у Клиничком центру Крагујевац
Клинике/центри
Хирушка клиника
Клиника за ортопедију
Јединица интензивне неге
Клиника за неурологију
Клиника за интерну медицину
Клиника за урологију
Центар за онкологију
Укупно
*n – број узорака урина
n* (%)
70(10,6)
117(17,7)
40(6)
269(40,6)
130(19,6)
33(5)
3(0,5)
662(100)
Table 1. Distribution of urine samples at the Clinical Centre in Kragujevac
Clinics / centers
Surgical Clinic
Orthopedic Clinic
Intensive Care Unit
Neurology Clinic
Clinic for Internal Medicine
Urology Clinic
Center for Oncology
Total
*N – number of urine samples
N* (%)
70(10.6)
117(17.7)
40(6)
269(40.6)
130(19.6)
33(5)
3(0.5)
662(100)
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
33
34
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
35
36
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
37
Табела 4. Употреба антибиотика у Клиничком центру Крагујевац у периоду од 2007 до
2011 године (ДДД/100БД1)
антибиотик / године
ципрофлоксацин
цефотаксим
цефтазидим
цефтриаксон
гентамицин
амикацин
ванкомицин
ампицилин
амоксицилин
амоксицилин + клавуланска киселина
2007
4,15
0,94
0,90
4,91
3,02
5,45
0,40
1,04
2,58
3,48
2008
5,14
1,37
1,39
4,87
2,40
5,47
0,64
0,87
2,57
3,63
2009
5,68
1,22
1,46
5,23
2,09
5,63
0,62
0,84
2,58
4,90
2010
5,48
0,78
2,08
4,62
1,84
6,05
0,80
0,67
2,29
5,49
2011
5,53
0,27
1,88
6,46
2,05
5,26
0,98
0,47
2,19
4,48
1 – дефинисане дневне дозе на 100 болесничких дана
Table 4. Utilization of antibiotics in the Clinical Center Kragujevac from 2007 to 2011
(DDD/100BD).
Antibiotic / year
Ciprofloxacin
Cefotaxime
Ceftazidime
Ceftriaxone
Gentamicin
Amikacin
Vancomycin
Ampicillin
Amoxicillin
Amoxicillin + clavulanic acid
2007
4.15
0.94
0.90
4.91
3.02
5.45
0.40
1.04
2.58
3.48
2008
5.14
1.37
1.39
4.87
2.40
5.47
0.64
0.87
2.57
3.63
2009
5.68
1.22
1.46
5.23
2.09
5.63
0.62
0.84
2.58
4.90
2010
5.48
0.78
2.08
4.62
1.84
6.05
0.80
0.67
2.29
5.49
2011
5.53
0.27
1.88
6.46
2.05
5.26
0.98
0.47
2.19
4.48
ДИСКУСИЈА
DISCUSSION
Примарни циљ ове студије био је да утврдимо учесталост и осетљивост узрочника
ИУТ код хоспитализованих пацијената у периоду од три године (2009-2011). Како су, у
односу на податке из литературе6, уочене разлике у врсти узрочника, стопи резистенције
и употреби антибиотика, други циљ нашег
испитивања био је да увидимо да ли ови подаци могу помоћи у процесима адаптације
локалних протокола лечења и емпиријског
одређивања терапије ИУТ. Велики број аутора је показао да је најчешћи узрочник ИУТ
Escherichia coli, било да се ради о пацијентима који су хоспитализовани, било да се ради
о пацијентима који се лече на нивоу примарне здравствене заштите4,8,10,11. Према нашим
подацима, овај узрочник је тек на четвртом
месту по учесталости са укупно 82 изолата
(12,4%). Најчешћи узрочник ИУТ у нашем
испитивању је Klebsiella spp. са укупно 219
изолата што чини 33,1% свих изолованих патогена, и разликује се од података из литературе12. Ипак, висока учесталост овог уро-патогена у нашој популацији вероватно је по-
The primary objective of this study was to
determine prevalence and susceptibility of UTI
pathogens in hospitalized patients over the period
of three years (2009-2011). We also intended to
compare our results with published literature on
this topic6, in order to establish whether these
data can help in the processes of local treatment
protocols development and choice of empirical
antibiotic therapy of the UTI.
Many authors showed that the most common
cause of UTI is Escherichia coli, in both hospitalized and in the patients treated at the primary
health care4,8,10,11. According to our data, it is
only the fourth most frequent agent of UTI with a
total of 82 isolates (12.4%). The most common
cause of UTI in our study was Klebsiella spp.
with a total of 219 isolates accounting for 33.1%
of all isolated pathogens, which was not observed
in other studies12. However, a high frequency of
this pathogen in our study population likely re-
38
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
следица утицаја више фактора: тежине
болести пацијената, предходне употребе антибиотика – флуорохинолона, цефалоспорина, гликопептида, аминогликозида15,16, хируршких интервенција, хоспитализације у јединицама интензивне неге16 као и саме
особине Klebsiella spp да се преноси путем
руку медицинског особља и у мањем броју
случајева преко контаминиране медицинске
опреме и течности. Висока учесталост Klebsiella spp. у испитиваним узорцима могла би
се објаснити подацима приказаним у Табели
4, који указују на повећану употребу појединих антибиотика у периоду од 2007. до 2011.
године у Клиничком центру Крагујевац.
Слично другим испитивањима13, популација старости преко 65 година је највише
била подложна ИУТ (38,6% вс 64,4%) и у
оквиру наше студије. Даље, сојеви Escherichia coli су били више заступљени код особа
женског пола у популацији пацијената старијих од 65 година, као и код особа женског
пола у целокупној посматраној популацији,
што је такође у складу са неким од претходних студија7,13. У литератури је показана већа
заступљеност Pseudomonas aeruginosa код
мушкараца у популацији старости преко 65
година као и код мушкараца у целокупној
посматраној популацији7,13, што је потврђено
и у нашем испитивању (Табела 2). Већа
учесталост Pseudomonas aeruginosa код мушкараца који имају ИУТ се може објаснити
подацима из до сада публикованих студија.
Наиме показано је да се Pseudomonas aeruginosa чешће јавља код особа мушког пола, код
особа које су претходно користиле антибиотску терапију, код особа које су претходно
имале неку од интервенција на уринарном
тракту као и код особа који имају поремећај
функционисања мокраћне бешике тзв. неурогену бешику13,14. Подаци из наше студије показују да је од укупно 70 пацијената (43
особе мушког пола и 27 особа женског пола)
са ИУТ код којих је изолован Pseudomonas
aeruginosa, њих 50 (71,4%) користило антибиотике месец дана пре хоспитализације, и
да је код 65 пацијената (92,6%) био пласиран
уринарни катетер (подаци нису приказани).
Просечна резистенција свих испитиваних
сојева у нашем испитивању је била на високом нивоу (70,3%) посебно када су у питању
пеницилински антибиотици и цефалоспорини треће генерације. Резистенција Klebsiella
spp на поменуте антибиотике у нашем истраживању се кретала од 94,1% до 100%. Претходни подаци показују нешто нижи степен
flect the impact of several factors: severity of disease, previous use of antibiotics – fluoroquinolones, cephalosporins, glycopeptides, aminoglycosides15,16, surgical intervention, hospitalization in intensive care unit16 as well as the
properties of Klebsiella spp itself: transfer by the
hands of medical staff and, in minor extent, through contaminated medical equipment and fluids.
High incidence of Klebsiella spp. in the tested
samples could be explained by the data presented
in Table 4, indicating increased utilization of
certain antibiotics during the period 2007 - 2011
in the Clinical Center Kragujevac.
In accordance to results of other studies13, the
population aged over 65 years was the most susceptible to UTI (38.6% vs. 64.4%) in our study.
Furthermore, strains of Escherichia coli were
more present in females older than 65 years and
in females of all ages, which is also consistent
with some previous reports7,13. It was shown that
Pseudomonas aeruginosa is more common in
males over 65 years and in males of all ages7,13,
which was also confirmed in our study (Table 2).
Higher incidence of Pseudomonas aeruginosa in
men with UTI can be explained by the data from
literature. Actually it was shown that Pseudomonas aeruginosa occurs more frequently in males,
in patients who have previously used antibiotics,
in patients who previously had one of the interventions in the urinary tract as well as in the patients with functional disorder of the urinary bladder called neurogenic bladder13,14. The data from
our study showed that out of 70 patients (43 males and 27 females) with UTI and isolated Pseudomonas aeruginosa, 50 (71.4%) received antibiotics one month before hospitalization, and 65
patients (92.6%) had urinary catheter (the data
are not shown).
The average resistance rate of all tested
pathogens in our study was high (70.3%),
especially to penicillin antibiotics and third-generation cephalosporins. Klebsiella spp resistance
rate to aforementioned antibiotics in our study
ranged from 94.1% to 100%. Previous data indicated a slightly lower level of resistance (58% 74%) and (42.9% - 78.6%)17,18, whereas a study
from Canada showed low Klebsiella spp resistance to penicillin antibiotics and third-genera-
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
резистенције (58% - 74%) и (42,9% - 78,6%)17,18,
док су истраживања у Канади показала учесталост резистенције Klebsiella spp на пеницилинске антибиотике и цефалоспорине
треће генерације од 0% до 6,6%19. Овако
низак ниво резистенције ових патогена се
објашњава контролисаном употребом и малом потрошњом ових антибиотика19, што
није случај у Клиничком центру Крагујевац
(табела 4).
Сличан степен резистенције је у нашем
испитивању показао и Proteus мirabilis
(92,4%-100%). Мања осетљивост је показана
у претходним студијама (32% - 80%)20, док је
у Шпанији степен резистенције Proteus
мirabilis-а био од 1 % до 7,6%21. Показано је
да су главни фактори ризика за настанак резистенције Proteus мirabilis-а предходна употреба флуорохинолона и цефалоспорина, боравак пацијента у установи хоспиталног
типа, пласирање уринарног катетера као и
претходна хоспитализација22. У нашој студији, од 107 пацијената код којих је изолован
Proteus мirabilis, 73 пацијента (68,2%) је користило неки од антибиотика у периоду од
месец дана пре хоспитализације, 103 пацијента (96,3%) је имало пласиран уринарни катетер, а 16 пацијената (15%) је претходно, у
периоду од једне године, било хоспитализовано (подаци нису приказани).
Enterobacter је у нашем испитивању као и
Escherichia coli показао сличан ниво резистенције на пеницилинске антибиотике као и
на цефалоспорине треће генерације (94,4% 100%) и (67,2% - 96,4%). Подаци из других
испитивања се нису много разликовали (20%
- 60%)18 или су показивали нешто нижи степен резистенције (20,4% - 37,1%) када је у
питању Enterobacter (19), док је степен резистенције Escherichia coli знатно нижи (9% 40%) и (0,9% - 4,4%)18,19.
Грам-позитивни Enterococcus spp је показао ниво резистенције од 60,9% до 70,6% на
пеницилинске антибиотике што је такође на
вишем нивоу од резултата претходних истраживања (47,3% - 48,6%) и (20,4% - 37,1%)23,19.
Највећу осетљивост Грам негативни уропатогени су показали на карбапенеме (5,4% –
44,9%) и пиперацилин/тазобактам (6,9% 35,5%), док је Грам-позитивни Enterococcus
spp био највише осетљив на ванкомицин и
теикопланин (3% - 3,3%). Pseudomonas aeruginosa је изазивач са највећим степеном резистенције на карбапенеме, тачније имипенем (44,9%) што је у складу са запажањима
из више истраживања различитог трајања,
39
tion cephalosporins: from 0% to 6.6%19. Low resistance level of these pathogens can be
explained by controlled use and low utilization of
these antibiotics19, which is contrary to the situation in Clinical Center Kragujevac (Table 4).
Similar degree of resistance in our study
showed Proteus mirabilis (92.4% -100%). Higher susceptibility of this agent was shown in
some previous studies (32% - 80%)20, while the
level of resistance of Proteus mirabilis in Spain
ranged from 1% to 7.6%21. It was shown that the
main risk factors for emergence of Proteus mirabilis resistant strains are previous use of
fluoroquinolones and cephalosporins, hospitalization, placement of a urinary catheter and previous hospitalization22. In our study, 73 (68.2%)
out of 107 patients with isolated Proteus mirabilis
received antibiotics one month before hospitalization, 103 patients (96.3%) had a urinary catheter, and 16 patients (15%) were hospitalized during the last year (the data are not shown).
In our study Enterobacter and Escherichia
coli showed similar level of resistance to penicillin antibiotics as well as to the third-generation
cephalosporins (94.4% - 100%) and (67.2% 96.4%), respectively. Results from other studies
showed lower (20% - 60%)18 or very low level of
resistance (20.4% - 37.1%) of Enterobacter19,
while the resistance rate of Escherichia coli was
extremely low (9% - 40% in one study, and 0.9%
- 4.4% in another)18,19.
Resistance rate of Gram positive Enterococcus spp to penicillin antibiotics ranged from
60.9% to 70.6%, which is also higher than in other studies (47.3% - 48.6% in one study, and
20.4% - 37.1% in another)23,19.
Gram-negative pathogens were the most susceptible to carbapenems (5.4% - 44.9%) and piperacillin / tazobactam (6.9% - 35.5%), while
Gram positive Enterococcus spp showed the
lowest resistance rate to vancomycin and teicoplanin (3% - 3.3%). Pseudomonas aeruginosa is
a pathogen with the highest resistance rate to carbapenems (e.g. resistance to imipenem was
44.9%) among Gram-negative bacteria, which is
consistent with observations from several studies
of varying duration, conducted over 15 years25.
Carbapenems and piperacillin / tazobactam are
40
Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић
спроведених у периоду од 15 година25. Карбапенеми и пиперацилин/тазобактам су антибиотици избора када су Грам-негативне
инфекције у питању тј. Грам-негативни уропатогени су показали најмањи степен резистенције на ове антибиотике и по другим
ауторима19,26. Гликопептидни антибиотици
ванкомицин и теикопланин би били суверени
у борби против Грам-позитивног Enterococcus spp према нашој студији, мада се у појединим истраживањима јављају и резистенти
сојеви27,28.
Најзад, при избору антибиотка треба
имати у виду више фактора: фармакокинетске и фармакодинамске особине лека,
очуваност функција бубрега и јетре, минимум могућих непожељних реакција са другим лековима, као и резултате антибиограма
који представља само један од фактора при
избору антибиотика и кога треба узети са резервом29.
ЗАКЉУЧАК
У Клиничком центру Крагујевац, Грамнегативни изазивачи су били чешће изоловани од Грам-позитивних, а сојеви Klebsiella
spp. су били најчешћи међу њима. Имајући у
виду пол и старост, особе старије од 65 година су подложније ИУТ при чему је Pseudomonas aeruginosa чешће изолован код особа
мушког пола, а Escherichia coli код особа
женског пола.
Према нашим резултатима када су Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter,
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и
Proteus vulgaris у питању емпиријски треба
изабрати карбапенеме или пиперацилин/тазобактам, док када је у питању Enterococcus spp емпиријски треба изабрати гликопептидне антибиотике.
antibiotics of choice for Gram-negative
infections according to our data. Gram-negative
UTI pathogens showed the lowest level of
resistance to these antibiotics in other studies as
well19,26. Glycopeptide antibiotics vancomycin
and teicoplanin were very active in vitro against
Gram-positive Enterococcus spp in our study,
although resistant strains occurred in some
studies27,28. However, when selecting an
antibiotic, several factors should be taken into
account: pharmacokinetic and pharmacodynamic
properties of drugs, kidney and liver function,
possible adverse reactions of antibiotics, and the
results of susceptibility testing29.
CONCLUSION
Gram-negative pathogens were more
frequently isolated than Gram positive in Clinical
Center Kragujevac, and the strains of Klebsiella
spp. were the most common among them.
Bearing in mind age and gender of a patient,
those over 65 are more susceptible to UTI,
Pseudomonas aeruginosa is more frequent in
males and Escherichia coli more frequent in
females, with the exception of Klebsiella spp.
According to our results, Klebsiella spp,
Proteus mirabilis, Enterobacter, Escherichia
coli, Pseudomonas aeruginosa and Proteus
vulgaris infections should be treated empirically
with carbapenems or piperacillin / tazobactam,
and when it comes to Enterococcus spp infection,
glycopeptide antibiotics should be the first
choice.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1.
Bergman M, Nyberg S, Huovinen P, Paakkari P,
Hakanen A, -Finnish Study Group for Antimicrobial
Resistance . Association between Antimicrobial
Consumption and Resistance in Escherichia coli.
Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2009
53(3): 912-7.
2.
Ronald AR, Nicolle LE, Stamm E, Krieger J, Warren
J, Schaeffer A, Naber KG,Hooton TM, Johnson J,
Chambers S, Andriole V. Urinary tract infection in
adults: research priorities and strategies. Int J
Antimicrob Agents 2001; 17(4): 343-8.
Magliano E, Grazioli V, Deflorio L, Leuci AI,
Mattina R, Romano P, Cocuzza CE. Gender and agedependent etiology of community-acquired urinary
tract infections. ScientificWorldJournal. 2012 ;2012:
id 349597.
3.
4.
5.
6.
7.
Nicoletti J, Kuster SP, Sulser T, Zbinden R, Ruef C,
Ledergerber B, Weber R. Risk factors for urinary tract
infections due to ciprofloxacin-resistant Escherichia
coli in a tertiary care urology department in
Switzerland. Swiss Med Wkly 2010; 140: 13059.
Kahlmeter G. An international survey of the
antimicrobial susceptibility of pathogens from
uncomplicated urinary tract infections: the ECOSENS Project. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1):
69-76.
Giamarellou H. Multidrug-resistant Gram-negative
bacteria: how to treat and for how long. Int J
Antimicrob Agents 2010; 36S: 50-4.
Livermore DM, Pearson A. Antibiotic resistance:
location, location, location. Clin Мicrobiol Infect
2007; 13 (Suppl 2): 7-16.
Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код
пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду 2009-2011.
8.
Potic M, Ignjatovic I. Catheter-associated and
nosocomial urinary tract infections: antibiotic
resistance and influence on commonly used
antimicrobial therapy. Int Urol Nephrol 2009; 41(3):
461-4.
9.
CLSI.. Performance standards for antimicrobial
susceptibility
testing.
2011.
Twenty-first
informational supplement.
10. Kahlmeter G, Poulsen HO. Antimicrobial
susceptibility of Escherichia coli from communityacquired urinary tract infections in Europe: the
ECO·SENS study revisited. Int J Antimicrob Agents
2012; 39(1): 45-51.
11. Farrell DJ, Morrissey I, de Rubeis D, Robbins M,
Felmingham D. A UK multicentre study of the
antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens
causing urinary tract infection. J Infect 2003; 46(2):
94-100.
12. Dada-Adegbola HO, Muili KA. Antibiotic
susceptibility pattern of urinary tract pathogens in
Ibadan, Nigeria. Afr J Med Med Sci 2010;
39(3):173-9.
13. Linhares I, Raposo T, Rodrigues A, Almeida A.
Frequency and antimicrobial resistance patterns of
bacteria implicated in community urinary tract
infections: a ten-year surveillance study (20002009). BMC Infect Dis 2013; 13: 19.
14. Tabibian JH, Gornbein J, Heidari A, Dien SL, Lau
VH, Chahal P, Churchill BM, Haake DA.
Uropathogens and host characteristics. J Clin
Microbiol 2008; 46(12): 3980-6.
15. Gasink L, Edelstein P, Lautenbach E, Synnestvedt
M, Fishman N. Risk Factors and Clinical Impact of
Klebsiella pneumonia Carbapenemase-Producing K.
pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;
30(12): 1180-5.
16. Falagas M, Rafailidis P, Kofteridis D. Risk factors of
carbapenem-resistant
Klebsiella
pneumonia
infections: a matched case–control study. J
Antimicrob Chemother 2007; 60: 1124-30.
17. Subramanian P, Shanmugam N, Sivaraman U,
Kumar S, Selvaraj S. Antiobiotic resistance pattern
of biofilm-forming uropathogens isolated from
catheterized patients in Pondicherry, India. Australas
Med J 2012; 5(7): 344-8.
18. Ghadiri H, Vaez H, Khosravi S, Soleymani E. The
antibiotic resistance profiles of bacterial strains
isolated from patients with hospital-acquired
bloodstream and urinary tract infections. Crit Care
Res Pract 2012; 2012: 890797.
41
19. Karlowsky JA, Lagacé-Wiens PR, Simner PJ,
DeCorby MR, Adam HJ, Walkty A, Hoban DJ,
Zhanel GG. Antimicrobial resistance in urinary tract
pathogens in Canada from 2007 to 2009: CANWARD
surveillance study. Antimicrob Agents Chemother
2011; 55(7): 3169-75.
20. Feglo KP, Gbedema YS, Armar QNS, Adu-Sarkodie
Y, Opoku-Okrah C. Occurrence, species distribution
and antibiotic resistance of Proteus isolates: A case
study at the Komfo Anokye Teaching Hospital
(KATH) in Ghana. Int J Pharm Sci Res 2010; 1(9):
347-52.
21. Cantón R, Loza E, Aznar J, Calvo J, Cercenado E,
Cisterna R, Romo FG, Hontangas JL, Calvo CR,
Barrenechea AI, Tubau F, Weber I, Yuste P,
Cavanillas R; SMART-Spain Working Group.
Antimicrobial susceptibility of Gram-negative
organisms from intraabdominal infections and
evolution of isolates with extended spectrum βlactamases in the SMART study in Spain (20022010). Rev Esp Quimioter 2011; 24(4): 223-32.
22. Tumbarello M, Trecarichi EM, Fiori B, Losito AR,
Tiziana D, Campana L, Spanu T. Multidrug-resistant
Proteus mirabilis bloodstream infections: risk factors
and outcomes. Antimicrob Agents Chemother 2012;
56(6): 3224-31.
23. Sreeja S, Babu SPR, Prathab AG. The Prevalence and
the Characterization of the Enterococcus Species from
Various Clinical Samples in a Tertiary Care Hospital.
J Clin Diagn Res 2012; 6(9): 1486-88.
24. Salem-Bekhit MM, Moussa IMI, Muharram MM,
Alanazy FK, Hefni HM. Prevalence and antimicrobial
resistance pattern of multidrug-resistant enterococci
isolated from clinical specimens. Indian J Med
Microbiol 2012; 30(1): 44-51.
25. Zilberberg MD, Chen J, Mody SH, Ramsey AM,
Shorr AF. Imipenem resistance of Pseudomonas in
pneumonia: a systematic literature review. BMC
Pulm Med 2010; 10: 45.
26. Tan TY, Hsu LY, Koh TH, Ng LSY, Tee NWS,
Krishnan P, Jureen R. Antibiotic resistance in gramnegative bacilli: a Singapore perspective. Ann Acad
Med Singap 2008; 37(10): 819-25.
27. Thierfelder C, Keller PM, Kocher C. Vancomycinresistant Enterococcus. Swiss Med Wkly 2012; 142:
w13540.
28. Johnson PDR, Ballard SA, Grabsch EA, Stinear TP,
Seemann T, Young HL, Howden BP. A sustained
hospital
outbreak
of
vancomycin-resistant
Enterococcus faecium bacteremia due to emergence
of vanB E. faecium sequence type 203. J Infect Dis
2010; 202(8): 1278-86.
29. Jankovic S. Rational Use Of Antibiotics In Clinical
Practice. Racionalna terapija 2009; 1(1): 1-6.
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 43-59, UDK: 159.942.072:615.15(497.11)"2012" ; 614.253 ; 174:615.15
DOI: 10.5937/racter5-2537
Оригинални научни чланак/Original Scientific Paper
УТИЦАЈ ЕМОЦИОНАЛНЕ ИНТЕЛИГЕНЦИЈЕ ФАРМАЦЕУТА И
ФАРМАЦЕУТСКИХ ТЕХНИЧАРА НА ПОТЕНЦИЈАЛ ЗА
ОСТВАРЕЊЕ КОМПЛИЈАНСЕ
Душан Томовић
Факутет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу
IMPACT OF EMOTIONAL INTELLIGENCE OF PHARMACIST
AND PHARMACY TECHICIANS ON POTENTIAL
FOR ACHIEVING COMPLIANCE
Dušan Tomović
Faculty of Medical Science, University in Kragujevac
Примљен/Received: 10.9.2012.
СКРАЋЕНИЦЕ:
EIQ – емоционална интелигенција
ТEIQ – тест емоционалне интелигенције
САЖЕТАК
Емоционална интелигенција представља
способност обраде емоционалних информација које имају утицај на бројне когнитивне
процесе од значаја за постизање професионалне успешности. Проучавање емоционалне
интелигенције, у циљу имплементације овог
концепта у фармацеутску праксу, је од
значаја ради побољшања односа фармацеута
и пацијената. Циљ ове студије био је да се
утврди повезаност емоционалне интелигенције и потенцијала за остварење комплијансе
код пацијената, уз анализу различитих
чинилаца који могу на њих утицати.
У студију је укључено 102 испитаника,
фармацеута и фармацеутских техничара, из
25 апотека у Крагујевцу. Сви испитаници су
добили анкету, контролну листу за саветовање пацијената и тест емоционалне интелигенције. За испитивање повезаности емоционалне интелигенције и потенцијала за остварење добре комплијансе код пацијента коришћен је тест линеарне корелације.
Прихваћен/Accepted: 31.12.2012.
ABBREVIATIONS:
EIQ – emotional intelligence
ТEIQ – test of emotional intelligence
ABSTRACT
Emotional intelligence is defined as ability to
process emotional information which have impact on many cognitive processes of significance
for achieving professional success. Studying of
emotional intelligence, in order to implement this
concept in pharmacy practice, is important to improve relationship between pharmacists and patients. The aim of this study was to determine the
relationship of emotional intelligence and potential for achieving patient’s compliance, considering various factors that may influence them.
The study included 102 patients, pharmacists
and pharmacy technicians from 25 pharmacies in
Kragujevac. All patients received the questionnaire, a checklist for patient counseling and a test
of emotional intelligence. The relationship between emotional intelligence and potential for
achieving good patient’s compliance was statistically tested by linear correlation.
Контакт: Душан Томовић
Факултет медицинских наука, Светозара Марковића 69, 34000 Крагујевац
e-mail: [email protected]
44
Душан Томовић
Показао се да емоционална интелигенција корелира са потенцијалом за побољшање комплијансе (r=0,432). Средња вредност поена остварених на тесту емоционалне
интелегенције била је 185,05±1,84, док је
просечна вредност укупне вредности бодова
за постизање добре комплијансе износила
17,35±0,56. Различити фактори: врста власништва над апотеком, допринос успеху апотеке и задовољство струком су статистички
заначајно повезани са нивоом емоционалне
интелигенције, док је потенцијал за остварење комплијансе зависио од дужине радног
стажа, компетентности, професионалног напретка фармацеутских радника и присуства
хроничног болесника у породици.
Ова студија је показала да су фармацеутски радници са вишим нивоом емоционалне
интелигенције имали већи потенцијал за побољшање комплијансе пацијената. Утврђено
је да је ниво емоционалне интелигенције
фармацеутских радника значајно повезан са
задовољством стручним радом, доприносом
напретку апотеке и врстом власништва над
апотеком у којој се ради. Дужина радног
стажа, компетентност и виђење могућности
професионалног напретка су се статистички
значајно разликовале између особа са различитим нивоом потенцијала за унапређење
комплијансе. Виши потенцијал за остварење
комплијансе је константован код особа које у
породици имају пацијента са хроничном болешћу.
It was shown that emotional intelligence
significantly correlated with potential to improve
compliance (r = 0.432). The mean value of emotional intelligence score was 185.05 ± 1.84, while
the average value of the achievement of good
compliance score was 17.35 ± 0.56. Different
factors like ownership over pharmacy, professional satisfaction and contribution to pharmacy
prosperity were significantly associated with
level of emotional intelligence, while potential
for achieving compliance depended on years of
work experience, competence, professional development of pharmaceutical staff and caring for
a patient with chronic disease at home.
Кључне речи: емоционална интелигенција, комплијанса, фармацеут, пацијент
Key words: emotional intelligence, compliance, pharmacist, patient
УВОД
INTRODUCTION
Емоционална интелигенција
Emotional intelligence
Емоционална интелигенција је релативно
нови предмет истраживања у психологији,
који у последњих петнаестак година привлачи велику пажњу јавности. Овај концепт се
први пут појавио у научној литератури у раним деведесетим годинама прошлог века, за
шта су заслужни аутори, Peter Salovey и John
D. Mayer1,2 . Дефинисали су је као скуп способности које би требало да допринесу
тачној процени и изражавању сопствених
емоција, али и процени туђих емоција, имајући у виду њихов утицај на мотивацију,
планирање и постизање циљева у животу3.
Дакле, она означава тип интелигенције који
укључује способност обраде емоционалних
информација3,4,5.
Emotional intelligence is relatively new subject of research in psychology, which has attracted much public attention in the last fifteen
years. This concept appeared for the first time in
scientific literature during early nineties of the
last century, thanks to the Peter Salovey and John
D. Mayer1,2. They defined emotional intelligence
as a "set of skills which should contribute to
accurate assessment and expression of one’s own
emotions and emotions of others, taking into
account their impact on motivation, planning and
achieving goals in life"3. Therefore, it indicates
the type of intelligence which involves ability to
process emotional information3,4,5.
This study showed that pharmaceutical staff
with higher level of emotional intelligence had
greater potential for achieving compliance. It was
found that the level of emotional intelligence of
pharmaceutical staff was significantly associated
with professional satisfaction, contribution to
prosperity of a pharmacy and ownership over
pharmacy where the study participant worked.
Professional experience, competence and taking
opportunities for professional development differed significantly between people with different
levels of potential for improving compliance in
their patients. A higher potential for achieving
compliance was found among the staff who had
a patient with chronic disease to care for at home.
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
Нове проширене верзије појма емоционалне интелигенције, су обухватиле све већи
спектар способности, које су разврстане у
четири нивоа од једноставнијих до сложених
психолошких процеса. Од људи са високим
нивоом EIQ очекује се да брже напредују
кроз споменуте способности и да их савладају у већем броју.
Најнижи ниво емоционалне интелигенције представља способност и вештину особе
да тачно уочи емоционални образац који се
односи на перцепцију, процену и изражавање
емоција. Други ниво укључује способности
коришћења емоција на начине који олакшавају интелектуалне процесе. Трећи ниво
укључује способност разумевања и анализирања емоција, као и употребу емоционалних
знања (разликовање нетрпељивости и беса).
Највиши ниво емоционалне интелигенције је
рефлексивна, свесна регулација емоција у
сврху емоционалног и интелектуалног развитка. Развијена способност на овом нивоу
је отвореност према осећајима, без обзира да
ли су они пријатни или непријатни. Једино
ако је особа свесна својих осећаја и отворена
према њима, може о њима нешто и
научити1,2.
Да су истраживања у вези емоционалне
интелигенције у експанзији сведочи пораст
броја радова на ову тему. Међутим, има мало
радова који се баве применом овог концепта
у фармацеутској делатности. То даје базу за
даље истраживање онога што нас чини прагматичнијим у контакту са људима и уједно
побољшава креативност и флексибилност у
решавању проблема са којима се свакодневно
сусрећемо1,6,7,8,9.
Комплијанса
"Лекови не делују, ако их људи не узимају" је реченица коју је изговорио Dr C.
Everet Koop на симпозијуму о побољшању
комплијансе 1984. са намером да скрене
пажњу на овај важан проблем10.
Једна од најшире прихваћених дефиниција комплијансе пацијента каже да је то
"степен сагласности стварног дозирања лека
са прописаним терапијским режимом" 5,10. То
наводи на чињеницу да је комплијанса пацијента пасивна радња која више подразумева
безпоговорно придржавање ауторитарној
одлуци лекара у намери да се постигне максимални ефекат терапије, него што је то процес заједничког доношења одлука. Међутим,
она поред адекватног узимања лекова подразумева и промену режима исхране и живот-
45
The new expanded versions of the concept of
emotional intelligence consequently included an
increasing range of skills, which have been classified in four levels from simple to complex psychological processes. From people with high EIQ
it is expected to make quick progress through the
mentioned skills and to master majority of them.
The lowest level of emotional intelligence is
the ability of person to notice correct emotional
pattern that is related with perception, evaluation
and expression of emotion. The second level
includes the ability to use emotions in ways that
facilitate intellectual processes. The third level
includes the ability to understand and analyze
emotions and use emotional knowledge (distinguishing hostility and anger). The highest level of
emotional intelligence is reflexive, conscious
regulation of emotion for the purpose of emotional and intellectual development. Developed
ability at this level is openness to feelings,
whether they are pleasant or unpleasant. Only if
the people are aware of their feelings and open to
them, they can learn about them1,2.
Research about emotional intelligence is in
expansion, based on the number of papers on this
topic. However, there are few articles which deal
in with implementation of this concept in the
pharmaceutical industry. This provides the basis
for further research, to investigate what is it that
makes us more pragmatic in contact with people
and enhances creativity and flexibility in solving
problems which we encounter daily1,6,7,8,9.
Compliance
"Drugs don’t work if people don’t take
them." – It is the famous sentence of Dr. C.
Everett Koop at a symposium about improving
compliance in 1984., said out in order to draw
attention to this important problem10.
One of the most widely accepted definition
of patient compliance says that compliance is "
the degree of agreement of real history of drug
dosage with the prescribed therapeutic regime"5,10. This suggests that patient compliance is
a passive activity which involves more adherence
to authoritative decision of the physician in order
to achieve maximum treatment response, than it
is a joint decision-making. However, it involves,
besides adequate drug therapy, changing diet and
lifestyle. Compliance is the result of the behavior
46
Душан Томовић
ног стила. Комплијанса представља однос
пацијента према терапији/лечењу настао под
утицајем индивидуалних, друштвених, културолошких,
здравствених
и
других
чинилаца7,10. Фактори који утичу на степен
комплијансе су тројаки: фактори везани за
пацијента, фактори везани за болест пацијента и фактори везани за терапију10,11. Фармацеути треба да представљају стручни ауторитет за пацијента. Неизоставно је да фармацеути спроводе бар основну здравствену
едукацију пацијената, као и да побољшају
сарадњу са лекаром као темељ за постизање
боље ефикасности терапије12.
Вештина комуникације је кључна способност у унапређењу комплијансе. У оквиру
процеса комуникације учествују две особе,
једна која шаље поруку и друга која је прима.
Међутим, да би се остварила правилна комуникација важно је не само обратити пажњу
на садржај поруке, већ и на то како је повратна информација схваћена и да ли су постојале препреке за прихватање поруке. Повратна информација је веома значајна, јер
представља доказ да је пацијент добро схватио инструкције које је добио од фармацеутског особља. Информације које се пружају
пацијенту треба да задовоље одређене критеријуме: доступност, тачност, уравнотеженост, конзистентност, заснованост на доказима, поузданост, поновљивост, разумљивост, довољан обухват и правовременост.
Саветовање је добро "скројити" према пацијенту и наћи баланс између жеље пацијента
везане за информације о лековима и информација које је неопходно дати. На крају сваког саветовања пацијентима треба написати и
писана упутства за примену лекова за случај да
пацијент заборави информације које је добио.
Одговорност фармацеутског особља је да
одржава, развија и шири своја знања, вештине и ставове, у циљу обезбеђења континуиране професионалне компетентности током
читаве каријере. Измештање тежишта са лека
ка болеснику је приоритетан циљ у савременом приступу фармацеутском позиву. То доноси додатно повећање одговорности, али
чини фармацеута неопходним чланом здравственог тима који је задужен да обезбеди високо професионалну фармакотерапијску
услугу у циљу промоције здравља, превенције болести и спровођења рационалне
фармакотерапије13-21.
of the patient to prescrbed therapy/treatment and
it is influenced by individual, social, cultural,
health and other factors7,10. Factors which affect
the degree of compliance are three-fold: patient
factors, patient’s disease factors and therapy factors10,11. Pharmacists should represent professional authority for the patient. At least basic
health education of patients as well as improving
collaboration with the physicians are necessary
prerequisites for achieving better efficiency of
therapy12.
Communication skills are a key capability for
improving compliance. Two persons are participating within the process of communication, the
first person who sends the message and the second person who receives that message. However, in order to achieve proper communication,
it isn’t important only to pay attention to the
content of the message, but also how it was
understood and were there barriers to the acceptance of the message. Feedback information is
very important, because it provides evidence that
the patient understood the instructions given by
the pharmaceutical staff. Information which is
provided to the patient should fulfill certain criteria: availability, accuracy, balance, consistency,
soundness of evidence, reliability, reproducibility, user-friendliness, range and time. Consultation should be "tailored" to the patient and find a
balance between the desire of the patient to be
informed about medicines and information which
is necessary to be given to the patient. At the end
of each counseling patients should write down
instructions about use of drugs, in the case that
they forget information which were received.
Responsibility of pharmaceutical staff is to
maintain, develop and expand their knowledge,
skills and attitudes, in order to ensure continuous
professional competence during their careers.
Turning the focus from the drug to the patient is a
priority in the modern approach to pharmaceutical profession. It brings additional accountability,
but it gives to pharmacists an opportunity to become a member of the healthcare team and to be
responsible for provision of a highly professional
pharmacotherapeutic service with the aim of
health promotion, disease prevention and implementation of rational pharmacotherapy13-21.
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
47
Циљеви истраживања
The aims of the study
Примарни циљ истраживања је да се
испита утицај емоционалне интелигенције
фармацеута и фармацеутских техничара на
побољшање потенцијала за остварење комплијансе. Поред тога, секундарни циљеви су:
(1) да се испита како се задовољство струком
и допринос успеху апотеке одражавају на
ниво емоционалне интелигенције фармацеута
и фармацеутских техничара и (2) да се утврди повезаност нивоа емоционалне интелигенције и врсте власништва над апотеком у
којој је запослен фармацеутски стручњак.
Такође је испитивана повезаност компетентности, могућности професионалног напретка
и дужине радног стажа фармацеутских радника са комплијансом.
Primary aim of this study was to examine
influence of emotional intelligence of pharmacists and pharmacy technicians on improving
potential for achieving compliance. In addition,
secondary aims were to examine how satisfaction
by professional activities and contribution to the
success of pharmacy influence level of emotional
intelligence of pharmacists and pharmacy technicians, and to determine association between the
level of emotional intelligence and ownership of
the pharmacy where the pharmacist or technitian
works. Also, the connection between competence, opportunities for professional advancement and working experience with the potential
to improve compliance was examined.
МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ
Истраживање је спроведено као студија
пресека међу фармацеутима и фармацеутским техничарима из 25 апотека (11 из државног и 14 из приватног сектора) у Крагујевцу у периоду од 23. до 26. јуна 2012. године.
За прикупљање података коришћени су:
анкетни упитник, "Patient Counseling Checklist" и тест емоционалне интелигенције.
Анкета је садржала питања везана за
опште информације о испитанику.
"Patient Counseling Checklist" је коришћена ради увида у важне аспекте за процес саветовања, које фармацеутско особље примењује у сарадњи са пацијентима. Чеклиста се
састојала из 30 констатација и испитаници су
имали задатак да заокруже оне аспекте које
користе у свакодневном раду. Бодовање је
извршено на следећи начин: 0 – 9 (заокружених констатација) → низак потенцијал, 10 –
19 → средњи потенцијал и 20 – 30 → висок
потенцијал за остварење добре комплијансе.
У истраживању је коришћен тест емоционалне интелигенције (EIQ тест) који садржи 55 питања и подељен је у два дела.
Први део садржи 45 питања која су подељена
у 3 скале. Прва скала се односи на процену
способности препознавања и именовања
емоција (15 питања), друга се односи на процену способности изражавања емоција (14
питања), а трећа скала се користи за процену
способности контроле емоција (16 питања).
Требало је да испитаници одговоре означе
заокруживањем бројева у распону од 1 до 5,
где сваки број има одређено значење (1уопште не, 2- углавном не, 3- како када, 4-
MATERIAL AND METHODS
The study was designed as a cross sectional
study among pharmacists and pharmaceutical
technicians from 25 pharmacies (11 of public
sector and 14 of private sector) in Kragujevac,
Serbia, between 23rd - 26th June 2012.
Three instruments were used in the study: the
questionnaire, "Patient Counseling Checklist"
and the test of emotional intelligence.
The questionnaire included questions related
to general information about the study participants.
The "Patient Counseling Checklist" was used
to obtain insight into important aspects of the
consultation process, which were used by pharmacists or pharmacy technitians in in their daily
work with patients. The checklist consisted of 30
statements and respondents were asked to check
those aspects which they used in everyday work.
Scoring was done in the following way: 0 - 9
(checked statements) → low potential, 10-19 →
medium potential and 20 - 30 → high potential
for achieving good compliance.
The test of emotional intelligence (EIQ test)
which contains 55 questions divided into two
parts was used. The first part consists of 45 questions which divided into 3 scales. The first scale
evaluates ability of recognizing and naming
emotions (15 questions), the second evaluates
ability to express emotion (14 questions), and the
third scale estimates ability to control emotions
(16 questions). Participants should mark responses by circling numbers ranging from 1 to 5,
48
Душан Томовић
углавном да, 5- у потпуности да). Други део
теста садржи 10 питања, која представљају
конкретне ситуације. Он омогућава процену
поузданости добијених поена на првом делу
теста (уколико су резултати добијени на ова
два дела теста противречни постоји могућност да је испитаник заокруживао социјално
пожељне одговоре).
Крајњи резултат се добија збрајањем
освојених поена на скалама, који се оцењују
према кључу за бодовање. Распон поена по
питању се креће од 1 до 5, где нумерички
виша вредност указује на већу израженост
особине која се мери4,5. Максималан број
поена који је могуће остварити је 265, при
чему 265-200 поена означава висок ниво ЕIQ,
199-135 просечан ниво EIQ и 134-45 низак
ниво EIQ.
Подаци добијени из анкета су статистички анализирани у програмском пакету
SPSS 13.00 for Windows. Приликом одређивања величине узорка у обзир су узете следеће величине: коефицијент корелације (r),
ниво статистичке значајности (α) и вероватноћа грешке типа 2 (β). У тематски сродним
студијама вредност коефицијента корелације
(r) била је 0.3015,16. На основу ових параметара израчунато је да узорак треба да има 85
испитаника. Међутим, због могућег губитка
испитаника, истраживање је спроведено на
110 испитаника. На самом крају, после обраде прикупљених података, из студије је
искључено 8 испитаника који нису одговорили на неко од питања у анкети, тако да је коначан број испитаника био 102.
Узимајући у обзир да се и емоционална
интелигенција и укупан број бодова везаних
за аспекте комплијансе изражавају као нумеричке величине континуалног типа, за статистичку обраду података коришћен је тест линеране корелације. У свим осталим
случајевима испитивања категоријских променљивих, коришћен је χ2 тест. Резултати су
сматрани статистички значајним уколико је
вероватноћа нулте хипотезе била ≤ 0,05.
РЕЗУЛТАТИ
Од укупног броја испитаника 44,11% (45)
чинили су фармацеути, а 55,89% (57) фармацеутски техничари. Од тога 66,67% (68) је
радило у апотекама које су припадале државном сектору, а осталих 33,33% (34) је било
запослено у апотекама приватног сектора.
Жене су чиниле већи део узорка: 88,24% (90).
Аритметичка средина поена остварених на
where each number has a specific meaning (1 not at all, 2 - mostly not, 3 – neither no nor yes, 4
- mostly yes, 5 - completely yes). The second
part of the test containes 10 questions which present specific situations. It is a reliability check of
obtained points in the first part of the test (if the
obtained results in the two parts of the test contradict each other, there is possibility that the
participant checked socially desirable answers).
The final result was obtained by summing the
points scored on the scales, which were rated
according to the scoring key. The range of results
on the scale was from 1 to 5, where higher numerical value indicated higher expression of a
trait which was measured4,5. The maximum number of points, which could be achieved, is 265;
the range from 265 to 200 points indicates a high
level of EIQ, 199 -135 = average level of EIQ
and 134-45 = low level EIQ.
Data obtained from the survey were statistically analyzed by SPSS software package SPSS
for Windows 13.00. The following parameters for
sample size calculation were used: the correlation
coefficient (r), the level of statistical significance
(α) and type 2 error probability (β). In the thematically related studies value of the correlation
coefficient (r) was 0.3015,16, and taking α = 0.05
and β = 0.2, the sample should have 85 participants. However, in order to adjust for the potential loss of participants, the study was conducted
on 110 subjects. At the end, after processing the
data, 8 patients were excluded from the study because they did not respond to any of the questions in the questionnaire, so that the final number of respondents was 102.
Taking into account that both emotional
intelligence and the scores for aspects of compliance are continual variables, linear regression
with correlation was was used for statistical
analysis of the data. For testing differences in
categorical variables, the χ2 test was used. The
results were considered statistically significant if
probability of null hypothesis was less than 0.05.
RESULTS
Out оf the total number of study participants
44.11% (45) were pharmacists and 55.89% (57)
were pharmacy technicians. Sixty-eight study
participants (66.67%) worked in state-owned
pharmacies, while the remaining 33.33% (34)
were employed in the private sector. Women
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
тесту EIQ је била 185,05±1,84, док је просечна вредност бодова за аспекате добре
комплијансе који се спроводе у апотекарској
пракси у раду са пацијентима износила
17,35±0,56.
Резултати статистичке обраде, који указују на променљиве које су биле статистички
значајно повезане са емоционалном интелигенцијом или потенцијалом за остварење
комплијансе, приказани су у табели 1.
Резултати теста емоционалне интелигенције су имали нормалну расподелу (р =
0,200), за разлику од укупног броја бодова на
тесту комплијансе који нису имали нормалну
расподелу (р = 0,000). Емоционална интелигенција значајно корелира са потенцијалом за
остварење комплијансе: r=0,432*, р=0,000
(слика 1).
На слици 2 приказано је задовољство
стручним позивом у односу на ниво емоционалне интелигенције. Од испитаника са просечним и високим нивоом емоционалне интелигенције 56,1% (55) је било "у потпуности"
задовољно одабраном струком.
Од особа које су биле запослене у апотекама у државном власништву свега 16,67%
(17) је имало висок ниво емоционалне интелигенције на основу резултата теста (слика 3).
У погледу постизања успеха апотеке констатовано је да је 81,37% анкетираног фармацеутског особља (83) сматрало да својим
радом "често" и "скоро увек" доприноси напретку своје апотеке. (слика 4).
Највећа заступљеност фармацеутских
радника (36,27% (37)), који су показали средњи/висок потенцијал за остварење комлијансе, примећена је у групи са дужином радног стажа између 5 и 15 година (слика 5).
Од укупног броја испитаника, 66,67%
(68) испитаника је имало хроничног болесника у својој породици (слика 6).
У погледу утицаја компетентности на
остварење комплијансе утврђено је да је
80,39 % (82) испитаника сматрало да су
"често" или "у потпуности" компетентни за
пружање адекватних савета ради унапређења
комплијансе (слика 7).
Могућност професионалног усавршавања
је била код 44,12 % (46) испитаника процењена као "веома" или "у потпуности" битна
за остварење комплијансе у раду са пацијентима (слика 8).
49
accounted for majority of of the sample: 88.24%
(90). The mean TEIQ score was 185.05 ± 1.84,
while the mean score of aspects of good compliance, which are implemented in working with
patients in pharmacy practice, was 17.35 ± 0.56.
The variables which were significantly associated
with emotional intelligence or potential for
achieving compliance are shown in Table 1.
The results of the emotional intelligence
testing were normally distributed (p = 0.200),
which was not the case with the total score on
compliance testing (p = 0.000). The emotional
intelligence score was significantly correlated
with the potential for achieving compliance: r =
0.432, p = 0.000 (Figure 1).
The Figure 2 shows influence of satisfaction
with profession on level of emotional intelligence. Even55 study participants (56.1%) with
average and high levels of emotional intelligence
were "completely" satisfied with chosen profession.
At the same time, among the employees of
the state-owned pharmacies 17 study participants
(16.67%) had high level of emotional intelligence
(Figure 3).
In terms of achieving success of a pharmacy,
it was noted that 81.37% of the participants (83)
regarded that their work "often" and "almost always" contributes to the progress of their pharmacy (Figure 4).
Majority of pharmacists and pharmacy technitians (37 participants or 36.27%) with intermediate/high potential for achieving compliance
were among those with working experience between 5 and 15 years (Figure 5).
Out of the total number of the study participants, 66.67% (68) had patients with chronic desease in their family (Figure 6).
When relation of competence and potential
for achievement of compliance was investigated,
it turned out that 80.39% (82) of the participants
regarded that they were "often" or "fully" competent to provide appropriate advice for the purpose of improving compliance (Figure 7).
Opportunity for professional development
was for estimated by 44.12% (46) of the
participants as "very" or "completely" essential
for achieving compliance in working with
patients (Figure 8).
50
Душан Томовић
Табела 1. Чиниоци који статистички значајно утичу на EIQ/потенцијал
за остварење комплијансе
χ2 тест
Статистичка значајност (р) Степени слободе (df)
Променљиве
Задовољство струком1
Власништво апотеке (државно или приватно)
1
Допринос успеху апотеке1
Дужина радног стажа
2
Хронична болест у породици2
2
Компетентност
Професионално усавршавање
2
0,023
4
0,05
1
0,013
3
0,024
10
0,024
2
0,015
4
0,017
8
1- променљиве које су статистички значајано повезане са емоционалном интелигенцијом
2- променљиве које су статистички значајано повезане са потенцијалом за остварење комплијансе
Table 1. The variables which are associated with the EIQ or potential
for achieving compliance
χ2 тест
The statistical significance (р)
The degrees of freedom (df)
Variable
Satisfaction of profession1
0.023
4
0.05
1
0.013
3
Length of work experience
0.024
10
Chronic illness in the family2
0.024
2
0.015
4
0.017
8
Pharmacy sector
1
Contribution to the success of pharmacy 1
2
2
Competence
Professional development
2
1- variables which were significantly associated with emotional intelligence
2- variables which were significantly associated with the potential for achieving compliance
Слика 1. Утицај емоционалне интелигенције на комплијансу
51
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
Figure 1. Influence of emotional intelligence on potential for achieving compliance
Слика 2. Ефекат нивоа емоционалне интелигенције на задовољство
избором стручног позива
Figure 2. The influence of satisfaction with profession on level of emotional intelligence
Level of EIQ & satisfaction with profession
35
30
25
20
15
10
5
0
not at all
not really
somewhat
very
completely
low EIQ
0
0
0
0
0
average EIQ
1
4
19
17
33
high EIQ
0
0
2
3
22
52
Душан Томовић
Слика 3. Одраз нивоа емоционалне интелигенције на рад фармацеутског особља
у апотекама различитог типа власништва
Figure 3. Level of emotional intelligence according to the ownership of the pharmacies
Level of EIQ & pharmacy sector
60
50
40
30
20
10
0
low EIQ
average EIQ
high EIQ
state
0
51
17
private
0
23
10
Слика 4. Утицај нивоа емоционалне интелигенције на допринос успеху апотеке
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
Figure 4. Level of emotional intelligence and contribution to success of a pharmacy
40
35
30
25
20
15
10
5
0
quite rarely
rarely
often
almost always
low EIQ
0
0
0
0
average EIQ
5
11
37
21
high EIQ
0
2
8
17
Слика 5. Повезаност нивоа остварења комплијансе са годинама радног стажа
Figure 5. Link between potential for achieving compliance and duration
of working experience
53
54
Душан Томовић
Слика 6. Зависност потенцијално оствареног нивоа комплијансе од присуства
хроничне болести члана породице фармацеутског радника
Figure 6. Potential for achieving compliance and chronic illness of a family member
40
30
20
10
0
low potential
intermediate potential
high potential
yes
1
40
27
no
5
17
11
Слика 7. Утицај компетентности на могућност остварења комплијансе
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
55
Figure 7. Influence of competence on potential for achieving compliance
30
25
20
15
10
5
0
rarely
low potential
intermediate potential
high potential
often
almost always
0
4
0
10
26
18
3
15
20
Слика 8. Повезаност потенцијалног побољшања комплијансе
и могућности професионалног развоја и стручног усавршавања
Figure 8. Potential for improving compliance and opportunities for professional development
25
20
15
10
5
0
not at all
not really
somewhat
very
completely
low potential
1
3
0
1
1
intermediate potential
0
9
25
16
7
high potential
1
4
11
14
8
56
Душан Томовић
ДИСКУСИЈА
DISCUSSION
Савремено друштво је прихватило концепт емоционалне интелигенције као један од
главних индикатора успешности8. То је недовољно испитано у оквиру здравствене
струке, нарочито фармацеутске, због недовољног броја изведених студија8,14,15,16. Емоционална интелигенција представља важну
способност савременог фармацеута за пружање квалитетне услуге пацијентима. Овладати њоме је важан корак, јер она укључује
способости спознаје, разумевања и реаговања
на емоционалне сигнале које шаљу пацијенти. Из тог разлога емоционално интелигентнији појединци у свом раду примењују већи
број метода које несумљиво утичу на добру
комплијансу. Самим тим не чуди ни добар
резултат особа са високим степеном емоционалне интелигенције.
Запослено фармацеутско особље емоционалну интелигенцију препознаје као својеврсну способност за стицање емоционалне
сигурности и стабилности. Она им пружа могућност да ублаже стрепње које долазе из
турбулентног окружења као и да радну средину препознају као простор за исказивање
својих способности у правом светлу, што их
чини одлично припремљеним за фармацеутски посао, а апотеку квалификује као веома
успешну на мапи тржишта. Све то фармацеутског стручњака чини задовољним и испуњеним због правилног одабира животног позива11,17,18.
О чињеници да су запослени изгубили
ослонац и сигурност коју су имали у апотекама у државном власништву, најбоље сведочи резултат статистички значајног утицаја
врсте власништва над апотеком на ниво емоционалне интелигенције. Сада је махом све
већи број апотека у приватној својини, што је
повећало емоционалну зебњу и осећај несигурности, при чему тржишна оријентација
захтева сталну будност и борбу за клијенте.
Зато не чуди да у приватним апотекама ради
већи проценат особа са високом емоционалном интелигенцијом.
Остварење добре комплијансе треба да
буде најважнији циљ фармацеутске струке,
јер је саветовање пацијента професионална
обавеза фармацеута. Из тог разлога фармацеути и фармацеутски техничари треба да
прођу обуку за ефикасно саветовање. То не
би дало позитиван утицај само на побољшање промета и угледа апотеке, већ би побољшало ефикасност и безбедност примене про-
Modern society has accepted the concept of
emotional intelligence as one of the main
indicators of success8. It is not well understood in
the medical profession, especially in pharmacy,
due to lack of relevant studies8,14,15,16. Emotional
intelligence is an important capability of modern
pharmacists for providing quality services to
patients. To cope with emotional intelligence is
an important step because it involves skills,
knowledge, understanding and responding to
emotional signals which one got from patients.
For this reason, emotionally intelligent
individuals in their work apply increasing
number of aspects that undoubtedly affect the
good compliance. Therefore, good results of a
person with a high degree of emotional
intelligence is not surprising.
Pharmacists recognize emotional intelligence
as an ability to acquire a kind of emotional
security and stability. It gives them opportunity
to reduce the anxiety that comes from turbulent
environment and to recognize the work
environment as a space for expressing their skills
in the best light, making them well educated and
prepared for the pharmaceutical business. It also
qualifies pharmacy store as very successful on
the market map. All this makes pharmaceutical
experts fulfilled and satisfied with their
profession11,17,18.
The fact that employees have lost support
and security they had in state-owned pharmacies
is best illustrated by significant impact the
pharmacy sector on level of emotional
intelligence, as found in our study. Increasing
number of privately owned pharmacies leads to
increasing anxiety and emotional insecurity,
which requires constant vigilance and fight for
customers.
Achieving good compliance should be the
most important goal of the pharmaceutical
profession, because the patient counseling is one
of professional duties of pharmacists. For this
reason,
pharmacists
and
pharmaceutical
technicians need to undergo training for effective
counseling. This would increase number of
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
писаних лекова. Ово истраживање указује на
то да дужина радног стажа има значајан утицај на потенцијал за остварење комплијансе.
Наиме, број примењених метода које се могу
одразити на комплијансу достиже максимум
код особа које имају између 5-15 година радног стажа, а затим се увиђа благо опадајући
тренд. То само потврђује да је потребан известан период практичног рада како би се на
основу искуства овладало способностима за
саветовање које је пацијенту разумљиво и
кога се није тешко придржавати2,7,13.
Значај побољшања комплијансе не мора
само да се одрази на бољу ефикасност лекова, већ може имати и далекосежније ефекте
на смањење броја хоспитализација, стопе
морбидитета и морталитета, али и укупних
трошкова здравствене заштите. Са каквим
потешкоћама се сусрећу пацијенти са хроничним болестима у лечењу, најбоље знају
фармацеутски стручњаци који за члана породице имају такву особу. Испитаници у овом
истраживању најчешће наводе да су то пацијенти са дијабетесом, хипертензијом,
астмом и срчаном инсуфицијенцијом. Они не
само што морају да се лече током целог живота, већ представљају циљну популацију где
је знатно повећан ризик од испољавања нежељених реакција лекова и ступања у интеракције са другим лековима који се истовремено примењују. Фармацеутско особље које
је навело да у својој породици има члана који
је оболео од неке хроничне болести, способније је за пружање квалитетнијих савета таквим особама4,19.
У нашим апотекама најчешће ради мали
број фармацеута, што је отежавајућа околност, јер тада они имају бројне обавезе које
треба обавити и не могу се посвети саветовању пацијената, тако да у разговору са пацијентом износе често штуре и кратке препоруке. То се никако не би смело одразити на
смањење квалитета фармацеутске услуге, па
се континуираним професионалним усавршавањем морају стално унапређивати способности особља у циљу успостављања партнерског односа са пацијентима. Само на тај
начин ће се пацијенти доследније придржавати упустава које су добили од фармацеутских радника2,20,21.
Емоције се одражавају у свим односима:
у породици, партнерству, на послу, међу
пријатељима. Присутне су у свакој нашој
активности и баш зато треба што је могуће
више развијати емоционалну интелигенцију,
јер она омогућава нову перспективу стварно-
57
customers and improve image of the pharmacy
among patients; the efficiency and safety of the
prescribed therapy would be consequently
increased, too. Our study also showed that
working experience has relevant impact on the
potential for achieving compliance. The number
of applied aspects that may improve adherence
reaches its peak in people with 5-15 years of
working experience, and then shows slightly
downward trend. It takes certain period of
practical work in order to master the skills of
counseling that is understandable to the
patient2,7,13.
Improving compliance not only improves
efficacy of the prescribed therapy, but may also
have reduce number of hospitalizations,
morbidity and mortality, as well as the total cost
of health care. Pharmacists who have a family
member affected by a chronic illness (mostly by
diabetes, hypertension, asthma or heart failure)
well know the problems that such patients
encounter. They don’t only have to be treated
throughout their lives, but they are also a
population with significantly increased risk of
adverse drugu reactions and drug-drug
interactions. Pharmacists who stated that their
families have a member who is suffering from a
chronic disease, are more ready to provide advice
of higher quality to their patients4,19.
Small number of employed pharmacists is
big problem which make counseling of patients
difficult and time-limited. However, this should
not reduce quality of pharmaceutical services,
and continuous professional development should
improve competences
and abilities
of
2,20,21
personnel
.
The emotions are reflected in all
relationships: family, partnership, work, between
friends. They are present in all our activities and
an individual should develop emotional
intelligence in order to create new perspectives of
understanding reality, putting in a central place
an individual and his development22,23-28.
58
Душан Томовић
сти стављајући у централно место појединца
и његов развој22,23-28.
ЗАКЉУЧАК
Ова студија је потврдила значајну повезаност емоционалне интелигенције и потенцијала за побољшање комплијансе код пацијената, тј. фармацеутски радници са вишим
нивоом емоционалне интелигенције су имали
већи потенцијал за остварење комплијансе.
Различити чиниоци попут задовољства струком, допринос просперитету апотеке и врста
власништва над апотеком су значајно повезани са нивоом емоционалне интелигенције.
Већи потенцијал за унапређење комплијансе
су показали фармацеутски радници са радним искуством између 5 и 15 година који
себе сматрају компетентним и спремним за
професионални напредак, и то посебно они
који у породици имају пацијента са хроничном болешћу.
У будућим истраживањима је потребно
утврдити да ли ниво емоционалне интелигенције заиста утиче на саму комплијансу,
која би се пратила кроз унапред формиране
упитнике и директни разговор са пацијентима, где би они објаснили које савете су примењивали и доследно следили, а где су
најчешће правили грешке и пропусте.
CONCLUSION
This study confirmed the relationship
between emotional intelligence and potential for
improving patient compliance, showing that
pharmacists and techicians with higher levels of
emotional intelligence had a greater potential for
improving compliance of their patents. Various
factors, such as satisfaction with the profession or
prosperity of a pharmacy, have significant effect
on improvement of the level of emotional
intelligence. Greater potential for improving
compliance have been shown by pharmacists
with working experience between 5 and 15 years,
who consider themselves competent and ready
for professional development, with an emphasis
on those who had a patient with chronic disease
in their family. However, further research is
neccessary to determine whether the level of
emotional intelligence affects the adherence
itself.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Mayer JD, Salovey P, Caruso DR, Sitarenios G.
Measuring emotional intelligence with the MSCEIT
V2.0. Emotion 2003;3(1):97-105.
Mayer JD, Salovey P, Caruso DR. Emotional
Intelligence: Theory, Findings and Implications.
Psychological Inquiry 2004;15(3):197-215.
Brockett MA, Mayer JD, Warner RM. Emotional
intelligence and its relation to everyday behaviour.
Pers Individ Dif 2004;36(6):1387-1402.
Mayer JD, Salovey P, Caruso DR. Emotional
intelligence meets traditional standards for an
intelligence. Intelligence 1999;27(4):267-94.
Austin JE, Evans P, Goldwater R, Potter V. А
preliminary study of emotional intelligence, empathy
and exam performance in first year medical students.
Psych Sci 2005;39(1):1395-1405.
Elizabeth JA, Phillip E, Ruth G, еt al . A preliminary
study of emotional intelligence, empathy and exam
performance in first year medical students. Acad
Med 2005;39(3):1395-1405.
Ried LD, McKenzie M. A Preliminary Report on the
Academic Performance of Pharmacy Students in a
Distance Education Program. Am J Pharm Educ
2004;68(3):65.
Kassam R, Collins JB, Berkowitz J. Patient
satisfaction with pharmaceutical care delivery in
community pharmacies. Patient Prefer Adherence
2012;6:337-48.
9.
Jakovljević M, Biorac N, Marković V. Uloga
komplijanse pacijenata u terapiji hroničnih oboljenja farmakoekonomska perspektiva. Medicinski časopis
2008;42(1):57-63.
10. Damjanović A, Dunjić-Kostić B, Jašović-Gašić MM.
Važnost komplijanse za pacijente. Engrami
2010;32(4):57-62.
11. Hamoudi NM, Shirwaikar AA, Ali HS, al Ayoubi EI.
Pharmaceutical Consultation in UAE Community
Pharmacies. Indian J Pharm Sci 2011;73(4):404-8.
12. Segal JZ. Compliance to concordance: a critical view.
J Med Humanit 2007;28(2):81-96.
13. Satterfield J, Swenson S, Rabow M. Emotional
Intelligence in Internal Medicine Residents:
Educational Implications for Clinical Performance
and Burnout. Ann Behav Sci Med Educ
2009;14(2):65-68.
14. Houglum JE, Aparasn RR, Delfinis TM. Predictors of
Academic Success and Failure in a Pharmacy
professional Program. Am J Pharm Educ
2005;69(3):283-88.
15. Romanelli F, Cain J, Smith KM. Emotional
intelligence as a predictor of academic and/or
professional success. Am J Pharm Educ
2006;70(3):69-72.
16. Weng HC, Steed JF, Yu SW, Liu YT, Hsu CC, Yu TJ,
Chen W. The effect of surgeon empathy and
emotional intelligence on patient satisfaction. Adv
Health Sci Educ 2011;16(5):591-600.
Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара
на потенцијал за остварење комплијансе
17. Petrides KV, Frederickson N, Furnham A. The role
of trart emotional intelligence in academic
performance and deviant behavior at school. Pers
Individ Dif 2004;36(5):277-93.
18. Lust E, Moore FC. Emotional intelligence instruction
in a pharmacy communications course. Am J Pharm
Educ 2006;70(1):6-6.
19. Satterfield JM, Hughes E. Emotion skills training for
medical students: a systematic review. Med Educ
2007;41(10):935-41
20. Kidd RS, Latif DA. An evaluation of traditional and
novel predictors of didactic and professional practice
success of pharmacy students. Am J Pharm Educ
2003;67(4):67-9.
21. Crick NR, Grotpeter JK, Bigbee MA. Relationally
and physically aggressive children's intent
attributions and feelings of distress for relational and
instrumental peer provocations. Child Dev
2002;73(4):1134-42.
22. Look KA, Mott DA, Leedham RK, Kreling DH,
Hermansen-Kobulnicky CJ. Pharmacy participation
and claim characteristics in the Wisconsin Medicaid
Pharmaceutical Care Program from 1996 to 2007. J
Manag Care Pharm 2012;18(2):116-28.
59
23. Birks YF, Watt IS. Emotional intelligence and
patient-centred care. J R Soc Med 2007;100(8):36874.
24. Wong FYY, Chan FWK, You JHS, Wong ELY, Yeoh
EK. Patient self-management and pharmacist-led
patient self-management in Hong Kong: a focus group
study from different healthcare professionals'
perspectives. BMC Health Serv Res 2011;11:121-121.
25. Chen JT, LaLopa J, Dang DK. Impact of Patient
Empathy Modeling on pharmacy students caring for
the underserved. Am J Pharm Educ 2008;72(2):40-40.
26. Russo-Alvarez G. Encouraging the development of
emotional intelligence in pharmacy schools. Am J
Pharm Educ 2010;74(8):152-152.
27. Venkatesh J, Balaji D. Emotional intelligence enhances
unique leadership. IJBMS 2011;1(3):195-99.
28. Gonzalez AE, Piquaras JA, Linares VR. Emotional
Intelligence in Physicial and Mental health. J Educ
Psych 2010;8(2):861-90.
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 61-73, UDK: 616.132-007.271-018
DOI:10.5937/racter5-2632
Прегледни чланак/ Review Paper
ХИСТОЛОШКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ И КЛАСИФИКАЦИЈE
КОАРКТАЦИЈЕ АОРТЕ
Марина Милетић Ковачевић1, Слободан Илић2, Ирена Танасковић1,
Весна Росић1, Немања Јовичић1, Маја Саздановић1
1
Катедра за Хистологију и ембриологију, Факултет Медицинских наука,
Универзитет у Крагујевцу
2
Универзитетска дечја клиника, Медицински факултет, Универзитет у Београду
HISTOLOGICAL CHARACTERISTICS AND CLASSIFICATIONS
OF COARCTATION OF THE AORTA
Marina Miletić Kovačević1, Slobodan Ilić2, Irena Tanasković1,
Vesna Rosić1, Nemanja Jovičić1, Maja Sazdanović1
1
Department of Histology and Embryology, Faculty of Medical Sciences,
University of Kragujevac
2
University Children’s Hospital, School of Medicine, Belgrade University
Примљен/Received: 24.9.2012.
Прихваћен/Accepted: 15.12.2012.
СКРАЋЕНИЦЕ:
ABBREVIATIONS:
АА – aorta ascendens
АВ канал – атрио-вентрикуларни канал
АД – aorta descendens
АККС – a.carotis communis sinistra
AП – a. pulmonalis
АСС – a . subclavia sinistra
ВСД – вентрикуларни септални дефект
ETE – end-to-end анастомоза
sling – зедебљање медије коарктационог
сегмента аорте на месту дукталног припоја
SFA – ангиопластика артеријом супклавијом (енгл. Subclavian Flap Aortoplasty –
SFA)
shelf – интимално задебљање задњег зида
коарктационог сегмента аорте
артеријски канал – ductus arteriosus
AA – ascending aorta
AV canal – atrioventricular canal
AD – descending aorta
AKKS – left common carotid artery
AP – pulmonary artery
ASS – left subclavian artery
VSD – ventricular septal defect
ETE – end-to-end anastomosis
sling – thickening of the aortic media at the
level of ductal insertion
SFA – subclavian flap aortoplasty
shelf – intimal thickening of the posterior
aortic wall
САЖЕТАК
Коарктација торакалне аорте представља
урођено сужење горњег дела десценденте
аорте, непосредно уз припој артеријског канала или везе, које узрокује разлику у прити-
ABSTRACT
Coarctation of the thoracic aorta is defined as
a congenital narrowing of the upper part of the
descending aorta, adjacent to the place of joining
of ductus arteriosum or ligament, which produces
a difference in the pressure above the narrowing
and below it. One of the most widely accepted
Контакт: Марина Милетић Ковачевић,
Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевац
e-mail: [email protected]
62
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали
ску изнад и испод места сужења. Једна од
најшире прихваћених класификација коарктације је подела према узрасту пацијента.
Према овој класификацији, коарктација може
да буде неонаталног или адултног типа.
Неонатални тип коарктације карактерише
присуство дукталног sling-а и коарктационог
shelf-а (задебљања) који је постављен проксимално у односу на ушће дуктуса. Код новорођенчади и млађе одојчади, shelf и суседни делови коарктационог сегмента садрже
дуктално ткиво. Дуктално ткиво у зиду аорте
образује sling који у попуности окружује јукстадукталну аорту. Клиничке карактеристике
неонаталног типа коарктације су срчана
инсуфицијенција у детињству, дифузно сужење аортног лука или тубуларна хипоплазија, као и често присуство отвореног дуктуса и других конгениталних срчаних мана.
У адултном типу коарктације присутна је
цистична медијална некроза. Карактерише је
некроза глатких мишићних ћелија, присуство
цисти у еластичним ламелама испуњених базофилним мукополисахаридима и фиброза са
ирегуларним распоредом фиброеластичног
везивног ткива у медији. Адултни тип коарктације карактерише јасно ограничено спољашње сужење у облику пешчаног сата,
обично на месту припоја дуктуса или лигамента, или непосредно дистално од њега.
Удружене срчане мане се ређе срећу у овом
типу коарктације.
Кључне речи: коарктација, аорта, урођене
срчане мане
classifications of the coarctation is its division on
the basis of the age of patients. According to this
classification, coarctation is divided into the neonatal and adult type.
The neonatal type of coarctation is characterized by the presence of the ductal sling and
coarctational shelf placed proximally in relation
to the ductal orifice. In newborn babies and
younger nurslings, the shelf and neighboring
parts of coarctational segment contain ductal tissue. The ductal tissue forms a "sling" which
completely surrounds the juxtaductal aorta.
Clinical characteristics of the neonatal type are
heart insuficiency at infancy, diffused narrowing
of the aortic arch, called tubular hypoplasia, together with the wide open ductus and other congenital heart diseases.
In the adult type of coarctation, the histological findings shows cystic medial necrosis. It is
characterized by necrosis of smooth muscle cells,
presence of cysts in the elastic lamellae filled
with basophile mucopolysaccharides, followed
by fibrosis with irregular fibroelastic tissue in the
media. The adult type is characterized by clearly
limited external narrowing of a short aorta segment in the shape of a sandglass, usually in place
of the connection of ductus or ligament, or just
distal. Concomitant heart diseases are rarely
found in this type of coarctation.
Key words: coarctation, aorta, congenital
heart diseases
INTRODUCTION
УВОД
Коарктација торакалне аорте представља
урођено сужење горњег дела десцендентне
аорте, непосредно уз припој артеријског канала или везе (ductus arteriosum, ligamentum),
које проузрокује разлику у притиску изнад и
испод места сужења1. Коарктација се ређе
јавља на другим местима, нпр. луку аорте,
или абдоминалној аорти (2%)2. Хемодинамски
значајан
градијент
притиска
у
случајевима када је сужење ограничено на
кратки сегмент аорте, настаје само уколико је
лумен редукован у попречном пресеку за
више од 50%, док дужа тубуларна констрикција може бити хемодинамски значајна и са
мањим сужењем3. У коарктацији аорте, аортни лумен може да буде и атретичан, али су
зидови изнад и испод атрезије у континуитету, што представља специфичну разлику у
односу на прекид аортног лука4. Псеудоко-
Coarctation of the thoracic aorta is a congenital narrowing of the upper part of the descending aorta, adjacent to the place of joining of
the ductus arteriosus or ligamentum arteriosum,
which causes the difference in pressure above
and below the narrowing1. Coarctation rarely
occurs elsewhere, for example on aortic arch or
abdominal aorta (2%)2. A hemodynamically significant pressure gradient in cases when the constriction is limited to a short segment of the aorta,
occurs only if the lumen is reduced in cross section by more than 50%, while the longer tubular
constriction may be hаemodynamically significant with a smaller narrowing as well3. In
coarctation of the aorta, the aortic lumen may
also be atretic, but the walls above and below the
atresia are in continuity, which presents a specific
difference in relation to the termination of the
aortic arch4. Pseudocoarctation is a bulge and
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте
арктација представља испупчење и савијање
(kinking) аорте, али без опструкције протока
крви5.
Иако се већ више од 50 година коарктација хируршки лечи, још увек постоје бројне
недоумице у вези са патофизиолошким карактеристикама овог обољења, као и са избором адекватне хируршке процедуре6.
Варијабилност и комплексност аортне
коарктације испољавају се у њеним анатомским, хистолошким и физиолошким карактеристикама, клиничкој презентацији, модалитетима лечења и касном исходу7. Коарктациона лезија најчешће је ограничена на
кратак сегмент аорте, а познато је да се јавља
и у форми тубуларне хипоплазије истмуса
или хипоплазије трансверзалног аортног
лука8. Ову комплексну промену може да
прати и хипоплазија трансверзалног лука
аорте, затим секундарне промене миокарда и
коронарних артерија, колатерална циркулација, честа удруженост са другим урођеним
манама срца као и бројне васкуларне и неваскуларне малформације7.
Коарктација не зависи искључиво од степена сужења аорте, него и од присуства удружених мана срца, попут проходног артеријског канала, дефекта вентрикуларног септума, аортне или митралне стенозе7,8. Клиничка
презентација аортне коарктације креће се у
распону од изражене срчане инсуфицијенције праћене кардиогеним шоком код новорођенчета, до асимптоматске хипертензије
или присутног шума код старијег детета9.
Лечење коарктације укључује неколико различитих хируршких процедура или перкутану балон ангиопластику. Клинички исход
лечења и прогноза зависе од узраста пацијента на операцији и присуства или одсуства
удружених урођених мана срца. На прогнозу
утичу и појава рекоарктације, хипертензија у
миру или у току теста оптерећења, што се
може јавити и након анатомски успешне корекције7.
У току првих 40 година лечења, метод
корекције био је искључиво хируршки. Недоумице у вези са избором адекватне хируршке процедуре у лечењу коарктације у доба
новорођенчета и одојчета наставља се и данас. Ресекција са end-to-end анастомозом
(ЕТЕ), проширеном ЕТЕ анастомозом, ангиопластика артеријом супклавијом SFA (енгл.
Subclavian Flap Aortoplasty – SFA), па чак и
patch аортопластика, имају своје заговорнике
и опоненте4. Још увек не постоји сагласност
око оптималног узраста пацијента, типа опе-
63
kinking of the aorta, but without the obstruction
of blood flow5.
Although for more than 50 years the coarctation was surgically treated, there are still many
uncertainties regarding the pathophysiologic
characteristics of this disease, as well as the selection of appropriate surgical procedures6.
Variability and complexity of aortic coarctation are manifested in its anatomical, histological
and physiological characteristics, clinical presentation, treatment modalities and late outcome7.
Coarctation lesion is usually limited to a short
segment of the aorta, and is known to occur also
in the form of tubular hypoplasia of the isthmus
or the hypoplasia of the transverse aortic arch8.
These complex changes may be accompanied by
hypoplasia of the transverse aortic arch, then secondary changes of the myocardium and coronary artery, collateral circulation, frequent association with other congenital heart defects, as
well as numerous vascular and non-vascular malformations7.
Coarctation does not depend solely on a degree of the aorta narrowing, but also on the presence of associated heart defects such ductus
arteriosus persistens, a ventricular septum defect,
aortic or mitral stenosis7,8. The clinical presentation of aortic coarctation is ranging from manifested heart failure with cardiogenic shock in the
newborn, asymptomatic hypertension or noise
present in an older child9. The treatment of
coarctation involves several different surgical
procedures or percutaneous balloon angioplasty.
The clinical outcome of the treatment and prognosis depend on the age of the patient undergoing
surgery and the presence or the absence of associated congenital heart defects. A prognosis is
affected by the appearance of recoarctation, hypertension at rest or during exercise testing,
which can occur after anatomically successful
correction as well7.
During the first 40 years of treatment, the
treatment method was exclusively surgical. A
concern regarding the selection of appropriate
surgical procedures for the treatment of coarctation during neonatal and infant period continues
even today. The resection with end-to-end anastomosis (ETE), the extended ETE anastomosis,
subclavian slap aortoplasty (SFA) and even patch
aortoplasty have their proponents and opponents4. There is still no consensus on the optimal
age of the patient, type of surgery and the
64
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали
рације и третмана удружених срчаних мана.
Ситуација је постала још комплекснија када
је уведена балон дилатација7,10. Ипак, постоји
јасан тренд ка побољшању исхода лечења у
хируршким студијама које су до данас публиковане7.
КЛАСИФИКАЦИЈЕ
КОАРКТАЦИЈЕ АОРТЕ
Једна од најшире прихваћених класификација аортне коарктације је класификација
на основу узраста пацијента. Према овој класификацији, издвајају се два типа коарктације: неонатални и адултни тип11. Класификација на поменута два типа коарктације у
корелацији је са различитим клиничким манифестацијама и хистолошким налазима који
их карактеришу.
Према литературним подацима, неонатални тип коарктације карактерише присуство дукталног sling-а и коарктационог shelfa, постављеног проксимално у односу на
ушће дуктуса. Резултати неких студија показали су да се у случајевима неонаталне
коарктације (код новорођенчета и млађег
одојчета), дуктално ткиво циркумферентно
„шири" у аорту12.
Клиничке карактеристике неонаталног
типа коарктације су срчана инсуфицијенција
у доба одојчета, дифузно сужење лука аорте
и тубуларна хипоплазија, као и удруженост
са широко отвореним артеријским каналом и
другим урођеним манама срца7.
Код адултног типа коарктације хистолошки налаз показује цистичну медијалну
некрозу коју карактерише некроза глатких
мишићних ћелија, присуство цисти испуњених муцинима у еластичним ламелама медије, као и медијална фиброза праћена ирегуларним
распоредом
фиброеластичног
ткива13,14,15.
Адултну коарктацију карактерише и
спољашње сужење аорте у облику пешчаног
сата (Слика 1). Сужење је јасно ограничено и
захвата кратки сегмент аорте, а обично се налази на месту припоја артеријског канала или
везе или непосредно дистално. Удружене
срчане мане се ретко јављају код овог типа
коарктације, а симптоматологија обично није
изражена16.
treatment of associated cardiac defects. The
situation became even more complex when a
balloon dilatation was introduced7,10. However,
there is a clear trend towards improving treatment outcomes in surgical studies published to
date7.
THE CLASSIFICATION OF AORTIC
COARCTATION
One of the most widely accepted classifications of aortic coarctation is a classification based
on the age of the patient. According to this classification, there are two types of coarctation: neonatal and adult type11. The classification of the
two types of coarctation mentioned above is in
correlation with different clinical presentations
and histological findings that characterize them.
According to the literature data, the neonatal
type of coarctation is characterized by the presence of ductal sling and the coarction shelf, set
proximally in relation to the mouth of the ductus.
The results of some studies have shown that in
cases of neonatal coarctation (in newborns and
young infants), ductal tissue is circumferentially
"extended" in the aorta12.
Clinical characteristics of the neonatal
coarctation type are heart failure at infancy, a diffuse narrowing of the aortic arch and tubular hypoplasia, and the association with wide-open
ductus arteriosus and other congenital heart defects7.
In adult type coarctation a histological finding showed cystic medial necrosis, characterized by the necrosis of smooth muscle cells, the
presence of mucin-filled cysts in the elastic lamellae media and a medial fibrosis accompanied
by an irregular arrangement of fibroelastic tissues13,14,15.
An adult coarcation is characterized by an
hourglass-shaped external narrowing of the aorta
(Fig. 1). The narrowing is clearly limited and
encompasses a short segment of the aorta, usually
located at the point of the attachment of ductus,
or just distal. Associated heart defects are rare in
this type of coarctation, and the symptoms are
not usually present16.
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте
65
Слика 1. Адултна коарктација, дужни пресек. Запажа се спољашње сужење аорте у виду
„пешчаног сата" (Masson-trichrome техника, x 8).
Figure 1. Coarctation of adult type, longitudinal section. We can notice an external narrowing
of the aorta in an "hourglass" shape (Masson-Trichrome technique, x 8).
Други аутори извршили су класификацију на основу интралуминалног положаја
shelf-а, односно интималног задебљања које
сужава лумен аорте. Према положају shelf-а у
односу на артеријски канал (дуктус), коарктација по овој класификацији може да се
окарактерише као предуктална, постдуктална или јукстадуктална17.
Клиничке студије су показале да се сваки
shelf налази у непосредној близини артеријског канала и самим тим заузима јукстадукталну позицију, међутим, shelf може да заузима различите положаје у односу на отвор
канала. У највећем броју случајева, доминантан проток крви је из пулмоналног трункуса
кроз артеријски канал у десцендентну аорту,
што значи да је shelf лоциран изнад канала,
односно у предукталној је позицији. Ређе се
shelf налази директно насупрот дукталноистмичном споју или још ређе у постдукталној позицији16,18. И ова класификација се показала непотпуном, мада је и данас неки
аутори користе.
Утврђено је такође да је shelf код новорођенчади најчешће у предукталној позицији, док је код старије деце постдуктално лоциран, што је сугерисало да су све коарктације иницијално предукталне, са постепеном
дисталном миграцијом shelf-а у току раста
детета. Ова претпоставка је потврђена у резултатима бројних хируршких студија операција рекоарктације, у којима је утврђено присуство дистално помереног shelf-а19. Услед
тога, опструкција која у извесном броју
случајева може поново да се јави након прве
Other authors carried out a classification
based on the intraluminal position of the shelf,
that is, the intimal thickening that narrows the
lumen of the aorta. According to the positions of
the shelf, compared to ductus arteriosus, the
coarctation of this classification can be characterized as preductal, postductal or juxtaductal17.
Clinical studies have shown that each shelf is
located near the ductus arteriosus and thus takes
juxtaductal position, however, the shelf can
occupy different positions in relation to the ductal opening. In most cases, the dominant flow of
blood is from the pulmonary artery through ductus arteriosus into descending aorta, which means
that the shelf is located above the ductus, or in
the preductal position. Rarely, the shelf is positioned directly across the ductal-isthmic circuit or
even more rarely in postductal position16,18. This
classification has been proven to be incomplete,
although it is still used by some authors.
It was also found that the shelf in newborns is
usually in preductal position, while in older children it is postductally located, which suggested
that all coarctations are initially preductal, with
gradual distal migration of the shelf during
growth of the child. This assumption is confirmed by the results of numerous studies of surgical operations of recoarctation, where the presence of a distally moved shelf was confirmed19.
As a result, the obstruction which in some cases
can re-occur after the first palliative procedure,
does not have to occur at the site of the initial
shelf, but at a certain distance, usually distally20.
66
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали
палијативне процедуре, не мора да се појави
на месту иницијалног shelf-а, већ на извесној
дистанци, најчешће дистално20.
Shelf је обично споља маркиран оштрим
угнућем аортног зида, као да је врпца постављена око аорте и вуче аорту у правцу
дуктуса. Угнуће или спољашње сужење може
постојати и без интралуминалног shelf-а. Локализовано спољашње сужење се ретко запажа код неонаталних (предукталних) коарктација, а знатно чешће код адултних (постдукталних) коарктација. У овим случајевима, аорта испод сужења обично показује
постстенотичну дилатацију. Парадоксално,
аортни зид је дебљи испод сужења у односу
на проксимални део где је притисак виши.
Троугласти клинови фиброзног ткива испуњавају адвентицијалну страну зида аорте,
тако да је спољашње сужење, у поређењу са
интралуминалним
сужењем,
обично
блаже12,18.
Поред претходно наведених класификација, у клиничкој пракси честа је и подела на
изоловану (са или без дуктуса) и комплексну
(удружену са значајним срчаним аномалијама)21. У употреби је такође и класификација
којом су обухваћена три типа коарктације:
примарна коарктација аорте, коарктација
аорте са хипоплазијом истмуса и коарктација
аорте са хипоплазијом истмуса и сегмента
лука аорте између леве каротидне артерије и
леве поткључне артерије22. Сваки тип се
може поделити на подтипове са вентрикуларним септалним дефектом или са комплексним удруженим срчаним манама.
Бројне морфолошке варијације доводе до
тешкоћа у дефинисању степена сужења,
односно тежине коарктације. Најчешће се
помињу изрази блага, умерена и тешка ("критична") коарктација. Тежина коарктације је
дефинисана као комбинација физиолошких
(градијент притиска) и морфолошких карактеристика (дужина и дијаметар сужења)23.
Међутим, код неонаталног типа коарктације, отворен дуктус отежава физиолошку
процену опструкције на основу градијента
притиска24. Присутан је и додатни проблем
метаморфозе артеријског канала јер се контракцијом и затварањем канала повећава степен тежине коарктације.
И код адултног типа, добро развијене колатерале често доводе до тешкоћа у дефинисању степена тежине коарктације11. Постнатални развој колатерала може редуковати
градијент притиска све до екстрема са комплетно оклудираним луменом који показује
The shelf is usually externally marked by a
sharp dent of the aortic wall, as if the lace was
placed around the aorta pulling it in the direction
of the ductus. Dent or external constriction can
exist even without intraluminal shelf. Localized
external constriction is rarely observed in neonatal (preductal) coarctation, and more frequently in
adult (postductal) type of coarctation. In these
cases, the aorta below the narrowing usually
shows poststenotic dilatation. Paradoxically, the
aortic wall is thicker beneath the narrowing in
relation to the proximal part where the pressure is
higher. Triangular wedges of fibrous tissue fill
the adventitial side of the aorta wall so that the
external constriction is, compared with intraluminal narrowing, usually mild12,18.
In addition to the above mentioned classification, a division to an isolated (with or without
ductus) and complex (associated with congenital
heart defects) coarctation is often used in clinical
practice21. A classification which includes the
three types of coarctation: primary aortic coarctation, coarctation of the aorta with the hypoplasia of the isthmus and coarctation of the aorta
with the hypoplasia of the isthmus and the segment of the aortic arch between the left carotid
and left subclavian artery is used as well.22. Each
type can be divided into subtypes with ventricular septal defect or with associated complex heart
defects.
A numerous morphological variations lead to
difficulties in defining the degree of narrowing or
coarctation severity. Frequently mentioned terms
are mild, moderate and severe ("critical") coarctation. The severity of coarctation is defined as a
combination of physiological (pressure gradient)
and morphological characteristics (length and a
diameter of narrowing)23.
However, in neonatal type of coarctation, an
open ductus makes it difficult to assess the
physiological obstruction according to the pressure gradient24. There is also an additional problem of the metamorphosis of ductus arteriosus
since the contraction and the closure of the canal
increases the degree of the severity of coarctation.
In the adult type, well developed collaterals
often lead to difficulties in defining the degree of
the severity of the coarctation11. Postnatal development of the collaterals may reduce the pressure gradient to the extremes with a completely
occluded lumen showing little or not showing
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте
мали или уопште не показује градијент притиска између асцендентног и десцендентног
дела аорте.
ХИПОТЕЗЕ О НАСТАНКУ
КОАРКТАЦИЈЕ
67
any pressure gradient between the ascending and
descending part of aorta.
HYPOTHESIS ABOUT THE ORIGIN
OF COARCTATION
The hypothesis of ductal sling
Хипотеза дукталног sling-а
Према „Хипотези дукталног sling-а",
коарктација се развија као резултат миграције глатких мишићних ћелија дуктуса (артерија мишићног типа) у перидукталну аорту
(артерија еластичног типа). Констрикција и
фиброза у време затварања артеријског канала, обухватају дуктално мишићно ткиво,
укључујући и оно у медији аорте и тиме доводе до стварања локализованог задебљања,
shelf-а и последичног сужења лумена5. Ова
хипотеза је у сагласности са чињеницом да
коарктација често постаје клинички манифестна тек након затварања артеријског канала25.
Резултати истраживања коарктационог
сегмента код пацијената млађих од 3 месеца
са синдромом хипоплазије левог срца, показали су присуство дукталног ткива које
окружује аортни лумен (sling) и проминира
проксимално и дистално од места дукталног
ушћа у аорту. Осим тога, показано је да делови
дукталног ткива из циркумферентног sling-а
могу да проминирају и у десцендентну аорту
најчешће у виду језичастих продужетака12,26.
Утврђено је такође да циркумферентни
sling дукталног ткива проминира проксимално кроз зид аорте у висини коарктационог
shelf-а (који је код неонаталне коарктације
предуктално постављен) али и изнад њега, у
неким случајевима до истмуса. Нешто касније, доказана је и проксимална екстензија
дукталног ткива у истмус27.
Ипак, хипотеза дукталног sling-а не објашњава адекватно све узроке настанка коарктације. Коарктација може постојати и у присуству широко отвореног дуктуса28. Такође,
коарктација може бити лоцирана далеко од
места аортног отвора артеријског канала, на
пример на трансверзалном луку аорте или
десцендентној аорти28,29.
Хемодинамска хипотеза
Према „хемодинамској хипотези" коарктација настаје као последица абнормалног
феталног протока крви, односно, као последица хемодинамских поремећаја који додатно редукују проток кроз фетални аортни лук
According to "Ductal sling hypothesis",
coarctation is developed as a result of the migration of smooth muscle cells of the ductus (muscle
type artery) in periductal aorta (elastic type artery).
Constriction and fibrosis at the time of the closing
of the ductus are comprised of ductal muscle
tissue, including the one in the media of the aorta
and thus lead to the formation of localized
thickening, shelf and a consequent narrowing of
the lumen5. This hypothesis is consistent with the
fact that coarctation often becomes clinically
manifested only after the closure of the ductus25.
Studies of the coartaction segment in patients
younger than 3 months with hypoplastic left heart
syndrome showed the presence of ductal tissue
surrounding the aortic lumen (sling) and protruding proximally and distally from the place of
the ductal confluence of the aorta. In addition, it
was shown that the parts of ductal tissue in a
circumferential sling can protrude into descending aorta usually in the form of tongue-shaped
extensions12,26.
It was also found that the circumferential
sling of ductal tissue is protruding through the
wall of the aorta proximally to the height of
coarctation shelf (which is in neonatal coarctation
preductally set) and in some cases above the
isthmus. A little later the proximal extension of
ductal tissue in the isthmus was proved27.
However, the hypothesis of ductal sling does
not adequately explain all the causes of coarctation. Coarctation may exist even in the presence
of wide-open ductus28. Also, coarctation may be
located far from the place of the aortic opening of
the ductus arteriosus, for instance on the transverse aortic arch or on the descending aorta28,29.
Hemodynamic hypothesis
According to the "hemodynamic hypothesis"
coarctation is the result of abnormal fetal blood
flow, i.e., the result of the disturbances, which
further reduce the flow through the fetal aortic
arch and isthmus30. Many congenital in utero
heart defects cause the disruption of normal
blood flow in large blood vessels leaving the
68
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали
и истмус30. Бројне урођене мане срца in utero
узрокују поремећај нормалног протока у
великим крвним судовима који излазе из
срца. На основу промена у протоку крви,
постављена је хипотеза о утицају урођених
мана срца на развој аортног истмуса код
фетуса. Ове алтерације су касније потврђене
катетеризацијом неонатуса31.
У нормалној феталној хемодинамској расподели највећи део крви ударног волумена
обе коморе (више од 50%) одлази у АП и
аорту. У АА је велики проток. Више од 21%
крви из АА одлази у АККС и АСС. Мање од
20% крви пролази кроз истмус у АД. Са
друге стране преко 42% ударног волумена
крви пролази кроз артеријски канал и из њега
даље у АД. Из овога се види да је проток
крви велики у АА и АД, као и у артеријском
каналу, а да је редукован у истмусу. Вероватно је оваква хемодинамска расподела разлог смањеног дијаметра истмуса (свега 70%
дијаметра аорте). Истраживања су потврдила
да је насупрот томе, код урођених мана срца
са редукованим протоком кроз АП, дијаметар
аортног истмуса шири него нормално, због
повећаног протока крви кроз АА и истмус32.
Неке урођене срчане мане додатно потенцирају разлику у протоку. Овом хипотезом се претпоставља да се дуктални sling развија у случајевима повећаног дукталног
протока. Повећан дуктални проток проузрокује диспропорционални раст артеријског
канала, његову хипертрофију, као адаптивни
одговор, а тиме и лакшу пропагацију дукталног ткива у аорту27.
Екстремно ретко је коарктација аорте
удружена са аномалијама које имају смањен
дуктални проток, а повећан проток кроз
асцендентну аорту, као што су стеноза или
атрезија АП, tetralogia Fallot, трикуспидална
атрезија са нормалним односом крвних судова, десни лук аорте и друге25.
Насупрот томе, код лезија типа опструкције излазног тракта леве коморе, аортни лук
је често хипопластичан, јер је код ових аномалија проток кроз асцендентну аорту додатно смањен, а дуктални проток повећан 29.
Тако је повећана инциденца коарктације потврђена у одређеном типу ВСД-а и АВ канала, аортне стенозе, и аномалија митралне
валвуле33.
Према хемодинамској хипотези, интралуминални shelf може да настане као резултат повећаног дукталног протока у правцу
задњег аортног зида34. Аортни зид одговара
heart. Based on changes in blood flow, it is
hypothesized about the effects of congenital heart
defects on the development of the aortic isthmus
in fetuses. These alterations were later confirmed
by catheterization of neonates31.
In normal fetal hemodynamic distribution
most of the blood of stroke volume of both ventricles (more than 50%) goes to the AP and the
aorta. There is high blood flow in AA. More than
21% of the blood from AA goes to the AKKS
and ASS. Less than 20% of the blood is passing
through the isthmus in AD. On the other hand,
over 42% of stroke volume of blood is passing
through the ductus and from it further to AD.
This shows that the blood flow is large in AA and
AD, as well as in the ductus arteriosus, and is reduced in the isthmus. This is probably the reason
for the reduced isthmus diameter (only 70% of the
diameter of the aorta). The studies have confirmed
that in contrast, for congenital heart disease with
reduced flow through the AP, diameter of the aortic
isthmus is wider than normal, due to the increased
blood flow through the isthmus and AA32.
Some congenital heart defects further emphasize the difference in the flow. This hypothesis
assumes that the ductal sling is developed in
cases of increased ductal flow. Increased ductal
flow causes a disproportional increase of ductus
arteriosus, its hypertrophy, as an adaptive response, and thus easier propagation of ductal tissue in
the aorta27.
Extremely rarely coarctation of the aorta is
associated with anomalies that have a reduced
ductal flow and increased flow through the
ascending aorta, such as stenosis or atresia of AP,
tetralogia Fallot, tricuspid atresia with a normal
ratio of blood vessels, right aortic arch and
others25.
In contrast, with obstruction-type lesions of
the left ventricular outflow tract the aortic arch is
often hypoplastic, because a flow in the ascending aorta is additionally reduced, and ductal
flow increased29. Thus, the increased incidence of
coarctation was confirmed in a particular type of
VSD and AV canal, aortic stenosis and mitral
valve abnormalities33.
According to the hemodynamic hypothesis,
intraluminal shelf may occur as a result of increased ductal flow towards the rear of aortic wall34.
Aortic wall is corresponding to the conditions of
increased pressure by remodeling, or compensatory dilatation and hypertrophy after that, which
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте
на услове повећаног притиска ремоделовањем, односно компензаторном дилатацијом,
а након тога хипертрофијом, што би било у
сагласности са тенденцијом настанка shelf-а
код оних урођених мана срца које имају повећан
дуктални
проток33.
Међутим
коарктација може да се јави и у случајевима
који нису праћени манама срца. Постојање
изоловане
јукстадукталне
коарктације
показује да аортна опструкција, односно
коарктација, не мора да буде присутна у
феталном животу, већ да се развија и постаје
манифестна током затварања артеријског канала35.
Када је артеријски канал широко отворен,
проток крви има уобичајену хемодинамску
расподелу (за феталну циркулацију) и нема
опструкције у аорти. Крв из асцендентне аорте
(око 20%) преко истмуса долази у аорту
десценденс. Међутим, затварањем артеријског
канала, које почиње од пулмоналне стране, а
траје неколико дана/недеља до затварања
аортне стране, проузрокује да се целокупни
његов проток преусмерава кроз сужени истмус,
што проузрокује ремоделовање аортног зида,
хипертрофију интиме и стварање shelf-а. Овим
преусмеравањем протока током затварања
артеријског канала настаје клинички манифестна опструкција34,36,37.
ХИСТОЛОШКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ
АОРТНЕ КОАРКТАЦИЈЕ
Коарктација торакалне аорте представља
комплексну промену коју карактерише присуство тзв. коарктационог shelf-а (задебљања)
и дукталног sling-а. Ове две карактеристике
се најчешће јављају удружено у зиду аорте,
али су описани и случајеви коарктације са
присутном само једном од ове две промене38.
Према доступним литературним подацима, коарктациони shelf се описује као
интрофлексија медије аортног зида у лумен
која формира испупчење. Ово задебљање је
највише изражено на задњој страни аортног
зида, наспрам артеријског канала који је постављен антеромедијално. Задебљање аортне
медије је присутно и на латералним странама, али не и на дукталној. Близу слободне
ивице shelf-а уочава се дезорганизација медије аорте, еластична влакна губе свој паралелан распоред, а хиперплазија интиме, названа интимални вео, циркумферентно се
шири по shelf-у, додатно сужавајући лумен и
формирајући ексцентрично постављен отвор10 (Слика 2).
69
would be consistent with the tendency of occurrence of shelf in those with congenital heart disease who are at increased ductal flow33.
However, coarctation may occur in cases that
are not accompanied by associated heart defects.
The existence of an isolated juxtaductal coarctation shows that aortic obstruction or coarctation
may not be present in fetal life, but can grow and
become manifested during the closure of the
ductus arteriosus35.
When the ductus is wide open, blood flow
has normal hemodynamic distribution (for the
fetal circulation) and there is no obstruction in
the aorta. The blood from the ascending aorta
(20%) over the isthmus comes to the descendent
aorta. However, the closure of the ductus, which
starts from the pulmonary side, and takes a few
days / weeks before the closure of the aortic side,
causes the whole of its flow to be diverted
through the narrow isthmus, which leads to remodeling of the aortic wall followed by intimal
hypertrophy and the creation of a shelf. This diversion of blood flow during the closure of the
ductus produces clinically manifested obstruction34,36,37.
HISTOLOGICAL CHARACTERISTICS OF
AORTIC COARCTATION
Coarctation of the thoracic aorta is a complex
change that is characterized by the presence of
the so-called coarctation shelf (thickening) and
ductal sling. These two features are the most frequently associated in the wall of the aorta, but the
cases of coarctation with only one of these two
changes were described as well38.
According to the available literature data,
coarctation shelf is described as the intro-flexion
of the media aortic wall into the lumen forming a
bulge. This thickening is mostly pronounced at
the back of the aortic wall, opposite to the ductus
arteriosus (which is set antero-medially).
Thickening of the aortic media is present on the
lateral sides, but not on the ductal. Close to the
free edge of a shelf a disorganization of the
media of the aorta is observed , elastin fibers lose
their parallel arrangement and intimal
hyperplasia, called intimal veil, circumferentially
extends through the shelf, further narrowing the
lumen and forming an eccentrically placed hole10
(Figure 2) .
70
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали
Слика 2. Неонатална коарктација са предукталном позицијом shelf-а – пресек у нивоу
дукталног ушћа. Запажа се интимално задебљање (shelf) на задњој страни аортног зида
(стрелица), наспрам дукталног ушћа (Хематоксилин-еозин, x 8).
Figure 2. Neonatal coarctation with preductal position of the shelf. Cross section at the level
of a ductal confluence. We can notice an intimal thickening (shelf) on the posterior aortic wall,
opposite to the ductus (Hematoxylin- eosin, x 8).
Теоријски и експериментално је доказано
да снижавање латералног притиска на зид
аорте, узроковано, по Бернулијевом принципу, повећањем брзине протока на месту
сужења, доводи до хиперплазије ћелија интиме и формирања shelf-а. Процес траје све док
се не достигне проходност аорте за величину
сонде. Новонастала стеноза смањује брзину
протока, тако да пролиферација ћелија интиме тада престаје39.
Код новорођенчета и млађег одојчета,
shelf и суседни делови коарктационог сегмента садрже дуктално ткиво40. Дуктално
ткиво формира sling који комплетно окружује јукстадукталну аорту. У старијем узрасту дуктално ткиво показује фиброзне промене и више га није могуће патохистолошки
доказати. На препаратима после аутопсије
неонатуса може се и макроскопски уочити
ширење дукталног ткива41. Дуктално ткиво
не захвата пуну дебљину аортног зида већ се
најчешће описује као интралуминални обруч
на месту преласка истмуса у десцендентну
аорту27. Веза између дукталног ткива и
коарктације дуго је била дискутабилна, као и
само присуство дукталног sling-а иако су га
неке студије потврдиле38. По неким ауторима, хистолошке карактеристике дукталног
sling-а су сличне променама које се описују
као задебљања ("јастучићи") на местима гра-
It was theoretically and experimentally
proven that the decrease of the pressure on the
lateral wall of the aorta is caused by (according
to the Bernoulli principle) the increase in flow
velocity at the site of narrowing, leading to hyperplasia of intimal cells and the formation of the
shelf. The process continues until it reaches the
progression of aorta for the size of the probe. The
newly created stenosis reduces the flow rate, so
the proliferation of intimal cells then stops39.
In newborns and young infants, the shelf and
adjacent parts of the coartacion segment contain
ductal tissue40. Ductal tissue forms a sling that
completely surrounds juxtaductal aorta. At older
ages ductal tissue shows fibrous changes and it
cannot be proven histologically any more. At
autopsy preparations of neonates the expansion
of ductal tissue can be observed macroscopically41. Ductal tissue does not comprise the full
thickness of the aortic wall, but is most often described as intraluminal ring at the crossing of the
isthmus to the descending aorta27. The link between ductal and coarctation tissue has long been
controversial, as well as the presence of ductal
sling, although it was acknowledged by some
studies38. According to some authors, the histological features of ductal sling are similar to the
changes that are described as plaques ("pads") at
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте
нања артерија42. Резултати новијих хистолошких студија потврдили су да доминантну
промену у коарктационом сегменту аорте
представља набирање задњег дела зида, које
је најизраженије проксимално у односу на
ушће артеријског канала. На овом месту, набирање интиме није ограничено само на задњи аортни зид већ постоји дуж целе циркумференције аорте. Дебљина назначене проминенције смањује се у проксималнодисталном смеру, да би на неколико сегмената изнад дукталног ушћа била потпуно у равни зида. Осим тога, промене у хистолошкој
грађи нису ограничене само на интиму већ
захватају цео зид крвног суда.
У нивоу дукталног припоја, интимално
задебљање задњег зида аорте не проминира у
лумен. Док се на задњем аортном зиду запажа интимално задебљање, у антеромедијалном делу зида, на месту самог дукталног
припоја, запажају се обострана задебљања
аортне медије, састављена из добро диференцираних глатких мишићних ћелија контрактилног фенотипа (Слика 2). Овакав налаз
сугерише да би запажене ћелије могле да
представљају делове дукталног ткива које
улази у део аортног зида са исте стране (као
да га "обухвата"), формирајући тзв. дуктални
sling који остаје у континуитету са медијом
артеријског канала40. И други аутори су показали да делови дукталног sling-а проминирају
кроз овај део зида проксимално до нивоа
shelf-а и изнад њега, а да се ретко срећу и у
дисталним деловима у форми језичастих
продужетака26. Друга истраживања показала
су да се у дисталном делу зида, испод коарктације, не запажа проминенција неоинтиме у
лумен већ је као и у нивоу дукталног припоја, у равни луминалне површине зида. Промене се запажају у кратком сегменту зида, а
након тога се постепено губе. На тај начин
коарктациони сегмент постепено прелази у
неизмењен аортни зид43.
Сви претходно наведени литературни подаци сугеришу да коарктациони сегменти
показују интималну и медијалну пролиферацију глатких мишићних ћелија. Описане
промене у већој мери захватају страну зида
наспрам артеријског канала и захватају све
слојеве аортног зида. Процес у медији се
одвија од унутрашње ка спољашњој страни и
праћен је не само губитком контрактилних
својстава глатких мишићних ћелија, већ и
фенестрацијом, дупликацијом и исправљањем еластичних ламела.
71
the sites of arteries branching42. Recent results of
histological studies confirmed that the dominant
change in coarctation of the aorta is a crimp rear
wall, which is mostly pronounced proximally in
relation to the mouth of the ductus arteriosus. At
this point, intimal creasing is not limited to the
rear aortic wall but already exists along the entire
circumference of the aorta. The thickness of the
prominence decreases
in proximal-distal
direction, so that in several segments above the
ductal confluence it is completely within the
wall. In addition, changes in the histological
structure are not limited only to intima, but
encompass the entire vascular wall.
At the level of ductal insertion, intimal thickening of the posterior wall of the aorta is not
protruding into the lumen. While on the rear wall
of the aorta intimal thickening is observed, in the
antero-medial part of the wall, in place of the
ductal insertion, there is a bilateral thickening of
the aortic media, composed of well-differentiated
contractile smooth muscle cells (Figure 2). This
finding suggests that the observed cells could
represent parts of the ductal tissue that enters the
part of the aortic wall on the same side (as if it
"covers"), forming the so-called ductal sling
which remains in continuity with the media of the
ductus arteriosus40. Other authors have shown
that parts of the ductal sling protrude through the
proximal part of the wall up to the shelf, and
above it, and are rarely seen in the distal parts in
the form of tongue-shaped extensions26. Other
studies have shown that in the distal part of the
wall, below the coarctation, the prominence of
neointima in the lumen is not observed, but it is
as in the level of ductal insertion in the luminal
surface of the wall plane. The changes are observed in the short segment of the wall, and then
gradually lost. Thus gradually coarctation segment turns into the unchanged aortic wall43.
All of the above literature data suggest that
coarctation segments show intimal and medial
smooth muscle cell proliferation. Changes described in greater extent encompass all layers of
the aortic wall opposite to the ductus arteriosus.
The process takes place in media from the inner
to the outer side and is accompanied by not only
the loss of contractile properties of smooth muscle cells, but also fenestration, duplication and
disruption of elastic lamellae.
72
Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали
ЗАКЉУЧАК
CONCLUSION
Поређењем резултата студија које су за
предмет истраживања имале аортну коарктацију анализирану са хистолошког аспекта са
резултатима великог броја савремених студија које се баве васкуларним ремоделовањем, могло би да се претпостави да је у основи патогенезе аортне коарктације ремоделовање васкуларног зида у одговору на
карактеристичне хемодинамске промене које
прате ово сложено обољење. У том смислу,
неонатална или предуктална коарктација би
одговарала раној фази ремоделовања аортног
зида коју карактерише компензаторна дилатација, а затим пролиферација ћелија у свим
слојевима зида, док би адултна (постдуктална) коарктација одговарала касним фазама
ремоделовања у којима се активира процес
апоптозе, смањење броја ћелија и последична
фиброза свих слојева зида.
By comparing the results of studies that as
the subject of investigation had aortic coartaction
analyzed from the histological aspect with the results of many recent studies dealing with vascular
remodeling, it could be assumed that the underlying pathogenesis of aortic coarctation is remodeling of the vascular wall in response to characteristic hemodynamic changes that accompany
this complex disease. In this regard, the neonatal
or preductal coarctation would match early remodeling stage of the aortic wall, which is characterized by compensatory dilatation, and proliferation of cells in all layers of the wall, while the
adult (postductal) coarctation would match late
stages of remodeling in which the processes of
apoptosis, reduction in cell number and subsequent fibrosis of the vascular wall prevail.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Allan LD, Crawford DC, Tynan M. Evolution of
coarctation of the aorta in intrauterine life. Br Heart J
1984; 52(4): 471-3.
Lerberg BD, Hardesty LR, Siewers DR, Zuberbuhler
RJ, Bahnson TH. Coarctation of the aorta in infants
and children: 25 years of experience. Ann Thorac
Surg 1982; 33(2): 159-70.
Gupta TC, Wiggens CJ. Basic hemodynamic
changes produced by aortic coarctation of different
degrees. Circulation 1951; 3: 17-31.
Kirklin JW, Barratt-Boyes BG. Coarctation of the
aorta and interrupted aortic arch. In: Kirklin JW,
Barratt-Boyes BG, eds. Cardiac Surgery. 2nd ed.
New York: Churchill Livingstone, 1993: 1269-70.
Russell GA, Berry PJ, Watterston K, Dhasmana JP,
Wisheart JD. Patterns of ductal tissue in coarctation
of the aorta in the first three months of life. J Thorac
Cardiovasc Surg 1991; 102(4): 596-601.
Palatianos, MG, Thurer JR, Kaiser AG. Comparison
of operations for coarctation of the aorta in infants. J
Cardiovasc Surg 1987; 28(2): 128-31.
Page DA, Levine MM. Left ventricular growth in a
patient with critical coarctation of the aorta and
hypoplastic left ventricle. Pediatr Cardiol 1995;
16(4): 176-8.
8. Lacour-Gayet F, Bruniaux J, Serraf A, Planche C.
Hypoplastic transverse arch and coarctation in
neonates. Surgical reconstruction of the aortic arch:
A study of sixty-six patients. J Thorac Cardiovasc
Surg 1990; 100(6): 808-16.
9. Liberthson RR, Pennington GD, Jacobs LM, Daggett
MW. Coarctation of the aorta: Review of 234
patients and clasification of management problems.
Am J Cardiol 1979; 43(4): 835-40.
10. Sade MR, Crawford AF, Hohn RA. Growth of the aorta
after prosthetic patch aortoplasty for coarctation in
infants. Ann Thorac Surg 1984; 38(1): 21-5.
11. Campbell BD, Waldhausen AJ. Coarctation of the
aorta: A surgical option revisited. Ann Thorac Surg
1990; 49: 863-71.
12. Machii M, Becker EA. Nature of coarctation in
hypoplastic left heart syndrome. Ann Thorac Surg
1995; 59: 1491-4.
13. Carlson RG, Walton-Lillehei CW, Edwards JE.
Cystic medial necrosis of the ascending aorta in
relation to age and hypertension. Am J Cardiol 1970;
25(4): 411-5.
14. Isner JM, Donaldson RF, Fulton D, Bhan I, Payne D,
Cleveland R. Cystic medial necrosis in coarctation of
the aorta: a potential factor contributing to adverse
consequences observed after percutaneous balloon
angioplasty of coarctation sites. Circulation 1987;
75(4): 689-95.
15. Schaltmann TJM, Becker AE. Histologic changes in
the normal ageing aorta: implications for dissecting
aortic aneurysm. Am J Cardiol 1977; 39(1): 13-20.
16. Reifenstein GH, Levine SA, Gross RE. Coarctation of
the aorta. A review of 104 autopsied cases of the
"adult type" 2 years of age or older. Am Heart J 1947;
33(2): 146-68.
17. Johnson AL, Ferencz C, Wiglesworth FW, McRae
DL. Coarctation of the aorta complicated by patency
of the ductus arteriosus. Physiologic considerations in
the classification of coarctation of the aorta.
Circulation 1951; 4: 242-50.
18. Matsui H, Adachi I, Uemura H, Gardiner H, Ho SY.
Anatomy of coarctation, hypoplastic and interrupted
aortic arch: relevance to interventional/surgical
treatment. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5(5):
871-80.
19. Sanchez RG, Balsara KR, Dunn MJ. Recurrent
obstruction after subclavian flap repair of coarctation
of the aorta in infants. Can it be predicted or
prevented? J Thorac Cradiovasc Surg 1986; 91(5):
738-46.
Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте
20. Brouwer MHJR, Erasmus EM, Ebels T, Eijgelaar A.
Influence of age on survival, late hypertension, and
recoarctation in elective aortic coarctation repair.
Including long-term results after elective aortic
coarctation repair with follow-up from 25 to 44 years.
J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108(3): 525-31.
21. Becker AE, Becker J, Edwards JE. Anomalies
associated with coarctation of the aorta: particular
reference to infancy. Circulation 1970; 41: 1067-75.
22. Amato JJ, Galdieri JR, Cotroneo VJ. Role of
extended aortoplasty related to the definition of
coarctation of the aorta. Ann Thorac Surg 1991;
52(3): 615-20.
23. Mathew P, Moodie D, Blechman G, Gill CC. Longterm follow-up of aortic coarctation in infants,
children and adults. Cardiol Young 1993; 3(1): 20-6.
24. Shinebourne EA, Tam ASY, Elseed AM, et al.
Coarctation of the aorta in infancy and childhood. Br
Heart J 1976; 38(4): 375-80.
25. Mulder JGHH, Kaan LG, Nijveld A, van Oort A,
Barentsz J, Lacquet KL. Coarctation developing after
arterial switch repair for transposition of the great
arteries. Ann Thorac Surg 1994; 58: 227-9.
26. Ilic S, Vukovic I, Hercog Đ, et al. Surgery for
coarctation of the aorta in infants younger than three
months. Srp Arh Celok Lek. 2004; 132(1): 27-33.
27. van Son AMJ, van Asten NJCW, van Lier JJH. A
comparison of coarctation resection and subclavian
flap
angioplasty
using
ultrasonographically
monitored postocclusive reactive hyperemia. J
Thorac Cardiovasc Surg 1993; 100(6): 817-29.
28. Dobell RCA. The ductus and the coarctation. Ann
Thorac Surg 1994; 57(1): 246-8.
29. Sabiston CD. Textbook of Surgery. 14th ed.
Philadelphia–New York: W.B. Saunders Company,
1991.
30. Sabiston CD, Spencer CF. Surgery of the Chest. 6th
ed. Philadelphia–New York: W.B. Saunders
Company, 1995.
31. Rao PS, Galal O, Smith PA, Wilson AD. Five-to
nine-year follow-up results of balloon angioplasty of
native aortic coarctation in infants and children. J
Am Coll Cardiol 1996; 27(2): 462-70.
32. Rao PS, Chopra SP, Koscik R, Smith AP, Wilson
DA. Surgical versus balloon therapy for aortic
coarctation in infants <3 months old. J Am Coll
Cardiol 1994; 23(6): 1479-83.
33. Campbell M. Natural history of coarctation of the
aorta. Br Heart J 1970; 32: 633-40.
34. Xu C, Zarins CK, Glagov S. Gene expression of
tropoelastin is enhanced in the aorta proximal to the
coarctation in rabbits. Exp Mol Pathol 2002; 72(2):
115-23.
35. Clark EB. Neck web and congenital heart defects: a
pathogenic association in 45 X-O Turner syndrome.
Teratology 1984; 29(3): 355-61.
73
36. Nair R, Jones O, Walker RD. Surgical management of
severe coarctation of the aorta in the first month of
life. Review of 48 consecutive cases. J Thorac
Cardiovasc Surg 1983; 86(4): 587-90.
37. Xu C, Lee S, Singh T, Sho E, Li X, Sho M, Masuda
H, Zarins C. Molecular mechanisms of aortic wall
remodeling in response to hypertension. J Vasc Surg
2001; 33(3): 570-8..
38. Vukovic I, Lackovic V, Todorovic V, Kanjuh V, Ilic
S.
Cytohistologic
and
immunohistochemical
characteristics of the aortic intima and media in
coarctation of the aorta of the adult type. Srp Arh
Celok Lek 2004; 132(1): 66-71.
39. Rodbard S. Physical factors in progression of stenotic
vascular lesions. Circulation 1958; 17: 410-5.
40. Elzenga NJ, Gittenberger-de Groot AC. Localized
coarctation of the aorta. An age dependent spectrum.
Br Heart J 1983; 49(4): 317-23.
41. Ho SY, Anderson RH. Coarctation, tubular
hypoplasia and the ductus arteriosus: histological
study of 35 specimens. Br Heart J 1979; 41(3): 26874.
42. Hutchins GM. Coarctation of the aorta explained as a
branch point of the ductus arteriosus. Am J Pathol
1971; 63(2): 203-10.
43. Allen H, Gutgesell H, Clark E, Driscoll D. Moss and
Adams’ Heart Disease in Infants, Children, and
Adolescents. Including the Fetus and Young Adult,
6th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins,
2000.
44. Vukovic I, Ilic S, Stankovic V, Lackovic V,
Todorovic
V.
Cytohistology
and
immunocytochemistry characteristics of neointimal
thickening in aortic coarctation of adult type. Medicus
2005; 6(1): 11-7.
45. Lackovic V, Vukovic I. Cytohistological and
immunohistochemical characteristics of vascular
remodeling in diseases of blood vessels. Srp Arh
Celok Lek 2006; 134(1): 9-16.
46. Vukovic I,
Arsenijevic N, Lackovic V.
Immunocytochemical and ultrastructural analysis of
aortic wall remodeling. Atherosclerosis Supplements
2007; 8(1): 105-6.
47.
Vukovic I, Lackovic V, Raicevic R, et al.
Recent views on cytohistological characteristics and
pathogenic mechanisms of the atherosclerotic lesions
types I, II and III. Vojnosanit Pregl 2010; 67(12):
1007-14.
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 75-83, UDK: 615.273.53.06
DOI: 10.5937/racter5-3176
Прегледни чланак/ Review Paper
ЗНАЧАЈ ФАРМАКОГЕНЕТИКЕ
У ТЕРАПИЈСКОЈ ПРИМЕНИ КЛОПИДОГРЕЛА
Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић
Центар за клиничку фармакологију, Медицински факултет
Војномедицинске академије, Универзитет одбране у Београду
IMPORTANCE OF PHARMACOGENETICS
FOR THERAPEUTIC USE OF CLOPIDOGREL
Nemanja Rančić1, Aleksandra Kovačević1, Viktorija Simić Dragojević1
1
Centre for Clinical Pharmacology, Medical Faculty Military Medical Academy,
University of Defense, Belgrade
Примљен/Received: 27.12.2012.
СКРАЋЕНИЦЕ
ADP - аденозин-дифосфат
P2Y12 - пуринергички рецептор на тромбоцитној мембрани
CYP- цитохром P450
PCI- перкутана коронарна интервенција
RPA- Residual platelet activity
LTA- Light transmittance aggregometry
VASP - Vasodilatator-stimulated phosphoprotein
САЖЕТАК
Цереброваскуларна и кардиоваскуларна
обољења су један од водећих узрока смрти
широм света. Самим тим, њихова терапија
има велики значај. Важно место у терапији
заузима клопидогрел, самостално или у комбинацији са аспирином. Проблем који се јавља у лечењу јесте слабији одговор на стандардну терапију, а тиме и повећана стопа поновних кардиоваскуларних догађаја. Овај
слабији одговор на терапију клопидогрелом
последица је пре свега фармакогенoмске модификације ензима цитохрома P450, као и Пгликопротеина одговорних за апсорпцију и
Прихваћен/Accepted: 23.1.2013.
биорасположивост. Код пацијената који показују слабији одговор на стандардну антиагрегациону терапију препоручује се генетско тестирање.
Кључне речи: клопидогрел, резистенција,
тромбоцити, интеракције лекова
ABSTRACT
Cerebrovascular and cardiovascular diseases
are the worldwide leading causes of mortality.
Therefore, therapy of these diseases is of great
importance. Antiplatelet therapy with clopidogrel
alone and in combination with aspirin has a prominent place. The major problem in clopidogrel
therapy is patients` poor response to standard
protocols of treatment, followed by increased
rate of repeated cardiovascular events. Main cause of the poor response to antiplatelet clopidogrel
therapy is pharmacogenomic modification of
cytochrome P450 as well as P-glycoprotein, responsible for absorption and bioavailability. Genetic testing is recommended for patients who
respond poorly to standard antiplatelet therapy.
Key words: clopidogrel, resistance, platelets,
drug-drug interactions
Контакт: Немања Ранчић, Центар за клиничку фармакологију,
Медицински факултет Војномедицинске академије, Црнотравска 17, 11002 Београд
e-mail: [email protected]
76
Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић
УВОД
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Цереброваскуларна и кардиоваскуларна
обољења су један од водећих узрока смрти
широм света, због чега терапија ових обољења има велики значај1. Антитромбоцитни лекови, посебно инхибитори агрегације тромбоцита која је посредована аденозин-дифосфатом (ADP) (тиклопидин, клопидогрел,
прасугрел), заузимају значајно место у њиховој терапији2. Посебан проблем који се јавља
у лечењу ових стања јесте слабији одговор
пацијената на стандардну терапију, а самим
тим и повећана стопа поновних кардиоваскуларних догађаја.
Клопидогрел, антитромбоцитни лек из
групе тиенопиридина, смањује ризик од коронарног догађаја за 8,7% више од аспирина,
а још веће снижење се постиже двојном терапијом аспирина и клопидогрела због њиховог
синергистичког ефекта, па се ово сматра
стандардном терапијом акутног коронарног
синдрома3,4.
Клопидогрел има антагонистичко дејство
на нивоу пуринергичког рецептора на тромбоцитној мембрани (P2Y12 рецептор), за који
се као агонист везује ADP, који је веома битан у активацији тромбоцита у процесу агрегације2,4,5. Блокада ADP рецептора је селективна и иреверзибилна (10-11 дана)2,5-7.
Клопидогрел се уноси оралним путем у
неактивном облику. Добро се апсорбује (око
50% примењене дозе), пре свега у дуоденуму,
(чему се опире П-гликопротеин) и доспева у
јетру, где се метаболише3. Ова реакција је
двостепена и посредована је изоформама ензима цитохрома P450 (CYP) (слика 1)3. Најпре
се 90% клопидогрел-бисулфата (пролек) у првој етапи дејством јетрине естеразе претвори
у неактиван метаболит, а само 10% бива метаболисано преко неколико изоформи ензима
цитохрома P450 у интермедијарни 2-оксоклопидогрел. Овај интермедијарни продукт се
даље метаболише такође помоћу изоформи
ензима цитохрома P450 у активни метаболит
- R130964 (око 5%), а преосталих 5% се метаболише јетрином естеразом у неактиван метаболит3,6,8,9. Естераза катализује метаболички
пут насупрот CYP ензимима и било који фактор који успорава метаболизам преко CYP
ензима фаворизује трансформацију преко јетрине естеразе, а последично се мање лека
преводи у активни метаболит. На тај начин,
од целокупног орално унесеног лека, само 515% се преведе у активни метаболит3,10,11.
Време полуелиминације лека је 7-8 сати.
Елиминација метаболита се одвија путем
урина (50%) и столицом (46%). Код оштећења
бубрега и јетре, иако неки аутори сугеришу
да то није потребно, треба водити рачуна о
висини прописане дозе клопидогрела и вршити њено прилагођавање12. На биорасположивост клопидогрела не утичу храна и антациди13.
Слика 1. Метаболизам клопидогрела у јетри
Значај фармакогенетике у терапијској примени клопидогрела
ФАРМАКОДИНАМИКА
Клопидогрел је 40 пута активнији инхибитор агрегације тромбоцита од тиклопидина,
при чему показује дозно-зависни ефекат14.
Зато се препоручује започињање лечења са
ударном дозом од 300 или 600 mg (посебно
битно код пацијената којима је уграђен стент,
где ова ударна доза скраћује време до максималне инхибиције од 80% на само 5 сати), а
онда наставити са дозом одржавања од 75 или
150 mg на дан у једној дневној дози 2,15-17. У
случају почетног дозирања од 75 mg на дан,
до постизања максималног одговора потребно
је 3 до 7 дана6. Ова терапија би требало да
траје 4 недеље до 12 месеци, а неки аутори
препоручују и дуже (код уграђеног стента
обложеног леком примењује се и дуже од 15
месеци); при томе, треба водити рачуна да
продужење терапије преко 12 месеци повећава ризик од крварења18. Пет дана по престанку узимања лека, време крварења и агрегација тромбоцита враћају се у оквир нормалних вредности 2,4.
КЛИНИЧКА ПРИМЕНА
Клопидогрел се примењује као стандардна терапија у секундарној превенцији
исхемијских догађаја (акутни инфаркт миокарда, исхемијски мождани удар, тромбоемболизам и смрт због кардиоваскуларних
поремећаја) и превенцији поновне оклузије
после имплантације стента2,7,19-22. Лек се
најчешће примењује заједно са аспирином
или засебно, код пацијената преосетљивих на
аспирин или када постоје веома изражене гастроинтестиналне тегобе после примене аспирина3,4,18.
Терапија клопидогрелом се примењује у
следећим стањима2,4:
- нестабилна ангина пекторис и non-Q
инфаркт;
- инфаркт миокарда са ST елевацијом, без
обзира на то да ли је уграђен стент;
- болест периферних артерија (хронична
периферна оклузивна артеријска болест), коронарна и цереброваскуларна болест - препоручује се аспирин, осим код алергије и неподношљивости аспирина, кад је главна
алтернатива клопидогрел (код асимптоматске
каротидне стенозе препоручује се дуготрајна
терапија аспирином);
- аортокоронарни by-pass;
77
- превенција тромбозе стента (заједно са
аспирином);
- превенција можданог удара;
- пацијенти са PCI (перкутаном коронарном интервенцијом);
- иницијална терапија клопидогрелом
(заједно са аспирином) код транзиторног
исхемичног атака и можданог удара који не
настаје на бази емболије срчаног порекла
(атеротромботични, криптогени и лакунарни
мождани удар);
- код деце са поновљеним артеријским
исхемичним можданим ударом и транзиторним исхемичним атацима, аспирин треба заменити клопидогрелом или оралним антикоагулансом (варфарин или нискомолекулски
хепарин)4.
"РЕЗИСТЕНЦИЈА НА КЛОПИДОГРЕЛ"
"Резистенција на клопидогрел" је делимичан или потпуни изостанак инхибиције
агрегације тромбоцита на терапију клопидогрелом и запажена је код 4-30% пацијената2,2327
. Ризик од коронарног догађаја код ових пацијената је значајно већи. Сматра се да се
ради о веома израженој промењивости у одговору на лек, у којој учествује генетски полиморфизам, ћелијска варијабилност (експресија рецептора за клопидогрел, промет тромбоцита) и клиничко стање пацијента (старост,
пол, дијабетес, хронична бубрежна обољења)28,29. Око 5 до 30% пацијената (сваки трећи
пацијент) због интериндивидуалне варијабилности не одговара на почетну терапију
клопидогрелом30-32.
Фармакогеномске модификације ензима
који метаболишу овај лек сматрају се најодговорнијим за ову резистенцију. Најважнији
ензим у метаболизму клопидогрела је
CYP2C19, јер учествује у оба степена биотрансформације лека до активног метаболита33,34. Овај ензим има више од 14 алелских
форми (*1A, *1B, *2, *3, *4, *5А, *6, *7, *8,
*9, *10, *12, *13, *14, *17), али су најбитније
*1 и *2 изоформа21,34. Ензими *1 изоформе
нормално метаболишу лек, док ензими *2, *3,
*4 и *5 изоформе споро метаболишу лек, па
код пацијената са таквим изоформама после
узимања клопидогрела у уобичајеним дозама
нема очекиваног терапијског дејства лека (јер
за дејство лека неопходно је да се лек преведе
у активну форму метаболизмом преко цитохрома P450)22,35,36. CYP2C19*2/2 алелна варијанта показала је јаку корелацију са слабијим
78
Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић
одговором на клопидогрел, посебно код пацијената млађих од 45 година код којих се
сматра главним узроком лошег одговора на
терапију14,34,37. Изоформа ензима *2 је заступљена у различитом проценту у хуманој
популацији, у зависности од етничке припадности: 20-30% код белаца, 35-45% код афроамериканаца и 50-65% код азијата, док је
учесталост свих осталих изоформи око
1%21,38,39.
Пацијенти
са
изоформом
CYP2C19*17 брзо метаболишу лек21. Геномским испитивањима је показана измењена
фармакокинетика клопидогрела код пацијената који споро метаболишу лек, што доводи
до ниже концентрације његових активних метаболита у крви, а самим тим и слабијег антитромбоцитног дејства21. Пацијенти резистентни на клопидогрел имају троструко до
четвороструко већи ризик од кардиоваскуларног напада са или без смртног исхода25.
Процењено је да су 2-15% белаца, 4% црнаца
и 10-25% југоисточних азијата спори метаболизери40.
ABCB1 (MDR1) ген који кодира П-гликопротеин, може такође бити узрок резистенције, јер генска модификација ове ефлукс
пумпе може значајно утицати на апсорпцију
клопидогрела и смањити његову биорасположивост, а самим тим и одговор на иницијалну терапију. Такође се сматра да интеракција лекова на нивоу П-гликопротеина може
имати значајну улогу у смањеном одговору
на клопидогрел16,41.
Пацијенти који су оболели од дијабетес
мелитуса имају слабији одговор на клопидогрел42.
МЕРЕЊЕ ДЕЈСТВА КЛОПИДОГРЕЛА
Дејство клопидогрела се процењује мерењем активности преосталих тромбоцита (Residual platelet activity- RPA), која је повећана
код пацијената који споро метаболишу лек (за
око 9% у односу на оне који нормално метаболишу лек) и удружена је са повећаним ризиком од поновног нежељеног кардиоваскуларног догађаја21,37, 43,44. Постоји већи број тестова, али је златни стандард Light
transmittance aggregometry (LTA), а остале методе су Flow cytometry VASP assay, Verify Now
P2Y12 Assay, Multiple electrode aggregometry и
друге14,21,45-47. Повремено је потребно пратити
знаке крварења, хемоглобин и хематокрит.
Најбољи показатељ слабијег терапијског
одговора је инхибиција тромбоцита мања од
2% после 2 сата од дате терапије22. Клопи-
догрел иреверзибилно инхибира везивање
ADP за P2Y12 рецептор и спречава фосфорилацију фосфопротеина који је стимулисан вазодилататором (Vasodilatator-stimulated phosphoprotein - VASP), па због тога повишене
вредности VASP могу бити добар показатељ
резистенције на клопидогрел48.
ИНТЕРАКЦИЈЕ КЛОПИДОГРЕЛА
У табели 1 приказене су најзначајније интеракције клопидогрела са другим лековима.
Иако се доскора сматрало да истовременa
примена клопидогрела и статина доводи до
појаве резистенције на клопидогрел49-51, данас
ова претпоставка није потврђена52. При узимању клопидогрела може се користити и лек
из групе статина, без одабира о којој фармаколошкој подгрупи статина се ради, тј. независно од тога да ли се лек метаболише (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин) или не (правастатин, флувастатин)
преко CYP3А414,18,52.
Треба бити опрезан при истовременој
примени клопидогрела и нестероидних антиинфламаторних лекова, јер клопидогрел
инхибира њихов метаболизам преко CYP2C9
ензима. Као последица ове интеракције може
доћи до значајног скока концентрација нестероидних антиимфламаторних лекова у крви и
последичног повећања ризика од крварења4.
Комбинацијом клопидогрела са антикоагулансима и другим антитромбоцитним лековима повећава се ризик од крварења4.
Кетоконазол смањује ниво активног метаболита клопидогрела у плазми инхибицијом
CYP3А4/5, па је и одговор слабији53.
Клопидогрел смањује конверзију бупропиона у његов активни метаболит, инхибицијом CYP2B6 ензима54.
Интеракције инхибитора протонске пумпе
са клопидогрелом могуће су посредством
инхибиције CYP2C19 ензима, али и променом
pH желуца од стране инхибитора протонске
пумпе, чиме се омета апсорпција клопидогрела55,56. Код пацијената на терапији клопидогрелом и инхибиторима протонске пумпе
већа је стопа срчаног напада у поређењу са
онима који су само на терапији клопидогрелом4,14,57. Клинички значај комбинације је
контрадикторан и зато се ова комбинација лекова мора разматрати индивидуално4,11.
Преко CYP2C19 се метаболише омепразол,
док се езомепразол, пантопразол и лансопразол метаболишу у мањој мери преко овог
Значај фармакогенетике у терапијској примени клопидогрела
ензима. Рабепразол се не метаболише овим
ензимским системом, али се метаболише његов метаболит, па је и могућност интеракција
са рабепразолом најмања56. Код пацијената
који су били на терапији клопидогрелом и
инхибиторима протонске пумпе, после укидања инхибитора протонске пумпе повећава
се ризик од крварења у дигестивном тракту3.
79
Због свега овога, данас постоји јасна препорука да код пацијената који су на дуготрајној
терапији клопидогрелом и аспирином треба
размислити о увођењу инхибитора протонске
пумпе само у строгим индикацијама, како би
се смањио ризик од крварења у дигестивном
тракту3.
Табела 1. Интеракције клопидогрела са другим лековима
Лек
Блокатори калцијумских канала
Нестероидни антиинфламаторни лекови
Антикоагуланси
Други антитромбоцитни лекови (тиклопидин)
Кетоконазол
Бупропион
Циклоспорин
Инхибитори протонске пумпе
Гемфиброзил
Кетоконазол
Миконазол
Сертралин
Амјодарон
Кларитромицин
Фенитоин, тамоксифен, толбутамид
Глукозамини
Макролидни антибиотици
Омега-3-масне киселине
Пентоксифилин
Аналози простациклина
Рифампицин и деривати
Циталопрам,
Еноксапарин
Статини
Интеракција са клопидогрелом
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Доказана
Могућа
Могућа
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Потребно праћење терапије
Није доказана
Механизам интеракције
CYP3А4/5
CYP2C9
CYP2C9
CYP3А4/5
CYP2B6
CYP3А4
CYP2C19
CYP3A4/5
CYP2C9
CYP3А4
CYP3А4
CYP3А4/5
CYP2C9
CYP2C9
CYP2C9
CYP2C9
CYP2C9
CYP2C9
CYP2C9
CYP2C19
-
Табела 2. Препоруке за дозирање клопидогрела према индикацијама
Индикација
Акутни коронарни синдром (акутни инфаркт миокарда без ST елевације, нестабилна ангина)
Акутни коронарни синдром (акутни инфаркт миокарда са ST елевацијом)
Уграђен коронарни стент- PCI
Стентови обложени леком (drug-eluting stents)
Стентови необложени леком (bare-metal stents)
Мождани удар, болести периферних артерија, профилакса тромбоемболијских компликација
Пацијенати код којих је постављена индикација за
терапију антикоагулантним лековима (атријална
фибрилација, дисфункција леве коморе, церебрална
емболија, механичка срчана валвула, обимна
абнормалност срчаног мишића)
Препоручена терапија клопидогрелом
Ударна доза клопидогрела 300-600 mg, одржавање
са 75 mg дневно комбиновано са аспирином (75-325
mg иницијално, а наставити са 75-162 mg на дан)
или чак 150 mg доза одржавања током 6 дана а онда
прећи на 75 mg
Почети ударном дозом од 300 mg а наставити са 75
mg заједно са аспирином (162-325 mg), са или без
тромболизе
Ударна доза 300 mg 1 дан или 6 сати пре уградње
стента или 600 mg 2 сата пре уградње стента,
одржавање са 75 mg дневно комбиновано са аспирином (75-325 mg иницијално, а наставити са 75-162
mg на дан)
75 mg клопидогрела на дан заједно са аспирином
(162-325 mg) после ударне дозе од 300 mg
Заједно аспирин, антикоагуланси и клопидогрел у
дози од 75 mg
80
Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић
Блокатори калцијумских канала су
CYP3А4 инхибитори, и ако се узимају са клопидогрелом, изгледа да ступају у интеракцију, јер је код ових пацијената RPA повећан, а
стопа поновних догађаја такође повећана
(25% наспрам 8% у групи код које нису примењени калцијумски блокатори)14.
ПРЕПОРУКЕ ЗА ПРИМЕНУ
КЛОПИДОГРЕЛА
У табели 2 приказане су препоруке за дозирање клопидогрела у одређеним индикацијама2,4,18,58. Клопидогрел се најчешће примењује у комбинацији са аспирином, јер је показано да је нижа стопа поновног срчаног
напада и тромбоза стента код ове двоструке
терапије4,18.
Код пацијената који нису животно угрожени (акутни коронарни синдром без ST елевације и нестабилна ангина) препоручује се
генотипизацијa (одређивање генотипа) пре
отпочињања терапије клопидогрелом. Код
акутног коронарног синдрома са ST елевацијом за то нема нема времена, јер процедура
траје 6-12 сати, већ се одмах почиње са
ургентном тромболитичком и антиагрегационом терапијом, а одређивање генотипа се
може радити касније4.
Битно је водити рачуна и о дози клопидогрела. Стандардним свакодневним давањем
дозе од 75 mg постиже се инхибиција тромбоцитне агрегације индуковане ADP за око
50%14. Међутим, ударном дозом од 300 mg
већ се унутар 4 сата постиже 38-40% инхибиције, а ударном доза од 600 mg 55-59%14. Ако
та доза износи 900 mg даље се не повећава
ниво активног принципа у плазми, па нема
рационалног оправдања за њену примену
(мада неки аутори нису сагласни са овом
тврдњом)16,59. Ови подаци су потврда да се
код клопидогрела ради о временски и дозно
зависном ефекту. Код пацијената који споро
метаболишу клопидогрел (CYP2C19*2/2 и
CYP2C19*3/3) показано је да ударна доза од
600 mg и доза одржавања од 150 mg повећавају антиагрегациони одговор4.
Клопидогрел са или без аспирина (са или
без тромболитичке терапије) код акутног
инфаркта миокарда без ST елевације и нестабилне ангине требало би применити у трајању
од месец до годину дана4. Код акутног
инфаркта миокарда са ST елевацијом терапија
би требала да траје 14-28 дана, до максимално
годину дана4. Ако је урађен PCI, код пације-
ната са стентом који није обложен леком терапију би требало одржавати у континуитету
6 недеља, а код стента обложеног леком најмање годину дана4. Код мањих хирушких захвата (нпр. стоматолошке услуге) не сме се
прекидати терапија, а ако се очекује велико
крварење онда треба одложити интервенцију
до завршетка антитромбоцитне терапије. Велике хирушке захвате одложити до завршетка
терапије, а ако се мора урадити операција,
онда се терапија клопидогрелом привремено
прекида. Код пацијената са стентом, када
треба да се ради хируршка интервенција, потребно је 5 дана пре саме интервенције обуставити клопидогрел, али давати аспирин, а
онда након завршетка операције наставити са
двојном терапијом4,18. Због утврђене варијабилности у одговору пацијената на клопидогрел, постоје препоруке за увођење у терапију
новијих тиенопиридина, првенствено прасугрела, који би довео до брже инхибиције
агрегације тромбоцита60. Међутим, применом
прасугрела примећене су значајније нежељене реакције на лек, првенствено у виду повећаног ризика за крварење и настанак фаталних хеморагија61, што у комбинацији са већом
ценом овог лека чини дискутабилном његову
рутинску примену у пракси. Такође, клопидогрел је индикован и код стања у којима је
прасугрел контраиндикован: прележани мождани удар или транзиторни исхемијски атак,
тешка оштећења јетре, активна крварења и
алергија на састојке препарата2.
Примена клопидогрела је контраиндикована код акутних крварења и стања код којих
постоји опасност од крварења (недавне повреде и операције), интракранијалних крварења, пептичког улкуса, улцерација у дигестивном тракту итд.2,4. Спектар нежељених
реакција клопидогрела је сличан аспирину,
али клопидогрел мање надражује желудац па
су ређи диспепсија, болови, гастритис и улкуси, али су дијареја и алергијске реакције (серумска болест, ангиоедем) чешће3,4.
ЗАКЉУЧАК
Примена клопидогрела код већине клиничких ситуација у којима се примењује захтева сагледавање односа трошкова и ефеката,
како би се донела адекватна одлука о његовој
примени у комбинацији са аспирином. Рутинско одређивање резидуалне тромбоцитне
активности код свих пацијената на терапији
аспирином и/или клопидогрелом се не препоручује, већ само код оних особа које показују
Значај фармакогенетике у терапијској примени клопидогрела
слабији одговор на стандардну антиагрегациону терапију18. Утврђивање резистенције
на клопидогрел захтева генетско тестирање
применом тестова за идентификацију врсте
CYP2C19 генотипа у циљу индивидуализације терапије клопидогрелом4. Међутим, рутинско генетско испитивање код свих пацијената на терапији клопидогрелом се не може
применити из финансијских разлога, као и
због непостојања јасних препорука за избор
пацијената који ће бити на овај начин тестирани, па је њихов одабир још увек индивидуалан4,14,62.
ЗАХВАЛНИЦА
Аутори би овом приликом желели да се
захвале Министарству науке и просвете Републике Србије за пружену финансијску помоћ у реализацији примарне студије, која је
пружила основу за писање овог чланка, а у
оквиру пројекта број 175014.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Ilić S. Akutni koronarni sindrom. U: Ilić S, Lović B,
Marković V, urednici. Interna medicina, Knjiga II.
Niš: Prosveta, 2004: 48-54.
2.
Kažić T, Ostojić M, urednici. Klinička
kardiovaskularna farmakologija. Beograd: Integra,
2009.
Anderson CD, Biffi A, Greenberg SM, Rosand J.
Personalized approaches to clopidogrel therapy: are
we there yet? Stroke 2010; 41(12): 2997-3002.
American Society of Health-system Pharmacists.
AHFS Drug information. Bethesada: Maryland,
2011.
Gachet C. ADP receptors of platelets and their
inhibition. Thromb Haemost 2001; 86(1): 22-32.
Di Girolamo G, Czerniuk P, Bertuola R, Keller GA.
Bioequivalence of two tablet formulations of
clopidogrel in healthy Argentinian volunteers: a
single-dose,
randomized-sequence,
open-label
crossover study. Clin Ther 2010; 32(1): 161-70.
Savi P, Herbert JM. Clopidogrel and ticlopidine:
P2Y12 adenosine diphosphate-receptor antagonists
for the prevention of atherothrombosis. Semin
Thromb Hemost 2005; 31(2): 174-83.
Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450
2C19 loss-of-function polymorphism is a major
determinant of clopidogrel responsiveness in healthy
subjects. Blood 2006; 108(7): 2244-7.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification
of the human cytochrome P450 enzymes involved in
the two oxidative steps in the bioactivation of
clopidogrel to its pharmacologically active
metabolite. Drug Metab Dispos 2010; 38(1): 92-9.
10. Farid NA, Kurihara A, Wrighton SA. Metabolism
and disposition of the thienopyridine antiplatelet
drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel in
humans. J Clin Pharmacol 2010; 50(2): 126-42.
81
11. Giorgi MA, Di Girolamo G, González CD.
Nonresponders to clopidogrel: pharmacokinetics and
interactions involved. Expert Opin Pharmacother
2010; 11(14): 2391-403.
12. Slugg PH, Much DR, Smith WB, Vargas R, Nichola
P, Necciari J. Cirrhosis does not affect the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of
clopidogrel. J Clin Pharmacol 2000; 40(4): 396-401.
13. McEwen J, Strauch G, Perles P, et al. Clopidogrel
bioavailability: Absence of influence of food or
antacids. Semin Thromb Hemost 1999; 25 Suppl 2:
47-50.
14. Ma TK, Lam YY, Tan VP, Kiernan TJ, Yan BP.
Impact of genetic and acquired alteration in
cytochrome P450 system on pharmacologic and
clinical response to clopidogrel. Pharmacol Ther
2010; 125(2): 249-59.
15. Taubert D, Kastrati A, Harlfinger S, et al.
Pharmacokinetics of clopidogrel after administration
of a high loading dose. Thromb Haemost 2004;
92(2): 311-6.
16. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G,
Schömig E, Kastrati A, Schömig A. Absorption,
metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-,
and 900-mg loading doses of clopidogrel: Results of
the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and
Antithrombotic Regimen: Chosen between 3 high
oral doses for immediate Clopidogrel effect) Trial.
Circulation 2005; 112(19): 2946-50.
17. Mullangi R, Srinivas NR. Clopidogrel: Review of
bioanalytical
methods,
pharmacokinetics/pharmacodynamics, and update on
recent trends in drug-drug interaction studies.
Biomed Chromatogr 2009; 23(1): 26-41.
18. Second Chinese Cardiac Study Collaborative group.
A randomized trial of clopidogrel plus aspirin, and
of metoprolol, among patients with suspected acute
myocardial infarction. J Cardiovasc risk 2000; 7(6):
435-41.
19. Diener HC, Ringleb PA, Savi P. Clopidogrel for the
secondary prevention of stroke. Expert Opin
Pharmacother 2005; 6(5): 755-64.
20. Fox KA, Chelliah R. Clopidogrel: An updated and
comprehensive review. Expert Opin Drug Metab
Toxicol 2007; 3(4): 621-31.
21. Varenhorst C, James S, Erlinge D, et al. Genetic
variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic
and pharmacodynamic responses to clopidogrel but
not prasugrel in aspirin-treated patients with
coronary artery disease. Eur Heart J 2009; 30(14):
1744-52.
22. Gladding P, Webster M, Zeng I, et al. The
pharmacogenetics and pharmacodynamics of
clopidogrel response: an analysis from the PRINC
(Plavix Response in Coronary Intervention) trial.
JACC Cardiovasc Interv 2008; 1(6): 620-7.
23. Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to
clopidogrel: A review of the evidence. J Am Coll
Cardiol 2005; 45(8): 1157-64.
24. Sofi F, Marcucci R, Gori AM, Giusti B, Abbate
R, Gensini GF. Clopidogrel non-responsiveness and
risk of cardiovascular morbidity. Thromb Haemost
2010; 103(4): 841-8.
25. Combescure C, Fontana P, Mallouk N, et al. Clinical
implications of clopidogrel non-response in
82
26.
27.
28.
29.
30.
Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић
cardiovascular patients: a systematic review and metaanalysis. J Thromb Haemost 2010; 8(5): 923-33.
Djukanovic N, Todorovic Z, Grdinic A, Prostran M,
Ostojic M. Thienopyridine resistance among patients
undergoing intracoronary stent implantation and
treated with dual antiplatelet therapy: assessment of
some modifying factors. J Pharmacol Sci 2008;
107(4): 451-5.
Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and
clopidogrel resistance: an emerging clinical entity.
Eur Heart J 2006; 27(6): 647-54.
Ernesto O, Martin H, Ronald D. Clopidogrel
resistance. Heart Lung Circ 2007; 16(3): S17-28.
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al.
Variability in individual responsiveness to
clopidogrel: clinical implications, management, and
future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007; 49(14):
1505-16.
Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin
AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet
responsiveness to clopidogrel among 544
individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45(2): 246-51.
31. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM.
Clopidogrel for coronary stenting: response
variability, drug resistance, and the effect of
pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003;
107(23): 2908-13.
32. Muller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schonig A,
Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders
among patients with stable angina pectoris
scheduled for elective coronary stent placement.
Thromb Haemost 2003; 89(5): 783-7.
33. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common
polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the
pharmacokinetic and pharmacodynamic response to
clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost
2007: 5(12): 2429-36.
34. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450
2C19 polymorphism in young patients treated with
clopidogrel after myocardial infarction: a cohort
study. Lancet 2009; 373(9660): 309-17.
35. Suh JW, Koo BK, Zhang SY, et al. Increased risk of
atherothrombotic events associated with cytochrome
P450 3A5 polymorphism in patients taking
clopidogrel. CMAJ 2006; 174(12): 1715-22.
36. Fontana P, Hulot JS, De Moerloose P, Gaussem P.
Influence of CYP2C19 and CYP3A4 gene
polymorphisms on clopidogrel responsiveness in
healthy subjects. J Thromb Haemost 2007; 5(10):
2153-5.
37. Shuldiner AR, O’Connell JR, Bliden KP, et al.
Association of cytochrome P450 2C19 genotype
with the antiplatelet effect and clinical efficacy of
clopidogrel therapy. JAMA 2009; 302(8): 849-57.
38. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical
significance of the cytochrome P450 2C19 genetic
polymorphism. Clin Pharmacokinet 2002; 41(12):
913-58.
39. Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park JY. The effect of
CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible
mechanism for clopidogrel resistance. Clin
Pharmacol Ther 2008; 84(2): 236-42.
40. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM. Molecular
basis of ethnic differences in drug disposition and
response. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41:
815-50.
41. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, et al.
Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption.
Clin Pharmacol Ther 2006; 80(5): 486-501.
42. Geisler T, Anders N, Paterok M, et al. Platelet
response to clopidogrel is attenuated in diabetic
patients undergoing coronary stent implantation.
Diabetes Care 2007; 30(2): 372-4.
43. Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450
2C19 loss-of-function morphism is a major
determinant of clopidogrel responsiveness in healthy
subjects. Blood 2006; 108(7): 2244-7.
44. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome
p-450 polymorphisms and response to clopidogrel.
N Engl J Med 2009; 360(4): 354-62.
45. Ellis KJ, Stouffer GA, McLeod HL, Lee CR.
Clopidogrel pharmacogenomics and risk of
inadequate
platelet
inhibition:
US
FDA
recommendations. Pharmacogenomics 2009; 10(11):
1799-817.
46. Pinto Slottow TL, Bonello L, Gavini R, et al.
Prevalence of aspirin and clopidogrel resistance
among patients with and without drug-eluting stent
thrombosis. Am J Cardiol 2009; 104(4): 525-30.
47. Djukanović
N, Todorović
Z, Njegomirović
S, Ostojić M, Prostran M. Advantages and
limitations of clopidogrel response testing methods.
Vojnosanit Pregl 2012; 69(4): 353-7.
48. Stegnar M. Platelet function tests and resistance to
antiplatelet therapy. Srp Arh Celok Lek 2010;
138(Suppl 1): 59-63.
49. Gurbel PA, Cummings CC, Bell CR, et al. Onset and
extent of platelet inhibition by clopidogrel loading in
patients undergoing elective coronary stenting: the
Plavix Reduction of New Thrombus Occurrence
(PRONTO) trial. Am Heart J 2003; 145(2): 239-47.
50. Serebruany VL, Midei MG, Malinin AI, et al.
Absence of interaction between atorvastatin or other
statins and clopidogrel: results from the interaction
study. Arch Intern Med 2004; 164(18): 2051-7.
51. Vinholt P, Poulsen TS, Korsholm L, et al. The
antiplatelet effect of clopidogrel is not attenuated by
statin treatment in stable patients with ischemic heart
disease. Thromb Haemost 2005; 94(2): 438-43.
52. Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, et al. Lack of
evidence of a clopidogrel-statin interaction in the
CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50(4):
291-5.
53. Farid NA, Payne CD, Small DS, et al. Cytochrome
P450 3A inhibition by ketoconazole affects
prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and
pharmacodynamics differently. Clin Pharmacol Ther
2007; 81(5): 735-41.
54. Turpeinen M, Tolonen A, Uusitalo J, Jalonen J,
Pelkonen O, Laine K. Effect of clopidogrel and
ticlopidine on cytochrome P450 2B6 activity as
measured by bupropion hydroxylation. Clin
Pharmacol Ther 2005; 77(6): 553-9.
55. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of
omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel
associated with aspirin: the randomized, double-
Значај фармакогенетике у терапијској примени клопидогрела
blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin)
study. J Am Coll Cardiol 2008; 51(3): 256-60.
56. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al.
ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document
on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet
therapy and NSAID use: a report of the American
College of Cardiology Foundation Task Force on
Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll
Cardiol 2008; 52(18): 1502-17.
57. Aubert RE, Epstein RS, Teagarden JR, et al. Proton
pump inhibitors effect on clopidogrel effectiveness:
the clopidogrel Medco outcomes study. Circulation
2008; 118: S_815.
58. Steinhubl SR, Berger PB, Brennan DM, Topol EJ;
CREDO Investigators. Optimal timing for the
initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel
before percutaneous coronary intervention. J Am
Coll Cardiol 2006; 47(5): 939-43.
59. von Beckerath N, von Beckerath O, Koch W,
Eichinger M, Schömig A, Kastrati A. P2Y12 gene
83
H2 haplotype is not associated with increased
adenosine diphosphate-induced platelet aggregation
after initiation of clopidogrel therapy with a high
loading dose. Blood Coagul Fibrinolysis 2005;
16(3): 199-204.
60. Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al.
Randomized comparison of prasugrel (CS-747,
LY640315), a novel thienopyridine P2Y12
antagonist, with clopidogrel in percutaneous
coronary intervention: results of the Joint Utilization
of Medications to Block Platelets Optimally
(JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation 2005; 111(25):
3366-73.
61. Unger E. Weighing Benefits and Risks - The FDA’s
Review of Prasugrel. N Engl J Med 2009; 361(10):
942-5.
62. Cannon CP. Clopidogrel: to test or not to test? That is
the question--still. Clin Chem 2011; 57(5): 659-61.
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2, стр. 85-88, UDK: 614.253
DOI: 10.5937/racter5-4374
Искуства из праксе/Professional Practice
ДОБРA КОМУНИКАЦИЈA ЛЕКАРА СА ПАЦИЈЕНТИМА
Слободан Јанковић
Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу
Служба клиничке фармакологије, Клинички центар Крагујевац
ADEQUATE DOCTOR - PATIENT COMMUNICATION
Slobodan Janković
Faculty of Medical Science, University in Kragujevac
Department of Clinical Pharmacology, Clinical Center Kragujevac
САЖЕТАК
ABSTRACT
У процесу комуникације лекар сазнаје
информације које су неопходне за постављање дијагнозе и избор терапије, а пацијент
стиче поверење у свог лекара и лечење које
му он прописује. Фактори који поспешују комуникацију лекара и пацијента су отвореност
и савесност лекара, озбиљност у приступу
пацијенту,
дозвољавање пацијенту да
учествује у доношењу одлука, већа старост и
већа образованост пацијента. С друге стране,
комуникацију отежавају: дужи радни стаж
лекара, избегавање лекара да пацијенту предочи све важне информације, емоционално
ограђивање од пацијента, прекратко време
које се може посветити пацијенту, пасиван
став пацијента, претерана очекивања пацијента и невешто изражавање лекара. Комуникација лекара и пацијента ће бити утолико
боља, уколико се лекар придржава следећих
принципа: одржавати контакт очима, отклањање напетости из свог става, детаљно испитати пацијента уз активно слушање, а без
прекидања, говорити јасно, језиком који пацијент разуме, не журити у разговору, третирати пацијента равноправно, рећи му све
информације и дозволити му да учествује у
доношењу свих одлука које се тичу његовог
обољења. Добра комуникација лекара и пацијента увек доводи до повољнијих исхода
лечења.
Communication process gives to physician
necessary information for establishing diagnosis
and prescribing therapy, and helps to a patient to
gain confidence in his doctor and the prescribed
treatment. The communication between doctor
and his patient is enhanced by the following:
openness and conscientiousness of the physician,
serious approach to the patient, participation of
the patient in decision-making, advanced age and
higher education of the patient. On the other
hand, communication is less efficient if the doctor has longer employment status, if he/her
avoids disclosure of all relevant information to
the patient, if he/her is emotionally separated
from the patient, if the time for an encounter is
limited, if the patient is passive and with unrealistic expectations, and if the doctor is expressing
himself/herself unclearly. In order to improve
communication with patients, doctors should
follow these recommendations: keeping eye
contact with a patient, releasing tension from
his/her body language, taking detailed patient
history with active listening and without interrupting of a patient, speaking clearly and slowly,
using language understandable to a patient, treating patients with equality, disclosing all relevant
information to the patient and sharing decisionmaking with the patient. Adequate communication between doctor and patient always brings
better treatment outcomes.
Кључне речи: вештина комуникације, лекар, пацијент, исходи лечења
Key Words: communication skills, doctor,
patient, treatment outcomes
Контакт: проф. др Слободан Јанковић, катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука, Светозара Марковића 69, 34000 Крагујевац
e-mail: [email protected]
86
Слободан Јанковић
У процесу лечења пацијента све почиње и
све се завршава комуникацијом. Само у процесу комуникације лекар може сазнати све
информације које су неопходне за постављање дијагнозе и избор терапије. С друге
стране, кроз процес комуникације пацијент
стиче поверење у свог лекара и лечење које
му он прописује, и најзад прихвата да предузме све неопходне мере и активности како би
се лечење спровело. Једноставно речено,
лечење не може успети ако се не оствари добра комуникација лекара и пацијента. Може
се чак рећи да постоји директна веза између
квалитета комуникације и исхода лечења1.
Добра комуникација лекара са пацијентима није нешто што долази само од себе; на
њој лекар мора да ради, тј. треба да развија ту
вештину код себе како би успео да оствари
комуникацију и са пацијентима који иначе
тешко комуницирају са другим особама.
Можда је најважније за стицање вештине добре комуникације да лекар ту вештину схвати
озбиљно, и да јој у свом систему вредности да
исти значај као и осталим вештинама дијагностике и лечења, нпр. вештина аускултације
или тумачења лабораторијских резултата.
Да би се овладало вештином комуникације са пацијентом потребно је, као и за сваку
другу вештину, познавати све факторе који
утичу на комуникацију. Пре свега, показано
је да уколико пацијент има осећај да лекар
„узима за озбиљно његове тегобе“, вероватноћа да ће пацијент стећи поверење у лекара
и да ће се остварити добра комуникација
значајно расте2. Старији пацијенти далеко
боље комуницирају са лекаром уколико им он
или она дозвољавају да равноправно
учествују у доношењу свих одлука које се
тичу дијагностике и лечења њиховог обољења2. Образовање пацијената је такође
значајан фактор који утиче на квалитет комуникације лекара и пацијента. Образованији
пацијенти лакше комуницирају и више верују
својим лекарима3. Уколико је лекар у свом
наступу отворен и показује савесност, пацијенти то високо вреднују, верују лекару и
износе више података о себи у разговору4.
Фактори који лоше утичу на комуникацију лекара и пацијента су дужи радни стаж
лекара (временом се смањује стрпљење лекара), избегавање лекара да пацијенту предочи
све важне информације везане за његово
обољење, избегавање лекара да са пацијентом
разговара о емоционалним и социјалним
аспектима његовог обољења, прекратко време
које се може посветити пацијенту5, упорни
захтеви пацијената да им се пропишу одређени лекови5, пасиван став пацијента (пацијент ништа не пита лекара)6, претерана
очекивања пацијента у погледу времена које
му може бити посвећено7, невешто изражавање лекара7 и друго. Пацијенти се најчешће
жале да лекари не желе да слушају о њиховим
бригама везаним за болест, да показују емоционалну хладноћу и да не пружају све потребне информације8.
ЦИЉЕВИ КОМУНИКАЦИЈЕ ЛЕКАРА
СА ПАЦИЈЕНТОМ
Главни циљеви8 комуникације лекара са
пацијентом су: (1) успостављање односа поверења између лекара и пацијента; (2) размена значајних информација; (3) реаговање на
емоције пацијента; (4) разјашњавање свих
нејасних питања; (5) укључивање пацијента у
доношење свих одлука везаних за дијагностику и лечење; и (6) оспособљавање пацијента
да спроводи прописано лечење и да се сам
лечи, у мери у којој је то могуће. Да би се ови
циљеви остварили, лекар треба да се у свом
понашању придржава одређених принципа9:
• Пацијента увек треба гледати у очи приликом разговора, јер се једино тако може
успоставити однос поверења (избегавање
контакта очима многи пацијенти ће протумачити као неискреност лекара); треба
јасно показати и вербално и невербално
емпатију за стање пацијента;
• Отклонити напетост из свог телесног
става и покрете одбијања;
• Приликом узимања анамнезе, пацијента
треба детаљно испитати, и сазнати све
датуме, редослед догађаја и како је пацијент емоционално доживео сваки од тих
догађаја; ако се тако поступи, пацијент ће
осетити да лекар има разумевања за њега,
и повериће му све тајне своје болести;
• Пацијента треба активно слушати, што
значи да га не треба прекидати док говори, али треба реаговати на његове изјаве,
и пажљиво га навести да изнесе све што
га мучи (ако лекар има утисак да пацијент
није рекао све, може постављати реченице
са отвореним крајем, које онда сам пацијент допуњава – нпр. „А рекосте, што се
тиче тегоба при мокрењу…“);
• Када пацијент изнесе све што је имао, лекар треба да укратко сумира његове изјаве и да их понови, како би дао прилику
Добрa комуникацијa лекара са пацијентима
•
•
•
•
•
•
•
•
87
пацијенту да их још једном потврди, или
нешто измени или дода (често се дешава
да пацијенти неке битне детаље забораве
или једноставно заобиђу);
Пацијента треба увек третирати вербално
и невербално као равноправну особу; не
треба прихватати ни супериоран, ни
инфериоран став пацијента према лекару;
равноправан однос лекара и пацијента је
неопходан предуслов да би пацијент преузео свој део одговорности за обољење
које има;
Треба увек питати пацијента како доживљава своје обољење и све тегобе и ограничења које оно носи, као и какав утицај
има његово обољење на чланове породице; већина пацијената ће таква питања
протумачити као бригу лекара, и повећаће
своје поверење у лекара;
Пацијента такође треба питати да ли сматра да нешто није у реду у пратходном разговору, као и шта би желео да зна о
свом обољењу; то ће отворити могућност
да се сазнају још неки, можда веома битни детаљи неопходни за успешно лечење
пацијента;
Информације које се износе пацијенту
треба изговарати јасно и без журбе, логичним редоследом; тек пошто пацијент
потврди да је неку информацију разумео,
треба прећи на изношење следеће;
Пацијента треба информисати језиком
који он разуме, без коришћења стручних
израза и непотребних туђица из енглеског
или неког другог језика;
Формално образовање лекара везано за
вештину комуникације на медицинским факултетима у Србији се појављује тек после
2000. године10, тако да лекари који раде више
од 10 година у пракси углавном нису прошли
кроз такву врсту едукације на основним и постипломским студијама. Да би се вештина
комуникације савладала и развила, неопходна
је практична едукација у форми тренинга, где
би студенти медицине или лекари вежбали
комуникацију са претходно инструисаним
особама које глуме пацијенте, под контролом
искусног тренера. Неопходно је да неко довољно стручан и искусан у овој области посматра лекара или студента док комуницира,
констатује све добре стране и недостатке комуникације, а затим то на педагошки начин
саопшти ономе ко је посматран, како би стимулисао код њега промене у ставу и понашању које ће довести до боље комуникације
са пацијентима.
Када једном усвоји основе добре комуникације са пацијентом, лекар ће моћи надаље сам
да развија и унапређује вештину комуникације. Све боља комуникација са пацијентима
донеће бројне добробити већ описане у медицинској литератури: утицај лекара на процес
мишљења пацијената је већи, смањује се анксиозност пацијената, пацијенти су задовољнији и мање посећују здравствену службу,
симптоми болести се лакше подносе и резултати лечења су бољи11. Добра вештина комуникације је једно од најмоћнијих оруђа којима лекар располаже у третману својих пацијената, тако да је права штета за све да се оно
недовољно користи у пракси.
Треба пружити све значајне информације
пацијенту о његовом обољењу и омогућити му да учествује у доношењу свих
одлука које се тичу дијагностике или
лечења његове болести;
Када се пацијент саветује о потреби
промена стила живота, претходно треба
да се сазна шта он мисли о свом дотадашњем животном стилу; то ће помоћи
да се пронађе приступ и начин саветовања
који ће пацијент најпре прихватити.
Никада према пацијенту не треба
испољавати негативне емоције, а посебно не подсмех или ароганцију; ако пацијент осети нешто од тога макар у назнакама, највероватније ће потражити другог
лекара.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
Street RL Jr. How clinician-patient communication
contributes to health improvement: Modeling
pathways from talk to outcome. Patient Educ Couns
2013; 92(3): 286-91.
Croker JE, Swancutt DR, Roberts MJ, Abel GA,
Roland M, Campbell JL. Factors affecting patients'
trust and confidence in GPs: evidence from the
English national GP patient survey. BMJ Open
2013; 3(5): e002762.
Tarrant C, Stokes T, Baker R. Factors associated
with patients' trust in their general practitioner: a
cross-sectional survey. Br J Gen Pract 2003;
53(495): 798-800.
4.
Duberstein P, Meldrum S, Fiscella K, Shields CG,
Epstein RM. Influences on patients' ratings of
physicians:
Physicians
demographics
and
personality. Patient Educ Couns 2007; 65(2): 270-4.
5.
Tentler A, Silberman J, Paterniti DA, Kravitz RL,
Epstein RM. Factors affecting physicians' responses
88
6.
7.
8.
Слободан Јанковић
to patients' requests for antidepressants: focus group
study. J Gen Intern Med 2008; 23(1): 51-7.
Street RL Jr, Haidet P. How well do doctors know
their patients? Factors affecting physician
understanding of patients' health beliefs. J Gen
Intern Med 2011; 26(1): 21-7.
Vieder JN, Krafchick MA, Kovach AC, Galluzzi
KE. Physician-patient interaction: what do elders
want? J Am Osteopath Assoc 2002; 102(2): 73-8.
Levinson W, Lesser CS, Epstein RM. Developing
physician communication skills for patient-centered
care. Health Aff (Millwood) 2010; 29(7): 1310-8.
9.
Maguire P, Pitceathly C. Key communication skills
and how to acquire them? BMJ 2002; 325
(7366):697-700.
10. Janković SM. (urednik) План и програм основних
студија медицине. Медицински факултет у
Крагујевцу, Kragujevac, 1996.
11. Weiland A, Van de Kraats RE, Blankenstein AH,
Van Saase JL, Van der Molen HT, Bramer WM,
Van Dulmen AM, Arends LR. Encounters between
medical specialists and patients with medically
unexplained physical symptoms; influences of
communication on patient outcomes and use of
health care: a literature overview. Perspect Med
Educ 2012; 1(4): 192-206.
Рационална терапија
2013, Vol. V, No. 2
ИНСТРУКЦИЈЕ ЗА АУТОРЕ
"Рационална терапија" је биомедицински
часопис у коме се објављују радови који су
прихваћени од стране независних рецензената. Објављује оригиналне медицинске научне
радове, стручне медицинске радове, критичке
осврте, приказе случајева, евалуације научних
метода, посебно радове који се баве рационалном терапијом у медицини, као и писма
уреднику, извештаје о активностима удружења, рецензије књига, вести у биомедицини и
остале чланке, писане на српском језику.
Оригинални рукописи ће бити примљени
само ако нису истовремено послати другим
часописима. Радови ће бити прихваћени после позитивних рецензија ако не садрже материјал који је већ објављен или је поднесен
или прихваћен за објављивање негде другде,
осим као прелиминарни извјештај, као што је
сажетак који не прелази 300 речи. Часопис
следи принципе Добре праксе у публиковању,
објављене у "Guidelines on Good Publication
Practice as established by Committee on Publication
Ethics-COPE" (www.publicationethics.org.uk).
Рукописи се припремају у складу са "Uniform Requirements for Manuscripts submitted to
Biomedical Journals" издате од стране Међународног комитета издавача медицинских часописа (Ann Intern Med 1997;126:36-47., доступно на www.icmje.org. Рукописи морају бити
праћени писмом потписаним од стране свих
аутора, са изјавом да су рукопис прочитали и
одобрили за публиковање, и да он није већ
објављиван, поднесен на разматрање или
прихваћен у другом часопису. Рукописи, који
су прихваћени за објављивање у часопису
"Рационална терапија", постају својина овог
часописа и не могу бити објављивани негде
другде без писмене дозволе издавача. Часопис "Рационална терапија" је власништво Медицинског друштва за рационалну терапију
Републике Србије (МЕДРАТ), које је издавач.
Међутим, уредници овог часописа имају пуну
академску слободу и ауторитет да одреде садржај часописа, у складу са својим научним,
професионалним и моралним нормама. Политика уредништва је да се учини сваки могући
напор како би се обезбедила веродостојност
објављених научних садржаја, интегритет аутора, тајност и независност рецензената, за-
штитила права пацијената на приватност и
открили и спречили сукоби интереса.
За потешкоће које би се могле појавити у
садржају часописа, као што су грешке у
објављеним чланцима или научне недоумице
око налаза истраживања, уредништво ће предузети све расположиве мере да их отклони.
Захтеви за он-лајн верзију часописа, која се
налази на веб-сајту МЕДРАТ-а су исти као и
за штампану верзију.
Рукописи се подносе на разматрање
часопису "Рационална терапија" искључиво
преко онлајн система SCIndex e-Ur-a. Рукопис
треба послати преко интернет стране:
http://aseestant.ceon.rs/index.php/racter
Детаљно упутство за online пријаву
радова, налази се на интернет адреси:
http://aseestant.ceon.rs/index.php/%20racter/
information/authors
После прихватања рада за штампу
директна коресподенција са уредништвом
се обавља преко е-мејл адресе:
[email protected]
Рукопис на српском језику треба да буде
куцан у фонту Times New Roman, величина
слова 12, на ћирилици, са 1,5 проредом, у
формату А4 (21 cm х 29,7 cm) без формирања
и коришћења стилова односно аутоматског
форматирања текста. Цео рукопис треба да
буде предат у једном ворд документу. За
истицање користити курзив (италика) а не
подвлачење (сем евентуално за УРЛ адресе).
Илустрације, слике и табеле треба да буду
смештене на одговарајућим местима у тексту,
а не као прилог на његовом крају. Текст рада
треба да има следеће делове: насловна страна,
сажетак, кључне речи, увод, метод, резултати,
дискусија, захвалница (није неопходна) и
литература. Изузетно, ако је рад писан као
прегледни чланак по позиву, може имати
слободну форму. Сажетак не би требало да
има више од 300 речи, а цео рад не више од
6000 речи.
Наслов рада, имена аутора и називи
њихових институција, кључне речи, као и
сажетак, треба да буду достављени и на
енглеском језику. Од броја časopisa Vol. 5
No 2, је омогућено ауторима који то желе,
90
да
свој
комплетан
рад
штампају
двојезично, и на српском, и на енглеском
језику. Разлог за ову измену је жеља да се
квалитетни радови из "Рационалне
терапије" учине доступнијим читаоцима са
других говорних подручја, како би и они
могли да користе резултате наших аутора
и примене их у свом практичном раду.
За радове који буду прихваћени, часопис
"Рационална терапија" обавезно захтева да
аутори дају изјаву којом преносе сва права на
публиковање њиховог рада "Рационалној
терапији".
Све странице треба нумерисати редом,
почев од насловне стране. Сва мерења, изузев
артеријског крвног притиска, треба изразити
у System International (SI) јeдиницама. За лекове треба користити првенствено генеричка
имена, док се заштићена имена могу навести
у загради. Саветујемо ауторима да сачувају
бар једну копију рукописа за себе. МЕДРАТ
није одговоран за губитак рукописа при
слању електронским путем.
Насловна страна садржи назив рада великим словима, пуна имена аутора и називе
њихових институција где су спровели истраживања, коришћене скраћенице и име аутора
који ће спроводити дописивање са уредништвом (са адресом, бројевима телефона, емејлом и факсом). Назив рада треба да буде
сажет, али довољно прецизан. Такође, на насловној страни треба навести и објаснити све
скраћенице које су биле коришћене у раду, по
абецедном реду.
Сажетак са мање од 300 речи треба сажето да искаже циљеве студије, метод рада, резултате и закључак. Сажетак не садржи
нити референце нити скраћенице. Испод
сажетка треба навести 3 до 5 кључних речи,
које се преузимају из тезауруса МЕДЛАЈНА.
Увод сажето констатује шта је до сада познато о теми која се истражује, и наводи специфичан циљ студије. Одељак Пацијенти и
методе/Материјал и методе треба да садржи
опис начина на који је извршена селекција
пацијената, односно експерименталних животиња, укључујући контроле. Имена пацијената и бројеви њихових историја болести
или других докумената се не наводе. Метод
рада треба описати са довољно детаља,
како би други истраживачи могли поновити студију или је евалуирати. Када се испитивања спроводе на људима, потребно је да
аутори доставе одобрење релевантног Етичког одбора за таква испитивања, као и изјаву
да су све студијске радње биле спроведене у
складу са Хелсиншком декларацијом. Ризичне процедуре и хемикалије, ако су биле коришћене у раду, треба описати детаљно, као и
предузете мере за безбедно руковање. Статистичке методе које су биле коришћене треба
детаљно навести.
Резултати треба да буду јасни и сажети, и
да укључе минимум слика неопходних за
јасну презентацију.
Дискусија треба да буде сажета, без претераног прегледа литературе. Своје резултате
треба тумачити у светлу резултата других
аутора који су већ публиковани. Спекулације
нису пожељне, а хипотезе треба јасно означити као такве. Не понављати резултате у
дискусији, нити излагати нове резултате, који
нису били поменути у претходном одељку
рада.
У захвалници се наводе све особе које су
допринеле изради студије и рукописа, али не
у таквој мери да буду аутори. Такође се овде
наводе подаци о изворима финансирања и
материјалној подршци студији уопште.
Литература Референце треба идентификовати у тексту арапским бројевима у загради. Оне треба да буду нумерисане по редоследу појављивања у тексту. Личну комуникацију и непубликоване резултате не наводити у листи референци, већ се могу поменути у
тексту, у загради. Скраћенице за називе
часописа треба да одговарају скраћеницама у
бази МЕДЛАЈН. Стил навођења референци је
следећи:
Рад у часопису: (сви аутори се наводе ако
их је 6 или мање; ако их је више, наводе се
само прва три уз "et al.") 12. Talley NJ, Zinsmeister AR, Schleck CD, Melton Љ. Dyspepsia
and dyspeptic subgroups: a population based
study. Gastroenterology 1992; 102: 1259-68.
Књига: 17. Sherlock S. Diseases of the liver
and biliary system. 8th ed. Oxford: Blackwell Sc
Publ, 1989. Поглавље у књизи: 24. Trier JJ.
Celiac sprue. In: Sleisenger MH, Fordtran JS,
eds. Gastrointestinal disease. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1989: 1134-52.
Аутори су одговорни за тачност референци. За друге врсте референци аутори треба да
погледају како су навођене у недавним бројевима "Рационалне терапије". Референце на
класичним језицима који се користе у медицини (нпр. латински, грчки) треба оставити
у оригиналу. За изворе са интернета на крају
референце треба додати у малој загради ULR
91
адресу и датум када је посећена, нпр. (Посећено у септембру 2007 на www.medf.kg.ac.yu).
Ако постоји дигитални код такве референце,
уместо ULR треба навести DOI, нпр. (doi:
10.1111/j.1442-2042.2007.01834.x).
Табеле и слике треба да буду наведене у
тексту по редоследу појављивања, и означене
арапским бројевима. Број слика треба да
буде што је могуће мањи, а да порука рада
буде јасна. Слике не треба да понављају
резултате наведене у тексту или табелама.
Називи слика и објашњења симбола у њима
се наводе у легендама, које се штампају на
посебним страницама, после одговарајућих
слика. Слова, бројеви и симболи на сликама
треба да буду довољно велики да би били
читки, и пропорционални међусобно. Слике
треба да буду у једној од следећих величина:
ширина 8 cm, 12 cm или 17 cm, а максимална
дужина 20 cm. Ако је слика значајно увећана
(код фотомикро-графија), то треба да буде
показано калибрационом линијом на самој
слици. На полеђини фотографија треба
назначити број слике и презиме првог аутора.
Фотографије пацијената, са којих се они могу
идентификовати, морају да буду праћене писаном сагласношћу пацијената да се њихове
фотографије могу публиковати. За слике које
су раније већ биле публиковане, неопходно је
навести оригинални извор и прибавити писану дозволу оригиналног аутора (или власника
права на публиковање) да се слика поново
публикује у "Рационалној терапији".
Писма уреднику се такође могу публиковати у "Рационалној терапији". Она могу
садржавати једну табелу или слику и до пет
референци. Прихваћени радови који су припремљени за штампу ће бити пажљиво прегледани и кориговани од стране техничког
уредника. Само у случају потребе да се ураде
велике измене, рукопис припремљен за
штампу ће бити враћен ауторима на дефинитивно одобрење за публиковање.
93
ИНДЕКС АУТОРА
Д
Драгојевић Симић Викторија 75
Ђ
Ђорђевић Зорана 27
И
Илић Слободан 61
Ј
Јанковић Слободан 27, 85
Јовичић Немања 61
К
Ковачевић Милетић Марина 61
Ковачевић Александра 75
П
Павловић Радиша 27
Прокић Анђелка 1
Р
Ранчић Немања 75
Росић Весна 61
Росић Ивана 15
Росић Никола 15
С
Саздановић Маја 61
Симовић Слободан 15
Т
Томовић Душан 43
Танасковић Ирена 61
94
МЕДИЦИНСКО ДРУШТВО ЗА РАЦИОНАЛНУ
ТЕРАПИЈУ РЕПУБЛИКЕ СРБИЈЕ (МЕДРАТ)
Download

ČASOPIS "RACIONALNA TERAPIJA" Vol. 5, No. 2, OKTOBAR 2013.