hrvačević
savremene metode dijalize
Objavljivanje ove knjige pomogao je
FRESENIUS MEDICAL CARE Srbija d. o. o.
Rajko Hrvačević
2. izmenjeno i dopunjeno izdanje
Grafolik
Beograd 2012
Ово дело посвећујем својој породици,
Јованки, Јелени, Луки и Веселинки,
који свему дају смисао
и непресушно су врело инспирације у беспоштедној борби
која се живот зове
SADRŽAJ
Predgovor prvom izdanju
Predgovor drugom izdanju
9
11
1. IZ ISTORIJE DIJALIZE
2. FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJALIZE
13
19
MEHANIZMI TRANSPORTA ČESTICA
KLINIČKA PRIMENA DIFUZIJE I ULTRAFILTRACIJE
ACIDO-BAZNI ASPEKT DIJALIZE
3. ADEKVATNOST DIJALIZE
4. BIOKOMPATABILNOST DIJALIZE
MEHANIZAM NASTANKA REAKCIJA BIOINKOMPATABILNOSTI
KLINIČKI ASPEKTI BIOINKOMPATABILNOSTI
5. TEČNOSTI ZA HEMODIJALIZU
PROPUSTILJIVOST MEMBRANA ZA DIJALIZU ZA PRODUKTE BAKTERIJA
KLINIČKI ASPEKTI BAKTERIJSKE KONTAMINACIJE TEČNOSTI ZA DIJALIZU
DIJALIZNA VODA
KONCENTROVANI RASTVORI ZA HEMODIJALIZU
TEČNOST ZA DIJALIZU
SUPSTITUCIONA TEČNOST
SISTEM ZA PROIZVODNJU I DISTRIBUCIJU TEČNOSTI ZA DIJALIZU
HIGIJENSKO RUKOVANJE SISTEMOM
MIKROBIOLOŠKI NADZOR
BEZBEDNOST PRIMENE WTS-A
EKONOMSKO-TEHNIČKI ASPEKT
REGULATORNI ASPEKT
6. “HIGH-FLUX” HEMODIJALIZA
TEHNIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE
KLINIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE
NEDOSTACI HIGH-FLUX DIJALIZE
19
26
29
35
47
48
52
75
76
80
82
90
91
93
99
108
109
113
114
114
119
120
122
127
7. HEMODIJAFILTRACIJA
FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJAFILTRACIJE
TEHNIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE
TEHNIKE HEMODIJAFILTRACIJE
KLINIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE
INDIKACIJE I PARAMETRI PROCEDURE U ON-LINE HEMODIJAFILTRACIJI
NEDOSTACI HEMODIJAFILTRACIJE
8. BIOFILTRACIJA
ISTORIJAT
RACIONALNOST
TEHNIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE
KLINIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE
NEDOSTACI BIOFILTRACIJE
FARMAKOEKONOMSKI ASPEKT BIOFILTRACIJE
NOVE TEHNIKE BIOFILTRACIJE
9. HEMOFILTRACIJA
FIZIČKI PRINCIPI HEMOFILTRACIJE
TEHNIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE
VRSTE HEMOFILTRACIJE
KLINIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE
NEDOSTACI HEMOFILTRACIJE
10. INTENZIVNI REŽIM HEMODIJALIZE
11. NOSIVI VEŠTAČKI BUBREG
12. BIOARTIFICIJELNI BUBREG
Rečnik skraćenica
129
130
131
138
159
192
200
215
216
216
217
219
231
234
235
239
240
243
246
249
280
295
313
321
327
PREDGOVOR PRVOM IZDANJU
P
rva uspešna hemodijaliza
urađena je 1945. godine, a
primena hemodijalize u lečenju
terminalne renalne insuficijencije započinje 1960. godine.
Sve do tada terminalna renalna
insuficijencija bila je bolest sa
neminovnim letalnim ishodom.
Uvođenje dijalize u kliničku
praksu spasilo je na stotine
hiljada života bolesnika sa ovom
bolešću i omogućilo da im se
život danas može produžiti za više decenija. Uprkos tome, stopa morbiditeta i
mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom još uvek su dosta visoke – godišnja stopa
mortaliteta u našoj zemlji je oko 17,4%. Očekivana dužina života ovih bolesnika
i dalje je značajno kraća u odnosu na opštu populaciju istog životnog doba.
Isto tako, kvalitet života ovih bolesnika, iako značajno poboljšan, još uvek nije
zadovoljavajući.
U osnovi i jednog i drugog problema su akutne i hronične komplikacije
dijalize u čijem nastanku delom učestvuje i sam dijalizni tretman. Značaj akutnih komplikacija, prevashodno kardiovaskularnih, potenciran je činjenicom da
tokom poslednjih nekoliko godina raste broj bolesnika sa visokim rizikom za
9
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
nastanak ovih komplikacija (bolesnici sa kardiovaskularnim oboljenjima, bolesnici sa šećernom bolešću i stariji bolesnici).
Zbog napred navedenog, aktuelni trend u razvoju metoda i tehnika dijalize
baziran je na potrebi poboljšanja kardiovaskularne stabilnosti bolesnika tokom i
posle dijalize, adekvatnijoj eliminaciji uremijskih toksina veće molekulske mase i
povećanju stepena biokompatibilnosti sistema za dijalizu.
Hronične dijalizne komplikacije značajno utiču na dužinu i kvalitet života
bolesnika lečenih dijalizom. Jedna od najvažnijih hroničnih komplikacija dijalize
je stanje mikroinflamacije koje se na kliničkom planu ispoljava u vidu dijalizne
amiloidoze, akcelerisane ateroskleroze, malnutricije i imunodeficijencije. Prema
rezultatima najnovijih istraživanja u patogenezi mikroinflamacije i nekih drugih
hroničnih komplikacija dijalize uključeni su bioinkompatibilnost dijaliznog sistema i uremijski toksini veće molekulske mase.
Metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu i upotrebi ultračiste
tečnosti za dijalizu (hemodijafiltracija i hemofiltracija) objedinjuju sve napred
navedene zahteve. Dosadašnje studije pokazale su da primena ovih metoda
poboljšava kardiovaskularnu stabilnost bolesnika i smanjuje učestalost nekih
hroničnih komplikacija dijalize. Iako su iskustva sa njihovom primenom vrlo
afirmativna, mora se reći da mnoge od njihovih prednosti u odnosu na standardnu dijalizu još uvek nisu proverene u prospektivnim i kontrolisanim kliničkim
studijama, posebno kada je u pitanju uticaj na morbiditet i mortalitet. Međutim,
imajući u vidu stepen efikasnosti (posebno u pogledu eliminacije uremijskih toksina veće molekulske mase) i biokompatibilnost ovih metoda, može se očekivati
da će njihova primena značajno smanjiti stopu morbiditeta i mortaliteta bolesnika koji se leče dijalizom.
Ova knjiga predstavlja pokušaj sakupljanja i sistematizaciju dosadašnjeg
znanja i iskustava u primeni ovih metoda lečenja terminalne bubrežne insuficijencije, uključujući i skromno iskustvo autora. U Jugoslaviji, iza nas, je teška decenija tokom koje smo ulagali ogromne napore da bolesnicima obezbedimo minimum potrebne dijalize i lekova. Nadam se da ćemo u bliskoj budućnosti našim
bolesnicima obezbediti mnogo više. S tom željom nastala je i ova knjiga, koja je
namenjena lekarima nefrolozima i drugim zdravstvenim radnicima uključenim u
proces zbrinjavanja bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom.
10
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
PREDGOVOR DRUGOM IZDANJU
P
revalenca hronične renalne insuficijencije u svetu dramatično raste i već
sada se može reći da je poprimila epidemijske razmere. Stopa mortaliteta
bolesnika na hemodijalizi još uvek je visoka i kreće se od 7% u Japanu do 15%
u Evropi odnosno 25% u SAD. Glavni uzrok mortaliteta i dalje ostaju kardiovaskularne bolesti od kojih umire oko 50% bolesnika lečenih hemodijalizom.
Isto tako, kvalitet života ovih bolesnika, iako značajno poboljšan, još uvek nije
zadovoljavajući. U osnovi i jednog i drugog problema su akutne i hronične komplikacije dijalize u čijem nastanku delom učestvuje i sam dijalizni tretman.
Metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu i upotrebi ultračiste
dijalizne tečnosti, pre svega on-line hemodijafiltracija, danas se smatraju najefikasnijom i najbiokompatibilnijom metodom ekstrakorporalne depuracije krvi
kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom. Tehnološki napreci
na polju membrana, dijaliznih mašina i fluida učinili su ove metode bezbednim,
efikasnim i ekonomski prihvatljivim. U međuvremenu publikovane su i brojne
kliničke studije, uključujući prospektivne i randomizovane studije, koje pokazuju
da primena hemodijafiltracije dovodi do značajnog smanjenja stope morbiditeta
i mortalitet. Posle dvadeset pet godina od uvođenja u kliničku praksu danas se
može reći da je on-line hemodijafiltracija bezbedna i efikasna metoda sa brojnim
kliničkim benefitima za bolesnike, koja zaslužuje da postane zlatni standard u
lečenju bolesnika sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom. Broj bolesnika
koji se leči primenom hemodijafiltracije u svetu se konstantno povećava. U 2010.
godini u Evropi se on-line hemodijafiltracijom lečilo 14% bolesnika, a u evropskoj
mreži kompanije Fresenius Medical Care trenutno se ovom metodom leči 47,3%
bolesnika. U Republici Srbiji hemodijafiltracijom se leči oko 20% bolesnika od
ukupno 4500, koliko se nalazi na programu hronične dijalize.
S druge strane, epidemija hronične bubrežne insuficijencije sa posledičnim
porastom troškova zbrinjavanja bolesnika na dijalizi tokom poslednje dekade
postala je veliki problem javnog zdravstva. Godišnji porast prevalencije terminalne renalne insuficijencije u Evropi tokom poslednje dekade kreće se oko 5,3%,
a broj bolesnika na kraju 2010. godine porastao je na 642000, pri čemu je njih
426000 (66%) na programu lečenja dijalizom. Izazov sa kojim se danas suočavamo
u dijaliznoj praksi jeste da se obezbedi optimalna terapija koja zadovoljava in11
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
terese pacijenta, medicinskog osoblja i fondova zdravstvenog osiguranja. Takva
strategija koja bi balansirala medicinske i ekonomske ciljeve, nažalost, još uvek
nije utvrđena. Fokus je i dalje na ceni pojedinačnog tretmana uz ignorisanje
dugoročnih i indirektnih troškova s jedne strane i ishoda lečenja bolesnika s
druge strane. Dijalizna terapija, danas ili u bliskoj perspektivi, mora biti efikasna,
bezbedna i individualizovana, ali sa socijalnog aspekta istovremeno i balansirana
između onoga što bolesniku treba i što mu društvo može obezbediti.
Iako on-line hemodijafiltracija ne ispunjava sve kriterijume idealnog tretmana, na ovom nivou medicinsko-tehnoloških mogućnosti i socijalne prihvatljivosti, ona predstavlja optimalan modalitet dijalize. Sasvim je sigurno da će
budući tehnološki napreci učiniti ovaj modalitet dijalize još pouzdanijim i efikasnijim u pogledu produženja života bolesnika i poboljšanja njegovog kvaliteta.
Tehnologije u razvoju, kao što su regenerativna medicina, adsorpcija i nosivi dijalizni aparati, ukoliko postanu realnost, još više će unaprediti i individualizovati
lečenje terminalne renalne insuficijencije.
AUTOR
U Beogradu, avgusta 2012. godine
12
I
,=,6725,-(',-$/,=(
ogućnost primene dijalize
kod životinja dokazali su
Abel, Rowantree i Turner
1912. godine. Isti autori uveli su pojam
"veštački bubreg".
Prvi veštački bubreg (rotacioni
dijalizator) napravljen je u Kampenu
(Holandija) 1941. godine.
Godine 1945. Kolff (Slika 1) je
uspeo da spasi život bolesnika koristeći rotirajući veštački bubreg koji je
sam napravio. Kolfova mašina modifikovana je od strane Karla Waltera i korišćena za hemodijalize koje su rađene
u bolnici Peter Bent Brigham u Bostonu 1948.
Slika 1. Dr Willem J. Kolff,
Prvu hemodijalizu u Srbiji je urakonstruktor prvog veštačkog bubrega
dio prof. dr Vasilije Jovanović na Nefrološkom odseku Gradske bolnice u Beogradu oktobra 1962, a primenjena je u
lečenju bolesnika sa akutnom insuficijencijom bubrega (slika 2).
M
13
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Dijaliza je postala primenjiva kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom tek kada je Scribner uveo u kliničku praksu kanile za stvaranje arteriovenskog šanta. Ovaj period u istoriji dijalize bio
je obeležen velikom diskrepancijom između
broja mašina za dijalizu i broja bolesnika sa
terminalnom renalnom insuficijencijom. Tih
godina je samo u SAD od terminalne bubrežne insuficijencije umiralo 50 000-90 000
bolesnika godišnje. Pri tome se najviše 500
bolesnika moglo održavati u životu pomoću
veštačkih bubrega ili transplantacije bubreSlika 2. Prof. dr Vasilije Jovanović
ga, a "ostali su ostavljani da umru" (reči J.E.
Fogarty-a, člana Kongresa, Predstavničkog
doma Sjedinjenih država). U to vreme postojali su odbori koji su odlučivali
kod kojeg bolesnika će dijaliza biti primenjena. Rešenje je bilo u tehničkom
pojednostavljivanju veštačkog bubrega. Godine l968. W. Kolff je pisao: "Pomisao na to, da će jednoga dana odbačeni, jednom upotrebljeni veštački bubrezi krasiti okolinu kao prazne kutije od cigareta, je dosta neprijatna. Ali voleli
mi to ili ne, bubreg za jednokratnu upotrebu je veštački bubreg budućnosti".
Godine 1968. Kolff je takođe pisao: "Pri izboru membrane važno je odrediti klirens ne samo za ureju, nego i za kreatinin, mokraćnu kiselinu i druge
supstancije. Mi još ne znamo sasvim tačno kojih se supstancija treba najviše
osloboditi da se suzbiju simptomi hronične uremije". Ova vizionarska misao
bila je ideja vodilja u usavršavanju postojećih i iznalaženju novih metoda
dijalize.
Prvo sredstvo za izvođenje ultrafiltracije opisali su Brull u Francuskoj i
Geiger u Jerusalemu 1928. i 1931. godine, a prvu ultrafiltraciju na eksperimentalnim životinjama izveli su Malinow i Korzon 1947. godine. Tokom 1950.
godine više autora (Leonards, Kahn, Kolff ) demonstrira mogućnost uklanjanja
tečnosti kod pasa i ljudi uz primenu ultrafiltracije. Prvu kliničku studiju uradio
je Inoh sa saradnicima 1958. godine koristeći veštački bubreg DL-II, koji je sam
14
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
napravio. Tek 1963. godine je Alwal napravio prvi dijalizator koji je omogućavao rapidnu ultrafiltraciju.
Godine 1967. Henderson i saradnici izveli su prvu eksperimentalnu hemofiltraciju na animalnom modelu korišćenjem polisulfonske membrane.
Ova procedura nazvana je dijafiltracijom, a tek 1976. godine Dr. Burton je na
konferenciji u Braulage-u ime procedure promenio u hemofiltracija. Moderna
era hemofiltracije započela je izveštajem Bluemle i Hendersona 1967. godine
o iskustvu sa upotrebom visoko permeabilnih membrana u uklanjanju tečnosti i čestica, uz istovremenu predilucionu nadoknadu tečnosti. Prvi klinički
izveštaji o dugoročnoj primeni hemofiltracije dolaze od strane nemačkih istraživača. Kliničku primenu ove metode opisao je 1976. godine Quellhorst,
upotrebljavajući pri tome dijalizator Rhone-Pulenc RP-6 sa membranom od
poliakrilonitrila. Uprkos visokoj ceni, infektivnim komplikacijama i tehničkoj
kompleksnosti same metode, interesovanje za metodu opstalo je pre svega
zahvaljujući impresivnoj hemodinamskoj stabilnosti bolesnika tretiranih hemofiltracijom, u odnosu na bolesnike tretirane acetatnom hemodijalizom.
Poboljšanjem standardne hemodijalize (kontrolisana ultrafiltracija, bikarbonatna dijaliza), interesovanje za kliničku primenu hemofiltracije jenjava.
Međutim 1971. godine, u vreme kada su hemofiltracija i hemodijaliza
bile kompetitivne metode, Babb i Skribner izveštavaju o mogućnosti da se
među uremijskim toksinima nalaze i supstancije sa srednjom molekulskom
masom koje se ne mogu odstranjivati hemodijalizom. Ova hipoteza, koja je
kasnije nazvana "hipotezom srednjih molekula" inicirala je potrebu za razvojem dijaliznih membrana sa većim porama. S druge strane, činjenica da se
klirens malih molekula smanjivao kod primene hemofiltracije u odnosu na
hemodijalizu, nametnula je potrebu za kombinovanom primenom ove dve
metode. Značajan pomak u tom pravcu napravio je razvoj nove mašine sa
mogućnošću kontrole stope ultrafiltracije od strane Ota i saradnika u Japanu.
Ista grupa autora 1977. godine započinje sa kliničkom primenom hemodijafiltracije koristeći membranu od polimetilmetakrilata. Prva hemodijafiltracija,
nazvana simultana hemofiltracija/hemodijaliza, izvedena je 1976. godine u
Giessen-u (Nemačka) korišćenjem Drake Willock HD mašine i filtera RP-6 i o
njoj je 1978. godine referisao Leber sa saradnicima. U kasnijim godinama zna15
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
čajan napredak napravljen je uvođenjem u praksu Fresenius A2008 HD sistema sa gravimetrijskim balansirajućim sistemom za fluide. Godine 1979. Henderson je prvi opisao proizvodnju sterilne supstitucione tečnosti iz dijalizata
korišćenjem procesa hladne ultrafiltracije (Amicon XP-50 filteri). U to vreme
supstitucionu tečnost proizvode farmaceutske kompanije u flašama od jedan
litar. Izveštaj Hendersona o on-line proizvodnji supstitucione tečnosti 1978.
godine smatra se rođendanom moderne on-line HF/HDF tehnologije.
Godine 1985. kompanija Nikkiso Co. iz Japana napravila je prvu mašinu
za hemodijafiltraciju (DKR-11). Na ovoj mašini bilo je moguće izvoditi on-line
hemodijafiltraciju uključujući i push-pull hemodijafiltraciju. Šira primena ove
metode počinje sredinom devedesetih godina. Prvi komercijalno raspoloživi
on-line HDF sistem kompanija Fresenius napravila je 1987. godine. Poboljšana verzija ovog sistema koja je uključivala automatski test za ispitivanje integriteta filtera korišćena je u Freseniusovoj mašini 4008. Tokom poslednjih
godina kompanija Fresenius napravila je dijaliznu mašinu – The 5008 therapy
system sa Online plusTM sistemom u kojoj je hemodijafiltracija integrisana kao
standardna komponenta (slika 3).
Više od 50 godina prošlo je od pionirskih radova na polju ekstrakorporalne depuracije krvi kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom. Danas se nekom od ovih metoda leči više od milion bolesnika širom sveta, a najčešće primenjivana metoda je hemodijaliza. Incidencija terminalne
renalne insuficijencije se kreće od 100 do 250 novih slučajeva na milion stanovnika. Profil bolesnika i zahtevi vezani za dijalizu vremenom su se menjali.
Danas cilj dijalize nije samo održavanje bolesnika u životu već i ostvarivanje
što većeg stepena rehabilitacije i kvaliteta života. Cilj dijalize u budućnosti
biće kao i uvek približavanje funkciji prirodnih bubrega, u kvantitativnom i
kvalitativnom smislu, a u realizaciji tog cilja i dalje će biti neophodna udruženost medicinskih i tehničko-tehnoloških istraživanja.
16
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 3. Dijagram Fresenius Online plus® sistema za hemodijafiltraciju
PREPORUČENA LITERATURA
1. Kazuo Ota. Dawn of Hemodiafiltration. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 1-4.
2. Kolff JW. Veštački bubreg. Das Medizinische Prisma. 1 jugoslovensko izdanje.
1968.
3. Kolff WJ. First clinical experience with arteficial kidney. Ann Intern Med
1965;62:608-619.
4. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther
1999; 6(2):195-208.
5. Murray EJ. Surgeon Scientist. World J Surg 2000; 24:757-8.
6. Quellhorst EA. Ultrafiltration-hemofiltration practice. In: Drukker, Parsons and
Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic
Publishers, Dordecht, 1996; 380-9.
7. Roy T. Historical milestones of a long pathway. Contrib Nephrol 2011;175:1-14.
17
II
),=,ÿ.,35,1&,3,
+(02',-$/,=(
H
t
t
t
emodijaliza je metoda ekstrakorporalne purifikacije krvi koja je bazirana na tri fizička principa:
difuzija,
ultrafiltracija ili konvekcija i
adsorpcija od strane membrane za dijalizu.
Dijaliza predstavlja proces razmene čestica između dva rastvora preko semipermeabilne membrane. Vrstu čestica koje se mogu razmenjivati određuje
veličina pora na semipermeabilnoj membrani i molekulska masa čestica.
Transport čestica preko semipermeabilne membrane se odvija putem
dva mehanizma: difuzije i ultrafiltracije (konvekcije).
MEHANIZMI TRANSPORTA ČESTICA
Difuzija
Difuzijski transport čestica se odvija na osnovi postojanja razlike u koncentraciji čestica sa jedne i druge strane membrane, a pravac kretanja čestica
je sa mesta veće na mesto manje koncentracije (slika 4).
19
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 4. Shematski prikaz procesa difuzije
(t 0 - početno stanje, t 1 - izjednačene koncentracije čestica sa obe strane semipermeabilne membrane)
Transport čestica difuzijom rezultat je slučajnog kretanja čestica. Tokom
kretanja u rastvoru čestice se povremeno sudaraju sa semipermeabilnom
membranom i prolaze kroz istu u drugi rastvor, pod uslovom da je njihova
veličina manja od veličine pora na membrani. Difuzijski transport se odvija
u oba pravca. Pravac prolaska čestica kroz semipermeabilnu membranu određen je učestalošću sudara čestica sa svakom stranom membrane, a ta učestalost je u direktnoj vezi sa relativnom koncentracijom čestica u rastvoru. Na
transport čestica preko semipermeabilne membrane utiču površina membrane, koncentracijski gradijent i difuzioni put.
Ðkoncentracijski gradijent
Koncentracijski gradijent predstavlja razliku u koncentraciji iste čestice
na različitim stranama membrane. Ako je koncentracija neke čestice na strani A 100 mM, a na strani B 10 mM, onda postoji verovatnoća da će se čestica na strani A mnogo češće sudarati sa membranom od čestice na strani B.
Samim tim će i transport čestica sa strane A preko membrane za dijalizu u
rastvor B biti veći od transporta čestica iz rastvora B u rastvor A. Dakle, ukupan transfer date čestice kroz semipermeabilnu membranu zavisi od koncentracijskog gradijenta.
20
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðmolekulska masa čestica
Difuzijski transport je brz za male molekule i smanjuje se povećanjem
molekula. Čestice sa većom molekulskom masom kreću se sporije u rastvoru
pa je samim tim manja učestalost njihovog sudaranja sa membranom. Sem
toga molekulska masa čestica stoji u uzajamnom odnosu sa njihovom veličinom. Semipermeabilna membrana je parcijalno ili kompletno nepropusna za
čestice čija se veličina približava promeru pora na membrani ili ga prevazilazi.
Ðrezistencija semipermeabilne membrane
Transportu molekula preko membrane suprotstavlja se i rezistencija
same membrane čiji stepen zavisi od njenih karakteristika odnosno od njene
debljine i poroznosti. Visoko permeabilne membrane su tanke i imaju veliki
promer pora pa pružaju mali otpor transportu čestica. Kretanju molekula preko membrane suprotstavljaju se i slojevi protočnih tečnosti (krv, tečnost za
dijalizu) koji se nalaze uz samu membranu. Naime, sa obe strane membrane
postoji sloj tečnosti uz membranu koji se ne kreće i koji smanjuje efektivni
koncentracijski gradijent na površini membrane. Na debljinu ovog sloja utiču
brzina protoka krvi i tečnosti za dijalizu kao i dizajn dijalizatora.
Ultrafiltracija
Pored difuzije na dijaliznoj membrani se istovremeno odvija i proces ultrafiltracije. Ultrafiltracija predstavlja mehanizam uklanjanja čestica iz krvi u
glomerulima.
Ultrafiltracija ili konvektivni protok označava primarni prolazak tečnosti
koja sa sobom nosi rastvorene čestice kroz semipermeabilnu membranu (slika 5). Ona se odvija pod uticajem gradijenta pritisaka (hidrostatskog i osmotskog) između krvi i tečnosti za dijalizu. Dakle, zahvaljujući procesu ultrafiltracije, tokom hemodijalize tečnost se iz odeljka krvi preko semipermeabilne
membrane pomera u odeljak tečnosti za dijalizu.
21
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 5. Shematski prikaz procesa ultrafiltracije
(transport čestica je jednosmeran - preko semipermeabilne membrane prolazi tečnost i čestice
čija je veličina manja od promera pora na membrani)
Dijalizna membrana liči na sito kroz koje zavisno od veličine pora, u izoosmotskim koncentracijama prolaze supstancije manje molekulske mase (ultrafiltrat sadrži istu koncentraciju supstancija kao i serum), a veći molekuli bivaju
zadržani. Dakle, čestice sa veličinom koja prelazi veličinu pora membrana ne
mogu se transportovati ultrafiltracijom. Stopa ultrafiltracije zavisi od ukupne
razlike u pritisku preko membrane (pritisak u odeljku krvi - pritisak u odeljku
tečnosti za dijalizu) i permeabilnosti dijalizne membrane za vodu.
Ðfaktori koji utiču na stopu ultrafiltracije
1. Transmembranski pritisak
Tokom rutinske dijalize pritisak u odeljku krvi je obično pozitivan i kreće
se od 50 do 100 mmHg. Ukoliko postoji parcijalna opstrukcija prolasku krvi
kroz dijalizator ili visok protok krvi, ovaj pritisak može biti veći od uobičajenog i kretati se oko 250 mmHg. Takođe, u većini dijaliznih mašina postoji mogućnost stvaranja pozitivnog pritiska u krvnom odeljku.
Pritisak u odeljku za tečnost je obično negativan a podešavanjem rezistencije ulasku tečnosti u dijalizator može biti smanjen do maksimalnih 450
mmHg. Dakle, transmembranski pritisak se može kretati od 0 do 500 mmHg.
22
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Transmembranski pritisak veći od ovih vrednosti može dovesti do rupture
membrane za dijalizu i ne primenjuje se u kliničkoj praksi.
Transmembranski pritisak tokom hemodijalize određuje se individualno u skladu sa željenom stopom ultrafiltracije (količine tečnosti koja se želi
odstraniti iz organizma) i u skladu sa koeficijentom ultrafiltracije membrane
dijalizatora koji se primenjuje. Pritisci u krvnom i dijalizatnom odeljku obično se određuju iz pritisaka merenih na izlaznim linijama za dijalizat i krv. Na
primer, ako je željeni transmembranski pritisak 200 mmHg i ako je pritisak u
izlaznoj liniji krvnog odeljka 100 mmHg, onda pritisak u dijalizatnom odeljku treba podesiti na 100 mmHg (200=100-(-100). Međutim, kod modernih
mašina za dijalizu ne postoji potreba za računanjem i podešavanjem transmembranskog pritiska. Ove mašine kontrolišu količinu ultrafiltracije na osnovu precizne volumetrijske kontrole. Primena mašina sa volumetrijskom
kontrolom ultrafiltracije poželjna je kod primene membrana sa standardnim
koeficijentom ultrafiltracije (5-10), ali je obavezna kod primene membrana sa
većim koeficijentom ultrafiltracije (>10). Naime, zbog velike poroznosti ovih
membrana, male greške u izračunavanju transmembranskog pritiska mogu
dovesti do velikih promena u količini ultrafiltracije sa posledičnom dehidratacijom bolesnika.
2. Permeabilnost membrane
Permeabilnost membrane za dijalizu determinisana je njenom debljinom i veličinom pora, a izražava se koeficijentom ultrafiltracije. Koeficijent
ultrafiltracije (KUf ) se definiše kao broj mililitara tečnosti na sat koji se transportuju preko membrane za svaki mmHg gradijenta pritiska membrane. KUf
zavisi od vrste membrane u dijalizatoru i kreće se od 2 do 60.
Vrednosti KUf označene na dijalizatoru su vrednosti koje su dobijene u in
vitro ispitivanju. Treba znati da su in vivo vrednosti KUf za 10-25% manje od
in vitro vrednosti koje označava proizvođač (objašnjava se razlikom između
testirane tečnosti i krvi bolesnika). Standardi američke asocijacije za medicinske instrumente (AAMI) dozvoljavaju varijacije KUf za ±20% od nominalnih
vrednosti označenih od strane proizvođača. Takođe, postoje individualne varijacije KUf koje su vezane za samog bolesnika. Naime, realne vrednosti KUf
23
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
mogu biti veće (abnormalno niske vrednosti hematokrita ili koncentracije
proteina) ili za 5-30% manje (abnormalno visoke vrednosti hematokrita ili
proteina ili parcijalna okluzija kapilara vlakana u dijalizatoru sa posledičnim
smanjenjem filtracione površine).
Na permeabilnost membrane za dijalizu pored njene debljine i broja
pora može uticati i sloj proteina koji se tokom dijalize formira na unutrašnjoj
strani membrane. To se posebno odnosi na metode dijalize u kojima se primenjuje veća stopa ultrafiltracije (hemodijafiltracija, biofiltracija, hemofiltracija).
Naime, tokom ovih procedura, čestice proteina se pomeraju na membranu,
dok voda i mikročestice nesmetano prolaze kroz nju. Proteini na unutrašnjoj
strani membrane formiraju polarizovani sloj čija debljina zavisi od količine
proteina prispelih na membranu i od količine proteina koji difunduju natrag
u krv. Neke sintetske membrane (npr. polisulfonska) adsorbuju proteine na
svoju površinu što ireverzibilno smanjuje njihovu permeabilnost za vodu i
čestice. Ovaj sloj adsorbovanih proteina ne može se ukloniti manevrima ispiranja membrane već samo hemijskim sredstvima. Poliakrilonitrilna membrana takođe adsorbuje proteine, ali pri tome pokazuje manji stepen smanjenja
propustljivosti za vodu i čestice.
Ðfaktori koji utiču na konvektivni transport čestica
Pored stope ultrafiltracije na konvektivni transport čestica utiče i stepen
otvorenosti membrane koji se meri koeficijentom propustljivosti ("sieving"
koeficijent anglosaksonskih autora) i koeficijentom refleksije čestica. Koeficijent propustljivosti označava konstantu proporcionalnosti između stope kretanja čestica i stope kretanja tečnosti preko membrane za dijalizu. Čestice čija
je veličina manja od promera pora na membrani i koje se ne vraćaju, lako prolaze kroz membranu pa je njihova koncentracija u ultrafiltratu jednaka koncentraciji u krvi tj. koeficijent propustljivosti je 1. Koeficijent propustljivosti (S)
izračunava se iz sledeće formule:
Cf
S= ------ = 1,
Cw
24
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
pri čemu je Cf koncentracija čestica u ultrafiltratu, a Cw koncentracija čestica u plazmi. Konvektivni transport preko visoko-permeabilnih ("high flux")
membrana je nezavisan od molekulske mase čestica kada su u pitanju male i
većina srednjih čestica. Međutim, sa daljim povećanjem molekulske mase čestica (npr. neke srednje čestice i proteini male molekulske mase) konvektivni
transport se smanjuje.
Na prolazak čestica kroz membranu za dijalizu pored molekulske mase
čestica utiče i njihov električni naboj. Isto tako, sloj adsorbovanih proteina
na unutrašnjoj strani membrane (ireverzibilan na ispiranje fiziološkim rastvorom) smanjuje koeficijent propustljivosti za čestice svih veličina. Ovaj sloj čini
membranu dvoslojnom i može uticati ne samo na konvektivni već i na difuzijski transport preko membrane.
Adsorpcija
Eksperimentalne studije su pokazale da sintetske membrane, posebno
membrana od poliakrilonitrila, adsorbuju neke čestice iz krvi bolesnika (npr.
TNF-α, IL-6 i IL-8, β2 mikroglobulin, PTH, dr. proteini). Značaj ovog fenomena
može biti trojak:
t sloj proteina formiran na unutrašnjoj strani membrane za dijalizu (što se
uglavnom dešava kod visoko-permeabilnih membrana) čini membranu
praktično dvoslojnom i može negativno uticati na transport čestica kroz
nju, kako putem konvektivnog tako i putem difuzijskog transporta. Uticaj
unutrašnjeg sloja proteina na transportne karakteristike membrane
za dijalizu navodno je zanemarljiv kada je u pitanju poliakrilonitrilna
membrana.
t membrana za dijalizu adsorbuje čestice, što može doprineti njihovom
ukupnom klirensu. Oko 17% ukupne količine beta-2 mikroglobulina
koji se ukloni tokom procedure hemodijafiltracije sa polisulfonskom
visoko-permeabilnom membranom, eliminiše se putem adsorpcije na
membranu.
t unutrašnji proteinski sloj smanjuje kontakt krvi sa membranom za
dijalizu i na taj način može poboljšati njenu biokompatibilnost.
25
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Iako postoje izveštaji o značaju uklanjanja nekih čestica iz krvi putem
adsorpcije (PTH, proinflamatorni citokini kod septičnih bolesnika), klinički
aspekt ovog fenomena još nije dovoljno izučen.
KLINIČKA PRIMENA DIFUZIJE I ULTRAFILTRACIJE
Difuzija
Difuzija je glavni mehanizam uklanjanjanja uremijskih toksina iz krvi bolesnika u procesu dijalize. Ona je efikasna samo za čestice koje imaju molekulsku masu ograničenog raspona.
Tokom dijalize sa jedne strane membrane za dijalizu prolazi krv, a sa
druge strane tečnost za dijalizu u kojoj se nalaze serumski elektroliti (natrijum, kalijum, kalcijum, hloridi, magnezijum), dekstroza i pufer (bikarbonat ili
acetat). Osnovni pokretač difuzije je koncentracijski gradijent između krvi i
tečnosti za dijalizu. Što je koncentracijski gradijent veći a veličina čestice manja, to je proces difuzije intenzivniji. Tečnost za dijalizu ne sadrži raspadne
produkte metabolizma, kao što su npr. ureja i kreatinin. Zbog toga ove čestice
preko polupropusne membrane prolaze iz krvi u tečnost za dijalizu mnogo
više nego što se iz nje vraćaju u krv. Ovaj poželjni koncentracijski gradijent se
održava kontinuiranim protokom krvi i tečnosti za dijalizu kroz dijalizator. Protok tečnosti kroz dijalizator je suprotan toku krvi, što povećava (maksimizira)
koncentracijski gradijent u svim delovima dijalizatora.
Na klirens čestica iz krvi tokom dijalize takođe utiču brzina protoka krvi i
tečnosti za dijalizu i efikasnost dijalizatora koji se koristi.
Ðbrzina protoka krvi
Sa povećanjem brzine protoka krvi povećava se i klirens čestica. Međutim, povećanje klirensa čestica nije direktno proporcionalno povećanju brzine
protoka krvi. Naime, zbog povećanja brzine protoka krvi u dijalizatoru, krv na
izlasku iz dijalizatora ima veću koncentraciju čestica, a kao posledica toga sma26
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
njuje se koncentracijski gradijent između krvi i tečnosti za dijalizu koji je glavni
pokretač procesa difuzije. Na primer, ako je protok krvi 200 ml/min, koncentracija ureje u krvi na ulasku u dijalizator 100 mg/dl, a koncentracija na izlasku iz
dijalizatora 30 mg/dl, onda je klirens ureje 140 ml/min [ 200 ml x (100-30)/100)
]. Dvostrukim povećanjem protoka krvi (400 ml/min) povećava se i koncentracija ureje u krvi na izlasku iz dijalizatora do 30-50 mg/dl (zavisno od efikasnosti
dijalizatora ), tako da će klirens ureje sada biti 200 ml/min. Dakle, ako se brzina
protoka krvi poveća za 100%, klirens ureje se povećava za samo 43%.
Ðbrzina protoka tečnosti za dijalizu
Klirens ureje takođe zavisi od brzine protoka tečnosti za dijalizu. Veća
brzina protoka tečnosti povećava efikasnost difuzije ureje iz krvi u tečnost,
ali to povećanje nije direktno proporcionalno. Naime, ako se brzina protoka
tečnosti za dijalizu poveća sa 500 ml/h na 800 ml/h, klirens ureje će se, u situaciji kada se koriste visoko efikasni dijalizatori i protok krvi od 350 ml/min,
povećati za svega 5-10%.
Ðefikasnost dijalizatora
Na efikasnost dijalizatora u eliminaciji uremijskih toksina utiču:
t
t
t
t
t
površina membrane,
broj i veličina pora na membrani,
debljina membrane za dijalizu,
vrsta materijala od koga je membrana napravljena i
dizajn dijalizatora.
Što je membrana za dijalizu tanja, a njena površina i broj pora veći to će
eliminacija uremijskih toksina biti efikasnija. Klirens čestica poboljšan je i dizajnom dijalizatora koji maksimizira kontakt krvi sa tečnošću za dijalizu.
Efikasnost dijalizatora u eliminaciji ureje iz krvi izražava se konstantom koeficijenta mase transfera ureje - KoA ("mass transfer urea coefficient" anglosa27
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ksonskih autora). Ova konstanta determinisana je oblikom i visinom krive koja
povezuje protok krvi i klirens. Kada znamo vrednost ovog koeficijenta za neki dijalizator, na osnovu odgovarajućih nomograma moguće je predvideti vrednost
klirensa ureje pri različitim brzinama protoka krvi i tečnosti za dijalizu. Standardni
dijalizatori imaju vrednost KoA od 300 do 500, a visoko efikasni preko 700.
Sintetske membrane i membrane sa većim promerom pora efikasnije su
u uklanjanju uremijskih toksina sa većom molekulskom masom.
Ðefekat molekulske mase čestica
Čestice veće molekulske mase sporije se kreću u rastvoru pa zbog toga
lošije prodiru kroz membranu za dijalizu. Kao rezultat tog procesa stopa eliminacije vitamina B12 (MT 1355) iz krvi je svega 25% što je značajno manje od stope eliminacije ureje (MT 60 daltona) koja se kreće oko 70% (npr. koncentracija
ureje na ulasku krvi u dijalizator je 100 mg/dl, a na izlasku 30 mg/dl). Povećanje
brzine protoka krvi preko 200 ml/min ima veoma mali uticaj na povećanje klirensa uremijskih toksina veće molekulske mase. Međutim, kod novih, visoko
efikasnih dijalizatora krive klirensa za kreatinin i vitamin B12 dostižu plato tek
pri većim brzinama protoka krvi.
Ðefekat recirkulacije
Tokom hemodijalize odigravaju se dva tipa recirkulacije krvi - kardiopulmonalna i recirkulacija u vaskularnom pristupu za dijalizu. I jedna i druga smanjuju efektivni klirens ureje putem smanjenja njene koncentracije na ulasku
krvi u dijalizator.
Ultrafiltracija
Primarni cilj ultrafiltracije tokom dijalize je uklanjanje viška tečnosti koja
se akumulira tokom interdijaliznog perioda zbog ingestije tečnosti ili metabolizma hrane u organizmu bolesnika. S obzirom na količinu ultrafiltracije koja
se ostvari tokom konvencionalne dijalize, doprinos konvektivnog transpor28
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ta detoksikaciji organizma je zanemarljiv. Kod drugih procedura, kao što su
hemofiltracija, hemodijafiltracija i biofiltracija, doprinos konvektivnog transporta ukupnoj depuraciji organizma je mnogo veći.
ACIDO-BAZNI ASPEKT DIJALIZE
Održavanje acido-bazne homeostaze organizma jedna je od glavnih
funkcija bubrega, pa ista kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom mora biti zamenjena primenom dijalize.
Acidoza interferira sa čitavim nizom hemijskih i enzimskih reakcija u organizmu i dovodi do disfunkcije brojnih organskih sistema uključujući kardiorespiratorni i kostni sistem. Smatra se da acidoza može uticati i na nastanak
hipertrofije leve komore putem povećanja plazmatskog nivoa aldosterona
i kateholamina. Katabolički efekat acidoze sa posledičnom malnutricijom
utvrđen je u brojnim eksperimentalnim i kliničkim studijama. Acidoza stimuliše ćelijama posredovanu reapsorpciju kosti i aktivnost cirkulišućeg iPTH. Prema rezultatima više prospektivnih dugoročnih studija, korekcija metaboličke
acidoze kod bolesnika lečenih dijalizom dovodi do značajnog poboljšanja
nutricionog statusa i smanjenja stope morbiditeta. Dokazano je i da korekcija
acidoze usporava progresiju renalne osteodistrofije, odnosno sekundarnog
hiperparatireoidizma.
Zbog toga je tokom devedesetih godina prošlog veka normalizacija acido-baznog statusa postala dodatni cilj adekvatne dijalize.
Korekcija acidoze dijalizom
U organizmu čoveka metabolizmom se dnevno stvara 50-100 mEq neisparljivih kiselina. U odsustvu bubrežne funkcije ovaj višak kiselina se ne može
izlučiti pa se neutrališe puferskim sistemima organizma. I pored toga bolesnici lečeni dijalizom imaju sniženu koncentraciju bikarbonata u plazmi koja
odražava stanje telesnih pufera, odnosno njihovu insuficijentnost tokom interdijaliznog perioda.
29
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Višak kiselina u telu se tokom dijalize neutrališe transferom pufera iz dijalizne tečnosti u krv bolesnika preko semipermeabilne membrane.
Na korekciju acido-baznog statusa u različitim tehnikama dijalize utiču
vrsta pufera, koncentracija pufera u dijaliznoj i/ili supstitucionoj tečnosti i efikasnost tretmana u pogledu klirensa malih čestica.
Kao puferi najčešće se koriste rastvori acetata i bikarbonata. Dobri eksperimentalni rezultati dobijeni su i sa rastvorom L-laktata koji se, nažalost, ne
proizvodi komercijalno. Transfer pufera iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika
treba da bude dovoljan da neutrališe višak kiselina stvorenih tokom interdijaliznog perioda i gubitak pufera iz krvi preko membrane za dijalizu putem difuzije i ultrafiltracije. Stanje puferskog sistema organizma odražava koncentracija bikarbonata u plazmi i njena normalna vrednost je 24 mEq/L. Generalno,
cilj je da se koncentracija bikarbonata u plazmi održava unutar ili blizu fiziološkog raspona i da se obnovi kapacitet drugih puferskih sistema organizma.
Kod bolesnika na hroničnoj dijalizi predijalizna koncentracija bikarbonata u
plazmi kreće se obično između 20-22 mEq/L, ali ona naravno može biti značajno manja ili veća.
Acetatni dijalizni rastvor obično sadrži 35-38 mEq/l acetata, a ne sadrži
bikarbonat. Po prelasku u cirkulaciju acetat se metaboliše u bikarbonat. Metabolizam acetata je brz, ali ne i konstantan. Tako tokom početnog dela acetatne dijalize može doći do nastavka prolaznog smanjenja koncentracije bikarbonata u plazmi bolesnika. Ovo smanjenje je posledica difuzijskog transporta
bikarbonata iz krvi u tečnost za dijalizu i odloženog početka metabolisanja
acetata u bikarbonat. Međutim, na kraju hemodijalize koncentracija bikarbonata u krvi se povećava za 2-4 mEq/litru, što je posledica metabolisanja
acetata. Metabolizam acetata u organizmu nastavlja se i posle dijalize, pa se
koncentracija bikarbonata može povećavati tokom neposrednog postdijaliznog perioda. Količina acetata koja ulazi u krv bolesnika tokom dijalize zavisi
od brzine protoka krvi i permeabilnosti membrane za dijalizu. Kod primene
brzog protoka krvi ili visoko-permeabilnih membrana količina acetata koja
ulazi u krv bolesnika može prevazilaziti metaboličke mogućnosti organizma.
Kao posledica javlja se povećanje koncentracije acetata u krvi sa ispoljavanjem njegovih neželjenih efekata u koje spadaju vazodilatacija, glavobolja i
30
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
hipotenzija. To je razlog da kod visoko efikasnih dijaliznih procedura, posebno kod dijaliza sa visoko-permabilnim membranama, ne treba koristiti acetatne rastvore za dijalizu.
Bikarbonatni rastvori obično sadrže oko 35 mEq/litar bikarbonata. Tokom standardne dijalize koncentracija bikarbonata u krvi se povećava sa 2022 mEq/litar na 26-28 mEq/litar. Količinu bikarbonata koja ulazi u krv bolesnika tokom bikarbonatne dijalize determiniše samo stopa transfera čestica
preko polupropusne membrane dijalizatora. Dakle, što je dijalizator efikasniji
u pogledu klirensa malih čestica to je i transfer bikarbonata iz tečnosti za dijalizu u krv veći. Moderne mašine za dijalizu omogućavaju individualizaciju
koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu.
Korekcija acidoze u konvektivnim metodama dijalize
Putevi administracije pufera tokom ekstrakorporalnih tretmana su različiti. Kod hemodijalize pufer se nalazi u tečnosti za dijalizu odakle putem povratnog transporta (uglavnom difuzijom) prelazi u krv bolesnika. Stopa ulaska pufera u krv bolesnika je određena koncentracijskim gradijentom.
Ðhemodijafiltracija
Kod hemodijafiltracije pufer se nalazi u tečnosti za dijalizu i u supstitucionoj tečnosti koja se direktno infunduje u krv bolesnika. Prosečna koncentracija pufera u supstitucionoj tečnosti (acetat, laktat, bikarbonat) varira od 35 do
60 mmol/l. Kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti pufer je bio
laktat, a kod on-line proizvedene supstitucione tečnosti kao pufer se koristi
isključivo bikarbonat. Količina pufera koju bolesnik primi putem infuzije supstitucione tečnosti dovoljna je da se obnovi telesni sadržaj pufera i da se nadoknade gubici pufera putem konvektivnog transporta. Pošto se kod hemodijafiltracije purifikacija krvi ostvaruje mešanim difuzijsko-konvektivnim transportom, izračunavanje bilansa baza je ekstremno kompleksno. Finalni bilans
baza zavisi od tipa interreakcije između difuzijskog i konvektivnog transporta,
tipa i koncentracije pufera u supstitucionoj tečnosti, stope ultrafiltracije i du31
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
žine procedure. Tečnost za dijalizu i supstituciona tečnost u konvencionalnoj
off-line”) hemodijafiltraciji mogu sadržavati različite vrste pufera. U modernoj
on-line hemodijafiltraciji postoji mogućnost promene koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu u skladu sa individualnim potrebama bolesnika.
Ðhemofiltracija
Kod hemofiltracije pufer se nalazi samo u supstitucionoj tečnosti koja
je danas uglavnom bikarbonatnog tipa. Kod konvencionalne hemofiltracije
sa korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti kao pufer
je korišćen laktat. Finalni balans pufera kod hemofiltracije zavisi od gubitaka pufera putem konvektivnog transporta i nadoknade istog putem infuzije
supstitucione tečnosti. Koncentracija bikarbonata u krvi na kraju hemofiltracije direktno korelira sa koncentracijom bikarbonata u supstitucionoj tečnosti. Moderne mašine za hemofiltraciju omogućavaju menjanje koncentracije
bikarbonata u supstitucionoj tečnosti u skladu sa individualnim potrebama
bolesnika.
Ðbiofiltracija
Bezacetatna biofiltracija je vrsta hemodijafiltracije u kojoj se koristi tečnost za dijalizu bez pufera, uz simultanu infuziju sterilnog rastvora bikarbonata na postdilucioni način. Infuzija bikarbonatnog rastvora služi, ne samo za
nadoknadu ultrafiltracionog volumena, već i za korekciju acidoze. Koriste se
komercijalni rastvori sa koncentracijama bikarbonata od 120, 145 i 167 mEq/L.
Bilans bikarbonata u bezacetatnoj biofiltraciji je rezultanta između gubitka
bikarbonata preko membrane za dijalizu (difuzijom i konvekcijom) i unosa
bikarbonata u obliku infuzije supstitucione tečnosti koja se daje u izlaznu krvnu liniju. Koncentracija bikarbonata u krvi u toku i na kraju bezacetatne biofiltracije može se predvideti na osnovu matematičkih formula i programirati
promenom satne količine infuzije bikarbonata. Ovo omogućava individualizaciju korekcije acidoze. Zahvaljujući ovoj mogućnosti bezacetatna biofiltracija obezbeđuje bolju korekciju acidoze krvi u odnosu na hemodijafiltraciju i
32
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
bikarbonatnu dijalizu. Bolja korekcija acidoze primenom bezacetatne biofiltracije može uticati na poboljšanje renalne osteodistrofije, smanjenje stepena
katabolizma i poboljšanje utilizacije azota. Niži predijalizni nivo bikarbonata
u krvi povezan je sa većim rizikom od smrti pa se u skladu sa KDOQI vodičem
preporučuje da on bude iznad 22 mmol/l.
PREPORUČENA LITERATURA
1. Biasioli F, Feriani M, Chiaramonte S, et al. Different buffers for hemodiafiltration:
a controlled study. Int J Artif Org 1989;12:25-30.
2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int
2000; 58(Suppl 76):60-5.
3. Bouman CSC, van Olden RW, Stoutenbeek CP. Cytokine filtration and adsorbtion
during pre- and postdilution hemofiltration in four different membranes. Blood
Purif 1998;16:261-8.
4. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line hemodiafiltration: state of the art.
Nephrol Dial Transplant 1998;13 (Suppl 5):3-11.
5. Chan JCM. Hemofiltration in children. Int J Artif Organs 1998; 21(7):371-7.
6. De Vincenzi A, Bellazzi G, Santagostino M, et al. High- and low-flux acetatefree biofiltration: experimental assessment of calcium mass balance and intact
parathyreoid behaviour. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1305-9.
7. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int
2000;58(Suppl 76):47-59.
8. Feriani M, Ronco C, Fabris A, et al. Organ and metabolic complications: acid-base.
In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th
ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht 1996;1014-33.
9. Henderson WL. Biophysiscs of ultrafiltration and hemofiltration In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis. 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht 1996; 114-45.
10. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial
Transplant 2000;15(Suppl 2):45-8.
11. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Advan Ren Replac
Ther 1999; 6(2):195-208.
12. Lefebvre A, de Vernejoul MC, Gueris J, et al. Optimal correction of acidosis
changes progression of dialysis osteodystrophy. Kidney Int 1989;36:1112-8.
13. Leypoldt JK. Solute fluxes in different treatment modalities. Nephrol Dial
Transplant 2000;15(Suppl 1):3-9.
33
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
14. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by
convective techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):37-44.
15. Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate
dialysis, hemodiafiltration, and acetate-free biofiltration in the elderly. Am J Kidney
Dis 1996;27(4):541-7.
16. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis.
Artif Organs 1995;19(11):1143-61.
17. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:
Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za ubženike i nastavna
sredstva, Beograd 1999;543-629.
18. Pacitti A, Casino FG, Pedrini L, et al. Prescription and surveillance of the
acteate-free biofiltration sessions: the bicarbonate cycle. Int J Artif Organs,
1995;18(11):722-5.
19. Panzetta GG. Acetate free biofiltration (AFB): from theory to clinical results. Clin
Nephrol 1998;50(1):28-37.
20. Stein A, Moorhouse J, Iles-Smith H, et al. Role of an improvement in acid-base
status and nutrition in CAPD patients. Kidney Int 1997;52:1089-95.
21. Suzuki M, Hirasawa Y. Correction of metabolic acidosis and changes in plasma
acetate levels in acetate and bicarbonate dialyses and acetate-free biofiltration.
In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:new methods. Contrib
Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:114-20.
22. Van Stone CJ, Daugirdas TJ. Physiologic principles. In: Daugirdas TJ, Ing ST (eds).
Handbook of Dialysis. 2nd ed, Little, Brown and Company, Boston 1994;12-29.
23. Zucchelli P, Santoro A, Spongano M. Acetate-free biofiltration:acidosis correction
and cardiovascular stability. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration
: new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:105-13.
34
III
$'(.9$71267',-$/,=(
.
oncept adekvatnosti dijalize uveden je tokom ranih sedamdesetih godina prošlog veka i još uvek je vezan za brojne kontroverze i debate u
nefrološkoj zajednici.
Definicija
De Palma je još 1971. godine dao i danas prihvatljivu definiciju prema kojoj adekvatna dijaliza podrazumeva dobru rehabilitaciju bolesnika, prihvatljive restrikcije u ishrani, zadovoljavajuću produkciju eritrocita, održavanje normalnih vrednosti krvnog pritiska i prevenciju razvoja uremijske neuropatije.
Prema definiciji koju prihvataju skoro svi nefrolozi: "Adekvatna je ona dijaliza
koja bolesniku pruža što je više moguće normalnu dužinu i kvalitet života, kao
i dobru kliničku toleranciju sa minimumom problema tokom dijalize i interdijaliznog perioda".
Uremijski toksini
Da bi se neka supstanca proglasila uremijskim toksinom, mora ispunjavati određene kriterijume, u koje spadaju:
35
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
t
t
hemijska indektifikacija i mogućnost tačne kvantifikacije u biološkim
tečnostima,
telesni i plazmatski nivo veći u odnosu na zdrave osobe,
povezanost sa specifičnim uremijskim disfunkcijama i/ili simptomima te
ublažavanje ili nestajanje istih kada se koncentracija te supstance smanji,
biološka aktivnost dokazana u in vivo, ex vivo ili in vitro studijama.
Tradicionalno, uremijski toksini se na osnovu fizičko-hemijskih karateristika dele u 3 grupe:
t
t
t
nisko-molekularne čestice (<500 D)
- hidrosolubilne (nisu vezane za proteine)
- vezane za proteine
srednje molekule (500-12 000 D)
krupne molekule (>12 000 D)
Iako je tokom proteklih nekoliko godina učinjen značajan napredak na
polju identifikacije i kvantifikacije uremijskih toksina, još uvek postoji veliki
broj neidentifikovanih čestica. Zahvaljujući primeni novih metoda kao što su
kombinacija kapilarne i masene spektrometrije, u ultrafiltratu dijaliznih bolesnika identifikovano je oko 1400 "toksina", a među njima su identifikovani i
brojni novi uremijski toksini. Mnogo od ovih čestica kroz procese oksidacije i
glikolizacije menjaju svoju strukturu i na taj način stiču nova toksična svojstva
koja su drugačija u odnosu na matičnu česticu (npr. AGE, AOOP). Danas se
zna da je eliminacija malih, hidrosolubilnih čestica važna za smanjenje akutne
toksičnosti (hiperkalijemija i sl.), a da je za smanjenje hroničnih komplikacija
uremije od većeg značaja eliminacija srednjih molekula i uremijskih toksina
vezanih za proteine. EUTox grupa je 2003. godine opisala 25 uremijskih toksina vezanih za proteine u koje spadaju šest AGE, četiri fenola uključujući
p-krezol, šest indola uključujući indoksisulfat, dva hipurata, tri poliamina i dva
peptida (homocistein i 3-karboksi-4-metil-5-propil-2-furanpropionska kiselina). Imajući u vidu visoku stopu kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta
u dijaliznoj populaciji, kada su u pitanju uremijski toksini vezani za proteine
36
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
danas se posebna pažnja posvećuje onima sa dokazanim uticajem na nastanak kardiovaskularnih komplikacija u koje spadaju p-krezol, homocistein, indoksilsulfat, fenilsirćetna kiselina i gvanidini (ADMA, SDMA)(tabela 1).
Tabela 1. Uremijski toksini vezani za proteine
Toksin
Molekulska masa (D)
Procenat vezan za
proteine
Indoksil sulfat
251
89
Hipurična kisleina
179
41
p-krezol
108
88
CMPF (propionska kiselina)
240
100
Mehanizam kojim ovi toksini generišu kardiovaskularne komplikacije
uključuje proinflamatorno delovanje ili endotelijalnu/vaskularnu disfunkciju.
Hiperhomocisteinemija je dobro poznati nezavisni faktor rizika za nastanak
kardiovaskularne bolesti u opštoj populaciji, a skorašnje studije pokazuju da
je slobodni parakrezol sulfat prediktor preživljavanja bolesnika koji se leče dijalizom. Isto tako, postoje podaci da je indoksil sulfat udružen sa kardiovaskularnim oboljenjima i mortalitetom kod bolesnika sa terminalnom renalnom
insuficijencijom. Među srednjim molekulima, koji takođe mogu biti vezani za
proteine, kardiotoksični i proinflamatorni efekat se pripisuje završnim produktima glikozilacije (AGE), dinukleozid fasfatazama kao što je uridin adenozin tetrafosfat i rezistinu.
Posle identifikacije novih uremijskih toksina i karakterizacije patofizioloških mehanizama njihovog delovanja u in vitro i in vivo studijama kao i potvrde njihove toksičnosti u epidemioloških studijama, biće potreban razvoj
novih strategija za njihovu eliminaciju. Moguće alternativne strategije za eliminaciju uremijskih toksina vezanih za proteine uključuju:
t
t
t
specifičnu adsorpciju iz krvi ili na intestinalnom nivou,
primenu dijaliznih membrana koje propuštaju proteine i
stimulaciju metaboličkih puteva dagradacije toksina.
37
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Jednu od opcija specifične adsorpcije predstavlja PrometheusR sistem (slika
6) koji omogućava frakcionisanje plazme
i specifičnu adsorpciju uremijskih toksina
iz iste.
Pilot studija je pokazala da je ovo efikasna opcija eliminacije čestica vezanih
za proteine. Pošto su creva mesto generisanja i/ili preuzimanja brojnih uremijskih
toksina onda primena pre- i probiotika
može biti od koristi u smanjenju koncentracije uremijskih toksina u plazmi.
Meijers i saradnici su skoro pokazali da
primena prebiotika inulina obogaćenog
oligofruktozom smanjuje serumsku koncentraciju p-krezil sulfata. Isto tako, primena intestinalnog adsorbenta AST-120
(KremazinR) dovodi do smanjenja plazmatske koncentracije indoksil sulfata, a
možda i drugih toksina vezanih za proteine kao što su krezoli. Ueda i saradnici su
u prospektivnoj kliničkoj studiji pokazali
Slika 6. PrometheusR sistem
da primena ovog adsorbenta u predijaliznom periodu dovodi do odlaganja primene dijalize i boljeg ishoda kod pacijenata posle započinjanja lečenja dijalizom.
Parametri adekvatnosti hemodijalize
Adekvatnost dijalize bila je inicijalno vezivana samo za dozu dijalize koja
je procenjivana na osnovu dužine dijalize i stepena uklanjanja uremijskih toksina iz krvi. Pri tome je kao glavni marker retencije i eliminacije uremijskih toksina korišćena ureja, iako njena toksičnost nije u potpunosti dokazana. Sem
toga, danas znamo da se eliminacija ureje dijalizom razlikuje od eliminacije
38
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
drugih uremijskih toksina, čak i kada su u pitanju čestice iste molekulske mase
i izoelektrične tačke. Ova različitost dijalizne kinetike čestica uslovljena je razlikama u telesnoj distribuciji istih i stepenu njihovog vezivanja za proteine
plazme. Kada su u pitanju slabo propustljive dijalizne membrane, eliminacija
ureje ne korelira sa eliminacijom srednjih čestica i čestica vezanih za proteine
plazme. Činjenica je, ipak, da koncentracija ureje u krvi i stepen njenog uklanjanja dijalizom koreliraju sa morbiditetom i mortalitetom bolesnika lečenih
dijalizom. Dakle, uprkos izvesnim ograničenjima, ureja je i dalje dobar marker
za procenu dijalizne kinetike svih uremijskih toksina male molekulske mase,
koji se efikasno eliminišu difuzijskim transportom. Do sada je procena efikasnosti hemodijalize vršena na osnovu kinetičkog modela ureje. Ukoliko je eliminacija ureje (procenjivana na osnovu vrednosti indeksa urea Kt/V i stope
redukcije ureje u plazmi) nedovoljna, hemodijaliza se smatra neadekvatnom.
Prema preporuci EBPG (dokaz nivoa III) kod anuričnih pacijenata koji su na režimu tri hemodijalize nedeljno doza eKt/V treba biti najmanje 1,2, a kod žena
i pacijenata sa značajnim komorbidetima treba razmotriti vrednost indeksa
od 1,4. Danas je usvojeno stanovište da je dijaliza adekvatno izvedena ako je
indeks urea Kt/V ≥ 1,2. Kao referentna metoda za procenu doze dijalize danas
je prihvaćen single pool kinteski model ureje (spKt/V), koju je u kliničku praksu uveo Gotch. Međutim, pošto se hemodijaliza primenjuje intermitentno
onda uvek postoji značajan disekvilibrijum između telesnih kompartmana
koji rezultira postijaliznim reboundom tokom 30-40 minuta posle prekida hemodijalize. Dakle, ukoliko se uzorak krvi za izračunavanje indeksa Kt/V uzima
neposredno po prekidu dijalize onda će dobijena vrednost (spKt/V) uvek precenjivati ostvarenu dozu hemodijalize (za 25% kod dijaliza u trajanju od 2 sata
i za 10% kod dijaliza u trajanju od 5 sati). U ekvilibrisanom Kt/V ovaj efekat
postdijaliznog rebounda uzet je u obzir. Za razliku od ranije korišćenog kinetičkog modela ureje, za kvantifikaciju eliminacije ureje dijalizom, danas nam
na raspolaganju stoji tehnologija biosenzora koja omogućava automatsko
merenje koncentracije ureje u krvi i dijalizatu/ultrafiltratu sa kompjuterizovanim programima za automatsko izračunavanje nekih parametara efikasnosti
hemodijalize (slika 7).
39
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 7. Shematski prikaz sistema za on-line praćenje koncentracije ureje u dijalizatu
Merenje koncentracije ureje u dijalizatu omogućava direktno izračunavanje količine ureje koja se odstrani tokom jedne dijalizne procedure i ono
je iskorišćeno u dva komercijalna sistema - UM 1000® (Baxter) i DQM 200®
(Gambro). Na bazi ovog merenja dobijaju se vrednosti sledećih parametara:
ukupna količina odstranjene ureje, URR, indeks urea Kt/V tokom i posle dijalize, PCR i nPCR. Za on-line merenje klirensa ureje u dijalizatu takođe već
postoje komercijalni, klinički testirani sistemi koji su bazirani na merenju jonske dijalizanse koja je usko povezana sa klirensom ureje (DIASCAN® – Hospal
i OCM® Fresenius). Prednost ovih sistema je njihova integracija u dijaliznu
mašinu koja omogućava rutinsku primenu u kliničkoj praksi, a nedostatak je
nemogućnost određivanja PCR. U odnosu na konvencionalne metode bazirane na merenju koncentracije ureje u krvi pre i posle dijalize, on-line praćenje
koncentracije ureje u dijalizatu ima sledeće prednosti:
t
t
t
40
direktna kvantifikacija doze dijalize,
izbegavanje grešaka raznih matematičkih modela,
izbegavanje uticaja intraindividualne i interindividualne varijabilnosti
kvantitativnih parametara dijalize koji mogu uticati na izračunavanje
realizovane doze dijalize,
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
omogućavanje trenutnog uvida u ostvarenu dozu dijalize tokom svake
pojedinačne procedure sa automatskim prilagođavanjem preskripcije
dijalize u cilju ostvarivanja planirane doze dijalize i
izbegavanje uzimanja uzoraka krvi.
Validnost procene efikasnosti dijalize na osnovu on-line praćenja koncentracije ureje u dijalizatu potvrđena je u više kliničkih studija. Sve savremene dijalizne mašine danas imaju komercijalne sisteme za on-line praćenje
vrednosti indeksa urea Kt/V i njihova primena široko je rasprostranjena u kliničkoj praksi. U skladu sa preporukama EBPG on-line metod merenja doze
dijalize je prihvatljiv, ali jednom mesečno za merenje adekvatnosti dijalize
treba koristiti referentni metod odnosno eKt/V. Indeks eKt/V treba koristiti
za merenje adekvatnosti hemodijalize kod pacijenata koji su na konvencionalnom režimu dijalize (tri dijalize nedeljno), a kod pacijenata sa drugačijom
frekventnošću dijalize treba koristiti standardni nedeljni Kt/V (stdKt/V), indeks
eliminacije čestica (SRI) ili ekvivalent renalnog klirensa (EKR).
Simplifikacija koncepta adekvatnosti dijalize sa vrednošću indeksa urea
Kt/V može rezultirati stanjem hipodijaliziranosti bolesnika sa posledičnim povećanjem morbiditeta i mortaliteta. Mehanicističko shvatanje indeksa urea
spKt/V i skraćenje trajanja dijalize na osnovu toga, rezultiralo je visokom stopom mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom u SAD. S druge strane, iskustva
francuskih autora (Tassin, Francuska) su pokazala, da primena duge dijalize
(3x8 sati nedeljno) značajno smanjuje morbiditet i mortalitet bolesnika, nevezano za vrstu primenjene dijalizne membrane. Stopa preživljavanja bolesnika
u Japanu, koji imaju dužu dijalizu (5,5 sati po dijaliznoj proceduri), značajno je
bolja u odnosu na Evropu i SAD uprkos činjenici da je vrednost Kt/V značajno
niža. Zbog toga se većina autora slaže da je dužina dijalizne procedure nezavisan parametar adekvatnosti dijalize.
Baziranje adekvatnosti dijalize na vrednosti indeksa urea Kt/V nije primenjivo za metode bazirane na čistom konvektivnom transportu kao što je
hemofiltracija. Pre više godina Scribner i Oreopoulos su predložili novi indeks
adekvatnosti dijalize koji je nazvan hemodijalizni proizvod (HDP).
41
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
HDP se izračunava iz sledeće formule:
HDP = (broj sati po dijaliznoj proceduri) x (broj dijaliza u nedelji)2
Tako npr. ukoliko bolesnik ima 3 dijalize sedmično u trajanju od po 4 sata
vrednost HDP je 36 (4 x 32 = 36).
Kliničke studije su pokazale da je lečenje hemodijalizom adekvatno tek
kada vrednost ovog indeksa prelazi 70. Pri višim vrednostima ovog indeksa
ostvaruje se odlična kontrola arterijske hipertenzije i hiperfosfatemije. Bolesnici koji imaju vrednost hemodijaliznog produkta ≤ 45 imaju malnutriciju i
lošu kontrolu arterijske hipertenzije. Za razliku od indeksa urea Kt/V hemodijalizni proizvod se relativno lako izračunava i ne zavisi od testiranja krvi koje
može dati netačne rezultate.
Pored indeksa urea Kt/V u evaluaciji adekvatnosti hemodijalize koriste se
i brojni drugi parametri kao što su: normalizovana stopa katabolizma proteina
(nPCR), serumski nivo beta-2 mikroglobulina, CRP-a, IL-6 i drugih medijatora
inflamacije. Sekundarna analiza HEMO studije pokazala je da je serumski nivo
beta-2 mikroglobulina prediktor ukupne stope mortaliteta.
Koncept adekvatnosti dijalize je tokom poslednje dekade znatno evoluirao zahvaljujući novim saznanjima o uremijskim toksinima, uticaju dijalize
per se na pojavu specifičnih oboljenja i napretku u tehnologiji dijalize (slika
8). Dakle, danas je prihvaćeno da termin adekvatna dijaliza ne podrazumeva
samo odgovarajuću vrednost indeksa urea Kt/V, odnosno adekvatan stepen
eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase, već i kompleksnu kombinaciju brojnih elemenata u koje spadaju:
t
t
t
42
upotreba visoko permeabilnih membrana sa ciljem bolje eliminacije
uremijskih toksina veće molekulske mase kao što su β2M, PTH, AGE i dr.,
što veći stepen biokompatibilnosti svih komponenti dijaliznog sistema
(biokompatibilne dijalizne membrane, izbegavanje ili minimiziranje
povratne filtracije dijalizata u krv bolesnika, upotreba ultračiste tečnosti
za dijalizu i dr.),
što bolja korekcija acidoze,
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
t
t
t
t
t
što bolja korekcija hiperfosfatemije,
uspostavljanje homeostaze tečnosti i elektrolita,
dobra kontrola krvnog pritiska,
postizanje suve telesne težine bolesnika,
adekvatna korekcija anemije primenom stimulatora eritropoeze,
adekvatan nutricioni status bolesnika i
izbegavanje neželjenih efekata tretmana.
Slika 8. Savremeni koncept adekvatnosti dijalize
U osnovi ovakvog koncepta adekvatnosti hemodijalize je potreba za
smanjenjem učestalosti hroničnih komplikacija dijalize, odnosno stope mortaliteta i poboljšanje kvaliteta života bolesnika lečenih dijalizom. Naime, stopa mortaliteta bolesnika na hemodijalizi još uvek je visoka i kreće se od 7% u
Japanu do 15% u Evropi, odnosno 25% u SAD. Glavni uzrok mortaliteta i dalje
ostaju kardiovaskularne bolesti od kojih umire oko 50% bolesnika lečenih hemodijalizom. Postoji nekoliko izveštaja koji pokazuju da je glavni izvor morbiditeta i mortaliteta vezan za nekoliko patofizioloških karakteristika dijalizne
terapije, u koje spadaju:
43
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
t
t
t
nepotpuna korekcija uremijskih abormalnosti,
bioinkompatibilnost dijaliznog sistema,
hemodinamska nestabilnost bolesnika tokom dijalize,
nefiziološka intermitentnost dijalizne terapije i
nemogućnost korekcije drugih metaboličkih abnormalnosti terminalne
renalne insuficijencije kao što su anemija, deficijencija vitamina D,
hiperlipidemija i poremećaji metabolizma minerala i kostiju.
U pogledu adekvatnosti hemodijalize japanski autori su 2001. godine
uveli koncept dijalize orijentisane prema pacijentu (POD – "patient-oriented
dialysis"). Naime, pacijenti na hroničnoj hemodijalizi često imaju simptome
vezane za dijalizu kao što su pruritus, iritabilnost, depresija, nesanica i intradijalizna hipotenzija. Iako neki od ovih simptoma smanjuju kvalitet života i
povećavaju rizik od smrti, oni se još uvek ne evaluiraju u proceni adekvatnosti hemodijalize. U POD konceptu hemodijalizni modalitet se usmerava na
održavanje adekvatnog nutricionog statusa bolesnika i odsustvo neprijatnih
simptoma tokom hemodijalize. U osnovi POD koncepta je primena membrana od PMMA i/ili kopolimera etilen vinil alkohola (EVAL) ili predilucione
hemodijafiltracije.
Realizacija adekvatne dijalize zahteva individualizaciju dijalizne preskripcije. Dakle, u određivanju dijalizne preskripcije moraju se uzeti u obzir
telesna težina, stanje kardiovaskularnog sistema, prisustvo drugih komorbidnih stanja, navike u ishrani, fizička aktivnost i stanje rezidualne renalne
funkcije bolesnika.
Na kraju treba naglasiti, da uprkos svim tehnološkim naprecima, posvećeno i dobro edukovano medicinsko osoblje ostaje i dalje nezamenjiv
zahtev za adekvatnu dijalizu.
Sasvim je sigurno da će koncept adekvatnosti dijalize i dalje evoluirati, u
skladu sa novim saznanjima o uremijskim toksinima, njihovoj intradijaliznoj
kinetici i mogućnostima njihove eliminacije putem ekstrakorporalnih metoda depuracije.
44
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
PREPORUČENA LITERATURA
1. Arrigo G, Beltrame A, Colasanti G. Adeqacy in hemodialysis: new concepts
derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.
2. Axelsson J, Bergsten A, Qureshi AR et al. Elevated resistin levels in chronic kidney
disease are associated with decreased glomerular filtration rate and inflammation,
but not with insulin resistance. Kidney Int 2006;69:596-604.
3. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S et al. Serum indoxyl sulfate is associated with
vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc
Nephrol 2009;4:1551-8.
4. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemofiltration: Kt/V
or infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):60-4.
5. Canaud B. The Early Years of On-Line HDF: How Did It All Start? How Did We Get
Here? Contrib Nephrol 2011;175:93-109.
6. Canaud B, Bosc JY, Cabrol L, et al. Urea as a marker of adequacy in hemodialysis:
lesson from in vivo urea dynamics monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):28-40.
7. Canaud B, Bosc JY, Leblanc M, et al. Evaluation of high-flux hemodiafiltration
efficiency using an on-line urea monitoring. Am J Kidney Dis 1998;31(1):74-80.
8. Cheung A, Hreene T, Leypoldt J et al. Association between serum β2-microglobulin
level and infectious mortality in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol
2008;3:69-77.
9. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int
2000;58(Suppl 76):47-59.
10. Dou L, Bertrand E, Cerini C et al. The uremic solutes p-cresol and indoxyl sulfate
inhibit endothelial proliferation and wound repair. Kidney Int 2004;65:442-51.
11. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000;58 (Suppl
76):3-18.
12. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C et al. Protein-bound toxines-update 2009. Semin
Dial 2009;22(4):334-9.
13. Koda Y, Nishi S, Miyaki S, et al. Switch from conventional to high-flux membrane
reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney
Int 1997; 52:1096-101.
14. Levin NW, Ronco C. Hemodialysis renal replacement therapy - do we need more
research? Nephrol Dial Transplant 2001;16:698-700.
15. Liebeuf S, Barreto DV, Barreto FC et al. Free p-cresylsulphate is a predictor of
mortality in patients at different stage of chronic kidney disease. Nephrol Dial
Transplant 2010;25-1183-91.
16. Masakane I. High-quality dialysis: a lesson from the Japanese experience. Nephrol
Dial Transplat 2010;3(Suppl 1):i28-i35.
45
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
17. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K et al. P-cresyl sulfate serum concentrations
in haemodialysis patients are reduced by prebiotic oligofructose-enriched inulin.
Nephrol Dial Transplant 2010;25:219-24.
18. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:
Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udžbenike i nastavna
sredstva, Beograd 1999; 543-629.
19. Santoro A. Confounding factors in the assessment of delivered hemodialysis dose.
Kidney Int 2000;58 (Suppl 76):19-27.
20. Schulman G, Agarwal R, Acharya M et al. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo.controlled, dose-ranging study of AST-120 (KremazinR) in patients
with moderate to severe CKD. Am J Kidney Dis 2006;47:565-77.
21. Scribner BH, Oreopoulos DG. The Hemodialysis Product (HDP): A Better Index of
Dialysis Adequacy than Kt/V. Dial Transplant 2002; 31(1):13-5.
22. Shinzato T, Nakai S, Akiba T et al. Survival in long-term haemodialysis patients:
results from the annual survey of the Japanese Society for Daialysis Therapy.
Nephrol Dial Transplant 1997;12:884-8.
23. Stiller S, Al-Bashir A, Mann H. On-line urea monitoring during hemodialysis: a
review. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):364-74.
24. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G et al. Review on uremic toxins: Classification,
concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003;63:1934-43.
46
IV
%,2.203$7,%,/1267
',-$/,=(
7
okom hemodijalize krv bolesnika dolazi u kontakt sa nekoliko komponenti ekstrakorporalnog sistema uključujući igle, krvne linije, dijalizator
i tečnost za dijalizu. Ovaj kontakt dovodi do pokretanja čitavog niza bioloških i kliničkih reakcija koje su obuhvaćene nazivom bio(in)kompatibilnost.
Dakle, termin bio(in)kompatibilnost označava složene reakcije između ne-biološkog materijala i/ili uređaja i živog organizma.
U reakcije bioinkompatibilnosti tokom dijalize spadaju alergijske reakcije, aktivacija sistema komplementa, aktivacija sistema koagulacije krvi
i trombocita, aktivacija sistema kalikreina, disfunkcija granulocita, reakcije
imunskog sistema uključujući aktivaciju monocita sa posledičnom produkcijom proinflamatornih citokina, hipoksija tkiva, toksičke reakcije i destrukcija
uobličenih elemenata krvi.
Inicijalno se problemu biokompatibilnosti dijalize nije pridavao veliki
značaj. Međutim, istraživanja sprovedena tokom proteklih par decenija
pokazala su ogromnu važnost reakcija bioinkompatibilnosti u nastanku nekih
hroničnih komplikacija dijalize. Takođe je utvrđeno da u nastanku reakcija
bioinkompatibilnosti, pored membrane za dijalizu, učestvuju i sve druge
komponente sistema, a posebna pažnja se, u tom smislu, posvećuje tečnosti
za dijalizu.
47
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
MEHANIZAM NASTANKA REAKCIJA BIOINKOMPATIBILNOSTI
Dijalizni sistem utiče na genezu reakcija bioinkompatibilnosti svojim hemijskim sastavom i tehničkim karakteristikama (geometrija dijalizatora, reološki uticaji, vrsta sterilizacije i dr.)
Reakcije bioinkompatibilnosti započinju pri kontaktu krvi sa komponentama sistema za dijalizu, ali aktivirani humoralni i celularni činioci krvi (sistem
komplementa, koagulacioni i kalikreinski put, neutrofili, monociti i limfociti)
ispoljavaju svoja dejstva u celom organizmu. U poslednje vreme posebno je
izučavan značaj aktivacije monocita u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti.
Naime, tokom kontakta krvi sa bioinkompatibilnim delovima sistema za dijalizu
dolazi do aktivacije ovih ćelija sa posledičnom aktivacijom brojnih mehanizama
inflamacije i pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina. Rezultati in vitro i in vivo studija podržavaju hipotezu prema kojoj je transkripcija i/ili produkcija proinflamatornih citokina tokom dijalize uglavnom uzrokovana direktnim
kontaktom mononuklearnih ćelija krvi sa membranom za dijalize, aktivisanim
komponentama komplementa (C3a, C5a, C5b-9) generisanim tokom dijalize i
supstancijama iz tečnosti za dijalizu koje indukuju oslobađanje citokina (CIS).
Proinflamatorni citokini stimulišu jetru na produkciju C-reaktivnog proteina
(CRP) što za posledicu ima smanjenje sinteze albumina. Prema rezultatima skorašnjih studija CRP nije samo marker inflamacije već je i sam uključen u patogenezu iste. Smatra se da ovaj protein putem direktne interakcije sa aterosklerotskim krvnim sudovima ili ishemičnim miokardom dovodi do aktivacije sistema
komplementa sa posledičnim promovisanjem procesa inflamacije i tromboze.
Biokompatibilnost membrane za dijalizu
Membrana za dijalizu je centralna komponenta dijaliznog sistema i kao
takva ima vrlo značajnu ulogu u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti. Za nastanak reakcija bioinkompatibilnosti važne su sledeće karakteristike membrane:
t
48
fizičko-hemijske karakteristike membrane koje određuju stepen
aktivacije sistema komplementa,
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
propustljivost membrane za CIS koje u krv ulaze iz tečnosti za dijalizu
putem povratnog transporta i
t adsorpciona sposobnost membrane za endotoksin, komponente
komplementa i dr.
Celulozne membrane imaju manji stepen biokompatibilnosti, što se objašnjava prisustvom hidroksilnih grupa u celuloznim polimerima. Ove membrane u kontaktu sa krvlju aktiviraju sistem komplementa alternativnim putem. Aktivacija sistema komplementa značajno je slabija, ponekad čak i beznačajna, kod primene sintetskih membrana. Kod primene nekih sintetskih
membrana (poliakrilonitrilna i polimetilmetakrilna) opisano je čak i prolazno
smanjenje koncentracije aktiviranih komponenti komplementa što se objašnjava njihovom adsorpcijom na membranu za dijalizu. Aktivirane komponente komplementa zajedno sa CIS-om iz tečnosti za dijalizu (acetat, kalcijum,
pirogene supstancije) dovode do prolazne leukopenije i aktivacije monocita
sa posledičnom pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina od strane
ovih ćelija. Izgleda da je za aktivaciju monocita potrebno sadejstvo aktiviranih
komponenti komplementa i supstancija koje indukuju oslobađanje citokina.
Naime, aktivirane komponente komplementa (C3a i C5a) indukuju transkripciju mRNA proinflamatornih citokina (IL-1 β i TNF-α). Međutim, u uslovima bez
prisustva CIS, produkcija citokina indukovana aktiviranim komponentama
komplementa zaustavlja se na nivou transkripcije. Ukoliko su pak monociti
prestimulisani sa C5a, kao što se to dešava tokom kuprofanske dijalize, produkcija citokina u odgovoru na CIS je značajno veća. Rezultati ovih in vitro
studija pokazuju da je rizik od pojačane produkcije citokina tokom dijalize
najveći u situacijama kada se koriste komplement aktivirajuće, neadsorbujuće
membrane koje su permeabilni za CIS iz kontaminirane tečnosti za dijalizu.
Ranije su postojala značajna neslaganja u pogledu uticaja različitih membrana na produkciju citokina tokom dijalize i ona su uglavnom proizilazila iz
velike varijabilnosti dizajna studija i različitosti tehnika koje su korišćene za
detekciju citokina u biološkim tečnostima. U skorašnjim studijama, u kojima
su za merenje citokina korišćene pouzdanije tehnike molekularne biologije
(npr. detekcija specifične citokinske mRNA), dokazano je da dugotrajna upotreba sintetskih, visoko-permeabilnih membrana smanjuje ekspresiju citokin49
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
skih gena odnosno lučenje proinflamatornih citokina i normalizuje funkciju
monocita. Kliničke studije takođe pokazuju da su pri korišćenju umereno
kontaminiranog dijalizata, nivoi CRP i IL-1Ra značajno veći tokom dijalize sa
primenom kuprofanske membrane u odnosu na dijalizu sa primenom visoko-permeabilne poliamidske membrane.
Drugi aspekt biokompatibilnosti membrane koji se mora uzeti u obzir
tiče se njene propustljivosti za CIS iz kontaminirane tečnosti za dijalizu. Ova
propustljivost je determinisana veličinom pora, te debljinom i adsorpcionom
sposobnošću membrane. Dokazano je da fragmenti endotoksina mogu prolaziti kroz sve vrste intaktnih membrana za dijalizu. Izgleda da je za povratni
transport čestica iz dijalizata u krv, od veličine pora važnija debljina membrane i njena sposobnost adsorpcije pirogenih supstancija. Tanke (6,5-8μm)
celulozne, nisko-permeabilne membrane (kuprofan, hemofan), bez sposobnosti adsorpcije pirogena, propustljivije su za pirogene od debljih (40-60μm)
sintetskih, visoko-permeabilnih membrana (polisulfon, poliamid) koje imaju veću sposobnost adsorpcije pirogena. Veća propustljivost kuprofanskih
membrana (nisko i visoko-permeabilnih) za pirogene u odnosu na sintetske
visoko-permeabilne membrane dokazana je u in vitro studijama. U pogledu
biokompatibilnost izuzetno je važna i sposobnost membrane za dijalizu, da
adsorbuje neke supstancije iz krvi bolesnika ili tečnosti za dijalizu. Tako je pokazano da membrane od poliakrilonitrila adsorbuju aktivirane komponente
komplementa i bradikinin u većem stepenu nego što to čine celulozne membrane ili membrane od modifikovane celuloze. Takođe je pokazana veća sposobnost sintetskih visoko-permeabilnih membrana da adsorbuju fragmente
endotoksina koji prolaze u krv iz tečnosti za dijalizu. Naime, za razliku od celuloznih membrana, sintetske membrane u svojoj strukturi imaju hidrofobne lance sa sposobnošću vezivanja lipidnih pirogena. Pored toga, unutrašnji
proteinski sloj koji se formira na sintetskim visoko-peremabilnim membrana smanjuje permeabilnost membrane za bakterijske pirogene. Dakle, veća
biokompatibilnost membrane može biti rezultat, ne samo manje aktivacije
napred navedenih mehanizama inflamacije, već i njene sposobnosti da veže
i odstrani potencijalno štetne supstancije iz cirkulacije bolesnika (aktivirane komponente komplementa, citokini, β2M i dr.) odnosno da spreči njihov
50
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
prolazak iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. Visok adsorpcioni kapacitet je
glavna karakteristika membrana od polimetilmetakrilata (PMMA). Naime, ove
membrane, za razliku od asimetričnih polisulfonskih membrana, imaju simetričnu strukturu, odnosno šire i duže pore, što im uz jonski tretman unutrašnje površine omogućava da efikasnije adsorbuju različite uremijske toksine.
Zahvaljujući tome primena ovih membrana omogućava značajnu eliminaciju
solubilnog CD40 i slobodnih lakih lanaca imunoglobulina koji su odgovorni
za disfunkciju imunskog sistema.
Potreba da se iz cirkulacije eliminišu uremijski toksini kao što su beta-2
mikroglobulin, faktor D, leptin i adrenomedulin, dovela je do razvoja serije tzv.
superfluks membrana. Super-flux membrane su bazirane na pojačanoj konvekciji ili adsorpciji i mogle bi biti korišćene u svim kliničkim situacijama u kojima je pored uremijskih toksina male molekulske mase potrebno eliminisati
i veliku količinu medijatora inflamacije ili toksina srednje molekulske mase ili
onih vezanih za proteine. Ovakve membrane omogućavaju tretman septičkih
pacijenata sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili pak nekim hematološkim oboljenjima kao što je multipli mijelom. Značajan nedostatak koji limitira
primenu ovih membrana u hemodijalizi, jeste gubitak korisnih proteina, među
koje pored albumina spadaju faktori koagulacije, faktori rasta i hormoni.
Biokompatibilnost tečnosti za dijalizu
Biokompatibilnost dijalizne tečnosti danas se smatra ključnom komponentom biokompatibilnosti celokupnog dijaliznog sistema, a ona je determinisana mikrobiološkim kvalitetom iste. Fragmenti bakterijskih endotoksina
mogu prolaziti putem povratnog transporta (difuzija ili filtracija) iz tečnosti
za dijalizu u krv bolesnika. Isto tako, dokazano je da male količine endotoksina u dijaliznoj tečnosti mogu indukovati aktivaciju monocita sa posledičnom
produkcijom proinflamatornih citokina u krvi, čak i kod korišćenja niskopermeabilnih dijaliznih membrana. U više eksperimentalnih i kliničkih studija
dokazano je da primena ultračiste tečnosti za dijalizu i sprečavanje, odnosno,
minimiziranje povratnog transporta dijalizata primenom visoke stope ultrafiltracije, dovode do smanjenja produkcije proinflamatornih citokina i proteina
51
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
akutne faze. U nekim kliničkim studijama je pokazano da primena ultračiste
tečnosti za dijalizu smanjuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog
tunela koji predstavlja jednu od najčešćih kliničkih manifestacija dijalizne
amiloidoze. Zbog toga se upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu smatra novim standardom u lečenju hemodijalizom u ovom milenijumu.
KLINIČKI ASPEKTI BIONKOMPATIBILNOSTI
Bioinkompatibilnost dijaliznog sistema dovodi do aktivacije brojnih mehanizama inflamacije u organizmu bolesnika, uključujući aktivaciju ćelija krvi
(monociti, neutrofilni leukociti i limfociti), sistema komplementa, i koagulaciono-kalikreinskog sistema. Na kliničkom planu to se manifestuje čitavim nizom akutnih i hroničnih poremećaja.
Akutne reakcije
Ðpirogene reakcije
Pirogene reakcije se javljaju kao posledica ulaska većih (pirogenih) količina endotoksina u krv, a ispoljavaju se febrilnošću, drhtavicom, hipotenzijom
i leukopenijom. Bakterijski produkti koji prodru u cirkulaciju dovode do aktivacije makrofaga putem vezivanja za CD14 receptore ovih ćelija. Aktivacija
makrofaga dovodi do nove produkcije endogenih pirogena odnosno proinflamatornih citokina koji indukuju oslobađanje PGE2 u hipotalamusu sa posledičnim porastom telesne temperature.
Prema rezultatima više studija u SAD učestalost pirogenih reakcija se
kreće od 1 do 10 reakcija na 10 000 dijaliznih procedura.
Ove reakcije se javljaju, kako kod primene nisko-permeabilnih, tako i kod
primene visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Uticaj permeabilnosti
membrane na incidenciju pirogenih reakcija je kontroverzan. Prema nekim
izveštajima incidencija ovih reakcija nije vezana za permeabilnost membrane, dok drugi izveštaji ukazuju na veću učestalost ovih reakcija kod primene
visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Prema podacima Centra za kon52
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
trolu bolesti u SAD, pirogene reakcije su češće kod primene visoko-permeabilnih membrana samo u slučajevima ponovljene upotrebe ("reuse") istih.
Kod jednokratne upotrebe dijalizatora nije uočena značajna razlika u učestalosti pirogenih reakcija prilikom primene visoko-permeabilnih membrana, u
odnosu na primenu nisko-permeabilnih. In vitro studije su čak pokazale da
su kuprofanske membrane propustljivije za pirogene supstancije od sintetskih membrana. Ovo se objašnjava adsorpcionim sposobnostima sintetskih
membrana. U eksperimentalnim i kliničkim studijama je dokazano da tokom
dijalize sa primenom ultračiste tečnosti za dijalizu i sintetskih membrana koje
imaju sposobnost adsorpcije pirogena, dolazi do manje aktivacije monocita.
Ulazak bakterijskih produkata u cirkulaciju bolesnika, pored pirogenih
reakcija, retko može dovesti i do drugih akutnih poremećaja. Nedavno su opisani letalni slučajevi slabosti jetre uzrokovani mikrocistinima (ciklični peptidi)
koje oslobađaju neke cijanobakterije. Ove bakterije su otkrivene u vodi širom
sveta, a naročito su česte u Brazilu.
Ðalergijske reakcije
Akutne reakcije anafilaktičkog tipa opisane su kod bolesnika koji se leče
ACE inhibitorima tokom dijalize sa primenom membrane AN69. Negativni
električni naboj ove membrane dovodi do aktivacija kontaktnog puta sa posledičnom pojačanom produkcijom bradikinina, čija degradacija je blokirana
inhibicijom enzima kininaze od strane ACE inhibitora. Slične reakcije registrovane su i kod ponavljane upotrebe dijalizatora sa polisulfonskom i celuloznom membranom koji su resterilisani sa persirćetnom kiselinom. Verovatno
ponavljana upotreba dijalizatora dovodi do promena strukture i električnog
naboja membrane.
Ðsindrom "prve upotrebe"
Sindrom "prve upotrebe" ("first use syndrome") javlja se kao posledica
akutne aktivacije sistema komplementa koja je verovatno uzrokovana rezidualnim etilen-oksidom u dijalizatoru. Manifestuje se gušenjem, osećajem
53
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
topline, angioedemom, urtikarijom, svrabom, rinorejom, suzenjem, abdominalnim grčevima, slabinskim ili grudnim bolom. Prema podacima Centra za
kontrolu bolesti iz SAD ovaj sindrom se javlja dva puta češće kod bolesnika
dijalizovanih primenom celuloznih membrana u odnosu na bolesnike dijalizovane primenom sintetskih membrana.
Ðarterijska hipotenzija
Simptomatska arterijska hipotenzija javlja se tokom 15-50% dijaliznih
procedura. Njena patogeneza je multifaktorna. Rezultati novijih studija sugerišu mogućnost da ona može biti posledica pojačane sinteze azot-oksida koja
je indukovana proinflamatornim citokinima.
Hronične reakcije
Učestalost dugoročnih komplikacija dijalize korelira sa stepenom biokompatibilnosti sistema za dijalizu. Utvrđeno je da je učestalost ovih komplikacija za 30% manja kod bolesnika dijalizovanih biokompatibilnim membranama. Isto tako, bolesnici dijalizovani sintetskim membranama imaju značajno manji broj i dužinu hospitalizacija u odnosu na bolesnike dijalizovane
celuloznim membranama.
Ðhronična inflamacija
Hronična inflamacija je danas dobro poznata komplikacija uremije i dugotrajnog lečenja hemodijalizama i povezuje se sa visokom stopom kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Na kliničkom planu ona se manifestuje ubrzanom aterosklerozom, malnutricijom i dijaliznom amiloidozom. Patogeneza
ove komplikacije još uvek nije sasvim razjašnjena, a pretpostavljeni mehanizmi uključuju pojačani oksidativni stres i produkciju proinflamatornih citokina.
Pretpostavlja se da reakcije bioinkompatibilnosti dovode do hronične
stimulacije monocita sa posledičnom pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina (slika 9).
54
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 9. Mehanizmi produkcije citokina tokom dijalize
(Aktivacija komplementa od strane membrane za dijalizu dovodi do transkripcije mRNA za IL-1 i TNF u monocitima. U
odsustvu “drugog” signala ne dolazi do produkcije citokina. Drugi signal dolazi iz tečnosti za dijalizu (CIS i dr.) i rezultuje
sintezom IL-1, TNF i IL-Ra od strane monocita).
U osnovi inflamacije kod dijaliznih bolesnika može biti povećan procenat proinflamatornih CD14+ i CD16+ monocita. Ispitivanja Kim-a i saradnika
pokazala su da hemodijalizni bolesnici imaju povećan procenat proinflamatornih monocita kao i povišenu koncentraciju citokina u plazmi i mRNA. Izgleda da povećan broj ovih ćelija igra glavnu ulogu u patogenezi hronične
mikroinflamacije kod bolesnika sa hroničnom renalnom insuficijencijom. Aktivacija ovih ćelija dovodi do produkcije proinflamatornih citokina sa povećanjem oksidativnog stresa i apoptozom endotelnih ćelija. Broj CD14+ i CD16+
monocita kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom korelira
sa markerima endotelne lezije kao što su plazmatski nivo endotelnih mikropartikli i broj reparativnim endotelnih progenitorskih ćelija. Primena on-line
hemodijafiltracije dovodi do smanjenja procenta proinflamatornih CD14+ i
CD16+ monocita i smanjenja markera endotelne lezije. Kada se pacijenti vra55
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
te na tretman sa high-flux dijalizom, procenat CD14+ i CD16+ monocita ponovo raste, što sugeriše mogućnost da je njihovo smanjenje kod tretmana
on-line hemodijafiltracijom vezano za konvektivni transport, a ne za biokompatibilnost membrane.
Kod bolesnika na hemodijalizi pojačana produkcija citokina može biti
detektabilna čak i u odsustvu značajnog porasta telesne temperature. Dakle,
pored indukcije povišene telesne temperature, proinflamatorni citokini u organizmu bolesnika ispoljavaju multipla biološka dejstva koja pomažu nastanak stanja hronične inflamacije. Inflamatorni odgovor organizma orkestriran
je sa citokinima, posebno sa TNF-α i IL-6. Ovi citokini regulišu produkciju proteina akutne faze (CRP, serumski amiloid, feritin i drugi) i adheziju leukocita
na vaskularni endotel, a takođe imaju moćan efekat na metabolizam lipida
i ugljenohidrata. Rezultati najsvežijih istraživanja sugerišu da CRP nije samo
marker odgovora akutne faze, već je takođe uključen u patogenezu kardiovaskularne bolesti. Pretpostavlja se da ovaj protein promoviše inflamaciju i
trombozu putem direktne interakcije sa aterosklerotskim krvnim sudovima
ili ishemičnim miokardom, odnosno putem aktivacije sistema komplementa.
Postoje dokazi o visokim serumskim nivoima CRP i IL-6 kod dijalizovanih bolesnika izloženih kontaminiranoj tečnosti za dijalizu, što sugeriše značaj povratne filtracije u indukciji hroničnog, sporo razvijajućeg inflamatornog stanja.
Pored faktora vezanih za dijalizu (bioinkompatibilnost dijalizne membrane, fragmenti endotoksina iz dijalizne tečnosti i dr.), u patogenezi hronične mikroinflamacije mogu učestovati i drugi faktori u koje spadaju hronične infekcije (Chlamidia pneumoniae, Cytomegalovirus, Helicobacter pylori) i produkti
oksidativnog stresa (AGE, AOPP, oksidovani lipidi niske gustine i dr.). Neki autori završne produkte glikozilacije smatraju novom klasom uremijskih toksina.
Uticaj oksidativnog stresa u genezi stanja hronične inflamacije vrlo je
kompleksan i još uvek nedovoljno izučen. Međutim, dokazano je da kod bolesnika lečenih dijalizom postoji disbalans između oksidanata i antioksidanata i da to može uzrokovati razna komorbidna stanja. Molekularni nivo ovih
zbivanja još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Pretpostavlja se da pojačani
oksidativni stres i oslabljena eliminacija dovode do akumulacije završnih
produkata glikozilacije (npr. AGE) koji menjaju strukturu i funkciju ćelija. Po56
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
red toga, postoji verovatnoća da oksidisani LDL dovodi do aktivacije vaskularnog endotela sa posledičnim slabljenjem vazodilatacije zavisne od endotela i povećanjem adhezije trombocita i leukocita, što je prvi korak u procesu
aterogeneze. Terapijski pristupi u minimiziranju oksidativnog stresa tokom
hemodijalize danas su fokusirani na smanjenje aktivacije inflamatornih ćelija putem poboljšanja biokompatibilnosti sistema za dijalizu, odstranjenje
medijatora inflamacije i održavanja antioksidantnog sistema. U razvoju su
terapijski modaliteti koji omogućavaju uklanjanje medijatora inflamacije i
produkata oksidativnog stresa iz cirkulacije (primena specijalnih dijaliznih
membrana, hemolipidodijaliza). Uzimanje antioksidanata i primena dijaliznih membrana modifikovanih sa vitaminom E mogu smanjiti produkciju
slobodnih radikala.
Ðdijalizna amiloidoza
Dijalizna amiloidoza je nova forma amiloidoze koja je opisana prvi put
1985. godine kod bolesnika na hroničnoj dijalizi. Iste godine su Geyjo i saradnici u amiloidnom sadržaju bolesnika na hroničnoj hemodijalizi identifikovali prisustvo beta-2 mikroglobulina. Prema Vodiču SZO za nomenklaturu
amiloidoze iz 1993. godine ova forma amiloidoze se naziva Aβ2M-amiloidoza.
Pojava bolesti vezuje se za uremijsko stanje dugog trajanja pa se bolest
uglavnom javlja kod osoba na hroničnoj dijalizi, iako su opisani i retki slučajevi pojave bolesti u predijaliznom periodu.
Incidencija dijalizne amiloidoze zavisi od broja godina lečenja hemodijalizom i kreće se od 0 do 10% posle 5 godina, 15-65% posle deset godina,
60-90% posle 15 godina i 100% posle 20 godina lečenja hemodijalizom.
Predominantno mesto odlaganja amiloida je sinovijalno tkivo zglobova,
a klinički se sindrom dijalizne (Aβ2M) amiloidoze karakteriše prisustvom sindroma karpalnog tunela, periartikularnih cističnih koštanih lezija i destruktivnom artropatijom. Dakle, depoziti amiloida zahvataju osteoartikularne
strukture ali se mogu povremeno naći i u tkivima gastrointestinalnog trakta,
prostate i testisa.
57
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U kliničkim studijama je utvrđeno da na pojavu dijalizne amiloidoze utiču sledeći faktori:
t dužina lečenja dijalizom,
t životno doba bolesnika u kojem se započinje lečenje dijalizom (kasnije
se javlja kod mlađih osoba),
t prisustvo rezidualne renalne funkcije i
t vrsta hemodijalize.
Dijalizna amiloidoza učestalija je kod bolesnika koji se leče dijalizom duži
niz godina, kod bolesnika koji lečenje dijalizom započinju u odmaklom životnom dobu i kod bolesnika bez rezidualne renalne funkcije. Većina slučajeva
dijalizne amiloidoze opisana je kod bolesnika koji su dijalizovani kuprofanskim
membranama, ali se bolest sreće i kod bolesnika dijalizovanih isključivo visoko
permeabilnim membranama ili kod bolesnika koji su lečeni hemofiltracijom.
Mehanizmi kojima specifične tehnike dijalize mogu uticati na razvoj dijalizne amiloidoze su sledeći:
1. Stepen eliminacije β2M
Povišena koncentracija beta-2 mikroglobulina kod bolesnika na hemodijalizi dovodi do razvoja dijalizne amiloidoze. Međutim, rezultati HEMO studije su pokazali da je povišena koncentracija beta-2 mikroglobulina (vrednosti veće od 27 mg/l) udružena sa povišenim rizikom od smrti pa se njegova
koncentracija danas može smatrati i markerom adekvatnosti dijalize. Dnevna
sinteza beta-2 mikroglobulin kod bolesnika koji se leče dijalizom kreće se od
4 do 8 mg/kg telesne težine. Beta-2 mikroglobulin uglavnom proizvode limfociti ali i druge ćelije sa jedrom. Sa smanjenjem bubrežnog klirensa beta-2
mikroglobulina dolazi do njegove akumulacije u telu sa posledičnim nastankom amiloidoze. Bitan faktor u nastanku amiloidoze jeste dugoročna sistemska akumulacija beta-2 mikroglobulina u telu. Zbog velike molekulske mase
ovaj protein se iz cirkulacije uklanja konvektivnim transportom (koeficijent
propustljivosti 0,35-0,59) i adsorpcijom na dijaliznu membranu. Celulozne
membrane nisu propustljive za beta-2 mikroglobulin, za razliku od sintetskih
visoko-permeabilnih membrana. Kod primene sintetskih visoko-permeabil58
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
nih membrana, predijalizna serumska koncentracija beta-2 mikroglobulina je
za 30-40% niža u odnosu na primenu celuloznih membrana. Studija Lin-a i saradnika pokazala je da konverzija high-flux hemodijalize na hemodijafiltraciju
dovodi do značajnog smanjenja vrednosti serumskog beta-2 mikroglobulina
pre i posle tretmana. Najefikasnije uklanjanje beta-2 mikroglobulina postiže
se primenom predilucione hemofiltracije tokom koje se ostavaruje najveća
količina ultrafiltrata. Ipak, primenom ove metode iz organizma se može ukloniti maksimalno oko 300 litara ekstraćelijske tečnosti nedeljno, što je malo
u odnosu na sedmični klirens beta-2 mikroglobulina od 1200 litara koji se
ostvaruje putem zdravih bubrega. Dakle, akumulacija beta-2 mikroglobulina
je neizbežna pojava kod bolesnika koji se leče dijalizom.
2. Biokompatibilnost membrane
Membrana za dijalizu može putem aktivacije sistema komplementa i indukcije oslobađanja proinflamatornih citokina uticati na pojačano stvaranje
beta-2 mikroglobulina. Naime, proinflamatorni citokini (IL-1, IL-6 i TNF-α) koji
se oslobađaju pri kontaktu krvnih ćelija sa membranom za dijalizu stimulišu
oslobađanje ovog proteina iz leukocita i endotelnih ćelija. U eksperimentalnim studijama dokazano je da mononuklearne ćelije posle kontakta sa komplement aktiviranim membranama pojačano produkuju beta-2 mikroglobulin, kako u in vitro, tako i u in vivo uslovima. Takođe je dokazano da limfociti
zdravih osoba posle inkubacije sa kuprofanom pokazuju povećanje sadržaja
mRNA specifične za beta-2 mikroglobulin. Interesantno je da pojačana produkcija beta-2 mikroglobulina tokom dijalize nije potvrđena u kinetskim
studijama. Isto tako, definitivno je utvrđeno da je u osnovi porasta serumske
koncentracije beta-2 mikroglobulina tokom kuprofanske dijalize, hemokoncentracija, odnosno, gubitak tečnosti tokom procesa dijalize.
Međutim, najnovija istraživanja pokazuju da serumska koncentracija nativnog beta-2 mikrglobulina ne korelira sa rizikom nastanka amiloidoze. Izgleda da amiloidogeno delovanje imaju njegove izoforme odnosno glikozilirani beta-2 mikroglobulin ili polimeri beta-2 mikroglobulina (slika 10). Naime,
postoje dokazi da produkti komplementom aktiviranih neutrofilnih leukocita
(proteaze, ROS) favorizuju polimerizaciju molekula beta-2 mikroglobulina
59
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
odloženih u tkivima. Isto tako, rezultati najnovijih istraživanja sugerišu involviranost završnih produkata glikozilacije u patogenezu dijalizne amiloidoze.
Naime, utvrđeno je da in vitro pripremljeni AGE/ALE-modifikovani proteini
ispoljavaju neke biološke aktivnosti, odnosno iniciraju inflamatorni odgovor
u organizmu koji uključuje stimulaciju hemotakse monocita, sekreciju inflamatornih citokina iz makrofaga, stimulaciju sekrecije kolagenaza iz sinovijalnih ćelija, stimulaciju osteoklastima indukovane resorpcije kosti, proliferaciju vaskularnih glatko-mišićnih ćelija i stimulaciju agregacije trombocita. Do
aktivacije makrofaga dovode i drugi činioci koji se oslobađaju u reakcijama
bioinkompatibilnosti, kao što su proteaze i slobodni kiseonički radikali. Prisustvo molekula beta-2 mikroglobulina modifikovanih sa AGE identifikovano je
u amiloidu bolesnika sa dijaliznom amiloidozom. Izgleda da ova modifikacija
molekule beta-2 mikroglobulina ima centralnu ulogu u inflamatornoj reakciji
organizma koju indukuju depoziti amiloida. Iako je ova hipoteza potvrđena u
in vitro studijama, podaci iz in vivo studija su još uvek spekulativni.
Slika 10. Patogeneza dijalizne amiloidoze
60
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
3. Kontaminacija tečnosti za dijalizu
Slično membranama koje aktiviraju komplement i pirogeni iz kontaminirane tečnosti za dijalizu stimulišu mononuklearne ćelije na produkciju proinflamatornih citokina. U kliničkim studijama je pokazano da primena ultračiste
tečnosti za dijalizu dovodi do smanjenja produkcije citokina i beta-2 mikroglobulina, kao i do smanjena incidencije sindroma karpalnog tunela. Vraćanja bolesnika sa tretmana on-line hemofiltracijom na konvencionalni tretman
dovodi do značajnog porasta serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina.
Uprkos svemu napred navedenome, pitanje uticaja modaliteta dijalize
na razvoj i progresiju dijalizne amlioidoze još uvek je kontroverzno. Sasvim
je sigurno da primena konvektivnih tehnika dijalize smanjuje predijalizni serumski nivo beta-2 mikroglobulina. Izgleda da primena ovih tehnika takođe
smanjuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela. Međutim,
dokazi za ovo dolaze iz retrospektivnih studija od kojih mnoge imaju metodološke nedostatke u pogledu upotrebljenih dijagnostičkih kriterijuma za amiloidozu i adekvatnosti izbora bolesnika. Dakle, još uvek nemamo pouzdane
naučne dokaze da specifični dijalizni tretman može uticati na dugoročni proces razvoja dijalizne amiloidoze. U stvari, činjenica je da konvektivne tehnike
dijalize ne mogu revertovati već nastale lezije u sklopu dijalizne amiloidoze,
niti u potpunosti prevenirati njihov nastanak. Kompanija Kaneka Corporation,
iz Japana, napravila je hemoadsorbentno sredstvo na bazi celuloze sa ligandima koji kovalentno vezuju beta-2 mikroglobulin (Liexelle-300®). Gejyo i saradnici su pokazali da se primenom ovog adsorbera tokom jedne procedure
hemoperfuzije uklanja više od 200-300 mg beta-2 mikroglobulina. Primena
ovog sredstva takođe dovodi do značajnog smanjenja proinflamatornih citokina kao i do poboljšanja kliničkih simptoma amiloidoze i prevencije pojave
novih cističnih formacija u kostima. U kontekstu visoke cene ovih procedura
potrebne su prospektivne, multicentarske studije u kojima bi bili ispravljeni
metodološki nedostaci prisutni u napred navedenim retrospektivnim studijama i iskorišćene nove, savremene dijagnostičke procedure za dijaliznu amiloidozu kao što je β2M-scintigrafija. Do tada, jedini uspešan tretman za dijaliznu
amiloidozu ostaje transplantacija bubrega koja zaustavlja dalju progresiju
ove bolesti, a prema nekim izveštajima dovodi i do njene regresije.
61
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðkardiovaskularna bolest
Kardiovaskularna bolest jedan je od glavnih uzroka smrti (oko 50%) kod
bolesnika na hroničnoj dijalizi. U patogenezi kardiovaskularne bolesti kod bolesnika koji se leče dijalizom učestvuju brojni faktori uključujući hipertenziju,
hipervolemiju, pušenje, hiperlipoproteinemiju, anemiju, hroničnu inflamciju,
homocistein i AGE (slika 11).
Slika 11. Patogeneza ateroskleroze kod bolesnika koji se leče dijalizom
Značaj inflamacije u patogenezi ateroskleroze podržavaju rezultati nekoliko eksperimentalnih i kliničkih studija. Tako je u eksperimentalnim studijama na animalnim modelima dokazano da dugoročna izloženost vaskularnog
endotela delovanju Il-1β i TNF-α uzrokuje endotelnu disfunkciju, neointimalnu proliferaciju i vazospazme koronarnih arterija. U kliničkim studijama
je utvrđeno da plazmatski nivo CRP, koji je marker stanja mikroinflamacije,
pozitivno korelira sa kardiovaskularnim mortalitetom kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom. Najnovija istraživanja sugerišu da su
62
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
u patogenezu ateroskleroze uključeni i završni produkti glikozilacije proteina
(AGE) koji se akumuliraju u krvi bolesnika lečenih dijalizom. Primena hemodijafiltracije dovodi do smanjenja završnih produkata glikozilacije, a neke novije
studije pokazuju da hemodijafiltracija u odnosu na low-flux dijalizu dovodi
do značajno nižih bazalnih nivoa homocisteina koji je prediktor kardiovaskularnog oboljenja i marker čestica vezanih za proteine čija akumulacija dovodi
do egzacerbacije hronične inflamacije, oksidativnog i karbonilnog stresa. Hemodijafiltracija u odnosu na druge dijalizne procedure takođe obezbeđuje
značajnu eliminaciju parakrezola koji je zajedno sa indoksil sulfatom involviran u patogenezu endotelijalne disfunkcije kao i nesignifikantnu redukciju nivoa asimetričnog dimetilarginina. Rezultati nekih skorašnjih kliničkih studija
nagoveštavaju da primena biokompatibilnih membrana za dijalizu smanjuje
rizik za nastanak kardiovaskularnih oboljenja. Uticaj primene ultračiste tečnosti za dijalizu na kardiovaskularni mortalitet bolesnika lečenih dijalizom još
nije ispitan.
Postoje izveštaji da primena polisulfonskih membrana prekrivenih sa vitaminom E, koje su u širokoj primeni, u Japanu može dovesti do smanjenja
oksidativnog stresa sa posledičnim poboljšanjem ćelijske funkcije, arterijske
hipotenzije i indikatora ateroskleroze kao što su endotelna disfunkcija i debljina kompleksa intima-media. U Japanu je u toku multicentarska, prospektivna,
randomizovana i kontrolisana studija (The VEESA Study) koja ispituje antiaterosklerotski efekat ovih membrana.
Ðmalnutricija
Malnutricija se javlja kod 10-40% bolesnika lečenih dijalizom i udružena
je sa povećanom stopom morbiditeta i mortaliteta. U longitudinalnim studijama je pokazano da je povećana stopa mortaliteta kod bolesnika sa malnutricijom posledica veće učestalosti kardiovaskularnih i infektivnih komplikacija.
Za nastanak dijalizne malnutricije odgovorno je nekoliko faktora u koje
spadaju smanjen unos proteina zbog restriktivne dijete, anoreksije, poremećaj
čula ukusa, stanje perzistentnog katabolizma koje je rezultat acidoze i rezistencije na anabolne faktore (hormon rasta, inzulin i dr.) i stanje hronične inflamacije.
63
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Dokazi o uticaju biokompatibilnosti membrane za dijalizu na katabolizam
proteina dobijeni su u studijama na zdravim dobrovoljcima. Kod zdravih osoba
izloženih dijalizi kuprofanskom membranom bez tečnosti za dijalizu ("suva dijaliza"), registrovan je signifikantan porast katabolizma proteina mišića nogu, što
se manifestovalo povećanim oslobađanjem nekih aminokiselina (tirozin, fenilalanin i 5-metilhistidin) u krv femoralne vene. Kontakt krvi sa celuloznom membranom indukuje oslobađanje elastaza i drugih enzima granulocita kao i proinflamatornih citokina. Pojačana produkcija proinflamatornih citokina nastaje
i zbog primene kontaminirane tečnosti za dijalizu i acetatnog pufera. Izgleda
da proinflamatorni citokini, kao što su IL-1, TNF-α i posebno IL-6 igraju centralnu ulogu, ne samo u katabolizmu proteina skeletnih mišića, već i u utilizaciji
egzogeno unesenih nutrijenata. Utvrđeno je da koncentracija cirkulišućeg IL-6
inverzno korelira sa koncentracijom serumskog albumina. Kataboličko dejstvo
interleukina-1 odvija se preko lokalnog oslobađanja prostaglandina E2 u skeletnoj muskulaturi koji stimuliše lizozomalnu degradaciju proteina. Interleukin-1
može dovesti do anoreksije i direktnim delovanjem na hipotalamus. Kod bolesnika koji se dijaliziraju primenom celuloznih membrana utvrđena je direktna
korelacija intraćelijskog sadržaja IL-1 Ra i parametara nutricionog statusa. Ispitivanja na eksperimentalnim životinjama su pokazala da značajan uticaj na
katabolizam proteina može imati i C5a komponenta sistema komplementa. Pojačan katabolizam proteina mišića nije registrovan tokom suvih dijaliza u kojima su korišćene biokompatibilne sintetske membrane (PAN, polisulfon). Stopa
katabolizma značajno je manja kod bolesnika dijalizovanih poliakrilonitrilnom
membranom, u odnosu na bolesnike dijalizovane kuprofanskom membranom.
Isto tako, u više kliničkih studija je dokazano da primena biokompatibilnih
membrana dovodi do poboljšanja nutricionog statusa bolesnika.
Ðinfekcije
Infekcije su česta komplikacija i jedan od vodećih uzroka smrti kod bolesnika koji se leče dijalizom. Prema rezultatima nekih studija, između 15-20%
svih smrtnih slučajeva bolesnika na hemodijalizi nastaje usled infektivnih
komplikacija. Izgleda da stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu ima zna64
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
čajan uticaj na učestalost infektivnih komplikacija. Naime, primećeno je da je
učestalost infekcija veća kod bolesnika koji se dijaliziraju kuprofanskim membranama u odnosu na bolesnike koji se dijaliziraju sintetskim membranama.
Utvrđeno je da primena celuloznih membrana pored pojačane produkcije citokina i aktivacije sistema komplementa dovodi i do poremećaja funkcije
fagocita i NK ćelija. Naime, granulociti gube sposobnost vezivanja za vaskularni endotel, a kao posledica toga javlja se smanjenje sposobnosti granulocita da kroz endotel krvnih sudova prolaze na mesto inflamacije. Ova pojava
nije primećena kod primene membrana od polimetilmetakrilata. Aktivacija i
sekvestracija granulocita tokom kuprofanske dijalize dovodi do oslobađanja
lizozimskih enzima (laktoferin, proteolitička elastaza i inhibitor α-1 proteinaze) koji ispoljavaju hronične neželjene efekte.
Ðanemija
Citokini su dobro poznati faktori regulacije eritropoeze, posebno u patološkim stanjima. Produkcija citokina tokom dijalize može interferirati sa
normalnom eritropoezom. Tako su Goicoeche i saradnici utvrdili značajnu
korelaciju koncentracije IL-6 i TNF-α iz kultivisanih monocita periferne krvi
sa dozom eritropoetina potrebnom za korekciju anemije kod bolesnika lečenih dijalizom. Stanje hronične inflamacije, koje se karakteriše visokim nivoom proinflamatornih citokina, često je udruženo sa rezistencijom anemije
na primenu rekombinovanog humanog eritropoetina. Povišene koncentracije proteina akutne faze su indikator rezistencije na eritropoetin. Postoje jaki
eksperimentalni dokazi da proinflamatorni citokini (IL-6 i TNF-α) mogu biti
uzrok rezistencija na eritropoetin. Izgleda da ovi citokini ometaju prenošenje
signala eritropoetina na intracelularnom nivou, odnosno na nivou eritroidne
ćelije, sa posledičnom inhibicijom proliferacije ove ćelijske linije. U kliničkim
studijama je utvrđeno da primena dijaliznih procedura sa visokim stepenom
biokompatibilnosti (hemodijafiltracija, bezacetatna biofiltracija) dovodi do
poboljšanja odgovora na eritropoetin. Nije jasno da li je u osnovi tog poboljšanja veća doza dijalize, uklanjanje inhibitora eritropoeze putem konvektivnog transporta ili smanjena mikrobiološka kontaminacija dijalizne tečnosti.
65
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slobodni radikali kiseonika, koji se pojačano stvaraju tokom bioinkompatibilne dijalize, mogu promovisati anemiju putem oštećenja eritrocita odnosno putem mikrohemolize.
Ðsekundarni hiperparatireoidizam
Sekundarni hiperparatireoidizam je česta komplikacija terminalne renalne insuficijencije i hronične hemodijalize. Novija saznanja iz ove oblasti naglašavaju ulogu citokina u remoduliranju kosti direktnim putem ili modulacijom
ekspresije i/ili efekata PTH. Dobro je poznato da ćelije koštane srži mogu uticati na remodeliranje kosti putem lokalnog oslobađanja citokina. Sve je veći
broj dokaza da neki citokini autokrinim delovanjem mogu regulisati funkciju osteoblasta i osteoklasta. Proinflamatorni citokini (IL-1, IL-6 i TNF-α), čija je
produkcija pojačana tokom bioinkompatibilne hemodijalize, mogu direktno
indukovati resorpciju kosti putem stimulacije razvoja multinuklearnih ćelija
sličnih osteoklastima i povećanjem aktivnosti osteoklasta.
Ðporemećaji sna
Poremećaji sna se javljaju često kod bolesnika na hroničnoj dijalizi i bitno smanjuju njihov kvalitet života. Interleukin-1β i TNF-α su involvirani u fiziološku regulaciju sna, a oni takođe mogu indukovati alteracije neurotransmitera u mozgu. Pretpostavlja se da pojačana produkcija nekih citokina
dovodi do poremećaja sna, direktnim ili indirektnim putem, odnosno preko
pojačane sinteze drugih somnogenih supstancija kao što je azot-oksid. Ovo
se naročito dešava kod bolesnika dijaliziranih sa primenom bioinkompatibilnih membrana.
Ðoksidativni stres
Oksidativni stres se definiše kao poremećaj bilansa između prooksidantnih i antioksidantnih supstancija, čiji rezultat je porast biomarkera oksidativnog oštećenja. Među prooksidante spadaju slobodni radikali kiseonika i
66
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
azota (uglavnom azotni oksid). Kada je antioksidantni kapacitet nadvladan,
brojna jedinjenja kao što su lipidi, proteini, ugljeni hidrati i DNA bivaju podložni oksidaciji.
Hronična bubrežna insuficijencija predstavlja stanje oksidativnog stresa
što se povezuje sa visokom stopom kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod ovih bolesnika. Uzroci povišenog oksidativnog stresa kod bolesnika
lečenih dijalizom su gubitak antioksidanata tokom dijalize (mokraćna kiselina
i vitamin C), interakcija između krvi i dijaliznog sistema, prolazak bakterijskih
produkata iz dijalizne tečnosti u krv bolesnika sa posledičnom stimulacijom
neutrofila na proizvodnju slobodnih radikala i malnutricija sa posledičnim
smanjenim unosom antioksidanata putem hrane. Smatra se da je najvažniji
uzrok produkcije slobodnih radikala tokom hemodijalize bioinkompatibilnost dijaliznog sistema. Naime, primena bioinkompatibilnih membrana za
dijalizu i ulazak u cirkulaciju citokin indukujućih supstancija iz kontaminirane
tečnosti za dijalizu dovode do aktivacije inflamatornih ćelija i posledično pojačanog stvaranja slobodnih radikala kiseonika. Slobodni radikali mogu dovesti do amplifikacije inflamatornog odgovora putem dalje stimulacije produkcije citokina i medijatora inflamacije.
Nekoliko markera oksidativnog stresa kao što su malondialdehid, oksidisani LDL, AGE i 8-hydroxyde-oxyguanozin značajno su povišeni u krvi i/ili
tkivima bolesnika sa hroničnom renalnom insuficijencijom.
Oksidativni stres je zajednički imenitelj nekih hroničnih komplikacija dijalize u koje spadaju anemija, imunološka disfunkcija, koagulopatija, ubrzana
ateroskleroza, sekundarna amiloidoza i karcinogeneza.
U prisustvu oksidativnog stresa dolazi do oksidacije ugljenih hidrata i lipida sa posledičnim formiranje završnih produkata glikozilacije i lipooksidacije.
AGE su heterogena familija poznatih i nepoznatih hemijskih reaktivnih
jedinjenja. Samo neka od njih su strukturno karakterisana in vivo i u njih spadaju karboksimetilizin, pentozidin, imidazolon i pralin. AGE nastaju iz spontane neenzimske reakcije ugljenih hidrata sa amino grupama proteina, odnosno tokom neenzimskih glikolizacionih i oksidacionih reakcija proteina.
Koncentracija ovih supstanci povišena je kod bolesnika sa šećernom bolešću
i kod bolesnika sa hroničnom renalnom insuficijencijom. Povećanje njihove
67
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
koncentracije korelira sa stepenom smanjenja renalne funkcije i sa jačinom
oksidativnog i ugljeničnog stresa. Danas se zna da pojačani oksidativni stres
može učestovati u nastajanju prekursora AGE i reaktivnih ugljeničnih jedinjenja. Isto tako se zna da je hronična renalna insuficijencija stanje ugljeničnog
stresa u kome akumulacija reaktivnih ugljeničnih jedinjenja iz različitih izvora rezultuje povećanom karboksilacijom proteina sa posledičnim stvaranjem
AGE/ALE. Postoji nekoliko linija dokaza koji sugerišu vezu između prisustva
ugljeničnog stresa i razvoja nekih hroničnih komplikacija dijalize. Na bazi
ovih činjenica formulisana je hipoteza "ugljeničnog stresa" po kojoj povećana
oksidacija ugljenih hidrata i lipida i/ili neadekvatna detoksikacija ugljeničnih
jedinjenja može doprineti razvoju dugoročnih komplikacija uremije kao što
su dijalizna amiloidoza i kardiovaskularna bolest. Pretpostavljeni mehanizam
je uticaj ugljeničnog stresa na strukturu i funkciju proteina ćelija i matriksa.
Najnoviji dokazi ipak sugerišu da je za porast koncentracije AGE u renalnoj
insuficijenciji važnije smanjenje njihove ekskrecije putem bubrega nego povećano stvaranje oksidativnim ili neoksidativnim mehanizmima.
U krvi se AGE nalaze u obliku modifikovanih proteina ili peptida, kao što
je to slučaj sa pentozidinom, ili u slobodnoj formi.
Preliminarni rezultati nekih studija nagoveštavaju mogućnost da su AGE
involvirani u patogenezu komplikacija hronične renalne insuficijencije, kao
što su ateroskleroza, proliferativno-fibrotički procesi i ubrzano starenje, posebno u populaciji bolesnika sa šećernom bolešću. Ipak, još uvek nije sigurno
da li su AGE involvirani u patogenezu ovih komplikacija ili su oni samo pasivni,
nevini posmatrači u tom procesu. Ipak, nekoliko linija dokaza sugeriše prvu
mogućnost. Naime, utvrđeno je da in vitro pripremljeni AGE/ALE-modifikovani proteini ispoljavaju neke biološke aktivnosti, odnosno iniciraju inflamatorni odgovor u organizmu koji uključuje stimulaciju hemotakse monocita,
sekreciju inflamatornih citokina iz makrofaga, stimulaciju sekrecije kolagenaza iz sinovijalnih ćelija, stimulaciju osteoklastima indukovane resorpcije
kosti, proliferaciju vaskularnih glatko-mišićnih ćelija i stimulaciju agregacije
trombocita. Depoziti beta-2 mikroglobulinskog amiloida kod bolesnika na
dijalizi podvrgavaju se oksidativnoj i neoksidativnoj transformaciji. Prisustvo
molekula beta-2 mikroglobulina modifikovanih sa AGE identifikovano je u
68
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
amiloidu bolesnika sa dijaliznom amiloidozom. Izgleda da ova modifikacija
molekule beta-2 mikroglobulina ima centralnu ulogu u inflamatornoj reakciji
organizma koju indukuju depoziti amiloida. Iako je ova hipoteza potvrđena u
in vitro studijama, podaci iz in vivo studija još uvek su spekulativni.
Preliminarni rezultati kliničkih studija kod bolesnika lečenih dijalizom sugerišu mogućnost da su AGE i ugljenični stres takođe involvirani u patogenezu alteracije geometrije (koncentrična hipertrofija) i funkcije leve komore. Naime, ispitivanja na većoj grupi dijalizovanih bolesnika pokazala su da je koncentracija pentozidina nezavisan predskazatelj prosečne i relativne debljine
zida i enddijastolnog volumena leve komore. Izgleda da AGE učestvuju i u iniciranju ćelijskog odgovora koji dovodi do fibroskleroze miokarda. Primenom
imunohemijskih tehnika utvrđeno je prisustvo AGE u zadebljaloj neointimi
ozleđene karotidne arterije, a depoziti AGE identifikovani su u ateromatozno
izmenjenim arterijama. Kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom registrovana je povećana koncentracija ugljeničnih jedinjenja u arterijama.
Oksidativni stres i/ili akumulacija AGE imaju proaterogene delovanje i
usko su povezani sa razvojem kardiovaskularnih oboljenja kod bolesnika lečenih dijalizom. Pored toga, oksidativni stres je involviran u patogenezu ubrzane ateroskleroze, dijalizne amilodioze i anemije.
Antioksidanti mogu biti endogeni i egzogeni. Među egzogene antioksidante spadaju vitamin E, vitamin C i beta karoten, koji se unose hranom, te
neke terapijske supstance kao što su N-acetilcistein i bardoksolon.
Plazmatski nivo vitamina E smanjen je tokom hemodijalize što sugeriše
mogućnost da njegova nadoknada može poboljšati biomarkere oksidativnog
stresa. Pored primene hemodijafiltracije i drugih biokompatibilnih dijaliznih
procedura, izgleda da i primena membrana prekrivenih vitaminom E, koji
ima antioksidativno dejstvo, može da dovede do smanjenja oksidativnog
stresa sa posledičnim antiinflamatornim i antiaterogenim efektom. Naime,
vitamin E je snažan antioksidans koji plazmatske lipide i ćelijsku membranu
štiti od peroksidacije. Membrane obložene vitaminom E široko se primenjuju
u Japanu, odakle dolaze izveštaji o povoljnim kliničkim efektima njihove primene, kao što su poboljšanje biokompatibilnosti, smanjenje doze heparina,
umanjenja anemije, poboljšanje endotelne funkcije, poboljšanje nutricionog
69
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
statusa, smanjenje učestalosti intradijalizne hipotenzije, smanjenje insulinske
rezistencije i poboljšanje kvaliteta života. Međutim, većina ovih izveštaja dolazi iz malih studija u Japanu. U skoro publikovanoj prospektivnoj, kontrolisanoj i observacionoj studiji Kirmizis-a i saradnika utvrđeno je da tokom šestomesečne primene membrana obloženih vitaminom E dolazi do značajnog
smanjenja markera inflamacije i oksidativnog stresa (IL-6, CRP, sICAM-1,oxLDL
i TBARS). U toku je velika prospektivna, randomizovana kontrolisana studija (the VEESA Study) koja ispituje efekte primene polisulfonskih membrana
obloženih vitaminom E.
Mortalitet
Istraživanja izvedena na velikom broju bolesnika lečenih dijalizom (preko
5000) pokazala su da je značajno niža stopa mortaliteta (za 20%) kod bolesnika dijalizovanih primenom biokompatibilnih sintetskih membrana u odnosu na bolesnike dijalizovane primenom celuloznih membrana. Još uvek nije
poznato da li je u osnovi ovoga veća biokompatibilnost membrane ili razlika
u permeabilnosti istih. S druge strane, u skorašnjoj multicentarskoj studiji italijanskih autora nije utvrđena značajna razlika između stopa mortaliteta kod
bolesnika dijalizovanih primenom visoko-permeabilnih polisulfonskih membrana i bolesnika dijalizovanih primenom celuloznih membrana. Međutim,
period praćenja bolesnika u ovoj studiji bio je samo dve godine.
Nevezano za dijaliznu membranu, utvrđeno je da su visoke koncentracije
CRP i niske koncentracije serumskog albumina jaki i nezavisni predskazatelji
kardiovaskularne bolesti i mortaliteta kod bolesnika lečenih dijalizom.
Rezidualna renalna funkcija
Sugerisano je da neki medijatori inflamacije poput interleukina-1, koji se
pojačano stvaraju tokom bioinkompatibilne dijalize, mogu imati nefrotoksično delovanje. S tim u vezi, bioinkompatibilna dijaliza mogla bi ubrzati deterioraciju rezidualne renalne funkcije kod bolesnika koji se leče dijalizom. Ovakvu pretpostavku podržavaju rezultati nekih studija na animalnim modelima
70
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
i rezultati kliničkih studija u kojima je pokazano da je deterioracija rezidualne
renalne funkcije kod bolesnika lečenih peritoneumskom dijalizom značajno
sporija u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom. Ipak, rezultati kliničkih
studija, koji su ispitivali uticaj biokompatibilnosti membrane za dijalizu na rezidualnu renalnu funkciju, su kontradiktorni.
Oporavak akutne renalne insuficijencija
U studijama na animalnim modelima dokazano je da se akutna renalna insuficijencija ishemijskog tipa sporije oporavlja kod primene celuloznih
membrana u odnosu na primenu biokompatibilnih sintetskih membrana. U
osnovi ovoga je pojačana aktivacija leukocita i adherencija istih na endotel
vaskularnih struktura bubrega. Infiltracija glomerula sa neutrofilima demonstrirana je kod životinja dijalizovanih kuprofanskom membranom. Aktivisani
neutrofili oštećuju renalne strukture putem oslobađanja radikala kiseonika i
proteolitičkih enzima.
U više prospektivnih kliničkih studija pokazano je da su stopa oporavka
bubrežne funkcije i stopa preživljavanja bolesnika veće kod bolesnika dijalizovanih biokompatibilnim sintetskim membranama, u odnosu na bolesnike
dijalizovane celuloznim membranama. Međutim, postoje i kliničke studije
koje ne potvrđuju ovakve rezultate. Obe grupe studija imaju neke metodološke nedostatke (mali broj bolesnika, heterogenost ispitivanih bolesnika u
pogledu uzroka akutne renalne insuficijencije, izbora biokompatibilnih membrana i dr.). Dakle, iako to rezultati nekih studija sugerišu, definitivan dokaz o
povoljnom uticaju biokompatibilnih membrana na klinički ishod akutne renalne insuficijencije još uvek nedostaje.
71
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
PREPORUČENA LITERATURA
1. Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept
derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.
2. Aucella F, Santoro A. Introduction: beyond toxins removal, towards high-quality
dialyis. Nephrol Dial Transplant 2010,3(Suppl 1):i1-i2.
3. Barany P. Inflammation, serum C-reactive protein, and erythropoetin resistance.
Nephrol Dial Transplant 2001;16:224-7.
4. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemofiltration: Kt/V
or infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000;15 (Suppl 2):60-4.
5. Bolton CH, Downs LG, Victory JGG, et al. Endothelial dysfunction in chronic renal
failure: roles of lipoprotein oxidation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial
Transplant 2001;16:1189-97.
6. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int
2000;58(Suppl 76):60-5.
7. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based
dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in
ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.
8. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, et al. Which level of cytokine production is
critical in haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl7):55-60.
9. Coombes J, Fassett R. Antioxidant therapy in hemodialysis patients. Kidney Int
2012;81(3):233-46.
10. De Francisco ALM, Perez-Garcia R. Ultrapure dialysate and its effect on patients
outcome. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):406-12.
11. Đukanović Lj, Oštrić V, Naumović R. O biokompatibilnosti. Hemomed d.o.o., Novi
Sad, 1996.
12. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution
fluids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications
of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York 2000;29-40.
13. Gejyo F, Kawaguchi Y, Hara S et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a
prospective multicenetr controlled trial of direct hemoperfusion with a β2microglobulin adsorption column. Artif Organs 2004;28:371-80.
14. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000;58(Suppl
76):3-18.
15. Hakim RM, Stannard D, Port F, et al. The effect of the dialysis membrane on mortality
of chronic hemodialysis patients (CHD) in the U.S. Kidney Int 1996;50:566-70.
16. Hakim RM. Clinical implications of biocompatibility in blood purification
membranes. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):16-20.
17. Himmelfarb J, Hakim RM. Biocompatibility and risk of infection in haemodyalisis
patients. Nephrol Dial Transplant 1994;9(Suppl 2):138-44.
72
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
18. Kim HW, Yang HN, Kim MG et al. Microinfammation in hemodialysis patients is
associated with increased CD14CD16(+), pro-inflammatory monocytes: possible
modification by on-line hemodiafiltration. Blood Purif. 2011;31(4):281-8.
19. Kinugasa E. Markers and Possible Uremic Toxins:Japanese Experiences. In:
Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to
Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 134-8.
20. Kinugase E. Markers and possible uremic toxines: Japanese experiences. Contrib
Nephrol 2011;168:134-8.
21. Kirmizis D, Papagianni A, Belechri A et al. Effects of vitamin E-coated membrane
dialyser on markers of oxidative stress and inflammation in patients on chronic
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2296-01.
22. Kobayashi S, Mioriya H, Aso K et al. Vitamin E-bonded hemodialyzer improves
atherosclerosis assoiciated with a rheological improvement of circulating red blood
cells. Kidney Int 2003;63:1881-7.
23. Koda Y, Nishi S, Miyaaki S, et al. Switch from conventional to high-flux membrane
reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney
Int 1997;52:1096-101.
24. Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical benefit vs increased complexity
and risk. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2101-5.
25. Lin CL, Yang CW, Chiang CC et al. Long-term on-line hemodiafiltration reduces
predialysis β2-microglobulin levels in chronic hemodialysis patients. Blood Purif
2001; 19:301-7.
26. Locatelli F, Bommer J, London GM, et al. Cardiovascular disease determinants
in chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant
2001;16:459-68.
27. Locatelli F, Mastrangelo F, Rebatelli B, et al. Effects of different membranes and
dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters.
Kidney Int 1996;50:1293-8.
28. Lonnemann G, Koch KM. Efficacy of ultra-pure dialysate in the therapy and
prevention of haemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant
2001;16(Suppl 4):17-22.
29. Lonnemann G. Should ultra-pure dialysate be mandatory? Nephrol Dial
Transplant 2000;15(Suppl 1):55-9.
30. Lonnemann G. The quality of dialysate: An integrated approach. Kidney Int
2000;58(Suppl 76):112-9.
31. Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, et al. Oxidative stress and haemodialysis:
role of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant
2001;16:335-40.
32. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis.
Artif Organs 1995;19(11):1143-61.
73
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
33. Oshihara W, Nagao H, Megano H et al. Trial use of a polymethylmethacrylate
membrane for the removal of free immunoglobulin light chains in dialysis patients.
Nephrol Dial Transplant 2010;3(Suppl 1):i3-i7.
34. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:
Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udženike i nastavna
sredstva, Beograd 1999;543-629.
35. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine
production. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):96-103.
36. Pedrini L, De Cristofaro V, Comelli M et al. Long-term effects of high-efficiency
on-line haemodiafiltration on uremic toxicity. A multicentre prospective
randomized study. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-8.
37. Pereira BJG, Cheung AK. Complications of bioincompatibility of hemodialysis
membranes. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel
Dekker, Inc., New York 2000;41-68.
38. Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine
production in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):104-11.
39. Ramirez R, Martin-Malo A, Aljama P. Evolution of the concept of biocompatibility
and the cardioprotective effect of on-line hemodiafiltration. Contrib Nephrol,
2011;175:110-116.
40. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.
Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):31-6.
41. Santoro A, Guadagni G. Dialysis membrane: from convection to adsorption.
Nephrol Dial Transplant 2010;3(Suppl 1):i36-i39.
42. Santoro A. Confounding factors in the assessment of delivered hemodialysis dose.
Kidney Int 2000;58(Suppl 76):19-27.
43. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE
levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001;16:9991008.
44. Taki K, Takayama F, Tsuruta Y et al. Oxidative stress, advanced glycation end
product, and coronary artery calcification in hemodialysis patients. Kidney Int
2006;70:218-24.
45. VanHolder R, Ringoir S, Dhondt A, et al. Phagocytosis in uremic and hemodialysis
patients: a prospective and cross-sectional study. Kidney Int 1991; 39:320-7.
46. Wratten ML, Tetta C, Ursini F, et al. Oxidant stress in hemodialysis: prevention and
treatment strategies. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):126-32.
74
V
7(ÿ1267,=$
+(02',-$/,=8
7
ečnost koja ulazi u dijalizator predstavlja kombinaciju vode za dijalizu
i elektrolitskog rastvora i naziva se tečnost za dijalizu (dijalizat, dijalizni
rastvor), a tečnost koja izlazi iz dijalizatora predstavlja kombinaciju tečnosti za dijalizu i toksičkih molekula odstranjenih iz krvi bolesnika. Voda koja
se meša sa elektrolitskim rastvorom uz prethodni tretman u sistemu za pripremu vode naziva se voda za dijalizu.
Značaj tečnosti za dijalizu proizilazi iz sledećih činjenica:
t
t
t
t
tečnost za dijalizu mehanizmom povratnog transporta prolazi u krv
bolesnika preko intaktne membrane za dijalizu,
tokom standardne hemodijalize (3 puta sedmično po 4 h) organizam
bolesnika je izložen delovanju približno 360 litara tečnosti za dijalizu,
kod bolesnika koji se leče dijalizom ne postoji renalni put
ekskrecije hemijskih kontaminenata koje iz dijalizne tečnosti preko
semipermeabilne membrane prolaze u krv bolesnika, i
postoje naučni dokazi koji pokazuju povoljan uticaj ultračiste tečnosti za
dijalizu na ishod lečenja bolesnika.
Napred navedene činjenice su razlog da se mikrobiološkom kvalitetu tečnosti
za dijalizu od početka devedesetih godina pridaje veliki značaj. Danas se sma75
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
tra da tečnost za dijalizu predstavlja bitnu komponentu biokompatibilnosti
celokupnog sistema za dijalizu. Tokom poslednjih dvadesetak godina sakupljeno je puno dokaza o izuzetno velikom značaju bakterijske kontaminacije
tečnosti za dijalizu u nastanku nekih akutnih i hroničnih komplikacija lečenja hemodijalizom, posebno u nastanku stanja hronične mikroinflamacije.
Naime, prisustvo produkata mikroorganizama (endotoksini, peptidoglikani,
exotoksini) direktno ili indirektno dovodi do aktivacije ćelija i proteina krvi,
sa posledičnom produkcijom proinflamatornih citokina koji su involvirani u
patogenezu ovih komplikacija. Danas se zna da čak i umerena kontaminacija tečnosti za dijalizu, koja je inače dozvoljena prema standardima Američke
asocijacije za medicinske instrumente (AAMI), dovodi do povećanja produkcije proinflamatornih citokina u organizmu bolesnika. Zbog toga se danas
upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu smatra novim standardom u lečenju
hemodijalizom.
Razlozi za brigu oko mikrobiološkog kvaliteta tečnosti za dijalizu proističu iz sledećih činjenica:
t
t
t
bikarbonatni rastvor favorizuje razmnožavanje bakterija (posebno
bakterija koje rastu u vodi kao što su Pseudomonas species, Alcaligens
species, Moraxella i Corynebacteria) i nekih gljivica,
u novijim tehnikama dijalize (on-line hemofiltracija i hemodijafiltracija)
supstituciona tečnost se proizvodi od tečnosti za dijalizu i ubrizgava
direktno u cirkulaciju bolesnika,
primena visoko-permeabilnih membrana za dijalizu povećava mogućnost
povratnog transporta čestica iz dijalizne tečnosti u krv bolesnika.
PROPUSTLJIVOST MEMBRANA ZA DIJALIZU ZA PRODUKTE BAKTERIJA
U nekoliko in vitro studija, uključujući i studije sa lipopolisaharidom (LPS)
obeleženim radioizotopom, dokazano je da su sve intaktne membrane za dijalizu propustljive za pirogene supstancije iz dijalizata (LPS, peptidoglikani,
exotoksin i njihovi mali fragmenti molekulske mase manje od 5kD, bakterijski
76
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
DNK). Što je propustljivost membrane veća, to je rizik od kontaminacije veći.
Takođe je dokazano da molekule LPS koje prolaze kroz membranu ispoljavaju
biološku aktivnost u organizmu bolesnika.
Povratni transport čestica iz dijalizata u krv odvija se putem difuzijskog
i konvektivnog transporta. Povratna difuzija, koja zavisi od koncentracijskog
gradijenta, je dominantan način povratnog transporta čestica male molekulske mase (MT<1000D), a povratna filtracija je dominantan mehanizam transporta čestica veće molekulske mase (slika 12).
Slika 12. Shematski prikaz povratne difuzije
Stopa povratne filtracije zavisi od permeabilnosti membrane za vodu.
Povratna filtracija se dešava u maloj meri ili se uopšte ne dešava kod primene
nisko-permeabilnih membrana za dijalizu (KUf < 10) (slika 13).
77
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 13. Shematski prikaz povratne filtracije
Transmembranski prolazak pirogena iz dijalizata u krv zavisi od:
t
t
t
veličine pora na membrani za dijalizu,
sposobnosti membrane da adsorbuje pirogene i
debljine membrane.
Veličina pora na membrani za dijalizu važan je limitirajući faktor za prolazak pirogena iz dijalizata u krv bolesnika. Lipopolisaharid, peptidoglikani i
exotoksin su velike molekule, ali njihovi fragmenti sa pirogenim svojstvima
kao što su lipid A i muramilpeptidaza su manji (< 1000 D) i mogu prolaziti kroz
pore membrane za dijalizu. Dakle, postoje pirogene supstancije čija veličina
čestica teoretski omogućava prolazak i kroz male pore na nisko-permeabilnim celuloznim membranama. Uglavnom su to pirogene supstancije koje se
ne mogu detektovati LAL-esejom (LAL-negativni pirogeni), a mnoge od njih
još nisu identifikovane.
78
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Izgleda da je za povratni transport čestica iz dijalizata u krv od veličine
pora važnija debljina membrane i njena sposobnost adsorpcije pirogenih
supstancija. Deblje membrane imaju veću difuzijsku rezistenciju, samim tim
su manje propusne za pirogene koji se transportuju putem povratne difuzije. Debljina celuloznih nisko-permeabilnih membrana je 6,5 do 8 μm, dok
je debljina sintetskih membrana 35-60 μm. Sposobnost adsorpcije pirogena
izraženija je kod sintetskih visoko-permeabilnih membrana. Ovo se objašnjava
prisustvom hidrofobnih lanaca u polimerima membrane koji omogućavaju
vezivanje lipidnih pirogena. Dakle, za razliku od kuprofanskih membrana
čija je površina u celini hidrofilna, membrane od modifikovane celuloze i sintetske membrane pored hidrofilnih imaju i hidrofobne polimere koji imaju
sposobnost adsorpcije supstancija koje indukuju produkciju citokina (CIS).
Adsorpcija CIS odvija se u spužvastom sloju visoko-permeabilnih membrana.
Ipak, treba imati u vidu činjenicu da je adsorpcioni kapacitet sintetskih membrana ograničen i da može biti prevaziđen u slučaju izraženije kontaminacije
tečnosti za dijalizu. Pored toga na unutrašnjoj strani ovih membrana tokom
dijalize formira se unutrašnji proteinski sloj (adsorpcija proteina plazme) koji
otežava povratnu difuziju pirogena iz dijalizata u krv. Dakle, tanke, niskopermeabilne membrane (kuprofan, hemofan) koje nemaju sposobnost adsorpcije pirogena propustljivije su za pirogene od debljih sintetskih, visokopermeabilnih membrana (polisulfon, poliamid) koje imaju veću sposobnost
adsorpcije pirogena. Veća propustljivost kuprofanskih membrana (nisko- i visoko-permeabilnih) za pirogene je dokazana u eksperimentalnim i kliničkim
studijama. Naime, utvrđeno je da su pri korišćenju umereno kontaminirane
tečnosti za dijalizu serumski nivoi CRP i IL-1Ra značajno veći tokom dijalize sa
primenom kuprofanske membrane u odnosu na dijalizu sa primenom visokopermeabilne poliamidske membrane.
Bakterijski produkti koji mogu indukovati lučenje proinflamatornih citokina u organizmu bolesnika tabelarno su prikazani.
79
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Tabela 1. Bakterijski produkti koji indukuju lučenje proinflamatornih citokina
vrsta bakterijskog produkta
veličina molekule (daltoni)
endotoksin (negregirani)
5.000-20.000
lipid A
2.000
lipid X
700
polimer peptidoglikana
>1.000.000
podjedinica peptidoglikana
13.840
muramil dipeptid
1.260
exotoksin A
66.500
pyocianin
210
elastaza
39.000
leukocidin
25.000
fosfolipaza C
78.000
KLINIČKI ASPEKTI BAKTERIJSKE KONTAMINACIJE TEČNOSTI ZA DIJALIZU
Ulazak bakterijskih pirogena u cirkulaciju bolesnika dovodi do aktivacije mononuklearnih ćelija sa posledičnom produkcijom i oslobađanjem proinflamatornih citokina. Proinflamatorni citokini (TNF, IL-1 i IL-6) dovode do
indukcije ili perpetuiranja inflamatornog odgovora u organizmu bolesnika.
Inflamatorni odgovor se ogleda u povećanoj produkciji proteina akutne faze
u jetri sa posledičnim smanjenjem produkcije albumina.
Ulazak pirogenih supstancija u cirkulaciju klinički se ispoljava u vidu čitavog niza akutnih i hroničnih poremećaja koji su prikazani u tabeli 2.
Kliničko ispoljavanje ulaska bakterijskih pirogena u krv bolesnika zavisi
od količine ovih supstancija koje su prodrle u cirkulaciju. Minimalna pirogena
doza endotoksina E. coli je 1-4 ng/kg telesne težine, dok su in vitro studije
pokazale da su za povećanu produkciju proinflamatornih citokina dovoljne
i niske koncentracije ovog endotoksina od 50 pg/ml. Ispitivanja u SAD i nekim evropskim zemljama su pokazala da dijalizat često sadrži endotoksin u
koncentracijama većim od 1 ng/ml. Učestalost pirogenih reakcija danas se
80
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Tabela 2. Kliničke posledice produkcije proinflamatornih citokina tokom dijalize
akutne komplikacije
hronične komplikacije
pirogena reakcija
oslabljen imunski odgovor
postdijalizni sindrom
dijalizna amiloidoza?
poremećaji sna
slabiji odgovor na eritropoetin
ubrzana ateroskleroza
malnutricija
osteopenija?
veća stopa mortaliteta ?
kreće od 0,5-5/1000 dijaliznih procedura. Pirogene reakcije češće se javljaju
kod višekratne upotrebe istog dijalizatora ("reuse") i upotrebe bikarbonatne
tečnosti za dijalizu. Ove reakcije se obično javljaju 30-45 minuta posle početka
dijalize i nisu obavezno udružene sa bakterijemijom. Klinički se ispoljavaju
drhtavicom i povišenom telesnom temperaturom (>37,8°C kod ranije afebrilnog bolesnika), arterijskom hipotenzijom, mučninom, povraćanjem, mialgijama i glavoboljom. U težim slučajevima može se javiti i šokno stanje sa
letalnim ishodom.
Ponavljani ulasci manjih količina pirogenih supstancija u cirkulaciju bolesnika dovode do stanja hronične mikroinflamacije koja se na kliničkom planu
ispoljava u vidu akcelerisane ateroskleroze i brojnih drugih hroničnih komplikacija kao što su dijalizne amiloidoza i malnutricija. Do sada urađene kliničke
studije podržavaju hipotezu da primena ultračiste tečnosti za dijalizu i sintetskih membrana sa sposobnošću adsorpcije pirogena smanjuju incidenciju i
odlažu pojavu dijalizne amiloidoze, odnosno sindroma karpalnog tunela kao
jedne od njenih glavnih manifestacija. U drugim studijama dokazano je da
dugoročna primena ultračiste vode smanjuje rizik od pojave sindroma karpalnog tunela, nezavisno od vrste upotrebljavane membrane. Isto tako, primena
ultračiste tečnosti za dijalizu, smanjuje incidenciju pirogenih reakcija i dozu
eritropoetina koja je potrebna za korekciju anemije.
Ipak, serumski nivo CRP kod bolesnika koji se dijalizuju sintetskim, visoko-permeabilnim membranama značajno je viši u odnosu na zdravu po81
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
pulaciju. Dakle, upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu i visoko-permeabilnih
sintetskih membrana redukuje serumski nivo CRP, ali ne dovodi do njegove
normalizacije. Očigledno je da u nastanku stanja hronične mikroinflamacije,
pored citokin indukujućih supstancija iz dijalizata (pirogeni, acetat), učestvuju još i aktivacija sistema komplementa membranom za dijalizu i neki drugi
faktori koji nisu vezani za hemodijalizu, kao što su hronične infekcije (Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus ili Helicobacter pylori), završni produkti
glikozilacije i oksidacije proteina (AGE, AOOP), oksidovani lipoproteini niske
gustine i dr.
Još uvek nema prospektivnih, kontrolisanih kliničkih studija koje su ispitivale uticaj primene ultračiste tečnosti za dijalizu na morbiditet i mortalitet
bolesnika lečenih dijalizom. Uprkos tome, u EBPG se preporučuje upotreba
ultračiste tečnosti za sve modalitete hemodijalize. U ostalim delovim sveta još
uvek se vodi debata o ovom pitanju, ali je stvarna kontroverza više ekonomske nego naučne prirode.
DIJALIZNA VODA
Voda za dijalizu dobija se obradom vode iz vodovoda. Hemijska i mikrobiološka kontaminacija vode iz vodovoda varira u skladu sa njenim izvorištem, poreklom, sezonom i tipom prečišćavanja. Bez obzira na njeno poreklo,
smatra se da voda iz vodovoda, koja se koristi za pripremu vode za dijalizu,
treba da ispunjava kvalitete vode za piće definisane od strane SZO, direktive
za pijaću vodu (98/83/C9) ili lokalne standarde.
Ova voda podvrgava se brojnim procesima koji menjaju njene hemijske i mikrobiološke karakteristike i čine ih kompatibilnim sa zahtevima reverzne osmoze. Naime, hemijski i mikrobiološki parametri ove vode treba da
optimizuju perfomanse reverzne osmoze i minimiziraju njeno potencijalno
oštećenje. Isto tako, na taj način se sprečava kontaminacija dijalizne tečnosti
i zapušenja membrane reverzne osmoze. Dakle, standardna voda za dijalizu,
koja odgovara zahtevima Evropske farmakopeje i koja se koristi u standardnim metodama dijalize, dobija se obradom vode iz vodovoda u kaskadnom
82
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
purifikacionom sistemu koji se sastoji od serije povezanih komponenti (sedimentacioni filteri, omekšivaći, ugljeni filteri, deferizatori, i anjonsko-katjonski
dejonizatori). Ovako pripremljena voda potom se podvrgava reverznoj osmozi (slika 14).
Slika 14. Sistem za preradu vode Aqva B kompanije Fresenius
Pored mikrobiološkog, neophodno je redovno pratiti i hemijski kvalitet
vode za dijalizu. Hemijska kontaminacija vode za dijalizu (kalcijum, magnezijum, nitrati, bakar, sulfati, cink) može dovesti do čitavog niza različitih kliničkih
poremećaja, uključujući sindrom tvrde vode, mučninu i povraćanje, mišićnu
asteniju (kalcijum, magnezijum), metaboličku acidozu (sulfati), hipotenziju
(nitrati), hipertenziju (kalcijum, natrijum), anemiju (aluminijum, bakar, cink),
hemolizu (hloramini, nitrati, bakar), neurološke poremećaje (aluminijum,
kalcijum, magnezijum, kalaj), encefalopatiju (aluminijum), groznicu (bakar) i
oštećenje kostnog sistema (aluminijum, kadmijum, magnezijum, floridi). Postoje regionalne i sezonske varijacije u hemijskoj kontaminaciji vode za piće.
Potencijalno značajni kontaminanti uključuju hlor, hlorate, nitrate, kalcijum,
bakar, floride i sulfate.
83
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U skladu sa ISO 13959 ovako proizvedena voda za dijalizu ne sme da
sadrži hemijske kontaminante i elektrolite u koncentracijama većim od onih
prikazanih u tabeli 3.
Tabela 3 . Maksimalno dozvoljena koncentracija oligoelementa u dijaliznoj vodi
Kontaminant
Maksimalno dozvoljena koncentracija (mg/l)
Kontaminanti sa dokazanom toksičnošću u hemodijalizi
Aluminijum
0,01
Ukupni hlor
0,1
Bakar
0,1
Flor
0,2
Olovo
0,005
Nitrati (kao N)
2
Sulfati
100
Cink
0,1
Elektroliti koji se normalno nalaze u dijaliznoj tečnosti
Kalcijum
2 (0,05 mmol/l)
Magnezijum
4 (0,15 mmol/l)
Kalijum
8 (0,2 mmol/l)
Natrijum
70 (3,0 mmol/l)
Prema nekim istraživanjima, bolesnici koji se leče dijalizom preko vode
su izloženi delovanju oko 27 oligoelemenata, u meri koja prelazi količinu koja
se unese ishranom i resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Oligoelementi
prisutni u dijaliznoj vodi vezuju se za proteine plazme, a efekat dugoročne
akumulacije u organizmu bolesnika nije još utvrđen. Maksimalno dozvoljena
koncentracija oligoelemenata u vodi za dijalizu takođe je definisana standardima ISO 13959 (tabela 4).
84
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Tabela 4 . Maksimalno dozvoljena koncentracija oligoelementa u dijaliznoj vodi
Kontaminant
Maksimalna koncentracija (mg/l)
Antimon
0,006
Arsen
0,005
Barijum
0,1
Berilijum
0,0004
Kadmijum
0,001
Hrom
0,014
Živa
0,0002
Selen
0,09
Srebro
0,005
Talijum
0,002
Pored ISO standarda postoje i drugi standardi koji su komparativno prikazani u tabeli 5.
Tabela 5. Komparativni prikaz standarda za dijaliznu vodu
Supstancija (mg/
l=ppm)
AAMI*-RD5(1)
Evropska
farmakopeja (3rd Ed.)
Renal Association (UK)
AAMI*-RD62
Aluminijum
0,01
0,01
0,01
0,01
Amonijum
0,2
Antimon
0,005
Arsen
0,005
0,005
Barijum
0,01
0,1
Berilijum
0,0004
Kadmijum
0,001
Kalcijum
2
0,001
2
2
Cijanid
Hlor (slobodni)
0,02
0,5
Hlor (ukupni)
Hloramini
Hlorid
2
0,5
0,1
0,1
0,5
0,1
0,1
50
85
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Supstancija (mg/
l=ppm)
AAMI*-RD5(1)
Hrom
0,014
Bakar
0,1
Fluorid
0,2
Evropska
farmakopeja (3rd Ed.)
Renal Association (UK)
AAMI*-RD62
0,014
0,2
Formaldehid
0,1
0,1
0,2
0,2
0
Magnezijum
4
2
4
Živa
0,0002
0,001
Nitrati
2
2
2
2
Olovo
0,005
0,1
0,005
0,005
Kalijum
8
2
8
8
Selen
0,09
Srebro
0,005
Natrijum
70
Sulfat
100
0,0002
0,09
0,005
0,005
50
70
70
50
50
100
Talijum
Cink
4
0,002
0,1
0,1
0,1
0,1
( *AAMI-Association for Advancement of Medical Instrumentation)
U odnosu na AAMI standarde, evropski standardi generalno imaju striktnije limite i specificirane koncentracije teških metala, amonijaka i hlorida. S
druge strane, u ovim standardima nisu dati specifični limiti za arsen, barijum,
kadmijum, hrom, olovo, selen, srebro, hloramine i bakar.
Kada je u pitanju mikrobiološki kvalitet, najčešći kontaminanti vode za dijalizu su gram-negativne bakterije i netuberkulozne mikobakterije. Međutim,
takođe postoje izveštaji o kontaminaciji vode gljivicama, gram-pozitivnim
bakterijama a čak i plavo-zelenim algama koje proizvode opasan toksin Microcystin-LR. Voda za dijalizu takođe može biti kontaminirana virusima kao
što su virus hepatitisa B, virus poliomijelitisa i adenovirusima. Ipak, do danas
nisu referisani slučajevi transmisije virusnih infekcija preko vode za dijalizu.
U vodi za dijalizu takođe se mogu nalaziti produkti živih bakterija, kao što
su exotoksini ili njihovi produkti koji se oslobađaju raspadom bakterija kao
što su endotoksini i peptidoglikani. Koncentracija ovih supstancija u vodi
86
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
za dijalizu može biti visoka čak i u slučajevima kontaminacije malim brojem
bakterija. Zajednička osobina ovih supstancija je sposobnost penetracije kroz
dijaliznu membranu sa posledičnom stimulacijom monocita na lučenje proinflamatornih citokina.
Sama tehnologija proizvodnje vode za dijalizu ne može garantovati njen
mikrobiološki kvalitet. Dakle, u cilju obezbeđivanja mikrobiološkog kvaliteta
pored tehnologije proizvodnje nužno je obezbediti i odgovarajuće održavanje, čišćenje, dezinfekciju i kontrolu celog sistema za proizvodnju i distribuciju. Dezinfekcija sistema za proizvodnju i distribuciju vode za dijalizu obično
se obavlja korišćenjem hemijskih sredstava (natrijum hipohlorit ili persirćetna
kiselina) na nivou pretretmanske sekcije i korišćenjem tople vode na nivou
distribucionog dela sistema. Neophodna je i česta dezinfekcija mašina za
dijalizu hemijskim agensima i/ili toplotnim procedurama koje imaju za cilj
redukciju nivoa bakterijske kontaminacije i prevenciju stvaranje bakterijskog
biofilma na hidrauličnom sistemu mašine. Rekontaminacija vode za dijalizu
može se desiti tokom mešanja ovako pripremljene vode sa elektrolitskim rastvorima. Zbog toga je kod on-line proizvodnje tečnosti za dijalizu neophodna
primena elektrolitskih koncentrata u prahu. Ovakva priprema elektrolitskih
koncentrata obezbeđuje veći stepen mikrobiološke sigurnosti.
Mikrobiološki kvalitet dijalizne vode koji zahtevaju standardi ISO 13959
prikazan je u tabeli 6.
U cilju poboljšanja kvaliteta dijalize i lakše implementacije novih tehnika
kao što su high-flux dijaliza, on-line hemodijafiltracija i hemofiltracija, nekoliko zemalja je, u međuvremenu, razvilo sopstvene standarde za mikrobiološki
kvalitet vode i tečnosti za dijalizu koji su prikazani u tabeli 7.
Standardi Evropske farmakopeje strožiji su od standarda AAMI i oni ne
prave razliku između mikrobiološkog kvaliteta dijaliyne vode i tečnosti za dijalizu. Neke zemlje, kao što su Nemačka, Švedska, Francuska i Holandija, su
prihvatile ove preporuke Evropske farmakopeje i preciznije definisale tehniku
uzimanja uzoraka tečnosti i metode za kultivisanje istih.
87
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Tabela 6. Mikrobiloški kvalitet vode za hemodijalizu
Parametar
Preporučena vrednost
Merne jedinice
Metod evaluacije
Konduktivitet
<25 (20-0C)
>95% Stopa odbacivanja
(Rejection Rate) kao
referentna vrednost
(primenjivo samo za
primarnu RO)
μS/cm
%
Konduktimetrija
Kalkulacija
CFU/mL
Membranska filtracija
10 mL/0.45μm;
kultivisanje na
Reasoners 2 Agar TGEA
tokom 168 sati i na
temperaturi 20-220C
Broj bakterija
100
Gljivice
100
CFU/10 mL
Membranska filtracija
10 mL/0.45μm;
Sabouraud MEA ili
druga validna tehnika;
168 sati na temperaturi
20-220C
Endotoksin
0,250
EU/ml
Hromogeni kinetski
LAL esej
Tabela 7. Standardi za mikrobiološki kvalitet vode i tečnosti za dijalizu
Standard
AAMI
ISO 13958&13959
Evropska
farmakopeja
godina
2000
1999
2000
bakterije (CFU/ml)
≤ 200
≤ 200
≤ 100
endotoksin (IU/ml)
<2
<5
≤ 0.25
bakterije (CFU/ml)
≤ 2000
≤ 2000
≤ 100
endotoksin (IU/ml)
?
?
<0.25
voda za dijalizu
dijalizna tečnost
88
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U Evropskoj farmakopeji i ISO standardima ne postoji preporučeni limit za konduktivitet, a u Vodiču za fluide kompanije Fresenius Medical Care
konduktivitet treba da bude manji od 25 μS/cm (200 C) čime se obezbeđuje
kontinuirani on-line monitoring potencijalnih devijacija u hemijskom sastavu vode. Na osnovu poznavanja mikrobiološke dinamike WTS-a potrebno je
odrediti i akcioni nivo za broj bakterija i koncentraciju endotoksina (obično
50% od maksimalno dozvoljenih vrednosti). Ukoliko broj bakterija ili koncentracija endotoksina dosegne ili prevaziđe akcioni nivo (50 i više CFU/ml i/ili
koncentracija endotoksina 0,125 EU/ml i više), moraju se preduzimati korektivne mere sa ciljem da se ove vrednosti smanje. Proizvođač ili snabdevač
sistema za obradu, skladištenje i distribuciju vode treba da pokaže da je taj
sistem sposoban da obezbedi ispunjavanje zahteva iz ISO 13959 u vreme instalacije. U dizajniranju sistema za preradu vode koji je potreban da bi se ti
zahtevi ispunili, proizvođač se koristi analizom vode iz vodovoda, pri čemu u
vidu mora imati i moguće sezonske varijacije vode. Posle instalacije sistema,
korisnik sistema je odgovoran za monitoring hemijskog i mikrobiološkog kvaliteta vode i za usklađenost kvaliteta sa zahtevima internacionalnih standarda
(ili standarda zemlje u kojoj je sistem instaliran), uključujući i zahteve vezane
za akcioni nivo bakterija i endotoksina.
Primena ultračiste vode obavezna je kod izvođenja dijaliznih metoda baziranih na konvektivnom transportu (high-flux dijaliza, on-line hemodijafiltracija, hemofiltracija i biofiltracija), a neki vodiči dobre kliničke prakse (EBPG)
preporučuju njenu primenu i kod low-flux hemodijalize.
Dakle, termin ultračista voda za dijalizu se uobičajeno koristi za vodu
koja se koristi u on-line dijaliznim procedurama, a on podrazumeva odsustvo
hemijske, organske i mikrobiološke kontaminacije. Još uvek ne postoje usvojeni standardi za ultračistu vodu, ali postoji generalni dogovor da u ultračistoj
vodi broj bakterija treba da bude manji od 0,1 CFU/mL a koncentracija endotoksina manja od 0,03 EU/ml. Otpor ultračiste vode treba da bude od 0,1 do
0,5 MW/cm. Budući cilj je da ultračista voda sadrži samo tečnost i neophodne
čestice i da u pogledu stepena čistoće bude slična rastvorima koji se koriste
kao intravenske infuzije.
89
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
KONCENTROVANI RASTVORI ZA HEMODIJALIZU
Prema Evropskoj farmakopeji iz 2005. godine eletrolitski rastvori za hemodijalizu definišu se kao rastvori elektrolita sa koncentracijama elektrolita
koje su slične sastavu plazme. Zbog velike količine rastvora koja je potrebna
za izvođenje jedne procedure, ovi rastvori se obično pripremaju kao koncentrovani rastvori koji tek posle mešanja sa vodom dobijaju odgovarajući sastav.
Koncentrati koji se koriste za pripremu dijalizne tečnosti moraju ispunjavati
kvalitet koji je specificiran u ISO 13958. Kada je u pitanju proizvodnja ultračiste dijalizne tečnosti i supstitucione tečnosti bitna je upotreba sterilnog elektrolitskog koncentrata u obliku praha (npr. BiBag®, Fresenius) (slika 15). Naime,
bikarbonatni rastvor je dobra podloga za razmnožavanje bakterija. Iz tih razloga neophodno je izbeći primenu tečnog bikarbonatnog
rastvora koji je podložan bakterijskoj kontaminaciji tokom
proizvodnje, distribucije i skladištenja. Kiseli koncentrovani
rastvor isporučuje se u vidu
plastičnih kontejnera ili putem
centralizovanog distribucionog
sistema. Prisustvo glukoze u kiselom elektrolitskom rastvoru,
koje se danas praktikuje, takođe
može pogodovati rastu nekih
bakterija. Stoga neke kompanije kiseli elektrolitski koncentrat
proizvode u sterilnim kesama
(SelectBag® , Gambro).
Slika 15. Komercijalni elektrolitski koncentrati u obliku praha
90
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
TEČNOST ZA DIJALIZU
Tečnost za dijalizu se dobija mešanjem vode za dijalizu sa elektrolitskim koncentratom u proporcionalnom sistemu dijalizne mašine. Dijalizna
mašina garantuje elektrolitski sastav, pH, temperaturu i brzinu protoka dijalizne tečnosti.
ISO 11663 definiše tri nivoa dijalizne tečnosti: standardna dijalizna tečnost, ultračista dijalizna tečnost i on-line pripremljena supstituciona tečnost.
Standardna dijalizna tečnost ima minimalno prihvatljiv kvalitet i koristi se za
izvođenje standardne low-flux hemodijalize. Ultračista dijalizna tečnost ima
bolji mikrobiološki kvalitet i njena primena je obavezna kod dijaliznih procedura sa konvektivnim transportom, a neki vodiči dobre kliničke prakse preporučuju je i kod standardne low-flux hemodijalize.
Termin "ultračista" počeo je da se pojavljuje u literaturi tokom ranih devedesetih godina prošlog veka i označavao je visoko prečišćenu vodu. Ultračista
tečnost za dijalizu je sterilna i apirogena tečnost koja se proizvodi korišćenjem
procesa hladne sterilizacije odnosno upotrebom mikrobioloških ultrafiltera
postavljenih u tok standardne tečnosti za dijalizu. Prolaskom dijalizne tečnosti kroz ultrafiltere koji su integralni deo dijalizne mašine dobija se ultračista
tečnost za dijalizu. Korektnost funkcije mašine i integritet ultrafiltera testira
se pre svakog dijaliznog tretmana (T1 test na Freseniusovim mašinama).
Sterilnost i apirogenost ultračiste dijalizne tečnosti se, za razliku od rastvora za intravensku infuziju, ne potvrđuje farmaceutskim testiranjem pre
upotrebe ("prior-to-use validation"-termin anglosaksonskih autora). Termin
"sterilan" kod upakovanih rastvora opisuje rastvor koji je pripremljen korišćenjem procesa terminalne sterilizacije validiranih u Farmakopeji. Proces
terminalne sterilizacije obično se definiše kao onaj koji obezbeđuje nivo sigurnosti sterilnosti od 10-6 (sterility assurance level-SAL), što znači da je šansa za prisustvo živog mikroorganizma u takvom rastvoru manja od jedan u
milion. Termin sterilnost u slučaju ultračiste dijalizne tečnosti opisuje tečnost
pripremljenu za neposrednu upotrebu kontinuiranim procesom kao što je
filtracija, koji je Farmakopeja validirala za proizvodnju rastvora bez mikroorganizama. Dakle, zbog uslova pripreme i upotrebe, sterilnost i apirogenost
91
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ultračiste tečnosti za dijalizu ne može biti označena u skladu sa uobičajenim
pravilima Farmakopeje.
Mikrobiološki kvalitet standardne i ultračiste dijalizne tečnosti mora ispunjavati zahteve specificirane u ISO 11663 (tabela 8).
Tabela 8. Mikrobiološke karakteristike dijalizne tečnosti (modifikovano iz ISO 11663:2009.)
Standardna dijalizna tečnost
Ultračista dijalizna tečnost
Kontaminant
Maksimalno dozvoljeni broj
Akcioni nivo
Maksimalno dozvoljeni nivo
Broj bakterija
<100 CFU/ml
50 CFU/ml
<0,1 CFU/ml
Endotoksin
<0.5 EU/ml
0,25 EU/ml
<0,03 EU/ml
EBPG i Švedska farmakopeja su striktniji u pogledu koncentracije endotoksina u standardnoj dijaliznoj tečnosti i zahtevaju da isti bude <0.25 EU/ml.
Ukoliko broj bakterija ili koncentracija endotoksina dosegnu ili prekorače akcioni nivo, moraju se odmah preduzimati korektivne mere u koje spadaju dezinfekcija i retestiranje sistema.
Za proizvodnju ultračiste tečnosti za dijalizu potrebno je sledeće:
x korišćenje ultračiste vode za dijalizu (voda podvrgnuta ultrafiltraciji),
x sterilan elektrolitski koncentrat (tečan ili u prahu),
x mikrobiološki ultrafilteri u dijaliznim mašinama koji omogućavaju
hladnu sterilizaciju sveže proizvedene tečnosti za dijalizu,
x higijensko rukovanje celim lancem proizvodnje sa čestim dezinfekcijama
koje redukuju nivo kontaminacije i sprečavaju formiranje bakterijskog
biofilma u hidrauličnom sistemu i
x primena redovne i adekvatne mikrobiološke kontrole celog sistema.
Pacijenti kod kojih je primenjivana ultračista dijalizna tečnost imaju
niže vrednosti beta-2 mikroglobulina u serumu i manju učestalost dijalizne
amiloidoze, niže vrednosti markera inflamatornog odgovora i oksidativnog
stresa, bolji odgovor na eritropoetin, bolju prezervaciju rezidualne renalne
92
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
funkcije i bolji nutricioni status. Ova zapažanja dovela su do preporuke da se
ultračista dijalizna tečnost koristi i u low-flux hemodijalizi.
SUPSTITUCIONA TEČNOST
Za nadoknadu ultrafiltracionog volumena u dijaliznim procedurama
koje su bazirane na konvektivnom transportu koristi se sterilna, apirogena
supstituciona tečnost. S obzirom na način proizvodnje na tržištu postoje dve
vrste supstitucione tečnosti:
x komercijalno proizvedena supstituciona tečnost
x on-line prozvedena supstituciona tečnost
Supstituciona tečnost se za razliku od tečnosti za dijalizu direktno ubrizgava u cirkulaciju bolesnika što podrazumeva najviši stepen mikrobiološkog
kvaliteta ove tečnosti. Ona mora da bude u potpunosti oslobođena prisustva
bakterija i endotoksina. Po definiciji sterilna tečnost sadrži manje od 10-6 CFU/
ml (<1CFU u 1000 l) i nedetektabilan nivo endotoksina. Da bi se u praksi potvrdio takav mikrobiološki kvalitet, odnosno tako mali broj bakterija, potrebno
je uzorkovati velike količine tečnosti. Stoga, provera kvaliteta on-line proizvedene supstitucione tečnosti prema zahtevu ove definicije nije moguća, jer se
tokom jedne dijalizne procedure nikada ne proizvede 1000 litara ove tečnosti.
Komercijalno proizvedena supstituciona tečnost
Za izvođenje hemofiltracije koristila se inicijalno komercijalna supstituciona tečnost (sterilna voda i elektroliti) upakovana u posebne plastične kese
koje su sterilisane u autoklavu. Za primenu komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti bilo je vezano više problema:
x mogućnost kontaminacije tečnosti zbog oštećenja kese (ambalaže),
x ograničen raspon elektrolitskog sastava tečnosti,
93
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
x laktatni pufer,
x teže rukovanje i skladištenje i
x visoka cena.
Kontaminacija supstitucione tečnosti zbog oštečenja kese za pakovanje
dovodila je do septikemija i endotoksemijskih reakcija. Prema Registru Zapadne Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod primene komercijalne
supstitucione tečnosti bila je 0,19%, pri čemu su neke reakcije bile jako ozbiljne i imale su smrtni ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi i smrtni
ishod kod 12 bolesnika). Za razliku od on-line proizvedene supstitucione
tečnosti koja se upotrebljava odmah, kod komercijalno proizvedene uvek
postoji vremenski interval između proizvodnje i upotrebe, tokom koga je
moguć razvoj bakterija. U nekim studijama utvrđena je manja koncentracija
endotoksina u on-line proizvedenoj supstituciomoj tečnosti u odnosu na komercijalno proizvedenu supstitucionu tečnost.
Dok je kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti postojao
ograničen raspon elektrolitskog sastava, sada mašine za proizvodnju supstitucione tečnosti omogućavaju prilagođavanje koncentracije pojedinih
elektrolitskih komponenti individualnim potrebama bolesnika. Promena
koncentracije pojedinih elektrolitskih komponenti moguća je i tokom svake
pojedinačne dijalizne procedure.
Kao pufer u komercijalnoj supstitucionoj tečnosti korišćen je laktat.
Metabolisanjem u jetri i skeletnim mišićima laktat se pretvara u bikarbonat.
Prema rezultatima nekih kliničkih studija, kod teških bolesnika i bolesnika
sa lezijom jetre, usled sporijeg metabolisanja laktata, može doći do njegove
akumulacije u organizmu sa posledičnom paradoksalnom metaboličkom acidozom. Pored toga laktat može imati kardiodepresorni efekat sa posledičnim
smanjenjem udarnog volumena srca i perfuzije organa. Komercijalna supstituciona tečnost je osim toga teža za skladištenje i rukovanje.
Izgleda da ne postoje značajnije razlike u stepenu biokompatibilnosti
ove dve vrste supstitucione tečnosti. Naime, prema istraživanju Pizzarelli-a i
saradnika, plazmatski nivo proinflamatornih citokina sličan je kod korišćenja
komercijalne i on-line proizvedene supstitucione tečnosti.
94
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Visoka cena komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti ograničavala je širu primenu predilucione hemofiltracije čije izvođenje zahteva
veću količinu ove tečnosti. Iz ekonomskih razloga uglavnom se primenjivala
postdiluciona hemofiltracija koja nije omogućavala postizanje adekvatne eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase. Neki autori su za supstituciju tečnosti u hemodijafiltraciji koristili kombinaciju Ringer laktata i fiziološkog
rastvora. Primena ove tečnosti u prosečnoj količini od 8,2±0,88 L po jednoj
proceduri nije dovodila do značajnih poremećaja elektrolitskog statusa bolesnika. Registrovana je samo blaga prolazna elevacija serumskih transaminaza
koja se vezuje za prisustvo laktata u ovoj tečnosti.
Za izvođenje biofiltracije još uvek se koristi komercijalno proizvedena
supstituciona tečnost sa različitim koncentracijama bikarbonata.
On-line proizvedena supstituciona tečnost
On-line pripremljena supstituciona tečnost u skladu sa preporukama
ISO 1163 mora biti sterilna i apirogena. Ona se može koristiti, ne samo za nadoknadu ultrafiltracionog volumena, već i za ispiranje (pripremu) ekstrakorporalnog sistema i davanje bolusa tečnosti tokom tretmana. On-line proces
proizvodnje sterilne i apirogene supstitucione tečnosti mora biti validirana
od strane proizvođača. Korisnik mora da sledi instrukcije proizvođača u vezi
instalacije, upotrebe, održavanja i praćenja validiranog sistema. Voda i elektrolitski rastvori koji se koriste za proizvodnju supstitucione tečnosti moraju
da ispunjavaju zahteve iz specifikacije ISO 13958 i ISO 13959. Da bi se ostvarila on-line proizvodnja jeftine i visoko kvalitetne supstitucione tečnosti koriste
se regeneracija ultrafiltrata ili hladna sterilizacija tečnosti za dijalizu.
Ðregeneracija ultrafiltrata
Više od 20 godina prošlo je od pionirskih pokušaja Shaldon-a da se supstituciona tečnost proizvede regeneracijom ultrafiltrata krvi korišćenjem
REDY sistema. Kasnije je bilo pokušaja modifikacije ovog pristupa od strane
drugih autora. Međutim, svi pokušaji ostali su bezuspešni zbog problema ste95
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
rilnosti, kompleksnosti ekstrakorporalne cirkulacije i neadekvatnog sastava
regenerisane tečnosti u smislu visokih koncentracija azotnih jedinjenja i/ili
aluminijuma, niske koncentracije kalcijuma itd. Zbog toga je interes za ovaj
pristup tokom narednih godina jenjavao. Međutim, tokom poslednjih godina regeneracija ultrafiltrata se uspešno i bezbedno koristi u nekim vrstama
hemodijafiltracije (parna filtraciona dijaliza). Kao adsorberi za regeneraciju ultrafiltrata koriste se različite supstancije prirodnog (mineralnog ili voćnog) ili
sintetskog porekla (različite smole sa kovalentnim grupama koje su reaktivne
sa specifičnim ligandima). Primenom ovih adsorbera od ultrafiltrata se dobija
fiziološki rastvor sa normalnim sastavom elektrolita i bikarbonata. Pri tome je
ovaj rastvor u potpunosti oslobođen bakterija i endotoksina kao i najvećeg
dela uremijskih toksina, uključujući i uremijske toksine sa većom molekulskom masom. Još uvek nema izveštaja o korišćenju ove tehnike u izvođenju
hemofiltracije.
Ðhladna sterilizacija tečnosti za dijalizu
On-line proizvodnja supstitucione tečnosti korišćenjem procesa hladne
sterilizacije podrazumeva dodatnu purifikaciju ultračiste tečnosti za dijalizu
putem ultrafiltera postavljenih u infuzionu liniju za supstitucionu tečnost i/ili
inkorporisanih u dijaliznu mašinu. Ovakav način omogućava relativno jeftinu i
permanentnu proizvodnju praktično neograničenih količina supstitucione tečnosti. Za on-line proizvodnju ove tečnosti potrebne su specijalno dizajnirane
dijalizne mašine sa inkorporisanim ultrafilterima za hladnu sterilizaciju tečnosti.
Bazičan zahtev za produkciju ultračiste tečnosti za dijalizu je primena ultračiste vode za dijalizu čije su karakteristike napred date. Ukoliko voda za
dijalizu ne ispunjava napred navedene uslove ona ne sme da se koristi za on-line pripremu supstitucione tečnosti bez obzira koja se mašina koristi za dijalizu. Drugi bitan uslov za on-line proizvodnju ultračiste dijalizne tečnosti i
supstitucione tečnosti je primena sterilnog elektrolitskog koncentrata u obliku praha, zbog toga što tečni rastvor nosi veći rizik od bakterijske kontaminacije. Rizik kontaminacije kiselih rastvora značajno je manji, ali postoje izveštaji
o bakterijskoj kontaminaciji (posebno ukoliko sadrže glukozu), što je razlog
96
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
da neke kompanije i ovaj rastvor proizvode u sterilnim kesama. Kompanija
Fresenius je razvila CDS sistem koji omogućava isporuku kiselog rastvora iz
centralnog rezervoara do svake mašine putem distribucionih cevi (Slika 16).
Slika 16 . CDS sistem (sistem za centralnu distribuciju kiselog rastvora)
U Japanu je već 40 godina u upotrebi jedinstven CDDS sistem koji podrazumeva pripremu dijalizne tečnosti na jednoj lokaciji i njenu dalju distribuciju
putem sistema cevi do dijalizne mašine. Oba ova sistema omogućavaju značajno smanjenje rada osoblja u dijaliznom centru.
Kvalitet on-line proizvedene ultračiste dijalizne tečnosti proverava se
propuštanjem većih količina iste (1 litar) kroz bakterijski filter (Millipore, Bedford, TX, 0,22μm). Filter se potom u aseptičnim uslovima zasejava na agar i
inkubira pod odgovarajućim uslovima. Ako ne poraste više od 100 kolonija
po filteru (<0,1 CFU/ml) tečnost se smatra ultračistom. Za egzaktnu procenu mikrobiološkog kvaliteta supstitucione tečnosti bilo bi potrebno propustiti kroz filter ukupni volumen supstitucione tečnosti tokom jedne dijalizne
97
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
procedure. Zasejavanje ovog filtera na odgovarajuću kulturu ne bi trebalo
rezultovati porastom bakterijskih kolonija. Ovakva provera sterilnosti supstitucione tečnosti u praksi nije moguća. Zbog toga definicija sterilnosti supstitucione tečnosti ne može biti uzeta iz uobičajene prakse koja se primenjuje kod proizvodnje sterilnih rastvora u kesama. U skladu sa ISO standardima
(npr. ISO 11663:2009) supstituciona tečnost za konvektivne procedure, kao
što su hemofiltracija i hemodijafiltracije, može se proizvoditi on-line procesom ultrafiltracije odnosno korišćenja retencionih ultrafiltera za bakterije i
endotoksine. Ovaj on-line proces mora biti validiran za proizvodnju sterilne i
apirogene tečnosti. Usaglašenost on-line proizvedene supstitucione tečnosti
sa internacionalnim standardima ne može biti potvrđena tradicionalnim testovima. Zbog toga ona mora biti osigurana kroz ispravno funkcionisanje validiranog sistema čija instalacija, regularno praćenje i održavanje moraju biti
u skladu sa instrukcijama proizvođača. Korisnik se mora pridržavati instrukcija proizvođača i obezbediti održavanje i praćenje sistema koje je dizajnirano
tako da potvrđuje da voda i koncentrati koji se koriste za pripremu supstitucione tečnosti ispunjavaju zahteve iz ISO 13958 i ISO 13959.
Hemijska analiza supstitucione tečnosti nije potrebna pošto su hemijski
testirani njeni konstituenti odnosno voda i elektrolitski koncentrati, a T1 test
na mašini garantuje ispravnost funkcionisanja mašine.
U nekim kliničkim studijama, za proveru mikrobiološkog kvaliteta supstitucione tečnosti, korišćeno je zasejavanje ultrafiltera iz infuzionih linija na
odgovarajuće kulture. Retki slučajevi porasta bakterija (1,5% slučajeva) u odsustvu subjektivnih tegoba bolesnika i negativnog LAL testa objašnjavani su
kontaminacijom mašina ili sekundarnom kontaminacijom uzorka.
Terapijska i mikrobiološka sigurnost on-line sistema za proizvodnju supstitucione tečnosti (odsustvo pirogenih reakcija i odsustvo pojačane produkcije proinflamatornih citokina) dokazana je u više kliničkih studija korišćenjem
senzitivnih imunoloških testova. Tokom višegodišnje primene bolesnici
lečeni dijalizom primili su milione litara ove tečnosti bez ikakvih ozbiljnijih
neželjenih reakcija. U nekim studijama čak je utvrđeno da on-line proizvedena supstituciona tečnost sadrži manju koncentraciju endotoksina od komercijalno proizvedene.
98
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
SISTEM ZA PROIZVODNJU I DISTRIBUCIJU TEČNOSTI ZA DIJALIZU
Ultračista voda se proizvodi u modernim sistemima za obradu vode koji
imaju dve reverzne osmoze u seriji i direktni distribucioni sistem koji isključuje potrebu skladištenja vode u rezervoaru. Alternativno se može koristiti propuštanje prethodno obrađene vode preko modula za reverznu osmozu i dejonizatora koji se nalaze u seriji (smole ili elektrohemijski dejonizator). Takođe
se može upotrebljavati voda koja ispunjava zahteve za standardnu dijalizu, ali
se ona mora podvrgnuti daljoj purifikaciji korišćenjem mikrobioloških ultrafiltera na ulasku u mašinu za dijalizu (slika 17). Tehničke karateristike sistema
za obradu vode treba da budu zasnovane na kriterijumima koji su dati u ISO
26722, posebno na onima koji se odnose odnose na kvalitet vode, optimalnu
upotrebu resursa kao i operacije dezinfekcije i održavanja.
Slika 17. Sistem za proizvodnju i distribuciju ultračiste vode
99
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Naime, reverzna osmoza je dobra barijera za mikrobiološke i hemijske kontaminante. Međutim, pošto reverzna osmoza uklanja iz vode i hlor, onda u sistemu za distribuciju vode posle reverzne osmoze može doći do mikrobiološke rekontaminacije iste. Stoga je od velike važnosti da se održava adekvatna higijena
celokupnog sistema odnosno sistema od reverzne osmoze do ulaska supstitucione tečnosti u telo bolesnika, a to uključuje adekvatno higijensko održavanje
distribucionog sistema, tankova za skladištenje vode i elektrolitskih rastvora.
Sa aspekta prevencije bakterijske kontaminacije vode za dijalizu od velikog značaja je i adekvatnost distribucionog sistema. Distribucioni sistem
treba da bude napravljen od kvalitetnog materijala (PVC, poliuretan, čelik,
teflon) koji dozvoljava česte dezinfekcije, a distribucione cevi treba da imaju
mali unutrašnji promer koji obezbeđuje visoku stopu protoka i linearan tok
vode. Danas se u tu svrhu koriste različiti konfiguracijski sistemi čija je suština
da obezbeđuju linearan tok i permenentnu cirkulaciju vode između modula
za reverznu osmozu i mašina za dijalizu. Cilj je da se izbegne stagnacija tečnosti koja promoviše proliferaciju bakterija i formiranje bakterijskog biofilma
na unutrašnjoj strani cevi distribucionog sistema. U cilju povećanja mikrobiološke sigurnosti, sistemu se mogu dodati mikrofilteri sa pozitivnim nabojem
koji imaju funkciju odstranjenja pirogenih supstancija. Posebnu pažnju treba obratiti na konekciju distribucionog sistema sa dijaliznom mašinom koja
može biti slaba tačka u higijenskom lancu. Ova konekcija nije deo dijalizne
mašine ni distribucionog sistema. Ona se obično dezinfikuje propuštanjem
vode u mašinu tokom procesa dezinfekcije distribucionog sistema.
Instalacija, održavanje i monitoring WTS sistema
Pre puštanja u rad u dijaliznom centru WTS sistem mora biti validiran,
odnosno, na osnovu objektivnih dokaza, mora biti potvrđena njegova sposobnost da dosledno ispunjava zahteve za kvalitet fluida utvrđene standardima/specifikacijama. Validacija obuhvata instalacione i operacione procese
kao i kvalifikacije perfomansi. Dakle, puštanje u rad WTS sistema mora biti
praćeno odgovarajućom dokumentacijom koja obuhvata validaciju, određivanje inicijalnih perfomansi i rutinsko praćenje sistema. U okviru ove doku100
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
mentacije potrebno je imati opis sistema i njegov operativni status, detaljne
procedure u slučaju promena u funkciji sistema, procedure za održavanje sistema i operativnu verifikaciju njegovih perfomansi, definisane odgovornosti
za funkcionisanje sistema i dokaz o obuci osoba koje će rukovati sistemom od
strane isporučioca WTS-a. Takođe se moraju utvrditi procedure za postupanje
u slučaju neadkevatnog rada WTS-a odnosno neusaglašenosti sa zahtevima
za kvalitet fluida. Instalacija sistema mora biti praćena formalnom verifikacijom da je on instaliran u skladu sa odobrenim planom i da funkcioniše u
skladu sa njegovim funkcionalnim specifikacijama. Takođe,mora da se odredi
koncentracija svih kontaminanata iz liste standarda za kvalitet vode koji se
koriste. Posle ove verifikacije sledi period tokom kojeg se rade češće analize
koje treba da pokažu funkcinalnost sistema pod normalnim uslovima rada.
Dužina ovog perioda zavisi od dobijenih rezultata, a obično su potrebna dva
uzastopna meseca pre prelaska na rutinsko praćenje. Na osnovu dobijenih
podataka pravi se plan dezinfekcije, plan nadzora i određuje akcioni nivo u
slučaju porasta broja bakterija i/ili koncentracije endotoksina. Treba imati u
vidu činjenicu da rezultati kultivisanja tečnosti i određivanja koncentracije
endotoksina u prvim nedeljama funkcionisanja sistema ne odražavaju realno
stanje jer još uvek nije došlo do formiranja bakterijskog biofilma u sistemu.
Redovne dezinfekcije sistema treba da spreče formiranje bakterijskog biofilma na unutrašnjoj površini sistema. Ukoliko se biofilm razvije, on postaje
izvor konstantnih rekontaminacija tečnosti koja prolazi kroz sistem i jako ga
je teško, odnosno, skoro nemoguće eliminisati. Za dezinfekciju sistema danas
se češće koristi topla voda ili ozon umesto hemijskih dezinficijenasa. Hemijski
dezinficijensi pored slabije penetracije u biofilm zahtevaju i ekstenzivno ispiranje pre upotrebe sistema sa ciljem uklanjanja rezidualnih hemikalija. To zahteva vreme pa se dezinfekcija sa hemijskim agensima radi uglavnom u dane
kada dijalizni centar ne radi.
Praćenje sistema za pripremu dijalizne i supstitucione tečnosti treba da
obezbedi uvid u adekvatnost sistema. Adekvatnost uklanjanja hemijskih kontaminanti uglavnom se prati posmatranjem perfomansi reverzne osmoze,
naročito konduktiviteta i procenta odbacivanja membrane ("rejection rate"),
kao i merenjem ukupnog hlora. Poželjno je da se monitoring radi kontinuira101
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
no, a ako to nije moguće onda najmanje jednom dnevno. Jednom godišnje, a
po potrebi i češće, (ako postoje sezonske varijacije u kvalitetu vode) izvodi se
kompletna hemijska analiza vode u skladu sa standardima koji se primenjuju
u dotičnoj zemlji. Povremeno kultivisanje tečnosti i određivanje koncentracije
endotoksina neophodni su da se potvrdi adekvatnost dezinfekcije sistema i
utvrdi potrebna učestalost dezinfekcije. Uzorci tečnosti za mikrobiološku analizu uzimaju se aseptičnom tehnikom i moraju da budu iskorišćeni unutar 4
sata od uzimanja ili stavljeni u frižider. Uzima se 30 do 50 ml tečnosti koja se
prvo filtrira preko membrane, a onda zasejava na osiromašene podloge kao
što su tryptone glucose extract agar ili Reasoner's number 2 Agar i kultivišu
sedam dana na temperature od 22 do 25 0C . Nivo endotoksina određuje se
korišćenjem Limulus eseja pri čemu se najčešće koriste turbidometrijski i hromogeni metodi koji daju apsolutnu vrednost koncentracije endotoksina.
Ultrafilteri
Hladnu sterilizaciju tečnosti za dijalizu uveo je 1978. godine Henderson,
a njena efikasnost i pouzdanost potvrđena je u nekoliko studija. Princip hladne sterilizacije baziran je na procesu mehaničke barijere (poroznost membrane ultrafiltera) i adsorpcije (slika 18).
Slika 18. Shematski prikaz hladne sterilizacije tečnosti za dijalizu
sa korišćenjem ultrafiltera
(membrana ultrafiltera deluje kao mehanička barijera i adsorber)
102
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Retencija bakterija i većih molekula uglavnom je uslovljena veličinom
pora na membrani ultrafiltera. Čak i najsitnije bakterije, kao što su gram-negativne bakterije koje rastu u vodi, imaju promer koji je 100 puta veći od prosečnog promera pora na ultrafilteru. U cilju sprečavanja prolaska svih tipova
bakterija, promer pora na membrani ultrafiltera treba da bude od 0,02-02 μm.
Da bi sterilizacija bila uspešna ultrafilter mora pod kontrolisanim uslovima
ukloniti najmanje 107 bakterija po cm2 tečnosti. Za testiranje se koristi bakterija
Brevundimonas diminuta (ranije nazivana Pseudomonas diminuta).
Retencija endotoksina i pirogenih supstancija male molekulske mase
(lipid A, peptidoglikani, endotoksini), koji zbog činjenice da su mali mogu
penetrirati membranu ultrafiltera, uglavnom zavisi od adsorpcionog kapaciteta membrane ultrafiltera. U osnovi adsorpcione sposobnosti ultrafiltera je
jonska i hidrofobna interakcija između membrane ultrafiltera i bakterijskih
produkata. Redukcija nivoa endotoksina u tečnosti za dijalizu efikasna je ako
je njena logaritamska vrednost između 3 i 4, pri čemu se za testiranje koristi
lipopolisaharid E.coli ili Pseudomonas aeruginosa, koji se u ultrafiltratu mere
korišćenjem LAL eseja. Ispitivanja u kontrolisanim in vitro uslovima pokazala
su visok retencioni kapacitet komercijalnih ultrafiltera.
Za ultrafiltraciju tečnosti za dijalizu u on-line procedurama koriste se
samo ultrafilteri koji pokazuju odgovarajući retencioni kapacitet za bakterije
i endotoksine (logaritamska vrednost za bakterije >7 i endotoksin > 3). Pored
toga, za ultrafiltere je takođe važno da pokazuju postojanost perfomansi pod
uslovima ponavljanih dezinfekcija sa toplotom i hemikalijama. Naime, integritet ultrafiltera mogu narušiti visoka temperatura, visok hidrostatski pritisak i
hemikalije. Stoga je jako važno da se integritet ultrafiltera redovno proverava upotrebom testa sa pritiskom. Postoji više tipova ultrafiltera, a njihove karekteristike prikazane su u tabeli (tabela 9). U sistemima za on-line proizvodnju tečnosti za dijalizu najčešće se koriste tri tipa ultrafiltera: DIASAFE® Plus
čija je membrana napravljena od polisulfona (Fresenius, Nemačka), U8000®/
U2000® čija je membrana od poliamida (Gambro, Švedska) i Diaclear čija je
membrana napravljena od poliariletera (Hospal, Italija). Sve tri vrste ultrafiltera
imaju sintetske membrane sa hidrofilno-hidrofobnim polimerima koje imaju
sposobnost adsorpcije endotoksina i koje se mogu bezbedno dezinfikovati
103
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
korišćenjem toplote i hemikalija. Dužinu upotrebe ultrafiltera i broj procedura
koje se mogu izvesti za to vreme određuje proizvođač. DIASAFE® Plus ultrafilteri mogu se bezbedno koristiti tokom perioda od 3 meseca ili 100 tretmana (šta
se prvo desi). Ultrafilter U2000 koji proizvodi kompanija Gambro služi samo
za jednokratnu upotrebu i integralni je deo infuzione linije. U Freseniusovom
sistemu mašina uvek izvodi test ispitivanja integriteta filtera pre tretmana.
Tabela 9. Komercijalni ultrafilteri za on-line proizvodnju supstitucione i tečnosti za dijalizu
Proizvođač
naziv ultrafiltera
Amicon- Bellco
DiacleanMulticlean®
Fresenius
Diasafe plus®
Gambro
U2000® U7000®
U8000®
Hospal
Diaclear®
materijal membrane
polisulfon
polisulfon
poliamid
poliarileter
promer vlakana (μ)
75
30
60
60
površina (m2)
2,4
1,8;2,2
0,6/1,4/2,2
2,2
retencija bakterija (%)
100
100
100
100
logaritamska vrednost
redukcije endotoksina
5
7,5
4
>3,5
rezistencija na hlor
da
da
ne
da
Pri tome treba imati na umu da retencioni i adsorpcioni kapacitet ultrafiltera zavisi i od uslova upotrebe (vreme ekspozicije, uslovi dezinfekcije,
količina bakterija i endotoksina u vodi i dr.). Da bi se smanjio rizik od prolaska
bakterija i endotoksina kroz ultrafilter preporučuje se korišćenje dva ultrafiltera u seriji, pri čemu drugi filter služi za bezbednost bolesnika. Ovako proizvedena supstituciona tečnost danas se koristi i za pripremu odnosno ispiranje
ekstrakorporalnog sistema pre i posle tretmana i za boluse infuzije u slučaju
epizoda hipotenzije.
Kod prisustva visokih koncentracija endotoksina u vodi, retencioni kapacitet ultrafiltera može biti prevaziđen odnosno period bezbednog korišćenja
ultrafiltera može biti značajno skraćen (12 dana). Upotreba ultračiste vode i
sterilnog elektrolitskog koncentrata kao i česte dezinfekcije mašine za dijalizu
predstavljaju bazične zahteve za prevenciju prevazilaženja njegovog retencionog kapaciteta.
104
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Mašine za dijalizu
Mašine za dijalizu su poznat izvor bakterijske kontaminacije tečnosti za
dijalizu. Rizik za kontaminaciju mašine za dijalizu zavisi od kompleksnosti hidrauličnog sistema mašine odnosno od prisustva stagnacionih prostora, stepena čistoće tečnosti za dijalizu te od učestalosti i efikasnosti dezinfekcionih
procedura. Za bezbednu proizvodnju ultračiste tečnosti za dijalizu obavezna je
primena specijalno dizajniranih mašina za dijalizu sa ultrafiltracionim modulima (obično dva ultrafiltera u seriji). U zemljama Evropske ekonomske zajednice
ove mašine moraju imati adekvatan sertifikat za upotrebu (CE-znak). Trenutno
na tržištu EU postoji više tipova mašina za dijalizu sa inkorporiranim modulima za on-line produkciju tečnosti za dijalizu kao što su: Fresenius 4008 i 5008,
Gambro AK200S, Bellco Formula 2000, BBraun Dialog i Nikkiso DBB-5 (slika 19).
Slika 19. Neke od mašina za hemodijafiltraciju registrovane u EU
105
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Pored proizvodnje ultračiste tečnosti za dijalizu ove mašine takođe mogu
proizvoditi sterilnu i apirogenu supstitucionu tečnost. Supstituciona tečnost
se proizvodi takođe korišćenjem procesa hladne sterilizacije odnosno upotrebom dodatnih mikrobioloških ultrafiltera inkorporisanih u hidraulični sistem
mašine i/ili infuzione linije za supstitucionu tečnost. Kompletna integracija ultrafiltera u mašinu za dijalizu i automatski kontrolni sistem za infuziju supstitucione tečnosti omogućavaju korišćenje ovih mašina i izvođenje standardne
hemodijalize. Postoje izvesne razlike u dizajnu i operacionom sistemu ovih
mašina. Mašina Gambro ULTRA ima tri mikrobiološka ultrafiltera (slika 20).
Slika 20. Shematski prikaz mašina za dijalizu sa on-line proizvodnjom
dijalizne i supstitucione tečnosti
(A=kiseli rastvor, B=bikarbonatni rastvor, UF=ultrafilter)
Prvi služi kao filter vode za dijalizu i štiti mašinu od kontaminacije čiji
je izvor voda za dijalizu. Drugi ultrafilter purifikuje tečnost za dijalizu i štiti
mašinu od kontaminacije čiji je izvor elektrolitski koncentrat. Treći ultrafiltar
(U2000®, površina 0,2 m2) koristi se jednokratno, odnosno tokom samo jedne
106
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
dijalizne procedure i inkorporisan je u infuzionu liniju. Ovaj ultrafilter služi za
dodatnu purifikaciju supstitucione tečnosti. Prva dva ultrafiltera (U 8000S®,
površina 2,2 m2) inkorporisana su u hidrauličnu cirkulaciju mašine za dijalizu.
Oni se dezinfikuju zajedno sa mašinom i menjaju se u skladu sa preporukom
proizvođača. Membrana ultrafiltera proizvedena je od poliamida. Kod ove
mašine za izvođenje on-line procedura može se koristiti voda za dijalizu koja
ispunjava standarde Evropske farmakopeje ili AAMI.
Freseniusova mašina nema ultrafilter za dijaliznu vodu na ulasku u mašinu. Ona ima dva ultrafiltera od kojih je prvi (Diasafe plus®) pozicioniran na
mestu izlaska tečnosti za dijalizu. Ovaj ultrafilter uklanja bakterije i pirogene iz
tečnosti za dijalizu. Drugi ultrafilter je pozicioniran u tok dela tečnosti koji se
odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Infuziona linija za supstitucionu
tečnost ima ugrađenu antikontaminacionu komoru koja sprečava retrogradni
tok ove tečnosti. Dakle, oba ultrafiltera su inkorporisana u dijaliznu mašinu
i dezinfikuju se zajedno sa istom. Smatra se da je tečnost sterilna već posle
prolaska kroz prvi ultrafilter, te drugi ultrafilter služi samo kao obezbeđenje za
slučaj greške na prvom. Freseniusove OLP-mašine sada imaju opciju on-line
testiranja integriteta ultrafiltera koje se obavlja automatski i periodično pre
započinjanja ili tokom same dijalize.
Kod oba sistema postoji modul za infuziju koji ima pumpu sa mogućnošću infundovanja do 250 ml tečnosti u minuti i brojačem ili pokazivačem ukupnog volumena infundovane tečnosti. Modul infuzione pumpe dezinfikuje se
simultano sa mašinom i vezan je za generalni alarmni sistem mašine. Frakcija
sveže tečnosti za dijalizu proizvedene u dijaliznoj mašini odvodi se na infuzionu pumpu koja je ubacuje u krvnu liniju zahvaljujući komori za balans tečnosti HDF monitora. Protok infuzata kompenzovan je sa ekvivalentnom količinom ultrafiltrata koji nastaje filtracijom krvi preko membrane dijalizatora.
Sistem za protok tečnosti (od ulaska dijalizne vode u mašinu do ulaska
tečnosti za dijalizu u dijalizator) treba da je od materijala koji se može često
i kompletno dezinfikovati. U hidrauličnom sistemu ne smeju postojati mrtvi
prostori odnosno delovi bez mogućnosti drenaže. U cilju prevencije stvaranja
bakterijskog biofilma dezinfekcija ovog sistema mora da se radi prilikom svake dijalize. Za dezinfekciju se preferira primena tople vode, a kada mašina nije
107
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
u upotrebi (noć, vikend) ona se puni hemijskim dezinficijensom pri čemu se
obično koristi persirćetna kiselina. Ispiranje mašine traje 40 minuta, automatski je programirano i ne zahteva angažovanje medicinskog tehničara.
HIGIJENSKO RUKOVANJE SISTEMOM
Bezbednost on-line proizvodnje supstitucione tečnosti i tečnosti za dijalizu zahteva striktno i permanentno pridržavanje uslovima upotrebe i rukovanja.
Higijensko rukovanje WTS-om je od krucijalnog značaja za održavanje
adekvatnog stepena mikrobiološke bezbednosti. Cilj ovoga je zadržavanje
bakterijske kontaminacije na niskom nivou i ono uključuje:
x održavanje ultračistoće vode i
x prevenciju rekontaminacije distribucionog sistema i dijaliznih mašina.
U cilju održavanja ultračistoće vode neophodne su česte dezinfekcije
sistema za tretman vode, destrukcija bakterijskog biofilma hemijskim agensima, promena filtera i cevi u regularnim intervalima i održavanje permanentne
recirkulacije vode u distribucionom sistemu. Optimalnu učestalost dezinfekcije teško je odrediti i ona zavisi od kinetike kontaminacije posle dezinfekcije. Idealno bi bilo da se sistem za preradu vode dezinfikuje jednom nedeljno
primenom kombinacije hemijske (rastvori bazirani na persirćetnoj kiseliniDialoxâ, Air Liquide, Paris-F) i toplotne dezinfekcije (vodena para). Opšte je
prihvaćeno da se kompletna dezinfekcija WTS-a radi u jednomesečnim intervalima, ali ovi intervali mogu biti i kraći što zavisi od rezultata mikrobiološkog
ispitivanja permeata. Na početku recirkulacione petlje mogu se ugraditi mikrofilteri koji imaju sposobnost zadržavanja pirogenih supstancija. Ovi mikrofilteri moraju se menjati u regularnim vremenskim intervalima.
Dijalizne mašine predstavljaju idealno mesto za bakterijsku kontaminaciju.
Neadekvatan sistem za cirkulaciju tečnosti u mašini i neadekvatnost dezinfekcije mašine mogu favorizovati rast bakterija i formiranje biofilma na hidrauličkom
sistemu mašine. Glavni izvor mikrobiološke kontaminacije tečnosti za dijalizu
je bikarbonatni rastvor koji može biti kontaminiran bakterijama kao što je
108
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Pseudomonas i koji takođe može favorizovati rast bakterija prisutnih u vodi za
dijalizu. Ranije se elektrolitski koncentrat nalazio u dva odvojena plastična kontejnera (A za kiseli i B za bikarbonatni). Danas se bikarbonatni koncentrat isporučuje uglavnom u obliku rastvorljivog praška od kojeg se u dijaliznoj mašini
pravi rastvor. Na ovaj način se značajno smanjuje rizik od bakterijske kontaminacije. I kiseli elektrolitski rastvor zbog sadržaja dekstroze može favorizovati
rast nekih bakterija. Bakterijska kontaminacija kiselog elektrolitskog rastvora
može nastati prilikom otvaranja plastičnog kontejnera i stavljanja cevčice za
usisavanje rastvora u dijaliznu mašinu. Zbog toga ova cevčica mora biti čista
i redovno dezinfikovana. Neke kompanije danas i kiseli rastvor isporučuju u
zatvorenim sterilnim kesama (SelectaBag®-Gambro, Švedska)
Dakle, higijensko rukovanje dijaliznom mašinom uključuje:
x regularno čišćenje hidrauličnog sistema sa deterdžentom u cilju
odstranjivanja organskih depozita,
x dekalcifikaciju hidrauličnog sistema korišćenjem kiselih rastvora,
x dezinfekciju upotrebom odgovarajućih hemijskih agensa i/ili toplote,
x primenu sterilnog tečnog elektrolitskog koncentrata ili elektrolitskog
koncentrata u prahu i
x periodične promene mikrobioloških ultrafiltera prema preporuci
proizvođača.
U slučaju visokog stepena bakterijske kontaminacije i/ili formiranja bakterijskog biofilma hidraulične cevi u mašini moraju se zameniti. Dekalcifikacija i dezinfekcija se moraju uvek izvoditi u skladu sa preporukama proizvođača
mašine kako bi se osigurala adekvatna prevencija kontaminacije i oštećenja
materijala od kojih je mašina napravljena.
MIKROBIOLOŠKI NADZOR
Mikrobiološka kontaminacija tečnosti za dijalizu ima tri potencijalna izvora: sistem za preradu vode, elektrolitski rastvor i dijalizna mašina.
Rano otkrivanje kontaminacije podrazumeva čestu mikrobiološku kon109
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
trolu supstitucione tečnosti i tečnosti za dijalizu. Mikrobiološka analiza dijalizne tečnosti na mestu njene upotrebe (pre ulaska u dijalizator) nije potrebna
ako se koriste mašine opremljene sa retencionim ultrafilterima za bakterije i
endotoksin (npr. Diasafe plus®) i pod uslovom da se ti ultrafilteri koriste, kontrolišu i menjaju u skladu sa instrukcijama proizvođača. Izuzetak je ukoliko sam
proizvođač u svojim instrukcijama zahteva da se mikrobiološki testovi rade. Ispravnost funkcionisanja mašine i integritet ultrafiltera testira se pre svake dijalizne procedure tokom T1 testa. Hemijska analiza ultračiste tečnosti za dijalizu
takođe nije potrebna pošto je urađena hemijska analiza vode i koncentrata, a
T1 test na dijaliznoj mašini garantuje ispravno funkcionisanje mašine.
Glavni problem u proveri mikrobiološkog kvaliteta on-line proizvedene
dijalizne/supstitucione tečnosti je nemogućnost da se to obavi pre njene primene. Mikrobiološki kvalitet tečnosti se, zapravo, proverava a posteriori odnosno posle upotrebe. Praćenje mikrobiološkog kvaliteta dijalizne/supstitucione tečnosti podrazumeva redovne preglede vode za dijalizu, dijalizne i supstitucione tečnosti. Ovi pregledi moraju biti rađeni u regularnim intervalima i
od strane kvalifikovanog lica (farmaceut, mikrobiolog ili specijalista higijene).
Dokumentacija o instalaciji, monitoringu, održavanju i dezinfekciji sistema za
obradu vode treba da bude čuvana u skladu sa nacionalnom regulativom, a u
odsustvu iste, treba da bude čuvana tokom istog perioda kao i klinička dokumentacija (istorije bolesti i dr.). Pored mikrobiološkog praćenja, od ogromne
je važnosti i odgovarajuće održavanje, čišćenje i dezinfekcija celog sistema
za on-line proizvodnju dijalizne/supstitucione tečnosti, o čemu je pisano u
prethodnom delu teksta. Važnost ovoga je potencirana činjenicom da se mikrobiološki kvalitet tečnosti proverava posle njene upotrebe (a posteriori).
ÐTestovi za ispitivanje kontaminacije tečnosti
Tečnost se uvek ispituje na prisustvo bakterija i endotoksina jer su istraživanja pokazala da nema korelacije između broja bakterija i koncentracije endotoksina. U praćenju stepena kontaminacije moraju se koristiti najsenzitivnije metode mikrobiološke kvantifikacije. Bazični princip mikrobiološke kvantifikacije (bakteriometrijski koncept) u ispitivanim uzorcima tečnosti je da se
110
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
kultivisanjem obezbede idealni uslovi da svaki živi mikroorganizam prisutan
u tečnosti poraste u koloniju koja se može identifikovati i izbrojati. Rezultat
se izražava brojem kolonija u mililitru zasejane tečnosti (CFU/ml). Načelno se
uzorci tečnosti za analizu uzimaju u najgore vreme (neposredno pre dezinfekcije sistema ili pre zamene mikrobioloških ultrafiltera). Svako odstupanje
od prihvaćenih standarda mikrobiološkog kvaliteta tečnosti zahteva identifikaciju problema, a dok se isti ne reši neophodna je češća zamena ultrafiltera i
agresivnija dezinfekcija sistema.
Prisustvo endotoksina u dijalizatu rezultat je prisustva bakterija koje se
razmnožavaju u vodi (Pseudomonas i dr.). Za određivanje koncentracije endotoksina u dijalizatu i infuzatu još uvek se najčešće koristi LAL (limulus amoebocyte lysate) esej. Prag detekcije endotoksina kod standardnog LAL eseja
(gel clot metoda) je 0,03 EU/ml. Kinetski LAL dilucioni esej ima veću senzitivnost - prag detekcije endotoksina je 0,001 EU/ml. Pirogena doza endotoksina za ljude je 10-20 EU/kg telesne težine. Senzitivnost LAL eseja omogućava
merenje subpirogenih koncentracija endotoksina. Uprkos rasprostranjenoj
primeni, LAL esej se ne može smatrati zlatnim standardom za detekciju citokin indukujućih supstancija u dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti. Naime, ovim
testom se otkriva klasičan endotoksin (LPS i lipid A) a ne mogu se otkriti pirogene supstancije koje ne potiču od endotoksina, kao što su peptidoglikani,
muramil-dipeptidi, stafilokokni toksični šok protein i egzotoksin A. Isto tako
ovaj test daje pozitivne rezultate i kod prisustva nekih nepirogenih supstancija. Skoro je opisan vrlo senzitivan metod za detekciju peptidoglikana korišćenjem plazme larve svilene bube. Ova metoda se ne upotrebljava rutinski
zbog svoje kompleksnosti i malog kliničkog značaja. Za indirektnu detekciju
prisustva endotoksina u krvi bolesnika koriste se neki drugi testovi kao što
su merenje telesne temperature bolesnika ("human fever assay"), merenje
serumskog nivoa CRP, esej sa monocitima periferne krvi i merenje serumske
koncentracije citokina. Provera telesne temperature bolesnika pre i posle dijalizne sesije jednostavan je i senzitivan klinički parametar čija je primena u
praksi obavezna. Porast telesne temperature tokom i neposredno posle dijalizne sesije budi sumnju u sterilnost infuzata i nalaže pažljivu mikrobiološku
evaluaciju celog sistema radi detekcije i eradikacije bakterijske kontaminacije.
111
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
CRP je takođe vrlo senzitivan marker hronične mikroinflamacije kod dijalizom
lečenih bolesnika i može se koristiti kao surogat za praćenje produkcije proinflamatornih citokina. Međutim, povećana produkcija citokina ne mora obavezno biti posledica mikrobiološke kontaminacije dijalizata. Esej sa monocitima
periferne krvi i merenje serumske koncentracije proinflamatornih citokina
uglavnom se koristi u istraživačke svrhe.
ÐTehnika uzimanja uzoraka tečnosti za mikrobiološko ispitivanje
U skladu sa preporukama Nemačkog udruženja nefrologa (DafKN) uzorci
dijalizne vode za analizu se uzimaju sa više mesta: na mestu ulaska vode u sistem za preradu, posle omekšivača, pre i posle reverzne osmoze i na ulasku u
dijaliznu mašinu. Mesta sa kojih se uzorci vode uzimaju treba prethodno dezinfikovati plamenom. Posle prethodnog ispuštanja 5-10 litara vode, uzorak od
100 ml vode uzima se u sterilni stakleni kontejner. Uzorci dijalizata se uzimaju
na kraju dijalizne procedure. Mesto uzimanja je tuba za dijalizat, neposredno
pre ili posle dijalizatora (diskonekcijom tube od dijalizatora ili korišćenjem
sterilnih mesta za uzorke). Uzorak od 100 ml efluentnog dijalizata uzima se u
sterilne kontejnere posle prethodnog ispuštanja 500-1000 ml dijalizata. Vreme skladištenja i transporta uzoraka ne treba da prelazi 30 minuta. Staklene
kontejnere sa uzorcima treba čuvati u frižideru na temperaturi od 4-80 C, a
analizu uzoraka treba uraditi unutar 24 sata od momenta uzimanja.
ÐTehnika mikrobiološkog ispitivanja
Uzorak od 100 ml ispitivane tečnosti propušta se kroz filter sa membranom čiji je promer pora od 0,22 do 0,45 μm, a potom se membrana zasejava
na odgovarajuće podloge. Za detekciju bakterijske kontaminacija najbolje rezultate daje zasejavanje uzoraka tečnosti na slabo hranjive podloge (R2A - Reasoner 2 Agar) ili podloge sa ekstraktom tripton glukoze -TGE, uz prolongiranu
inkubaciju trajanja 7 –14 dana na sobnoj temperaturi (20-220 C). Bakterijske
kolonije (CFU/ml) se broje sedmog dana posle zasejavanja. Ukoliko dođe do
porasta bakterija neophodno je uraditi njihovu identifikaciju. Za ispitivanje
112
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
gljivica koristi se agar sa ekstraktom maltoze (MEA), a uslovi kultivisanja su isti
kao kod bakterija.
Testiranje treba sporovoditi najmanje jednom mesečno, a u slučaju pojave pirogenih reakcija i češće. Testiranje takođe treba uraditi posle svake intervencije (popravke) na sistemu za proizvodnju vode ili na dijaliznoj mašini. Kod
kontaminiranih dijaliznih mašina neophodno je promeniti tube za dijaliznu
tečnost i izvršiti dodatnu dezinfekciju celog hidrauličnog sistema korišćenjem
hemikalija ili toplote. Kada nivo kontaminacije prevazilazi preporučene standarde potrebno je primeniti kombinovane dezinfekcione procedure (hemijska,
toplotna ili mešana) u češćim intervalima. Brz porast broja bakterija u vodi ili
dijalizatu posle sprovedene dezinfekcije sugeriše mogućnost značajnog formiranja bakterijskog biofilma u hidrauličnom sistemu što takođe zahteva promenu tuba u sistemu za preradu vode i/ili dijaliznoj mašini.
BEZBEDNOST PRIMENE WTS-A
Incidencija pirogenih reakcija kod upotrebe on-line proizvedene supstitucione tečnosti, prema rezultatima više studija, kreće se od 0 do 0,3%, pri
čemu ni jedan od autora nije opisao ozbiljne pirogene reakcije. Tako su kod
primene Freseniusovog on-line sistema Canaud i saradnici registrovali incidenciju pirogenih reakcija od 0,3% (3,6 pirogenih reakcija/10 000 dijaliza) što
je značajno manje u odnosu na incidenciju pirogenih reakcija kod high-flux
hemodijalize. U evropskoj multicentarskoj studiji Vaslaki-a i saradnika, tokom
9000 dijaliznih procedura, u kojima je korišćen Freseniusov on-line sistem,
nije registrovana ni jedna pirogena reakcija. Najveći detektovani nivo pirogena u ovoj studiji bio je 0,0281 IU/ml, što je mnogo manje od 0,25 IU/ml koliko
je prema Farmakopeji dozvoljeno za komercijalno proizvedenu supstitucionu
tečnost. Međutim, imajući u vidu veliku količinu supstitucione tečnosti koju
bolesnik primi tokom konvektivnih procedura (hemodijafiltracija i hemofiltracija), dozvoljena koncentracija endotoksina u supstitucionoj tečnosti mora
biti mnogo manja (npr. 0,03 IU/ml) kako se ne bi dostigla pirogena doza endotoksina od 10 do 40 IU/kg telesne težine. Analiza on-line proizvedene supsti113
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
tucione tečnosti u ovoj studiji pokazala je da se njen mikrobiološki kvalitet
ne razlikuje od kvaliteta komercijalne supstitucione tečnosti i apirogenog
fiziološkog rastvora. Štaviše, tečnost za dijalizu proizvedena u ovom sistemu
se po mikrobiološkom kvalitetu nije razlikovala od supstitucione tečnosti. Prema registru Zapadne Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod primene
komercijalne supstitucione tečnosti bila je 0,19%, pri čemu su neke reakcije
bile jako ozbiljne i imale su smrtni ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi
i smrtni ishod kod 12 bolesnika). Autori smatraju, da se on-line proizvodnjom
supstitucione tečnosti izbegava onaj period, od proizvodnje do primene iste,
tokom kojeg je moguće razmnožavanje bakterija.
EKONOMSKO-TEHNIČKI ASPEKT
Praktično neograničena količina supstitucione tečnosti koja se može
proizvesti u on-line sistemu omogućava da se ona koristi za punjenje i ispiranje dijalizatora ili tretman hipotenzije tokom dijalizne procedure. Ovo u
izvesnoj meri smanjuje cenu tretmana, odnosno, kompenzira veću potrošnju
elektrolitskog koncentrata koja je potrebna za izvođenje ove metode.
Inkorporacija on-line sistema u dijaliznu mašinu smanjuje tehničku kompleksnost cele procedure.
REGULATORNI ASPEKT
Uprkos ogromnom uticaju tečnosti za dijalizu na stepen biokompatibilnosti dijalize i potencijalnim štetnim efektima na zdravlje bolesnika, još uvek
ne postoji konsenzus između lekara i zdravstvene administracije oko optimalnog stepena čistoće tečnosti za dijalizu koji je potreban u različitim dijaliznim procedurama. Regulative variraju od zemlje do zemlje. Sa medicinske i
naučne tačke gledišta, evidentno je da čistoća tečnosti za dijalizu predstavlja
jednu od najbitnijih komponenti biokompatibilnosti sistema za dijalizu.
Postoje dokazi da se stanje hronične inflamacije kod bolesnika koji se leče
114
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
hemodijalizom može u velikoj meri sprečiti ili ublažiti primenom ultračiste
tečnosti za dijalizu. Evropski vodič dobre kliničke prakse (EBPG) i Vodič japanskog udruženja za dijalizu preporučuju upotrebu ultračiste vode u svim
modalitetima hemodijalize.
Prema direktivi za medicinska sredstva (The Medical Devices Directive),
komercijalna supstituciona tečnost se smatra medicinskim proizvodom i s tim
u vezi je njen kvalitet regulisan Farmakopejom. Prema Farmakopeji bolesniku
se ne sme infundovati više od 10 litara supstitucione tečnosti kako se ne bi
prekoračio gornji dozvoljeni limit količine endotoksina koju bolesnik može
primiti tokom jedne procedure. Zahvaljujući samodisciplini proizvođača
sadržaj endotoksina u komercijalnoj supstitucionoj tečnosti mnogo je manji
od dozvoljenog, čime je omogućena bezbedna primena ove tečnosti u
kliničkoj praksi.
On-line proizvodnja supstitucione tečnosti korišćenjem hladne sterilizacije tečnosti za dijalizu prihvaćena je u nekoliko zemalja Evropske zajednice
(ECC). Ipak, prema Farmakopeji ovako proizvedena supstituciona tečnost ne
ispunjava sve kriterijume infuzionog rastvora. Naime, prema tim kriterijumima 1 ml supstitucione tečnosti bi trebalo da sadrži manje od 10-6 CFU/ml. Kako
je teško određivati tako mali broj bakterija, moraju se primenjivati statističke
metode. Glavni problem u odobravanju primene on-line supstitucione
tečnosti bio je ipak vezan za činjenicu da se njen kvalitet ne može proveriti
pre primene. Bez obzira na sve, regulatorna tela u mnogim zemljama prihvatila su kliničku primenu on-line proizvedene supstitucione tečnosti na osnovu
validirane analize rizika proizvođača takvih sistema, a u Evropi je prihvačeno,
pod uslovom da se krajnji korisnik pridržava preporuka proizvođača, posebno u pogledu mera dezinfekcije. U prihvatanju on-line supstitucione tečnosti
za kliničku primenu pomogla je činjenica da i sam dijalizat, čiji mikrobiološki
kvalitet može biti čak i manji, ulazi u krv bolesnika putem mehanizma povratnog transporta, posebno kod primene visoko-permeabilnih dijaliznih
membrana u high-flux hemodijalizi. U međuvremenu su razvijeni internacionalni standardi koji specificiraju minimalne zahteve za on-line proizvedenu
ultračistu dijaliznu tečnost i supstitucionu tečnost, kao i vodiči za pripremu
ovih tečnosti.
115
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U nekim zemljama (Evropa, Japan, SAD) tečnost za dijalizu se još uvek
tretira kao medicinsko sredstvo, a ne kao lek. Prema direktivi za medicinska
sredstva (93/42/EEC) mašine za hemodijafiltraciju i elektrolitski koncentrat za
on-line hemodijafiltraciju se kategorišu kao medicinska sredstva. To znači da
onaj ko upotrebljava medicinsko sredstvo mora da obrati pažnju na sadržaj
prateće dokumentacije, odnosno oznake i instrukcije za upotrebu, koje su
jedini validan dokument za donošenje odluke da li se dato sredstvo može
upotrebiti za specifični tretman koji se namerava pružiti bolesniku. CE znak
označava bezbednost tog sredstva samo za primenu u nameni koju je odredio proizvođač ili koju definiše prateća dokumentacija.
PREPORUČENA LITERATURA
1. Aoike I. Characteristics of Central Dialysis Fluid Delivery System and Single Patient
Dialysis Machine for HDF. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration –
A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 99-106.
2. Bonnie-Schorn E, Grassmann A, Uhlenbusch-Korwer I, et al. Water Quality in
Hemodialysis. Pabst Science Publishers, Lengerich, 1998.
3. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiologic purity of dialysate: rationale and
technical aspects. Blood Purif 2000; 18:200-13.
4. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiological purity of dialysate for on-line
substitution fluid preparation. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):21-30.
5. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodiafiltration: state of the art.
Nephrol Dial Transplant 1998; 5:3-11.
6. Canaud B, Bosc JY, Moragues-Leray H, et al. On-line haemodiafiltration. Safety
and efficacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl
1):60-7.
7. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based
dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in
ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(Suppl 3):98-105.
8. Canaud B, Martin K, Morena M, et al. Monitoring the microbial of the treated
water and dialysate. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):325-36.
9. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, et al. Which level of cytokine production is
critical in haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl7):55-60.
116
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
10. Cappelli G, Perrone S, Ciuffreda A. Water quality for on-line haemodiafiltration.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):12-6.
11. Cappelli G, Perrone S, Inguaggiato P, et al. Design of water treatment plants in
the year 2000 and beyond. Saudi Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):398-405.
12. De Francisko ALM, Perez-Garcia R. Ultrapure dialysate and its effect on patients
outcome. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):406-12.
13. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution
fluids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications
of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York, 2000; 29-40.
14. ISO 23500:2011(E). Guidance for the preparation and quality management of
fluids for haemodialysis and related therapies.
15. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Renal Replace
Ther 1999; 6:195-208.
16. Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical benefit vs increased complexity
and risk. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2101-5.
17. Ledebo I. Ultrapure dialysis fluid – how pure is it and do we need it? Nephrol Dial
Transplant 2007;22:20-3.
18. Lonnemann G, Koch KM. Efficacy of ultra-pure dialysate in the therapy and
prevention of haemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant
2001; 16(Suppl4):17-22.
19. Lonnemann G, Krautzig S, Koch KM. Quality of water and dialysate in
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(6):946-9.
20. Lonnemann G. Assesment of the quality of dialysate. Nephrol Dial Transplant
1998; 5:17-20.
21. Lonnemann G. Should ultra-pure dialysate be mandatory? Nephrol Dial
Transplant 2000; 15(Suppl 1):55-9.
22. Lonnemann G. The quality of dialysate: An integrated approach. Kidney Int 2000;
58(Suppl 76):112-9.
23. Morgera S, Heering P, Szentandrasi T, et al. Comparison of a lactate- versus
acetate-based hemofiltration replacement fluid in patients with acute renal failure.
Renal Failure 1997; 19(1):155-64.
24. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:
Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udžbenike i nastavna
sredstva, Beograd 1999;543-629.
25. Panichi V, De Pietro S, Andreini B, et al. Cytokine production in
haemodiafiltration: a multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:173744.
26. Pirovano D. Regulatory issues for on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13(Suppl 5):21-3.
117
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
27. Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, et al. Convective treatments with on-line
production of replacement fluid: a clinical experience lasting 6 years. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13:363-9.
28. Pizzarelli F, Maggiore Q. Clinical perspectives of on-line haemodiafiltration.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):34-7.
29. Rangel A, Kim J, Kaushik M et al. Backfiltration: Past, Present and Future. Contrib
Nephrol 2001;175:35-45.
30. Sternby J. A decade of experience with on-line hemofiltration/hemodiafiltration.
In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:New methods. Contrib
Nephrol, Basel, Krager, 1994; 108:1-11.
31. Thomas AN, Guy JM, Kishen IF, et al. Comparison of lactate and bicarbonate
buffered haemofiltration fluids: use in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant
1997; 12:1212-7.
32. Tielemans C, Husson C, Schurmans T, et al. Effects of ultrapure and non-sterile
dialysate on the inflammatory response during in vitro hemodialysis. Kidney Int
1996; 49:236-43.
33. Vaslaki L, Karatson A, Voros P, et al. Can sterile and pyrogen-free online substitution fluid be routinely delivered? A multicentric study on the
microbiological safety of on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000;
15(Suppl 1):74-8.
34. Vilar E, Farrington K, Bates C et al. Optimizing Home Dialysis: Role of
Hemodiafiltration. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A
New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 64-77.
35. von Albertini B. Producing on-line ultrapure dialysis fluid. Contrib Nephrol
2011;175:46-56.
36. Ward R. Ultrapure Dialysate. Seminar in Dialysis 2004;6:489-97.
37. Wei SS, Paganini EP, Cressman MD, et al. Use of hemodiafiltration to enhance
delivered dialysis. ASAIO J 1994; 40:977-80.
118
VI
„+,*+)/8;“
+(02',-$/,=$
D
ijaliza sa primenom visoko-permeabilnih membrana ("high-flux" dijaliza anglosaksonskih autora) je forma hemodijalize čija je suštinska
karakteristika primena hidrofobnih membrana sa visokim KoA za ureju i visokim koeficijentom ultrafiltracije.
Za izvođenje ove vrste hemodijalize, kao i kod hemodijafiltracije, koriste se membrane sa visokom hidrauličnom permeabilnošću, zbog čega i u
ovoj proceduri postoji neizbežna ekscesivna ultrafiltracija krvi. Međutim, za
razliku od hemodijafiltracije, kod high-flux hemodijalize ne postoji klasična
nadoknada ultrafiltracionog volumena putem infuzije supstitucione tečnosti.
Ekscesivna ultrafiltracija u high-flux dijalizi kompenzuje se povratnom filtracijom dijalizata u krv bolesnika. Povratna filtracija dijalizata u krv odigrava se u
samom dijalizatoru i direktni je rezultat ultrafiltracione kontrole mašine odnosno profila transmembranskog pritiska u dijalizatoru (slika 21).
Dakle, ekscesivna ultrafiltracija zapravo se može smatrati modalitetom
on-line proizvodnje supstitucione tečnosti, a povratna filtracija dijalizata u
krv može se smatrati automatskom supstitucijom tečnosti koja se iz krvi gubi
putem ekscesivne ultrafiltracije. Zbog toga je moguće high-flux hemodijalizu,
u širem smislu, smatrati oblikom hemodijafiltracije. Ovakav način on-line pripreme supstitucione tečnosti iskorišćen je u nekim modalitetima hemodijafiltracije ("double high-flux hemodiafiltration" "push-pull hemodiafiltration") o
kojima će više reči biti u drugom poglavlju.
119
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 21. Shematski prikaz high-flux hemodijalize
TEHNIČKI ASPEKTI HIGH FLUX DIJALIZE
Za izvođenje high-flux hemodijalize potrebno je sledeće:
t
t
t
t
mašina za dijalizu sa kontrolisanom ultrafiltracijom,
dijalizator sa visokopermeabilnom membranom i
ultračista tečnost za dijalizu.
dijalizne mašine
Primena mašina sa kontrolisanom ultrafiltracijom neophodna je zbog
neizbežne ekscesivne ultrafiltracije krvi koja se dešava tokom dijalize sa visoko-permeabilnim membranama. Male greške, koje se dešavaju pri ručnom
podešavanju transmembranskog pritiska, mogu za relativno kratko vreme
dovesti do velikog gubitka tečnosti iz organizma, sa posledičnom arterijskom
hipotenzijom i drugim komplikacijama.
120
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Dijalizatori
Visoko-permeabilne membrane koje se koriste za izvođenje high-flux dijalize uglavnom su napravljene od sintetskih materijala, a od skoro se na tržištu pojavljuju i visoko-permeabilne membrane napravljenje od modifikovane
celuloze odnosno celuloznog triacetata. U odnosu na nisko-permeabilne, ove
membrane imaju značajno veću permeabilnost za vodu i krupnije čestice (naročito čestice sa rasponom molekulske mase od 1000 D do 12000 D). Tako se
primenom ovih membrana, u odnosu na konvencionalne celulozne membrane, ostvaruje približno 3 puta veći klirens vitamina B12 (1355 daltona) i 12
puta veći klirens inulina (~ 5200 daltona). Za razliku od nisko-permeabilnih
membrana, high-flux membrane su propustljive za β2-mikroglobulin (11800
daltona), a njegov klirens se kreće od 30 do 50 ml/min.
Tečnost za dijalizu
Za izvođenje high-flux dijalize neophodno je koristiti tečnost za dijalizu
bikarbonatnog tipa. Zbog visoke permeabilnosti high-flux membrane odnosno visokog difuzijskog povratnog transporta preko iste, primena acetatnog
rastvora neminovno dovodi do ulaska u cirkulaciju većih količina acetata, što
za posledicu ima izraženije ispoljavanje neželjenih efekata (hipotenzija, glavobolja i dr.).
Stopa povratne filtracije dijalizata u krv bolesnika zavisi od stepena hidraulične permeabilnosti membrane i brzine protoka krvi. Leypoldt i saradnici su
izračunali da se kod primene polisulfonskog dijalizatora F60 (Fresenius) i protoka krvi od 340 ml/min, povratnom filtracijom u krv bolesnika unese 7-9 ml dijalizata u minuti. Zbog toga se opravdano pretpostavljalo da će tokom high-flux
dijalize dolaziti do izraženijeg prolaska pirogena iz dijalizata u krv bolesnika. In
vitro ispitivanja povratnog transporta endotoksina preko visoko-permeabilnih
membrana za dijalizu dala su kontroverzne rezultate. Međutim, velike retrospektivne i prospektivne kliničke studije u SAD pokazuju da ne postoji veća
učestalost pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih membrana.
Učestalost pirogenih reakcija veća je samo u slučajevima višekratne upotrebe
121
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
dijalizatora sa visoko-permeabilnim membranama ("reuse"). Zbog toga neki
autori smatraju da je za prevenciju pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih membrana dovoljna mera koju sačinjavaju upotreba vode i tečnosti
za dijalizu čiji mikrobiološki kvalitet zadovoljava AAMI standarde. Međutim,
imajući u vidu najnovija saznanja o značaju tečnosti za dijalizu u patogenezi
hroničnih komplikacija dijalize i činjenicu da veliki broj dijaliznih centara ne
ispunjava AAMI standarde, većina autora, uključujući i EBPG, smatra da je u
high-flux dijalizi neophodno koristiti ultračistu tečnost za dijalizu.
KLINIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE
Prednosti high-flux dijalize
Prednosti high-flux dijalize u odnosu na standardnu dijalizu su sledeće:
t
t
bolja eliminacija uremijskih toksina (posebno toksina veće molekulske
mase) i
veći stepen biokompatibilnosti procedure.
Ðeliminacija uremijskih toksina
Klirensi malih molekula u high-flux dijalizi veći su u odnosu na standardnu dijalizu zbog veće permeabilnosti membrane za dijalizu i doprinosa
konvektivnog transporta. Kao i kod standardne dijalize klirens malih molekula zavisi od površine membrane, brzine protoka krvi, brzine protoka tečnosti
za dijalizu i dužine trajanja procedure. Dijalizatori koji se koriste za izvođenje
high-flux dijalize imaju membranu čija površina i permeabilnost, pri visokim
protocima krvi i tečnosti za dijalizu, obezbeđuje ostvarivanje klirensa ureje
od preko 200 ml/min. Korišćenjem dijalizatora F80 (polisulfonska membrana
površine 1,8 m2 ), protoka krvi 300 ml/min, protoka tečnosti za dijalizu 500 ml/
min i trajanja procedure od 240 min, prosečna ostvarena vrednost indeksa
urea Kt/V kod naših bolesnika je bila 1,35.
122
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase koja je bazirana
na konvektivnom transportu i adsorpcionim sposobnostima membrane, daje
high-flux dijalizi novi kvalitet u odnosu na standardnu dijalizu.
U pogledu količine konvektivnog transporta high-flux dijaliza je verovatno slična hemodijafiltraciji sa malim volumenom tokom koje bolesnik primi
10 litara supstitucione tečnosti ("soft hemodiafiltration" anglosaksonskih autora). I klinička iskustva pokazuju da se ove dve procedure ne razlikuju značajno u pogledu učestalosti akutnih intradijaliznih komplikacija, serumskog
nivoa beta-2 mikroglobulina i nutricionog statusa bolesnika. Hemodijafiltracija sa malim volumenom se danas primenjuje uglavnom u cilju izbegavanja
povratne filtracije dijalizata u krv bolesnika.
Klirens beta-2 mikroglobulina tokom high-flux hemodijalize kreće se oko
30 ml/min, što korespondira sa intradijaliznim smanjenjem serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina za 53%. Uprkos značajnom postdijaliznom porastu koncentracije za oko 42% (“rebound”), duža primena high-flux hemodijalize dovodi do značajnog smanjenja predijalizne serumske koncentracije
beta-2 mikroglobulina, koja je za 30-40% niža u odnosu standardnu dijalizu
sa celuloznim membranama. S druge strane, eliminacija beta-2 mikroglobulina tokom high-flux dijalize je za 30% manja u odnosu na eliminaciju tokom
hemofiltracije.
Pored beta-2 mikroglobulina, high-flux dijaliza je efikasna i u eliminaciji
drugih uremijskih toksina veće molekulske mase. Tako primena visoko-permeabilnih membrana (AN-69 i polisulfonskih) dovodi do smanjenja serumskog nivoa AGE za 48-61%, dok primena konvencionalnih celuloznih membrana uopšte ne utiče na serumsku koncentraciju ovih supstancija. Najnovija
saznanja sugerišu involviranost AGE u patogenezu ubrzane ateroskleroze,
proliferativno-fibrotičnih komplikacija dijebetesa i procesa starenja, posebno
kod bolesnika sa šećernom bolešću. Molekule beta-2 mikroglobulina modifikovane sa AGE su identifikovane u amiloidu bolesnika na dijalizi i one, izgleda,
imaju centralnu ulogu u inflamatornoj reakciji tkiva koju amiloid indukuje.
U više kliničkih studija je pokazano da primena high-flux dijalize poboljšava ili stabilizuje uremijsku perifernu neuropatiju, što se objašnjava efikasnijim uklanjanjem neidentifikovanih uremijskih neurotoksina veće molekulske
123
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
mase. Međutim, ovaj efekat high-flux dijalize nije potvrđen u kontrolisanim
kliničkim studijama.
High-flux dijaliza je u odnosu na standardnu dijalizu takođe efikasnija u
uklanjanju drugih metabolita, uključujući oksalate, PTH sa njegovim N i C fragmentima, mioglobin, porfirine, granulocitni inhibitorni protein i žučne kiseline.
U više studija je pokazano da primena visoko-permeabilnih membrana
dovodi do intradijaliznog i dugoročnog smanjenja plazmatske koncentracije
triglicerida. U osnovi ovoga je veća aktivnost lipaze, odnosno bolje uklanjanje
inhibitora lipoproteinske lipaze iz uremijske plazme.
Adsorpciona sposobnost visoko-permeabilnih membrana vezuje se za
njihove hidrofobne karakteristike. Putem adsorpcije iz plazme se uklanjaju
značajne količine nekih proteina, uključujući fibrinogen, IgG, albumin, beta-2
mikroglobulin, IL-1 i neke komponente komplementa. Adsorpciona sposobnost visoko-permeabilnih membrana nije uvek poželjna, kao što je to slučaj
kod adsorpcije nekih terapijskih agensa (eritropoetin i vankomicin).
ÐMorbiditet i mortalitet bolesnika
High-flux hemodijaliza obezbeđuje efikasniju eliminaciju srednjih molekula koje su uključene u patogenezu brojnih komplikacija kod bolesnika na
hroničnoj hemodijalizi. Nekoliko epidemioloških i observacionih studija pokazalo je da high-flux hemodijaliza dovodi do smanjenja učestalosti dijalizne
amiloidoze te poboljšanja lipidnog statusa, anemije, nutriconog statusa, osetljivosti na infekcije, provodljivosti perifernih nerava i dugoročnog preživljavanja. Leypoldt je korišćenjem podataka iz URSDS registra pokazao da postoji
jasna korelacija između stope mortaliteta i in vitro klirensa dijalizatora za vitamin B12. Analiza oko 14000 bolesnika iz istog registra pokazala je da je relativni rizik od smrti za 24% manji kod bolesnika lečenih high-flux hemodijalizom
u odnosu na bolesnike lečene low-flux dijalizom. Slična stopa redukcije relativnog rizika od smrti (38%) potvrdila je i francuska studijska grupa praćenjem
650 bolesnika. Američka HEMO studija je pokazala da je relativni rizik od smrti
manji za 22% kod pacijenata na high-flux hemodijalizi sa dijaliznim stažom
dužim od 3,7 godina, u odnosu na pacijente na low-flux dijalizi. Međutim, ran124
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
domizovana, kontrolisana studija italijanskih autora koja je publikovana 1996.
godine nije potvrdila uticaj permeabilnosti membrane na morbiditet i mortalitet bolesnika što je iniciralo novu, veliku, prospektivnu, randomizovanu,
multicentarsku evropsku studiju u koju je bilo uključeno incidentnih 738 pacijenata. MPO studija je za razliku od HEMO studije i studije italijanskih autora
bila dizajnirana tako da evaluira dugoročni efekat permeabilnosti membrane
na multiple parametre kao što su morbiditet, mortalitet, vaskularni akces i nutricioni status. Bolje preživljavanje na high-flux dijalizi u odnosu na low-flux
dijalizu registrovano je samo u grupama pacijenata sa dijabetesom (relativni
rizik od smrti manji za 40,4%) i pacijenata sa serumskim albuminom ≤ 4 g/dl
(relativni rizik manji za 37%). Nije bilo razlike između high- i low-flux grupe u
pogledu broja hospitalizacija, infekcija i problema sa vaskularnim pristupom.
Aktuelni EBPG iz 2007. godine u direktivi 2.1. kaže da primena sintetskih
high-flux membrana treba da bude razmotrena u cilju odlaganja dugoročnih komplikacija hemodijalizne terapije te da specifične indikacije uključuju:
smanjenje učestalosti dijalizne amiloidoze (nivo III), bolju kontrolu hiperfosfatemije (nivo II), smanjenje kardiovaskularnog rizika (nivo II) i bolju kontrolu
anemije (nivo III). U vreme kada je ovaj vodič pisan (2007. godine) nije bilo
dovoljno dokaza o uticaju permeabilnosti dijalizne membrane na klinički ishod. Stoga je ERBP Advisory Board, u svetlu rezultata MPO studije, podigao
direktivu 2.1 na nivo dokaza 1A (jaka preporuka bazirana na visoko kvalitetnom dokazu) i preporučio da high-flux hemodijaliza treba da bude korišćena kod svih visoko rizičnih bolesnika. Zbog značajnog smanjenja vrednosti
beta-2 mikroglobulina isti odbor preporučuje primenu high-flux membrana
čak i kod niskorizičnih bolesnika (nivo dokaza 2B: slaba preporuka na bazi niskokvalitetnih dokaza).
ÐBiokompatibilnost
Veći stepen biokompatibilnosti high-flux dijalize u odnosu na standardnu dijalizu vezan je za primenu sintetskih, visoko-permeabilnih membrana
i ultračiste tečnosti za dijalizu bikarbonatnog tipa. Adsorpciona sposobnost
high-flux membrane povećava njenu biokompatibilnost putem formiranja
125
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
unutrašnjeg proteinskog sloja (minimiziranje kontakta krvi sa membranom) i
putem uklanjanja iz plazme medijatora inflamacije koji su uključeni u reakcije
bioinkompatibilnosti (npr. neke frakcije komplementa).
Parametri procedure i indikacije
Parametri za izvođenje high-flux hemodijalize podešavaju se prema individualnim potrebama bolesnika. Obično se koristi protok krvi od 300 do 350
ml/min i protok tečnosti za dijalizu od 500 ml/min. Novija generacija mašina
ima mogućnost automatskog usklađivanja protoka dijalizne tečnosti brzini
protoka krvi u razmeri koju lekar odredi (auto flow opcija u mašini 5008 kompanije Fresenius). Trajanje procedure kreće se od 4 do 5 sati.
High-flux hemodijaliza indikovana je kod svih bolesnika sa terminalnom
renalnom insuficijencijom, a posebnu korist od high-flux hemodijalize mogu
imati sledeće kategorije bolesnika:
t
t
t
bolesnici kod kojih se primenom standardne dijalize ne može ostvariti
zadovoljavajuća eliminacija malih čestica, odnosno adekvatna vrednost
indeksa urea Kt/V (bolesnici sa većom telesnom masom i bez rezidualne
renalne funkcije, nemogućnost ostvarivanja adekvatne brzine protoka
krvi zbog insuficijentnosti vaskularnog pristupa ili kardiovaskularnog
statusa bolesnika i dr.),
bolesnici kod kojih je neophodan veći stepen biokompatibilnosti dijalize
(netransplantabilni bolesnici, bolesnici koji transplantaciju čekaju dugo,
bolesnici sa MIA sindromom) i
bolesnici kod kojih je iz raznih razloga potrebna bolja eliminacija
uremijskih toksina veće molekulske mase (uremijska polineuropatija,
stanja katabolizma, visoke serumske koncentracije beta-2
mikroglobulina, česte infekcije, hipertrigliceridemija i dr.)
Primena high-flux dijalize u cilju skraćivanja dijalizne procedure nije opravdana iz medicinskih razloga.
126
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
NEDOSTACI HIGH-FLUX DIJALIZE
Zbog visoke permeabilnosti membrane za dijalizu, kao potencijalni problem u high-flux dijalizi razmatran je gubitak proteina iz krvi. Međutim, koeficijent propustljivosti ovih membrana za albumine je dosta nizak (0,001-0,003)
tako da se tokom korišćenja istih gubi relativno mala količina albumina (40120 mg/l ultrafiltrata). Utvrđeno je da dugoročna primena high-flux dijalize
ne dovodi do značajnih promena serumske koncentracije niskomolekularnih
proteina i nutricionog statusa bolesnika. Značajan gubitak proteina dešava se
jedino kod višekratne primene dijalizatora ("reuse") sa polisulfonskom membranom koji se resterilišu sa hipohloritom i formaldehidom.
Veliki nedostatak high-flux dijalize koji limitira njenu širu primenu u kliničkoj praksi je viša cena tretmana u odnosu na standardnu dijalizu.
PREPORUČENA LITERATURA
1. Barth HR. Pros and cons of short, high efficiency, and high flux dialysis. In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.
2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int
2000; 58(Suppl 76):60-5.
3. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodiafiltration: state of the art.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):3-11.
4. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK et al. Effect of dialysis dose and membrane flux
on maintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002;347:2010-9.
5. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution
fluids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications
of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York 2000; 29-40.
6. Hoenich AN, Woffindin C, Ward KM. Dialysers. In: Maher FJ (ed). Replacement of
renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1989; 144-80.
7. Hrvačević R, Butorajac J. Dijalizatori. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,
1995; 15-20.
8. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther
1999; 6(2):195-208.
127
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
9. Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artif
Organs 1998; 22(1):20-5.
10. Leypoldt JK, Cheung AK, Carroll CE et al. Effect of dialysis membranes and
middle molecule removal on chronic hemodialysis patient survival. Am J Kidney Dis
1999;33:349-55.
11. Locatelli F, Cavalli A, Manzoni C et al. The Membrane Permeability Outcome
Study. Contrib Nephrol 2011;175:81-92.
12. Locatelli F, Martin-Malo A, Hannendouche T et al. Effect of membrane
permeability on survival of hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2009;20:645654.
13. Locatelli F, Mastrangelo F, Redaelli B et al. Effects of different membranes and
dialysis techologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. The
Italian Cooperative Dialysis Study Group. Kidney Int 1996;50:1293-302.
14. Miyata T, Saito A, Kurokawa K, et al. Advanced glycation and lipoxidation end
products: reactive carbonyl compounds-related uraemic toxicity. Nephrol Dial
Transplant 2001; 16(Suppl 4):8-11.
15. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis.
Artif Organs 1995; 19(11):1143-61.
16. Port FK, Wolfe RA, Hulbert-Shearon TE et al. Mortality risk by hemodialyzer
reuse practice and dialyzer membrane characteristics: results from USRDS dialysis
morbidity and mortality study. Am J Kidney Dis 2001;37:276-286.
17. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.
Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 21):31-6.
18. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE
levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:9991008.
19. Tattersall J, Canaud B, Heimburger O et al. High-flux or low-flux dialysis: a
position statement following publication of the Membrane Permeability Outcome
study. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1230-2.
20. Woods HF, Nandakumar M. Improved outcome for haemodialysis patients treated
with high-flux membranes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):36-42
128
VII
+(02',-$),/75$&,-$
H
emodijafiltracija je metoda ekstrakorporalne depuracije krvi koja
predstavlja kombinaciju hemodijalize i hemofiltracije.
Osnovna ideja za uvođenje hemodijafiltracije u kliničku praksu bila je
optimalizacija eliminacije uremijskih toksina kombinacijom difuzijskog (dijaliza) i konvektivnog (hemofiltracija) transporta. Dakle, hemodijafiltracija omogućava uklanjanje praktično čitavog spektra uremijskih toksina različite molekulske mase. Sa ovakvom eliminacijom uremijskih toksina hemodijafiltracija
se približava funkciji prirodnih bubrega.
Ovu metodu je prvi put opisao Leber sa saradnicima 1978. godine, a njenu primenjivost u in vivo uslovima dokazao je von Albertini 1984. godine,
korišćenjem dva filtera u seriji.
Primena hemodijafiltracije u prošlosti bila je ograničena nefiziološkim
puferom u supstitucionoj tečnosti, što je limitiralo količinu ove tečnosti koja
se može bezbedno primeniti tokom jedne procedure. Ograničenje su predstavljale i visoka cena supstitucione tečnosti i nedostatak kontrolisane ultrafiltracije u mašinama za dijalizu. Zahvaljujući napretku tehnike i tehnologije
mnogi od ovih problema su tokom prethodnih godina uspešno rešeni, a iz
inicijalne tehnike hemodijafiltracije razvijeni su drugi modaliteti kao što su
high-flux hemodijafiltracija, bezacetatna hemodijafiltracija i dr.
Procenjuje se da se danas u svetu hemodijafiltracijom leči oko 3,5% bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom, a ako se high-flux dijaliza
129
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
prihvati kao oblik hemodijafiltracije onda je taj procenat mnogo veći. U 2010.
godini u Evropi se on-line hemodijafiltracijom lečilo 14% bolesnika, a u evropskoj mreži kompanije Fresenius Medical Care trenutno se ovom metodom leči
47,3% bolesnika. Ova metoda lečenja terminalne renalne insuficijencije najčešće se koristi u Italiji, Nemačkoj i Francuskoj. Samo sa Freseniusovim sistemom za hemodijafiltraciju, urađeno je više miliona procedura on-line hemodijafiltracije, a stečena iskustva su pokazala da se radi o bezbednoj i visoko
efikasnoj metodi lečenja terminalne renalne insuficijencije.
FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJAFILTRACIJE
Fizički principi u hemodijafiltraciji su difuzija, ultrafiltracija i adsorpcija.
Difuzija je najvažniji transportni mehanizam za male molekule. Klirens
malih molekula u hemodijafiltraciji je za 5-15% veći u odnosu na standardnu
dijalizu, pri istoj dužini procedure i istoj brzini protoka krvi.
Efikasnost uklanjanja čestica putem konvektivnog transporta u hemodijafiltraciji determinisana je ukupnim ultrafiltracionim volumenom i koeficijentom propustljivosti ("sieving" koeficijentom) membrane za dijalizu. Za efektivno uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske mase potrebno je obezbediti što veći ultrafiltracioni volumen i adekvatan koeficijent propustljivosti
membrane. Količina konvektivnog transporta u hemodijafiltraciji značajno je
veća u odnosu na hemodijalizu, a manja u odnosu na hemofiltraciju.
Adsorpciona sposobnost membrane za dijalizu vezana je za svojstva materijala od kojeg je napravljena. Doprinos adsorpcije ukupnom klirensu uremijskih toksina teško je izmeriti. Smatra se da na adsorpciju otpada 10-17%
ukupnog klirensa beta-2 mikroglobulina tokom konvektivnih dijaliznih procedura. Klinički značaj uklanjanja drugih čestica adsorpcijom (citokini, komponente komplementa i dr.) nije još u potpunosti razjašnjen.
(Detaljnije o fizičkim principima videti u poglavljima Fizički principi dijalize i Hemofiltracija.)
130
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
TEHNIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE
t
t
t
Za izvođenje hemodijafiltracije potrebno je sledeće:
dijalizator sa visoko-permeabilnom membranom (sintetske membrane
sa kombinovanom hidrofilno-hidrofobnom strukturom i redukovanom
debljinom zida) koja omogućava kombinaciju dufuzijskog i
konvektivnog transporta,
velika količina sterilne, apirogene supstitucione tečnosti i
dijalizna mašina sa preciznom, kontrolisanom ultrafiltracijom i
specifičnim balansirajućim sistemom koji omogućava simultano
odvijanje procesa ultrafiltracije i reinfuzije supstitucione tečnosti.
Dijalizatori
Struktura membrane i vrsta materijala od koga je napravljena imaju važan uticaj na proces hemodijalize. Hemijski sastav membrane i tehnološki proces priozvodnje rezultiraju različitim karakteristikama membrane (tabela 10).
Tabela 10. Karakteristike membrana za hemodijalizu
hemijski sastav
celulozne
sintetske
struktura
homogene
asimetrične
poroznost
hidrogel
mikroporozne
intereakcija sa vodom
hidrofilne
hidrofobne
debljina
tanke
debele
biokompatibilnost
niska
visoka
električni naboj
mešan
negativan
hidraulična permeabilnost
niska
visoka
Za metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu koriste se visoko-permeabilne membrane napravljene od sintetskih materijala (polisulfon,
poliamid, poliakrilonitril i dr.). Od svih sintetskih membrana danas se najčešće
131
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
koriste membrane napravljene od polisulfona koje pored efikasne eliminacije
širokog spektra uremijskih toksina takođe obezbeđuju efektivan retencioni kapacitet za endotoksine, visok stepen biokompatibilnosti i nisku citotoksičnost.
Inicijalne visoko-permeabilne membrane, napravljene tokom šezdesetih godina prošlog veka, bile su hidrofobne, asimetrične i sa debelim zidom.
Ove membrane su imale visok koeficijent ultrafiltracije (30-50 ml/h/mmHg/
m2) i uglavnom su korišćene za izvođenje hemofiltracije. Od skoro se proizvode visoko-permeabilne sintetske membrane sa manjom debljinom zida
i mešanom hidrofobno-hidrofilnom strukturom. Ovakve membrane se pored hemofiltracije mogu koristiti i za izvođenje novih metoda dijalize kao što
su high-flux dijaliza, hemodijafiltracija i biofiltracija. Za hemodijafiltraciju se
koriste dijalizatori sa membranama koje su visoko permeabilne za tečnost
(KUF≥50 ml/h/mmHg) i čestice (KoA ureje >600 i beta-2 mikroglobulina >60
ml/min), a površina membrane se kreće od 1,5 do 2,1 m2. Postoji više vrsta
ovih membrana sa različitim koeficijentom ultrafiltracije (20-80 ml/min/
mmHg/m2) i različitim koeficijentom propustljivosti za čestice, što zavisi od
njihovog hemijskog sastava i tehnološkog procesa prozvodnje (brzina formiranja membrane i različit ekvilibrijum između polimera). Visoka permeabilnost ovih membrana zahteva primenu mašina za dijalizu sa kontrolisanom
ultrafiltracijom odnosno volumetrijskom kontrolom, kako ne bi došlo do
naglog gubitka intravaskularnog volumena tečnosti sa posledičnom vitalnom ugroženošću bolesnika. U svim slučajevima, membrana se sastoji od
dva sloja – unutrašnjeg i spoljašnjeg. Unutrašnji sloj membrane ima pore čiji
promer određuje veličinu čestica koje mogu proći kroz membranu. Za razliku
od promera pora na nisko-permeabilnim membranama koji se kreće od 12
do 16 Å, kod visoko-permeabilnih membrana promer pora kreće se od 32 do
36 Å. Ove membrane omogućavaju visoku stopu difuzije malih čestica, ali i
značajnu stopu eliminacije većih čestica putem difuzijskog i konvektivnog
transporta. Dakle, po svojoj propustljivosti ovakve membrane imitiraju prirodne bubrege. Spoljašnji, spužvasti sloj membrane obezbeđuje mehaničku
rezistenciju odnosno strukturnu podršku membrani i učestvuje u adsorpciji nekih čestica iz krvi (npr. beta-2 mikroglobulin) i tečnosti za dijalizu (fragmenti endotoksina).
132
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Prema obliku membrana za dijalizu dijalizatori za procedure bazirane na
konvektivnom transportu mogu biti kapilarni ili pločasti. Kapilarni dijalizatori
imaju mali volumen punjenja u odnosu na površinu membrane i efikasniji su
od pločastih (slika 22).
Slika 22. Kapilarni dijalizatori sa visoko-permeabilnim sintetskim membranama
Supstituciona tečnost
Zbog visoke hidraulične permeabilnosti membrane, tokom hemodijafiltracije ostvaruje se visoka stopa ultrafiltracije. Deo ultrafiltracionog volumena, zajedno sa nekim česticama koje su korisne za organizam, mora se nadoknaditi u cilju izbegavanja značajne deplecije intravaskularnog volumena.
Stoga su za bezbedno izvođenje hemodijafiltracije neophodne veće količine
sterilne, apirogene supstitucione tečnosti.
S obzirom na način proizvodnje, postoje dve vrste ove tečnosti - komercijalno proizvedena supstituciona tečnost pakovana u posebne kese i on-line
133
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
supstituciona tečnost koja se proizvodi u samoj dijaliznoj mašini mešanjem
vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog koncentrata ili regeneracijom ultrafiltrata krvi. Na osnovu vrste supstitucione tečnosti koja se primenjuje, hemodijafiltracija se deli na klasičnu ("off-line" hemodijafiltracija anglosaksonskih autora) i on-line hemodijafiltraciju (slika 23).
Slika 23. Shematski prikaz klasične i on-line hemodijafiltracije
Ðklasična hemodijafiltracija ("off line" hemodijafiltracija)
Tokom ranih devedesetih godina prošlog veka, za izvođenje hemodijafiltracije korišćeni su komercijalno proizvedeni acetatni ili laktatni infuzioni
rastvori. Zbog visoke cene ove tečnosti korišćena je isključivo postdiluciona
tehnika hemodijafiltracije (infuzija tečnosti u izlaznu krvnu liniju) pri čemu je
bolesnik tokom jedne procedure primao samo 8-12 litara supstitucione tečnosti. Ovako proizvedena supstituciona tečnost je u pogledu mikrobiološkog
kvaliteta morala ispunjavati zahteve propisane Farmakopejom. Zbog relativ134
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
no malog ultrafiltracionog volumena, klasična hemodijafiltracija se u pogledu količine konvektivnog transporta odnosno klirensa uremijskih toksina sa
većom molekulskom masom, nije bitno razlikovala od high-flux hemodijalize.
Napred navedeni problemi rešeni su uvođenjem u kliničku praksu mašina za
dijalizu sa mogućnošću on-line proizvodnje supstitucione tečnosti.
ÐOn-line hemodijafiltracija
Klinička primena on-line hemodijafiltracije omogućena je uvođenjem
u praksu specijalno dizajniranih mašina za dijalizu sa mogućnošću on-line
proizvodnje supstitucione tečnosti. Supstituciona tečnost se u ovim mašinama proizvodi na dva načina - mešanjem vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog koncentrata ili regeneracijom ultrafiltrata krvi i njegovom
reinfuzijom u cirkulaciju bolesnika. Ovako proizvedena supstituciona tečnost
mora imati adekvatan elektrolitski sastav i mora biti sterilna i apirogena. Prva
primena ove metode referisana je 1985. godine (Canaud i saradnici), a šira primena počinje tek od sredine devedesetih godina prošlog veka. Supstituciona
tečnost se, dakle, pravi iz bikarbonatne dijalizne tečnosti koja sadrži manje
količine acetata (5-7 mEq/l). Istraživanja japanskih autora pokazuju da primena bezacetatnog bikarbonatnog rastvora u on-line hemodijafiltraciji dovodi
do značajnog smanjenja koncentracije CRP i IL-6 u odnosu na on-line hemodijafiltraciju sa bikarbonatnim rastvorom koji sadrži acetat, što je praćeno i
poboljšanjem nutricionog statusa bolesnika (Detalje o on-line proizvodnji
supstitucione tečnosti videti u poglavlju Tečnosti u hemodijalizi.) Hemodijafiltracija bazirana na on-line proizvodnji supstitucione tečnosti naziva se "on-line" hemodijafiltracija.
Glavne prednosti on-line hemodijafiltracije su sledeće:
t
t
t
poboljšanje klirensa uremijskih toksina male i posebno uremijskih
toksina veće molekulske mase,
primena fiziološkog pufera (bikarbonat umesto acetata ili laktata),
mogućnost menjanja koncentracije bikarbonata i elektrolita u
supstitucionoj tečnosti u skladu sa individualnim potrebama bolesnika,
135
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
smanjenje tehničke kompleksnosti dijalizne procedure i
smanjenje cene tretmana.
Komparativna studija Maduell-a i saradnika pokazala je da se primenom
on-line hemodijafiltracije u odnosu na off-line ili klasičnu hemodijafiltraciju ostvaruje veći klirens malih (indeks urea Kt/V 1,56±0,29 vs 1,35 ±0,21) i
većih čestica (prosečna stopa redukcija beta-2 mikroglobulina 71,1±9,1% vs
56,1±8,7%; predijalizni serumski nivo beta-2 mikroglobulina 24,2±6,5 mg/l vs
27,4±8,1 mg/l).
Primena regenerisanog ultrafiltrata podrazumeva upotrebu adsorptivnog ketriđa na bazi smole/aktivnog uglja koji je integrisan u dijaliznu mašinu.
Ultrafiltrat proizveden u dijalizatoru prolazi kroz adsorptivni ketriđ i potom
se reinfunduje u krv pacijenta. Istraživanja Meloni-a su pokazala da primena
regenerisanog ultrafiltrata kao supstitucione tečnosti dovodi do značajnog
smanjenja proinflamatornih citokina IL6 i TNF alfa što može ublažiti uremijsko
mikroinflamatorno stanje i oksidativni stres. Dodatne prednosti ovog načina
proizvodnje supstitucione tečnosti su izbegavanje mogućnosti mikrobiološke
kontaminacije koja, iako minimalna, postoji kod on-line proizvodnje supstitucione tečnosti iz dijalizne tečnosti i sprečavanje gubitka korisnih supstanci kao
što su bikarbonati i esencijalne amino kiseline. Zbog napred navedenog ali
i većeg stepena biokompatibilnosti, ovakav način proizvodnje supstitucione
tečnosti može biti posebno koristan za pacijente sa MIA sindromom.
Mašine
Za izvođenje hemodijafiltracije koriste se specijalno dizajnirane mašine sa
sistemom za volumetrijsku kontrolu ultrafiltracije i specifičnim balansirajućim
sistemom koji omogućava simultano odvijanje ultrafiltracije i reinfuzije supstitucione tečnosti. Sistem za kontrolisanu ultrafiltraciju dijalizne mašine mora
biti tačan i pouzdan. Mašine za hemodijafiltraciju koje su trenutno raspoložive
na tržištu imaju dosta precizne kontrolore ultrafiltracije – moguća greška u
bilansu je maksimalno 3-5% stope ultrafiltracije. Dakle, pri stopi ultrafiltracije
od 1000 ml/h moguća greška u bilansu volumena ultrafiltracije i supstitucije
136
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
kreće se od 30 do 50 ml/h. Mašine moraju imati mogućnost visokog protoka
krvi i tečnosti za dijalizu i mogućnost adekvatnog održavanja higijene.
Sve mašine za on-line hemodijafiltraciju imaju dva dodatna modula:
t
t
Modul za infuziju koji se sastoji od infuzione pumpe sa mogućnošću
infundiranja do 250 ml/min i sistema za merenje protoka koji pokazuje
ukupnu količinu infundovane supstitucione tečnosti,
Modul sa ultrafilterima za sterilizaciju dijalizata (obično dva ultrafiltera
u seriji) koji se nalazi u hidrauličnom delu mašine ali je kontrolisan sa
monitoring sistemom mašine. Dijalizna tečnost pre dijalizatora prolazi
kroz prvi ultrafilter, a potom se od
nje odvaja 100-200 ml tečnosti koja
prolazi kroz drugi ultrafilter i služi
kao supstituciona tečnost odnosno
tečnost za reinfuziju. Dakle, ultračisti infuzat obezbeđuje drugi ultrafilter. Ultrafilteri su sastavni deo mašine te se dezinficiraju posle svake
procedure i periodično menjaju. U
nekim mašinama (Gambro) postoji i
treći ultrafilter koji se nalazi u samoj
infuzionoj liniji.
Trenutno na tržištu postoji više vrsta
ovih mašina koje imaju odobrenje (CE
znak) za prodaju unutar zemalja Evropske unije. To su mašine Fresenius 4008
On Line sistem, Fresenius 5008, Gambro
AK-200S, Bellco Formula 2000, B.Braun
Dialog i Nikkiso DBB-5. Operacioni sistemi ovih mašina su simplificirani tako da
se one mogu koristiti kao bilo koja druga
dijalizna mašina (slika 24).
Slika 24. Najnoviji model
Frezeniusove mašine - 5008
137
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Različite mašine omogućavaju različite vrste on-line hemodijafiltracije
kao što su postdiluciona, prediluciona, mešana i mid-diluciona hemodijafiltracija što omogućava individualizaciju primene ove metode u skladu sa metaboličkim potrebama bolesnika i hemoreološkim svojstvima njegove krvi.
Higijensko rukovanje mašinama i sistemom za preradu vode veoma je
značajno za bezbednost on-line hemodijafiltracije. Ono podrazumeva redovne dezinfekcije sistema za obradu vode i dijalizne mašine, destrukciju biofilma sa hemijskim agensima, dezinfekciju ultrafiltera i njihovu redovnu zamenu, održavanje permanentne cirkulacije vode u sistemu distribucionih cevi te
redovnu mikrobiološku kontrolu.
Kompletnu dezinfekciju mašine (hemijsku, toplotnu ili kombinovanu)
treba sprovoditi posle svakog tretmana, a ultrafiltere menjati u skladu sa
uputstvima proizvođača. Dezinfekciju sistema za preradu vode treba sprovoditi najmanje jednom mesečno. Vrsta dezinfekcije zavisi od opreme koju
ima dijalizni centar ali se ista uvek mora sprovoditi prema uputstvima proizvođača i rezultatima mikrobiološkog ispitivanja i kliničkih zapažanja. Najbolje rezultate u prevenciji kontaminacije i formiranja biofilma daje dnevna
ili sedmična dezinfekcija sistema. Mikrobiološka kontrola ima za cilj ranu detekciju mikrobiološke kontaminacije sistema i treba je sprovoditi u skladu sa
vodičima dobre kliničke prakse i zahtevima farmakopeje. Permeat tokom validacione faze treba kontrolisati jednom nedeljno, a kasnije najmanje jednom
mesečno. Dijalizat i infuzat koje proizvodi dijalizna mašina treba kontrolisati
najmanje tromesečno. Prema ISO standardima kontrola dijalizata i infuzata
nije neophodna ukoliko su mašine opremljene retencionim ultrafilterima za
bakterije i endotoksin.
(Detaljnije o mašinama videti u poglavlju Tečnosti za hemodijalizu.)
TEHNIKE HEMODIJAFILTRACIJE
Na osnovu mesta infuzije supstitucione tečnosti hemodijafiltracija se deli
na predilucionu (tečnost se daje u arterijsku krvnu liniju tj. pre dijalizatora),
postdilucionu (tečnost se nadoknađuje u vensku komoru odnosno posle dijalizatora) (slika 25), mid-dilucionu (tečnost se nadoknađuje između odeljka
138
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
za ultrafiltraciju i odeljka za difuziju u specijalno dizajniranom filteru) te mešanu-HDF (simultana infuzija supstitucione tečnosti pre i posle filtera). Najčešće
korišćena tehnika u kliničkoj praksi do sada je bila postdiluciona hemodijafiltracija jer ona predstavlja najbolji kompromis između difuzijskih i konvektivnih klirensa. Danas, sa raširenom primenom stimulatora eritropoeze odnosno
boljom korekcijom anemije, stopa ultrafiltracije u postdilucionoj tehnici limitirana je često hemoreološkim svojstvima krvi, što u značajnoj meri utiče na
efikasnost procedure. Naime, u postdilucionoj hemofiltraciji dolazi do hemokoncentracije i povećanja viskoznosti krvi sa posledičnim trombozama unutar filtera, visokim transmembranskim pritiskom i gubitkom permeabilnosti
membrane. U predilucionoj hemodijafiltraciji ovi negativni aspekti izbegnuti
su po cenu smanjenja efikasnosti procedure uzrokovane dilucijom krvi pre
filtera odnosno smanjenjem koncentracijskog gradijenta preko membrane. U
cilju prevazilaženja ovih problema i poboljšanja efikasnosti hemodijafiltracije
u kliničku praksu su tokom poslednjih godina uvedene alternativne tehnike
Slika 25. Tehnika hemodijafiltracije u odnosu na mesto reinfuzije
139
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
on-line hemodijafiltracije kao što su mid-diluciona i mešana hemodijafiltracija. Na taj način napravljena je tehnička platforma koja omogućava individualizaciju tretmana u skladu sa hemoreološkim svojstvima krvi i drugim potrebama svakog pojedinačnog bolesnika.
Mid-diluciona HDF
Mid-diluciona hemodijafiltracija je nova tehnika hemodijafiltracije koja
je uvedena sa ciljem da se poveća konvektivni transport u odnosu na konvencionalnu on-line predilucinu i postdilucionu hemodijafiltraciju. Ova tehnika hemodijafiltracije koristi specijalne dijalizatore Nephros OlpUr MD 190
(Nephros, Inc., New York, N.Y., USA), sa dva longitudinalna odeljka koji dozvoljavaju pre- i post-reinfuziju. Infuziona tečnost daje se u sredini dijalizatora, pri
čemu se postdiluciona HDF obavlja u prvom delu filtera, a prediluciona HDF
u drugom delu filtera. Membrana ovog dijalizatora napravljena je od polietersulfona i ima površinu 1,9 m2 a nominalni KUF je 47.4 ml/h/mmHg/m2. Protok
krvi u prvom odeljku proizvodi ultrafiltraciju, a na kraju ovog odeljka protok
krvi preusmerava se suprotnim tokom u drugi odeljak. Krv napušta dijalizator
na strani ulaska arterijske linije, a na venskoj strani dijalizatora nalazi se specijalna komora dizajnirana da prima supstitucionu tečnost. Polovina dijalizne
tečnosti teče suprotno toku krvi, a polovina u pravcu toka krvi.
Još uvek ne postoji konsenzus oko optimalne brzine infuzije supstitucione tečnosti u ovoj vrsti hemodijafiltracije. Skorašnja ispitivanja Maduell-a i
saradnika pokazala su da je brzina infuzije supstitucione tečnosti od 150-250
ml/min optimalna pošto obezbeđuje dobar klinički ishod i sličnu efikasnost
uz odsustvo tehničkih komplikacija. Preliminarni rezultati pokazuju da se primenom ove metode ostvaruje efikasnije uklanjanje beta-2 mikroglobulina i
krupnijih molekula (cistatin C, retinol vezujući protein) uz istovremeno smanjenje klirensa uremijskih toksina male molekulske mase i gubitka proteina.
Nedostatak ove tehnike, koja je uvedena sa idejom da kombinuje prednosti
pre- i postdilucione tehnike, jeste ograničena raspoloživost i visoka cena hemofiltera koji se koriste za njeno izvođenje. Isto tako, značajan nedostatak ove
tehnike je visok TMP koji se generiše unutar krvnog kompartmana dijalizatora
140
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
kompromitujući tako permeabilnost membrane i limitirajući ukupnu stopu
infuzije supstitucione tečnosti odnosno stopu eliminacije uremijskih toksina.
Naime, tokom izvođenja procedure prema orginalnoj preskripciji, da bi se
ostvarila ultrafiltracija od oko 10 l/h u anularnom delu krvnog odeljka dijalizatora gde se odigrava postdilucija generiše se visok transmembranski pritisak
od oko 1000 mmHg, čak i u situacijama kada se stopa ultrafiltracije smanji sa
10 na 6 l/h. Izgleda da je visok TMP posledica ulaska krvi u postdilucionu sekciju gde je ukupna povšina membrane mala (1,2 m2), posebno na mestu gde
krvni tok menja pravac (infuzioni port). Ovaj fenomen je poznat kao Venturijev efekat ili hidrodinamički paradoks i on je posledica Bernoulli-ijevog principa dinamike fluida. Dobro je poznato da ekstremno visok transmembranski
pritisak pored rizika oštećenja i rupture kapilara takođe dovodi do značajnog
smanjenja permeabilnosti membrane zbog progresivnog formiranja proteinskog sloja na njenoj unutrašnjoj strani. Prema iskustvu Pedrini-a, primenom
veće površine dijalizatora (OlpurTM MD-220, 2,2 m2) rizik od generisanja visokog TMP značajno se smanjuje. Još bezbedniji uslovi se ostvaruju primenom
oba dijalizatora u reverznoj konfiguraciji (spajanje arterijske linije na venski
port dijalizatora i vice versa), pri čemu se kod dijalizatora MD-190 u toj opciji
značajno smanjuje efikasnost procedure (stopa infuzije se smanjuje sa 10 na
6 l/h, a takođe se smanjuje i klirens uremijskih toksina male molekulske mase).
Prema iskustvima Krieter-a i Canaud-a mid-diluciona hemodijafiltracije sa korišćenjem dijalizatora sa većom površinom membrane (MD-220) predstavlja
bezbednu i visoko efikasnu metodu. Zbog jedinstvene konfiguracije MD 190
i MD 220 dijalizatora koji su vrlo podložni koagulaciji krvi unutar vlakana i
prokoagulantnog efekta intezivne ultrafiltracije, ovi autori smatraju da se posebna pažnja mora posvetiti antikoagulaciji tokom ove procedure. Prema mišljenju Feliciani-ja veća klinička bezbednost mid-dilucione hemodijafiltracije
mogla bi se ostvariti promenom geometrije dijalizatora i površine membrane
te ugradnjom u dijaliznu mašinu efikasnog sistema kontrole pritiska sa on-line feedback modulacijom brzine infuzije supstitucione tečnosti u skladu sa
karakteristikama bolesnika, dijalizatora i operativnim uslovima tretmana, kao
što je to već urađeno u mešanoj hemodijafiltraciji.
141
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Mešana hemodijafiltracija
Uklanjanje srednjih molekula ima povoljan uticaj na preživljavanje dijaliznih bolesnika. Smanjenje nivoa beta-2 mikroglobulina pored smanjenja incidence amiloidoze dovodi i do smanjenja stope mortaliteta. Najnovije studije
(CONTRAST Study, the Turkish Study) pokazuju da se povoljan efekat on-line
hemodijafiltracije na stopu preživljavanja bolesnika ostvaruje tek kod većih
volumena ultrafiltracije odnosno većih doza konvektivnog transporta (>17.3
litara po seansi odnosno >20 litara po seansi). Isto tako, randomizovane studije su pokazale da se značajna razlika u predijaliznoj koncentraciji beta-2
mikroglobulina postiže tek kod hemodijafiltracije sa prosečnom vrednošću
ultrafiltracionog volumena od 21 litara.
S druge strane, sa boljom korekcijom anemije koja se danas postiže primenom stimulatora eritropoeze, visoki volumeni ultrafiltracije postaju teže
ostvarljivi korišćenjem postdilucione tehnike hemodijafiltracije. Ovo se posebno odnosi na bolesnike sa sporijim ponovnim punjenjem krvnih sudova
tokom ultrafiltracije (pacijenti sa dijebetesom, srčanom slabošću i disfunkcijom autonomnog nervnog sistema). Prediluciona hemodijafiltracija obezbeđuje bolje hemoreološke i hidraulične uslove odnosno veću količinu ultrafiltrata ali po cenu smanjenja efikasnosti procedure koja je posledica dilucije
krvi pre ulaska u dijalizator.
U cilju rešavanja napred navedenih nedostataka nastala je tehnika mešane hemodijafiltracije koja ima dve ključne karakteristike. Ona omogućava izbor volumena supstitucione tečnosti na osnovu protoka krvi ili plazme,
ali takođe omogućava i simultanu podelu supstitucionog volumena između
predilucije i postdilucije sa autoregulacijom oba protoka u cilju maksimiziranja konvektivnog klirensa. Koncept mešane HDF podrazumeva kombinaciju predilucione i postdilucione tehnike u cilju održavanje konstantne maksimalne stope ultrafiltracije/infuzije pod optimalnim TMP-om tokom celog
tretmana. Naime, feedback sistem mašine, na osnovu TMP-a koji se održava
u bezbednom rasponu od 250 do 300 mmHg, ali i drugih parametara kao što
su uslovi protoka, interni pritisci, hidraulična permeabilnost dijalizatora i njihove međusobne interakcije i promena tokom dijalize, automatski podešava
142
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
brzinu i mesto reinfuzije (predilucija ili postdilucija), u cilju ostvarivanja maksimalne filtracione frakcije. Time se, pored veće efikasnosti, sprečava i porast
TMP-a do opasnog nivoa, odnosno izbegava smanjenje permeabilnosti membrane dijalizatora sa posledičnim gubitkom proteina iz krvi, koji može usled
toga nastati.
Ova tehnika inicijalno je razvijena na on-line sistemu 4008 H kompanije
Fresenius (Fresenius Medical Care, Germany) koji je za ovu svrhu bio opremljen Y-infuzionom linijom i dodatnom pumpom koja odvaja deo ukupne
infuzije sa izlaznog na ulazni deo dijalizatora. Prosečni TMP duž dijalizatora
izračunava se online korišćenjem posebnog softvera koji analizira signale
dobijene iz transduktora postavljenih na ulazu i izlazu dijalizatora. Aplikacija
TMP feedback kontrolnog sistema u terapijski sistem 5008 kompanije Fresenius značajno je poboljšala perfomanse i bezbednost ove tehnike. TMP feedback kontrolni sistem integrisan u dijaliznu mašinu automatski adaptira operativne uslove u skladu sa parametrima bolesnika i dijalizatora (protok krvi,
hematokrit, koagulacioni status, površina i permeabilnost membrane). Ovo
omogućava maksimiziranje konvektivnog transporta uz istovremeno očuvanje permeabilnosti membrane. Supstituciona tečnost dovodi se do mesta
infuzije korišćenjem dve posebne pumpe brzinom koja je modulirana od strane internog softvera a na bazi aktuelnih vrednosti TMP-a. Softver na početku
hemodijafiltracije određuje brzinu ukupne infuzije (Qs, ml/min) koja je proporcionalna brzini protoka plazme pacijenta (QPW in, ml/min). Brzina protoka
plazme pacijenta izračunava se on-line iz efektivnog protoka krvi, hematokrita (takođe se određuje on-line korišćenjem integrisanog monitora krvnog
volumena) i tečne frakcije plazme (Fp) korišćenjem klasične jednačine:
QPW in =QB eff × (1 – Hct/100) × Fp.
Na osnovu planirane Qs i FF (filtraciona frakcija), softver izračunava relativnu brzinu infuzije na ulasku ili na izlasku iz dijalizatora. Posle početka procedure, TMP feedback sistem modulira odnos između pre- i postdilucije sa
ciljem postpenog postizanja i održavanja optimalnih i bezbednih vrednosti
TMP-a (rang 250-300 mmHg) tokom cele procedure i uz održavanje zadatih
143
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
vrednosti stope ukupne infuzije i koeficijenta ultrafiltracije. Ako TMP padne
ispod najnižih vrednosti ranga, mala količina infuzije (5-10 ml/min) preusmerava se odmah sa mesta ulaska u dijalizator (predilucija) na izlazni deo dijalizatora (postdilucija) putem povećanja brzine postinfuzione pumpe a time se
automatski podiže TMP i FF. Ukoliko TMP poraste iznad najviše dozvoljene
vrednosti, deo infuzije se presumerava sa izlaznog na ulazni deo dijalizatora čime se TMP i FF smanjuju. Dakle, feedback sistem tokom cele procedure
obezbeđuje najvišu moguću FF koja je kompatibilna sa progresivnom hemokoncentracijom i gubitkom hidraulične permeabilnosti membrane koje se
tokom procedure neminovno dešavaju.
Dodatna prednost ove tehnike hemodijafiltracije je i minimiziranje gubitka proteina preko membrane. Zahvaljujući profilisanju TMP-a, na početku
sesije FF se podešava na niske vrednosti (0,35-0,40) što omogućava da TMP
bude nizak i da se gubitak proteina preko membrane minimizira. Naime, masivni gubitak proteina plazme preko membrane dešava se upravo u početnom delu dijalize, kada je intaktna membrana izložena visokom transmembranskom pritisku.
Primenom mešane HDF tipično se ostvaruje volumen supstitucione tečnosti do 50% od ukupnog protoka krvi tokom jedne procedure. Eksperimentalna ispitivanja su pokazala da se u odnosu na druge modalitete hemodijafiltracije primenom mešane HDF ostvaruju veći klirensi uremijskih toksina
molekulske mase od 2 do 60 kDa. Ova tehnika hemodijafiltracije praktikuje
se u samo određenom broju centara pa su klinički izveštaji o rezultatima još
uvek retki. U odnosu na postdilucionu tehniku klirens ureje je nešto manji
zbog predilucione komponente i posledičnog smanjenja difuzijskog gradijenta. Klinički kontrolisane studije su pokazale da se primenom ove tehnike
hemodijafiltracije sa FF ~ 50% ostvaruje slična efikasnost u pogledu eliminacije uremijskih toksina sa malom molekulskom masom kao kod predilucijske
tehnike. Međutim, eliminacija srednjih molekula odnosno beta-2 mikroglobulina značajno je veća u odnosu na pre i postdilucionu HDF. U multicentarskoj studiji Casino-a i saradnika u koju je bilo uključeno 407 bolesnika koji su
tretirani različitim dijaliznim modalitetima, najveće vrednosti indeksa Kt/V za
ureju i beta-2 mikroglobulin ostvarene su kod pacijenata lečenih mešanom
144
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
HDF. Ispitivanja Feliciani-a i saradnika kod 10 stabilnih bolesnika pokazala su
značajno veću efikasnost mešane hemodijafiltracije u odnosu na mid-dilucionu hemodijafiltraciju, kako u pogledu ostvarenog ultrafiltracionog volumena
tako i u pogledu klirensa ureje i beta-2 mikroglobulina, dok se klirensi fosfata
nisu značajno razlikovali. Međutim, u slučaju mid-dilucione hemodijafiltracije
ovi rezultati ostvareni su uz prihvatanje rizičnog nivoa TMP-a. Elektrolitski i
acido-bazni bilans mogu takođe zavisiti od mesta infuzije supstitucione tečnosti. Tako su istraživanja Pedrini-ja i saradnika pokazala da je za postizanje
iste koncentracije bikarbonata u krvi pacijenta na kraju procedure, koncentraciju bikarbonata u dijaliznoj tečnosti potrebno povećati za oko 2 mmol/l kod
predilucione HDF i za 1 mmol/l kod mešane HDF u odnosu na koncentraciju
koja se koristi kod postdilucione HDF.
Posebnu korist od mešane hemodijafiltracije imaće pacijenti koji imaju
visoke vrednosti hematokrita odnosno povećan rizik od tromboza unutar
filtera tokom postdilucione HDF kao i pacijenti koji imaju sporije ponovno
punjenje krvnih sudova tokom ultrafiltracije (npr. pacijenti sa dijabetesom,
srčanom slabošću i bolestima autonomnog nervnog sistema).
Podela hemodijafiltracije na osnovu vrste supstitucione tečnosti
Na osnovu vrste supstitucione tečnosti koja se koristi, hemodijafiltracija
se deli na:
t
t
"off-line" hemodijafiltraciju i
"on-line" hemodijafiltraciju.
U prvoj se koristi komercijalno proizvedena supstituciona tečnost koja
je pakovana u posebne kese, a u drugoj se koristi on-line proizvedena supstituciona tečnost odnosno tečnost koja se proizvodi u samoj dijaliznoj mašini.
Postoje dve kategorije on-line hemodijafiltracije. U prvoj kategoriji su
metode bazirane na direktnoj, povratnoj filtraciji dijalizata koja se odvija u
samom dijalizatoru primenom različitih režima pritisaka (interna supstitucija).
Dakle, ovde se supstituciona tečnost pravi od samog dijalizata/ultrafiltrata,
145
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ona je nevidljiva i nije podložna kontroli. U drugoj kategoriji, supstitucionu
tečnost pravi sama mašina mešanjem ultračiste vode i elektrolitskog koncentrata, a ona se putem infuzije ubrizgava u cirkulaciju bolesnika odnosno arterijsku ili vensku krvnu liniju (eksterna supstitucija). Supstituciona tečnost
ovde je vidljiva te je njen kvalitet podložan proceni.
On-line hemodijafiltracija
On-line hemodijafiltracija je najčešće primenjivana vrsta hemodijafiltracije danas i ona podrazumeva korišćenje jednog filtera i eksterne, on-line
proizvedene supstitucione tečnosti koja se može infundovati pre dijalizatora
(predilucija), posle dijalizatora (postdilucija) ili u sredini dijalizatora odnosno
između odeljka za ultrafiltraciju i odeljka za difuziju (mid-dilucija). Isto tako,
od skoro postoje dijalizne mašine koje omogućavaju simultanu primenu predilucione i postdilucione tehnika (mešana HDF). Dakle, različite tehnike on-line hemodijafiltracije omogućavaju njenu individualizaciju u skladu sa metaboličkim potrebama bolesnika i hemoreološkim svojstvima njegove krvi.
U odnosu na predilucionu tehniku, postdiluciona hemodijafiltracija
obezbeđuje efikasniju eliminaciju u vodi rastvorljivih uremijskih toksina i
beta-2 mikroglobulina dok nema razlike u eliminaciji uremijskih toksina vezanih za proteine. Prediluciona tehnika danas se uglavnom koristi kod pacijenata sa sklonošću ka trombozi unutar dijalizatora ili pacijenata kod kojih se želi povećati klirens srednjih molekula. Ova tehnika hemodijafiltracije
posebno je popularna u Japanu dok se u Evropi i SAD uglavnom praktikuje
postdiluciona tehnika. Prema istraživanjima japanskih autora prediluciona
tehnika obezbeđuje veći stepen biokompatibilnosti i efikasniju eliminaciju
leptina sa posledičnim poboljšanjem nutricionog statusa bolesnika. Naime,
razređenje krvi sa supstitucionom tečnošću kod predilucione tehnike smanjuje kontakt ćelija krvi sa dijaliznom membranom. Isto tako, veći stepen
ultrafiltracije efikasnije odstranjuje iz krvi PVP i druge hemijske supstance
koje se sa dijalizne membrane otpuštaju u krv bolesnika. Gubitak albumina
manji je kod predilucione u odnosu na postdilucionu tehniku (1.3 g vs 3.1 g
po proceduri).
146
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Maksimiziranje eliminacije uremijskih toksina putem konvektivnog
transporta podrazumeva ostvarivanje što viših stopa ultrafiltracije krvi. Zavisno od ostvarenog ultrafiltracionog volumena neki autori ovu formu hemodijafiltracije dele na nisko-volumnu ili "soft" hemodijafiltraciju (do 15 litara
ultrafiltrata) i visoko-volumnu ili "hard" hemodijafiltraciju (preko 15 litara).
Volumen ultrafiltracije koji se može ostvariti u najvećoj meri zavisi od brzine
protoka krvi i karakteristika dijalizatora. Uvođenjem u kliničku praksu on-line proizvodnje supstitucione tečnosti i uz koriščenje saznanja iz skorašnjih
prospektivnih, randomizovanih studija, većina centara danas koristi visoko-volumnu hemodijafiltraciju. Jedini dopunski trošak kod upotrebe većih količina supstitucione tečnosti predstavlja dodatna količina elektrolitskog koncentrata koji se troši za njeno pravljenje. Danas se hemodijafiltracija malim
volumenom ("soft" hemodijafiltracija – termin preuzet od anglosaksonskih
autora), tokom koje se proizvodi manje od 10 litara ultrafiltrata, primenjuje
uglavnom u cilju izbegavanja povratne filtracije dijalizata u krv bolesnika.
Količina konvektivnog transporta koji se ostvaruje primenom ove metode
verovatno se ne razlikuje od količine istog koji se ostvaruje tokom "high-flux"
hemodijalize. I klinička iskustva pokazuju da se ova vrsta hemodijafiltracije,
u pogledu učestalosti akutnih simptoma, nutricionog statusa i plazmatske
koncentracije beta-2 mikroglobulina, ne razlikuje značajno od "high-flux"
hemodijalize. Najnovije studije su pokazale da se stopa mortaliteta bolesnika lečenih hemodijafiltracijom u odnosu na druge metode hemodijalize
smanjuje samo u slučaju ostvarivanja ultrafiltracionog volumena većeg od
17,3 odnosno 20 litara.
"Double High-Flux" hemodijafiltracija
U ovoj tehnici koju je prvi put opisao von Albertini 1984. godine koriste
se dva dijalizatora u seriji. U prvom dijalizatoru ostvaruje se visok transmembranski pritisak odnosno ultrafiltracija krvi, dok se u drugom dijalizatoru,
delovanjem pumpe i balansirajuće komore, ostvaruje negativan transmembranski pritisak koji obezbeđuje povratnu filtraciju dijalizata u količini koja je
potrebna za nadoknadu ultrafiltracionog volumena. Ova tehnika hemodijafil147
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
tracije po efikasnosti jednaka je on-line hemodijafiltraciji sa ultrafiltracionim
volumenom od 20 do 25 litara.
Stopa mortaliteta bolesnika lečenih ovom metodom značajno je niža od
stope mortaliteta bolesnika dijalizovanih nisko-permeabilnim membranama,
uprkos sličnim vrednostima indeksa urea Kt/V.
Interna hemodijafiltracija
Ova tehnika omogućena je razvojem nove vrste dijalizatora čiji dizajn
omogućava indukciju visokog transmembranskog pritiska. Naime, povećanje
dužine vlakana sa smanjenjem njihovog unutrašnjeg prečnika i debljine zida
stvara veliki otpor protoku krvi kroz dijalizator. Rezultat ovoga je povećanje
transmembranskog pritiska koji obezbeđuje ultrafiltraciju krvi u prvom delu
dijalizatora. U drugom delu dijalizatora, balansirajući sistem mašine za dijalizu kompenzira ultrafiltraciju sa odgovarajućom količinom infuzata koji se u
krvni odeljak unosi putem povratnog transporta. Sa korišćenjem dijalizatora, čija je površina 1,8 m2, može se ostvariti stopa ultrafiltracije od 40-50 ml/
min odnosno klirensi malih i srednjih molekula koji su ekvivalentni onima u
postdilucionoj hemodijafiltraciji sa ostvarenih 10 litara ultrafiltrata. Teoretski,
sa poboljšanjem dizajna dijalizatora u smislu perfomansi membrane i hidrodinamike, moguće je napraviti poboljšanja ove tehnike i njenu širu primenu u
kliničkoj praksi. U poređenju sa high-flux hemodijalizom ova tehnika hemodijafiltracije obezbeđuje komparabilnu eliminaciju uremijskih toksina male molekulske mase i bolju eliminaciju beta-2 mikroglobulina. Prednost ove tehnike
hemodijafiltracije je u činjenici da za nju nisu potrebni supstituciona tečnost i
dodatne kompleksne dijalizne mašine.
"Paired" hemodijafiltracija
Uprkos brojnim afirmativnim kliničkim iskustvima u pogledu bezbednosti on-line proizvodnje supstitucione tečnosti, još uvek postoji bojazan vezana za nemogućnost provere sterilnosti i apirogenosti ovako pripremljene
tečnosti pre njene upotrebe.
148
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U osnovi "paired" hemodijafiltracije je odvajanje konvektivnog i difuzijskog transporta putem korišćenja dva high-flux dijalizatora u seriji. Tehniku su
opisali Pizzarelli i saradnici 2000. godine. (slika 26).
Slika 26. Shematski prikaz on-line hemodijafiltracije sa filterom
iz dva dela (”double chamber on-line hemodiafiltration”)
Za izvođenje ove vrste hemodijafiltracije koristi se specijalno dizajniran
dijalizator iz dva dela u seriji (SG dijalizator-Bellco, Italija) i specijalne dijalizne mašine sa mogućnošću on-line proizvodnje ultračiste dijalizne tečnosti i
provere integriteta vlakana dijalizatora (Bellco Multisystem Monitor). Mikrobiološki ultrafilter potreban za proizvodnju ultračiste dijalizne tečnosti integrisan je u mašinu za dijalizu. Deo ovako pripremljene tečnosti za dijalizu (10
l/h) infunduje se korišćenjem posebne pumpe u dijalizatni odeljak prvog dela
dijalizatora sa visoko-permeabilnom polisulfonskom membranom površine
0,7 m2. Odavde se tečnost za dijalizu putem povratnog transporta unosi u
krvni odeljak odnosno u cirkulaciju bolesnika. Preostala količina tečnosti protiče kroz dijalizatni odeljak drugog dela dijalizatora sa visoko-permeabilnom
polisulfonskom membranom površine 1,9 m2 preko koje se odvija difuzijski
149
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
transport. U ovom delu dijalizatora, balansirajući sistem mašine za dijalizu
omogućava i kompenzatornu ultrafiltraciju krvi u količini koja odgovara zbiru tečnosti koja se unese u krvnu struju u prvom delu dijalizatora i tečnosti
koja se akumulira u organizmu tokom interdijaliznog perioda. Drugim rečima,
hemodijafiltracija se odigrava u drugom delu (prostoriji) dijalizatora, dok se
reinfuzija ultračiste tečnosti za dijalizu odigrava u prvom delu dijalizatora.
Protok krvi je 350 ml/min, a protok tečnosti za dijalizu 500 ml/min. Stopa
infuzije supstitucione tečnosti je 10 l/h. Dijalizna tečnost predstavlja mešavinu ultračiste vode za dijalizu i bikarbonatnog elektrolitskog rastvora.
Primenom ove tehnike hemodijafiltracije ostvaruje se prosečan klirens
ureje od 280 ml/min i prosečna redukcija serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina od 80%. Ispitivanje produkcije citokina (TNF-α i IL-6) u krvi bolesnika lečenih ovim modalitetom hemodijafiltracije pokazalo je da se radi o
proceduri sa visokim stepenom biokompatibilnosti.
Dodatna prednost ove tehnike hemodijafiltracije je mogućnost brze provere integriteta vlakana dijalizatora. Naime, pumpa koja se koristi za infuziju
dijalizne tečnosti u prvu prostoriju filtera, u reverznom toku se može koristiti
za dobijanje ultrafiltrata krvi. Pošto ultrafiltrat u ovom delu dijalizatora nije
razređen sa tečnošću za dijalizu moguće je u njemu otkriti čak i male količine
krvi. Provera integriteta vlakana može se raditi u regularnim intervalima ili u
bilo koje vreme tokom tretmana. Ona je omogućena posebnom geometrijom
dijalizatora (SG - Bellco). Za izvođenje testa dovoljno je 1-2 minuta tako da to
ne interferira sa efikasnošću hemodijafiltracije.
Zahvaljujući odvojenosti procesa konvekcije od procesa difuzije, postavljanjem senzora u tok ultrafiltrata, moguće je precizno merenje klirensa
različitih supstancija. Već su razvijeni senzori za ureju koji omogućavaju preciznije izračunavanje indeksa urea Kt/V, a u razvoju su senzori za određivanje
natrijuma i pH krvi.
Preliminarni rezultati studija sugerišu da se radi o lako izvodljivoj i bezbednoj tehnici hemodijafiltracije. Ukoliko afirmativni preliminarni rezultati
budu potvrđeni u long-term prospektivnim kliničkim studijama, ova tehnika
hemodijafiltracije bi presekla Gordijev čvor bezbednosti on-line tretmana.
150
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
"High-dose" hemodijafiltracija
High-dose hemodijafiltraciju opisao je Wizemann sa saradnicima i ona
podrazumeva primenu dva dijalizatora sa visoko-permeabilnom membranom u seriji. Tokom tretmana, kombinacijom predilucione i postdilucione
tehnike, bolesnik primi ukupno 60 litara supstitucione tečnosti.
U odnosu na "high-flux" dijalizu, primena ove metode obezbeđuje značajno bolju eliminaciju niskomolekularnih proteina kao što su PTH, beta-2
mikroglobulin i mioglobin. Dugoročna primena ove vrste hemodijafiltracije
dovodi do poboljšanja subjektivnog stanja bolesnika, bolje provodljivosti
nerava i povećanja serumske koncentracije albumina. Kod nekih bolesnika
registrovane su epizode arterijske hipertenzije koje se povezuju sa velikom
količinom datih elektrolita i promenama u suvoj telesnoj težini. Znaci hiperdijaliziranosti i deplecionog sindroma nisu registrovani tokom dvogodišnje
primene ove tehnike hemodijafiltracije, čime je dokazana njena bezbednost.
"Push/Pull" hemodijafiltracija
"Push/pull" hemodijafiltracija je tehnika hemodijafiltracije koju su prvi
put opisali Shinzato i saradnici 1982. godine i koja se uglavnom praktikuje u
Japanu. Karakteriše se alternativnim smenjivanjem (repeticijom) ciklusa ultrafiltracije i povratne filtracije tokom hemodijalize visoko-permeabilnom membranom i ultračistom tečnošću za dijalizu (slika 27).
I ultrafiltracija i povratna filtracija odigravaju se perpendikularno na
membranu. Tokom filtracione faze ("push") izvesna količina krvi se filtruje
kako bi se uremijski toksini eliminisali, ne samo difuzijskim, već i konvektivnim transportom. Tokom faze povratne filtracije ("pull") skoro isti volumen
sterilne, apirogene tečnosti za dijalizu se brzo vraća iz dijalizatnog u krvni
odeljak, kako bi se izbegla ekscesivna redukcija intravaskularnog volumena.
Oba volumena su striktno kontrolisana tokom svakog ciklusa, tako da razlika
između njih predstavlja željeni gubitak telesne tečnosti.
151
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 27. Shematski prikaz push/pull hemodijafiltracije (Andohova mašina)
Ðmašine
Razvijeno je nekoliko sistema za izvođenje ove tehnike hemodijafiltracije. U konvencionalnim sistemima tokom "push" faze koja traje oko 3 minuta
iz krvi se filtruje oko 200-300 ml ultrafiltrata, a tokom "pull" faze koja traje oko
1 minut skoro ista količina čiste tečnosti za dijalizu povratnom filtracijom se
vraća u cirkulaciju. Dakle, u funkcionalnom smislu ova metoda je slična postdilucionoj tehnici on-line hemodijafiltraciji. Da bi se izbegle varijacije u stopi
protoka krvi koja se vraća u telo, u sklopu ovog sistema postoji posebna kesa
koja je spojena sa sistemom krvnih linija i koja ima funkciju rezervoara krvi.
Ovo proceduru čini tehnički kompleksnijom i skupljom. Drugi problem u konvencionalnoj "push/pull" hemodijafiltraciji predstavlja teškoća u održavanju
optimalnog transmembranskog pritiska (TMP) tokom celog tretmana. Naime,
TMP se određuje ručnim podešavanjem brzine filtracije i povratne filtracije. S
obzirom da se permeabilnost membrane tokom tretmana smanjuje, praktič152
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
no je nemoguće održati optimalan TMP tokom cele procedure, uprkos čestom
podešavanju brzine filtracije i povratne filtracije. Problem kesa za krv rešen je
u sistemu koji su razvijali Tsuruta i saradnici 1994. godine primenom dvostruko cilindrične klipne pumpe (D-pumpe). Ova pumpa omogućava alternativno
smenjivanje faze filtracije krvi sa fazom povratne filtracije tečnosti za dijalizu.
Uprkos rapidnom alternativnom smanjivanju ovih faza, klipna pumpa omogućava skoro konstantan protok krvi koja se vraća u telo.
U novijoj generaciji mašina (Andohova mašina) faza filtracije skraćena
je na 10 sekundi, a faza povratne filtracije na 1-2 sekunde. U funkcionalnom
smislu ova mašina liči na predilucionu tehniku on-line hemodijafiltracije. Najnoviju modifikaciju mašine napravio je Shinzata. Transmembranski pritisak se
automatski održava na maksimalno sigurnom nivou tokom cele procedure,
što omogućava skraćenje trajanja ciklusa filtracije i povratne filtracije. Faza filtracije tokom koje se stvara 16,7 ml ultrafiltrata u ovom sistemu traje 0,8 sekundi, a faza povratne filtracije iste količine tečnosti za dijalizu u krvni odeljak
traje 0,7 sekundi. Pošto prolazak krvi kroz filter traje 40 sekundi, to znači da se
tokom jednog prolaska krvi odigra 25 ciklusa koncentrisanja i diluiranja krvi.
Stopa ultrafiltracije krvi koja se može ostvariti primenom ove mašine mnogo
je veća (2,8 ml/mmHg/min) u odnosu na originalnu mašinu (0,3 ml/mmHg/
min), tako da se tokom četvoročasovnog tretmana može izmeniti 120 litara
tečnosti. U osnovi veće stope ultrafiltracije krvi nije samo korišćenje maksimalno dopuštenog transmembranskog pritiska, već i odsustvo formiranja proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane. Naime, unutrašnji proteinski sloj
koji smanjuje hidrauličnu permeabilnost membrane ne formira se u ovoj tehnici hemodijafiltracije zbog kratkog trajanja faze filtracije. Ova tehnika "push/
pull" hemodijafiltracije naziva se hemodijafiltracija sa kontrolisanim pritiskom
("pressure-controled push/pull hemodiafiltration" anglosaksonskih autora).
Ðtečnost za dijalizu
Za izvođenje "push/pull" hemodijafiltracije koristi se sterilna i apirogena
tečnost za dijalizu. Ona se obezbeđuje adekvatnom pripremom vode za dijalizu (grubi filter, aktivni ugalj, jonoizmenjivač i reverzna osmoza) i dodatnom
153
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
primenom dva mikrobiološka ultrafiltera za prečišćavanje tečnosti za dijalizu.
Hidraulični sistem mašine pre svakog tretmana automatski se steriliše sa 3%
hipohlornom kiselinom. Sistem za preradu vode steriliše se ručno svake druge nedelje korišćenjem 2% formalina.
Ðdijalizatori i krvne linije
Prilikom izbora dijalizatora za ovu tehniku hemodijafiltracije, mora da se
vodi računa da kapilari dijalizatora ne kolabiraju pod uticajem pozitivnog pritiska tokom faze povratne filtracije. Zbog toga se koriste dijalizatori sa kapilarnim vlaknima od rigidnog materijala (poliakrilonitril, polisulfon, poliamid).
Naravno membrana dijalizatora mora imati visoku hidrauličnu permeabilnost.
Za izvođenje ove vrste hemodijafiltracije upotrebljavaju se konvencionalne krvne linije s tim što venska komora mora biti veća (volumen 44 ml).
Ðefikasnost
U odnosu na konvencionalnu hemodijalizu sa korišćenjem istog dijalizatora, kod "push/pull" hemodijafiltracije ostvaruje se efikasnije uklanjanje
niskomolekularnih proteina kao što su beta-2 mikroglobulin, prolaktin, α-1
mikroglobulin i α-1 kiseli glikoprotein.
Gubitak albumina tokom "push/pull" hemodijafiltracije signifikantno je
niži u odnosu na konvencionalnu hemodijafiltraciju. Naime, vreme potrebno za koncentracionu polarizaciju proteina na unutrašnjoj strani membrane
duže je (2 sekunde) od trajanja faze filtracije (0,8 sekundi). Prosečan gubitak albumina tokom sesije "push/pull" hemodijafiltracije je 6,5 ± 0,9 g, što
je značajno manje u odnosu na 18,9±3,5 g koliko se gubi tokom "off-line"
hemodijafiltracije.
Kada su u pitanju klirensi malih molekula nema značajne razlike između "push/pull" hemodijafiltracije sa kontrolisanim pritiskom i konvencionalne "push/pull" hemodijafiltracije (stopa redukcije ureje 74,8±.5,5% vs
72,4±5,1%). Međutim, primenom "push/pull" hemodijafiltracije sa kontrolisanim pritiskom ostvaruje se značajno povećanje klirensa većih molekula u
154
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
odnosu na konvencionalnu "push/pull" hemodijafiltraciju (stopa redukcije
beta-2 mikroglobulina 71,5±4,9% vs 54,7±4,1%).
Na kratkoročnom planu primena "push/pull" hemodijafiltracije dovodi
do značajnog smanjenja bolova u zglobovima, pruritusa, nesanice, iritabilnosti, sindroma nemirnih nogu i anemije. Mehanizam poboljšanja ovih tegoba
još nije razjašnjen. Moguće je da se radi o efikasnijem uklanjanju uremijskih
toksina veće molekulske mase. Posle 6 do 12 meseci od početka primene ove
tehnike hemodijafiltracije dolazi do popravljanja pigmentacije kože i smanjenja doze humanog rekombinovanog eritropoetina potrebne za korekciju
anemije.
Ðfarmakoekonomski aspekt
Cena "push/pull" hemodijafiltracije zavisi od vrste mašine koja se koristi.
U odnosu na "high-flux" hemodijalizu, kod primene originalne verzije mašine
cena procedure je uvećana za cenu kese za krv koja služi za jednokratnu upotrebu. Kod najnovije generacije mašina dodatna oprema nije potrebna, pa se
cena procedure ne razlikuje od cene "high-flux" hemodijalize.
Parna filtracija i dijaliza ili hemodijafiltracija sa endogenom reinfuzijom
(HFR)
Ova tehnika koja je proistekla iz ''paired'' hemodijafiltracije koristi kapilarni dijalizator iz dva dela u seriji (slika 28), ali je njena glavna karakteristika
da se kao supstituciona tečnost koristi online regenerisani ultrafiltrat. Metodu
je opisao Ghezzi 1987. godine, a modifikovao Ronco 1990. godine.
Hemodijafiltracija sa endogenom reinfuzijom izvodi se na mašinama
Formula Plus TM (Bellco Srl) koje su opremljene posebnim softverom koji automatski određuje najbolju stopu ultrafiltracije. Prvi deo dijalizatora je hemofilter sa polisulfonskom membranom površine od 0,5 ili 0,7 m2 i u njemu se
odigrava samo ultrafiltracija (40-50 ml/min odnosno 7-10 litara ultrafiltrata
tokom jedne procedure). Drugi deo dijalizatora ima nisko-permeabilnu membranu od polisulfona ili modifikovane celuloze površine 1,6-1,95 m2 i u njemu
155
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 28. Shematski prikaz parne filtracije i dijalize
se odigrava difuzija i ultrafiltracija u stepenu koji je potreban za željeni gubitak u telesnoj težini bolesnika. Ultrafiltracioni volumen ostvaren u prvom delu
dijalizatora nadoknađuje se u potpunosti davanjem infuzije supstitucione
tečnosti u krvnu liniju između dva dela dijalizatora. Kao supstituciona tečnost
koriste se komercijalno proizvedeni infuzioni rastvori. Kasnije se za supstituciju počeo koristiti ultrafiltrat stvoren u prvom delu dijalizatora koji je prethodno regenerisan korišćenjem adsorbentnih sistema (Selecta PlusR, Bellco
Srl, Mirandola, Italy) (slika 29) te je metoda nazvana hemodijafiltracija sa reinfuzijom. Ketriđ sa adsorbentnim sredstvom sadrži 40 ml hidrofobne smole
i ima brojne pore i kanale sa ukupnom površinom od oko 700m2/g. Smola u
ketriđu ima visok afinitet za nekoliko uremijskih toksina uključujući beta-2 mikroglobulin, homocistein, angiogenin, leptin, PTH te nekoliko citokina. Urea,
kreatinin, mokraćna kiselina, natrijum, kalijum, kalcijum, fosfor i bikarbonat se
ne adsorbuju i njihova koncentracije se ne menja posle prolaska kroz ketriđ.
156
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 29. Shematski prikaz parne filtracije i dijalize sa adsorbentnim sistemom
Kao adsorbenti za regeneraciju ultrafiltrata koriste se različite supstancije prirodnog (mineralni ili voćni adsorbenti) ili sintetskog porekla (različite
smole sa kovalentnim grupama koje su reaktivne sa specifičnim ligandima).
Ove supstancije zbog svojih fizičkih i hemijskih karakteristika na svoju površinu adsorbuju rastvorene čestice iz ultrafiltrata, imitirajući na taj način funkciju tubula bubrega. Ovim procesom ultrafiltrat se transformiše u fiziološki
rastvor sa normalnim sastavom elektrolita, kalcijuma, bikarbonata i glukoze,
a pri tome se oslobođa najvećeg dela čestica uremijskih toksina, uključujući
i veće čestice kao što je beta-2 mikroglobulin. Za efikasnu adsorpciju beta-2
mikroglobulina koristi se aktivni ugalj. Ispitivanja su pokazala da 135 grama
aktivnog uglja omogućava potpunu eliminaciju malih i srednjih molekula iz
ultrafiltrata (kreatinin i vitamin B12), uključujući i beta-2 mikroglobulin, tokom cele procedure. U regenerisanom ultrafiltratu nema bakterija i endotoksina, a prosečna koncentracija bikarbonata je 27 mEq/l.
157
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Prednosti ovakvog načina nadoknade ultrafiltracionog volumena su
brojne. Vraćanjem ultrafiltrata u krv izbegava se gubitak dragocenih sastojaka
krvi (neki hormoni, mali peptidi, neke aminokiseline i hidrosolubilni vitamini). Ispitivanja Borrelli-a i saradnika pokazala su da se tokom jedne procedure
bezacetatne biofiltracije koncentracija aminokiselina smanjuje za 25% dok
se ona ne menja kod primene hemodijafiltracije sa endogenom reinfuzijom.
Izbegavanje infuzije egzogene supstitucione tečnosti i minimiziranje povratnog transporta dijalizata zbog odvojenosti procesa konvekcije od procesa
difuzije, poboljšava celokupnu biokompatibilnost procedure. Istraživanja Panichi-a i saradnika pokazala su da kod primene ove tehnike hemodijafiltracije
postoji značajno manja produkcija proinflamatornih citokina u odnosu na hemodijafiltraciju sa povratnom filtracijom. Bolasco i saradnici su u studiji sa 25
bolesnika pokazali da kod primene bezacetatne hemodijafiltracije dolazi do
značajnog smanjenja koncentracije srčanog troponina (cTnT) što je indikativno za poboljšanje funkcije srčane mikrovaskulature. Fizičko odvajanje procesa difuzije od procesa konvekcije takođe omogućava i povećanje klirensa čestica. Naime, poznato je da simultano odvijanje procesa difuzije i konvekcije
smanjuje ukupan klirens čestica. Zbog difuzije čestica duž dijalizatora njihova
koncentracija u krvi se smanjuje pa je samim tim i doprinos konvektivnog
transporta ukupnom klirensu čestica manji. Primenom ove metode izbegava
se potreba za skladištenjem egzogene supstitucione tečnosti i smanjuje tehnička kompleksnost procedure. Mašine za izvođenje ove procedure moraju
imati dve sinhronizovane pumpe. Jedna služi za produkciju ultrafiltrata i druga za simultanu reinfuziju istog posle regeneracije.
Multicentarske, prospektivne kliničke studije koje su ispitivale efikasnost
ove tehnike hemodijafiltracije pokazale su sledeće:
t
t
t
t
158
klinička tolerancija metode je odlična,
metoda je bezbedna i lako izvodljiva,
regenerisani ultrafiltrat ne sadrži bakterije i endotoksine, čime ispunjava
zahteve farmakopeje za intravensku injekciju,
koncentracija aluminijuma u regenerisanom ultrafiltratu je u granicama
predviđenim AAMI standardima,
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
t
parametri efikasnosti dijalize (Kt/V, PCR) ne menjaju se značajno tokom
primene ove metode,
značajno smanjenje serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina
posle višemesečne primene procedure i
poboljšanje bilansa bikarbonata.
Značajno smanjenje serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina koje je registrovano kod primene ove metode ne može se objasniti samo njegovom
boljom eliminacijom. Izgleda da je ono delom uslovljeno i većim stepenom
biokompatibilnosti procedure zbog odsustva povratne filtracije i/ili zbog eliminacije proinflamatornih faktora (citokini, komplement) u adsorbentnom
sistemu. U toku su studije koje ispituju eliminaciju različitih proinflamatornih
supstanci (citokini) primenom adsorbentnog sistema, sa ciljem daljeg poboljšanja biokompatibilnosti ove procedure. Prema preliminarnim iskustvima, u
eliminaciji ovih supstanci posebno su efikasne sintetske smole koje adosorpcionu sposobnost prema ciljnim molekulima zadržavaju čak i pri visokim stopama ultrafiltracije (80-90 ml/min).
KLINIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE
Klirensi
Efikasnost hemodijalize procenjuje se na osnovu kvantifikacije eliminacije malih molekula. Uticaj doze dijalize, izražene kroz vrednost indeksa urea
Kt/V ili URR, na morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom demonstriran je brojnim kliničkim studijama.
Na efikasnost hemodijafiltracije utiču sledeći faktori:
t
t
t
membrana za dijalizu (površina, koeficijent propustljivosti, adsorpciona
sposobnost),
brzina protoka krvi,
brzina protoka tečnosti za dijalizu,
159
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
t
volumen ultrafiltracije,
mesto nadokande supstitucione tečnosti (prediluciona ili postdiluciona
tehnika) i
dužina trajanja procedure.
Površina, koeficijent propustljivosti i adsorpciona sposobnost membrane direktno koreliraju sa stepenom efikasnosti hemodijafiltracije.
Na klirens čestica u hemodijafiltraciji takođe značajno utiču brzina protoka krvi i tečnosti za dijalizu. Tako se povećanjem brzine protoka krvi sa 300 na
500 ml/min klirens ureje povećava za 40%.
Za postizanje optimalnog difuzijskog transporta tokom dijalize, neophodno je da brzina protoka tečnosti za dijalizu bude dvostruko veća od brzine
protoka krvi. Moderne mašine za hemodijafiltraciju imaju mogućnost korišćenja većih brzina protoka tečnosti za dijalizu (700-800 ml/min). Primena većih
brzina protoka tečnosti za dijalizu u hemodijafiltraciji je neophodna i zbog
toga što se ove tečnosti odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Povećanje
brzine protoka tečnosti za dijalizu na više od standardnih 500 ml/min, dovodi
samo do blagog povećanja klirensa malih molekula tokom hemodijafiltracije.
Tako povećanje brzine protoka sa 500 na 800 ml/min u postdilucionoj hemodijafiltraciji, dovodi do povećanje klirensa ureje za 10-15%. U najsavremenijim
dijaliznim mašinama (npr. mašina 5008 kompanije Fresenius) automatsko prilagođavanje protoka dijalizne tečnosti brzini protoka krvi (auto flow opcija)
omogućava da se, u procedurama sa visokim protokom krvi (>350 ml/min),
protok dijalizne tečnosti smanji na vrednosti koje su za 20% veće od protoka
krvi, a da se pri tome efikasnost hemodijafiltracije ne menja značajno.
Klirens većih molekula u hemodijafiltraciji u najvećoj meri zavisi od
ostvarenog volumena ultrafiltracije. Na volumen ultrafiltracije utiču koeficijent propustljivosti i površina membrane za dijalizu, te brzina protoka i sastav
krvi. Stopa ultrafiltracije krvi u postdilucionoj hemodijafiltraciji može se povećavati do maksimalnih 25-35% ukupnog protoka krvi i ona zavisi od sastava krvi i stepena hidracije bolesnika. Dakle, pri protoku krvi od 300 ml/min
moguće je ostvariti stopu ultrafiltracije od 90 ml/min, odnosno ultrafiltracioni
volumen od oko 20 litara tokom četvoročasovnog tretmana. Brzina protoka
160
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
krvi i hematokrit su dva glavna limitirajuća faktora ultrafiltracije u postdilucionoj hemodijafiltraciji/hemofiltraciji. Kod predilucione hemodijafiltracije
stopa ultrafiltracije dostiže vrednosti koje su jednake brzini protoka krvi. Jedini limitirajući faktori za stopu ultrafiltracije u predilucionoj hemodijafiltraciji
su propusnost infuzionog sistema za supstitucionu tečnost i venski pritisak.
Mesto nadoknade supstitucione tečnosti utiče na efikasnost konvektivnog i difuzijskog transporta. Veći ultrafiltracioni volumen u predilucionoj tehnici omogućava efikasniju eliminaciju većih molekula koje se uklanjaju uglavnom putem konvektivnog transporta. Međutim, difuzijski transport manji je
u predilucionoj tehnici zbog toga što dilucija krvi smanjuje koncentracijski
gradijent između krvi i tečnosti za dijalizu od čega zavisi difuzijski transport.
Ðklirensi malih molekula
Pri korišćenju iste membrane za dijalizu, klirensi malih čestica u hemodijafiltraciji su za 10-15% veći u odnosu na klirense u high-flux hemodijalizi.
Tako su Lornoy i saradnici, primenom hemodijafiltracije (stopa infuzione tečnosti 100 ml/min), registrovali značajno povećanje klirensa kreatinina (229,2
vs 202,6 ml/min) i fosfora (246,7 vs 219,1 ml/min) u odnosu na konvencionalnu bikarbonatnu dijalizu (tabela 11).
Tabela 11. Klirensi malih molekula u hemodijalizi (HD) i hemodijafiltraciji (HDF)
% smanjenja
klirens (ml/min)
HD
HDF100
HD
HDF100
BUN
71
79
229,7
244,5
kreatinin
61,12
68,12
202,6
229,2*
fosfor
53,75
58,96
219,1
246,7**
(* p=0,032; ** p=0,007)
Primenom postdilucione hemodijafiltracije (dijalizator F80 sa polisulfonskom membranom površine 1,8 m2, ultrafiltracioni volumen 23-27 litara),
Canaud i saradnici su ostvarili prosečan Kt/V od 1,55±0,27, dok je prosečan
161
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
procenat redukcije ureje bio 78±4, a kreatinina 72±4. U istoj studiji prosečan
nPCR bio je 1,12±0,25 g/kg/24 h.
Međutim, neki autori su izračunavanjem klirensa supstancija na osnovu
merenja njihove koncentracije u dijalizatu i ultrafiltratu (korišćenjem parcijalnog kolekcionog sistema), utvrdili da se primenom postdilucione hemodijafiltracije (stopa infuzione tečnosti 100 ml/min), ne ostvaruju veći klirensi ureje i kreatinina u odnosu na hemodijalizu sa primenom visoko-permeabilnih
membrana, izvedenu pod istim uslovima. Razlog za ovo može biti formiranje
proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane tokom hemodijafiltracije,
sa posledičnim smanjenjem difuzijskog transporta. Druga mogućnost je da
je za ovo odgovorna relativno visoka stopa ultrafiltracije koja je korišćena u
ovim ispitivanjima. Naime, u eliminaciji malih molekula postoji interferencija
između difuzijskog i konvektivnog transporta. Koncentracija neke čestice u
krvi zbog difuzijskog transporta duž dijalizatora značajno je manja u izlaznom
u odnosu na ulazni deo dijalizatora. Dakle, doprinos konvektivnog transporta
ukupnom klirensu malih molekula biće veći u ulaznom nego u izlaznom delu
dijalizatora. Drugim rečima, što je difuzijski transport neke čestice veći, to će
njen konvektivni transport biti manji. S druge strane, ultrafiltracija smanjuje
brzinu protoka krvi od koje zavisi difuzijski transport. Isto tako, konvektivni
transport povećava koncentraciju malih molekula u tečnosti za dijalizu i na taj
način smanjuje koncentracijski gradijent između krvi i ove tečnosti, od čega
zavisi proces difuzije.
Sledeća metematička formula objašnjava smanjenje konvektivnog transporta u situaciji koegzistencije ultrafiltracije i difuzije:
Khdf (klirens hemodijafiltracije)= Kuf + Kd
Kuf (klirens ultrafiltracije ili konvekcije)=Quf(Co/Ci)
Međutim Co<Ci te je zbog toga Co/Ci<1
Dakle Kuf<Quf i posledično
[Kd+KUf ] < ([Kd]+[KUf ]),
pri čemu Khdf označava ukupan klirens tokom hemodijafiltracije, KUf ultrafiltracioni klirens, Kd difuzijski klirens, QUf ultrafiltracioni protok, Co koncen162
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
tracija izvan, Ci koncentracija unutra, [ ] jedan dijalizator, a ([ ]+[ ]) označava
jedan dijalizator sa dva dela. To znači da je zbir dva klirensa pri simultanom
dešavanju difuzije i ultrafiltracije (jedan dijalizator) manji od njihovog zbira
pri odvojenom dešavanju difuzije i ultrafiltracije (dijalizator iz dva dela). Ova
činjenica je iskorišćena u tehnici parne filtracije i dijalize.
Sa porastom veličine čestica doprinos difuzijskog transporta ukupnom
klirensu se smanjuje, a doprinos konvektivnog transporta raste.
Ðklirensi uremijskih toksina vezanih za proteine plazme
Tokom proteklih nekoliko godina identifikovani su uremijski toksini male
i srednje molekulske mase koji su vezani za proteine (npr. indoksil sulfat i
p-krezil sulfat, AGE, citokini i dinukleozid fosfataze) i koji su putem delovanja
na endotelne ćelije, leukocite, trombocite i/ili vaskularne glatkomišićne ćelije
involvirani u patogenezu vaskularne lezije u hroničnoj renalnoj insuficijenciji.
Neke od ovih molekula kao što je skoro otkriveni uridin adenozin tetrafosfat,
imaju jako vazokonstriktorno delovanje.
Pošto je molekulska težina AGE mala, rana zapažanja su upućivala na
mogućnost njihovog uklanjanja dijalizom. Međutim, novija istraživanja kod
bolesnika lečenih dijalizom pokazuju da su AGE skoro u potpunosti vezani
za proteine i da se ne mogu ukloniti primenom dijalize nisko-permeabilnim
membranama i primenom peritoneumske dijalize. Tako se zna da slobodna
forma pentozidina (AGE) ima molekulsku masu 379 D i da je više od 95% cirkulišućeg pentozidina vezano za albumine krvi. Standardnom dijalizom se iz
cirkulacije mogu ukloniti samo slobodne molekule AGE koje u stvari čine relativno mali procenat od ukupne količine AGE. Dakle, eliminacija uremijskih
toksina vezanih za proteine limitirana je zbog toga što se iz crikulacije može
uklanjati samo njihova slobodna frakcija i to najvećim delom putem difuzijskog transporta. Uklanjanje frakcije vezane za proteine moguće je samo putem konvektivnog transporta sa korišćenjem membrana sa velikim porama.
U tom smislu posebno je efikasna hemodijafiltracija sa primenom polisulfonskih visoko-permeabilnih membrana (Superflux® – Fresenius). Primena ovih
membrana takođe dovodi do značajne eliminacije slobodnog pentozidina i
163
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
AGE peptida. I u kliničkim studijama je potvrđeno da je hemodijafiltracija jedina metoda dijalize kojom se iz cirkulacije u značajnoj meri eliminiše nova
klasa uremijskih toksina -AGEs i AOPP. Posebno interesantni uremijski toksini
su parakrezol i indoksil sulfat koji su implicirani u razvoj endotelijalne disfunkcije. Studija Bammens-a i saradnika pokazala je da hemodijafiltracija dovodi
do smanjenja serumske koncentracije parakrezola što je udruženo sa značajnim smanjenjem stope mortaliteta bolesnika. S druge strane, Krieter i saradnici nisu pokazali značajnu razliku u eliminaciji parakrezola i indoksil sulfata
između postdilucione hemodijafiltracije i high-flux hemodijalize.
Primena konvektivnih procedura takođe je efikasnija u eliminaciji drugih
niskomolekularnih proteina, uključujući reaktivna ugljenična jedinjenja koja
su izvor modifikacije proteina. Pun klinički značaj odstranjenja AGE iz cirkulacije dijalizovanih bolesnika još uvek nije potpuno razjašnjen. Alternativne
strategije eliminacije uremijskih toksina vezanih za proteine plazme uključuju
specifičnu adsorpciju i/ili farmakološku neutralizaciju učinka ovih toksina.
Ðklirensi srednjih i krupnih molekula
Za procenu efikasnosti eliminacije srednjih molekula koristi se klirens
vitamina B12 (MT 1355 D). Međutim, on se ne može upotrebljavati u in vivo
studijama zbog izraženog vezivanja vitamina B12 za proteine plazme.
In vitro istraživanja Ahrenholz-a i saradnika su pokazala da se u odnosu
na hemodijalizu sa korišćenjem iste visoko-permeabilne membrane i primenom on-line hemodijafiltracije (stopa infuzije supstitucione tečnosti 80 ml/
min.) ostvaruje značajno povećanje klirensa vitamina B12 (za 59%) i inulina
(za 229%). Pri korišćenju iste visoko-permeabilne membrane, hemodijafiltracijom se u odnosu na hemodijalizu ostvaruje dvostruko veća vrednost klirensa beta-2 mikroglobulina. HEMO studija je pokazala da predijalizna koncentracija beta-2 mikroglobulina korelira sa relativnim rizikom od smrti. Naime,
za svako smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina od 1
mg/L stopa mortaliteta se smanjuje za 1%.
Prema iskustvu Canauda i saradnika, primenom postdilucione hemodijafiltracije (ultrafiltracioni volumen 23-27 litara, trajanje procedure 206 minu164
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ta) ostvaruje se značajno bolja eliminacija beta-2 mikroglobulina (stopa redukcije 78±2%, dpKt/V 0.91, klirens 116,8 ml/min) u odnosu na standardnu
bikarbonatnu hemodijalizu (klirens 63,8 ml/min). Stopa redukcije beta-2 mikroglobulina značajno je viša kod postdilucione hemodijafiltracije u odnosu
na high-flux hemodijalizu izvedenu pod istim uslovima (77,7 vs 64%). Klirens
beta-2 mikroglobulina u hemodijafiltraciji povećava se sa povećanjem volumena supstitucione tečnosti. Tako se prema iskustvu Lornoy-a i saradnika,
tokom jedne procedure postdilucione on-line hemodijafiltracije sa stopom
infuzije supstitucione tečnosti od 120 ml/min uklanja 341,6 mg beta-2 mikroglobulina. Dakle, ovakvim tretmanom se nedeljno može ukloniti 1024,8 mg
beta-2 mikroglobulina čime se približavamo količini njegove nedeljne produkcije od oko 1500 mg (20-30 mg/kg telesne težine/nedeljno). Kontrolisane
kliničke studije su pokazale da hemodijafiltracija u odnosu na high-flux hemodijalizu obezbeđuje za 20-30% veću redukciju beta-2 mikroglobulina po
sesiji. U više kliničkih studija, uključujući i prospektivne, kontrolisane kliničke
studije, pokazano je da se primenom hemodijafiltracije ostvaruje progresivno
smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina. Predijalizni serumski nivo beta-2 mikroglobulina kod bolesnika lečenih hemodijafiltracijom
je za 50% niži u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom. U prospektivnoj,
kontrolisanoj studiji Weizemann-a i saradnika, predijalizna serumska koncentracija beta-2 mikroglobulina ostala je ista kod bolesnika koji su dijalizovani
nisko-permeabilnim sintetskim membranama, dok se kod bolesnika lečenih
hemodijafiltracijom ona smanjila sa 32-43 mg/l na 18 mg/l. Ovo smanjenje
predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina može biti rezultat bolje eliminacije i/ili manjeg stvaranja beta-2 mikroglobulina.
U in vitro studijama je utvrđeno da polisulfonska membrana adsorbuje
10-17% beta-2 mikroglobulina koji se transportuje preko nje.
Značajnu patofiziološku ulogu u uremiji pored beta 2 mikroglobulina
mogu imati i druge srednje molekule kao što su rezistin, adiponektin, citokini,
leptin, laki lanci imunoglobulina, PTH, dinukleozid polifosfataze, završni produkti glikozilacije i fibroblastni faktor rasta – 23 (FGF-23).
Pored beta 2 mikroglobulina hemodijafiltracija može biti efikasna i u
uklanjanju drugih srednjih molekula pa i nekih krupnih čestica. U prospek165
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
tivnoj studiji Van Tellingen-a i saradnika pokazano je da primena superflux
membrana dovodi do značajnog smanjenja plazmatske koncentracije leptina, čija je molekulska masa 16 kDa, što može poboljšati nutricioni status bolesnika. Za razliku od standardne dijalize sa primenom nisko-permeabilnih
membrana, high-flux dijaliza i hemodijafiltracija su vrlo efikasne u smanjenju
serumske koncentracije leptina. Postoje izveštaji da hemodijafiltracija obezbeđuje efikasniju eliminaciju mioglobina, retinol-vezujućeg proteina i homocisteina. Serumski nivo FGF-23 značajno je povećan u populaciji dijalizovanih
bolesnika i smatra se prediktorom refrakternog sekundarnog hiperparatireoidizma i biomarkerom kardiovaskularnog rizika. U skorašnjoj studiji Patrier-a i
saradnika pokazano je da je njegova eliminacija značajno efikasnija kod primene hemodijafiltracije u odnosu na high-flux hemodijalizu (55.7 vs 36.2%).
Eliminacija srednjih molekula efikasnija je kod primene duže hemodijafiltracije ili učestalijih hemodijafiltracija. Tako se sa povećanjem dužine dijalize
sa 4 na 8 sati, eliminacija beta-2 mikroglobulina udvostručava uprkos činjenici da vrednost indeksa urea Kt/V ostaje ista, što se objašnjava multikompartmalnim ponašanjem beta-2 mikroglobulina. Naime, duže vreme dijalize
omogućava pomeranje beta-2 mikroglobulina iz ekstravaskularnog u intravaskularni kompartman odakle se on potom efikasnije eliminiše.
Ðprediluciona vs postdiluciona hemodijafiltracija
Uz primenu predilucione tehnike moguće je ostvariti veću stopu ultrafiltracije odnosno efikasnije uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske
mase. Međutim, primena predilucione tehnike dovodi do smanjenja eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase. Ovo smanjenje objašnjava se
dilucijom krvi i smanjenjem protoka tečnosti za dijalizu. Naime, dilucija krvi
pre ulaska u dijalizator dovodi do smanjenja koncentracijskog gradijenta između krvi i tečnosti za dijalizu. Kao posledica javlja se smanjenje difuzijskog
transporta koji je glavni mehanizam eliminacije malih molekula. Klirensi malih
molekula u predilucionoj hemodijafiltraciji progresivno se smanjuju sa povećanjem stepena dilucije krvi. Ovaj efekat dilucije krvi na klirens malih molekula demonstriran je matematički i klinički. Drugi razlog za smanjenje klirensa
166
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
malih molekula u predilucionoj hemodijafiltraciji predstavlja smanjenje protoka tečnosti za dijalizu. Naime, u on-line procedurama deo dijalizne tečnosti se
odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Taj deo je kod predilucione tehnike značajno veći u odnosu na postdilucionu tehniku. Pri korišćenju iste visoko-permeabilne membrane i protoka tečnosti za dijalizu od 500 ml/min, klirens
malih molekula u predilucionoj hemodijafiltracije je za 10% manji u odnosu
na klirens u hemodijalizi. Vrednosti klirensa malih molekula u predilucionoj
hemodijafiltraciji i hemodijalizi izjednačavaju se tek kada se protok tečnosti
za dijalizu u predilucionoj hemodijafiltraciji poveća na 800 ml/min. Dakle, primena predilucione tehnike hemodijafiltracije nije racionalna sa aspekta eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase. Izuzetak predstavljaju neke
grupe bolesnika. Naime, primenom predilucione hemodijafiltracije mogu se
ostvariti adekvatni klirensi malih molekula kod bolesnika sa malom telesnom
masom. Tako su istraživanja Lim-a i saradnika kod ovih bolesnika pokazala da
se primenom predilucione hemodijafiltracije (volumen supstitucione tečnosti 50-60 litara) može postići praktično ista vrednost indeksa urea Kt/V kao i
primenom postdilucione hemodijafiltracije (volumen supstitucione tečnosti
15-20 litara)(Kt/V 1,53 vs 1,58). Pri tome se naravno korišćenjem predilucione
tehnike ostvaruje značajno veći klirens većih molekula. Primena predilucione
hemodijafiltracije može biti racionalna i kod bolesnika kod kojih korišćenjem
postdilucione tehnike nije moguće ostvariti adekvatnu stopu ultrafiltracije
(visok hematokrit i dr.) ili kod bolesnika sa visokim rizikom od tromboze krvi
u dijalizatoru. Dilucija krvi pre filtera poboljšava hemoreološka svojstva krvi
i smanjuje rizik od tromboze krvi u filteru. Kod svih drugih bolesnika izbor je
postdiluciona hemodijafiltracija sa što većom stopom ultrafiltracije.
Zbog veće stope ultrafiltracije primenom predilucione tehnike ostvaruje se značajno bolja eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase.
Tako je klirens beta-2 mikroglobulina kod predilucione tehnike za 55% veći
u odnosu na postdilucionu tehniku. Prediluciona tehnika hemodijafiltracije
takođe je efikasnija u eliminaciji niskomolekularnih proteina (npr. prolaktin,
α1-mikroglobulin).
Tehnika mešane hemodijafiltracije je sa aspekta eliminacije uremijskih
toksina prihvatljivija od predilucione i postdilucione tehnike (videti napred).
167
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðizračunavanje klirensa u hemodijafiltraciji
Egzaktno izračunavanje klirensa supstancija u hemodijafiltraciji kompleksno je zbog postojanja kombinacije difuzijskog i konvektivnog transporta.
Na osnovu in vitro studija predloženo je nekoliko matematičkih modela za izračunavanje klirensa čestica u hemodijafiltraciji. Međutim, direktna
primena ovih modela u in vivo uslovima nije još potpuno verifikovana, zbog
toga što postojanje specifičnih fizioloških ograničenja, brojnih pretpostavki i
grešaka u merenju mogu završnu računicu učiniti netačnom.
Indeks urea Kt/V izračunava se iz sledeće formule:
Kt/Vurea= - In (R - 0.008 x T - UF/W),
gde je R odnos urea posle/pre dijalize, T dužina dijalize u časovima, UF ultrafiltracioni volumen tokom dijalize u litrima, i W telesna težina bolesnika posle
dijalize.
Za izračunavanje indeksa urea Kt/V u hemodijafiltraciji treba primenjivati
"double-pool" kinetski model. Na taj način se u računanju uzima postdijalizni
porast koncentracije ureje u krvi ("rebound") koji je za razliku od standardne
dijalize u visoko efikasnim dijalizama značajan. Postdijalizni porast koncentracije ureje u krvi se može predvideti na osnovu sledeće formule:
eKt/V(ekvilibrisani Kt/V)=spKt/V[(t-36)/t]+0.03,
pri čemu je spKt/V "singl-pool" Kt/V, a t vreme tretmana.
TACurea se izračunava iz sledeće formule:
TACBUN=Td(C1+C2) + Id(C2+C3)/2 (Td+Id),
gde je C1 predijalizni nivo BUN-a, C2 postdijalizni nivo BUN-a, C3 je predijalizni
nivo BUN-a pre sledeće dijalize, Td je dužina dijalize a Id interdijalizno vreme.
168
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Klirens dijalizatora se izračunava iz formule Calzavara:
K=V[C1 - C2]/Td [(C1+C2)/2],
pri čemu je V ukupna količina telesne tečnosti u organizmu koja se može izračunati iz formule Watson-a i saradnika:
Muškarci: ukupna telesna tečnost (TBW)=2,447 - (0,09156 x godine života) + (0,1074 x visina) + (0,3362 x težina)
Žene: TBW= - 2,097 + (0,1069 x visina) + (0,2466 x težina)
Normalizovana stopa katabolizma proteina (nPCR) izračunava se iz sledeće formule:
G = (C3 - C2)/Id x V
PCR = 9,35 G + 0,29 V
nPCR = PCR x 0,58/V
Wei i saradnici za izračunavanje klirensa beta-2 mikroglobulina u hemodijafiltraciji koriste sledeću formulu:
CL=[(Cbi - Cbo)Qbi + QfCboS]/Cbi
S= 2 Cf /(Cbi + Cbo),
gde je C koncentracija čestice u plazmi, "i" i "o" označavaju supskripte za
"na ulazu" i "na izlazu" iz dijalizatora, Q je stopa protoka u ml/min, a supskripti
"b" i "f" označavaju krv i filtrat. S je koeficijent propustljivosti za beta-2 mikroglobulin ("sieving" koeficijent) uzet iz skraćene formule Colton-Henderson-a.
Za tačnije izračunavanje ukupnog klirensa beta-2 mikroglobulina tokom hemodijafiltracije, koji obuhvata uklanjanje difuzijom, konvekcijom i adsorpcijom, Leypoldt i saradnici koriste sledeću formulu:
β2M Kd = Qr (1 - In[C(T)/C(0)]/In[1+QfT/V(T)]),
pri čemu C(0) i C(T) označavaju predijaliznu i postdijaliznu koncentraciju
169
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
beta-2 mikroglobulina u plazmi, Qf označava prosečnu stopu ultrafiltracije
tokom cele dužine sesije (T), a V označava ekstracelularni volumen koji predstavlja 1/3 ukupne telesne tečnosti izračunate iz antropometrijskih formula ili
iz distribucionog volumena ureje. Utvrđeno je da postoji značajan postdijalizni porast serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina koji je uzrokovan
otcepljivanjem molekula sa površine ćelija ili transferom beta-2 mikroglobulina iz intersticijumskog u vaskularni prostor. Tako se, recimo, kod dijalize sa
primenom visoko-permeabilnih membrana ostvaruje stopa redukcije beta-2
mikroglobulina od 27%, ako se uzorak krvi za merenje beta-2 mikroglobulina uzima neposredno posle dijalize a samo 14% ako se uzorak krvi uzima 60
minuta posle dijalize. Neki autori smatraju da je postdijalizni porast serumske
koncentracije beta-2 mikroglobulina još izraženiji kod hemodijafiltracije. Evidentno je da je neophodno usavršavanje postojećih formula za izračunavanja
klirensa beta-2 mikroglobulina u hemodijafiltraciji na osnovu njegove predijalizne i postdijalizne koncentracije u krvi.
Za razliku od napred navedenih matematičkih, odnosno, kinetskih modela, za procenu dijalizne eliminacije ureje danas nam na raspolaganju stoji tehnologija biosenzora koja omogućava praćenje koncentracije ureje u dijalizatu
ili ultrafiltratu. Na tržištu se već nalaze klinički testirani, komercijalni sistemi
koji su integrisani u dijalizne mašine i zahvaljujući kojima je moguće očitavanje različitih metaboličkih i nutricionih parametara bolesnika (ukupna količina
odstranjene ureje, URR, urea Kt/V, ekvilibrisani urea Kt/V, PCR i nPCR) tokom i
posle hemodijalize. Primena ovih sistema omogućava direktnu kvantifikaciju
ostvarene doze dijalize, čime se izbegavaju zamke raznih matematičkih modela. Sem toga, on-line praćenje eliminacije ureje omogućava automatsko i egzaktno usklađivanje preskripcije dijalize individualnim potrebama bolesnika.
Metabolički aspekti
Ðkorekcija acidoze
U klasičnoj hemodijafiltracije korišćena je kombinacija pufera – laktatni
u supstitucionoj tečnosti i bikarbonatni u tečnosti za dijalizu. Kod on-line he170
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
modijafiltracije u obe tečnosti se kao pufer upotrebljava bikarbonat. U kliničkim studijama, koje su ispitivale različite kombinacije pufera, pokazano je da
se najbolja korekcija acidoze postiže kada se u obe tečnosti kao pufer koristi bikarbonat. Zbog hemijske stabilnost u rastvoru se nalazi i manja količina
acetata. Istraživanja japanskih autora pokazuju da primena bezacetatnog bikarbonatnog rastvora u on-line hemodijafiltraciji pored signifikantnog smanjenja koncentracije CRP i IL-6 u odnosu na on-line hemodijafiltraciju sa bikarbonatnim rastvorom koji sadrži acetat, takođe obezbeđuju i više predijalizne
vrednosti pH i bikarbonata u krvi.
Prema iskustvu Canaud-a i saradnika primenom hemodijafiltracije ostvaruje se prosečna predijalizna koncentracija bikarbonata u krvi od 21,1±2,1
mmol/l i prosečna postdijalizna koncentracija od 25,4±2,1 mmol/l.
Primenom hemodijafiltracije ostvaruje se bolja korekcija acidoze u odnosu na standardnu bikarbonatnu dijalizu. Ovo je rezultat direktne infuzije
dodatnih količina bikarbonata u okviru supstitucione tečnosti. Ispitivanja
kinetike bikarbonata su pokazala da se u hemodijafiltraciji ostvaruje mnogo
brža titracija bikarbonata u krvi. Serumska koncentracija bikarbonata tokom
hemodijafiltracije se povećava na logaritamski način i posle 3-4 sata trajanja
procedure ona je slična koncentraciji bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Maksimalna ostvarljiva plazmatska koncentracija bikarbonata u on-line hemodijafiltraciji skoro je jednaka aktuelnoj koncentraciji bikarbonata u dijaliznoj/
supstitucionoj tečnosti. Zbog Gibbs-Donnan-ovog efekta koncentracija bikarbonata u plazmi može biti veća za 5% u odnosu na koncentraciju u dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti.
Posle dužeg perioda lečenja hemodijafiltracijom (6-9 meseci) kod nekih
bolesnika može se registrovati postdijalizna alkaloza, što zahteva smanjenje
koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Postdijalizna alkaloza kod
bolesnika lečenih hemodijafiltracijom objašnjava se velikom količinom bikarbonata u supstitucionoj tečnosti ili odloženim metabolizmom malih količina
acetata prisutnih u tečnosti za dijalizu.
Prema rezultatima istraživanja Ahrenholz-a i saradnika tehnika nadoknade supstitucione tečnosti (prediluciona vs postdiluciona) ne utiče značajno
na korekciju acidoze. Ovi autori takođe nisu utvrdili postojanje ekscesivne
171
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
korekcije acidoze tokom korišćenja on-line procedura, sve dok je sistem za
snabdevanje sa dijaliznom/supstitucionom tečnošću bio korektno kalibrisan
(pH= 7,3-7,5, PCO2=40-60 mmHg). Korektnost kalibracije sistema za isporuku
bikarbonata lako se proverava korišćenjem aparata za merenje acidobaznog
statusa krvi. Pri tome je u dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti bolje proveravati
vrednosti pH i pCO2 nego vrednost HCO3. Naime, HCO3 se izračunava iz Henderson-Hasselbalch-ove formule koja koristi konstante validne za krv, a ne za
vodene rastvore.
Ðfosfor, kalcijum, PTH
Hiperfosfatemija, putem generisanja vaskularnih kalcifikacija, dovodi do
povećanja stope ukupnog mortaliteta uključujući i kardiovaskularni mortalitet kod bolesnika koji se leče hemodijalizom. Dobra kontrola fosfatemije smatra se danas jednim od pokazatelja adekvatnosti hemodijalize.
Prema rezultatima više kliničkih studija hemodijafiltracija je superiorna
metoda za eliminaciju fosfora iz cirkulacije bolesnika. Stopa redukcije fosfora
tokom postdilucione hemodijafiltracije (ukupni volumen supstitucione tečnosti 24 litra) kreće se od 53 do 58%. Istraživanja Zehnder-a i saradnika pokazuju da je stopa eliminacija fosfora tokom hemodijafiltracije za 33-41% veća u
odnosu na stopu eliminacije tokom hemodijalize sa primenom visoko-permeabilnih membrana. Istraživanja Penne-a i saradnika pokazala su da se predijalizna vrednost serumskog fosfata posle šestomesečne primene hemodijafiltracije smanjuje za 6%. Međutim, grupa bolesnika lečenih sa hemodijafiltracijom, u ovoj studiji, imala je veću površinu dijalizatora i veću vrednost indeksa
urea Kt/V u odnosu na hemodijaliznu grupu. U randomizovanoj kontrolisanoj
studiji preseka, Schiffl-a i saradnika, bolesnici lečeni hemodijafiltracijom imali
su značajno nižu vrednost serumskog fosfora u odnosu na bolesnike lečene
high-flux dijalizom. Skoro publikovana prospektivna, opservaciona studija
Oates-a i saradnika takođe je pokazala da se predijalizna vrednost serumskog
fosfora značajno smanjuje u odnosu na high-flux hemodijalizu već posle tri
meseca tretmana (1.35±0.07 vs. 1.61±0.08). Kinetika fosfora preko membrane
za dijalizu slična je kinetici srednjih molekula, ali je njegovo uklanjanje kon172
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
vektivnim transportom efikasnije u odnosu na druge srednje molekule. Ovo
se objašnjava njegovim hidrofilnim karakteristikama i čestoj povezanosti sa
natrijumom, kalcijumom i magnezijumom (40% cirkulišućeg fosfora je u vidu
ovih soli). Pedrini i saradnici su primetili da se doza helatora fosfora kod primene hemodijafiltracije smanjuje što omogućava povećanje doze vitamina D
ukoliko za istim postoji potreba.
Ukupan bilans kalcijuma tokom hemodijafiltracije zavisi od količine njegovog transporta preko membrane za dijalizu i količine kalcijuma u supstitucionoj tečnosti. Zbog prisustva kalcijuma u supstitucionoj tečnosti, kod bolesnika na hemodijafiltraciji koji su na regularnoj terapiji sa kalcijumskim vezivačima fosfora i/ili preparatima vitamina D, postoji rizik od pojave hiperkalcemije.
S tim u vezi može postojati potreba za smanjenjem koncentracije kalcijuma u
tečnosti za dijalizu. Canaud i saradnici smatraju da standardna koncentracija
kalcijuma u tečnosti za dijalizu u hemodijafiltraciji treba da bude 1,5 mmol/l.
Prema iskustvu iste grupe autora prosečno se koncentracija kalcijuma u krvi
tokom hemodijafiltracije povećava sa 2,36±0,12 na 2,63±0,16 mmol/l. U slučajevima hiperkalcemije indukovane primenom kalcijumskih helatora fosfora i/
ili preparata vitamina D3, koncentracija kalcijuma u tečnosti za dijalizu se privremeno (kratak vremenski period) može smanjiti na 1,25 mmol/l. Pri primeni
ove koncentracije kalcijuma u tečnosti za dijalizu, posle hemodijafiltracije ne
dolazi do značajne promene serumske koncentracije jonizovanog kalcijuma,
ali se koncentracija ukupnog kalcijuma u krvi značajno smanjuje.
Dugoročna primena niskih koncentracija kalcijuma u tečnosti za dijalizu
(1,25 mmol/l) dovodi do porasta serumske koncentracije iPTH. S druge strane,
u nekim studijama je utvrđeno da primena koncentracija kalcijuma od 1,5 i
1,75 mmol/l dovodi do značajnog prolaznog smanjenja serumske koncentracije iPTH. Saha i saradnici su utvrdili da je u tom smislu efikasnija upotreba
tečnosti za dijalizu sa koncentracijom kalcijuma od 1,75 mmol/l. Klinički značaj ovog smanjenja iPTH još nije razjašnjen.
Prospektivna, multicentarska, randomizovana studija preseka Pedrini-a
i saradnika pokazala je da primena hemodijafiltracije dovodi do značajne redukcije nivoa intaktnog parat hormona što je verovatno posledica bolje kontrole fosfatemije i efikasnijeg smanjenja ukupne uremijske toksičnosti.
173
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ÐLipidni status
U multicentarskoj, prospektivnoj, randomizovanoj studiji Pedrini-a i saradnika primena hemodijafiltracije u odnosu na low-flux hemodijalizu dovodila je do značajne redukcije nivoa triglicerida i povećanja nivoa HDL frakcije
holesterola. U ranijim studijama takođe je pokazan povoljan uticaj high-flux
hemodijalize sa polisulfonskim membranama na uremijsku dislipidemiju.
Moguće objašnjenje za ovaj efekat je smanjenje inflamacije i oksidativnog
stresa i/ili eliminacija cirkulišućih inhibitora lipoproteinske lipaze putem konvektivnog transporta.
ÐOligoelementi i vitamini
Interesovanje za oligoelemente u hemodijalizi potiče iz činjenice da njihova akumulacija u organizmu bolesnika (npr. aluminijum) može dovesti do
ispoljavanja toksičkih efekata. Klinički značaj utvrđenog povećanja koncentracije različitih oligoelemenata u specifičnim tkivima bolesnika lečenih dijalizom još nije razjašnjen. Za sada se oligoelementi razmatraju samo kao kofaktori u genezi kliničkih poremećaja kod bolesnika koji se leče hemodijalizom.
Na bilans oligoelemenata u organizmu bolesnika lečenih dijalizom (depleciju ili akumulaciju) utiču sledeći faktori:
t
t
t
dvosmerni transport oligoelemenata preko membrane za dijalizu,
smanjenje ili povećanje koncentracije oligoelemenata u tečnosti za
dijalizu i
adsorpcija oligoelemenata od strane membrana za dijalizu.
Dodatni faktori koji mogu uticati na bilans oligoelemenata u konvektivnim procedurama su koncentracija oligoelemenata u supstitucionoj tečnosti
i veliki koeficijent propustljivosti membrane za dijalizu koja omogućava prolazak većih molekula (npr. albumina) za koje oligoelementi mogu biti vezani.
Akumulacija ili deplecija oligoelemenata može biti izraženija ukoliko se koriste velike količine supstitucione tečnosti kao što je to slučaj u on-line predi174
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
lucionoj hemofiltraciji. Međutim, istraživanja Surian-a i saradnika su pokazala
da se koncentracije oligoelemenata u on-line proizvedenoj suspstitucionoj
tečnosti kreću unutar granica koje su predviđene internacionalnim standardima. Ipak, treba imati u vidu mogućnost da do ozbiljne akumulacije oligoelemenata u organizmu bolesnika može doći i u slučajevima primene vode podvrgnute reverznoj osmozi. Tako su opisani slučajevi akutne intoksikacije sa Al,
Si, Cu, Zn, Sr ili Cr zbog akcidentalnih tehničkih grešaka. Unos oligoelemenata
putem dijalizne i suspstitucione tečnosti može biti 50 do 12000 puta veći u
odnosu na količinu koja se unosi hranom. Neki autori smatraju da gubitak
oligoelemenata tokom konvektivnih procedura može kompenzovati njihovu
akumulaciju uzrokovanu afunkcijom bubrega i transferom preko supstitucione tečnosti i tečnosti za dijalizu.
Pored akumulacije, tokom primene on-line tretmana može doći i do
gubitka nekih oligoelemenata. Tako su Bonforte i saradnici posle 4-5 meseci
redovnog lečenja on-line dijaliznim procedurama utvrdili povećanje plazmatske koncentracije aluminijuma, kadmijuma i hroma, ali takođe i smanjenje
koncentracija bakra, olova, selena i cinka. Ispitivanja Cross-a i saradnika pokazala su da primena hemodijafiltracije u odnosu na high-flux hemodijalizu
ne dovodi do smanjenja vitamina B12, folata, cinka i selena u krvi bolesnika.
Interesantno je zapažanje da je 50% ispitivanih bolesnika u ovoj studiji imalo
niske nivoe cinka i selena u krvi. S druge strane, ispitivanja koja su vršili Moreno i saradnici, pokazala su značajan pad serumske koncentracije vitamina
C (1,87±1,57 pre HDF-a i 0,98±0,68 microg/ml posle HDF-a) kod pacijenata
lečenih hemodijafiltracijom u odnosu na zdrave kontrole. Procenjuje se da
se tokom jedne sesije gubi 66 mg vitamina C, pri čemu se dve trećine gubi
difuzijskim a jedna trećina konvektivnim transportom. Ovaj gubitak vitamina
C bio je praćen povećanjem oksidativnog stresa (porast nivoa malonaldehida
i AOOP te smanjenje aktivnosti glutation peroksidaze). Istraživanja švedske
grupe autora takođe su pokazala da se koncentracija vitamina C tokom high-flux hemodijalize smanjuje za 51% a tokom hemodijafiltracije za 53% te da je
12 od 14 ispitivanih bolesnika koji nisu primali suplementaciju imalo koncentraciju vitamina C ispod referentnih vrednosti. S druge strane, koncentracija
vitamina B12 i folata nije se menjala posle on-line hemodijafiltracije.
175
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Eventualne kliničke konsekvence povećanja oligoelemenata u krvi bolesnika prikazane su u tabeli 12.
Tabela 12. Kliničke manifestacije kod poremećaja koncentracije oligoelemenata u krvi
Oligoelement
kliničke manifestacije
nCd
mikrocitna anemija rezistentna na Epo
nCr
kancerogeneza i imunodepresija?
pCu
anemija, zastoj u rastu
pSe
kongestivna miokardiopatija, izmenjen imunski
odgovor
pZn
poremećaj ukusa i seksualne funkcije, smanjenje
brzine provodljivosti nerava
Zbog svega napred navedenog, neki autori ne isključuju potrebu za
praćenjem koncentracije oligoelemenata u krvi bolesnika koji se leče primenom on-line dijaliznih procedura.
Podnošljivost procedure i kardiovaskularna stabilnost
Kardiovaskularna nestabilnost jedan je od najčešćih kliničkih problema u
dijalizi. Adekvatno uklanjanje viška tečnosti iz organizma uz istovremeno održavanje kardiovaskularne stabilnosti tokom procedure, može biti teško kod bolesnika u odmaklom životnom dobu i u prisustvu kardiovaskularnih oboljenja.
Primena hemodijafiltracije obezbeđuje odličnu hemodinamsku stabilnost bolesnika, što za rezultat ima smanjenje učestalosti akutnih intradijaliznih komplikacija kao što su arterijska hipotenzija i poremećaji srčanog ritma.
Intradijalizna hipotenzija javlja se tokom 20-30% dijaliznih procedura što je
najvećim delom posledica brzog uklanjanja čestica i vode iz tela bolesnika,
posebno kod visoko rizičnih bolesnika u koje spadaju stari bolesnici te bolesnici sa dijabetesom, srčanim oboljenjima i disfunkcijom autonomnog nervnog sistema. Smanjenje učestalosti ove akutne komplikacije može doprineti
boljem kvalitetu života bolesnika i boljem ishodu.
176
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U prospektivnim, komparativnim studijama kod starijih osoba i bolesnika sa visokim kardijalnim rizikom, pokazana je bolja stabilnost arterijskog krvnog pritiska tokom hemodijafiltracije u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom sa primenom visoko-permeabilnih membrana, uprkos činjenici da je
tokom hemodijafiltracije uklanjana veća količina tečnosti te da je u obe procedure korišćena ista vrsta membrane i tečnost za dijalizu istog sastava. Isto
tako, meta-analiza randomizovanih, kontrolisanih studija pokazuje značajno
više vrednosti i manji pad sistolnog pritiska tokom konvektivnih procedura u
odnosu na standardnu hemodijalizu.
Kada su u pitanju stabilni bolesnici, nisu uočene značajne razlike u toleranciji hemodijafiltracije u odnosu na standardnu i high-flux dijalizu. Ipak, u
nedavno publikovanoj multicentarskoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji
italijanskih autora, u koju je bilo uključeno 146 slučajno izabranih bolesnika,
pokazano je da hemofiltracija i hemodijafiltracija obezbeđuju značajno manju učestalost epizoda intradijalizne simptomatske hipotenzije.
Bolja hemodinamska stabilnost bolesnika tokom hemodijafiltracije nije
razjašnjena a među moguće faktore spadaju:
t
t
t
t
t
t
t
bikarbonatni pufer u supstitucionoj tečnosti i tečnosti za dijalizu,
smanjenje temperature krvi zbog infuzije supstitucione tečnosti,
visoka koncentracija natrijuma u venskoj krvi zbog direktne infuzije
supstitucione tečnosti,
povećanje kalcijemije infuzijom supstitucione tečnosti, sa posledičnim
povećanjem udarnog volumena srca i periferne vaskularne rezistencije,
veći stepen biokompatibilnosti hemodijafiltracije sa posledičnom
prevencijom oslobađanja vazodilatatornih supstancija,
bolja eliminacija inhibitora i stimulatora sintetaze azot-oksida putem
konvektivnog transporta i
povećanje simpatičke aktivnosti.
Lin i saradnici bolju hemodinamsku stabilnost tokom hemodijafiltracije
objašnjavaju smanjenim uklanjanjem natrijuma tokom procedure. Naime, u
odnosu na bolesnike na high-flux hemodijalizi bolesnici na hemodijafiltraciji
177
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
su imali za 2.3 mmol/l veću predijaliznu koncentraciju natrijuma u plazmi.
Donauer i saradnici kao glavni mehanizam bolje hemodinamske stabilnosti tokom hemodijafiltracije navode hlađenje krvi. Naime, zbog infuzije
supstitucione tečnosti krv koja se vraća u bolesnika, kod hemodijafiltracije je
hladnija u odnosu na hemodijalizu.
Posmatrajući sa hemodinamskog aspekta, spekulisalo se da hemodijafiltracija povećava perifernu vaskularnu rezistenciju i olakšava ponovno vaskularno punjenje iz intersticijuma, uz istovremenu očuvanost ejekcione frakcije
srca. Hemodinamske studije kod bolesnika sa akutnom renalnom insuficijencijom pokazale su da je vaskularna reaktivnost tokom hemodijafiltracije bolja u
odnosu na hemodijalizu, a slabija u odnosu na hemofiltraciju. U osnovi ovoga
može biti manja produkcija proinflamatornih citokina (TNF, IL-1 i IL-8) koji su
poznati stimulatori sintetaze azot-oksida koji ima vazodilatatorno delovanje.
Utvrđeno je da hemodijafiltracija ne povećava aktivnost inducibilne sintetaze
azot-oksida, što odražava veći stepen biokompatibilnosti ove procedure.
Drugi pretpostavljeni mehanizam poboljšane kardiovaskularne stabilnosti tokom hemodijafiltracije je adekvatnija stopa ponovnog punjenja krvnih
sudova tečnošću iz intersticijuma. Inicijalne studije su pokazivale da u tom
pogledu ne postoji bitna razlika između hemodijafiltracije i hemodijalize.
Ovo se objašnjavalo istom brzinom smanjenja osmolarnosti krvi tokom ove
dve procedure. Tako se osmolarnost krvi posle drugog sata hemodijafiltracije
smanjuje sa 313±4 na 298±4 mosm/kg što je slično smanjenju osmolarnosti
tokom hemodijalize. Međutim, u kasnijim studijama Kawabat-a i saradnika,
u kojima je cirkulišući volumen krvi kontinualno meren tokom dijalizne procedure, stopa ponovnog punjenja krvni sudova tokom druge polovine hemodijafiltracije bila je bolja u odnosu na dijalizu. Naime, u drugoj polovini
hemodijafiltracije dolazi do koncentrovanja krvi sa posledičnim povećanjem
onkotskog pritiska. Viši onkotski pritisak krvi održava stopu ponovnog vaskularnog punjenja visokom, što rezultuje poboljšanjem hemodinamske stabilnosti bolesnika tokom hemodijafiltracije.
Evidentno je da su u cilju razjašnjenja mehanizama odgovornih za bolju hemodinamsku stabilnosti bolesnika tokom hemodijafiltracije potrebne
nove studije.
178
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Biokompatibilnost
Prema aktuelnom mišljenju hemodijafiltracija danas predstavlja najbiokompatibilniju metodu dijalize. U osnovi visoke biokompatibilnosti ove metode su primena ultračiste tečnosti za dijalizu i primena visoko-permeabilnih
sintetskih membrana.
Sintetske membrane dovode do manje aktivacije sistema komplementa,
što je delom vezano za materijal od čega su napravljene, a delom za proteinski sloj koji se formira na unutrašnjoj strani membrane. Naime, unutrašnji
proteinski sloj, koji nastaje kao posledica visokog transmembranskog pritiska, smanjuje kontakt krvi sa membranom i povratni transport supstancija
koje indukuju produkciju citokina (CIS) iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.
Istraživanja Tielmans-a i saradnika pokazala su da je porast serumskog nivoa
terminalnog kompleksa komplementa manji kod primene hemodijafiltracije
nego kod primene hemodijalize. Međutim, ovaj nalaz nije proveren u kontrolisanim kliničkim studijama. Izgleda da sintetske membrane imaju i sposobnost adsorpcije medijatora inflamacije (citokini, aktivisane komponente
komplementa i dr.). Tako je u eksperimentalnim studijama utvrđeno da negativno naelektrisana membrana za dijalizu od PMMA adsorbuje pozitivno
naelektrisane molekule TNF i IL-6.
Stepen biokompatibilnosti tečnosti za dijalizu, koja se primenjuje u hemodijafiltraciji, visok je zbog njene sterilnosti i apirogenosti kao i zbog minimalnog sadržaja acetata.
Dakle, interakcija bolesnik - sistem za dijalizu u hemodijafiltraciji se praktično ograničava samo na kontakt između krvi i krvnih linija.
Arterijska hipertenzija
Primenom hemodijafiltracije ostvaruje se dobra kontrola arterijske hipertenzije. Tako, prema iskustvima Canaud-a i saradnika, antihipertenzivne
lekove uzima samo 20% bolesnika koji se leče hemodijafiltracijom. Bolja kontrola arterijske hipertenzije objašnjava se lakšim postizanjem suve telesne težine bolesnika.
179
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Anemija
Zajedno sa hipertenzijom, anemija se smatra glavnim faktorom rizika za
hipertrofiju leve komore, te kardiovaskularni i ukupni mortalitet bolesnika koji
se leče dijalizom. Pored brojnih uzroka anemije kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom kao što su deficijencija eritropoetina, apsolutna ili relativna deficijencija gvožđa, deficijencija vitamina B12 i folne kiseline,
okultno krvarenje, hemoliza, infekcije, inflamacija odnosno hiperprodukcija
proinflamatornih citokina, malnutricija, oksidativni stres, sekundarni hiperparatireoidizam, toksičnost aluminijuma, deficijencija karnitina i primena nekih
lekova kao što su ACE inhibitori i antagonisti AT II receptora, izgleda da anemiju promoviše i retencija nekih uremijskih toksina jer se ona poboljšava sa započinjanjem lečenja dijalizom. Inhibitorni efekat na eritropoezu imaju brojni
uremijski toksini uključujući različite amine (spermin) i paratireoidni hormon.
Eliminacija toksina male molekulske mase dovodi do smanjenja stepena
anemije. Postoji veliki broj studija koje pokazuju da je to smanjenje stepena
anemije u korelaciji sa dozom dijalize. Movilli i saradnici su pokazali da doza
dijalize korelira sa smanjenjem stepena anemije samo pri vrednostima Kt/V
<1,33. Kod pacijenata koji imaju vrednosti indeksa Kt/V iznad napred navedene, može se očekivati dalje smanjenje stepena anemije sa korišćenjem visoko
permeabilnih membrana i/ili konvektivnog transporta. Naime, ove procedure
obezbeđuju uklanjanje srednjih ili krupnih molekula uremijskih toksina koji
inhibiraju eritropoezu kao i veći stepen biokompatibilnosti dijaliznog sistema
sa posledičnim smanjenjem hronične mikroinflamacije.
Međutim, podaci iz do sada publikovanih studija o uticaju primene konvektivnih procedura na anemiju su kontraverzni. Prema iskustvima Maduell-a i
saradnika, progresivno smanjenje doze eritropoetina počinje posle tromesečne primene hemodijafiltracije. Slične rezultate dobili su Lin i Bonforte koji su
pokazali da smanjenje doze eritropoetina nije vezano za povećanje vrednosti
indeksa urea Kt/V. U skorašnjoj multicentarskoj, prospektivnoj i randomizovanoj studiji Pedrini-a i saradnika pokazano je da prelazak sa low-flux hemodijalize na on-line hemodijafiltraciju dovodi do značajnog smanjenja doze eritropoetina. Istovremeno, registrovano je i značajno smanjenje vrednosti CRP
180
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
što sugeriše antiinflamatorni efekat on-line hemodijafiltracije kao moguće
objašnjenje za smanjenje doze eritropoetina. Druge grupe autora (Locatelli,
Wiezemann, Ward) u svojim studijama nisu potvrdile ove rezultate. Moguća
objašnjenja za bolji odgovor na eritropoetin su veća doza dijalize ili bolja
eliminacija uremijskih inhibitora eritropoeze putem konvektivnog transporta. Neki autori su pokazali da poboljšanje mikrobiološkog kvaliteta dijalizne
tečnosti dovodi do smanjenja stepena anemije nevezano za dijaliznu proceduru koja se primenjuje. Naime, oni smatraju da primena ultračiste dijalizne
tečnosti smanjuje potrebnu dozu eritropoetina putem redukcije sistemskog
inflamatornog odgovora odnosno putem povećanja senzitivnosti eritroblasta na delovanje eritropoetina. U svakom slučaju za razjašnjenje ovog pitanja
potrebne su nove randomizovane, kontrolisane kliničke studije.
Pojačani oksidativni stres involviran je u patogenezu ubrzane ateroskleroze, dijalizne amilodioze i anemije. Postoje preliminarni podaci iz nekih eksperimentalnih i kliničkih studija da primena dijaliznih membrana obloženih
vitaminom E povećava nivo hemoglobina i smanjuje dozu stimulatora eritropoeze koja je potrebna za korekciju anemije.
Nutricioni status
Malnutricija je česta komplikacija hronične dijalize koja dovodi do značajnog povećanja stope mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom.
U njenom nastanku učestvuju brojni faktori, uključujući smanjenje apetita, hroničnu acidozu, porast serumske koncentracije leptina, bioinkompatibilnost sistema za hemodijalizu i povećanje nivoa IL-1 posle hemodijalize.
U izučavanju patogeneze malnutricije u poslednje vreme posebna se pažnja
posvećuje uticaju povišenih serumskih koncentracija leptina. Leptin je produkt ob gena koji se oslobađa iz adipocita i koji, izgleda, predstavlja glavni
faktor regulacije apetita i utroška energije kod zdravih gojaznih osoba. Serumski nivo leptina povećan je kod gojaznih bolesnika sa uremijom, a mehanizam koji dovodi do tog povećanja nije sasvim jasan. Moguće je da se radi
o poremećaju eliminacije leptina u sklopu hronične renalne insuficijencije ili
povećanju produkcije istog koje je izazvano uremijom per se ili povećanjem
181
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
nivoa kortizola koje se sreće u renalnoj slabosti. Brojnim studijama dokazano
je da leptin putem smanjenja koncentracije neuropeptida Y u hipotalamusu,
dovodi do smanjenja apetita i povećanja utroška energije. Molekule leptina
ne prolaze kroz nisko-permeabilne membrane za dijalizu zbog velike molekulske mase (16 kD). Međutim, primena hemodijalize sa visoko-permeabilnim
membranama i naročito hemodijafiltracije smanjuje serumski nivo leptina na
76,95±14,89% odnosno 62,90±24,94% od inicijalnih vrednosti. Izgleda da je
glavni mehanizam smanjenja njegove serumske koncentracije povećana eliminacija putem konvektivnog transporta, mada se ne može isključiti ni mogućnost adsorpcije molekula leptina na membranu za dijalizu. Činjenica je da
bolesnici lečeni hemodijafiltracijom imaju bolji apetit u odnosu na bolesnike
dijalizovane nisko-permeabilnim membranama.
Eliminacija srednjih molekula i molekula vezanih za proteine
Dijalizna amiloidoza je komplikacija hronične hemodijalize za koju se
danas smatra da predstavlja klinički korelat bioinkompatibilnosti sistema za
dijalizu.
Incidencija dijalizne amiloidoze korelira sa brojem godina lečenja hemodijalizom. Ona je prisutna praktično kod svih bolesnika koji se dijalizom leče
duže od 13 do 15 godina.
Očekivani povoljan uticaj hemodijafiltracije na incidenciju dijalizne amiloidoze objašnjava se većim stepenom biokompatibilnosti procedure (sintetske membrane, ultračista tečnost za dijalizu) i većom stopom eliminacije
beta-2 mikroglobulina tokom procedure.
Još uvek nema sigurnih dokaza da vrsta materijala od kojeg je membrana napravljena utiče na pojavu dijalizne amiloidoze. Rezultati kliničkih studija
u vezi ovog pitanja su konfliktni. Neki autori nalaze veću incidenciju dijalizne
amiloidoze kod bolesnika dijalizovanih celuloznim mebranama, dok su drugi
autori utvrdili da se ona ne razlikuje u odnosu na incidenciju kod bolesnika
dijalizovanih sintetskim membranama.
Veći broj autora povezuje pojavu dijalizne amiloidoze sa upotrebom
kontaminirane tečnosti za dijalizu. Uticaj tečnosti za dijalizu u tom pogledu u
182
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
najmanju ruku jednak je uticaju membrana koje aktiviraju komplement. U nekim retrospektivnim studijama dokazano je da primena ultračiste vode smanjuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela koji je najčešća
klinička manifestacija dijalizne amiloidoze.
Eliminacija beta-2 mikroglobulina tokom hemodijafiltracije značajno
je veća u odnosu na standardnu dijalizu. U osnovi ovoga je veća permeabilnost i adsorpciona sposobnost membrana za dijalizu koje se upotrebljavaju
u hemodijafiltraciji. Ipak, i pored toga što je značajno smanjen, predijalizni
serumski nivo beta-2 mikroglobulina ostaje i dalje višestruko povišen u odnosu na zdrave ispitanike. Dakle, još uvek nije poznato u kojoj meri smanjenje
predijaliznog nivoa beta-2 mikroglobulina utiče na smanjenje incidencije ili
odlaganja pojave amiloidoze.
Preliminarni rezultati prospektivnih studija pokazuju da primena hemodijafiltracije odlaže pojavu dijalizne amiloidoze. Tako su Canaud i saradnici
utvrdili da posle 5 godina lečenja hemodijafiltracijom ni jedan bolesnik nema
ni kliničke ni radiološke znake dijalizne amiloidoze. Lornoy i saradnici su utvrdili da je prevalencija sindroma karpalnog tunela posle 10 godina lečenja hemodijafiltracijom svega 12,5%, pri čemu je samo 25% ovih bolesnika ispunjavalo kriterijume za dijagnozu kostne amiloidoze.
Kliničkim studijama je utvrđeno da primena hemodijafiltracije kod bolesnika sa već ispoljenom dijaliznom amiloidozom ne dovodi do poboljšanja
iste, uprkos prolaznom smanjenju bolova u zahvaćenim zglobovima.
Dakle, kliničko iskustvo sa hemodijafiltracijom je kratko da bi se odgovorilo na pitanje da li primena ove metode može prevenirati razvoj dijalizne
amiloidoze. Teoretski se može očekivati da efikasnija eliminacija cirkulišućeg
beta-2 mikroglobulina sprečava amiloidogenezu i smanjuje odlaganje amiloida. Međutim, osteoartikularni simptomi u dijaliznoj amiloidozi nisu izazvani
samo odlaganjem amiloida, već se pripisuju inflamatornoj reakciji koja je posledica infiltracije okoline amiloidnih depozita sa makrofagama. Moguće je
da uklanjanje cirkulišućeg beta-2 mikroglobulina igra direktnu ulogu u regulaciji ove inflamatorne reakcije, putem mehanizama koji su nezavisni od inhibicije amiloidogeneze. Od pre nekoliko godina u kliničku praksu je uvedena
metoda direktne hemoperfuzije sa korišćenjem kolumni koje selektivno ad183
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
sorbuju beta-2 mikroglobulin (Lixelle, Kanegafuchi Kagaku, Takasago, Japan).
Ova kolumna direktno je povezana sa sistemom krvnih linija na hemodijalizi. Primena ove metode dovodi do značajnog poboljšanja eliminacije beta2 mikroglobulina, a kod nekih bolesnika registrovana je i regresija sindroma
karpalnog tunela. Prema rezultatima multicentarske studije japanskih autora, primenom ove metode postiže se značajno poboljšanje osteoartikularnih
simptoma dijalizne amiloidoze, koje traje najmanje 12 meseci, i zaustavljanje
progresije osteoartikularnih lezija na radiološkom planu. Zbog nekih kliničkih komplikacija (hipotenzija i pogoršanje anemije tokom dijalize) ali i visoke
cene, upotreba ove metode još nije široko rasprostranjena u kliničkoj praksi.
Uticaj pojačane eliminacije beta-2 mikroglobulina na pojavu i progresiju dijalizne amiloidoze neophodno je ispitati u novim, prospektivnim kliničkim studijama. Na osnovu dosadašnjih saznanja i inicijalnih kliničkih iskustava, primena hemodijafiltracije radi prevencije dijalizne amiloidoze čini
se racionalnom.
Kada je u pitanju eliminacija uremijskih toksina vezanih za proteine danas se posebna pažnja posvećuje onim toksinima koji imaju uticaj na patogenezu kardiovaskularne bolesti kao što su p-krezol, homocistein, indoksilsulfat,
fenilsirćetna kiselina i gvanidini (ADMA, SDMA). Istraživanja čeških autora pokazuju da prelazak sa standardne hemodijalize na on-line hemodijafiltraciju
dovodi do značajnog smanjenja predijaliznog nivoa homocisteina. S druge
strane, obe procedure su ostvarivale komparabilno sniženje ADMA. U studiji
Badiou-a i saradnika u koju je bilo uključeno 75 bolesnika takođe je potvrđeno značajno efikasnija eliminacija homocisteina putem on-line hemodijafiltracije u odnosu na high-flux dijalizu uprkos činjenici da su vrednosti indeksa
urea Kt/V u obe grupe bolesnika bile slične.
U nedavno publikovanoj multicentarskoj, prospektivnoj i randomizovanoj studiji Pedrini-a i saradnika pokazano je da primena on-line hemodijafiltracije dovodi do poboljšanja eliminacije i smanjenja bazalnih vrednosti
uremijskih toksina male i srednje molekulske mase kao i smanjenja uremijskih toksina vezanih za proteine koji su markeri ili uzročni agensi uremijske
patologije kao što su hronična inflamacija, sekundarni hiperparatireoidizam
i dislipidemija.
184
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Hronična inflamacija
Kod svih bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom postoji
stanje hronične mikroinflamacije koje može biti pogoršano primenom hemodijalize. Hronična mikroinflamcija involvirana je u patogenezu ubrzane
ateroskleroze koja se sreće kod ovih bolesnika. Biokompatibilnost dijaliznog
sistema (biokomapatibilnost membrane, mikrobiološki kvalitet vode) može u
bitnoj meri uticati na ovo stanje. Hronična inflamacija kod bolesnika sa hroničnom renalnom insuficijencijom udružena je sa povećanjem procenta CD14+
i CD16+ monocita. Inflamatorna aktivnost ovih ćelija dovodi do aktivacije i
smrti endotelnih ćelija što sugeriše njihov značaj u patogenezi hronične mikroinflamacije kod ovih bolesnika. Istraživanja Kim-a i saradnika pokazala su
povećan procenat proinflamatornih CD14+ i CD16+ monocita kao i povišene
koncentracije proinflamatornih citokina i mRNA u plazmi kod bolesnika koji
se leče hemodijalizom. Glavni laboratorijski markeri stanja hronične mikroinflamacije su serumski CRP i interleukin 6. Podaci o smanjenju nivoa CRP kod
primene hemodijafiltracije u odnosu na hemodijalizu su kontraverzni.
IL-6, glavni proinflamatorni citokin, jedan je od navažnijih prediktora
inflamacije, kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod bolesnika sa
terminalnom renalnom insuficijencijom. Imajući u vidu njegovu molekulsku
masu od 25 kDa pretpostavlja se da bi hemodijafiltracija mogla da smanjuje
njegovu koncentraciju u krvi. Naime, rezultati RISCAVID studije pokazuju da
primena hemodijafiltracije u odnosu na low-flux dijalizu dovodi do značajnog
smanjenja IL-6. Ova studija takođe je pokazala sinergistički efekat CRP-a i IL-6
kao snažnih prediktora ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta. Međutim,
ovaj rezultat nije potvrđen u intervencionim studijama (u studijama koje su
se bavile intervencijama). Ova različitost dobijenih rezultata može se objasniti razlikama u mikrobiološkom kvalitetu dijalizne tečnosti i metodologiji uzimanja uzoraka dijalizne tečnosti za ispitivanje. Međutim, skorašnja ispitivanja
Kim-a i saradnika pokazala su da primena on-line hemodijafiltracije u odnosu
na standardnu hemodijalizu dovodi do smanjenja procenta proinflamatornih
CD14+ i CD16+ monocita i sniženja koncentracije citokina i mRNA u plazmi.
Ovi rezultati su potvrđeni i od strane španske grupe autora koji su, pored
185
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
smanjenja broja CD14+ i CD16+ monocita kod pacijenata lečenih hemodijafiltracijom u odnosu na bolesnike lečene high-flux hemodijalizom, utvrdili i
smanjenje broja endotelnih mikropartikli u perifernoj krvi uz povećanje broja
endotelnih progenitor ćelija. Isto tako, istraživanja grčkih autora na grupi od 9
stabilnih bolesnika pokazuju da lečenje postdilucionom hemodijafiltracijom
dovodi do snižavanja reaktivnih kiseoničkih metabolita (d-ROMs), poboljšanja ukupnog antioksidantnog kapaciteta i smanjenja CRP-a. Ovi podaci sugerišu da je mikroinflamatorno stanje u uremiji udruženo sa endotelnom disfunkcijom te da primena konvektivnih metoda može dovesti do poboljšanja
stanja mikroinflamacije sa posledičnim smanjenjem endotelnog oštečenja i
promovisanjem reparacije endotela.
Inflamatornom stanju u hroničnoj renalnoj insuficijenciji može doprinositi i acetat koji se nalazi u dijaliznoj tečnosti. Istraživanja japanskih autora
pokazuju da primenama bezacetatnog bikarbonatnog rastvora u on-line hemodijafiltraciji dovodi do signifikantnog smanjenja koncentracije CRP i IL-6 u
odnosu na on-line hemodijafiltraciju sa bikarbonatnim rastvorom koji sadrži
male koncentracije acetata.
Zastoj u rastu kod dece lečene hemodijalizom
Uprkos boljem razumevanju i vođenju uremijskog zastoja u rastu, značajan zastoj u rastu sreće se još uvek kod oko 35 do 50% dece sa hroničnom
renalnom insuficijencijom. Kod dece rast predstavlja merljiv parametar adekvatnosti ishrane i dijalize. Pored ozbiljnih limitacija u psihosocijalnoj integraciji ova deca se suočavaju i sa povećanim rizikom od hospitalizacija i smrtnog
ishoda. Uz nutricionističku podršku i primenu hormona rasta, jedan od efikasnih načina rešavanja ovog problema jeste i primena dnevne on-line hemodijafiltracije koja limitira kaheksiju kroz obezbeđivanje veće doze konvektivnog
transporta i primenu ultračiste dijalizne tečnosti. Fischbach i saradnici su pokazali da primena dnevne on-line hemodijafiltracije (5 do 6 puta nedeljeno po
3 sata) dovodi do ubrzanja rasta dece (prosečno 0,8 cm mesečno) uz poboljšanje njihove komplijantnosti u osnovi koje je bilo smanjenje restrikcija u ishrani
i manji broj potrebnih medikamenata (antihipertenziva, helatora fosfora...).
186
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Kvalitet života
Pacijenti na hemodijalizi susreću se sa brojnim fizičkim, mentalnim i socijalnim problemima koji u značajnoj meri smanjuju kvalitet njihovog života. Danas raspolažemo standardizovanim i validnim upitnicima za ispitivanje
kvaliteta života (HRQOL).
Ispitivanje HRQOL u HEMO studiji nije pokazalo prednost konvektivnih
tretmana u pogledu kvaliteta života bolesnika, ali je zapaženo da je kvalitet
života (bolje fizičko stanje) bio bolji kod bolesnika koji su imali veću vrednost
indeksa urea Kt/V. I neke druge studije, kao što su studija Lin-a i Schiffl-a, pokazuju značajno poboljšanje fizičkog stanja kod bolesnika lečenih hemodijafiltracijom, dok druge studije to ne potvrđuju.
Rezidualna renalna funkcija
Ranije studije su pokazale da prisustvo rezidualne renalne funkcije, čak
i na niskom nivou (KrU>1ml/min), pored toga što smanjuje rizik od smrti, takođe obezbeđuje bolju kontrolu hiperfosfatemije i poboljšava odgovor na
eritropoetin. Rezidualna renalna funkcija takođe bitno utiče na serumski nivo
beta-2 mikroglobulina. U faktore koji promovišu smanjenje rezidualne renalne funkcije tokom perioda lečenja hemodijalizom spadaju epizode intradijalizne hipotenzije, epizode dehidratacije van hemodijalize, visok dijastolni
pritisak, visoka proteinurija kao i primena nefrotoksičnih lekova (nesteroidni
antireumatici, aminoglikozidni antibiotici i sl.) i kontrastnih sredstava. Istraživanja Hyodo-a i saradnika pokazala su da primena on-line hemodijafiltracije
pod istim uslovima kao i hemodijalize (ultračista voda, dijalizatori i dr.) obezbeđuje duže održavanje rezidualne renalne funkcije.
Morbiditet i mortalitet
Dugoročni uspeh dijalize u lečenju terminalne renalne insuficijencije ograničen je pojavom niza oboljenja u koja spadaju dijalizna amiloidoza,
akcelerisana ateroskleroza, hipertrofična kardiomiopatija, stenoza aorte, in187
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
fekcije i malnutricija. Ova oboljenja imaju više uzroka koji se mogu svrstati u
nekoliko kategorija, sa mogućim preklapanjem između njih:
t
t
t
t
niska ukupna depurativna efikasnost dijalize uslovljena njenom
intermitentnom primenom,
nedovoljna eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase,
nedovoljna korekcija metaboličkih abnormalnosti bolesnika, i
bioinkompatibilnost sistema za dijalizu sa posledičnom periodičnom
aktivacijom krvnih ćelija i indukcijom lučenja proinflamatornih citokina.
Veliki broj studija pokazao je da srednjoročno preživljavanje dijaliznih
bolesnika zavisi od postizanja adekvatnog uklanjanja uremijskih toksina male
molekulske mase, dok dogoročno preživljavanje (mereno u godinama ili decenijama) zavisi i od eliminacije uremijskih toksina sa većom molekulskom
masom čija se toksičnost manifestuje tek posle više godina ekspozicije. S tim
u vezi, pretpostavljalo se da bi primena hemodijafiltracije kao metode sa visokim stepenom efikasnosti u eliminaciji čitavog spektra uremijskih toksina i visokim stepenom biokompatibilnosti, mogla smanjiti incidenciju nekih od dugoročnih komplikacija lečenja dijalizom. Hemodijafiltracija je relativno nova
metoda dijalize pa dosadašnji dokazi koji potvrđuju ovu pretpostavku dolaze
uglavnom iz retrospektivnih studija a ređe prospektivnih sa relativno kratkim
peridom praćenja bolesnika. Većina ovih studija dolazi iz perioda kada se koristio relativno mali volumen supstitucione tečnosti (niskovolumna HDF). Isto
tako još uvek se ne zna da li je pozitivan efekat hemodijafiltracije na smanjenje učestalosti nekih hroničnih komplikacija dijalize vezan za vrstu materijala
od koga je napravljena membrana za dijalizu ili za transportne karakteristike
membrane. Dakle, još uvek ne postoji dovoljan broj naučnih dokaza koji potvrđuju pretpostavljeni povoljan dugoročni uticaj primene hemodijafiltracije
na morbiditet bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom.
Indirektni dokazi za mogući povoljan uticaj hemodijafiltracije na stopu
mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom dolaze iz studija u kojima je ispitivan uticaj vrste membrane za dijalizu i realizovane vrednosti indeksa urea Kt/V. U svim
ovim studijama, uključujući i studiju u kojoj su analizirani podaci iz USRDS (ame188
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
rička baza podataka), dokazano je da primena sintetskih membrana smanjuje
mortalitet dijalizovanih bolesnika za 20-30% u odnosu na primenu celuloznih
membrana. Uticaj transportnih karakteristika membrane na mortalitet bolesnika lečenih dijalizom ispitivan je u drugim studijama. Koda i saradnici su poređenjem svojih bolesnika sa bolesnicima Charre i saradnika pokazali da je stopa
preživljavanja posle 15 godina lečenja dijalizom superiorna ukoliko se pređe na
korišćenje visoko-permeabilnih membrana i ultračiste tečnosti za dijalizu. Isto
tako, von Albertini i saradnici su pokazali da bolesnici dijalizovani visoko-permeabilnim membranama imaju značajno manju standardizovanu stopu mortaliteta (0,60) u poređenju sa bolesnicima koji su dijalizovani konvencionalnim
membranama (1,10). Rezultati prospektivne, randomizovane HEMO studije iz
2002. godine pokazuju da primena high-flux dijalize u odnosu na low-flux dijalizu dovodi do nesignifikantnog smanjenja stope mortaliteta za 8%. Sekundarna analiza je pokazala da neke podgrupe bolesnika kao što su bolesnici sa
dijaliznim stažom dužim od 3,7 godina imaju značajno veću stopu preživljavanja (32%) ukoliko se leče high-flux dijalizom u odnosu na low-flux hemodijalizu.
Glavne zamerke ovoj studiji odnose se na uključivanje prevalentnih i incidentnih
bolesnika koji su pre uključivanja u studiju dijalizom lečeni prosečno 3,7 godina. Isto tako, 60% ovih bolesnika pre uključivanja u studiju, lečeno je high-flux
dijalizom. MPO (The Membrane Permeability Outcome Study) je prospektivna,
randomizovana evropska studija u koju je bilo uključeno 59 dijaliznih centara.
Studija je bila dizajnirana tako da se u nju uključe samo incidentni bolesnici sa
lošijim opštim stanjem koji bi mogli imati prednost od primene high-flux dijalize.
Ponovo nije utvrđena signifikantna razlika u stopi mortaliteta između ove dve
grupe bolesnika. Ipak, podgrupna analiza je pokazala da se stopa mortaliteta
kod primene high-flux dijalize značajno smanjuje kod bolesnika sa serumskim
albuminom manjim od 4 g/dl (za 37%) i bolesnika sa dijabetesom (za 38%). Epidemiološke studije su pokazale da čak 57-86% pacijenata na hemodijalizi ima
serumski albumin manji od 4 g/dl što aplikabilnost rezultata MPO studije čini impresivnim. Ova studija je bila osnov da EBPG (European Best Practise Guidelines)
preporučuje upotrebu sintetskih visoko-permeabilnih membrana u cilju odlaganja pojave hroničnih komplikacija hemodijalize kako kod pacijenata sa visokim
tako i kod pacijenata sa niskim rizikom (videti poglavlje High-flux hemodijaliza).
189
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Druga linija indirektnih dokaza o mogućem povoljnom uticaju hemodijafiltracije na stopu mortaliteta dolazi iz studija koje su ispitivale uticaj vrednosti indeksa urea Kt/V na preživljavanje bolesnika lečenih dijalizom. Analizom podataka iz USRDS utvrđeno je da smanjenje vrednosti indeksa Kt/V
ispod 1,3 povećava stopu mortaliteta – za svako smanjenje vrednosti indeksa
urea Kt/V od 0,1 stopa mortaliteta se povećava za 7%. Međutim, analizom iste
baze podataka nije dokazano da povećanje indeksa Kt/V iznad 1,3 ili URR iznad 70% ima značajan uticaj na smanjenje stope mortaliteta.
Postoji i više studija koje su ispitivale uticaj primene same hemodijafiltracije na mortalitet bolesnika. Nekoliko observacionih studija sugerisalo je
povoljan uticaj hemodijafiltracije na preživljavanje bolesnika. Međutim, Wizemann i saradnici u prospektivnoj, kontrolisanoj studiji sa dvogodišnjim praćenjem nisu utvrdili značajne razlike u stopi mortaliteta između bolesnika lečenih on-line hemodijafiltracijom i bolesnika lečenih dijalizom sa nisko-permeabilnim sintetskim membranama i ultračistom tečnošću za dijalizu. Ostvarena
vrednost indeksa urea Kt/V kod obe grupe bolesnika bila je 1,8. Nedostatak
ove studije je relativno kratak period praćenja bolesnika. Takođe, treba imati
u vidu da je ostvareni Kt/V u grupi bolesnika lečenih hemodijalizom bio nerealno visok za rutinsku praksu. Međutim, istraživanja Bosch-a i saradnika su
pokazala da bolesnici lečeni sa "double high-flux" hemodijafiltracijom imaju
značajno nižu standardizovanu stopu mortaliteta u odnosu na bolesnike dijalizovane nisko-permeabilnim membranama. Stopa mortaliteta ovih bolesnika
takođe je niža, ali ne statistički značajno, u odnosu na bolesnike lečene "high-flux" hemodijalizom. U prospektivnoj, randomizovanoj studiji Locatelli-a i
saradnika, u koju je bilo uključeno 380 pacijenata, posle perioda praćenja od
24 meseca utvrđeno je da nije bilo značajne razlike u podnošljivosti tretmana
i kardiovaskularnoj stabilnosti između difuzijskih i konvektivnih modaliteta
tretmana (kuprofanska HD, low-flux polisulfonska HD, high-flux polisulfonska
HD, high-flux polisulfonska hemodijafiltracija). Takođe nije utvrđena razlika u
stopi mortaliteta između grupe lečene low- flux i grupe lečene high-flux dijalizom studija nije bila dizajnirana za ispitivanje ovog pokazatelja.
Meta-analiza studija koje su ispitivale uticaj hemodijafiltracije na stopu
mortaliteta, urađena 2005. godine, uključivala je ukupno 388 bolesnika sa pe190
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
riodom praćenja od 12 do 48 meseci, nije pokazala značajnu razliku između
konvektivnih modaliteta dijalize i standardne dijalize.
U poslednje vreme publikovane su tri velike studije u koje je bio uključen veliki broj bolesnika i koje su pokazale da on-line hemodijafiltracija dovodi do smanjenja stope mortaliteta (DOPPS studija, Turkish HDF studija i
CONTRAST studija). Prva od njih je Internacionalna, prospektivna, longitudinalna, observaciona, DOPPS (The Dialysis Outcomes and Practice Patterns
Study) studija koja je pokazala da bolesnici lečeni hemodijafiltracijom imaju
za 35% niži relativni rizik od smrti u odnosu na bolesnike lečene konvencionalnom dijalizom, uprkos činjenici da su bolesnici lečeni hemodijafiltracijom u ovoj studiji imali veću učestalost komorbidnih stanja. Ova razlika
u mortalitetu se održava i posle korekcije demografskih faktora, komorbidnih stanja, dužine dijaliznog staža i vrednosti indeksa urea Kt/V. Dakle, ova
studija pokazuje da primena hemodijafiltracije može smanjiti rizik od smrti
nezavisno od efikasnosti klirensa uremijskih toksina male molekulske mase.
Kao moguća objašnjenja za ovo navode se efikasnije uklanjanje srednjih i
krupnih molekula i veća biokompatibilnost dijaliznog sistema. Ne može se
sa sigurnošću isključiti ni povaljan uticaj hemodijafiltracije na inflamatorno
stanje, profil homocisteina, bilans kalcijuma i fosfora i anemiju. Rezultati ove
studije potvrđeni su i u studiji Jirk-a i saradnika kao i u RISCAVID studiji italijanskih autora, u kojoj je utvrđeno smanjenje stope mortaliteta za 22% u
odnosu na low-flux dijalizu. U retrospektivnoj studiji engleskih autora kroz
analizu 450 000 tretmana tokom perioda praćenja od 18 godina, utvrđeno
je da HDF u odnosu na low-flux dijalizu obezbeđuje smanjenje relativnog
rizika od smrti za 55%.
Skorašnje velike prospektivne, randomizovane studije (the Turkish Study, the CONTRAST Study) nisu utvrdile razliku u preživljavanju između bolesnika lečenih on-line hemodijafiltracijom u poređenju sa high-flux i low-flux hemodijalizom kao ni značajne razlike u učestalosti kardiovaskularnih
događaja. Međutim, cox-regresiona analiza u turskoj studiji, u koju je bilo
uključeno 782 pacijenta sa periodom praćenja od 2 godine, pokazala je da se
rizik od smrti smanjuje kod pacijenata koji su imali ultrafiltracioni volumen
veći od 17,4 litara. Naime, u ovoj grupi pacijenata ukupni rizik od smrti bio
191
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
je manji za 46%, a rizik od smrti uzrokovan kardiovaskularnim uzrocima bio
je manji za čak 71%. Isto tako, post hoc analiza u CONTRAST studiji, u koju je
bilo uključeno 714 pacijenata koji su praćeni prosečno 3,03 godina (raspon
0,4-6,6 godina), pokazala je da postoji značajna inverzna povezanost između
rizika od smrti i ostvarenog ultrafiltracionog volumena odnosno doze konvekcije. Rizik od smrti u grupi pacijenata koji su tokom perioda praćenja imali
prosečan ultrafiltracioni volumen veći od 20 litara bio je značajno manji u odnosu na grupu pacijenata lečenih low-flux hemodijalizom (hazard ratio 0,66).
Ovi podaci moraju biti provereni u drugim studijama koje su već u toku i/ili
meta analizom podataka o individualnim pacijentima iz kontrolisanih kliničkih studija. U toku je španska prospektivna, randomizovana ESHOL studija,
koja je fokusirana na ispitivanje uticaja hemodijafiltracije na mortalitet tokom trogodišnjeg perioda praćenja, te studije francuskih, italijanskih i australijskih autora (FINESSE studija), koje su fokusirane na ispitivanje uticaja
hemodijafiltracije na morbiditet.
INDIKACIJE I PARAMETRI PROCEDURE U ON-LINE HEMODIJAFILTRACIJI
Standardni parametri za izvođenje on-line hemodijafiltracije nisu još definisani. Preskripciju dijalize treba prilagoditi individualnim potrebama bolesnika i ovakva mogućnost predstavlja jednu od bitnih prednosti ove metode.
Prema iskustvima Canaud-a i saradnika, za postizanje optimalnih perfomansi
on-line hemodijafiltracije potreban je protok krvi između 300 i 400 ml/min,
dijalizatori sa visoko permeabilnim membrana velike površine, visok volumen
supstitucione tečnosti (5-6l/h) i visok protok dijalizne tečnosti (500 ml/min.).
Mesto infuzije (prediluciona, postdiluciona, mid-diluciona i mešana HDF) i
tip supstitucione tečnosti određuje se prema individualnim potrebama bolesnika odnosno hemoreološkim svojstvima krvi i visini transmembranskog
pritiska. Kod svakog pacijenta treba nastojati da se maksimalno poveća ultrafiltracioni volumen odnosno konvektivna doza tretmana. Trajanje procedure
i učestalost tretmana određuje se, takođe, u skladu sa individualnim potrebama svakog bolesnika odnosno u skladu sa hemodinamskom tolerabilnošću i
količini tečnosti i uremijskih toksina koje treba ukloniti.
192
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Generalno, stepen efikasnosti hemodijafiltracije zavisi od sledećih faktora:
t
t
t
t
t
karakteristika membrane (koeficijent propustljivosti i površina
membrane),
brzine protoka krvi,
dužine trajanja procedure,
brzine protoka tečnosti za dijalizu, i
volumena supstitucione tečnosti i tehnike nadoknade iste (prediluciona,
postdiluciona ili kombinovana) i
Ðprotok krvi
Za izvođenje on-line hemodijafiltracije obično se koristi protok krvi od
350 do 400 ml/min što zahteva adekvatan vaskularni pristup. U SAD se koriste
i veći protoci krvi do 500 ml/min. Inicijalno su za izvođenje on-line hemodijafiltracije korišćene isključivo arteriovenske fistule. Međutim, procenat bolesnika sa centralnim venskim kateterima tokom poslednjih godina povećao
se na 15-20%, a zahvaljujući novim tehnologijama u proizvodnji membrane i
dizajnu dijalizatora, hemodijafiltracija se može izvoditi i sa sporijim protocima
krvi odnosno i preko centralnog venskog katetera. Tako istraživanja Canaud-a i
saradnika pokazuju da se efikasna hemodijafiltracija može izvoditi i sa permanentnim centralnim venskim kateterima pri čemu se može realizovati protok
krvi do 372 ml/min i prosečan volumen supstitucione tečnosti do 20,1 l (raspon 18-25 litara). Visok protok krvi omogućava postizanje optimalne stope
ultrafiltracije uz prihvatljive vrednosti transmembranskog pritiska.
Brzina protoka krvi ima značajan uticaj na efikasnost hemodijafiltracije.
Pri konstantnim vrednostima protoka supstitucione tečnosti i tečnosti za dijalizu i uz korišćenje membrana velike površine, povećanje protoka krvi može
značajno povećati klirense malih čestica i umereno povećati klirens beta-2
mikroglobulina. Tako, povećanje protoka krvi sa 300 na 500 ml/min, povećava klirens malih čestica za 40%. Brzina protoka krvi tokom procedure i sastav
odnosno gustina krvi takođe utiču i na stopu ultrafiltracije, odnosno količinu
konvektivnog transporta, od čega zavise klirensi većih molekula. Što je veći
193
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
protok krvi, veća je moguća stopa ultrafiltracije. Kao pravilo se uzima da se
tokom postdilucione hemodijafiltracije ultrafiltracijom može odstraniti do
25% od ukupnog protoka krvi, što zavisi od sastava krvi, odnosno vrednosti
hematokrita i koncentracije lipida i proteina. Da bi se postdiluciona hemodijafiltracija optimizirala većina autora preporučuje da protok krvi bude 360-500
ml/min, a protok infuzione tečnosti 80-125 ml/min. Kod predilucione i mešane HDF moguće je ostvariti i veće ultrafiltracione volumene. Kod nekih dijaliznih mašina kao što je Fresenius 5008, postoji mogućnost automatskog prilagođavanja stope infuzije susptitucione tečnosti na bazi formule koja koristi
aktuelne vrednosti hematokrita i ukupnih proteina. Ultrafiltracioni koeficijent
meri se u toku prvih minuta dijalizne sesije, a potom na svaki sat i vanredno u
slučaju neočekivanih događaja.
Ðstopa ultrafiltracije
Stopa ultrafiltracije odnosno količina ultrafiltrata tokom hemodijafiltracije bitno utiče na klirense čestica sa većom molekulskom masom. Uticaj stope
ultrafiltracije na klirense malih molekula je manji. Tako se povećanjem stope
infuzije supstitucione tečnost na 120 ml/min dovodi do umerenog povećanja klirensa ureje ostvarenog difuzijskim transportom. U tom smislu je tokom
hemodijafiltracije potrebno ostvariti što je moguće višu stopu ultrafiltracije.
U prošlosti je stopa ultrafiltracije bila limitirana visokom cenom i puferskim
sastavom supstitucione tečnosti. Sa uvođenjem u praksu on-line proizvodnje
supstitucione tečnosti ovo ograničenje više ne postoji, a stopa ultrafiltracije zavisi od perfomansi membrane dijalizatora, brzine protoka krvi, sastava krvi i
dužine trajanja procedure. Generalno, tokom hemodijafiltracije može se ostvariti stopa ultrafiltracije od 25-30% ukupnog protoka krvi tokom procedure.
Prema Wei-u i saradnicima količina ultrafiltrata tokom jedne procedure
hemodijafiltracije treba da odgovara zbiru ultrafiltracionog volumena i željenog gubitka u telesnoj težini. Količina ultrafiltrata tokom hemodijafiltracije
treba da odgovara 25% ukupne telesne tečnosti u organizmu bolesnika i izračunava se iz sledeće formule:
Ultrafiltrat (l)= telesna težina (kg) X 58% X 25%
194
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðbrzina infuzije supstitucione tečnosti
Brzina infuzije supstitucione tečnosti jednaka je jačini ultrafiltracije
umanjenoj za željeni gubitak u telesnoj težini. Supstituciona tečnost može
se davati u arterijsku ili vensku krvnu liniju i u skladu s tim hemodijafiltracije može biti prediluciona ili postdiluciona. U mešanoj hemodijafiltraciji deo
supstitucione tečnosti se daje u arterijsku, a deo u vensku liniju. Generalno,
za optimalno uklanjanje čestica, prediluciona tehnika zahteva dva puta veću
količinu supstitucione tečnosti u odnosu na postdilucionu tehniku. Obično
se kod postdilucione hemodijafiltracije u cilju efikasnog klirensa uremijskih
toksina preporučuje stopa infuzije supstitucione tečnosti od 100 ml/min (24
litra tokom 4-časovne procedure), a kod predilucione hemodijafiltracije 200
ml/min (48 litara tokom 4-časovne procedure). Za razliku od hemofiltracije u
kojoj predilucioni način nadoknade supstitucione tečnosti povećava klirense
malih molekula, kod hemodijafiltracije prediluciona nadoknada tečnosti rezultira smanjenjem istih. Ovo se dešava iz dva razloga:
t
t
dilucija krvi tokom predilucione tehnike dovodi do smanjenja
koncentracijskog gradijenta između krvi i tečnosti za dijalizu sa
posledičnim smanjenjem difuzijskog transporta koji je osnovni
mehanizam eliminacije malih molekula
tokom predilucione hemodijafiltracije potrebna je veća količina
supstitucione tečnosti koja se u on-line procedurama pravi iz tečnosti
za dijalizu; dakle, povećanje količine supstitucione tečnosti automatski
dovodi do smanjenja ukupnog protoka tečnosti za dijalizu sa
posledičnim smanjenjem klirensa malih molekula.
U vezi sa napred navedenim, prediluciona tehnika nadoknade supstitucione tečnosti u hemodijafiltraciji koristi se samo u situacijama kada ne postoji
mogućnost ostvarivanja adekvatne filtracione frakcije krvi (visok hematokrit,
nemogućnost adekvatne brzine protoka krvi zbog stanja vaskularnog pristupa i hemodinamske nestabilnosti bolesnika i sl.) ili kada se tokom hemodijafiltracije želi ostvariti veći klirens uremijskih toksina veće molekulske mase.
195
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðprotok tečnosti za dijalizu
Za ostvarenje optimalnog difuzijskog transporta važeće je pravilo da se za
dijalizu koristi protok tečnosti koji je dvostruko veći od protoka krvi. Moderne
mašine za dijalizu omogućavaju realizaciju većih protoka tečnosti (700-800
ml/min za razliku od standardnih 500 ml/min). Za izvođenja hemodijafiltracije
neophodno je obezbediti veći protok tečnosti za dijalizu jer se deo iste odvaja
za pravljenje supstitucione tečnosti. Prema kliničkim iskustvima Ahrenholz-a
i saradnika kod on-line hemodijafiltracija protok tečnosti za dijalizu treba biti
800 ml/min, kako u postdilucionoj tako i u predilucionoj tehnici. Na primer, pri
protoku krvi od 350 ml/min može se ostvariti filtraciona frakcija od 100 ml/min.
Ako se protok tečnosti za dijalizu podesi na 700 ml/min, 100 ml se odvaja za
pravljenje supstitucione tečnosti, tako da je realan protok tečnosti za dijalizu
600 ml/min što je dvostruko više u odnosu na prosečan protok krvi (350 ml na
ulasku i 250 ml na izlasku iz dijalizatora). Smanjenje protoka tečnosti za dijalizu
zbog odvajanja dela iste za pravljenje susptitucione tečnosti ne utiče bitno na
klirense malih molekula. Novija generacija dijaliznih mašina kao što je mašina
5008 kompanije Fresenius ima mogućnost automatskog prilagođavanja brzine
protoka dijalizne tečnosti efektivnom protoku krvi tokom dijalize. Pri korišćenju
ovih mašina i dijalizatora najnovije generacije, kao i visokih protoka krvi, adekvatna eliminacija uremijskih toksina male molekulske mase tokom hemodijafiltracije može se postići i sa korišćenjem manjih protoka dijalizne tečnosti (500
ml/min ili 20% više od efektivnog protoka krvi).
ÐDijalizatori
Za hemodijafiltraciju se koriste dijalizatori sa sintetskim membranama
koje su visoko permeabilne za tečnost (KUF≥50 ml/h/mmHg) i čestice (KoA
ureje >600 i beta-2 mikroglobulina >60 ml/min), a površina membrane se
kreće od 1,5 do 2,1 m2 .
Istraživanja Maduell-a i saradnika pokazuju da primena membrana od
triacetata i polimetilmetakrilata (PMMA) može biti limitirana za upotrebu u
on-line hemodijafiltracije zbog problema vezanih za TMP. Kod upotrebe dru196
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
gih membrana kao što su polisulfon, poliamid, poliakrilonitril, AN69 i PEPA
nema problema sa TMP. Poroznost ovih membrana usmerena je na minimiziranje gubitka albumina i eliminaciju srednjih molekula kao što je beta-2 mikroglobulin. Najnovija generacija dijalizatora sa polisulfonskom membranom
(Cor Diax® ), koja je proizvedena poboljšanom tehnologijom, ima smanjenu
rezistenciju membrane koja omogućava povećanje klirensa srednjih molekula, veći koeficijent propustljivosti za beta-2 mikroglobulina (0,9), efikasniju
eliminaciju srednjih molekula uz smanjenje gubitka albumina te efikasniju
eliminaciju fosfata.
U poslednje vreme u Japanu se za hemodijafiltraciju koriste membrane
propustljive za albumin koje obezbeđuju bolju eliminaciju uremijskih toksina
sa većom molekulskom masom uključujući beta-2 mikroglobulin, homocistein i faktor D komplementa. Na taj način ostvaruje se bolja prevencija amiloidoze, anemije, osteoartritisa, pruritusa te poboljšanje kvaliteta života bolesnika i
stepena biokompatibilnosti. Sa ovakvom propustljivošću dijalizna membrana
se približava propustljivosti glomerulske bazne membrane omogućavajući
tako eliminaciju preko 2000 uremijskih toksina koji se akumuliraju u organizmu bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom.
Površina i dizajn dijalizatora biraju se u skladu sa brzinom protoka krvi i
ciljnim vrednostima efikasnosti procedure. Površina membrane treba biti u
skladu sa brzinom protoka krvi, tako da ista ne limitira stopu ultrafiltracije.
Membrane koje se koriste za hemodijafiltraciju treba da imaju površinu koja
je za 15-20% veća od površine membrane za optimalnu high-flux hemodijalizu. Na primer, ako je pri protoku krvi od 350 ml/min za optimalnu high-flux
dijalizu potrebna membrana površine 1,4 m2, onda je za optimalnu hemodijafiltraciju potrebna membrana površine 1,7 m2.
Ðdoza i dužina tretmana
Za razliku od standardne hemodijalize u hemodijafiltraciji se ostvaruje
značajna eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase. Indeks urea
Kt/V obezbeđuje kvantifikaciju eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase. Pored indeksa urea Kt/V u hemodijafiltraciji bi trebalo imati i odgo197
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
varajući indeks za procenu efikasnosti eliminacije krupnijih molekula. U tom
smislu može se koristiti stopa redukcije ovih molekula. Obično se preporučuje da ciljna predijalizna vrednost beta-2 mikroglobulina bude manja od 25
mg/l. Kada je u pitanju postdiluciona hemodijafiltracija najjednostavniji pristup kvantifikaciji doze bi bio kombinacija indeksa urea Kt/V sa volumenom
ultrafiltracije. Neki autori preporučuju i praćenje CRP i serumskog albumina sa
ciljnim vrednostima koje su u rasponu normalnih.
Dužina trajanja hemodijafiltracije determinisana je individualnim potrebama bolesnika koje su diktirane telesnom masom bolesnika, stanjem rezidualne
renalne funkcije, stanjem vaskularnog pristupa i stanjem kardiovaskularnog
sistema odnosno hemodinamskom tolerabilnošću. Normalno vreme tretmana
trebalo bi da bude isto kao kod standardne dijalize (4-5 sati). Duže trajanje i
veća učestalost hemodijafiltracije mogu poboljšati njenu efikasnost i fiziološki
profil. U poređenju sa standardnom hemodijalizom, hemodijafiltracija pri istom
protoku krvi i istoj dužini tretmana omogućava bolju purifikaciju krvi, bez obzira o kojim česticama se radi. Primena hemodijafiltracije u cilju skraćenja trajanja
dijalizne procedure medicinski je neopravdana i ekonomski neracionalna.
Ðindikacije za hemodijafiltraciju
Postoji nekoliko prednosti hemodijafiltracije u odnosu na standardnu
hemodijalizu:
t
t
t
t
t
t
t
198
efikasnija eliminacija uremijskih toksina, posebno srednjih molekula,
bolja hemodinamska stabilnost bolesnika sa smanjenjem učestalosti
intradijaliznih komplikacija,
bolja kontrola hipertenzije,
smanjenje doze eritropoetina potrebne za korekciju anemije,
efikasnija eliminacija fosfora,
bolji nutricioni status i
veći stepen biokompatibilnosti sa posledično manjim stepenom
hronične inflamacije i oksidativnog stresa odnosno protektivnim
efektom na vaskulaturu i endotelijum.
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Sve napred navedene prednosti on-line hemodijafiltracije obezbeđuju
smanjenje učestalosti i ozbiljnosti kardiovaskularnih komplikacija (tzv. kardioproteiktivna dijaliza). Pored toga bolesnici lečeni on-line hemodijafiltracijom imaju manje neželjenih efekata, više energije, bolji apetit i bolji san, što
sve zajedno rezultira boljim kvalitetom života.
Indikaciju za primenu hemodijafiltracije imaju svi pacijenti koji se leče
hemodijalizom. U situaciji kada ovu metodu lečenje nije moguće obezbediti
svim bolesnicima (finansijski, logistički i drugi razlozi) prednost za primenu
hemodijafiltracije treba dati sledećim grupama bolesnika:
t
t
t
t
bolesnicima kod kojih nije moguće postići adekvatnu eliminaciju malih
molekula odnosno prihvatljive vrednosti indeksa urea Kt/V primenom
standardne hemodijalize (bolesnici sa velikom telesnom masom i bez
rezidualne renalne funkcije, bolesnici kod kojih je nemoguće postići
odgovarajuću brzinu protoka krvi zbog insuficijentnosti vaskularnog
pristupa ili prisustva kardiovaskularnog oboljenja i dr.); produženje
vremena standardne dijalize u cilju ostvarivanja veće vrednosti indeksa
urea Kt/V često nije moguće zbog toga što to bolesnici ne prihvataju ili
zbog ograničenih mogućnosti centra za dijalizu,
hemodinamski nestabilnim bolesnicima,
bolesnicima sa malnutricijom i MIA (malnutricija-inflamacijaateroskleroza) sindromom i
bolesnicima sa većim rizikom od dijalizne amiloidoze (netransplantabilni
bolesnici koji će se dijalizirati duži niz godina).
Dakle, primena konvektivnih metoda je najracionalnija kod pacijenata
koji imaju potencijal za dugoročno preživljavanje tokom koga se mogu ispoljiti toksični efekti srednjih molekula. Naime, veliki broj studija je pokazao da
za razliku od kratkoročnog i srednjeročnog preživljavanja, koje zavisi od stepena eliminacije uremijskih toksina sa malom molekulskom masom, dugoročno preživljavanje (mereno u godinama ili decenijama) zavisi i od klirensa
srednjih molekula.
199
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
NEDOSTACI HEMODIJAFILTRACIJE
Komplikacije specifične za hemodijafiltraciju
ÐPirogene reakcije i sepsa
Rizik od ulaska bakterija u krv bolesnika je mali i može se desiti u ekstremno retkim situacijama kontaminacije supstitucione tečnosti.
Rizik od endotoksemijskih reakcija je nešto veći i dešava se zbog prisustva endotoksina u supstitucionoj i tečnosti za dijalizu. U eksperimentalnim i
kliničkim studijama dokazano je da fragmenti endotoksina putem povratnog
transporta mogu prolaziti kroz sve vrste intaktnih membrana za dijalizu (nezavisno od njihovog koeficijenta propustljivosti).
U faktore koji olakšavaju povratni transport u hemodijafiltraciji spadaju
visok koeficijent propustljivosti membrana za dijalizu i profil hidrostatskog
pritiska unutar dijalizatora. Veličina pora na membranama koje se koriste za
hemodijafiltraciju omogućava povratnu filtraciju krupnijih čestica endotoksina (do oko 20 000 D). Profil hidrostatskog pritiska unutar dijalizatora tokom
procedure hemodijafiltracije je takav da na izlaznom delu dijalizatora postoji
gradijent transmembranskog pritiska od dijalizata prema krvi bolesnika, što
olakšava povratni transport čestica. Veća propustljivost visoko-permeabilnih
membrana za endotoksin u odnosu na nisko-permeabilne membrane je kontroverzna. Prema podacima Centra za kontrolu bolesti u SAD, relativni rizik
od pirogenih reakcija je za 1,4 puta veći kod bolesnika koji se dijaliziraju visoko-permeabilnim membranama u odnosu na bolesnike koji se dijaliziraju nisko-permeabilnim membranama. Izgleda da je rizik od pirogenih reakcija povećan samo kod višekratne primene (“reuse”) dijalizatora sa visoko-permeabilnim membranama. U prospektivnoj, multicentarskoj studiji Gordon-a i saradnika, pri prosečnoj koncentraciji endotoksina u tečnosti za dijalizu od 380
pg/ml, učestalost pirogenih reakcija bila je 0,7/1000 procedura (19 pirogenih
reakcija tokom 26 877 dijaliza). Međutim, ova grupa autora nije utvrdila veću
učestalost pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih u odnosu na
primenu nisko-permeabilnih membrana.
200
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
S druge strane, povratni transport čestica tokom hemodijafiltracije otežan je visokim transmembranskim pritiskom odnosno visokom stopom ultrafiltracije, formiranje proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane, debljinom membrane za dijalizu i adsorpcionom sposobnošću membrane za pirogene supstancije.
Utvrđeno je da visok transmembranski pritisak odnosno visoka stopa ultrafiltracije može sprečavati prolazak CIS iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.
Visina stope ultrafiltracije kojom se sprečava povratna filtracija zavisi od vrste
membrane za dijalizu. Kada su u pitanju polisulfonske membrane sa konstantnom geometrijom dijalizatora i KUf od 28,11 ml/h/mm/m2, te protokom krvi
od 300 ml/min i tečnosti za dijalizu od 500 ml/min, u cilju sprečavanja povratne filtracije potrebno je ostvariti stopu ultrafiltracije od 5760 ml/h. Kod nisko-permeabilnih membrana (hemofan) sa KUf od 7,5 ml/h/mm/m2 i istim protocima krvi i tečnosti za dijalizu kao napred, za sprečavanje povratne filtracije
neophodna je stopa ultrafiltracije od 600 ml/h. Pored sprečavanja povratne
filtracije, visok transmembranski pritisak tokom hemodijafiltracije zajedno
sa adsorpcionom sposobnošću dijalizne membrane, dovodi do formiranja
unutrašnjeg proteinskog sloja na membrani, koji smanjuje ili onemogućava
povratnu difuziju. U studiji Panichi-a i saradnika pokazano je da postojanje
povratne filtracije tokom hemodijafiltracije dovodi do sporog (posle 8 meseci) ali značajnog povećanja IL-1RA, IL-1α i CRP. Ovo nije registrovano kod
modifikovane hemodijafiltracije tokom koje se povratna filtracija ne dešava
(hemofilter + hemodijalizator u seriji).
Adsorpciona sposobnost visoko-permabilnih sintetskih membrana za
pirogene supstancije dobro je dokumentovana i objašnjava se prisustvom
hidrofobnih lanaca u polimerima membrane koji omogućavaju vezivanje lipidnih pirogena.
Sledeći faktor koji otežava povratni transport tokom hemodijafiltracije
je velika debljina membrane koja se kreće od 35 do 50 μm. Sa povećanjem
debljine membrane povećava se otpor u membrani odnosno smanjuje se povratni transport CIS čiji je glavni transportni mehanizam difuzija.
Na rizik od pirogenih reakcija tokom hemodijafiltracije bitno utiču i stepen kontaminacije tečnosti za dijalizu. Prema rezultatima nekih in vitro studi201
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ja endotoksin može proći kroz visoko-permeabilnu membranu samo u slučajevima kada je njegova koncentracija u dijalizatu visoka. Tečni bikarbonatni
rastvor posebno je pogodan za razvoj nekih bakterija. Za izvođenje on-line
hemodijafiltracije obavezno se koristi bikarbonatni rastvor u prahu koji ima
znatno manji rizik od bakterijske kontaminacije.
Učestalost pirogenih reakcija danas je oko 0,5-5/1000 dijaliznih procedura. Prema rezultatima skorašnjih studija primena ultračiste tečnosti za dijalizu
je ovu učestalost smanjila na 0,3/1000 tretmana.
Bezbednost primene on-line proizvedene supstitucione tečnosti potvrđena je u više kliničkih studija i tokom dugogodišnje primene. Tako Pizzarelli
i saradnici nisu registrovali ni jednu pirogenu reakciju tokom 4284 on-line
tretmana sa upotrebom 10 900 litara supstitucione tečnosti. Greenwood i
saradnici su registrovali samo 8 pirogenih reakcije tokom 55 000 tretmana
sa infuzijom više od milion litara on-line proizvedene supstitucione tečnosti.
Sve registrovane pirogene reakcije su bile posledica nepoštovanja procedure
dezinfekcije mašina za dijalizu. Smatra se da je u osnovi bezbednosti on-line proizvedene supstitucione tečnosti između ostalog i odsustvo perioda između njene proizvodnje i primene. Nepostojanje ovog perioda onemogućava razmnožavanje bakterija.
Dakle, u osnovi prevencije pirogenih reakcija tokom hemodijafiltracije
je primena ultračiste tečnosti za dijalizu i dovoljno visoke stope ultrafiltracije
koja minimizira povratnu filtraciju dijalizata kao i poštovanje procedura higijenskog rukovanja celim sistemom za dijalizu.
ÐDruge komplikacije hemodijafiltracije
Drugi rizici hemodijafiltracije uključuju dehidrataciju/hiperhidrataciju
bolesnika, elektrolitski disbalans, gubitak albumina i drugih korisnih supstancija i trombozu unutar dijalizatora. (Detaljnije o ovim komplikacijama videti u
poglavlju Hemofiltracija.)
202
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ÐFarmakoekonomski aspekt
Epidemija hronične bubrežne insuficijencije sa posledičnim porastom
troškova zbrinjavanja bolesnika na dijalizi, tokom poslednje dekade postala
je veliki problem javnog zdravstva. Godišnji porast prevalencije terminalne
renalne insuficijencije u Evropi tokom poslednje dekade kreće se oko 5,3%,
a broj bolesnika je na kraju 2010. godine porastao na 642 000, pri čemu je
njih 426 000 (66%) na programu dijalize. Uprkos porastu broja bolesnika i
troškova još uvek nije utvrđena održiva strategija njihovog zbrinjavanja sa
odgovarajućim balansom između kliničkih i ekonomskih ciljeva. Fokus je još
uvek usmeren na cenu pojedinačnog tretmana uz ignorisanje dugoročnih
troškova, socijalnih troškova i ukupnog ishoda lečenja. U slučaju on-line hemodijafiltracije, kratkoročni i dugoročni efekti tretmana treba da budu evaluirani kroz ishod i bezbednost lečenja, ali i kroz indirektne i direktne troškove i korist za društvo.
U odnosu na high-flux hemodijalizu sa primenom ultračiste tečnosti, jedini dodatni trošak vezan za on-line hemodijafiltraciju je cena finalnog mikrobiološkog ultrafiltera. Ovaj trošak delom može biti kompenzovan korišćenjem
suspstitucione tečnosti za ispiranje dijalizatora i sistema linija i za tretman
eventualnih intradijaliznih epizoda hipotenzije. Isto tako, mnoge studije su
pokazale da primena hemodijafiltracije omogućava smanjenje doze agenasa
za stimulaciju eritropoeze za 20% u odnosu na standardnu dijalizu. Detaljna
farmakoekonomska analiza sprovedena u centrima za dijalizu Velike Britanije
pokazala je da nema bitne razlike u ceni ova dva modaliteta dijalize. Sasvim
je izvesno da će sa širom primenom hemodijafiltracije cena potrošnog materijala i tretmana biti niža u odnosu na aktuelnu. Zbog napred navedenog i
medicinskih prednosti koje ova metoda pruža, on-line hemodijafiltracija postaje novi standard u lečenju hemodijalizom. Procenat bolesnika u Evropi, koji
se leče on-line hemodijafiltracijom, na kraju 2010. godini bio je oko 15%. U
EMEA mreži dijaliznih centara kompanije Fresenius primena on-line hemodijafiltracije konstantno raste od 2004. godine i trenutno se ovom procedurom
leči oko 50% pacijenata.
203
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
PREPORUČENA LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
204
Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, et al. On-line hemodiafiltration with preand postdilution: a comparison of efficacy. Int J Artif Org 1997; 20(2):81-90.
Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, et al. On-line hemodiafiltration with preand postdilution: impact on the acid-base status. Int J Artif Organs 1998;21:321-7.
Alvarez-Lara MA, Martin-Malo A, Espinoza M, et al. Blood pressure and body
water distribution in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant
2001;16(Suppl 1):94-7.
Arese M, Cristol JP, Bosc JY, et al. Removal of constitutive and inducible nitric
oxide synthase-active compounds in a modified hemodiafiltration with on-line
production of substitution fluid: the contribution of convection and diffusion. Int J
Artif Org 1996;19(12):704-11.
Argiles A, Mion CM. Calcium balance and intact PTH variations during haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1995;10:2083-9.
Badiou S, Morena M, Bargnoux AS et al. Does hemodiafiltration improve the removal of homocysteine? Hemodial Int 2011;15(4):515-21.
Bammens B, Evenepoel P, Keuleers H et al. Free serum concetrations of the protein-bound retention solute p-cresol predict mortality in hemodialysis patients.
Kidney Int 2006;69:1081-87.
Bargman JM, Golper TA. The importance of residual renal function for patients on
dialysis. Nephrol Dial Transplant 2005;20:671-3.
Barth HR. Pros and cons of short, high efficiency, and high flux dialysis. In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht, 1996;418-53.
Baz M, Durand C, Ragon A, et al. Using ultrapure water in hemodialysis delays
carpal tunnel syndrome. Int J Artif Org 1991;14:681-5.
Biasioli F, Feriani M, Chiaramonte S, et al. Different buffers for hemodiafiltration:
a controlled study. Int J Artif Org 1989;12:25-30.
Blankestijn PJ, Ledebo I, Canaud B. Hemodiafiltration: clinical evidence and remaining questions. Kidney Int 2010;77:581-7.
Bloembergen WE, Stannard DC, Port FK, et al. Relationship of dose of hemodialysis and cause-specific mortality. Kidney Int 1996;50:557-65.
Bolasco P, Ghezzi P, Srrra A et al. Effects of acetate-free haemodiafiltration (HDF)
with endogenous reinfusion (HFR) on cardiac troponin level. Nephrol Dial Transplant 2011;26:258-63.
Bonforte G, Surian M, Dozio B, et al. Plasma or whole blood concentrations of
trace elements in patients treated by haemodiafiltration with on-line prepared substitution fluid. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl 5):29-33.
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
16. Borrelli S, Minutolo R, De Nicola L et al. Intradialytic changes of plasma amino
acid levels: effects of hemodifiltration with endogenous reinfusion versus acetate-free biofiltration. Blood Purif 2010;30:166-171.
17. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int
2000; 58 (Suppl 76):60-5.
18. Bowry SK, Gatti E, Vienken J. Contribution of polysulfone membranes to the success of convective dialysis therapies. Contrib Nephrol 2011;173:110-8.
19. Brunner FP, Brynger H, Henrich JHH, et al. Case control study on dialysis arthropathy. The influence of 2 different dialysis membrane: date from EDTA Registry.
Nephrol Dial Transplant 1990;5:432-6.
20. Canaud B, Bosc JY, Leblanc M, et al. Evaluation of high-flux hemodiafiltration efficiency using an on-line urea monitoring. Am J of Kidney Dis 1998;31(1):74-80.
21. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiologic purity of dialysate: rationale and
technical aspects. Blood Purif 2000;18:200-13.
22. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodiafiltration: state of the art.
Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl 5):3-11.
23. Canaud B, Bosc JY, Moragues-Leray H, et al. On-line haemodiafiltration. Safety
and efficacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl
1):60-7.
24. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS.
Kidney Int 2006;69(11):2087-93.
25. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from DOPPS. Kidney
Int 2006;69:2087-93.
26. Canaud B, Chenine L, Henriet D et al. Online hemodiafiltration: a multipurpose therapy for improving quality of renal replacement therapy. Contrib Nephrol
2008;161:191-8.
27. Canaud B, Chenine L, Ranaud S, Leray H. Optimal Therapeutic Conditions fro Online Hemodiafiltration In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A
New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 28-38.
28. Canaud B, Chenine L, Renaud S et al. Optimal therapeutic conditions for online
hemodiafiltration. Contribut Nephrol 2011;168:28-38.
29. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based
dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in
ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.
30. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based
dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in
ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.
31. Canaud B, Levesque R, Krieter D et al. On-line hemodiafiltration as routine treatment of end-stage renal failure: why pre- or mixed dilution mode is necessary in
on-line hemodiafiltration today? Blood Purif 2004; 22 Suppl 2:40-8.
205
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
32. Canaud B. Effect of online hemodiafiltration on morbidity and mortality of chronic
kidney disease patients. Contrib Nephrol 2007;158:216-24.
33. Casino FG, Pedrini La, Santoro A et al. A simple approach for assessing equilibrated Kt/V b2M on a routine basis. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3038-44.
34. Charnard J, Bindi P, Lavaud S, et al. Carpal tunnel syndrome and type of dialysis
membrane. Br Med J 1989;298:867-8.
35. Constatini S, meschini R, Meschini L et al. Hemodiafiltration with endogenous
reinfusion (HFR): biochemical and gas-analytical analysis of the regenerated ultrailtrate. G Ital Nephrol 2004;21(suppl 30):S75-9.
36. Cross J, Davenport A. Does online hemodiafiltration lead to reduction in trace elements and vitamins? Hemodial Int 2011;15(4):509-14.
37. Cruz DN, De Cal M, Garzotto F et al. Effect of vitamin E-coated dialysis membranes on anemia in patients with chronic kidney disease:an Italian multicenter study.
Int J Artif Organs 2008;31:545-52.
38. Datti E, Ronco C. Seeking an optimal renal replacement tharapy for chronic kidney disease epidemic: the case for on-line hemodiafiltration. Contrib Nephrol
2011;175:170-85.
39. De Francisco ALM, Pinera C, Heras M, et al. Hemodiafiltration with on-line endogenous reinfusion. Blood Purif 2000;18:231-6.
40. De Francisko ALM, Ghezzi PM, Brendolan A, et al. Hemodiafiltration with online
regeneration of the ultrafiltrate. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):66-71.
41. Donauer J, Schweiger C, Rumberger B et al. Reduction of hypotensive side effects during on-line hemodiafiltration and low temperature haemodialysis. Nephrol
Dial Transplant 2003;18:1616-22.
42. Eiselt J, Rajdl D, Racek J et al. Asymmetric dimethylarginine in hemodialysis, hemodiafiltration, and peritoneal dialysis. Artif Organs 2010;35(5):420-5.
43. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK et al. Hemodialysis (HEMO) Study Group: Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med
2002;347:2010-9.
44. Ellot S, Van Biesen W, Dhondt A et al. Impact of hemodialysis duration on the removal of uremic retention solutes. Kidney Int 2008;73:765-70.
45. Fehrman-Ekholm I, Lotsander A, Logan K et al. Concentrations of vitamin C, vitamin B12 and folic acid in patients treated with hemodialysis an on-line hemodiafiltration or hemofiltration. Scand J Urol Nephrol 2008;42(1):74-80.
46. Feliciani A, Riva MA, Zerbi S et al. New strategies in haemodiafiltration (HDF): prospective comparative analysis between on-line mixed HDF and mid-dilution HDF.
Nephrol Dial Transplant 2007;22(6):1672-9.
47. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Metaxaki P et al. Inflammation and oxidative
stress in patients on hemofiltration. Am J Nephrol 2008;28(6):949-57.
48. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Metaxaki P et al. Inflammation end oxidative
stress in patients on hemodiafiltration. Am J Nephrol 2008;28:949-57.
206
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
49. Fiore GB, Ronco C. Principles and practice of internal hemodiafiltration. Contrib
Nephrol 2007;158:177-84.
50. Fischbach M, Dheu C, Seuge L et al. In-center daily on-line hemodiafiltration: a
4-year experience in children. Clin Nephrol 2008;69(4):279-84.
51. Fischbach M, Forthergill H, Seuge L et al. Dialysis strategies to improve growth in
children with chronic kidney disease. J Ren Nutr 2011;21(1):43-6
52. Fischbach M, Terzic J, Menouer S et al. Daily on line haemodiafiltration promotes catch-up growth in children on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant
2010;25(3):867-73.
53. Ghezzi PM. Hemodiafiltration with endogenous reinfusion (HFR): eveloution of the
method. G Ital Nefrol 2005;22 (suppl 31):S105-10.
54. Glorieux G, Vanholder R. New uremic toxins – which solutes should be removed?
Contrib Nephrol 2011;168:117-28.
55. Goodkin DA, Bragg-Gresham JL, Koening KG et al. Association of comorbid conditions and mortality in hemodialysis patients in Europe, Japan and the United States: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOOPS). J Am Soc Nephrol
2003;14:3270-7.
56. Greene T, Daugirdas JT, Depner TA et al. Solute clearances and fluid removal in the
Frequent Hemodialysis Network trials. Am J Kidney Dis 2009;53:835-44.
57. Grooteman M, Van den Dorpel R, Bots M et al. Online hemodiafiltration versus
low-flux hemodialysis: effects on all-cause mortality and cardiovascular events in a
randomized controlled trial. The Convective Transport Study (CONTRAST). ERA-EDTA 2011, LBCT1.
58. Henderson WL. Biophysics of ultrafiltration and hemofiltration In: Drukker, Parsons
and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 114-45.
59. Hyodo T, Koutoku N. Preservation of Residual Renal Function with HDF. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 204-12.
60. Jirka T, Cesare S, Di BA, Perrera CM et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis. Kidney Int 2006;70:1524-5.
61. Kawabat M. Peculiar blood volume profile during hemodiafiltration therapy: of
benefit to the hemodynamic stability in patients? Clin Nephrol 1998;50(5):333-4.
62. Kazama J, Maruyama H, Gejyo F. Reduction of circulating b2-microglobulin
level for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant
2001;16(Suppl 4):31-5.
63. Kessler M, Netter P, Azoulay E, et al. Dialysis-associated arthropathy. A multicentre survey of 171 patients receiving hemodialysis for over 10 years: the cooperative
group of dialysis associated arthropaty. Br J Rheumathol 1992;31:157-62.
64. Kim HW, Yang HN, Kim MG et al. Microinfammation in hemodialysis patients is
associated with increased CD14CD16(+), pro-inflammatory monocytes: possible
modification by on-line hemodiafiltration. Blood Purif. 2011;31(4):281-8.
207
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
65. Koda Y, Suzuki M, Hirasawa Y. Efficacy of choice of dialysis membrane. Nephrol
Dial Transplant 2001;16 (Suppl 4):23-6.
66. Koda Y. Internal filtration-enhanced hemodialysis is a cost-effective treatment in
view of solute removal. Blood Purif 2004;22 (suppl 2):36-9.
67. Krane V, Krieter DH, Olschewski M et al. Dialyzer membrane characteristics and
outcome of patients with type 2 diabetes on maintenence hemodialysis. Am J Kidney Dis 2007;49:267-75.
68. Krieter DH, Falkenhain S, Chalabi L et al. Clinical cross-over comparison of mid-dilution hemodiafiltration using a novel dialyzer concept and post-dilution hemodiafiltration. Kidney Int 2005;67(1):349-56.
69. Krieter DH, Hackl A, Rodriguez A et al. Protein-bound uraemic toxin removal
in haemodialysis and post-dlution haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant
2010;25:212-8.
70. Kubo S, Date H. Clinical usefulness of frequent short-time hemodiafiltration: trial
for the effective removal of beta-2-microglobulin. Nephron 1996;72:93-7.
71. Kuhlmann U, Goldau R, Samadi N, et al. Accuracy and safety of online clearance monitoring based on conductivity variation. Nephrol Dial Transplant
2001;16:1053-8.
72. Ledebo I, Blankestijn P. Haemodiafiltration – optimal efficiency and safety. NDT
plus 2010;3:8-16.
73. Ledebo I, Blankestijn PJ. Haemodiafiltration – optimal efficiency and safety. NDT
Plus 2010;3:8-16.
74. Ledebo I, Nystrand R. Defining the microbiological quality of dialysis fluid. Artif
Org 1999;23:37-43.
75. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial
Transplant 2000;15(Suppl 2):45-8.
76. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Advan Ren Replac
Ther 1999; 6(2):195-208.
77. Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artif Organs 1998; 22(1)20-5.
78. Lee WS, Song HJ, Kim AG, et al. Assessment of total body water from anthropometry-based equations using bioelectrical impedance as reference in Korean adult
control and haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:91-7.
79. Leunissen KML, Kooman JP, van der Sande FM. Acute dialysis complications. In:
Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New
York, 2000;69-88.
80. Leypoldt JK. Solute fluxes in different treatment modalities. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 1):3-9.
81. Lim PS, Lee HP, Kho B, et al. Evaluation of pre- and postdilutional on-line hemodiafiltration adequacy by partial dialysate quantification and on-line urea monitor.
Blood Purif 1999;17:199-205.
208
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
82. Locatelli F, Altieri P, Andrulli S et al. Hemofiltration and hemodiafiltration reduce
intradialytic hypotension in ESRD. J Am Soc Nephrol 2010;21(10):1798-807.
83. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Relevance of the conductivity kinetic model
in the control of sodium pool. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):89-95.
84. Locatelli F, Manzoni C, Del Vecchio L et al. Management of Anemia by Convective
Treatments. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era.
Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 162-72..
85. Locatelli F, Manzoni C, Di Filippo S, et al. On-line monitoring and convective treatment modalities: short-term advantages. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):92-7.
86. Locatelli F, Manzoni C, Vigano S et al. Hemodiafiltration – State of the Art. In:
Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to
Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 5-18.
87. Locatelli F, Manzoni C. Treatment modalities in comparison: when do clinical differences emerge? Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 1):29-35.
88. Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Comparison of mortality in ESRD patients on
convective and diffusive extracorporeal treatments. Kidney Int 1999;55:286-93.
89. Locatelli F, Martin-Malo A, Hannedouche T et al. Membrane Permeability Outcome (MPO) Study Group: Effect of membrane permeability on survival of hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2009;20:645-54.
90. Locatelli F, Mastrangelo F, Redaelli B et al. Effects of different membranes and
dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters.
The Italian Cooperative Dialysis Study Group. Kidney Int 1996;50:1293-1302
91. Lornoy W, Becaus I, Billiouw JM, et al. On-line hemodiafiltration. Remarkable removal of b2-microglobulin. Long-term clinical observation. Nephrol Dial Transplant
2000;15(Suppl1):49-54.
92. Maduell F, Arias M, Duran C et al. Nocturnal, every-other-day, online hemodiafiltration: an efective therapeutic alternative. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-13.
93. Maduell F, Arias M, Fontsere N et al. What infusion flow should be used for mid-dilution hemodiafiltration? Blood Purif 2010;30(1):25-33.
94. Maduell F, del Pozo C, Garcia H, et al. Change from conventional haemodiafiltration to on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1202-7.
95. Maduell F, Moreso F, Pons M et al. Design and patient characteristics of ESHOL
study, a Catalonian prospective randomized study. J Nephrol 2011;24(2):196-202.
96. Maduell F. Fifteen years of experience with on-line hemodiafiltration. Contrib
Nephrol 2011;175:141-51.
97. Maeda K, Shinzato T. Push/Pull hemodiafiltration: technical aspects and clinical
effectiveness. Nephron 1995;71:1-9.
98. Marinez de Francisco AL, Ghezzi PM, Brendolan A et al. Hemodiafiltration with
on-line regeneration of the ultrafiltrate. Kidney Int Suppl 2000;76:S66-S71.
99. Masakane I. How to Prescribe Hemodialysis or Hemodiafiltration in Order to Ame209
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
liorate Dialysis-Related Symptoms and Complications. In: Kawanishi H, Yamashita
AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168,
Karger, 2011, 54-63.
100. Masakane I. Selection of dilutional method for on-line HDF, pre- or post-dilution.
Blood Purif 2004;22(suppl):49-54.
101. Meert N, Eloot S, Waterloos MA et al. Effective removal of protein-bound uraemic solutes by different convective strategies: a prospective trial. Nephrol Dial
Transplant 2009;24(2):562-70.
102. Meloni C, Ghezzi PM, Cipriani S et al. Hemodiafiltration with post-dilution reinfusion of the regenerated ultrafiltrate: a new on-line technique. Clin Nephrol
2005;63(2):106-12.
103. Mion K, Kerr PG, Argiles A, et al. Haemodiafiltration in high-cardiovascular risk
patients. Nephrol Dial Transplant 1992;7:453-4.
104. Miwa M, Shinzato T. Push/Pull Hemodiafiltration: Technical Aspects and Clinical
Effectiveness. Artif Organs 1999;23(12):1123-6.
105. Molina M, Navarro MJ, palacios ME et al. Importance of ultrapure dialyis liquid
in response to the treatment of renal anaemia with darbepoetin in patients receiving haemodialysis. Nefrologia 2007;27:196-201.
106. Moreno F, Lopez Gomez JM, Sanz-Guajardo D et al. Quality of life in dialysis
patients. A Spanish multicentre study. Spanish Cooperative Renal Patients Quality
of Life Study Group. Nephrol Dial Transplant 1996;11(suppl 2):125-9.
107. Movilli E, cancarini GC, Vizzardi V et al. Epoetin requirement does not depend
on dialysis dose when Kt/V >1.33 in patients on regular dialysis treatment with
cellulosic membranes and adequate iron stores. J Nephrol 2003;16:546-51.
108. Oates T, Pinney JH, Davenport A. Haemodiafiltration versus high-flux haemodialysis: Effects on phosphate control and erythropoietin response. Am J Nephrol
2011;33(1):70-5.
109. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis.
Artif Organs 1995;19(11):1143-61.
110. Ok E, Asci G, Sevinc-Ok et al. Comparison of postdilution online hemodiafiltration and hemodialysis (Turkish HDF Study). ERA-EDTA 2011, LBCT2.
111. Ono M, Taoka M, Takagi T, et al. Comparison of types of on-line hemodiafiltration from the standpoint of low-molecular-weight protein removal. In: Maeda K,
Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib Nephrol,
Basel, Karger, 1994;108:38-45.
112. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:
Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udženike i nastavna
sredstva, Beograd, 1999;543-629.
113. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine
production. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):96-103.
114. Panichi V, Paoletti S, Consani C. Inflammatory pattern in hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2008;161:185-90.
210
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
115. Panichi V, Rizza GM, Paoletti S et al. Chronic inflammation and mortality in
haemodialysis: effect of different renal replacement therapies. Results from the
RISCAVID study. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2337-43.
116. Panichi V, Tetta C. On-line hemodiafiltration in the large RISCAVID Study. Contrib
Nephrol 2011;175:117-28.
117. Pedrini L, De Cristofaro V, Comelli M et al. Long-term effects of high-efficiency
on-line haemodiafiltration on uremic toxicity. A multicentre prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-8.
118. Pedrini L, Wiesen G. Overcoming the limitations of post-dilution on-line hemodiafiltration: mixed dilution hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2011;175:129-40.
119. Pedrini L, Zerbi S. Mixed-Dilution Hemodiafiltration. Contrib Nephrol
2007;158:123-30.
120. Pedrini LA, Cozzi G, Farrana P et al. Transmembrane pressure modulation in
high-volume mixed hemodiafiltration to optimize efficiency and minimize protein loss. Kidney Int 2006;69(3):573-9.
121. Pedrini LA, De Cristofaro V. On-line mixed hemodiafiltration with a feedback for ultrafiltration control: effect on middle-molecule removal. Kidney Int
2003;64(4):1505-13.
122. Pedrini LA, De CV, Pagliari B. Effects of the infusion mode on bicarbonate balance in on-line hemodiafiltration. Int J Artif Organs 2002;25(2):100-6.
123. Pedrini LA, Feliciani A, Zerb S et al. Optimization of mid-dilution haemodiafiltration: technique and perfomance. Nephrol Dial Transplant 2009;24(9):281624.
124. Pedrini LA, Wiesen G. Overcoming the limitations of post-dilution on-line hemodiafiltration: mixed dilution hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2011;175:129-40.
125. Penne EL, van der Weerd NC, van der Dorpel MA et al. CONTRAST investigators: Short-term effects of on-line hemodiafiltration on phosphate control: a
result from the randomized controlled Convective Transport Study (CONTRAST).
Am J Kidney Dis 2010;55:77-87.
126. Perez-Garcia R, Lopez-Gomez JM, Jofre R, et al. Haemodialysis dose, extracellular volume control and arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant
2001;16(Suppl 1):98-101.
127. Pirovano D. Regulatory challenges of on-line hemodiafiltration. Contrib Nephrol
2011;175:69-73.
128. Pirovano D. Regulatory issues for on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl 5):21-3.
129. Pizzarelli F, Maggiore Q. Clinical perspectives of on-line haemodiafiltration.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):34-7.
130. Pizzarelli F, Tetta C, Cerrai T, et al. Double-chamber on-line hemodiafiltration: A
novel technique with intra-treatment monitoring of dialysate ultrafilter integrity.
Blood Purif 2000;18:237-41.
211
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
131. Pizzarelli F. Paired hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2007;158:131-7.
132. Ramirez R, Martin-Malo A, Aljama P. Evolution of the concept of biocompatibility and the cardioprotective effect of on-line hemodiafiltration. Contrib Nephrol
2011;175:110-6.
133. Ramirez R, Martin-Malo A, Aljama P. Inflammation and hemodiafiltration.Contrib Nephrol 2007;158:210-5.
134. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.
Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):31-6.
135. Ronco C. Hemodiafiltration: Evolution of a Technique towards Better Dialysis Care.
In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 20-7.
136. Santoro A, Conz PA, De Cristofaro V et al. Mid-dilution: the perfect balance between convenction and diffusion. Contrib Nephrol 2005;149:107-14.
137. Santoro A, Tetta C, Mandolfo S, et al. On-line urea kinetics in haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1084-92.
138. Sato T, Koga N. Centralized on-line hemodiafiltration system utilizing purified
dialysate as substitution fluid. Artif Organs 1998;22(4):285-90.
139. Schiffl H. Prospective randomized corss-over long-term comparison of online haemodiafiltration and ultrapure high-flux haemodialysis. Eur J Med Res
2007;12:26-33.
140. Shemin D, Bostom AG, Laliberty P et al. Residual renal function and mortality
risk in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001;38:85-90.
141. Shinzato T, Fujisawa K, Nakai S, et al. Newly developed economical and efficient
push/pull hemodiafiltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration: new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994; 108:79-86.
142. Shinzato T, Maeda K. Push/pull hemodiafiltration. Contrib Nephrol
2007;158:169-76.
143. Stefoni S, Scolari MP, Cianciolo G, et al. Memebranes, technologies and long-term results in chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl2):12-5.
144. Sternby J. A decade of experience with on-line hemofiltration/hemodiafiltration.
In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : New methods. Contrib Nephrol, Basel, Krager, 1994;108:1-11.
145. Stiller S, Al-Bashir A, Mann H. On-line urea monitoring during hemodialysis: a
review. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):364-74.
146. Stopper A, Scatizzi L, Klinker G et al. Adopting on-line hemodiafiltration as
standard therapy in EMEA NephroCare centers. Contrib Nephrol 2011;175-62.
147. Suda T, Hiroshige K, Ohta T et al. The contribution of residual renal function
to overall nutritional status in chronic hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2000;15:396-401.
148. Susantitaphong P, Tiranathanagul K, Hanvivatvong O et al. A simple efficient technique of 'mid-dilution' on-line hemodiafiltration. Blood Purif 2009;28(2):93-101.
212
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
149. Szczech LA, Barnhart HX, Inrig Jk et al. Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int
2008;74:791-8.
150. Takenaka T, Tsuchiya Y, Suzuki H. High-perfomance hemodiafiltration and blood pressure stability. Nephron 1997;75:30-5.
151. Teraoka S, Mineshima M, Hoshino T, et al. Can cytokines be removed by hemofiltration or hemoadsorption? ASAIO Journal 2000; 46:448-51.
152. Tomo T, Shinoda T. Biocompatibility of dialyis fluid for online HDF. Contrib
Nephrol 2011;168:89-98.
153. Tsuchida K, Minakuchi J. Effect of large-size dialysis membrane and hemofiltration/hemodiafiltration methods on long-term dialysis patients. Contrib Nephrol.
2011;168:179-87.
154. Tsuruta K, Andoh F, Kurahara I, et al. A simple method for clinical application of
push/pull hemodiafiltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration: new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994; 108:71-8.
155. Van Tellingen A et al. Effect of different dialyzers on plasma leptin concentration:
a 12-week study. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1198-203.
156. VanYpersele de Strihou C, Jadoul M, et al. Effect of dialysis membrane and
patient¢s age on signs of dialysis-related amyloidosis. Kidney Int 1991;39:1012-9.
157. Vaslaki L, Karatson A, Voros P et al. Can sterile and pyrogen-free on-line substitution fluid be routinely delivered? A multicentric study on the microbiological
safety of on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl
1):74-8.
158. Vaslaki LR, Wojke R, paslick-Deetjen J et al. On-line hemodiafiltration does not
induce inflamatory response in end-stage renal disease patients:results from a
multicenter cross-over study. Artif Organs 2005;29:406-12.
159. Vilar E, Farrington K, Bates C et al. Optimizing home dialysis: role of hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2011;168:64-77.
160. Vilar E, Fry AC, Wellsted D et al. Long-term outcomes in online hemodiafiltration and high-flux hemodialysis: a comparative analysis. Clin J Am Soc Nephrol
2009;4:1944-53.
161. von Albertini. Double high-flux hemodiafiltration. Contrib Nephrol
2007;158:161-8.
162. Walsh M, Culleton B, Tonelli M, Manns B. A systemic review of the effect of nocturnal hemodialysis on blood pressure, left ventricular hypertrophy, anemia, mineral metabolism, and health-related quality of life. Kidney Int 2005;67:1500-8.
163. Wei SS, Paganini EP, Cressman MD, et al. Use of hemodiafiltration to enhance
delivered dialysis. ASAIO Journal 1994;40:977-80.
164. Wiesholzer M, Harm F, Hauser AC, et al. Inappropriately high plasma leptin levels in obese haemodialysis patients can be reduced by high flux haemodialysis
and haemodiafiltration. Clinical Science 1998;94:431-5.
213
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
165. Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. Efficacy of hemodiafiltration. Nephrol
Dial Transplant 2001;16 (Suppl 4):27-30.
166. Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. Efficacy of hemodiafiltration. Nephrol
Dial Transplant 2001;16(Suppl 4):27-30.
167. Wizemann V, Lotz C, Techert F, et al. On-line haemodiafiltration versus low-flux haemodialysis. A prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant
2000;15(Suppl 1):43-8.
168. Wratten ML, Ghezzi PM. Hemodiafiltration with endogenous reinfusion. Contrib
Nephrol 2007;158:94-102.
169. Zehnder C, Gutzwiller JP, Renglli K. Hemodiafiltration - a new treatment option
for hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 52(3):152-9.
214
VIII
%,2),/75$&,-$
B
ezacetatna biofiltracija je specijalna tehnika hemodijafiltracije koju karakteriše upotreba tečnosti za dijalizu bez pufera uz simultanu infuzija sterilnog rastvora bikarbonata u vensku krvnu liniju (postdiluciono)
(slika 30).
Slika 30. Shematski prikaz bezacetatne biofiltracije
215
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ISTORIJAT
Koncept dijalize bez primene pufera uveli su 1980. godine Van Stone i
Mitchell. U cilju efikasnije eliminacije uremijskih toksina i bolje korekcije metaboličke acidoze, Zucchelli i saradnici 1988. godine uvode u kliničku praksu
hemodijafiltracionu tehniku nazvanu biofiltracija. Ova procedura je podrazumevala trosatnu acetatnu dijalizu tokom koje je u izlaznu krvnu liniju iz dijalizatora davana infuzija tri litra rastvora natrijum-bikarbonata i natrijum-hlorida (Na 145 mEq/l, HCO3 100 mEq/l, Cl 45 mEq/l). Godine 1985. Bene i saradnici
uvode u kliničku praksu simultanu dijalizu i filtraciju sa upotrebom tečnosti
za dijalizu bez pufera i infuzijom sterilnog apirogenog rastvora bikarbonata
u vensku krvnu liniju. Ova tehnika se danas naziva bezacetatna biofiltracija.
RACIONALNOST
Acetatna dijaliza dovodi do značajnog i nefiziološkog povećanja nivoa
acetata u plazmi bolesnika. Acetat je direktno ili indirektno involviran u genezu nekoliko neželjenih efekata kao što su hipoksija, vazodilatacija sa posledičnom hipotenzijom i glavoboljom te pojačana produkcija proinflamatornih citokina. Takođe se smatra da acetat indukuje sintetazu azotnog oksida (NOS-2)
koja indukuje oslobađanje proinflamatornih medijatora iz endotelnih i glatkomišićnih ćelija vaskulature što povećava rizik intradijalizne kardiovaskularne nestabilnosti.
Uvođenje bikarbonatne dijalize u kliničku praksu značajno je smanjilo
učestalost ovih neželjenih efekata dijalize. Međutim, prisustvo male količine
acetata (3-5 mEq/L) u dijaliznoj tečnosti, koji obezbeđuje hemijsku stabilnost
rastvora, dovodi do nekih komplikacija kao što su hipotenzija, glavobolja,
mučnina i povraćanje. Naime, čak i male koncentracije acetata mogu dovoditi
do slabljena vaskularnog tonusa i smanjenja kontraktilnosti miokarda. Pored
toga, toksični efekti acetata uključuju indukciju hipoksije, dislipidemiju, povećanu produkciju citokina kao što su IL-1, IL-6 i TNF-alfa, aktivaciju fosfolipaze i ciklooksigenaze, sintezu tromboksana i prostaglandina (TLB4 i PGE2) i
216
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
masivno oslobađanje azotnog oksida. Prema istraživanjima Pizzarelli-a tokom
jedne procedure predilucione on-line hemodijafiltracije sa bikarbonatnim rastvorom pacijent dobija oko 75 mmol/l acetata odnosno bazalna koncentracija acetata povećava se za 5 do 6 puta.
Glavne pretpostavljene prednosti bezacetatne biofiltracije su:
x bolja kardiovaskularna stabilnost,
x veći stepen biokompatibilnosti,
x manji rizik kontaminacije dijalizne tečnosti sa bakterijama ili
endotoksinom
x manji rizik od precipitacije kalcijum karbonata u hidrauličnom sistemu
mašine.
TEHNIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE
Mašine
Za izvođenje bezacetatne biofiltracije potrebne su posebne dijalizne mašine sa sistemom za kontrolisanu ultrafiltraciju i tri pumpe (krvna, ultrafiltraciona i infuziona). Sve tri pumpe povezane su električnim putem, tako da u
slučaju kvara ili prestanka rada jedne od njih automatski se prekida i rad druge dve pumpe. Sigurnosni sistem mašine za biofiltraciju obezbeđuje konstantnu proporciju između stope ultrafiltracije krvi i stope infuzije supstitucione
tečnosti, čime se izbegavaju opasni poremećaji intravaskularnog volumena i
acido-baznog statusa bolesnika. Za izvođenje biofiltracije na tržištu postoje
mašine Monitral BSM2, Integra i Evosys (Hospal, Italija).
Dijalizatori
Za izvođenje bezacetatne biofiltracije obično se koriste kapilarni dijalizatori sa visoko permeabilnom membranom od poliakrilonitrila, površine
1,2-1,6 m2.
217
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Tečnost za dijalizu
Tečnost za dijalizu koja se upotrebljava u bezacetatnoj biofiltraciji ima
sledeći sastav (u mEq na litar):
x
x
x
x
x
x
natrijum 132-145,
kalijum 2-3,
kalcijum 3,75-4
magnezijum 0,37-0,5,
hloridi 142-145 i
glukoza 1 g/l.
Visoka koncentracija kalcijuma u tečnosti potrebna je radi izbegavanja
negativnog intradijaliznog bilansa kalcijuma, odnosno značajnog gubitka
kalcijuma putem konvektivnog transporta. Kod bolesnika koji uzimaju kalcijumske helatore fosfora i preparate vitamina D, u cilju izbegavanja hiperkalcemije može se koristiti tečnost sa nižim koncentracijama kalcijuma.
Koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu varira u skladu sa individualnim potrebama bolesnika, željenim bilansom natrijuma i koncentracijom
natrijuma u supstitucionoj tečnosti. Isto tako, koncentracija kalijuma u tečnosti za dijalizu lako se prilagođava individualnim potrebama bolesnika sa
ciljem izbegavanja intra i interdijaliznih aritmija.
Kako kod biofiltracije u tečnosti za dijalizu nema bikarbonata, isti se daje
putem infuzije komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti sa različitim
koncentracijama bikarbonata (120, 145 i 167 mEq/l). Dakle, rastvor bikarbonata služi ne samo za bolju korekciju acidoze, već i za nadoknadu dela tečnosti
koji se ultrafiltracijom odstranjuje iz organizma bolesnika tokom procedure
biofiltracije. Supstituciona tečnost za biofiltraciju komercijalno se proizvodi
u Italiji.
218
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
KLINIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE
Prednosti biofiltracije
Efikasnost bezacetatne biofiltracije ispitivana je u brojnim kliničkim studijama uključujući i multicentarsku studiju španskih autora (Spanish Cooperative Study on Acetate Free Biofiltration).
Utvrđeno je da u odnosu na standardnu dijalizu bezacetatna biofiltracija
ima sledeće prednosti:
x bolja korekcija acidoze i mogućnost individualizovanja iste,
x bolja podnošljivost dijalize od strane bolesnika odnosno smanjenje
učestalosti intradijaliznih komplikacija (arterijska hipotenzija, mišićni
grčevi i povraćanje) koje se objašnjavaju potpunim odsustvom acetata u
tečnosti za dijalizu,
x efikasnija eliminacija uremijskih toksina,
x veći stepen biokompatibilnosti procedure (potpuno odsustvo acetata,
primena visoko permeabilnih sintetskih membrana i sterilnog rastvora
bikarbonata, manja mogućnost povratne filtracije dijalizata zbog visoke
stope ultrafiltracije),
x veći stepen mikrobiološke bezbednosti procedure zbog primene infuzije
sterilnog bikarbonatnog rastvora umesto bikarbonatne tečnosti za
dijalizu koja je podložna bakterijskoj kontaminaciji,
x izbegavanje precipitacije soli kalcijuma u hidrauličnom sistemu dijalizne
mašine i
x poboljšan bilans kalcijuma i fosfora.
Glavne i najbolje dokumentovane prednosti bezacetatne biofiltracije u
odnosu na druge metode dijalize su bolja podnošljivost procedure od strane bolesnika i bolja kontrola acido-baznog statusa, što podrazumeva više
predijalizne koncentracije bikarbonata u krvi i autoregulisanu postdijaliznu
koncentraciju bikarbonata u rasponu fizoloških vrednosti. Značajna prednost
bezacetatne biofiltracije jeste i veći stepen biokompatibilnosti. Skoro publi219
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
kovana studija Tomo-a i saradnika iz Japana pokazuje da prelazak sa on-line
hemodijafiltracije na bezacetatnu biofiltraciju dovodi do značajnog smanjenja CRP i IL-6 koji su indikatori inflamatorne reakcije. In vitro test stimulacije neutrofila, rađen u ovoj studiji, pokazao je manju produkciju slobodnih
radikala kod bezacetatne biofiltracije u odnosu na on-line hemodijafiltraciju.
Sve ovo ide u prilog većem stepenu biokompatibilnosti bezacetatne hemodijafiltracije koji se povezuje sa potpunim odsustvom acetata u dijaliznoj i
supstitucionoj tečnosti. Bez obzira na mali broj uključenih bolesnika, rezultati
ove studije sugerišu da čak i male količine acetata u dijaliznoj tečnosti mogu
indukovati mikroinflamaciju.
Eliminacija uremijskih toksina
Eliminacija uremijskih toksina u biofiltraciji ostvaruje se kombinacijom
difuzijskog i konvektivnog transporta.
Zadovoljavajući stepen efikasnosti eliminacije malih molekula (ureje,
kreatinina i fosfata) primenom biofiltracije dokazan je u više kliničkih studija,
kao što je dokazana i superiornost bezacetatne biofiltracije u odnosu na standardnu bikarbonatnu dijalizu - prosečna vrednost indeksa urea Kt/V u bezacetatnoj biofiltraciji kretala se od 1,32 do 1,49. Ovo se objašnjava doprinosom
konvektivnog transporta odnosno ultrafiltracijom od 8 do 10 litara tečnosti
tokom bezacetatne biofiltracije. Ipak, pitanje bolje eliminacije malih molekula
primenom bezacetatne biofiltracije u odnosu na standardnu bikarbonatnu
dijalizu ostaje kontroverzno. Naime, Francois i saradnici nisu utvrdili značajnu
razliku u stepenu eliminacije malih molekula između ove dve metode dijalize.
U retkim komparativnim studijama nije utvrđena značajna razlika između vrednosti indeksa Kt/V i nPCR u biofiltraciji i hemodijafiltraciji, pri čemu
je za izvođenje obe procedure korišćena ista dijalizna membrana.
Zahvaljujući doprinosu konvektivnog transporta, bezacetatna biofiltracija u odnosu na bikarbonatnu dijalizu, omogućava bolju eliminaciju većih
molekula kao što je beta-2 mikroglobulin. Stopa ekstrakcije, ukupna masa
uklonjenog beta-2 mikroglobulina i KoA za beta-2 mikroglobulin značajno su
veći u odnosu na standardnu bikarbonatnu dijalizu.
220
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Korekcija acidoze
Metabolička acidoza kod bolesnika lečenih dijalizom dovodi do niza
komplikacija uključujući negativan uticaj na kosti, povećanje katabolizma
proteina mišića sa posledičnom malnutricijom, te hipertrofiju leve komore
srca, za koju se smatra da je posledica povećanog plazmatskog nivoa aldosterona i kateholamina koji su zapaženi kod bolesnika sa hroničnom acidozom.
Održavanje normalne koncentracije bikarbonata u serumu tokom interdijaliznog perioda možda nije moguće obezbediti primenom intermitentne
dijalize, ali bi cilj trebalo da bude održavanje fluktuacije plazmatskog nivoa
bikarbonata unutar fiziološkog raspona od 24 do 27 mmol/l. KDOQI vodič u
cilju izbegavanje napred navedenih neželjenih efekata acidoze preporučuje
održavanje serumskog bikarbonata na nivou većem od 22 mmol/l.
Koncentracija bikarbonata u tečnosti za dijalizu je fiksna i određena na
empirijski način, a transfer bikarbonata iz tečnosti u krv zavisi od permeabilnosti dijalizne membrane i koncentracijskog gradijenta između bikarbonata
u krvi i bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Zbog varijabilnosti predijaliznog
nivoa bikarbonata u krvi bolesnika, transfer bikarbonata iz tečnosti za dijalizu
u krv bolesnika je nepredvidljiv. Istovremeno se može desiti da je aktuelni
sadržaj bikarbonata u tečnosti za dijalizu manji od nominalne koncentracije
istog. Bilans bikarbonata na kraju dijalize delom zavisi i od gubitka bikarbonata putem konvektivnog transporta.
Bilans bikarbonata u bezacetatnoj biofiltraciji je rezultanta između gubitka bikarbonata preko dijalizne membrane (difuzijom i konvekcijom) i unosa bikarbonata u obliku infuzije supstitucione tečnosti koja se daje u izlaznu
krvnu liniju. Gubitak bikarbonata iz krvi preko dijalizne membrane se povećava tokom procedure bezacetatne biofiltracije, paralelno sa rastom nivoa bikarbonata u krvi uslovljenog davanjem infuzije supstitucione tečnosti, odnosno rastvora bikarbonata. Ovo se dešava sve do postizanja ravnoteže kada je
stopa gubitka bikarbonata jednaka stopi infuzije bikarbonata.
Finalna koncentracija bikarbonata ([HCO3]pf ) u plazmi u bezacetatnoj
biofiltraciji može se predvideti na osnovu sledeće formule:
221
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
QI
[HCO3]pf= ---- [HCO3]I ,
D
pri čemu je QI stopa infuzije, D efektivna dijalizansa bikarbonata i [HCO3]I koncentracija bikarbonata u infuzionom rastvoru. Dakle, finalna koncentracija bikarbonata u krvi na kraju bezacetatne biofiltracije može se programirati promenom satne količine infuzije bikarbonata. Ovo omogućava individualizaciju
korekcije acidoze. Mašina za bezacetatnu biofiltraciju ima sigurnosni sistem
koji obezbeđuje da se finalna koncentracija bikarbonata održava u rasponu
20-35 mmol/l, bez obzira na eventualne promene koje se mogu desiti tokom
izvođenja procedure u stopi protoka krvi i/ili stopi infuzije bikarbonata. Skoro
su analizirani faktori koji regulišu acido-bazni bilans u bezacetatnoj biofiltraciji. Na bazi multiple regresione analize i kinetskog modela izvedene su formule
ili jednačine na osnovu kojih je moguće predvideti koncentraciju bikarbonata
u krvi tokom i posle procedure bezacetatne biofiltracije. U formulu ulaze svi
relevantni faktori uključujući dužinu dijalize, tip dijalizatora, protok krvi, stopu
ultrafiltracije, stopu infuzije bikarbonata, bazalni nivo bikarbonata i hematokrit. Postoji jako dobra korelacija između koncentracija bikarbonata merenih u
krvi i koncentracija bikarbonata predviđenih na osnovu matematičke formule.
Kod primene bezacetatne biofiltracije registruje se značajan postdijalizni porast vrednosti serumskog bikarbonata. Utvrđeno je da se serumski nivo
bikarbonata na kraju bezacetatne biofiltracije kreće između 27 i 28 mmol/l.
Dugoročnije lečenje bezacetatnom biofiltracijom dovodi takođe do porasta
predijalizne koncentracije bikarbonata u krvi bolesnika. Tako se posle 6 meseci lečenja biofiltracijom plazmatski nivo bikarbonata stabilizuje na oko 22
mEq/l. Posle 9 meseci lečenja predijalizni nivo bikarbonata u serumu može
biti iznad željenog opsega, što zahteva prilagođavanje količine rastvora bikarbonata koji se daje tokom procedure. Zbog toga je kod primene bezacetatne biofiltracije nužna redovna kontrola acidobaznog statusa krvi, najmanje
jednom mesečno.
Prospektivne, komparativne studije su pokazale da primena bezacetatne biofiltracije obezbeđuje bolju korekciju acidoze krvi u odnosu na hemo222
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
dijafiltraciju i bikarbonatnu dijalizu. I u skoro publikovanoj studiji Tomo-a i
saradnika iz Japana uočava se bolja korekcija pH i nivoa bikarbonata u krvi u
odnosu na rezultate postignute on-line hemodijafiltracijom. Niži predijalizni
nivo bikarbonata u krvi povezan je sa većim rizikom od smrti pa KDOQI vodič
preporučuje da on bude održavan na nivou iznad 22 mEq/l. Lečenje bezacetatnom biofiltracijom isključuje potrebu za dodatnom oralnom suplementacijom bikarbonata. Bolja korekcija acidoze primenom bezacetatne biofiltracije
obezbeđuje višestruku korist za bolesnike, uključujući poboljšanje renalne
osteodistrofije odnosno histomorfometrijskog nalaza kosti (acidoza stimuliše
ćelijama posredovanu reapsorpciju kosti i aktivnost cirkulišućeg iPTH), smanjenje stepena katabolizma mišića i poboljšanje utilizacije azota. Iako dugoročne implikacije bolje korekcije acidoze još uvek nisu izučene, ostvarivanje
boljeg acidobaznog statusa bolesnika izgleda kao poželjan cilj.
Kinetika elektrolita
Ðnatrijum
Bilans natrijuma u bezacetatnoj biofiltraciji ne zavisi samo od difuzijskog
i konvektivnog transporta natrijuma preko dijalizne membrane, već i od količine natrijuma u supstitucionoj tečnosti.
Pošto je koncentracija natrijuma u dijaliznoj tečnosti standardna, a supstituciona tečnost predstavlja hipertoni rastvor natrijum bikarbonata, kod bezacetatne biofiltracije postoji rizik od preopterećenja bolesnika natrijumom.
Postoje razni kinetski i matematički modeli za predviđanje bilansa natrijuma u bezacetatnoj biofiltraciji. Da bi se izbegla značajnija promena koncentracije natrijuma u krvi tokom procedure bezacetatne biofiltracije, prema mišljenju različitih autora, koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu treba da
bude za 6-13 mmol/l manja od koncentracije natrijuma u plazmi bolesnika.
Dakle, poželjna koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu koja se koristi
u bezacetatnoj biofiltraciji je od 129 do 132 mmol/l. Naravno, to zavisi i od
izabrane koncentracije natrijuma u supstitucionoj tečnosti. Ako se koristi supstituciona tečnost sa koncentracijom bikarbonata od 166 mmol/l, onda kon223
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
centracija natrijuma u tečnosti za dijalizu treba da bude kao kod standardne
dijalize. Ako se pak koristi supstituciona tečnost sa koncentracijom bikarbonata od 145 mmol/l ili manje, koncentraciju natrijuma u tečnosti za dijalizu
treba povisiti na 139 mmol/l. Petitclerc i saradnici su za određivanje promene
koncentracije natrijuma u tečnosti za dijalizu ( ΔCD) kod bezacetatne biofiltracije predložili sledeću formulu:
ΨR
ΔCD=α------- (CP – CR),
D
pri čemu je ΨR stopa protoka infuzione tečnosti, CR koncentracija infuzione
tečnosti, Cp koncentracija čestice u plazmi, α Donnanov koeficijent i D efektivna dijalizansa čestice.
Ðhlorid
Za razliku od standardne hemodijalize, tečnost za dijalizu u bezacetatnoj
biofiltraciji sadrži vrlo visoke koncentracije hlorida koje se kreću od 142 do
145 mEq/l. Ovako visoka koncentracija hlorida neophodna je kao zamena
za acetat ili bikarbonat koji nedostaju u tečnosti za dijalizu. S tim u vezi, kod
bezacetatne biofiltracije postoji teoretska opasnost od hiperhloremije, odnosno preopterećenja organizma hloridom. Merenja su međutim pokazala da u
bezacetatnoj biofiltraciji postoji negativan bilans hlorida i da se hloremija ne
razlikuje značajno u odnosu na bikarbonatnu dijalizu. Tako se prema istraživanjima Perrone-a i saradnika tokom bezacetatne biofiltracije ostvaruje negativan bilans od oko 1-2 mEq/min hlorida. Dakle gubitak hlorida konvektivnim
transportom prevazilazi količinu hlorida koja difuzijskim transportom prelazi
iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.
Ðkalcijum
Tokom bezacetatne biofiltracije dolazi do značajnog gubitka kalcijuma
putem konvektivnog transporta. Zbog toga je neophodno da koncentracija
224
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
kalcijuma u tečnosti za dijalizu bude visoka (3,75 - 4 mEq/l). Kod bolesnika koji
uzimaju kalcijumove soli kao helatore fosfora i preparate vitamina D, u cilju
izbegavanja hiperkalcemijske krize i permanentne hiperkalcemije, može se
upotrebljavati tečnost za dijalizu sa nižom koncentracijom kalcijuma.
Ðfosfati
Prema nekim studijama primena bezacetatne dijalize dovodi do bolje
kontrole hiperfosfatemije što se objašnjava boljom korekcijom acidoze. Naime, poznato je da metabolička acidoza povećava serumski nivo fosfata putem
pomeranja fosfata iz intracelularnog u ekstracelularni prostor. Bolja korekcija
acidoze može sprečiti ovo pomeranje fosfata. Poznato je takođe da se oko
40% fosfora u krvi nalazi u obliku soli koje se ponašaju kao srednje molekule
i kao takve bolje uklanjaju konvektivnim transportom. Ipak, bolja eliminacija
fosfata primenom bezacetatne biofiltracije u odnosu na bikarbonatnu dijalizu, nije potvrđena u svim studijama.
Nutricioni aspekt
U nekoliko kliničkih studija dokazano je da primena bezacetatne biofiltracije poboljšava metabolizam proteina i nutricioni status bolesnika.
Smatra se da je u osnovi ovoga bolja eliminacija uremijskih toksina sa
većom molekulskom masom koji su odgovorni za anoreksiju i poremećaj metabolizma proteina. Pored toga bolja korekcija acidoze i veći stepen biokompatibilnosti biofiltracije smanjuju katabolizam proteina i poboljšavaju utilizaciju azota.
Galli i saradnici su pokazali da duža primena bezacetatne biofiltracije
kod bolesnika sa visokim rizikom dovodi do značajnog porasta nivoa serumskog albumina.
Biokompatibilnost
U ranijim studijama utvđeno je da acetat iz tečnosti za dijalizu dovodi
do direktne aktivacije monocita periferne krvi sa posledičnim pojačanjem
225
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
produkcije IL-1, PGE2 i LTB4. Pojačanu produkciju proinflamatornih citokina
takođe mogu uzrokovati i fragmenti endotoksina koji u krv prolaze iz kontaminirane tečnosti za dijalizu.
Kod bezacetatne biofiltracije aktivacija monocita je zanemarljiva, a razlozi za to su sledeći:
x primena tečnosti za dijalizu bez acetata,
x manji rizik od kontaminacija tečnosti za dijalizu bakterijama i
endotoksinima zbog odsustva baze,
x primena sterilne, apirogene infuzije bikarbonata,
x smanjen rizik od povratne filtracije zbog visoke stope ultrafiltracije preko
dijalizne membrane,
x manja propustljivost poliakrilonitrilnih dijaliznih membrana za
fragmente endotoksina i
x upotreba visoko biokompatibilnih dijaliznih membrana.
Zbog svega napred navedenog bezacetetna biofiltracija predstavlja metodu dijalize sa visokim stepenom biokompatibilnosti.
Morbiditet i mortalitet
Malo je studija koje su ispitivale uticaj bezacetatne biofiltracije na morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom.
Prospektivna, multicentarska studija Verzetti-a i saradnika pokazala je
značajno manji broj kliničkih komplikacija i hospitalizacija, kao i smanjenje
stope mortaliteta tokom lečenja bezacetatnom biofiltracijom, u odnosu na
period lečenja bikarbonatnom dijalizom. Ipak, period praćenja u ovoj studiji
bio je suviše kratak za donošenje definitivnog zaključka o uticaju biofiltracije
na morbiditet i mortalitet bolesnika. U pogledu uticaja na morbiditet i mortalitet bezacetatna biofiltracija još uvek nije upoređivana sa drugim metodama
dijalize baziranim na konvektivnom transportu, kao što su hemofiltracija i hemodijafiltracija.
226
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðkardiovaskularna oboljenja
Učestalost intradijalizne simptomatske arterijske hipotenzije varira od
15-50%. Epizode arterijske hipotenzije dovode do smanjenja kvaliteta dijalize
i smanjenja stepena rehabilitacije odnosno kvaliteta života bolesnika lečenih
dijalizom. Kardiovaskularna intradijalizna stabilnost bolesnika danas je jako
važna jer se u dijaliznoj populaciji nalazi sve veći broj starijih bolesnika sa kardiovaskularnim oboljenjima i dijabetesom.
U više kliničkih studija pokazano je da primena bezacetatne biofiltracije
značajno smanjuje učestalost epizoda arterijske hipotenzije, posebno kod visoko rizičnih bolesnika. U odnosu na bikarbonatnu dijalizu, primena bezacetatne biofiltracije kod bolesnika sa dijebetesom smanjuje učestalost arterijske
hipotenzije za 44%, drugih intradijaliznih simptoma za 35% i interdijaliznih
simptoma za 28%. Na osnovu skora primenjenog u ovoj studiji subjektivno
stanje bolesnika se popravlja za 39%. U prospektivnoj, komparativnoj studiji
u kojoj su kod starijih bolesnika upoređivane bezacetatna biofiltracija, hemodijafiltracija i bikarbonatna dijaliza, pokazana je bolja kardiovaskularna stabilnost bolesnika tokom prve dve procedure u odnosu na bikarbonatnu dijalizu.
Razlika u kardiovaskularnoj stabilnosti bolesnika podvrgnutih biofiltraciji i
hemodijafiltraciji nije registrovana. U analizi 9 kliničkih studija o bezacetatnoj
biofiltraciji Santoro i saradnici su pokazali, da je verovatnoća intradijalizne arterijske hipotenzije kod bezacetatne biofiltracije za 60% manja u odnosu na
bikarbonatnu hemodijalizu.
Hemodinamska ispitivanja su pokazala da bezacetatna biofiltracija, slično hemofiltraciji, dovodi do povećanja ukupne periferne vaskularne rezistencije. Isto tako, rezultati studije Sztajzel-a i saradnika sugerišu povoljniji efekat
bezacetatne biofiltracije na rano dijastolno punjenje u odnosu na acetatnu ili
bikarbonatnu dijalizu.
Pretpostavlja se da na bolju kardiovaskularnu stabilnost u bezacetatnoj
biofiltraciji utiču sledeći faktori:
x potpuno odsustvo acetata iz tečnosti za dijalizu,
x visoka koncentraciju natrijuma u supstitucionoj tečnosti,
227
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
x
x
x
x
x
pozitivan intracelularni bilans natrijuma,
niža temperatura krvi zbog infuzije supstitucione tečnosti,
visok stepen biokompatibilnosti procedure,
bolja korekcija acidoze i
manja produkcija azot-oksida.
U ranijim in vitro studijama utvrđeno je da uremična plazma stimuliše
sintezu azot-oksida (NO) od strane endotelnih ćelija. Sugerisano je da intradijalizna kardiovaskularna nestabilnost može biti rezultat citokinima indukovane ekscesivne sinteze azot-oksida. Za razliku od acetatne dijalize,
bezacetatna biofiltracija ne agravira stimulatorni efakat uremične plazme
na sintezu NO od strane endotelnih ćelija. Pored toga utvrđeno je da i sâm
acetat iz tečnosti za dijalizu dovodi do povećanja ekspresije gena iNOS (inducibilne sintetaze azot-oksida) sa posledičnim povećanjem produkcije NO
od strane endotelnih ćelija. Acetat takođe dovodi i do direktne aktivacije
monocita periferne krvi sa posledičnom pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina. Noris je utvrdio da acetatna dijaliza, za razliku od bezacetatne biofiltracije, stimuliše ne samo produkciju azot-oksida već i produkciju
IL-1β, što korelira sa izraženijim smanjenjem sistolnog krvnog pritiska kod
bolesnika na acetatnoj dijalizi. Ovi podaci potvrđuju mišljenje da bolja hemodinamska stabilnost bolesnika tokom bezacetatne biofiltracije može biti
rezultat manje produkcije proinflamatornih citokina i azot-oksida od strane
monocita i endotelnih ćelija.
Multicentarske studije su pokazale da primena biofiltracije obezbeđuje
bolju kontrolu arterijske hipertenzije kao i značajnu regresiju mase leve komore srca.
Ispitivanja više autora pokazuju da primena bezacetatne dijalizne tečnosti dovodi do smanjenja nivoa srčanog troponina (cTnT) što može biti indikativno za poboljšanje mikrovaskularne funkcije srca. Isto tako, primena bezacetatne dijalizne tečnosti dovodi do signifikantne redukcije CRP, IL-6 i pentozidina uz istovremen porast fetuina-A što može smanjiti kardiovaskularni rizik.
228
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðanemija
Prema rezultatima prospektivne studije Eiselt-a i saradnika, za korekciju
anemije kod bolesnika lečenih bezacetatnom biofiltracijom potrebna je manja doza eritropoetina nego kod bolesnika lečenih standardnom dijalizom sa
nisko permeabilnim membranama. Ovaj efekat biofiltracije ispoljava se posle
perioda od 6 meseci. Najverovatnije je ovo rezultat većeg stepena biokompatibilnosti, mada se ne može isključiti ni povoljan uticaj veće depuracione
efikasnosti biofiltracije.
Ðsekundarni hiperparatireoidizam
Rezultati studija koje su ispitivale uticaj biofiltracije na bilans kalcijuma
i fosfora, odnosno sekundarni hiperparatireoidizam su kontroverzni. Pretpostavljalo se da će bolja korekcija acidoze u biofiltraciji rezultovati boljim bilansom kalcijuma i fosfora sa posledičnim smanjenjem rizika od sekundarnog
hiperparatireoidizma. Međutim, u nekoliko kratkoročnih, prospektivnih studija ova pretpostavka nije potvrđena. Naime, vrednosti serumskog kalcijuma
i fosfora nisu se značajno razlikovale u odnosu na vrednosti kod bikarbonatne
dijalize. U nekim studijama je čak pokazano da tokom inicijalnog perioda primene bezacetatne biofiltracije dolazi do porasta vrednosti serumskog iPTH.
Ovo se objašnjava boljom korekcijom acidoze sa posledičnim smanjenjem
koncentracije jonizovanog kalcijuma u krvi ili negativnim bilansom kalcijuma
koji se dešava ukoliko se upotrebljava dijalizna tečnost sa nižom koncentracijom kalcijuma (1,5 mmol/l) koja nije dovoljna za nadoknadu gubitaka kalcijuma putem konvektivnog transporta. Smanjenje serumskog nivoa jonizovanog kalcijuma odnosno negativan bilans kalcijuma u organizmu bolesnika
dovodi do pojačane produkcije PTH. U drugim studijama je pak utvrđeno da
posle biofiltracije dolazi do značajnog smanjenja serumskog nivoa iPTH. Ovo
smanjenje nije vezano za intradijalizni bilans kalcijuma već se objašnjava adsorpcijom iPTH od strane poliakrilonitrilne membrane za dijalizu.
Bolja korekcija acidoze koju obezbeđuje primena bezacetatne biofiltracije dugoročno može imati povoljan efekat na sekundarni hiperparatireoidizam.
229
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Indikacije za biofiltraciju i parametri za izvođenje procedure
Za izvođenje bezacetatne biofiltracije koriste se specijalno dizajnirane
mašine za dijalizu (videti napred) i kapilarni dijalizatori sa poliakrilonitrilnom
membranom površine od 1,2-1,6m2 (Filtral 12 i 16, Hospal, Italija).
Protok krvi tokom biofiltracije kreće se od 300 do 350 ml/min. što zavisi
od stanja vaskularnog pristupa i hemodinamske stabilnosti bolesnika.
Najčešće se koristi tečnost za dijalizu sledećeg sastava (u mEq/L): natrijum 139, kalijum 2, kalcijum 3,5, magnezijum 0,5 i hloridi 142. Koncentracija
natrijuma može varirati od 132 do 145 mEq/l što zavisi od individualnih potreba bolesnika i koncentracije natrijuma u supstitucionoj tečnosti.
Kao supstituciona tečnost koristi se sterilni, apirogeni rastvor bikarbonata sa različitim koncetracijama (najčešće 145 mEq/l). Brzina infuzije i količina
supstitucione tečnosti koja se daje tokom jedne procedure zavise od željenog
ultrafiltracionog volumena, odnosno konvektivnog transporta i od količine
bikarbonata koja se mora dati bolesniku radi nadoknade interdijalizne deplecije bikarbonata i gubitka bikarbonata preko membrane tokom biofiltracije
(putem difuzije i ultrafiltracije). Tokom jedne procedure bolesnik obično primi
8-10 litara ovog rastvora. Da bi se ostvario pozitivan bilans bikarbonata u krvi
bolesnika, tokom jedne procedure biofiltracije potrebno je dati više od 800
mEq bikarbonata ako se koristi dijalizator Filtral 1.2, odnosno ³ 900 mEq bikarbonata ako se koristi dijalizator Filtral 1.6.
Glavne i najbolje dokumentovane prednosti bezacetatne biofiltracije su
bolja korekcija acidoze i bolja hemodinamska stabilnost bolesnika, odnosno
bolja podnošljivost tretmana. Pored toga, u odnosu na standardnu dijalizu,
bezacetatna biofiltracija obezbeđuje efikasniju eliminaciju uremijskih toksina, posebno onih sa većom molekulskom masom. S tim u vezi, korist od primene biofiltracije posebno mogu imati :
x bolesnici sa intradijaliznom hemodinamskom nestabilnošću,
x bolesnici sa izraženijim alteracijama acidobaznog statusa i
x bolesnici koji imaju intoleranciju na acetat.
230
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Bezacetatna biofiltracija je takođe metoda izbora za lečenje akutne renalne insuficijencije, posebno u slučajevima ozbiljnih poremećaja acidobazne ravnoteže udruženih sa respiratornom insuficijencijom, srčanom slabošću i oslabljenom funkcijom jetre.
Primena bezacetatne dijalizne tečnosti zbog njenih evidentnih prednosti
razmatra se takođe i u drugim dijaliznim procedurama kao što je on-line hemodijafiltracija. Preliminarni rezultati japanskih autora pokazuju da je on-line
hemodijafiltracija sa korišćenjem bezacetatne dijalizne tečnosti bezbedna i
da dovodi do poboljšanja vrednosti CRP, IL-6 i pentozidina, što na kliničkom
planu može dovesti do smanjenja kardiovaskularnih komplikacija. Ipak, potrebne su nove, dugoročne studije koje će imati za cilj da se ispitaju svi aspekti
on-line hemodijafiltracije sa primenom bezacetatne dijalizne tečnosti.
NEDOSTACI BIOFILTRACUJE
Komplikacije specifične za biofiltraciju
Ðalkaloza krvi
Blaga alkaloza krvi relativno često sreće se kod primene većih količina supstitucione tečnosti (10-12 litara) i rastvora sa većom koncentracijom bikarbonata. Tokom bezacetatne biofiltracije, kao i kod bikarbonatne dijalize i hemodijafiltracije, može se registrovati blago smanjenje pO2 krvi, koje najverovatnije
nastaje zbog metaboličke alkaloze venske krvi (infuzija rastvora bikarbonata
u izlaznu krvnu liniju) i posledične hipoventilacije. Metabolička alkaloza može
uzrokovati diskomfor bolesnika sa simptomima letargije, mentalne konfuzije i
akutne anksioznosti. Dugoročno, metabolička alkaloza može promovisati nastanak kalcifikacija mekih tkiva, posebno kod bolesnika sa hiperkalcemijom. U
cilju izbegavanja ozbiljnog acido-baznog disbalansa neophodna su češća merenja pH krvi, pre i posle procedure biofiltracije. Na osnovu dobijenih rezultata
prilagođava se brzina infuzije bikarbonatnog rastvora i koncentracija bikarbonata u istom. Tokom regularnog tretmana bezacetatnom biofiltracijom kontrola
231
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
gasova krvi i acido-baznog statusa obavlja se jednom mesečno, a u početnom
periodu primene i češće. U slučaju neočekivanih vrednosti koncentracije bikarbonata u krvi, neophodna je provera parametara dijalize i vaskularnog pristupa.
Ðporemećaji intravskularnog volumena i elektrolitskog statusa bolesnika
Pošto se u biofiltraciji koriste visoko permeabilne membrane, greške u
volumetrijskom sistemu mašine mogu dovesti do brzih i opasnih poremećaja
intravaskularnog volumena bolesnika (dehidratacija i hiperhidratacija) i hipernatrijemije. S obzirom na sastav supstitucione tečnosti i tečnosti za dijalizu, za razliku od hemofiltracije ovde se mogu javiti i pridruženi poremećaji
acido-baznog statusa bolesnika. Stoga je, uprkos visokoj bezbednosti sistema za kontrolu ultrafiltracije, neophodno kliničko praćenje bolesnika tokom
procedure, uključujući i praćenje telesne težine. U slučaju promene kliničkog
stanja neophodno je određivanje acido-baznog statusa krvi bolesnika.
Ðpirogene reakcije
Rizik od pirogenih reakcija u biofiltraciji je izuzetno mali iz tri razloga:
x kao supstituciona tečnost u biofiltraciji se koristi sterilan, apirogeni
rastvor natrijum-bikarbonata čiji se mikrobiološki kvalitet za razliku od
on-line proizvedene tečnosti pre upotrebe proverava,
x tečnost za dijalizu koja se koristi u biofiltraciji u svom sastavu nema bazu
što značajno smanjuje rizik od kontaminacije bakterijama i
x poliakrilonitrilne dijalizne membrane imaju sposobnost adsorpcije
endotoksina.
Ðalergijske reakcije
Kod upotrebe membrana od poliakrilonitrila (AN69) tokom dijalize može
doći do pojave reakcija hipersenzitivnosti koje ponekad mogu imati fatalan
ishod. Ove reakcije se dešavaju tokom prvih nekoliko minuta dijalize, a češće
232
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
su i ozbiljnije kod bolesnika koji se leče ACE inhibitorima. Izuzetno su retki
izveštaji o pojavi reakcija hipersenzitivnosti kod primene visoko permeabilnih
membrana od drugih sintetskih materijala. Razlog za nastanak ovih reakcija
je pojačana sinteza bardikinina posle kontakta krvi sa membranom AN69 i
usporena degradacija istog zbog primene ACE inhibitora. Stoga je primena
ACE inhibitora apsolutno kontraindikovana kod bolesnika koji se dijaliziraju
sa membranom od poliakrilonitrila.
Uticaj na farmakokinetiku
Tokom procedure biofiltracije može doći do nepoželjne eliminacije nekih lekova iz krvi bolesnika. Poznavanje dijalizne kinetike leka je neophodno
za pravilno doziranje istog kod bolesnika na dijalizi. Ono omogućava ostvarivanje adekvatne terapijske koncentracije leka odnosno izračunavanja eventualne suplementarne doze i izbegavanja toksičnih efekata. Na žalost dijalizna kinetika je poznata za samo mali broj lekova.
Na dijazibilnost leka utiču karakteristike samog leka (molekulska masa,
stepen vezivanja za proteine krvi, volumen distribucije, električni naboj, rastvorljivost u vodi i lipidima, i vezivanje za dijaliznu membranu) i karakteristike dijalizne membrane (veličina pora, električni naboj i adsorpciona sposobnost membrane).
Skoro svi lekovi sa molekulskom masom manjom od molekulske mase
inulina prolaze kroz visoko permeabilnu membranu i njihova je eliminacija iz
cirkulacije uglavnom limitirana stepenom vezivanja za nefiltrabilne proteine
krvi. Adsorpcija lekova na membranu, uslovljena električnim nabojem iste,
posebno je izražena kod membrane od poliakrilonitrila.
U pogledu dijazibilnosti najviše su ispitivani vankomicin i desferoksamin.
U nekoliko studija pokazana je pojačana eliminacija vankomicina tokom dijaliza sa visoko permeabilnim membranama, uključujući i membranu AN69
koja se koristi u biofiltraciji (detaljnije videti u poglavlju Hemofiltracija). U situacijama kada dijalizni klirens leka nije poznat savetuje se izbegavanje predijalizne administracije leka i doziranje na osnovu predijalizne serumske koncentracije. Ovo je posebno važno za lekove sa uskim terapijskim indeksom.
233
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Gubitak proteina i drugih supstancija
Tokom dijaliznih procedura sa visoko permeabilnim membranama,
uključujući i biofiltraciju, dolazi do gubitka proteina (adsorpcija) i aminokiselina (ultrafiltracija). Međutim, istraživanja u hemofiltraciji pokazala su da je gubitak proteina relativno mali, zahvaljujući niskom koeficijentu propustljivosti
membrane za albumin (0,001-0,003). Tako je izračunato da se u jednom litru
ultrafiltrata nalazi 40-120 mg albumina. Primena hemofiltracije tokom dužeg
perioda ne dovodi do značajnijih promena serumske koncentracije niskomolekularnih proteina i nutricionog statusa bolesnika. Slično se može očekivati
i kod biofiltracije, tim pre što je volumen ultrafiltrata koji se ostvaruje tokom
ove procedure značajno manji u odnosu na hemofiltraciju.
U kliničkim studijama je dokazano da je nutricioni status bolesnika dijalizovanih sa poliakrilonitrilnim membranama bolji u odnosu na bolesnike
dijalizovane na celuloznim membranama. Dakle, izgleda da gubitak proteina
tokom dijaliza sa visokopermeabilnim membranama nema klinički značaj.
Problem izraženijeg gubitka hidrosolubilnih vitamina i antioksidanata
tokom procedura sa korišćenjem visoko permeabilnih membrana rešava se
postdijaliznom suplementacijom ovih supstancija ili primenom reinfuzije regenerisanog ultrafiltrata.
FARMAKOEKONOMSKI ASPEKT BIOFILTRACIJE
Bezacetatna biofiltracija je kompleksnija i skuplja od standardne dijalize.
Cena dijalizatora sa visoko permeabilnom membranom (AN69, polisulfon, celuloza triacetat) je 3 do 4 puta veća u odnosu na cenu dijalizatora sa nisko permeabilnom celuloznom membranom. Međutim, cenu tretmana ne treba sagledavati samo kroz cenu dijalizne procedure, već i kroz cenu lekova, instrumentalnih
i laboratorijskih ispitivanja, cenu hospitalizacije i drugih faktora kao što su rehabilitacija i kvalitet života bolesnika. Dakle, zbog nedostatka dugoročnih, komparativnih i prospektivnih studija tačna cena bezacetatne biofiltracije još uvek
nije utvrđena. Ovo jako važno pitanje treba razjasniti u budućim studijama.
234
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
NOVE TEHNIKE BIOFILTRACIJE
Duokart biofiltracija
Duokart biofiltracija je nova tehnika koju su opisali Mercadal i saradnici
1999. godine.
U ovoj tehnici biofiltracije kao tečnost za dijalizu koristi se samo natrijum-hlorid i bikarbonat u obliku praha, koji su odvojeni u dve posebne posude (BiCart i SelectCart, Gambro, Švedska). Jonski dodatak (kalijum, kalcijum,
magnezijum) daje se putem simultane infuzije dva litra sterilne tečnosti u izlaznu krvnu liniju (postdiluciona tehnika)(slika 31).
Slika 31. Shematski prikaz duocart biofiltracije
U sastavu ove tečnosti nalazi se 58 mmol/l kalijuma, 44,5 mmol/l kalcijuma, 14,7 mmol/l magnezijuma i 20 g/l glukoze. Količina infuzije prilagođava
se količini ultrafiltracije preko dijalizne membrane, a to je omogućeno ponav235
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ljanim merenjem jonske dijalizanse. Merenje jonske dijalizanse izvodi se automatski u polusatnim intervalima na Diascan modulu.
Koriste se dijalizatori sa membranama od poliakrilonitrila (Filtral 12,
Nephral 12), celuloze i modifikovane celuloze.
Implementacija ove tehnike zahteva korišćenje dijalizne mašine Integra
(Hospal, Italija), koja je specijalno dizajnirana za odvojenu primenu posuda sa
natrijum-hloridom i bikarbonatom. Prednosti ove tehnike biofiltracije u odnosu na standardnu bezacetatnu biofiltraciju su sledeće:
x elektrolitski koncentrat u formi praška dodatno povećava
biokompatibilnost procedure,
x intradijalizni bilans kalcijuma i kalijuma može se lako prilagoditi
individualnim potrebama bolesnika promenom sastava infuzione
tečnosti i
x tečnost za dijalizu bez kalcijuma olakšava primenu regionalne citratne
antikoagulacije kod bolesnika sa visokim rizikom od krvarenja.
PREPORUČENA LITERATURA
1. Bolasco P, Ghezzi P, Srrra A et al. Effects of acetate-free haemodiafiltration
(HDF) with endogenous reinfusion (HFR) on cardiac troponin level. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:258-63.
2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int
2000; 58(Suppl 76):60-5.
3. Ceriati F, Tebala GD, Cavicchioni C, et al. Our experience with acetate-free
biofiltration. Int J of Artif Organs 1995;18(4):231-2.
4. De Vincenzi A, Bellazzi G, Santagostino M, et al. High- and low-flux acetatefree biofiltration: experimental assessment of calcium mass balance and intact
parathyreoid behaviour. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1305-9.
5. Eiselt J, Racek J, Opatrny K. The effect of hemodialysis and acteate-free
biofiltration on anemia. Int J Artif Organs 2000; 23(3):173-80.
6. Feriani M, Ronco C, Fabris A, et al. Organ and metabolic complications: acid-base.
In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis,4th
ed., Kluwer Academic Publishers, Dordecht 1996; 1014-33.
236
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Galli G, Panzetta G. Acetate free biofiltration (AFB): from theory to clinical results.
Clin Nephrol 1998;50(1):28-37.
Golper AT, Marx AM, Shuler C, et al. Drug dosage in dialysis patients. In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed., Kluwer
Academic Publishers, Dordecht 1996;750-820.
Higuchi T, Kuno T, Takahashi S, et al. Chronic effects of long-term actetate-free
biofiltration on the production of interleukin-1 receptor antagonist by peripheral
blood mononuclear cells. Am J Nephrol 1997;17:428-34.
Kuno T, Kikuchi F, Yanai M, et al. Clinical advantages of acetate-free biofiltration.
In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:new methods. Contrib
Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:121-30.
Laville M, Fouque D. Nutritional aspects in hemodialysis. Kidney Int 2000;
58(Suppl 76):133-9.
Man NK, Itakura Y, Chauveau Ph, et al. Acetate-free biofiltration: state of the art.
In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib
Nephrol, Basel, Karger 1994;108:87-93.
Mercadal L, Petitclerc T, Bene B, et al. Duocart biofiltration: a new method of
hemodialysis. ASAIO Journal 1999;45:151-6.
Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate
dialysis, hemodiafiltration, and acetate-free biofiltration in the elderly. Am J Kidney
Dis 1996;27(4):541-7.
Mujais SK. Protein permeability in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl
1):10-4.
National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for nutrition in
chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000;35(suppl):S38.
Noris M, ChemPharm D, Todeschini M, et al. Effect of acetate, bicarbonate dialysis
and acetate-free biofiltration on nitric oxide synthesis: implications for dialysis
hypotension. Am J Kidney Dis 1998;32 (1):115-24.
Pacitti A, Casino FG, Pedrini L, et al. Prescription and surveillance of the
acteate-free biofiltration sessions: the bicarbonate cycle. Int J Artif Organs
1995;18(11):722-5.
Perrone B. Acetate-free biofiltration: the lessons we learned from 8 years
experience. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new
methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:94-104.
Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine
production in hemodialysis. Kidney int 2000;58(Suppl 76):104-11.
Ridel C; Mercadal L; Béné B et al. Regional citrate anticoagulation during
hemodialysis: a simplified procedure using Duocart biofiltration. Blood Purif. 2005;
23(6):473-80.
237
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
22. Santoro A, Guarnieri F, Ferramosca E. Acetate-free biofiltration. Contrib Nephrol.
Basel, Karger, 2007;158:138-52.
23. Sato T, Taoka M, Miyahara T. Improvement of Autonomic Nervous Regulation by
Blood Purification Therapy Using Acetate-Free Dialysis Fluid – Clinical Evaluation by
laser Doppler Flowmetry. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration
– A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 195-203.
24. Schrander-v.d. Meer AM, ter Vee PM, Kan G, et al. Improved cardiovascular
variables during acetate free biofiltration. Clin Nephrol 1999;51(5):304-9.
25. Schrander-v.d. Meer AM, ter Wee PM, Donker AJM, et al. Dialysis efficacy during
acetate-free biofiltration. Nephrol Dial Transplant 1998;13:370-4.
26. Suzuki M, Hirasawa Y. Correction of metabolic acidosis and changes in plasma
acetate levels in acetate and bicarbonate dialyses and acetate-free biofiltration.
In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib
Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:114-20.
27. Tomo T, Shinoda T.. Biocompatibility of Dialyis Fluid for Online HDF. In:
Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodiafiltration – A New Era. Contribution to
Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 89-98.
28. Verzetti G, Navino C, Bolzani R, et al. Acetate-free biofiltration versus bicarbonate
haemodialysis in the treatment of patients with diabetic nephropathy: a cross-over
multicentric study. Nephrol Dial Transplant 1998;13:955-61.
29. Zucchelli P, Santoro A, Spongano M. Acetate-free biofiltration : acidosis correction
and cardiovascular stability. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration :
new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger 1994;108:105-13.
238
IX
+(02),/75$&,-$
G
odine 1967. Henderson i saradnici opisali su novu metodu ekstrakorporalne purifikacije krvi koja je nazvana dijafiltracija. Tokom ove
procedure ultrafiltrat je odvajan iz krvi primenom gradijenta hidrostatskog pritiska preko visoko-permeabilne membrane. Istovremeno je deo
ultrafiltracionog volumena nadoknađivan putem infuzije tečnosti koja je po
sastavu vrlo slična normalnoj ekstracelularnoj tečnosti. Kasnije je ova metoda
dobila naziv hemofiltracija.
Klinička primena ultrafiltracije u ekstrakorporalnoj depuraciji krvi počela
je još tokom osamdesetih godina prošlog veka, kao odgovor na hipotezu srednjih molekula. Njena primena je omogućena razvojem sintetskih membrana
za dijalizu sa visokom hidrauličnom propustljivošću i kontrolisanim promerom
pora. Kliničko interesovanje za primenu hemofiltracije bilo je bazirano na njenom povoljnom uticaju na krvni pritisak bolesnika i boljoj eliminaciji srednjih
molekula. Najčešće su hemofiltracijom bili lečeni bolesnici sa hemodinamskom
nestabilnošću i drugim kardiovaskularnim problemima tokom hemodijalize.
Međutim, tokom osamdesetih godina prošlog veka dolazi do značajnog
tehnološkog napretka u hemodijalizi. Konstruisane su mašine za dijalizu sa
mogućnošću kontrolisane ultrafiltracije, profilisanja ultrafiltracije i koncentracije natrijuma u tečnosti za dijalizu i mogućnošću upotrebe bikarbonatnog
pufera. Zahvaljujući tome klinička tolerancije hemodijalize je značajno po239
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
boljšana. Sve to je koincidiralo sa kampanjom o potrebi ostvarivanja što veće
vrednosti indeksa urea Kt/V koja se nije mogla realizovati primenom hemofiltracije. Zbog svega napred navedenog, kao i zbog visoke cene i tehničke
kompleksnosti hemofiltracije, tokom osamdesetih godina dolazi do gubitka
interesa za primenu ove metode lečenja terminalne renalne insuficijencije. Na
lečenju hemofiltracijom ostali su samo retki bolesnici kod kojih je primenom
ove metode bilo moguće ostvariti prihvatljivu vrednost indeksa urea Kt/V. To
su bili bolesnici sa malom telesnom težinom i mogućnošću visokog protoka
krvi tokom dijalizne procedure.
Sledeća era u istoriji hemofiltracije nastaje uvođenjem on-line produkcije supstitucione tečnosti u kliničku praksu, što dovodi do smanjenja tehničke kompleksnosti i cene hemofiltracije. On-line proizvodnja supstitucione
tečnosti takođe omogućava kliničku primenu predilucione hemofiltracije odnosno ostvarivanje većih klirensa malih molekula. Ponovno buđenje interesovanja za primenu ove metode potencirano je povećanjem broja bolesnika
sa kardiovaskularnim oboljenjima na dijalizi (starija populacija, dijebetičari) i
novim saznanjima o involviranosti srednjih i krupnih molekula u patogenezu
hroničnih komplikacija dijalize.
FIZIČKI PRINCIPI HEMOFILTRACIJE
Osnovni fizički princip hemofiltracije je ultrafiltracija. Ultrafiltracioni protok naziva se konvektivni protok, a ovakav mehanizam transporta kroz membranu konvektivni transport. Tečnost koja se na ovaj način uklanja iz krvi naziva se ultrafiltrat. Osnovni pokretač procesa ultrafiltracije je transmembranski
pritisak koji predstavlja razliku između pritisaka na različitim stranama membrane hemofiltera. Pritisci su posledica delovanja hidrostatske i osmotske sile,
pri čemu je delovanje osmotske sile u odnosu na hidrostatsku zanemarljivo.
Pozitivan hidrostatski pritisak na krvnoj strani membrane rezultat je rada krvne pumpe i otpora protoku krvi kroz filter i sistema krvnih linija koje odvode
krv iz filtera. Negativan hidrostatski pritisak na drugoj strani membrane rezultat je delovanja usisne pumpe koja odvodi ultrafiltrat iz filtera.
240
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Dakle, pod uticajem pozitivnog transmembranskog pritiska voda iz krvnog prelazi u ultrafiltratni odeljak noseći sa sobom sve rastvorene čestice koje
mogu proći kroz pore membrane. Eliminacija čestica tokom hemofiltracije
prema tome zavisi isključivo od stope ultrafiltracije i promera pora na membrani, odnosno koeficijenta propustljivosti membrane ("sieving" koeficijent
membrane). Za razliku od difuzije kojom se uklanjaju čestice sa molekulskom
masom do 1000 D, ultrafiltracija omogućava i uklanjanje većih čestica sa molekulskom masom do 20.000 D.
Da bi se ostvario adekvatan konvektivni transport odnosno uklonila
adekvatna količina uremijskih toksina iz krvi bolesnika, tokom hemofiltracije potrebno je ostvariti relativno veliku količinu ultrafiltrata. Tom prilikom
se iz organizma bolesnika uklanja neprihvatljivo velika količina tečnosti, a
zbog neselektivnosti procesa ultrafiltracije uklanjanju se i neke čestice koje
su od vitalne važnosti za organizam (npr. neki elektroliti). Zbog toga se tokom
hemofiltracije određeni deo tečnosti i elektrolita mora nadoknaditi, što se radi putem simultane infuzije supstitucione tečnosti koja je po svom sastavu
vrlo bliska normalnoj ekstraćelijskoj tečnosti. Dakle, ultrafiltracija u hemofiltraciji imitira proces filtracije u glomerulima, a davanje supstitucione tečnosti
imitira proces tubulske reapsorpcije. U tabeli 13. komparativno su prikazani
filtracioni parametri hemofiltera i ljudskih bubrega.
Tabela 13. Komparativni prikaz tipičnog hemofiltera i ljudskih bubrega
t
t
konvencionalni hemofilter
bubreg
površina membrane (m2)
0,5-1,5
1,5
broj vlakana/kapilara
4.000-12.000
5x106
transmembranski pritisak (mmHg)
200-500
50
maksimalni protok krvi (ml/min)
200-400
1.200
filtraciona frakcija
0,35-0,50
0,2
Na stopu ultrafiltracije utiču sledeći faktori:
visina transmembranskog pritiska,
fizičko-hemijska svojstva membrane (hidraulička permeabilnost
membrane, površina membrane, geometrija filtera),
241
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
brzina protoka krvi i
sastav krvi (koncentracija proteina u krvi i hematokrit).
Stopa ultrafiltracije povećava se sa povećanjem transmembranskog pritiska, propustljivošću membrane, površine membrane, brzine protoka krvi i
sa smanjenjem dijametra vlakana i gustine krvi koja zavisi od vrednosti hematokrita i koncentracije proteina.
Na hidrauličku permeabilnost i koeficijent propustljivosti membrane filtera bitno utiču brzina protoka i sastav krvi. Interakcija krvi i membrane, koja
je najizraženija pri malim brzinama protoka krvi, dovodi do taloženja proteina krvi na unutrašnjoj strani membrane što za posledicu ima smanjenje propustljivosti iste za vodu i čestice. Na taloženje proteina na unutrašnjoj strani
membrane takođe utiče i viskoznost krvi koja je determinisana vrednošću
hematokrita i koncentracijom proteina u plazmi. Sa povećanjem viskoznosti
krvi smanjuje se brzina protoka u perifernim delovima filtera sa mogućim posledičnim zgrušavanjem u nekim kapilarima. Svi ovi problemi su naglašeniji u
situaciji kada se ostvaruje visoka filtraciona frakcija krvi. Zbog toga je za sve
konvektivne procedure važno obezbediti dovoljno visok protok krvi ili diluciju krvi pre ulaska u filter.
Na hidrauličnu rezistenciju filtera utiču dužina i broj vlakana u filteru. Tokom prolaska krvi kroz vlakno voda se odstranjuje procesom filtracije što dovodi do porasta viskoznosti krvi. Kao posledica toga, onkotski pritisak plazme
može porasti do nivoa unutrašnjeg hidrostatskog pritiska, što rezultira prekidom procesa filtracije sa posledičnim zgrušavanjem krvi u vlaknima. Ovaj problem danas je mnogo značajniji zbog uvođenja u kliničku praksu stimulatora
eritropoeze koji obezbeđuje bolju korekciju anemije. Da bi se ovo sprečilo,
novija generacija filtera ima veći unutrašnji dijametar vlakana (250 μm umesto ranijih 200μm). Ovakav promer vlakana se još koristi kod kontinuiranih
dijaliznih procedura u jedinicama intenzivne nege. Cilj povećanja prečnika
vlakana je smanjenje obavezne (neizbežne) ultrafiltracije koja je determinisana hidrauličnom rezistencijom filtera. Sa istim ciljem se kod beba i neonatusa
koriste filteri sa vlaknima čiji je dijametar od 500 do 1000 μm.
242
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
TEHNIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE
Filteri
Idealna membrana za hemofiltraciju trebalo bi da bude slična glomerulskoj bazalnoj membrani. Ona ima sledeće karakteristike:
t
t
t
visoka hidraulična permeabilnost,
promer pora koji ne dozvoljava prolazak albumina i
visok stepen biokompatibilnosti.
Konstrukcija hemofiltera omogućena je razvojem novih polimera krajem
šezdesetih godina prošlog veka. Za proizvodnju membrana za hemofiltraciju koriste se sintetski materijali (poliamid, polikarbonat, polisulfon, poliakrilonitril i polimetilmetakrilat) i u novije vreme modifikovana celuloza (celuloza acetat). Kompozicija membrane i proces proizvodnje (brzina formiranja
membrane i različit ekvilibrijum između polimera) utiču na stepen poroznosti membrane, interakciju sa vodom i koeficijent propustljivosti za čestice. U
svim slučajevima unutrašnji sloj membrane ima pore čiji dijametar određuje veličinu čestica koje mogu proći kroz membranu, a ostali deo membrane
obezbeđuje mehaničku rezistenciju i strukturnu podršku membrani. Zavisno
od procesa formiranja membrane, odnosno tehnologije proizvodnje, može
postojati i spoljašnji spužvasti sloj koji utiče na konvektivne osobine membrane. Naime, slično unutrašnjem sloju, ovaj sloj membrane ima sposobnost
adsorpcije nekih čestica kao što je beta-2 mikroglobulin. Pored toga, on adsorbuje čestice endotoksina i drugih bakterijskih produkata sprečavajući tako
njihov povratni transport iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. Klasične visoko propusne mebrane napravljene tokom šezdesetih godina prošlog veka
bile su hidrofobne, asimetrične i imale su debeo zid čiji se prečnik kretao od
40 do 100 μ. Zbog visoke hidrauličke permeabilnosti (30-50 ml/h/mmHg/m2)
ove membrane su korišćene uglavnom za izvođenje hemofiltracije. Od skoro
se proizvode i sintetske membrane sa smanjenom debljinom zida i njegovom
mešanom hidrofobno-hidrofilnom strukturom. Ovakve membrane mogu se
243
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
koristiti i u novim tehnikama dijalize, u kojima se kombinuje konvektivni i difuzijski transport, kao što su high-flux hemodijaliza, hemodijafiltracija i biofiltracija. Koeficijent ultrafiltracije ovih membrana treba da bude najmanje 20
ml/h/mmHg/m2. Po svojoj propustljivosti za čestice ("sieving coefficient" anglosaksonskih autora) ovakve membrane imitiraju prirodne bubrege. Membrane za predilucionu hemofiltraciju moraju imati visok koeficijent ultrafiltracije i veliku površinu zbog potrebe da se tokom ove procedure ostvari stopa
ultrafiltracije koja je mnogo veća nego tokom postdilucione hemofiltracije.
Visoko-permeabilne sintetske membrane su za razliku od konvencionalnih celuloznih membrana znatno propustljivije za veće molekule, posebno za
one sa molekulskom masom od 1000 do 12 000 D. Tako se primenom visoko-permeabilnih membrana ostvaruje približno 3 puta veći klirens vitamina B12
(MT 1355 D) i 12 puta veći klirens inulina (MT ~ 5200 D) u odnosu na primenu
nisko-permeabilnih membrana. Za razliku od nisko-permeabilnih ove membrane su takođe propustljive za molekule beta-2 mikroglobulina čija je molekulska masa 11 800 D.
Filteri za konvektivne procedure mogu biti kapilarni ili pločasti. Primenom kapilarnih filtera obezbeđuju se bolji rezultati u odnosu na primenu pločastih filtera, koji se prave od poliakrilonitrila.
Mašine
Za izvođenje hemofiltracije koriste se specijalno dizajnirane mašine. Važan segment ovih mašina je balansirajući sistem, koji omogućava nadoknadu
dela ultrafiltracionog volumena putem infuzije supstitucione tečnosti.
Kontrola ultrafiltracije tokom procedure se može izvesti volumetrijski ili
gravimetrijski, odnosno na osnovu ultrafiltracionog volumena ili transmembranskog pritiska.
Kod volumetrijske opcije na početku tretmana se podešavaju volumen
infuzije supstitucione tečnosti i dužina trajanja tretmana. Na osnovu tih parametara i zadatog odnosno željenog gubitka u telesnoj težini bolesnika, mašina automatski izračunava stopu ultrafiltracije i tokom tretmana prilagođava
operacionalizacione parametre (TMP) u cilju ostvarenja te stope ultrafiltracije.
244
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Alarmni sistem mašine upozorava ukoliko postoje nerealni operacionalizacioni parametri, kao što su suviše visoka stopa infuzije supstitucione tečnosti i nerealno visoka stopa ultrafiltracije u odnosu na brzinu protoka krvi i
dužinu sesije.
Kod gravimetrijske opcije na početku procedure se određuje infuzioni
volumen supstitucione tečnosti i TMP. Na osnovu ovih parametara mašina automatski izračunava ukupni ultrafiltracioni volumen tokom procedure. Rezultujuća stopa ultrafiltracije će zavisiti od brzine protoka krvi, podešenog TMP,
perfomansi hemofiltera i sastava krvi (hematokrit, proteini, lipidi). Procedura
u ovom slučaju traje dok se ne ostvari zadati ultrafiltracioni volumen.
Dakle, izbor načina kontrole ultrafiltracije zavisi od željenog cilja. Ako se
želi postići fiksni ultrafiltracioni volumen bira se volumetrijska opcija, a ako se
želi dobiti maksimalan ultrafiltracioni volumen tokom svake procedure primenjuje se gravimetrijska opcija.
Dobra strana ovih mašina je izbegavanje ručnog podešavanja TMP. Naime,
s obzirom na visoku permeabilnost membrane filtera i male greške u podešavanju TMP mogu dovesti do brzog i ekstremnog gubitka tečnosti iz organizma.
Supstituciona tečnost
Tokom hemofiltracije ultrafiltracijom se iz organizma bolesnika uklanja
velika količina tečnosti. Sa ultrafiltratom se iz organizma odstranjuju toksične
molekule, ali i čestice koje su od vitalnog značaja za bolesnika (npr. elektroliti). U cilju izbegavanja štetnih efekata ultrafiltracije (gubitak velike količine
tečnosti i korisnih čestica), tokom procedure hemofiltracije bolesniku je neophodno nadoknaditi deo tečnosti uklonjene ultrafiltracijom, a to se radi simultanim davanjem infuzije rastvora koji po svom sastavu odgovara sastavu
normalne ekstraćelijske tečnosti.
Za nadoknadu tečnosti u hemofiltraciji koristi se sterilna, apirogena tečnost koja po sastavu treba da bude što sličnija normalnoj ekstracelularnoj
tečnosti. Za razliku od hemodijalize bilans elektrolita u hemofiltraciji zavisi
primarno od sastava i volumena supstitucione tečnosti. Tako npr. negativan
bilans supstitucione tečnosti od 2 litra dovodi do negativnog bilansa natriju245
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ma od oko 300 mmol po proceduri. Dakle, u hemofiltraciji postoji uska korelacija između bilansa tečnosti i elektrolita.
Tokom hemofiltracije iz organizma se takođe gubi i određena količina
drugih supstancija, kao što su amino-kiseline i glukoza. Klinička iskustva su
ipak pokazala da ove gubitke nije potrebno nadoknađivati. Ipak, neki autori
supstitucionoj tečnost dodaju dekstrozu sa ciljem stabilizovanja osmotskog
pritiska ekstraćelijske tečnosti.
S obzirom na način proizvodnje supstituciona tečnost može biti komercijalna i on-line (proizvedena od strane dijalizne mašine). Komercijalno proizvedena tečnost se pakuje u posebne kese od 5 litara. Novija generacija mašina za dijalizu ima mogućnost in-situ proizvodnje supstitucione tečnosti od
vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog koncentrata. Pokušaji više
autora da za supstituciju tečnosti koriste regenerisani ultrafiltrat završili su se
bezuspešno, zbog pojave osteomalacije kod ispitivanih bolesnika. Moguće je
da će afirmativni preliminarni rezultati, vezani za upotrebu regenerisanog ultrafiltrata u hemodijafiltraciji, inicirati nova ispitivanja u hemofiltraciji. Zbog
visoke cene i težeg rukovanja komercijalna supstituciona tečnost je danas
praktično opsolentna. (Videti poglavlje Tečnosti u hemodijalizi.)
VRSTE HEMOFILTRACIJE
S obzirom na način primene hemofiltracija može biti intermitentna ili
kontinuisana, a s obzirom na mesto nadoknade supstitucione tečnosti prediluciona ili postdiluciona. S obzirom na vrstu supstitucione tečnosti koja se primenjuje, hemofiltracija može biti konvencionalna (komercijalna supstituciona
tečnost) i on-line hemofiltracija (on-line proizvedena supstituciona tečnost).
Intermitentna hemofiltracija
Intermitentna hemofiltracija primenjuje se u lečenju bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom i ređe u lečenju bolesnika sa hipervolemijom drugih uzroka (kardijalna dekompenzacije, nefrotski sindrom i dr.). Zavisno
od kliničke situacije procedura hemofiltracije se izvodi 2 do 3 puta sedmično.
246
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Kontinuirana hemofiltracija
Ova metoda se primenjuje tokom 24 sata i obično se koristi za lečenje
akutne renalne insuficijencije u jedinicama intenzivne nege.
Postdiluciona hemofiltracija
Kod postdilucione hemofiltracije supstituciona tečnost se nadoknađuje
po izlasku krvi iz filtera (slika 32).
Slika 32. Tehnike primene supstitucione tečnosti
Ova tehnika hemofiltracije korišćena je isključivo zbog ekonomskih razloga, jer je u odnosu na predilucionu tehniku omogućavala manji utrošak
skupe, komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti. Naime, nekada nije
bilo mogućnosti za on-line proizvodnju supstitucione tečnosti. Pored visoke
cene ova metoda je imala i druge nedostatke, kao što su neadekvatni klirensi
toksina male molekulske mase i tehnička kompleksnost metode. Zbog toga,
247
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
a delom i zbog poboljšanja kvaliteta standardne dijalize, (kontrolisana ultrafiltracija, bikarbonatni pufer, profilisanje natrijuma i dr.) inicijalni entuzijazam
za primenu ove metode vremenom je opadao. Postdiluciona hemofiltracija
je korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti, a nakon
uvođenja u praksu on-line proizvodnje supstitucione tečnosti, postala praktično opsolentna metoda.
Prediluciona hemofiltracija
Kod predilucione hemofiltracije supstituciona tečnost se nadoknađuje
pre ulaska krvi u hemofilter (slika 32).
Za izvođenje ove vrste hemofiltracije potrebne su znatno veće količine
supstitucione tečnosti, pa je mogućnost relativno jeftine on-line proizvodnje
supstitucione tečnosti, zapravo, omogućila uvođenje u praksu ove tehnike
hemofiltracije. Prednosti ove tehnike hemofiltracije u odnosu na postdilucionu hemofiltraciju su sledeće:
t
t
bolja eliminacija uremijskih toksina male i veće molekulske mase i
mogućnost ostvarivanja adekvatne stope ultrafiltracije kod bolesnika
sa većom viskoznošću krvi (visoke vrednosti hematokrita i serumske
koncentracije proteina, stanja dehidratacije i dr.).
Poboljšanje klirensa čestica omogućava ostvarivanje prihvatljive vrednosti
indeksa urea Kt/V. Zbog veće stope ultrafiltracije u predilucionoj hemofiltraciji
takođe je poboljšano i uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske mase.
Kod predilucione hemofiltracije krv se diluira pre ulaska u filter, a zbog
ultrafiltracije u hemofilteru ona na izlasku iz istog ponovo dobija svoju inicijalnu gustinu. Zahvaljući tome izbegava se značajnija hemokoncentracija sa posledičnim trombozama unutar filtera i nemogućnost realizovanja adekvatne
stope ultrafiltracije. Stopa infuzije supstitucione tečnosti i stopa ultrafiltracije
su povezane i uglavnom su determinisane propustljivošću membrane hemofiltera, a ne brzinom protoka krvi i sastavom, odnosno, gustinom krvi, kako
je to slučaj kod postdilucione hemofiltracije. Količina supstitucione tečnosti
248
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
koja se bolesniku može infundovati tokom jedne procedure predilucione hemofiltracije limitirana je samo propusnošću infuzionog sistema i vrednošću
venskog pritiska.
KLINIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE
Eliminacija uremijskih toksina
ÐKlirensi malih molekula
Za razliku od hemodijalize u kojoj klirensi malih molekula zavise od brojnih faktora, kod hemofiltracije oni zavise isključivo od volumena ultrafiltrata.
Klirens čestica u hemofiltraciji označava masu čestica u ultrafiltratu podeljenu sa koncentracijom te čestice u plazmi i izračunava se iz sledeće formule:
CfQf
Klirens plazme = ----------,
Cw
pri čemu je CfQf masa čestica u ultrafiltratu, a Cw je koncentracija čestice u
plazmi.
Na klirens malih molekula u hemofiltraciji pored količine ultrafiltrata utiče i mesto nadoknade supstitucione tečnosti.
Tokom postdilucione hemofiltracije iz krvi se konvektivnim transportom
uklanjaju samo čestice koje se nalaze u tečnom delu krvi. Dakle, klirens supstancija je praktično jednak stopi ultrafiltracije odnosno volumenu ultrafiltrata. Stopa ultrafiltracije u postdilucionoj hemofiltraciji zavisi od:
t
t
t
t
brzine protoka krvi,
sastava krvi,
perfomansi hemofiltera i indirektno od
količine i sastava supstitucione tečnosti.
249
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ostvarljiva filtraciona frakcija krvi u postdilucionoj hemofiltraciji kreće se
u rasponu od 25-40% ukupnog protoka krvi. Pri ovoj stopi ultrafiltracije krv
se tokom prolaska kroz filter koncentriše do te mere da je dalja ultrafiltracija nemoguća. Dakle, stopa ultrafiltracije je limitirana brzinom protoka krvi i
sastavom odnosno gustinom krvi, koja je determinisana vrednošću hematokrita i koncentracijom proteina i lipida u plazmi. Da bi se ostvario adekvatan
ultrafiltracioni volumen tokom prihvatljive dužine trajanja procedure, brzina
protoka krvi u postdilucionoj hemofiltraciji treba da bude od 400 do 500 ml/
min (slika 33).
Slika 33. Uticaj brzine protoka krvi na klirense čestica
(koeficijent propustljivosti 1) u hemofiltraciji
Filtraciona frakcija krvi determinisana je vrednošću hematokrita. Pored toga, eritrociti zajedno sa proteinima plazme formiraju sekundarni sloj
na unutrašnjoj strani membrane hemofiltera, koji smanjuje permeabilnost
membrane, odnosno mogućnost ultrafiltracije preko iste. Uticaj ovog faktora
je postao značajniji u kliničkoj praksi sa uvođenjem stimulatora eritropoeze
koji obezbeđuje bolju korekciju anemije kod bolesnika lečenih dijalizom.
250
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Kao pufer u komercijalno proizvedenoj supstitucionoj tečnosti za postdilucionu hemofiltraciju korišćen je acetat ili laktat. Sporo metabolisanje laktata i acetata u organizmu ograničavalo je količinu ove tečnosti koja se tokom
jedne procedure bezbedno mogla infundovati bolesniku, a samim tim bila je
ograničena i stopa ultrafiltracije. Kao ograničavajući faktor takođe se pojavljivala i visoka cena ove tečnosti.
Još uvek nije poznato koliki je volumen ultrafiltrata potrebno ostvariti
da bi se postigao zadovoljavajući stepen eliminacije uremijskih toksina male
molekulske mase iz krvi bolesnika. Ranije je postojao konsenzus da tokom
jedne procedure postdilucione hemofiltracije treba ostvariti ultrafiltracioni
volumen od najmanje 30 litara.
Za predikciju efikasnosti uklanjanja čestica male molekulske mase u hemofiltraciji (npr. urea) Baldamus je predložio sledeću formulu:
V1/2= 0,47xBW- 3,03,
gde V1/2 označava volumen tečnosti (ultrafiltrata) koji je potrebno odstraniti
da bi se serumski nivo malih molekula smanjio za 50%, a BW označava telesnu
težinu bolesnika. Da bi se ostvarila vrednost indeksa urea Kt/V od 1,0, ukupan
ultrafiltracioni volumen tokom hemofiltracije treba da je dvostruko veći od distribucionog volumena ureje (V). U postdilucionoj hemofiltraciji to odgovara
cifri od 55 do 60% telesne težine bolesnika.
Prosečna vrednost indeksa urea Kt/V u postdilucionoj hemofiltracije je
0,9 i ona je niža od vrednosti indeksa urea Kt/V, koja se ostvaruje u standardnoj dijalizi. Uprkos tome, kliničke studije su pokazale da je nutricioni status
bolesnika lečenih postdilucionom hemofiltracijom zadovoljavajući. Da bi se
ostvario adekvatan klirens malih molekula, ultrafiltracioni volumen treba da
bude najmanje 70 litara po jednoj proceduri hemofiltracije.
U odnosu na postdilucionu, kod predilucione hemofiltracije moguće
je ostvariti veću stopu ultrafiltracije jer ne postoji problem hipervisokoznosti krvi u filteru koji limitira istu (posebno kod bolesnika sa visokom vrednošću hematokrita). Kod predilucione hemofiltracije hematokrit se na ulasku u
filter smanjuje za 50% (zbog dilucije krvi sa supstitucionom tečnošću), a na
251
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
izlasku krvi iz filtera hematokrit ponovo dostiže inicijalnu vrednost (zbog ultrafiltracije krvi u filteru). U predilucionoj hemofiltraciji je zahvaljujući diluciji
krvi pre ulaska u filter moguće ostvariti veću filtracionu frakciju krvi (oko 68%
ukupnog protoka krvi). Pošto eliminacija uremijskih toksina u hemofiltraciji
direktno zavisi od volumena ultrafiltracije, prediluciona hemofiltracija obezbeđuje povećanje klirensa uremijskih toksina. Limitirajući faktor za stopu ultrafiltracije u predilucionoj hemofiltraciji može biti stopa reinfuzije supstitucione tečnosti koja pri visokim vrednostima može biti limitirana propusnošću
infuzionih linija.
Pri razmatranju klirensa čestica u predilucionoj hemofiltracije mora se
uzeti u obzir i stopa kretanja čestice preko ćelijske membrane. Pod uticajem
koncentracijskog gradijenta, koji nastaje zbog dilucije krvi sa supstitucionom
tečnošću, deo ovih čestica prelazi iz eritrocita u krv i biva raspoloživ za uklanjanje konvektivnim transportom. Tako se zna da pedeset procenata dilucija krvi
tokom predilucione hemofiltracije dovodi do brze ekvilibracije koncentracija
ureje u eritrocitima i plazmi. Pored stepena dilucije krvi, na transfer čestica
preko ćelijske membrane utiču još i veličina, električni naboj i rastvorljivost
čestice u lipidima. Ovo je dodatni razlog za veće klirense malih molekula u
predilucionoj hemofiltraciji u odnosu na postdilucionu hemofiltraciju. Dakle,
ukupan klirens čestica u predilucionoj hemofiltraciji delom zavisi i od stepena
dilucije krvi odnosno stope transfera čestice preko ćelijske membrane.
Klirens malih molekula (sa koeficijentom propustljivosti 1) u predilucionoj hemofiltraciji izračunava se iz sledeće formule:
QB
Klirens = QUF x dilucioni faktor = QUF x ------------------,
QB + QINF
pri čemu je QB protok krvi, a QINF protok infuzione tečnosti. QUF označava ukupnu ultrafiltraciju preko membrane, odnosno zbir količine infuzione tečnosti i
željenog gubitka u telesnoj težini bolesnika. Dakle, za razliku od postdilucione hemofiltracije ovde je stopa ultrafiltracije (QUF) multiplicirana sa faktorom
dilucije krvi. Međutim, treba imati u vidu činjenicu da je ultrafiltrat nastao iz
252
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
diluirane krvi takođe diluiran, pa je koncentracija čestica, koja se sa njima uklanja, smanjena. Bez obzira na to, primenom predilucione tehnike hemofiltracije
ostvaruju se veći klirensi uremijskih toksina male molekulske mase.
Prosečan klirens ureje u predilucionoj hemofiltraciji (poliamidska membrana površine 2 m2, protoka krvi 300-400 ml/min i filtraciona frakcija 68%)
je 163±8 ml/min, a u postdilucionoj hemofiltraciji 130±13 ml/min. Dakle, klirensi malih molekula u predilucionoj hemofiltraciji značajno su veći (~ 20%)
od klirensa u postdilucionoj hemofiltraciji i slični su onima u standardnoj
hemodijalizi. Vrednost indeksa urea Kt/V u predilucionoj hemofiltraciji kreće
se od 1 do 1,5. Da bi se ostvarila vrednost indeksa urea Kt/V od 1,0, ukupan
ultrafiltracioni volumen u hemofiltraciji treba da bude dvostruko veći od distribucionog volumena ureje (V), što odgovara cifri od 110 do 120% vrednosti
telesne težine bolesnika. Prema rezultatima nekih prospektivnih kliničkih studija, zadovoljavajuća eliminacija malih molekula u predilucionoj hemofiltraciji se postiže pri vrednosti ukupnog ultrafiltracionog volumena koja odgovara proizvodu suva telesna težina bolesnika x 1,3 (130% suve telesne težine
bolesnika). Dakle, za bolesnika sa suvom telesnom težinom od 70 kg ukupni
ultrafiltracioni volumen tokom predilucione hemofiltracije treba da bude 91
litar. U prospektivnim, multicentarskim studijama utvrđeno je da se nutricioni
parametri bolesnika na predilucionoj hemofiltraciji sa ostvarenom vrednošću
indeksa urea Kt/V od 1,08 ne razlikuju od nutricionih parametara kod bolesnika na hemodijalizi sa visoko-permeabilnim membranama čiji je ostvarni
indeks urea Kt/V 1.4 (nPCR 1,19 g/kg/24 h u HF grupi vs 1,13 g/kg/24 h u HD
grupi). Longitudinalno praćenje bolesnika lečenih hemofiltracijom pokazuje
dobru korelaciju nutricionih parametara bolesnika sa ostvarenom vrednošću
indeksa Kt/V. Prema istraživanjima Beerenhout-a u odnosu na low-flux hemodijalizu, prediluciona hemodijafiltracija daje poboljšanje QOL za fizičke simptome i blago poboljšanje nutricionog statusa.
Ðklirens srednjih molekula
Na klirens uremijskih toksina veće molekulske mase u hemofiltraciji utiču
sledeći faktori:
253
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
t
t
t
stopa ultrafiltracije,
koeficijent propustljivosti membrane i
adsorpciona sposobnost membrane.
Uremijski toksini veće molekulske mase eliminišu se uglavnom putem
konvektivnog transporta. Stoga je njihovo uklanjenje iz cirkulacije direktno zavisno od ostvarenog volumena ultrafiltracije. Međutim, propustljivost
membrane filtera nije ista za sve srednje i krupne molekule, kao što je to slučaj
sa malim molekulima. Propustljivost membrane za veće molekule definisana
je uglavnom promerom pora na membrani, a na tu propustljivost može uticati i formiranje sekundarnog sloja na unutrašnjoj strani membrane. Adsorpciona sposobnost membrane zavisi od vrste materijala od kojeg je membrana
napravljena i električnog naboja čestica.
Kao marker za uklanjanje srednjih molekula koristi se vitamina B12 (MT
1355 Da). Međutim, on se ne može upotrebljavati u in vivo studijama zbog
visokog afiniteta ovog vitamina za proteine plazme. U kliničkoj praksi najviše
je ispitivan klirens beta-2 mikroglobulina. Prosečan klirens beta-2 mikroglobulina u hemofiltraciji je 65±14 ml/min, a prosečna stopa redukcije beta-2
mikroglobulina se kreće od 70 do 80%. Tokom jedne procedure predilucione hemofiltracije iz cirkulacije bolesnika može se ukloniti 300-400 mg beta-2
mikroglobulina. Uprkos značajnom porastu njegove serumske koncentracije
posle završetka procedure (za 85%), duže lečenje hemofiltracijom dovodi do
značajnog smanjenja pretretmanske serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina koji se stabilizuje na oko 20 mg/dl.
U pogledu eliminacije beta-2 mikroglobulina iz cirkulacije bolesnika prediluciona hemofiltracija predstavlja najefikasniju metodu ekstrakorporalne
depuracije krvi. Ona je za 30% efikasnija od high-flux hemodijalize, a prema
istraživanjima Foege-a i Meert-a značajno je efikasnija i od pre- i postdilucione hemodijafiltracije. Klinički značaj efikasnijeg uklanjanja beta-2 mikroglobulina primenom hemofiltracije još uvek nije sasvim razjašnjen.
254
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðizračunavanje klirensa u hemofiltraciji
1. Klirens ureje
Za merenje klirensa supstancija u hemofiltraciji koriste se matematičke
formule u čiji sastav ulaze sledeći parametri: koncentracija ureje u plazmi,
nominalni protok krvi, stopa ukupne ultrafiltracije, stopa neto ultrafiltracije i
stopa reinfuzije susptitucione tečnosti.
Koncentracija ureje u plazmi meri se u krvi koja je uzeta iz arterijske i venske linije. Iz nje se na osnovu koncentracije ukupnih proteina u plazmi izračunava koncentracija ureje u tečnosti plazme. Nominalni protok krvi prevodi se
u efektivni protok krvi, a iz njega se na osnovu hematokrita i koncentracije
ukupnih proteina izračunava protok tečnosti krvi. Stopa ukupne ultrafiltracije
(Vuf ) se meri, dok se stopa reinfuzije supstitucione tečnosti (QR) izračunava iz
razlike između Vuf-a i stope neto ultrafiltracije. Stopa neto ultrafiltracije se dobije kada se smanjenje telesne težine bolesnika tokom procedure hemofiltracije podeli sa dužinom procedure. Stopa neto ultrafiltracije se takođe koristi
za izračunavanje protoka tečnosti krvi koja izlazi iz hemofiltera.
Postoje formule za izračunavanje klirensa ureje iz krvi (1) i ultrafiltrata (2).
(1) Kb(ml/min) = (Qei X Cpwi - Qeo x Cpwo)/Cpwi,
Qe (protok tečnosti krvi u ml/min)=QBe x >Fp - Ht/100 x (Fp - 0,86)]
QBe(efektivni protok krvi u ml/min)=QBn x [1 - (QBn - 200)/2000]
QBn=nominalni protok krvi u ml/min
Fp (frakcija proteina) = (1-0,0107 x koncentracija ukupnih proteina u g/dl)
Ht = hematokrit u %
Cpw (koncentracija ureje u tečnosti plazme u mg/dl)=Cp/Fp
Cp = koncentracija ureje u plazmi u mg/dl
i = arterijska linija ili ulaz u dijalizator
o = venska linija ili izlaz iz dijalizatora
255
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
(2) Kuf (ml/min)= (Vuf x Cuf )/Cpwi,
Vuf = volumen ultrafiltrata u ml/min
Cuf = koncentracija ureje u ultrafiltratu u mg/dl
Klirens ureje u predilucionoj hemofiltraciji (KHF) moguće je izračunati bez
uzimanja uzoraka krvi i to na osnovu sledeće formule:
KHF (ml/min) = Vuf X
QBi x 0,9
_____________
QBi x 0,9 +QR
Qbi = protok krvi na ulasku u filter (ml/min)
QBi x 0,9 = protok tečnosti krvi
QR = protok reinfuzata u ml/min
Protok tečnosti krvi na ulasku u dijalizator predstavlja 90% efektivnog
protoka krvi zbog beznačajnog uticaja hematokrita i koncentracije proteina
plazme na njegovu vrednost.
Klirens ureje u postdilucionoj hemofiltraciji može se izračunati iz sledeće
formule:
KHFpost(ml/min)= (Qpw XFF),
Qpw (protok tečnosti plazme) = QBe x (1-Ht/100) x Fp
FF (filtraciona frakcija krvi) = Vuf/Qpw.
Primenom napred navedenih formula Locatelli i saradnici su utvrdili da je
prediluciona hemofiltracija u pogledu klirensa malih molekula jednaka standardnoj dijalizi i značajno efikasnija od postdilucione hemofiltracije.
256
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
2. Klirens beta-2 mikroglobulina
Beta-2 mikroglobulin se tokom hemofiltracija uklanja putem konvektivnog transporta i putem adsorpcije na membranu filtera. Zbog adsorpcije na
membranu filtera klirens beta-2 mikroglobulina meren iz krvi uvek je veći u
odnosu na klirens meren iz ultrafiltrata. Razlika između ova dva klirensa predstavlja klirens beta-2 mikroglobulina koji se ostvaruje adsorpcijom na membranu filtera.
Klirens beta-2 mikroglobulina iz krvi se izračunava iz sledeće formule:
Kb(ml/min)=(Qpwi x Cpwi - Qpwo x Cpwo)/Cpwi
Ova formula je ista kao formula za izračunavanje klirensa ureje, s tim što
u njen sastav umesto protoka tečnosti krvi (Qei) ulazi protok plazme (Qpi).
Za izračunavanje klirensa beta-2 mikroglobulina iz ultrafiltrata koristi se
ista formula kao za izračunavanje klirensa ureje iz ultrafiltrata.
Ðklinički aspekti eliminacije uremijskih toksina
Inicijalno se smatralo da uremijski sindrom nastaje uglavnom zbog akumulacije uremijskih toksina male molekulske mase (ureja, kreatinin i dr.). S
tim u vezi se adekvatnost dijalize procenjivala na osnovu stepena eliminacije
ureje iz krvi bolesnika. U tom pogledu je klasična, postdiluciona hemofiltracija bila manje efikasna od standardne dijalize, što je bio jedan od bitnijih razloga zanemarivanja njene kliničke primene. Danas se uglavnom praktikuje
prediluciona on-line hemofiltracija koja je po efikanosti eliminacije uremijskih
toksina male molekulske mase jednaka standardnoj hemodijalizi. Kada je u
pitanju adekvatnost eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase,
jedini limitirajući faktori za primenu predilucione hemofiltracije su velika telesna masa bolesnika i/ili vrlo visoki unos proteina. Ostvarivanje prihvatljive
vrednosti indeksa urea Kt/V u ovakvim situacijama moguće je uz neprihvatljivo dugo trajanje procedure.
Jedna od suštinskih prednosti hemofiltracije u odnosu na standardnu dijalizu je efikasnija eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase.
257
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Za razliku od prirodnih bubrega koji dozvoljavaju konvektivni protok
većih molekula, standardnom dijalizom nisko-permeabilnim membranama uklanjaju se samo male molekule. Na osnovu ove diskrepance Scribner
je početkom sedamdesetih godina prošlog veka postavio hipotezu srednjih
molekula, iako u to vreme nisu postojali dokazi za patofiziološku ulogu ovih
molekula u nastanku uremijskog sindroma.
Srednje molekule imaju molekulsku masu između 300 i 12 000 daltona.
U do sada identifikovane srednje molekule čija je koncentracija u terminalnoj
renalnoj insuficijenciji povišena spadaju: PTH, β2M, AGE, leptin, cystatin C i
imunosupresivni α protein. Iako je proteklo više od 20 godina istraživačkog
rada i diskusije, klinički značaj akumulacije srednjih molekula u terminalnoj
renalnoj insuficijenciji još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Dosadašnja istraživanja su pokazala bolju eliminaciju ovih molekula preko visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Prediluciona hemofiltracija predstavlja najefikasniju metodu ekstrakorporalne depuracije krvi za eliminaciju srednjih molekula.
I pored toga, serumska koncentracija ovih supstancija kod bolesnika koji se
leče dijalizom višestruko je povišena u odnosu na zdravu populaciju. Još uvek
nije poznato da li je stepen njihove eliminacije, koji se ostvaruje primenom
konvektivnih metoda ekstrakorporalne depuracije krvi, dovoljan za prevenciju nekih dugoročnih komplikacija hronične dijalize.
Ključni dokazi patofiziološkog značaja srednjih molekula u terminalnoj
bubrežnoj insuficijenciji potiču uglavnom iz retrospektivnih studija, u kojima
je dokazano da primena konvektivnih metoda smanjuje stopu mortaliteta
bolesnika lečenih dijalizom. Smanjena je i učestalost nekih hroničnih komplikacija dijalize kao što je dijalizna amiloidoza.
Analiza podataka USRDS (United States Renal Data System) pokazuje da
primena membrana sa većom permeabilnošću dovodi do smanjenja stope
mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom. Tako je stopa mortaliteta za 5% manja kod bolesnika koji su dijalizovani membranama čiji je klirens vitamina B12
bio veći za 10%. Na osnovu ovih podataka zaključeno je da je eliminacija srednjih molekula nezavisan faktor rizika za smrt bolesnika lečenih dijalizom. I u
drugim studijama je utvrđeno da bolesnici lečeni hemofiltracijom imaju veću
stopu preživljavanja u odnosu na bolesnike lečene standardnom dijalizom.
258
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Najviše izučavanu srednju molekulu kod bolesnika koji se leče dijalizom, predstavlja beta 2-mikroglobulin, koji je involviran u etiopatogenezu
dijalizne amiloidoze. Na osnovu brojnih epidemioloških studija dokazano je
da bolesnici lečeni hemofiltracijom imaju manju učestalost sindroma karpalnog tunela od bolesnika lečenih standardnom hemodijalizom. Međutim,
treba reći da ovi dokazi nisu provereni u kontrolisanim, randomizovanim
kliničkim studijama.
U poslednje vreme posebna pažnja se posvećuje ispitivanju značaja AGE
u nastanku nekih hroničnih komplikacija dijalize. Preliminarni rezultati nekih
studija sugerišu mogućnost da su AGE involvirani u patogenezu komplikacija
hronične renalne insuficijencije, kao što su ateroskleroza, proliferativno-fibrotički procesi i ubrzano starenje, posebno u populaciji bolesnika sa šećernom
bolešću. Novija istraživanja kod bolesnika lečenih dijalizom pokazuju da su
AGE skoro u potpunosti vezani za proteine i da se ne mogu ukloniti primenom dijalize nisko-permeabilnim membranama i primenom peritoneumske
dijalize. Tako se zna da slobodna forma pentozidina (AGE) ima molekulsku
masu 379 D i da je više od 95% cirkulišućeg pentozidina vezano za albumine
krvi. Standardnom dijalizom iz cirkulacije se mogu ukloniti samo slobodne
molekule AGE koje u stvari čine relativno mali procenat od ukupne količine
AGE. Primenom hemodijalize visoko-permeabilnim membranama obezbeđuje se efikasnije uklanjanje ovih molekula. U literaturi još uvek nema publikovanih iskustava o efikasnosti hemofiltracije u eliminaciji AGE. Isto tako,
klinički značaj odstranjenja AGE iz cirkulacije dijalizovanih bolesnika još uvek
nije potpuno razjašnjen. Preliminarni rezultati kliničkih studija, kod bolesnika
lečenih dijalizom, sugerišu mogućnost da su AGE u sadejstvu sa ugljeničnim
stresom takođe involvirani u patogenezu alteracije geometrije (koncentrična
hipertrofija), odnosno fibroskleroze miokarda sa posledičnim poremećajima
u funkciji leve komore.
Hemofiltracija je efikasnija i u eliminaciji drugih jedinjenja sa većom molekulskom masomom uključujući PTH, cistatin C, oksidisani LDL, β-endorfin,
metionin-enkefalin, β-lipotropin, granulocitni inhibirajući protein I i inhibirajući protein degranulacije, hipotenzivni peptid adrenomedulin, oksalate, mioglobin, amino-kiseline i porfirine. Klinički značaj uklanjanja ovih supstancija
259
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
takođe nije u potpunosti razjašnjen. Pored toga, hidrofobne visoko-permeabilne membrane koje se koriste u hemofiltraciji adsorbuju značajne količine
plazmatskih proteina, uključujući fibrinogen, IgG, albumin, IL-1, faktore D, C3a
i C5a frakcije komplementa.
Bilans natrijuma tokom hemofiltracije
Ðklinički značaj
Postizanje adekvatnog bilansa natrijuma u organizmu bolesnika lečenog
dijalizom ima ogroman klinički značaj. Preveliko uklanjanje natrijuma tokom
procedure dijalize dovodi do intracelularne hiperhidratacije i ekscesivne redukcije ekstracelularnog volumena sa posledičnom hipotenzijom, dok nedovoljno uklanjanje natrijuma odnosno njegova retencija dovode do hiperhidratacije i arterijske hipertenzije. Stepen intradijaliznog uklanjanja natrijuma
treba da bude prilagođen individualnim i dnevnim fluktuacijama u unošenju
tečnosti i natrijuma u organizam bolesnika. Savremene mašine za dijalizu
omogućavaju profilisanje koncentracije natrijuma (modeli kinetike konduktiviteta) u tečnosti za dijalizu, odnosno programirano odstranjenje natrijuma
tokom svake dijalizne procedure. Programirana intradijalizna eliminacija natrijuma omogućava poboljšanje intradijalizne hemodinamske stabilnosti bolesnika i lakše postizanja suve telesne težine.
Intradijalizni bilans natrijuma u hemodijalizi zavisi od difuzijskog transporta natrijuma preko membrane za dijalizu odnosno od njegove koncentracije u dijaliznoj tečnosti. Bilans natrijuma u hemofiltraciji predstavlja rezultantu između eliminacije ultrafiltracijom i nadoknade supstitucionom tečnošću.
Dobro je poznato da plazmatski natrijum nije u celini ultrafiltrabilan. Ultrafiltrabilna frakcija se izračunava iz odnosa između koncentracije natrijuma
u ultrafiltratu i tečnosti plazme na ulasku u dijalizator. Poznat kao Donnanov
faktor (α) ovaj odnos je striktno vezan za koncentraciju proteina u plazmi (PT):
α = (1,000±0,0200) - 0,0073 x PT (g/dl).
260
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Što je veća koncentracija ukupnih proteina u plazmi, manja je ultrafiltrabilna frakcija natrijuma. Na osnovu prosečne koncentracije proteina plazme unutar hemofiltera, Donnanov faktor korespondira sa vrednošću 0,93 u
postdilucionoj i 0,96 u predilucionoj hemofiltraciji. To objašnjava aktuelno
mišljenje da prediluciona hemofiltracija u odnosu na postdilucionu hemofiltraciju dovodi do manje retencije natrijuma. Međutim, prema rezultatima istraživanja Locatelli-a i saradnika, nema bitne razlike između bilansa natrijuma
u predilucionoj i postdilucionoj hemofiltraciji. Naime, koncentracija natrijuma
u ultrafiltratu je bila 127±15 mEq/l kod predilucione i 126±13 mEq/l kod postdilucione hemofiltracije. Koncentracija natrijuma u dijalizatu tokom hemodijalize je oko 157 mEq/l. Dakle, u odnosu na hemodijalizu, hemofiltracijom
se uklanja manja količina natrijuma iz organizma bolesnika, što može biti objašnjenje za bolju hemodinamsku stabilnost bolesnika tokom ove procedure.
Ðizračunavanje eliminacije natrijuma tokom hemofiltracije
Neto eliminacija natrijuma tokom hemofiltracije (mEq/proceduri) može
se odrediti iz krvi (JNa1) i ultrafiltrata (JNa2) na osnovu sledećih formula:
JNa1=Vi XNapwi - Vt X Napwt
gde je V = volumen distribucije natrijuma ekvivalentan ukupnoj telesnoj
tečnosti, Napw = koncentracija natrijuma u tečnosti plazme u mEq/l, i = početak hemofiltracije i t = završetak hemofiltracije.
JNa2 = Vuf X Nauf - QR XNaR
gde je Vuf = volumen ultrafiltrata u litrima, Nauf = ukupna koncentracija natrijuma u ultrafiltratu u mEq/l, QR = volumen reinfuzata u litrima i NaR = ukupna
koncentracija natrijuma u reinfuzatu u mEq/l.
261
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Podnošljivost procedure i hemodinamska stabilnost bolesnika
Akutne intradijalizne komplikacije (arterijska hipotenzija, aritmija, mišićni grčevi i dr.) javljaju se tokom 20-30% procedura dijalize. Pored značajnog
uticaja na kvalitet života bolesnika lečenih dijalizom, njihova pojava takođe
ima negativan uticaj na efikasnost dijalize i na rezidualnu renalnu funkciju.
Inicijalne kliničke studije su pokazale da je jedna od glavnih prednosti hemofiltracije, u odnosu na standardnu hemodijalizu, bolja kardiovaskularna stabilnost bolesnika. Ova prednost hemofiltracije potvrđena je u više prospektivnih,
komparativnih kliničkih studija. Naime, utvrđeno je da je učestalost epizoda
simptomatske arterijske hipotenzije tokom hemofiltracije desetostruko manja u odnosu na hemodijalizu. Međutim, kritička analiza ovih studija, koju je
uradio Maggiore sa saradnicima, pokazuje da one, zbog svog dizajna i malog
broja bolesnika, ne ispunjavaju sve uslove da bi se sa naučnog stanovišta tvrdilo da hemofiltracija i hemodijafiltracija obezbeđuju bolju hemodinamsku
stabilnost bolesnika u odnosu na standardnu hemodijalizu. Ipak, nedavno
publikovana studija Locatelli-a i saradnika, u koju je bilo uključeno 146 bolesnika, takođe pokazuje da bolesnici lečeni hemofiltracijom i hemodijafiltracijom imaju značajno manju učestalost epizoda intradijalizne simptomatske
hipotenzije u odnosu na bolesnike lečene konvencionalnom hemodijalizom.
Kada su u pitanju razlike između hemofiltracije i hemodijafiltracije, retke
studije pokazuju oprečne rezultate. Tako, u prospektivnim, randomizovanim,
multicentarskim studijama Locatelli-a i Kerr-a nije registrovana značajna razlika u učestalosti epizoda hipotenzije između bolesnika lečenih hemofiltracijom i bolesnika lečenih hemodijafiltracijom. Moguće je, da je u osnovi ovakvih
rezultata ispitivanja bio izbor bolesnika i da bi ispitivanje trebalo sprovesti u
grupi bolesnika sklonih arterijskoj hipotenziji. S druge strane, Altieri i saradnici su u prospektivnoj, dugoročnoj studiji u koju je bilo uključeno 39 stabilnih
bolesnika pokazali da je učestalost intradijaliznih epizoda hipotenzija značajno manja kod bolesnika lečenih hemofiltracijom u odnosu na bolesnike
lečene hemodijafiltracijom. Isto tako, bolesnici lečeni hemodijafiltracijom su
imali blago, ali značajno veću vrednost predijaliznog sistolnog i srednjeg arterijskog pritiska (MAP).
262
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Razlozi bolje kardiovaskularne stabilnosti bolesnika tokom konvektivnih
procedura još nisu sasvim razjašnjeni. Najverovatnije je u osnovi iste delovanje brojnih međusobno povezanih faktora (slika 34).
Slika 34. Fiziologija kardiovaskularne stabilnosti u hemofiltraciji
Ðvolumen krvi
Deplecija intravaskularnog volumena krvi je jedan od glavnih uzroka
simptomatske hipotenzije na dijalizi.
Promene u volumenu krvi tokom dijalize zavise od dva faktora koji deluju
suprotstavljeno - stope ultrafiltracije i stope ponovnog punjenje krvnih sudova
sa tečnošću (“plasma-refilling rate” - termin anglosaksonskih autora), odnosno
redistribucije tečnosti iz intersticijskog u vaskularni prostor. Ponovno punjenje
krvnih sudova odigrava se na kapilarnom nivou i regulisano je kompleksnom
međuigrom sila poznatih kao Starlingov ekvilibrijum. Na stopu ponovnog pu263
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
njenja krvnih sudova tokom hemodijalize utiču kapilarni hidrostatski i onkotski pritisak, kao i hidracioni status bolesnika odnosno količina i mobilnost tečnosti unutar intersticijskog prostora. Međutim, i faktori vezani za samu dijalizu,
pre svega stopa ultrafiltracije i koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu,
imaju važnu ulogu u modifikovanju hidrostatskog i onkotskog pritiska. Prema
istraživanjima Rouby-a i saradnika stopa ponovnog vaskularnog punjenja kod
bolesnika na standardnoj hemodijalizi kreće se od 245 do 509 ml/h što može
biti značajno manje od nominalne stope ultrafiltracije od 1000 ml/h. Kada stopa ultrafiltracije premaši stopu punjenja krvnih sudova dolazi do smanjenja
intravaskularnog volumena sa posledičnom arterijskom hipotenzijom.
Moguće je da tokom hemofiltracije postoji bolja ekvilibracija između
stope ultrafiltracije i stope ponovnog vaskularnog punjenja sa intersticijskom
tečnošću. Na bolju očuvanost intravaskularnog volumena tokom hemofiltracije upućuju indirektno i neki klinički pokazatelji. Naime, bolesnici na hemofiltraciji bolje tolerišu negativan bilans tečnosti i lakše postižu suvu telesnu težinu. Mišićni grčevi koji su tipičan izraz hipovolemije retki su na hemofiltraciji
i iščezavaju po prelasku bolesnika sa dijalize na hemofiltraciju.
Neki autori bolju kardiovaskularnu stabilnost hemofiltracije objašnjavaju manjom ukupnom ekstrakcijom natrijuma tokom ove procedure u odnosu
na hemodijalizu. Naime, krvni pritisak je stabilan i tokom hemodijalize u kojoj
se koristi tečnost za dijalizu sa većim koncentracijama natrijuma (146 mmol/l).
Kada se za hemodijalizu koristi tečnost sa manjom koncentracijom natrijuma
(136 mmol/l), tokom trećeg sata se registruje značajno smanjenje krvnog pritiska. Međutim, primena hemodijalize sa visokim koncentracijama natrijuma
u tečnosti za dijalizu za razliku od hemofiltracije, dovodi do pozitivnog bilansa natrijuma u organizmu bolesnika i pojačane žeđi tokom interdijaliznog perioda. Kao posledica javlja se hronično preopterećenje natrijumom i tečnošću
sa posledičnom arterijskom hipertenzijom i plućnom kongestijom. Za postizanje bolje kardiovaskularne stabilnosti bolesnika, kao alternativa hemofiltraciji, primenjuje se duža dijaliza koja omogućava ekvilibraciju bilansa između
stope ultrafiltracije i stope vaskularnog punjenja i/ili kombinovana primena
profilisanja koncentracije natrijuma u tečnosti za dijalizu i stope ultrafiltracije
tokom hemodijalize, koju omogućavaju nove mašine za dijalizu.
264
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Na stabilnost intravaskularnog volumena tokom procesa dijalize utiče
i osmotski pritisak ekstracelularne tečnosti. Merenja su pokazala da je vrednost osmotskog pritiska plazme tokom hemofiltracije veća u odnosu na
hemodijalizu. Ovo je posledica slabije eliminacije natrijuma i ureje tokom
hemofiltracije, a oni su glavni nosioci osmolarnosti ekstracelularne tečnosti. Utvrđeno je da čak i privremeno odvajanje konvektivnog od difuzijskog
transporta može povoljno uticati na stopu ponovnog vaskularnog punjenja.
Naime, varijacije volumena i sastava plazme tokom sekvencijalne ultrafiltracije razlikuju se od onih tokom regularne dijalize, posebno u pogledu brzine
smanjenja osmolarnosti krvi.
Najnoviji modeli mašina za dijalizu omogućavaju neinvazivno automatsko merenje i praćenje volumena krvi. Intradijalizno merenje volumena krvi
bazirano je na različitim principima (merenje koncentracije hemoglobina,
hematokrita ili koncentracije ukupnih proteina u krvi tokom procedure). S
obzirom na inter- i intraindividualnu varijabilnost promena volumena krvi u
odgovoru na stopu ultrafiltracije, neophodno je višekratno merenje tokom
dijalize kako bi se utvrdila osetljivost bolesnika na njegove promene. Integracija takve varijanse unutar konstanti u algoritmu koje regulišu stopu ultrafiltracije i konduktivitet tečnosti za dijalizu čini ovo praćenje korisnim u izbegavanju hipotenzije uzrokovane smanjenjem volumena krvi. Ovakav sistem je
već implementiran u hemodijaliznu tehnologiju (Hemocontrol® Biofeedback
System, Hospal, Italy). Rezultati prospektivnih studija pokazuju da se korišćenjem ovog metoda učestalost hipotenzivnih epizoda kod bolesnika sklonih
hipotenziji može smanjiti za oko 33%. U komparativnim studijama, rađenim
na mašinama sa senzorom za volumen krvi (AK-200 Ultra), upoređivan je uticaj bikarbonatne hemodijalize sa primenom ultračiste tečnosti za dijalizu i
on-line hemofiltracije na hemodinamske parametre bolesnika. Varijacije volumena krvi i stope ponovnog vaskularnog punjenja bile su manje izražene
tokom hemofiltracije, što je bilo posebno evidentno kod bolesnika sa insuficijencijom desnog srca.
265
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðvenski tonus
Venski tonus može igrati značajnu ulogu u nastanku arterijske hipotenzije tokom dijalize. Naime, održavanje venskog tonusa favorizuje venski povratak krvi u desno srce i indukuje mobilizaciju hemodinamski inaktivne venske
krvi (oko 60% venskog volumena krvi u uslovima mirovanja). Mobilizacija i
povratak u srce ove količine venske krvi omogućava bolju toleranciju hipovolemije, posebno kod bolesnika sa hipertrofijom leve komore.
Pletizmografska merenja venskog tonusa pokazala su da je on očuvan
tokom hemofiltracije, dok tokom hemodijalize postoji tendencija njegovog
smanjenja.
Ðperiferna vaskularna rezistencija
Adaptabilnost periferne vaskularne rezistencije na smanjenje intravaskularnog volumena tokom procesa dijalize ima posebnu važnost u održavanju
arterijskog krvnog pritiska. Smanjenje intravaskularnog volumena dovodi do
aktivacije baroreceptora i receptora smeštenih u atrijalnim i plućnim venama.
Kao rezultat toga javlja se povećanje srčane frekvencije, te povećanje kontraktilnosti miokarda i vaskularnog tonusa, uz istovremeno smanjenje krvnog
protoka u splanhičkoj regiji i donjim ekstremitetima.
Ispitivanja hemodinamike kod bolesnika lečenih dijalizom pokazala su
značajno smanjenje srčanog indeksa, kako tokom hemodijalize, tako i tokom
izolovane ultrafiltracije i hemofiltracije. Međutim, za razliku od hemofiltracije
i izolovane ultrafiltracije gde srednji arterijski pritisak ostaje očuvan, tokom
hemodijalize dolazi do njegovog smanjenja. Tokom hemofiltracije i izolovane
ultrafiltracije periferna vaskularna rezistencija ostaje nepromenjena ili se blago povećava, a nivo noradrenalina u plazmi raste. Tokom hemodijalize registrovano je smanjenje udarnog volumena i periferne vaskularne rezistencije.
Dakle, odgovor kardiovaskularnog sistema na smanjenje intravaskularnog
volumena adekvatniji je tokom hemofiltracije u odnosu na hemodijalizu.
Pretpostavlja se da je u osnovi različitosti hemodinamskog odgovora
tokom hemofiltracije i hemodijalize uticaj promena u osmolarnosti plazme i
266
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
koncentraciji vazodilatatora kao što su azot-oksid, peptid vezan za gen kalcitonina (CGRP) i prostaglandini. Ipak, nijedna od ovih hipoteza nije u potpunosti potvrđena. Činjenica je da je vazodilatacija tokom hemodijalize udružena sa padom koncentracije kateholamina u plazmi, dok je vazokonstrikcija
tokom hemofiltracije udružena sa povećanjem ove koncentracije. Dakle, nije
jasno zašto tokom hemodijalize, uprkos padu intravaskularnog volumena
i arterijskog krvnog pritiska, ne dolazi do povećanja nivoa kateholamina u
krvi. Hipoteza redukovanog klirensa noradrenalina sa konvektivnim transportom nije potvrđena u svim studijama. Očigledno je da kod hemodijalize
postoji izmenjen odgovor autonomnog nervnog sistema čija priroda nije u
potpunosti razjašnjena.
Godine 1983. Henderson je postavio interleukinsku hipotezu. U skladu
sa ovom hipotezom kontakt krvnih ćelija sa kontaminiranim dijalizatom dovodi do produkcije proinflamatornih citokina (IL-1,TNF) koji indukuju sintezu
potentnog vazodilatatora – azot-oksida (NO) u ćelijama glatkih mišića i endotela vaskulature. Međutim, skorašnja ispitivanja Altieri-a i saradnika pokazala su da je hemodinamska stabilnost bolesnika bolja tokom predilucione
hemofiltracije u odnosu na bikarbonatnu dijalizu sa korišćenjem sintetskih
membrana i ultračiste tečnosti za dijalizu. Isto tako, dve velike multicentarske,
randomizovane prospektivne kliničke studije (Bergamo collaborative dialysis
study group i studija Collins-a i saradnika), koje su upoređivale visoko-permeabilne sintetske membrane (polisulfon i PAN) sa kuprofanskim membranama,
pokazale su, da vrsta primenjene membrane nema uticaj na učestalost intradijalizne arterijske hipotenzije. Dakle, evidentno je da biokompatibilnost nije
jedini determinišući faktor poboljšane vaskularne reaktivnosti tokom procedure dijalize. Interesantno je zapažanje Altieri-a da je stabilizirajući uticaj hemofiltracije na hemodinamske parametre progresivan i dugoročan, a ne akutan, kako se to ranije smatralo. Zbog toga se misli, da je u osnovi ovog efekta
hemofiltracije, ipak bolji konvektivni transport čestica.
Neki autori poboljšanu vaskularnu reaktivnost tokom hemofiltracije vezuju za nižu temperaturu ekstrakorporalne krvi koja je rezultat infuzije supstitucione tečnosti. Ovome u prilog govori činjenica da se hemodinamska
stabilnost bolesnika tokom hemodijalize može poboljšati snižavanjem tem267
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
perature tečnosti za dijalizu. Međutim, rezultati do sada sprovedenih studija
po ovom pitanju su kontroverzni.
Ðsrčana funkcija
Adekvatnost srčane funkcije preduslov je za dobru kardiovaskularnu
stabilnost bolesnika tokom dijalize. Smanjenje pritiska punjenja srca, koje
je izazvano hipovolemijom, dovodi do smanjenja udarnog volumena, čija je
posledica aktivacija simpatičkog nervnog sistema. Sva oboljenja srca koja se
karakterišu oslabljenim punjenjem komora (uključujući hipertrofiju leve komore) i smanjenjem povratka venske krvi (plućna hipertenzija i trikuspidalna
regurgitacija) predisponiraju smanjenju enddijastolnog i udarnog volumena
sa posledičnim naglim nastankom arterijske hipotenzije.
Iz napred navedenog se vidi da razlozi za bolju kardiovaskularnu stabilnost tokom hemofiltracije nisu još uvek sasvim razjašnjeni. Iako bolja očuvanost intravaskularnog volumena i baroreceptorske funkcije mogu imati neku
ulogu, najvažnija determinanta poboljšane hemodinamske stabilnosti tokom
hemofiltracije je pojačana vaskularna reaktivnost. Mehanizmi poboljšane vaskularne reaktivnosti tokom hemofiltracije nisu još objašnjeni. Rezultati dosadašnjih istraživanja pokazuju, da se razlike u vaskularnoj reaktivnosti između
hemofiltracije i hemodijalize ne mogu objasniti delovanjem samo jednog
faktora. Vrlo je verovatno da je u osnovi toga različit odgovor autonomnog
nervnog sistema na koji utiče mnoštvo međusobno povezanih faktora.
Imajući u vidu činjenicu da se kontinuirano povećava populacija dijalizovanih bolesnika sa kardiovaskularnim oboljenjima i odmaklom životnom
dobu, nužno se nameće potreba za širom primenom procedura, koje obezbeđuju bolju kardiovaskularnu stabilnost bolesnika tokom i između tretmana, kao što je to hemofiltracija.
Biokompatibilnost procedure
Hemofiltracija spada u visoko biokompatibilne metode ekstrakorporalne
depuracije krvi. U osnovi visokog stepena biokompatibilnosti hemofiltracije
268
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
je primena sintetskih visoko-permeabilnih membrana i sterilne, apirogene
supstitucione tečnosti bikarbonatnog tipa. Istraživanja Ramirez-a i saradnika
pokazala su da prelazak sa high-flux hemodijalize na on-line hemofiltraciju
dovodi do smanjenja broja CD14+CD16+ ćelija, mikropartikli i endotelskih
progenitorskih ćelija. Autori zaključuju da on-line hemofiltracija putem smanjenja mikroinflamacije atenuira endotelnu disfunkciju.
Nutricioni status
U faktore koji utiču na pojavu malnutricije spadaju biokompatibilnost
same dijalizne procedure, stepen korekcije acidoze, stepen eliminacije uremijskih toksina (posebno toksina veće molekulske mase) i gubitak nutrijenata
preko membrane za dijalizu.
U prospektivnoj, multicentarskoj studiji italijanskih autora (Sardinian
Collaborative Study Group) pokazano je da se nutricioni status bolesnika na
hemofiltraciji sa indeksom urea Kt/V 1,0 ne razlikuje od nutricionog statusa
bolesnika na hemodijalizi sa primenom visoko-permeabilne membrane koji
imaju indeks urea Kt/V 1,4. U istim studijama je zapaženo da se tokom lečenja
hemodijalizom brže ostvaruje značajna linearna korelacija između vrednosti
nPCR i indeksa urea Kt/V, u odnosu na lečenje hemofiltracijom, što sugeriše
mogućnost da hemofiltracija utiče na nutricioni status bolesnika putem nekih drugih mehanizama. Povoljan efekat hemofiltracije na nutricioni status
bolesnika, uprkos relativno niskoj vrednosti indeksa urea Kt/V, objašnjava se
većim stepenom biokompatibilnosti procedure (sintetske membrane, ultračista supstituciona tečnost) i efikasnijom eliminacijom uremijskih toksina veće
molekulske mase konvektivnim transportom. Negativan uticaj bioinkompatibilnosti dijalize na nutricioni status bolesnika dokazan je u brojnim eksperimentalnim i kliničkim studijama. Razlozi su pojačana produkcija proinflamatornih citokina i delovanje nekih aktivisanih komponenti komplementa.
Molekulska masa uremijskih toksina koji mogu uzrokovati anoreksiju
kreće se od 1000 do 5000 D. Zahvaljujući većem promeru pora na membrani
hemofiltera, ova jedinjenja se efiksnije uklanjaju primenom hemofiltracije u
odnosu na standardnu dijalizu nisko-permeabilnim membranama. Leptin je
269
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
polipeptidni hormon molekulske težine 15 kD, proizvode ga adipociti i dokazano smanjuje apetit i indukuje gubitak telesne težine. Ekstremno povišene
vrednosti serumskog nivoa leptina kod bolesnika lečenih hemodijalizom objašnjavaju se smanjenjem njegovog klirensa preko bubrega, elevacijom nivoa
insulina i mogućim delovanjem hronične inflamacije. U pogledu terapije dijalizne anoreksije specifičan cilj bi trebalo da bude povećanje dijaliznog klirensa leptina i smanjenje njegove hiperprodukcije koja je verovatno udružena sa hroničnom inflamacijom. Zbog svoje molekulske mase leptin se iz krvi
bolesnika može odstraniti samo primenom hemofiltracije i hemodijalize sa
korišćenjem visoko-permeabilnih membrana.
Nastanku malnutricije takođe mogu doprinositi i gubici nekih nutrijenata (glukoza, amino-kiseline, proteini i vitamini) preko membrane za dijalizu.
Prilikom standardne hemodijalize sa primenom nisko-permeabilnih kuprofanskih membrana putem dijalizata se gubi 4 do 9 grama slobodnih amino-kiselina,u toku gladovanja, odnosno 8 do 10 grama ako bolesnik jede tokom
dijalize. Takođe se gubi i 2-3 grama peptida. Zbog velike propustljivosti membrana koje se koriste u hemofiltraciji postojala je bojazan od većeg gubitka
proteina tokom ove procedure. Ipak, zahvaljujući niskom koeficijentu propustljivosti membrane za albumine (0,001-0,003) njihov gubitak tokom jedne
procedure hemofiltracije dosta je nizak (40-120 mg/L ultrafiltrata). Višemesečno lečenje hemofiltracijom ne dovodi do smanjenja serumske koncentracije
nisko molekularnih proteina. Međutim, postoje neki izveštaji o tome da se
značajan gubitak proteina dešava kod višekratne upotrebe istog dijalizatora
sterilisanog hipoholoritom i formaldehidom ("reuse").
Tokom hemodijalize takođe dolazi do gubljenja hidrosolubilnih vitamina. Ovo se dešava naročito kod primene visoko-permeabilnih membrana.
Ovaj problem se može rešiti intradijaliznom suplementacijom vitamina ili primenom reinfuzije regenerisanog ultrafiltrata.
Korekcija acidoze
Hronična metabolička acidoza važan je faktor stimulacije katabolizma
proteina i progresije sekundarnog hiperparatireoidizma. Utvrđeno je da po270
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
stoji negativna korelacija koncentracije bikarbonata u plazmi i nutricionih parametara bolesnika.
Izvor pufera u hemofiltraciji je isključivo supstituciona tečnost. U klasičnoj, postdilucionoj hemofiltraciji kao pufer u supstitucionoj tečnosti korišćen
je laktat. Sporo metabolisanje laktata u organizmu bio je jedan od limitirajućih faktora za količinu supstitucione tečnosti koja se bezbedno mogla dati
bolesniku tokom jedne procedure. Uprkos tome, komparativne studije su pokazale da je korekcija acido-baznog statusa tokom postdilucione hemofiltracije bila bolja u odnosu na acetatnu dijalizu.
U on-line predilucionoj hemofiltraciji kao pufer u supstitucionoj tečnosti
koristi se bikarbonat. Kliničke studije su pokazale da plazmatska koncentracija bikarbonata na kraju procedure hemofiltracije direktno korelira sa koncentracijom bikarbonata u supstitucionoj tečnosti. Moderne mašine za hemofiltraciju omogućavaju individualizaciju supstitucione tečnosti prema potrebi
bolesnika, kako u pogledu volumena koji se koristi tako i u pogledu sadržaja
bikarbonata. Prema iskustvu Bolasco-a i saradnika, koncentracija bikarbonata u supstitucionoj tečnosti za on-line predilucionu hemofiltraciju se obično
kreće od 30 do 34 mmol/l.
Kvalitet života
U prospektivnim, multicentarskim studijama utvrđena je tendencija poboljšanja kvaliteta života bolesnika lečenih predilucionom hemofiltracijom.
Ispitivanjem iste grupe bolesnika Efvergren je utvrdio bolji kvalitet života
bolesnika tokom lečenja predilucionom hemofiltracijom u odnosu na lečenje hemodijalizom, uprkos nižoj vrednosti indeksa Kt/V (1,0 vs 1,4). U osnovi
ovoga verovatno je efikasnije uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske
masee i smanjenje simptomatologije tokom interdijaliznog perioda.
Mortalitet
U više kliničkih studija, uključujući i studije kod bolesnika sa šečernom
bolešću i kod starijih osoba, pokazano je da lečenje hemofiltracijom u odno271
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
su na lečenje hemodijalizom, obezbeđuje značajno veću stopu preživljavanja i manji broj dana hospitalizacija. Stopa preživljavanja bolesnika lečenih
hemofiltracijom bila je bolja uprkos značajno nižoj vrednosti ostvarenog indeksa urea Kt/V. Stopa preživljavanja bolesnika sa šečernom bolešću lečenih
hemofiltracijom slična je onoj kod lečenja transplantacijom i značajno veća u
odnosu na lečenje kontinuiranom ambulantnom peritoneumskom dijalizom
(76-78% vs 58-69%).
U prospektivnoj, randomizovanoj, multicentarskoj studiji italijanskih
autora, u koju su bila uključena 32 bolesnika, tokom perioda praćenja od
3 godine bolesnici lečeni on-line hemofiltracijom imali su značajno bolje
preživljavanje u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom (78% vs. 57%),
uprkos činjenici da je prosečna vrednost indeksa urea Kt/V bila signifikantno
veća u hemodijaliznoj grupi bolesnika (1.42 vs 1.07). Bolesnici lečeni hemofiltracijom imali su značajno manje vrednosti beta-2 mikroglobulina i povećanje indeksa telesne mase (BMI). Glavno ograničenje ove studije je mali broj
uključenih bolesnika.
Povoljan uticaj hemofiltracije na preživljavanje bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom može se objasniti boljom hemodinamskom
stabilnošću, većim stepenom biokompatibilnosti procedure i efikasnijim
uklanjanjem uremijskih toksina sa većom molekulskom masom. Analizom
7000 bolesnika lečenih dijalizom u SAD, Leypoldt i saradnici su pokazali postojanje negativne korelacije između stope mortaliteta i klirensa membrane
za vitamin B12. Stopa mortaliteta bila je za 5% manja kod bolesnika dijalizovanih primenom membrana čiji je klirens vitamina B12 bio veći za 10%. Manja
učestalost akutnih intradijaliznih komplikacija takođe može bitno uticati na
kardiovaskularni morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom.
Prediluciona hemofiltracija relativno je nova metoda ekstrakorporalne
depuracije krvi, pa njen uticaj na mortalitet bolesnika lečenih dijaliznom još
uvek nije ispitan. Postoji dosta razloga koji pružaju nadu da će njena primena
imati povoljan uticaj na morbiditet i mortalitet dijalizovanih bolesnika.
272
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Morbiditet
Ðarterijske hipertenzije
Kod najvećeg broja bolesnika na dijalizi (90-95%) hipertenzija je izazvana hipervolemijom i može se uspešno regulisati odstranjenjem viška tečnosti
iz organizma. Za razliku od hemodijalize, hemofiltracija omogućava linearno
odstranjenje viška tečnosti (bez kolapsnih reakcija) i lakše postizanje suve telesne težine bolesnika. Zbog manje učestalosti epizoda arterijske hipotenzije,
bolesnici na hemofiltraciji primaju manje infuzija fiziološkog rastvora, odnosno manje natrijuma što takođe olakšava kontrolu hipertenzije. Veća efikasnost hemofiltracije u kontroli arterijske hipertenzije kod bolesnika sa dijabetesnom nefropatijom potvrđena je u kliničkim studijama.
Kod manjeg broja bolesnika lečenih dijalizom (5-10%) arterijska hipertenzija je hiperreninskog tipa i dobro se reguliše primenom ACE inhibitora.
Prema rezultatima više studija, primena hemofiltracije može imati povoljan
efekat i kod bolesnika sa ovim tipom hipertenzije. Naime, utvrđeno je da lečenje hemofiltracijom dovodi do normalizacije plazmatske koncentracije renina
kod velikog broja bolesnika. Ipak, druga grupa istraživača nije potvrdila ove
rezultate.
Ðdijalizna amiloidoza
Dijalizna amiloidoza je česta kasna komplikacija lečenja dijalizom koja u
znatnoj meri smanjuje stepen rehabilitacije i kvalitet života dijalizovanih bolesnika. Jedan od važnih ciljeva lečenja hemodijalizom predstavlja izbegavanje ili odlaganje pojave dijalizne amiloidoze.
Iako je patogeneza dijalizne amiloidoze kompleksna i još uvek nedovoljno razjašnjena, smatra se da je u osnovi njenog nastanka porast serumske
koncentracije niskomolekularnog proteina beta-2 mikroglobulina.
U faktore dijalize, koji utiču na porast serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina, spadaju stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu (membrana, tečnost za dijalizu i dr.) i stepen eliminacije beta-2 mikroglobulina
273
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
preko membrane za dijalizu (detaljnije videti u poglavlju Biokompatibilnost).
Pored toga, izgleda da stepen biokompatibilnosti procesa dijalize utiče i na
transformaciju beta-2 mikroglobulina u tkivima, što ima veliki značaj u patogenezi dijalizne amiloidoze. Zbog toga se smatra da bi ogroman značaj u
prevenciji dijalizne amiloidoze i usporavanju njene progresije mogli imati veći
stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu i povećana eliminacija beta-2
mikroglobulina.
Veći broj kliničkih studija pokazao je da je dijalizna amiloidoza pojava
koja se češće i ranije javlja kod bolesnika dijalizovanih celuloznim membranama i standardnom tečnošću za dijalizu. S druge strane u kliničkim studijama
je dokazano da primena ultračiste tečnosti za dijalizu dovodi do smanjenja
incidencije sindroma karpalnog tunela, što se objašnjava smanjenjem produkcije proinflamatornih citokina.
Primenom hemofiltracije ostvaruje se vrlo efikasna eliminacija uremijskih toksina sa većom molekulskom masom, putem konvektivnog transporta
i adsorpcije na membranu filtera. Najefikasnija eliminacija beta-2 mikroglobulina iz cirkulacije bolesnika postiže se primenom predilucione hemofiltracije. U prospektivnoj multicentarskoj studiji italijanskih autora pokazano je
da primena predilucione hemofiltracije dovodi do značajnijeg smanjenja predijaliznog serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina u odnosu na "high-flux"
hemodijalizu. Vraćanja bolesnika sa on-line hemofiltracije na konvencionalnu
hemodijalizu dovodi do ponovnog značajnog porasta serumske koncentracije beta 2-mikroglobulina.
Uprkos napred navedenom uticaj modaliteta dijalize na razvoj i progresiju dijalizne amiloidoze nije još u potpunosti razjašnjen. Sasvim je sigurno
da primena konvektivnih metoda dijalize smanjuje predijalizni serumski nivo
beta-2 mikroglobulina. Izgleda da primena ovih metoda takođe smanjuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela (slika 35).
Međutim, dokazi dolaze iz retrospektivnih studija, pri čemu mnoge od
njih imaju metodološke nedostatke u pogledu upotrebljenih dijagnostičkih
kriterijuma za amiloidozu i adekvatnosti izbora bolesnika uključenih u studije. Dakle, još uvek nemamo pouzdan odgovor da li specifični dijalizni tretman može uticati na dugoročni proces razvoja dijalizne amiloidoze. Isto tako,
274
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 35. Ruka bolesnice sa sindromom karpalnog tunela
(Ljubaznošću dr Milorada Radojevića)
činjenica je da primena konvektivnih procedura ne dovodi do regresije već
nastalih lezija u sklopu dijalizne amiloidoze, ni do njene potpune prevencije.
Ipak, u odsustvu bolje metode, kao što je selektivna adsorpcija beta-2 mikroglobulina, konvektivne metode dijalize ostaju najbolja raspoloživa alternativa
za prevenciju dijalizne amiloidoze. Pitanje uticaja modaliteta dijalize na razvoj
i progresiju dijalizne amiloidoze treba razjasniti u novim, prospektivnim kliničkim studijama u kojima bi bile iskorišćene nove metode za dijagnostiku,
kao što je beta-2 mikroglobulin scintigrafija. Do tada, jedini uspešan tretman
dijalizne amiloidoze ostaje transplantacija bubrega, koja zaustavlja dalju progresiju ove bolesti, a prema nekim izveštajima dovodi i do njene regresije.
Ðperiferna neuropatija
Postoji nekoliko izveštaja o poboljšanju ili stabilizaciji periferne uremijske
neuropatije kod bolesnika dijalizovanih visoko-permeabilnim membranama.
U osnovi ovoga može biti efikasnija eliminacija neidentifikovanih uremijskih
275
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
neurotoksina veće molekulske mase. Povoljan efekat hemofiltracije na uremijsku polineuropatiju nije potvrđen u svim studijama.
Ðretinopatija
U nekim kliničkim studijama pokazan je povoljan uticaj lečenja hemofiltracijom na proliferativnu dijabesnu retinopatiju. Ovo se objašnjava boljom
kontrolom arterijske hipertenzije i ređim fluktuacijama krvnog pritiska tokom
hemofiltracije.
Ðinfekcije
Povećana incidencija infekcija u dijalizovanoj populaciji utvrđena je brojnim kliničkim studijama. Bolesnici koji se dijalizuju sintetskim membranama
imaju nižu incidenciju infektivnih komplikacija i manju stopu mortaliteta uzrokovanog infektivnim komplikacijama, u odnosu na bolesnike koji se dijalizuju
kuprofanskim membranama. Glavni razlog za povećanu incidenciju infekcija,
kod bolesnika koji se leče dijalizom, je poremećena funkcija polimorfonuklearnih leukocita. Za razliku od celuloznih membrana, primena polisulfonskih i
poliamidskih membrana dovodi do manjeg stepena degranulacije polimorfonuklearnih leukocita. Jedan od bitnih uzroka disfunkcije granulocita kod
dijalizovanih bolesnika je prisustvo proteina koji inhibišu funkciju granulocita
(inhibišući protein granulocita sa MT 28000 D i inhibišući protein degranulacije sa MT 14000 D). Zbog svoje molekulske mase ovi proteini se eliminišu samo
preko visoko-permeabilnih membrana.
Ðanemija
U više kliničkih studija, uključujući i prospektivne, randomizovane studije, utvrđeno je da primena visoko-permeabilnih polisulfonskih membrana ili
hemodijafiltracije, dovodi do značajnog poboljšanja anemije i boljeg odgovora bolesnika na terapiju sa stimulatorima eritropoeze. Poboljšanje odgovora
na eritropoetin objašnjava se većom ostvarenom dozom dijalize i većim ste276
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
penom biokompatibilnosti dijaliznog sistema, odnosno smanjenjem stepena hronične mikroinflamacije koja može biti jedan od uzroka rezistencije na
eritropoetin. Moguće je da se radi i o efikasnijoj eliminaciji uremijskih toksina
veće molekulske mase koji mogu imati inhibitorno dejstvo na eritropoezu.
Isto tako, sintetske, visoko-permeabilne membrane za dijalizu dovode do manje aktivacije koagulacione kaskade i manje agregacije trombocita, odnosno
do manjeg gubitka krvi i gvožđa zbog tromboza u dijalizatoru. Povoljan uticaj
primene visoko-permeabilnih membrana za dijalizu na anemiju nije potvrđen
u svim studijama.
Ðhiperlipidemija
U nekoliko studija pokazano je da primena visoko-permeabilnih membrana, za razliku od celuloznih, dovodi do intradijaliznog smanjenja koncentracije triglicerida u serumu bolesnika lečenih dijalizom. Ovaj efekat je potvrđen i u dugoročnim studijama u kojima je pokazano da je serumski nivo
triglicerida niži kod bolesnika koji se dijalizuju visoko-permeabilnim membranama. Verovatno je u osnovi ovog efekta efikasnija eliminacija inhibitora
lipoproteinske lipaze sa posledičnim povećanjem aktivnosti lipaze u serumu.
Tehnička kompleksnost procedure
On-line proizvodnja supstitucione tečnosti isključuje potrebu za rukovanjem sa kesama komercijalno proizvedene tečnosti i njihovo skladištenje. Supstituciona tečnost se može koristiti za tretman epizoda hipotenzije i ispiranje
dijalizatora, što isključuje potrebu primene komercijalnih infuzionih rastvora.
Indikacije i doziranje hemofiltracije
Glavna indikacija za primenu intermitentne hemofiltracije je terminalna
renalna insuficijencija.
Imajući u vidu napred opisane prednosti, hemofiltracija je metoda koja
se bira za lečenje bolesnika sa kardiovaskularnom nestabilnošću tokom dija277
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
lize. Hemofiltraciju takođe treba primenjivati kod bolesnika sa malom telesnom težinom. Kod ovih bolesnika primenom ove metode lečenja moguće je
ostvariti vrlo prihvatljive vrednosti indeksa urea Kt/V, odnosno efikasnu eliminaciju malih molekula, uz istovremeno korišćenje superiornosti ove metode
u eliminaciji uremijskih toksina veće molekulske mase.
Primena predilucione hemofiltracije može biti pogodna i kod postojanja hiperviskoznosti krvi različitog uzroka. Dilucija krvi pre filtera omogućava
ostvarivanje adekvatne stope ultrafiltracije i izbegavanje tromboze unutar dijalizatora.
Hemofiltracija je vrlo efikasna metoda za uklanjanje aluminijuma iz krvi
bolesnika koji su na terapiji desferioksaminom. Kompleks desferoksamina i
aluminijuma uklanja se 2-4 puta efikasnije korišćenjem visoko-permeabilnih
polisulfonskih u odnosu na celulozne membrane.
Privremena primena hemofiltracije može biti od koristi i u situacijama
kada je tokom jedne procedure potrebno ukloniti veće količine tečnosti. Ona
je takođe indikovana i posle dijagnostičke primene radiokontrastnih sredstava. Efikasnost eliminacije radiokontrasta iz cirkulacije bolesnika primenom
visoko-permeabilnih membrana znatno je veća (1,5 do 3 puta) u odnosu na
primenu celuloznih membrana.
U relativne indikacije za primenu ove metode spadaju: uremijska polineuropatija i teškoće u postizanju suve telesne težine bolesnika primenom
standardne dijalize.
Druge aplikacije hemofiltracije u kliničkoj praksi uključuju refrakternu
kardijalnu dekompenzaciju sa plućnim edemom, egzogene intoksikacije
i hepatičku komu. Kod hepatičke kome hemofiltracijom se uklanjaju žučne
kiseline i toksini srednje molekulske mase, što može dovesti do poboljšanja
pruritusa u primarnoj bilijarnoj cirozi i do poboljšanja encefalopatije.
Za razliku od difuzijskih i difuzijsko-konvektivnih procesa dijalize u kojima se kao parametar efikasnosti koristi indeks urea Kt/V, još uvek ne postoji
univerzalno prihvaćen parametar efikasnosti za čiste konvektivne procedure
kao što je hemofiltracija. Dakle, sporno je pitanje da li se u propisivanju doze
hemofiltracije kao parametar može koristiti indeks urea Kt/V, koji se uobičajeno koristi u propisivanju doze hemodijalize. U kliničkim studijama poka278
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
zano je da se adekvatan nutricioni status bolesnika lečenih hemofiltracijom
ostvaruje pri vrednostima indeksa urea Kt/V od 1,0. Pri ovakvim vrednostima
indeksa Kt/V nutricioni parametri bolesnika lečenih predilucionom hemofiltracijom ne razlikuju se značajno od nutricionih parametara bolesnika lečenih high-flux dijalizom i ostvarenom vrednošću indeksa urea Kt/V od 1,4. U
proceni efikasnosti hemofiltracije, kod postdilucione hemofiltracije pravilo bi
moglo biti množenje željene vrednosti indeksa urea Kt/V sa volumenom distribucije ureje, a kod predilucione hemofiltracije množenje željene vrednosti
indeksa Kt/V sa udvostručenim volumenom distribucije ureje. Bolasco i saradnici su pokazali da kod bolesnika na predilucionoj hemofiltraciji postoji uska
korelacija između vrednosti indeksa urea Kt/V i nPCR, ali i još bolja korelacija između odnosa ukupnog volumena ultrafiltracije/suve težine bolesnika i
nPCR. Adekvatna depuracija postojala je kod svih bolesnika koji su imali odnos ukupan ultrafiltracioni volumen/suva telesna težina ≥ 1,3 po proceduri.
Ako se zna da je prosečan gubitak u telesnoj težini tokom jedne procedure
hemofiltracije oko 4,5%, onda to znači da volumen infuzione tečnosti tokom
jedne procedure treba da bude za 25% veći od suve telesne težine bolesnika.
Autori predlažu ovaj odnos kao jednostavan i pouzdan parametar adekvatnosti predilucione hemofiltracije. Dugoročnim praćenjem bolesnika lečenih
predilucionom hemofiltracijom takođe je utvrđena dobra korelacija ukupnog
ultrafiltracionog volumena koji se ostvari tokom jedne procedure hemofiltracije i vrednosti indeksa urea Kt/V. Dakle, u proceni efikasnosti predilucione
hemofiltracije mogu se koristiti oba parametra, nezavisno jedan od drugog.
Prema preporuci proizvođača i prema našem iskustvu, za izvođenje hemofiltracije koriste se sledeći parametri:
t
t
t
filteri sa visoko-permeabilnim membranama velike površine (npr. HDF
100s, Polyflux 21)
protok krvi 350-450 ml/min,
prediluciona tehnika sa ukupnim ultrafiltracionim volumenom koji
je za 20% veći od telesne težine bolesnika, uz adekvatnu nadoknadu
supstitucione tečnosti.
279
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Za izvođenje predilucione hemofiltracije Bolasco i saradnici koriste on-line proizvedenu supstitucionu tečnost sledećeg sastava (mmol/l): natrijum
138-140, kalijum 1-2, hlorid 108-109,5, kalcijum 1,50-1,75, magnezijum 1,5,
bikarbonat 30-34, acetat 3, i glukoza 0-5,5.
Ovi parametri mogu se menjati u skladu sa individualnim potrebama bolesnika.
Prediluciona on-line hemofiltracija je nova metoda ekstrakorporalne depuracije krvi sa kojom još uvek nema dovoljno kliničkog iskustva. S tim u vezi,
moguće je da će se indikaciono područje i preskripcija dijalize za ovu metodu
lečenja terminalne renalne insuficijencije u budućnosti menjati. Bez obzira na
to, sasvim je sigurno da prediluciona on-line hemofiltracija predstavlja bezbednu i efikasnu metodu lečenja, čije će pridodavanje repertoaru metoda
ekstrakorporalne depuracije krvi omogućiti veću individualizaciju tretmana.
NEDOSTACI HEMOFILTRACIJE
Komplikacije
Ðsepsa i pirogene reakcije
Prisustvo bakterijske kontaminacije u supstitucionoj tečnosti može dovesti do pojave sepse i pirogenih reakcija.
Pirogene reakcije se karakterišu pojavom jeze, drhtavice, febrilnosti, povraćanja i arterijske hipotenzije. Ove reakcije mogu se javiti i kod primene komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti i relativno često imaju ozbiljno
kliničko ispoljavanje i fatalan ishod. Prema Registru Zapadne Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod primene komercijalne supstitucione tečnosti
bila je 0,19%, pri čemu su neke reakcije bile jako ozbiljne i imale su smrtni
ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi i smrtni ishod kod 12 bolesnika).
Za razliku od on-line proizvedene supstitucione tečnosti koja se upotrebljava odmah, kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti uvek postoji
vremenski interval između proizvodnje i upotrebe, tokom kojeg je moguć razvoj bakterija.
280
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Bezbednost primene on-line proizvedene supstitucione tečnosti potvrđena je u više kliničkih studija i tokom dugogodišnje primene. Pizzarelli
i saradnici nisu registrovali ni jednu epizodu pirogenih reakcija tokom 4000
procedura dijalize sa primenom oko 11 000 litara ove tečnosti. Greenwood
i saradnici su tokom 55 000 dijaliza sa infuzijom on-line proizvedene supstitucione tečnosti, registrovali samo 8 pirogenih reakcija, pri čemu su sve bile
izazvane nepoštovanjem procedure dezinfekcije mašina za dijalizu. Smatra se
da su u osnovi mikrobiološkog kvaliteta ove vrste supstitucione tečnosti, efikasnost procesa hladne sterilizacije i odsustvo perioda između proizvodnje
i primene iste. Bakterijska kontaminacija on-line proizvedene supstitucione
tečnosti ipak je moguća i ona se dešava uglavnom zbog nepoštovanja procedura higijenskog rukovanja i mikrobiološkog nadzora.
Ðdehidratacija i hiperhidratacija
S obzirom na visoku hidrauličnu permeabilnost membrana koje se koriste u hemofiltraciji, greške u volumetrijskom sistemu mašine mogu dovesti
do brzih i opasnih poremećaja intravaskularnog volumena, odnosno do dehidratacije ili hiperhidratacije bolesnika. Stoga je, uprkos visokoj bezbednosti sistema za kontrolu ultrafiltracije, neophodno kliničko praćenje bolesnika
tokom procedure hemofiltracije. Intradijalizno praćenje telesne težine putem
krevet vage danas se praktično više ne primenjuje u kliničkoj praksi.
Ðkomplikacije vezane za sastav supstitucione tečnosti
Neadekvatna priprema supstitucione tečnosti, posebno u sistemu on-line proizvodnje, može rezultovati pogrešnim elektrolitskim i puferskim sastavom iste. S obzirom na veliki volumen supstitucione tečnosti koju bolesnik
prima tokom jedne procedure on-line hemofiltracije, ovakve greške mogu
imati vrlo ozbiljne posledice koje su prikazane u tabeli (tabela 14).
281
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Tabela 14. Komplikacije uzrokovane pogrešnim sastavom supstitucione tečnosti
vrsta poremećaja
kliničke manifestacije
hipernatrijemija
žeđ, arterijska hipertenzija, glavobolja, povraćanje,
tahikardija, konvulzije, koma
hiponatrijemija
hipotenzija, mišićni grčevi, hemoliza, sindrom disekvilibrijuma
hiperkalijemija
srčana aritmija
hipokalijemija
srčana aritmija
hiperkalcijemija
sindrom tvrde vode, hipertenzija, srčane aritmije, metastatske
kalcifikacije
hipokalcijemija
hipotenzija, tetanije, hiperparatireoidizam
hipermagnezijemija
hipotenzija, povraćanje, smetnje vida, mišićna slabost,
ataksija, aritmije
hipomegnezijemija
hiperparatireodizam
hipoglikemija
osećaj gladi, drhtavica, preznojavanje
metabolička alkaloza
mučnina, povraćanje, letargija
U on-line procedurama ove greške uglavnom proizilaze iz neadekvatnog
sastava tečnosti za dijalizu od koje se supstituciona tečnost pravi. Tako na primer, male promene u koncentraciji kalcijuma i kalijuma u kiselom delu elektrolitskog rastvora mogu dovesti do nefiziološke koncentracije bikarbonata u supstitucionoj tečnosti ali one ne aktiviraju alarmni sistem mašine. U cilju izbegavanja ovih grešaka neophodna je redovna kontrola sistema za kalibraciju mašine.
Ðtromboza u filteru
Zbog visoke stope ultrafiltracije tokom hemofiltracije povećava se rizik
od zgrušavanja krvi unutar filtera. Ovaj rizik je veći kod bolesnika sa većom
viskoznošću krvi (npr. dobra korekcija anemije) i kod postdilucione tehnike
hemofiltracije. Hiperviskoznost krvi dovodi do smanjenja brzine protoka krvi
u perifernim delovima filtera sa posledičnim zgrušavanjem krvi u nekim kapilarima. U cilju prevencije zgrušavanja krvi u filteru potrebno je obezbediti
veće brzine protoka krvi ili diluciju krvi pre ulaska u filter (prediluciona tehnika nadoknade supstitucione tečnosti).
282
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Ðalergijske reakcije
U literaturi postoji značajan broj izveštaja o hipersenzitivnim reakcijama
kod bolesnika dijalizovanih sa membranom od poliakrilonitrila (AN69). Neke
od ovih reakcija imaju vrlo ozbiljan ili fatalan ishod. Dešavaju se tokom prvih
nekoliko minuta dijalize i češće su i ozbiljnije kod bolesnika koji se leče ACE
inhibitorima. Izuzetno su retki izveštaji o ovakvim reakcijama kod bolesnika
koji se dijalizuju visoko-permeabilnim membranama od drugih sintetskih
materijala. Postoje dokazi o pojačanoj sintezi bradikinina posle izlaganja krvi
kontaktu sa membranom AN69. Inhibitori angiotenzin konvertaze usporavaju degradaciju bradikinina pa je njihova primena apsolutno kontraindikovana
kod bolesnika koji se dijalizuju primenom ove membrane.
Uticaj na farmakokinetiku
Poznavanje podataka o eliminaciji lekova tokom hemofiltracije značajno
je radi ostvarivanja adekvatne terapijske koncentracije leka u krvi i izbegavanja toksičnih efekata leka. Ovi podaci, nažalost, poznati su za mali broj lekova.
Na eliminaciju leka preko membrane za dijalizu utiču sledeće karakteristike leka: molekulska masa, stepen vezivanja za proteine krvi, volumen
distribucije, električni naboj, rastvorljivost u vodi i lipidima i vezivanje za dijaliznu membranu.
Molekulska masa leka pouzdan je predskazatelj njegove transportabilnosti preko membrane hemofiltera. Inulin je molekula koja lako prolazi kroz
polisulfonsku membranu hemofiltera. Dakle, skoro svi lekovi sa molekulskom
masom manjom od molekulske mase inulina prolaziće kroz ovu membranu
i njihova eliminacija iz cirkulacije uglavnom će biti limitirana stepenom vezivanja za nefiltrabilne proteine krvi. Lekovi vezani za nefiltrabilne proteine
krvi ne eliminišu se preko membrane hemofiltera. Stepen vezivanje lekova
za cirkulišuće proteine uglavnom je poznat za zdrave osobe. Poznato je da
mnogi faktori, uključujući uremiju, mogu uticati na stepen vezivanja leka za
proteine krvi.
283
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Pored veličine pora, na koeficijent propustljivosti membrane za lek, utiče
i vrsta materijala od koga je membrana napravljena. Koeficijent propustljivosti za neke lekove različit je kod polisulfonske u odnosu na poliamidsku i poliakrilonitrilnu membranu.
Na eliminaciju leka preko membrane hemofiltera utiče i interakcija leka
sa membranom, odnosno električni naboj leka. Tako npr. polikatjonski antibiotik gentamicin ima koeficijent propustljivosti 0,94 umesto 1,0 kako se to
očekuje na osnovu njegove molekulske mase. Isto tako, anjonski antibiotici
kao što su penicilini i cefalosporini, mogu imati koeficijent propustljivosti iznad 1,0 umesto očekivanih 1,0.
Na stepen eliminacije leka tokom hemofiltracije mogu uticati i adsorpcione karakteristike membrane. Poseban afinitet za adsorpciju lekova pokazuje
membrana AN69.
U kliničkoj praksi najviše je ispitivana dijazibilnost vankomicina i desferoksamina. Zbog molekulske mase od 1486 daltona vankomicin se ne transportuje preko nisko-permeabilnih membrana za dijalizu. Međutim, u nekoliko
studija pokazano je pojačano uklanjanje ovog leka tokom dijaliza visoko-permeabilnim membranama (AN69 ili polisulfonska membrana). Dakle, kod bolesnika koji se dijalizuju primenom visoko-permeabilnih membrana, uobičajeno doziranje ovog leka u terminalnoj renalnoj insuficijenciji (500-1000 mg
na 5-8 dana) može biti nedovoljno za postizanje terapijske koncentracije leka
u serumu. Zbog toga neki autori preporučuju da se kod primene dijalize visoko-permeabilnim membrana inicijalno primeni doza od 20 mg/kg telesne težine, a da se posle svake dijalize da suplementarna doza od 500 mg. Sa takvim
doziranjem postiže se predijalizni serumski nivo vankomicina od 10-20 μg/ml
tokom perioda od najmanje 3 nedelje. Drugi autori smatraju, da zbog široke
tkivne distribucije i sporog transfera ovog leka između tkivnih kompartmana,
postoji značajan postdijalizni porast serumske koncentracije vankomicina,
koji isključuje potrebu za administraciju suplementarnih postdijaliznih doza
leka. Ovo mišljenje potkrepljuju činjenicom da se sedam dana posle aplikacije
pojedinačne doze vankomicina serumska koncentracija ovog leka kreće od
4 do 10 μg/ml. Međutim za lečenje stafilokoknih infekcija neophodno je da
serumska koncentracija vankomicina bude 15 μg/ml.
284
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Dijalizna kinetika mnogih lekova još uvek nije poznata i predmet je intenzivnog istraživanja. U situaciji kada ona nije poznata, potrebno je izbegavati predijaliznu parenteralnu administraciju lekova i gde god je to moguće
kontrolisati predijaliznu serumsku koncentraciju leka (posebno za lekove sa
uskim terapijskim indeksom).
Gubitak proteina i drugih supstancija
Serumski nivo albumina jedan je od najznačajnijih pokazatelja nutricionog statusa kod bolesnika lečenih hemodijalizom. Jedan od faktora, koji može
interferirati sa metabolizmom proteina, jeste mogući gubitak albumina kroz
dijaliznu membranu ili putem adsorpcije na membranu, posebno u slučajevima konvektivnih tretmana u kojima se koriste visoko propusne membrane.
Isto tako, tokom hemodijalize dolazi do gubitka aminokiselina (filtracijom) i
proteina i poznato je da su u ultrafiltratu krvi prisutne skoro sve amino-kiseline.
Gubitak amino-kiselina i proteina tokom standardne hemodijalize kvantitativno nije značajan. Tokom jedne dijalizne procedure izgubi se 6-12 grama
aminokiselina, 2-3 grama peptida i 1-2 grama proteina. Zahvaljujući niskim
vrednostima koeficijenta propustljivosti membrane za albumine (0,0010,003) njihov gubitak je mali i kreće se od 40 do 120 mg/l ultrafiltrata.
Zbog velike propustljivosti membrana koje se koriste u hemofiltraciji i
veće količine ultrafiltrata koja se stvara tokom jedne procedure, postojala je
bojazan od značajnijeg gubitka proteina iz organizma bolesnika. Istraživanja
Sanor-a i saradnika pokazala su da je gubitak albumina tokom procedure on-line hemofiltracije manji od 3 grama i da je on značajno niži u predilucionoj u
odnosu na postdilucionu formu on-line hemofiltracije (1,7 g vs 2,9 g). Takođe
je zapažena korelacija između visine transmembranskog pritiska i gubitka albumina, pri čemu ista vrednost transmembranskog pritiska u postdilucionoj
hemofiltracije dovodi do većeg gubitka albumina u poređenju sa predilucijskom hemofiltracijom. Ipak, utvrđeno je da bolesnici posle višemesečnog
lečenja hemofiltracijom imaju normalnu serumsku koncentraciju niskomolekularnih proteina. Isto tako, utvrđeno je, da je nutricioni status bolesnika,
koji se dijalizuju primenom poliakrilonitrilnom membranom, bolji nego kod
285
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
bolesnika koji se dijalizuju celuloznim membranama. Dakle, izgleda da gubitak proteina tokom dijaliza visoko-permeabilnim membranama nema klinički
značaj. Značajan gubitak proteina registrovan je jedino u slučajevima višekratne upotrebe istog dijalizatora sa visoko-permeabilnom polisulfonskom
membranom koji je resterilisan sa hipoholoritom i formaldehidom.
Tokom hemodijalize primenom visoko-permeabilnih membrana takođe
dolazi do gubitka hidrosolubilnih vitamina. Gubitak vitamina sa antioksidativnim delovanjem (npr. vitamina C) može dovesti do disbalansa prooksidacionog i antioksidacionog sistema sa posledičnim pojačanjem oksidativnog stresa i akumulacijom AGE. Ovaj problem može se rešiti postdijaliznom suplementacijom ovih supstancija ili primenom reinfuzije regenerisanog ultrafiltrata.
Farmakoekonomski aspekt
Cena predilucione hemofiltracije znatno je viša od cene standardne hemodijalize (2,5 puta) i nešto viša od cene "high-flux"dijalize. Zahvaljujući on-line proizvodnji supstitucione tečnosti prediluciona hemofiltracija znatno je
jeftnija od konvencionalne postdilucione hemofiltracije sa korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti. Pri razmatranju cene ove metode lečenja treba imati u vidu njene brojne prednosti u odnosu na standardnu hemodijalizu. U finalnu cenu tretmana dijalize pored cene pojedinačne
procedure ulazi i cena za zbrinjavanje komplikacija vezanih za sam tretman
i kvalitet života bolesnika, odnosno stepen rehabilitacije koji tretman obezbeđuje. Dakle, bez obzira na višu cenu pojedinačne procedure evidentno je
da primena predilucione hemofiltracije, pored medicinskog, može imati i ekonomsko opravdanje.
286
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. On-line hemofiltration in chronic renal failure:
Advantages and limits. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):387-97.
Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. Pre-dilution haemofiltration - the Sardinian
multicentre studies: present and future. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl
2):55-9.
Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. Predilution haemofiltration - the Sardinian
Multicentre Study: comparisons between haemofiltration and haemodialysis during
identical Kt/V and session times in a long-term cross-over study. Nephrol Dial
Transplant 2001; 16:1207-13.
Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, et al. Comparison between hemofiltration
and hemodiafiltration in a long-term prospective cross-over study. J Nephrol
2004;17(3):414-22.
Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, et al. On-line predilution hemofiltration versus
ultrapure high-flux hemodialysis: a multicenter prospective study in 23 patients.
Blood Purif 1997; 15:169-81.
Alvarez-Lara MA, Martin-Malo A, Espinoza M, et al. Blood pressure and body
water distribution in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2001;
16(Suppl 1):94-7.
Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept
derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.
Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept
derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):41-6.
Barth HR. Pros and cons of short, high efficiency, and high flux dialysis. In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.
Barth HR. Pros and cons of short, high efficiency, and high flux dialysis. In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.
Basile C, Giordano R, Vernaglione L, et al. Efficacy and safety of haemodialysis
treatment with the Hemocontrol biofeedback system: a prospective medium-term
study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:328-34.
Basile C. Should relative blood volume changes be routinely measured during the
dialysis session? Nephrol Dial Transplan 2001; 16:10-2.
Baz M, Durand C, Ragon A, et al. Using ultrapure water in hemodialysis delays
carpal tunnel syndrome. Int J Artif Organs 14:681, 1991.
Beerenhout C, Luik A, Jeuken-Martens S et al. Pre-dilution on-line
haemofiltration vs low-flux haemodialysis: a radnomizedprospective study. Nephrol
Dial Transplant 2005;20(6):1155-63.
287
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
15. Bertoux F, Gellert R, Jones E, et al. Epidemiology and demography of treated
end-stage renal failure in the elderly, from the European Renal Association (ERAEDTA) Registry. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 7):S65-S68.
16. Bohe J, Joly MO, Arkouche W, et al. Hemodialysis with the biocompatible high
permeability AN-69 membrane does not alter plasma insulin-like growth factor-I
and insulin-like growth factor binding protein-3. Nephrol Dial Transplant 2001;
16:590-4.
17. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemofiltration: Kt/V
or infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):60-4.
18. Bonforte G, Beretta M, Baj A, et al. Anemia and hemodiafiltration with on-line
production of infusion fluid (abstract). Nephrol Dial Transplat 1997; 12:A168.
19. Bonomini N, Coli L, Feliciahgeli A, et al. Long-term comparative evaluation of
synthetic and cellulosic membranes in dialysis. Int J Artif Org 1994;17(7):392-8.
20. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int
2000;58(Suppl 76):60-5.
21. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based
dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in
ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.
22. Chan JCM. Hemofiltration in children. Int J Artif Organs 1998;21(7):371-7.
23. Daugirdas JT. Dialysis hypotension: a hemodynamic analysis. Kidney Int
1991;39:233-46.
24. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney
Int 2000; 58(Suppl 76):47-59.
25. Drueke TB. β2-Microglobulin and amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2000;
15(Suppl 1):17-24.
26. Efvergren M, Gutierrez A, Ahlberg M, et al. Effect of haemodialysis and high
volume, on-line hemofiltration on intra- and interdialytic side effects: a singleblind,cross-over study. J Am Soc Nephrol 1998; 9:206A.
27. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution
fluids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications
of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York, 2000; 29-40.
28. Fourtounas C, Kopelias I, Dimitriadis G, et al. The impact of dialysers on the
anaemia of haemodialysis patients (letter). Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1077.
29. Goicoechea M, Martin J, de Sequera P, et al. Role of cytokines in the response to
erythropoetin in hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54:1337-43.
30. Golper AT, Marx AM, Shuler C, et al. Drug dosage in dialysis patients. In: Drukker,
Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht, 1996; 750-820.
31. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000; 58(Suppl
76): S3-S18.
288
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
32. Haag-Weber M, Cohen G, Horl WH. Clinical significance of granulocyte-inhibiting
proteins. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):15-6.
33. Haag-Weber M, Mai B, Deppisch R, et al. Studies of biocompatibility of different
dialyzer membranes: role of complement system, intracellular calcium and inositoltriphosphate. Clin Nephrol 1994;41(4):245-51.
34. Hakim RM, Stannard D, Port F, et al. The effect of the dialysis membrane
on mortality of chronic hemodialysis patients (CHD) in the U.S.. Kidney Int
1996;50:566-70.
35. Henderson LW. Hemofiltration and the middle molecule. Blood Purif
1999;17:175-7.
36. Henderson LW. Hemofiltration and the middle molecule. Blood Purif 1999;
17:175-7.
37. Henderson WL. Biophysiscs of ultrafiltration and hemofiltration In: Drukker,
Parsons and Maher. Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer
Academic Publishers, Dordecht, 1996;114-45.
38. Hoenich AN, Woffindin C, Ward KM. Dialysers. In: Maher FJ (ed). Replacement of
renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1989;144-80.
39. Hrvačević R, Butorajac J. Dijalizatori. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,
1995; 15-20.
40. Hrvačević R, Veljančić Lj, Radojević M. Adekvatnost hemofiltracije. Acta Fac Med
Naiss 1988; (Suppl.1):38-41.
41. Ifudu O, Feldman J, Friedman EA. The intensity of hemodialysis and the response
to erythropoietin in patients with end-stage renal disease. N Engl J Med 1996;
334:420-5.
42. Kazama JJ, Maruyama H, Gejyo F. Reduction of circulating β2-microglobulin level
for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001;
16(Suppl 4):31-5.
43. Koda Y, Nishi S, Miyaaki S, et al. Switch from conventional to high-flux membrane
reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney
Int 1997; 52:1096-101.
44. Laville M, Fouque D. Nutritional aspects in hemodialysis. Kidney Int
2000;58(Suppl 76):133-9.
45. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial
Transplant 2000; 15(Suppl 2):45-8.
46. Ledebo I. Hemofiltration redux. Blood Purif 1999; 17:178-81.
47. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther,
1999; 6(2):195-208.
48. Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artif
Organs 1998;22(1):20-5.
289
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
49. Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical benefit vs increased complexity
and risk. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2101-5.
50. Lemke HD, Grassmann A, Vienken J, et al. Biocompatibility - clinical aspect. In:
Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th
ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 734-49.
51. Leunissen KML, Kooman JP, van der Sande FM. Acute dialysis complications. In:
Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New
York, 2000; 69-88.
52. Leypoldt JK, Cheung AK, Carrol C, et al. Effect of dialysis membranes and middle
moleculae removal on chronic hemodyalisis patients survival. Am J Kidney Dis
1999;33:349-55.
53. Leypoldt JK. Solute fluxes in different treatment modalities. Nephrol Dial
Transplant 2000; 15 (Suppl 1):3-9.
54. Locatelli F, Altieri P, Andrulli S et al. Hemofiltration and hemodiafiltration reduce
intradialytic hypotension. J Am Soc Nephrol 2010;21(10):1798-807.
55. Locatelli F, Andrulli S, Pecchini F, et al. Effect of high-flux dialysis on the anaemia
of haemodialysis pateints. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1399-409.
56. Locatelli F, Bommer J, London GM, et al. Cardiovascular disease determinants
in chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant
2001; 16:459-68.
57. Locatelli F, Colzani S, D'Amico M, et al. Sodium balance during extracorporeal
dialysis. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):345-51.
58. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Relevance of the conductivity kinetic model
in the control of sodium pool. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):89-95.
59. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by
convective techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):37-44.
60. Locatelli F, Manzoni C, Di Filippo S, et al. On-line monitoring and convective
treatment modalities: short-term advantages. Nephrol Dial Transplant 1999;
14(Suppl 3):92-7.
61. Locatelli F, Manzoni C. Treatment modalities in comparison: when do clinical
differences emerge? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):29-35.
62. Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Cardiovascular disease in chronic renal
failure: the challenge continues. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 5):69-80.
63. Locatelli F, Mastrangelo F, Rebatelli B, et al. Effects of different membranes and
dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters.
Kidney Int 1996;50:1293-8.
64. Maduell F, del Pozo C, Garcia H, et al. Change from conventional
haemodiafiltration to on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1999;
14:1202-7.
290
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
65. Maggiore Q, Pizzarelli F, Datollo P, et al. Cardiovascular stability during
haemodialysis, haemofiltration and haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant
2000; 15(Suppl 1):68-73.
66. Massy ZA. Importance of homocysteine, lipoprotein (a) and non-classical
cardiovascular risk factors (fibrinogen and advanced glycation end-products) for
atherogenesis in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 5):81-91.
67. Meert N, Eloot S, Waterloos MA et al. Effective removal of protein-bound
uraemic solutes by different convective strategies: a prospective trial. Nephrol Dial
Transplant 2009;24(2):562-70.
68. Miyata T, Kurokawa K, Van Ypersele de Strihou C. Relevance of oxidative and
carbonyl stress to long-term uremic complication. Kidney Int 2000;58(Suppl
76):120-5.
69. Miyata T, Saito A, Kurokawa K, et al. Advanced glycation and lipoxidation end
products: reactive carbonyl compounds-related uraemic toxicity. Nephrol Dial
Transplant 2001; 16(Suppl 4):8-11.
70. Miyata T, Ueda Y, Saito A, et al. Carbonyl stress and dialysis-releted amyloidosis.
Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):25-8.
71. Mujais SK. Protein permeability in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;
15(Suppl 1):10-4.
72. Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, et al. Oxidative stress and haemodialysis:
role of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant
2001; 16:335-40.
73. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis.
Artif Organs 1995; 19(11):1143-61.
74. Oštrić V. Fizički principi hemodijalize. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,
1995;10-4.
75. Panichi V, Bianchi AM, Andreini B, et al. Biocompatibility evaluation of polyamide
hemofiltration. Int J Artif Organs 1999; 21(7):408-13.
76. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine
production. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):96-103.
77. Perez-Garcia R, Lopez-Gomez JM, Jofre R, et al. Haemodialysis dose, extracellular
volume control and arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl
1):98-101.
78. Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine
production in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):104-11.
79. Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, et al. Convective treatments with on-line
production of replacement fluid: a clinical experience lasting 6 years. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13:363-9.
80. Quellhorst EA, Schuenemann B, Mietzsch G. Long-term hemofiltration in "poor
risk" patients. Trans Am Soc Artif Organs 1987;33:758-64.
291
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
81. Quellhorst EA. Ultrafiltration-hemofiltration practice. In: Drukker, Parsons and
Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic
Publishers, Dordecht, 1996; 380-9.
82. Ramirez R, Carracedo J, Merino A et al. Microinflammation induces endothelial
damage in hemodialysis patients: the role of convective transport. Kidney Int
2007;72(1):108-13.
83. Reeves JH, Butt WW. A comparison of solute clearance during continuous
hemofiltration, hemodiafiltration, and hemodialysis using a polysulfone hemofilter.
ASAIO Journal 1995; 41:100-4.
84. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.
Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):31-6.
85. Santoro A, Canova C, Mancini E et al. Protein loss in on-line hemofiltration. Blood
Purif 2004;22(3):261-8.
86. Santoro A, mancini E, Bibiano L et al. Online convective therapies:results from a
hemofiltration trial. Contrib Nephrol 2005;149:51-7.
87. Santoro A, Mancini E, Bolzani R et al. The effect of on-line high-flux
hemofiltration versus low-flux hemodialysis on mortality in chronic kidney failure: a
small randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2008;52(3):507-18.
88. Santoro A, Mancini E, Zucchelli P. The impact of hemofiltration on the systemic
cardiovascular response. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):49-54.
89. Schaeffer J, Koch KM. Organ and metabolic complications: β2-microglobulin
amyloidosis. In: Drukker, Parsons and Maher(eds). Replacement of renal function
by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 1290-303.
90. Schindler R, Lonnemann G, Schaffer J, et al. The effect of ultrafiltered dialysate
on cellular content of interleukin-1 receptor antagonist in patients on chronic
hemodialysis. Nephron 1994;68:229.
91. Schneditz D, Levin NW. Keep your temper: how to avoid heat accumulation in
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:7-9.
92. Shaldon S, Deschodt G, Branger B, et al. Haemodialysis hypotension: interleukin
hypothesis restated. Proc EDTA-ERA 1985; 22:29.
93. Sigler HM, Teehan PB, Daugirdas TJ, et al. Slow Continuous Therapies. In:
Daugirdas TJ, Ing ST (eds). Handbook of Dialysis, 2nd ed, Little, Brown and
Company, Boston, 1994;169-97.
94. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE
levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:9991008.
95. Stein G. Comparison of aluminium removal between hemodialysis with
polycarbonate low flux membrane and hemofiltration with polysulfone high flux
membrane in end-stage renal failure patients. Clin Nephrol 1997;47(2):133-4.
292
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
96. Teraoka S, Mineshima M, Hoshino T, et al. Can cytokines be removed by
hemofiltration or hemoadsorption? ASAIO Journal 2000; 46:448-51.
97. Van Kuijk WHM, Hillion D, Savoiu C, et al. Critical role of the extracorporeal
blood temperature in the hemodynamic response during hemofiltration. J Am Soc
Nephrol 1997; 8:949-55.
98. Van Ypersele de Strihou, Jadoul M, Garbar C. Morphogenesis of joint β2microglobulin amyloid deposits. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl 4):3-7.
99. Vaslaki L, Karatson A, Voros P, et al. Can sterile and pyrogen-free online substitution fluid be routinely delivered? A multicentric study on the
microbiological safety of on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000;
15(Suppl 1):74-8.
100. Wiesholzer M, Harm F, Hauser AC, et al. Inappropriately high plasma leptin levels
in obese haemodialysis patients can be reduced by high flux haemodialysis and
haemodiafiltration. Clinical Science 1998;94:431-5.
101. Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. Efficacy of hemodiafiltration. Nephrol Dial
Transplant 2001; 16(Suppl 4):27-30.
102. Wizemann V, Lotz C, Techert F, et al. On-line haemodiafiltration versus low-flux
haemodialysis. A prospective randomizey study. Nephrol Dial Transplant 2000;
15(Suppl 1):43-8.
103. Woods HF, Nandakumar M. Improved outcome for haemodialysis patients treated
with high-flux membranes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):36-42.
104. Wratten ML, Tetta C, Ursini F, et al. Oxidant stress in hemodialysis: Prevention and
treatment strategies. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):126-32.
105. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. AGEs and carbonyl stress: potential
pathogenetic factors of long-term uraemic complications. Nephrol Dial Transplant
2000; 15(Suppl 2):7-11.
293
X
,17(1=,91,5(æ,0
+(02',-$/,=(
Racionalnost
U
prkos svim poboljšanjima učinjenim tokom proteklih nekoliko decenija,
morbiditet i mortalitet bolesnika koji se leče hemodijalizom još uvek je
značajno viši u odnosu na opštu populaciju i kreće se od 6% u Japanu do
23% u SAD. Isto tako, učestalost intra- i interdijaliznih komplikacija kod bolesnika lečenih konvencionalnim režimom intermitentne hemodijalize još uvek
je visoka, što ima negativan uticaj na kvalitet života ovih bolesnika. U skladu
sa preporukama EBPG pacijentu sa terminalnom renalnom insuficijencijom
neophodno je obezbediti najmanje tri hemodijalize nedeljno sa ukupnim
trajanjem od 12 sati najmanje, ukoliko ne postoji značajna rezidualna renalna
funkcija. Duže i/ili češće hemodijalize treba obezbediti pacijentima sa neregulisanom arterijskom hipertenzijom, uprkos uklanjanju viška tečnosti (nivo
dokaza III), neregulisanom hiperfosfatemijom (nivo dokaza III) i malnutricijom
(mišljenje). Dužinu i učestalost hemodijalize treba razmotriti i kod pacijenata
sa hemodinamskom ili kardiovaskularnom nestabilnošću (nivo dokaza II).
S druge strane, pod fiziološkim uslovima bubrezi rade 168 sati nedeljno,
a pacijenti sa terminalnom renalnom insuficijencijom dijaliziraju se samo 12
do 15 sati nedeljno. Ova nefiziološka doza dijalize održava alteracije u raznim
metaboličkim parametrima na nivou koji rezultuje relativno visokom stopom
295
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
mortaliteta. Ovako visoka stopa mortaliteta nameće potrebu iznalaženja
novih dijaliznih tehnika sa većim depurativnim potencijalima i preispitivanje
postojećeg režima lečenja hemodijalizom.
Režim od tri dijalize nedeljno, ustanovljen je tokom šezdesetih godina
prošlog veka na osnovu kombinacije rezultata fizioloških eksperimenata sa
logističkim, pragmatičnim i ekonomskim razlozima. Uprkos činjenici da ovakav režim dijaliza bolesnika održava u životu tokom više decenija, dijalizni
bolesnici još uvek imaju visoku stopu mortaliteta, loš funkcionalni status i
kvalitet života. Stoga je danas sasvim jasno da ovakav režim hemodijalize nije
fiziološki što može predstavljati ograničenje u pogledu daljeg poboljšanja
kvaliteta života i smanjenja stope morbiditeta i mortaliteta bolesnika lečenih
hemodijalizom. Isto tako, nove dijalizne tehnologije sa kojima raspolažemo
imaju veći stepen biokompatibilnosti i manju učestalost intradijaliznih komplikacija, što omogućava češću primenu hemodijalize.
Postoji veliki broj studija koje pokazuju da sa aktuelnim režimom
hemodijalize preživljavanje bolesnika korelira sa dužinom dijalizne sesije i
dozom dijalize (Kt/V). Isto tako, poznato je da se smrtni ishod češće dešava
ponedeljkom i utorkom, odnosno posle produženog intervala između dve
hemodijalize tokom vikenda. Naime, akumulacije tečnosti, elektrolita i uremijskih toksina tokom produženog interdijaliznog intervala povećavaju rizik
od iznenadne smrti. S druge strane, HEMO studija je pokazala da povećanje
doze pojedinačne dijalize ne daje očekivane benefite u pogledu stope morbiditeta i mortaliteta. Stoga se postavlja pitanje da li uvođenje intezivnijeg
režima hemodijalize odnosno veće doze dijalize ali realizovane kroz češće i/
ili duže dijalize, može uticati na smanjenje stope morbiditeta i mortaliteta te
na poboljšanje kvaliteta života bolesnika koji se leče hemodijalizom. Dobar
osnov za takav pristup su iskustva francuskih autora iz Tasina, publikovana
pre 25 godina, koja su pokazala da primena duže hemodijalize (3x 8 sati nedeljno) pored drugih benefita značajno smanjuje stopu mortaliteta u svim
dobnim skupinama bolesnika. Isto tako, režim hemodijalize na drugi dan,
uveden od strane Lecce-a i saradnika 1972. godine, omogućio je izbegavanje produženih interdijaliznih intervala i dao bolje rezultate u pogledu korekcije anemije, acido-baznog i nutricionog statusa kao i stope preživljavanja
296
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
bolesnika. Smanjenje stope mortalliteta primenom ovog režima hemodijalize potvrđeno je i u kasnijim studijama drugih autora. Dakle, danas je sasvim
jasno da režim hemodijaliza mora biti usklađen prema svakom pojedinačnom
bolesniku sa mogućnošću povećanja frekventnosti i/ili dužine dijalizne sesije.
Ovakav režim dijaliza obezbeđuje manje fluktuacije u volumnom i biohemijskom statusu bolesnika.
Novi režimi dijalize
Prvi podaci o primeni dnevne dijalize datiraju iz kasnih šezdesetih i ranih sedemdesetih godina prošlog veka. Prvi program kućne hemodijalize
započeo je tokom šezdesetih godina prošlog veka Shaldon u Engleskoj, a
tokom kasnijih godina on se proširio u Evropi i SAD. Ideja kratke dnevne dijalize simultano se razvila u Italiji, Holandiji i Francuskoj. Tokom poslednjih
godina interesovanje za ovaj režim hemodijalize ponovo raste zbog činjenice
da se sa primenom ovog režima više približavamo fiziologiji bubrega uz
mogućnost poboljšanja ishoda lečenja terminalne renalne insuficijencije.
U modalitete intezivnog režima hemodijalize spadaju:
1. Kratka dnevna hemodijaliza (šest do sedam puta nedeljno po 2 do 3 sata).
Kod primene ovog režima dijalize obično se koriste dijalizatori sa
velikom površinom membrane (~2 m2), protokom krvi od 400 do 500
ml/min i protokom dijalizne tečnosti od 500 do 800 ml/min. Dijalizne
sesije mogu se izvoditi u centru ili kod kuće, a u većini studija ukupno
vreme dijalize bilo je jednako vremenu dijalize koju je pacijent imao na
konvencionalnom režimu.
2. Duga noćna hemodijaliza (6 do 7 puta nedeljno po 6-10 sati)
3. Duga intermitentna hemodijaliza (tri puta nedeljno sa trajanjem
pojedinačne dijalizne procedure > 5,5 sati)
Primena dnevnog režim hemodijaliza limitirana je nekomplijantnošću
bolesnika, te nedovoljnim brojem dijaliznih centara, finansijskim resursima i
brojem kvalifikovanog medicinskog osoblja. Zbog toga mnogi autori prefe297
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
riraju isti broj dijaliza ali sa produženim trajanjem (noćna dijaliza tri puta nedeljno sa dijaliznim sesijama trajanja 6 do 10 sati). Svi modaliteti intezivnog
režima dijalize koriste se uglavnom u uslovima kućne hemodijalize ali i u dijaliznim centrima. Intezivni režim hemodijalize u dijaliznim centrima vezan
je za značajne logističke probleme (broj mašina i osoblja i sl.). Izbor modaliteta intezivnog režima hemodijalize zavisi od preferencija samog pacijenta
odnosno od njegovih potreba u pogledu klirensa i ultrafiltracije. Mnogi pacijenti prelaze sa jednog modaliteta na drugi ili pak kombinuju dva modaliteta
u skladu sa svojim radnim i drugim socijalnim obavezama.
Dijalizna preskripcija u intezivnom režimu dijaliza
U intenzivnom režim dijalize koriste se iste dijalizne mašine kao i u dijaliznom centru. Preferira se upotreba mašina sa mogućnošću pravljenja
ultračiste dijalizne tečnosti, posebno tokom noćnog režima dijalize gde izlaganje pacijenta dijaliznoj tečnosti traje duže. U cilju izbegavanja incidenata
tokom spavanja, kod noćnog režima mogu biti potrebni dodatni alarmi na
mašini odnosno softver baziran na monitoringu tehničkih problema (curenje
krvi, hipotenzivne epizode itd.) u realnom vremenu (npr. Fresenius Medical
Care, Lexington, MA). Ovaj sistem povezan je sa centrom za monitoring u
kome se nalazi osoblje obučeno za hitne intervencije u slučaju potrebe.
Nažalost, primena monitoringa povećava cenu dijalize.
Iako nema podataka koji podržavaju upotrebu specifičnog tipa dijalizatora, kod duge noćne dijalize obično se koriste high-flux dijalizatori sa manjom
površinom membrane. Neki centri za režim noćnih dijaliza koriste dijalizatore
za pedijatrijsku populaciju. Protok krvi se u noćnom režimu kreće od 200 do
300 ml/min, a protok dijalizne tečnosti od 200 do 300 ml/min. U mnogim centrima koristi se dijaliza sa jednom iglom i “button-hole” tehnika kanulacije fistule (ponavljani ubodi na istom mestu fistule) u cilju minimiziranja mogućnosti
oštećenja fistule i smanjenja diskomfora bolesnika. Kod oba modaliteta koriste
se standardni heparinski protokoli, iako se kratka dnevna hemodijaliza može
izvesti i bez heparina. Sastav dijalizata se kod kratke, dnevne dijalize ne menja
iako se kod pojedinačnih bolesnika može koristiti niža koncentracija bikarbona298
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
ta. Kod duge, noćne dijalize sastav dijalizata mora biti individualizovan, naročito
u pogledu sadržaja kalcijuma i fosfora. Tipično dijalizat sadrži 135 mmol/l natrijuma, 2 mmol/l kalijuma, 30-33 mmol/l bikarbonata, 1,5-1,75 mmol/l kalcijuma,
0,5 mmol/l magnezijuma i 0,65 mmol/L fosfora. Noćna dijaliza može dovesti
do deplecije fosfora i potrebe da se isti nadoknađuje. Isto tako, može doći do
deplecije kalcijuma sa posledičnim porastom PTH što može nametnuti potrebu
za povećanjem koncentracije kalcijuma u dijaliznoj tečnosti.
ÐKlirensi uremijskih toksina
Svi oblici intezivnog režima dijalize obezbeđuju efikasniju i fiziološki
pogodniju eliminaciju uremijskih toksina u odnosu na konvencionalni režim dijaliza.
Režim kratke dnevne dijalize poboljšava eliminaciju malih čestica (za 20
do 40% nedeljno) jer se one zbog velikog koncentracijskog gradijenta uklanjaju najefikasnije tokom prva dva sata hemodijalize. Kratka dnevna dijaliza
takođe poboljšava uklanjanje drugih čestica kao što su kreatinin i mokraćna
kiselina, ali i nekih čestica vezanih za proteine kao što su indol-3-sirčetna kiselina, indoksil sulfat i p-krezol. Eliminacija fosfora tokom režima kratkih dnevnih
dijaliza zavisi od preskripcije, a prema iskustvu Ayus-a i saradnika ona se
značajno povećava uz smanjenje doze helatora fosfora koje nije potvrđeno u
drugim studijama. Kod primene kratkih dnevnih hemodijaliza takođe je registrovano sniženje nivoa homocistena, CRP-a, oksidativnog stresa i cirkulišućih
molekula AGE vezanih za proteine. S druge strane, ovaj režim hemodijalize ne
dovodi do značajnih promena u eliminaciji beta-2 mikroglobulina.
U režimu duge, noćne hemodijalize značajno se povećavaju klirensi uremijskih toksina sa malom i velikom molekulskom masom. Vrednosti eKt/V
veći su za prosečno 22,3% u odnosu na konvencionalni režim dijalize, dok su
klirensi beta-2 mikroglobulina i fosfata veći za 84% odnosno 299%. Takođe
se registruje značajno smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina. Većina bolesnika na ovom režimu dijalize nema potrebu za uzimanjem helatora fosfora, a kod nekih je čak potrebna supstitucija fosfora u vidu
oralnih preparata ili dodatka dijaliznoj tečnosti.
299
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Pored učestalosti dijaliza na efikasnost eliminacije uremijskih toksina značajno utiče i dužina trajanja pojedinačne dijalizne sesije. Naime, duže vreme
dijalize omogućava pomeranje toksina iz ekstravaskularnog u intravaskularni
kompartman odakle se one potom efikasnije eliminišu. Tako su Ellot i saradnici
pokazali da produžavanjem vremena dijalize sa 4 na 8 sati dovodi do značajnog
povećanja eliminacije beta-2 mikroglobulina i fosfata, ureje i kreatinina uprkos
činjenici da je volumen dijalizirane krvi ostajao isti. U studiji Basile-a i saradnika
kod 8-časovne hemodijalize u odnosu na 4-časovnu dijalizu, pri istim volumenima krvi i dijalizata, klirens ureje je bio veći za 22,6%, kreatinina 24,8%, fosfora
26,6% i beta-2 mikroglobulina za 39,2%. Postdijalizni rebound svih ovih toksina bio je značajno veći kod 4-časovne hemodijalize. Studije Ellota-a i Basile-a
pokazuju nezavisan efekat faktora vreme na adekvatnost hemodijalize. Veća
efikasnost prolongirane dijalize objašnjava se boljom ekvilibracijom između
ekastravaskularnog i vaskularnog kompartmana. Istraživanja Fagugli-a i saradnika pokazala su da prelazak na režim dnevne dijalize pored bolje eliminacije i
niže predijalizne vrednosti uremijskih toksina male molekulske mase dovodi i
do smanjenja predijaliznih vrednosti nekih uremijskih toksina vezanih za proteine kao što su indol-3-sirčetna kiselina, indoksil sulfat i p-krezola. Dakle, prolongirana hemodijaliza, čak i sa istim volumenom dijalizovane krvi, obezbeđuje
značajno poboljšanje adekvatnosti, posebno za uremijske toksine sa velikim
volumenom distribucije u telu bolesnika, kao što su kreatinin i metilgvanidin. S
druge strane, veća učestalost dijaliza uz održavanje konstantnog ukupnog vremena trajanja tretmana, ima minoran efekat na adekvatnost dijalize i klirens
uremijskih toksina. Superioran režim dijalize, dakle, podrazumeva kombinaciju
veće učestalosti i produženog trajanja dijaliza.
ÐVaskularni pristup
Kod intezivnog režima dijaliza mogu se koristiti sve vrste vaskularnog
pristupa: nativna arteriovenska fistula, sintetski graft ili centralni venski kateter. Kod noćnog režima dijaliza mogu se koristiti i fistulne igle sa manjim
dijametrom koje obezbeđuju protok krvi oko 150 ml/min. Primena tanjih
igala i "button-hole" tehnike mogu produžiti funkcionalnost fistule. Isto tako,
300
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
može se koristiti i opcija sa jednom iglom ("single-needle") pošto režim dugih,
noćnih dijaliza ne zahteva visoku efikasnost pojedinačne dijalizne procedure.
Ipak, prema mišljenju nekih autora intezivni režim hemodijalize bi
mogao povećati rizik od malfunkcije vaskularnog pristupa i dužine njegove
funkcionalnosti.
Međutim, London Daily/Nocturnal Hemodialysis studija je pokazala
da tokom perioda praćenja od 5 do 36 meseci nije bilo razlike u učestalosti
komplikacija i intervencija na vaskularnom pristupu između konvencionalnog režima dijalize i noćne dijalize. Većina pacijenata na noćnoj hemodijalizi koristila je ''button- hole'' tehniku punkcije fistule. Isto tako, pregled literature pokazuje da je učestalost malfunkcije fistule manja kod bolesnika na
intezivnom režimu dijaliza iako razlozi za to nisu jasni. Moguće objašnjenje
je manja učestalost epizoda hipotenzije kod intezivnog režima hemodijaliza. Alternativno, moguće je da je za to odgovoran manji protok krvi koji se
primenjuje kod noćne dijalize ili pak manja učestalost hematoma na mestu
punkcije i manja tendencija ka trombozama. Kada je u pitanju graft, nema
razlike u učestalosti komplikacija između konvencionalnog i intezivnog režima dijalize. Iskustva Toronto Canada and Lynchburg grupe pokazuju da
nema razlike u učestalosti komplikacija vezanih za centralni venski kateter
između intezivnog i konvencionalnog režima hemodijalize. Međutim, funkcionisanje katetera (catheter survival) bilo je značajno duže tokom režima
noćne hemodijalize u odnosu na konvencionalni režim hemodijalize.
Prospektivne studije o uticaju intezivnog režima hemodijalize na dužinu
funkcionisanja vaskularnog pristupa još uvek ne postoje i mora se imati u vidu
mogućnost da gubitak vaskularnog pristupa predstavlja kasnu komplikaciju
ovog režima dijalize.
Povoljni efekti intenzivnog režima hemodijalize
Teoretsku osnovu za korist od intezivnog režima dijalize čine:
1. efikasnija eliminacija uremijskih toksina,
2. efikasnije i bezbednije (sa manje neželjenih efekata) uklanjanje
ekstraćelijske tečnosti i postizanje suve telesne težine
301
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Nažalost, iskustva sa intezivnim režimom hemodijaliza su još uvek ograničena na relativno mali broj bolesnika.
Najduže iskustvo sa režimom intezivnih dijaliza ima grupa autora, iz Tasina u Francuskoj, koji su primenjivali tri dijalize nedeljno u trajanju od po
8 sati. Petogodišnje preživljavanje u ovoj grupi bolesnika bilo je značajno
bolje u svim dobnim grupama u odnosu na grupe bolesnika iz drugih velikih
registara (Japan, EDTA, US Medicare). Ovo iskustvo pokazuje da duža dijaliza obezbeđuje bolju kontrolu krvnog pritiska, smanjenje ili ukidanje antihipertenzivne terapije, manju učestalost intradijaliznih komplikacija, efikasniju
eliminaciju srednjih molekula i fosfora, bolji nutricioni status, smanjenje doze
eritropetina i duže preživljavanje.
Kada su u pitanju novije studije, nekoliko observacionih i prospektivna,
kontrolisana London studija, sugerišu brojne kliničke, biohemijske i farmakoterapijske benefite intezivnog režima hemodijalize u koje spadaju: bolja kontrola volumnog statusa i hipertenzije, bolja kontrola hiperfosfatemije (samo
noćna hemodijaliza), poboljšanje nutricionog statusa, smanjenje depresije,
manju učestalost postdijaliznih simptoma, poboljšanje psihosocijalnog statusa,
poboljšanje kvaliteta života, regresija hipertrofije leve komore, bolja hemodinamska stabilnost tokom hemodijalize i manja učestalost epizoda hipotenzije,
bolja kontrola anemije odnosno smanjenje doze eritropoetina, efikasnija eliminacija uremijskih toksina različite molekulske mase, poboljšanje sindroma nemirnih nogu, poboljšanje poremećaja sna i ''sleep apnea'' sindroma te smanjenje broja hospitalizacija. Dodatne prednosti ovog režima hemodijalize kod dece
uključuju fleksibilniju dijetu i unos tečnosti, smanjenje medikacije (posebno
antihipertenziva i helatora fosfora), a u slučaju primene hemodijafiltracije i bolji
rast. Ipak, jačina ovih dokaza još nije evaluirana. U pogledu benefita postoje izvesne razlike između različitih modaliteta intezivnog režima hemodijalize. Tako
je London, Ontario, Daily/Nocturnal Hemodialysis studija pokazala da je kratka
dnevna dijaliza efikasna u pogledu poboljšanja nutricije i kontrole volumnog
statusa, dok je duga noćna dijaliza efikasna u pogledu kontrole fosfatemije. Oba
modaliteta bila su efikasna u kontroli hipertenzije i poboljšanju kvaliteta života.
Većina napred navedenih studija, u kojima je ispitivan intezivni režim dijaliza, nisu adekvatno dizajnirane (uglavnom observacione studije), imaju mali
302
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
broj bolesnika, nemaju kontrolne grupe, imaju varijabilne dijalizne tehnike/
režime dijalize i visok procenat bolesnika koji napuštaju studiju. U revijalnoj
analizi publikovanih studija, Suri i saradnici su utvrdili da je do sada publikovano 25 članaka u kojima je referisano iskustvo sa 14 kohorta bolesnika -ukupno 268 bolesnika (od 5 do 72 bolesnika po studiji). Od 14 kohorta, 13 je ispitivano u opservacionim studijama, 10 u prospektivnim, a parelelne kontrolne
grupe postojale su u samo 4 studije. Parametri praćenja i dužina praćenja bili
su heterogeni. U 10 od 11 studija sugerisano je poboljšanje kontrole arterijske
hipertenzije, a rezultati analize ostalih parametara praćenja (kvalitet života,
vaskularni pristup, eritropoeza, nutricioni status, kardiovaskularne bolesti,
hospitalizacije) bili su varijabilni. Na osnovu skoro urađene meta analize potencijalnih benefita intezivnog režima dijalize na kardiovaskularne parametre, Susantitaphong i saradnici zaključuju da konverzija sa konvencionalnog
na režim učestalih ili prolongiranih hemodijaliza dovodi do poboljšanja morfologije srca, srčane funkcije i kontrole arterijske hipertenzije što može obezbediti dugoročne kardiovaskularne benefite.
Analiza japanskog registra sa više od 71 000 bolesnika pokazuje da
produženje hemodijalizne procedure na 5,5 sati povećava stopu preživljavanja bolesnika.
U poslednjih nekoliko godina publikovano je i nekoliko prospektivnih,
randomizovanih studija.
U prospektivnoj randomizovanoj studiji FHN (the Frequent Hemodialysis
Network) grupe, u koju je bilo uključeno 245 pacijenata, pacijenti na noćnoj
hemodijalizi nisu imali značajno manju učestalost smrtnog ishoda ni smanjenje mase leve komore u odnosu na grupu pacijenta lečenih konvencionalnim
režimom hemodijalize. Pri tome je grupa pacijenata na noćnoj dijalizi imala 1,82
puta veću vrednost nedeljnog stdKt/V, 1,74 puta veći prosečan nedeljni broj
tretmana i 2,45 puta duže prosečno nedeljno vreme trajanja dijalize. Sekundarni parametri praćenja uključivali su kognitivne perfomanse, depresiju, laboratorijske markere nutricije, mineralnog metabolizma i anemije, krvni pritisak,
stopu hospitalizacija i intervencije na vaskularnom pristupu. Pacijenti lečeni
noćnom dijalizom imali su značajno poboljšanje u kontroli hiperfosfatemije i
hipertenzije ali i trend ka većoj učestalosti incidenata na vaskularnom pristupu.
303
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U drugoj multicentarskoj, prospektivnoj, randomizovanoj studiji FHN
grupe (FHN Daily Trial) u koju je bilo uključeno 87 bolesnika, utvrđeno je da
dnevna hemodijaliza (šest puta nedeljno po 1,5 do 2,75 sati) u odnosu na
konvencionalnu hemodijalizu (tri puta nedeljno po 2,5 do 4 sata) tokom perioda praćenja od 12 meseci smanjuje kombinovani ishod smrti i povećanja
mase leve komore ali i poboljšava sopstvenu percepciju fizičkog zdravlja. Isto
tako registrovana je bolja kontrola hipertenzije i hiperfosfatemije, ali nije bilo
značajnog uticaja na kognitivne perfomanse, depresiju, koncentraciju serumskog albumina i upotrebu stimulatora eritropoeze. Pacijenti na dnevnoj dijalizi imali su češće intervencije na vaskularnom pristupu.
Skoro publikovana multicentarska studija kanadskih autora u koju je bilo
uključeno 959 pacijenata pokazuje da prelazak sa konvencionalnog režima
dijalize (tri dijalize nedeljno u centru) na intezivni režim dijaliza (noćne dijalize
u centru), tokom perioda praćenja od 2 godine, pored drugih kliničkih i laboratorijskih benefita dovodi i do smanjenja rizika od smrti za 25%.
U prospektivnoj, kontrolisanoj studiji Ercan-a i saradnika sa ukupno 247
bolesnika upoređivana je 4-časovna tronedeljna hemodijaliza sa 8-časovnom,
noćnom tronedeljnom hemodijalizom. Tokom perioda praćenja od 11,3±4,7
meseci rizik od smrtnog ishoda bio je za 72% niži u grupi sa prolongiranom
noćnom hemodijalizom. Pored toga u grupi pacijenata na prolongiranoj
noćnoj hemodijalizi registrovano je smanjenje indeksa mase leve komore,
serumskog fosfora i upotrebe helatora fosfora uz poboljšanje kognitivnih
sposobnosti i kvaliteta života.
Skoro su Maduell i saradnici iz Španije u prospektivnoj studiji pokazali
da prelazak sa tronedeljnog režima hemodijafiltracija od po 4 do 5 sati na
režim sa hemodijafiltracijom na svaki drugi dan u trajanju od 7 do 8 sati dovodi do značajnog poboljšanja adekvatnosti dijalize, nutritivnog statusa, regresije hipertrofije leve komore, bolje kontrole hiperfosfatemije i hipertenzije
uz značajno smanjenje doze helatora fosfora i antihipertenziva. Doza eritropoetina smanjena je za 1083 IU/nedeljno, a do kraja studije terapija sa eritropoetinom obustavljena je kod čak 29% pacijenata. Klinička tolerabilnost
novog režima dijalize i komplijantnost bolesnika bile su odlične uz značajno
poboljšanje socijalne i profesionalne rehabilitacije.
304
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
U studiji Kjellstrand-a i saradnika utvrđeno je da stopa preživljavanja kod
konvencionalnog režima dijalize korelira sa dužinom svake dijalizne sesije i dozom (Kt/V), a da se smrtni ishod najčešće dešava ponedeljkom i utorkom. Ispitivanjem 262 bolesnika na kratkoj, dnevnoj hemodijalizi utvrđeno je da nema
porasta frekvence smrtnog ishoda početkom nedelje, a da stopa preživljavanja
korelira sa dužinom dijalize (više od 15 sati dijalize nedeljno maksimizira preživljavanje), ali ne i sa vrednošću indeksa urea Kt/V. Rezultati iz nekih skorašnjih
studija sugerišu da režim intezivnih dijaliza poboljšava preživljavanje bolesnika
(61% bolje preživljavanje) i čini ga komparabilnim sa onim preživljavanjem koje
se ostvaruje posle kadaverične transplantacije bubrega.
Dakle, u odnosu na konvencionalni režim dijaliza, koji je udružen sa naglim varijacijama u fluidnom i elektrolitskom statusu, intezivni režim dijaliza
obezbeđuje kontinuiraniju eliminaciju viška tečnosti i uremijskih toksina,
odnosno bolju kontrolu ekstracelularnog volumena i krvnog pritiska. Intermitentna primena, volumno opterećenje, rapidna ultrafiltracija i elektrolitski
disbalans u konvencionalnom režimu hemodijaliza mogu doprinositi pojavi
ishemije miokarda i posledičnoj naprasnoj smrti. S druge strane, eliminacija
uremijskih toksina uključujući i one koji mogu biti uključeni u remodelovanje
srca (angiotenzin II, endotelin, faktori rasta slični inzulinu), efikasnija je kod
intezivnog režima dijalize. Podaci iz više kliničkih studija, uključujući i DOPPS
studiju, pokazuju da produženje vremena dijalize i sporija ultrafiltracija smanjuju stopu mortaliteta, posebno kardiovaskularnog. Dakle, u osnovi napred
navedenih benefita intezivnog režima hemodijalize, može biti veća doza dijalize, ali i činjenica da intezivni režim dijaliza minimizira oscilacije u fluidnom
statusu i efikasnije koriguje mnoge patofiziološke i metaboličke poremećaje
u odnosu na konvencionalni režim.
Korekcija anemije
Veća doza hemodijalize kod intezivnog režima dijalize može obezbediti
bolju korekciju anemije odnosno smanjenje doze eritropoetina potrebne za
korekciju iste. Međutim, dnevna dijaliza je udružena sa većim gubicima krvi u
ekstrakorporalnom sistemu.
305
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Rezultati ispitivanja uticaja intezivnog režima hemodijaliza na korekciju
anemije su kontroverzni. Više autora, uključujući i grupu iz Tasina, utvrdili su
značajno smanjenje doze eritropetina i preparata gvožđa potrebnih za korekciju anemije koje se kretalo između 30 i 40%. S druge strane, Culleton i
saradnici nisu potvrdili ove rezultate. Woods i saradnici su utvrdili porast hematokrita posle prelaska na režim dnevne hemodijalize i kod bolesnika koji
nisu primali eritropoetin.
Nedostaci i prepreke
Među glavne barijere za implementaciju intezivnog režima dijaliza u
kliničku praksu spadaju:
1. Nedostatak čvrstih naučnih dokaza odnosno velikih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija koji potvrđuju benefite ovog režima
dijalize.
Većina, do sada urađenih kliničkih studija, su opservacione studije sa
malim brojem bolesnika. Uprkos impresivnim preliminarnim rezultatima ovih
studija i rezultatima manjeg broja prospektivnih, kontrolisanih London i FHN
studija, neophodno je sačekati rezultate većih adekvatno dizajniranih, randomizovanih kliničkih studija. Eventualni benefiti intezivnog režima hemodijalize moraju biti u ravnoteži sa potencijalnim komplikacijama na vaskularnom pristupu, opterećenjem pacijenta većim brojem dijaliza i cenom lečenja.
Nacionalni institut za zdravlje SAD formirao je Internacionalni registar dnevne
dijalize (International Registry of Daily Dialysis) sa ciljem da se prikupe informacije o mogućim benefitima novog režima hemodijalize. U Internacionalnom registru do sada su prikupljeni podaci o skoro 3000 bolesnika. Planirano
je formiranje kontrolne grupe iz drugih registara kako bi se dobile informacije o uticaju novog režima dijalize na mortalitet bolesnika. Zbog nedostatka
adekvatnih studija odnosno definitivnih dokaza u ovoj oblasti, KDOQI vodič
(podatak iz 2006. godine) nije za sada dao nikakave zvanične preporuke u
pogledu intezivnog režima hemodijalize. Prema mišljenju radne grupe intezivni režim hemodijalize treba razmotriti kod pacijenata sa hiperfosfatemi306
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
jom (duga, noćna hemodijaliza), hroničnom hipervolemijom i malnutricijom.
Intezivni režim hemodijalize može biti od pomoći u poboljšanju kvaliteta
života, kvaliteta sna, smanjenju ''sleep apnea'' sindroma (noćna hemodijaliza)
i poboljšanju odgovora na eritropoetin.
2. Nekomplijantnost bolesnika
Uprkos činjenici da dnevni režim dijaliza ima široku podršku nefrološke
zajednice, agencijskih fondova i zdravstvenih regulatornih institucija, jedna
od najznačajnih barijera u implementaciji novih režima hemodijalize jesu
sami bolesnici. Procenjuje se da je oko 20% bolesnika u zdravstvenom stanju
koje dozvoljava primenu kućne hemodijalize. Još uvek se ne zna koji bi procenat bolesnika prihvatio intezivni režim hemodijalize. Istraživanja Halperna i
saradnika iz Filadelfije pokazala su da čak 44% ispitivanih bolesnika ne prihvata dnevne hemodijalize bez obzira na potencijalne zdravstvene benefite, dok
bi preostalih 56% bolesnika razmotrilo lečenje dnevnim dijalizama ukoliko se
zdravstveni benefiti jasno dokažu.
3. Finansijski i logistički problemi
Terminalna renalna insuficijencija je globalni zdravstveni problem koji
u značajnoj meri opterećuje zdravstvene resurse svake zemlje. Hemodijaliza
se često navodi kao primer najskuplje hronične terapije koju plaćaju fondovi
zdravstvenog osiguranja. Stoga postoji opravdana bojazan da bi intezivni
režim hemodijalize zbog većeg utroška potrošnog meterijala mogao dovesti do rasta ovih troškova. Međutim, ukoliko bi se naučno potvrdilo da postoji značajno poboljšanje u lečenju bolesnika, kao i smanjenje stope hospitalizacija, onda bi dnevna dijaliza mogla biti isplativa (cost-efective) ili bar
buđetski neutralna.
Intezivni režimi hemodijaliza trenutno se najčešće praktikuju u Kanadi,
Australiji, Novom Zelandu i nekim evropskim zemljama kao što su Italija i
Holandija. Pre nekoliko godina, američki i kanadski nefrolozi su, uz podršku
Nacionalnog instituta za zdravlje SAD i fondova zdravstvenog osiguranja
(Centres for Medicare and Madicaid Services), ustanovili Frequent Hemodialysis Network (FHN) sa ciljem da utvrde potencijalne prednosti dnevne i/ili
307
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
noćne hemodijalize vezane za zdravlje pacijenta i zdravstveni sistem. U nekoliko kliničkih studija pokazano je da su troškovi lečenja intezivnim režimom
hemodijalize manji u odnosu na troškove konvencionalnog režima, ukoliko se
hemodijalize sprovode u kući bolesnika, iako to varira od zemlje do zemlje. Isto
tako, sa korišćenjem specifičnog hemodijaliznog sistema koji su razvili Twardovski i saradnici, ukupna cena intezivnog režima hemodijalize komparabilna
je ili čak niža u odnosu na konvencionalni režim dijalize u dijaliznom centru.
Prospektivna, nerandomizovana, komparativna The London Daily/Nocturnal
Hemodialysis studija pokazala je da prelazak sa konvencionalnog na intezivni
režim hemodijaliza dovodi do značajnog smanjenja godišnjih troškova po
godini života bolesnika, pri čemu je razmatran i kvalitet života. Retrospektivna analiza dvogodišnjeg iskustva sa 7 bolesnika Cravedi-a iz Italije pokazuje da primena duge noćne hemodijalize nije zahtevala dodatne troškove.
FREEDOM prospektivna kohort studija (Following Rehabilitation, Economics
and Everyday-Dialysis Outcome Measurements) koja je u toku i u koju će biti
uključeno 500 pacijenata sa periodom praćenja od najmanje godinu dana, ispituje kliničke i ekonomske benefite kratke dnevne hemodijalize. Nedostatak
ove studije je što je observaciona i što nema kontrolnu grupu.
Dakle, jedna od opcija, koja može doprineti smanjenju troškova kod
dnevnog režima hemodijalize, jeste njena primena u kućnim uslovima. U tom
smislu su Kjellstrand i saradnici prezentovali koncept idealne mašine za kućnu
hemodijalizu. Ovaj koncept podrazumeva da mašina sama vrši pripremu za
dijalizu i dezinfekciju posle hemodijalize, ima infuzioni sistem koji je pod kontrolom pacijenta, nema potrebu za sistemskom antikoagulacijom, ima interaktivan odnos sa pacijentom u smislu edukacije pacijenta, ima dijalizator i krvne
linije koji su integrisani u samu mašinu i menjaju se mesečno, ima mogućnost
da sama priprema potrebne fluide između i tokom hemodijalize itd.
308
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
LITERATURA:
1. Achinger SG, Ayus JC. The role of daily dialysis in the control of hyperphosphatemia. Kidney Int Suppl 2005;(95):S28-32.
2. Al-Hejaili F, Kortas C, Leitch R et al. Nocturnal but not short hours quotidian hemodialysis requires an elevated dialysate calcium concentration. J Am Soc Nephrol
2003;14:2322-8.
3. Anantharaman P, Moss AH. Should the medicare ESRD program pay for daily dialysis? An ethical analysis. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14(3):290-6.
4. Ayus JC, Achinger SG, Mizani MR et al. Phosphorus balance and mineral metabolism with 3 h daily hemodialysis. Kidney Int 2007;71(4):336-42.
5. Ayus JC, Mizani MR, Achinger SG et al. Effects of short daily versus conventional
hemodialysis on left ventricular hypertrophy and inflammatory markers: a prospective, controlled study. J Am Soc Nephrol 2005;16(9):2778-88.
6. Basile C, libutti P, Di Turo A et al. Removal of uraemic retention solutes in standard
bicarbonate haemodialysis and long-hour slow-flow bicarbonate haemodialysis.
Nephrol Dial Transplant 2011;26:1296-1303.
7. Blagg CR, Kjellstrand CM, Ting GO et al. Comparison of survival between shortdaily hemodialysis and conventional hemodialysis using the standarized mortality
ratio. Hemodial Int 2006;10(4):371-4.
8. Canaud B. What's new in hemodialysis. Press Med 2007;36(12 Pt 2):1843-8.
9. Culleton BF, Asola MR. The impact od short daily and nocturnal hemodialysis on
quality of life, cardivascular risk and survival. J Nephrol 2011;24(4):405-15.
10. David S, Kumpers P, Eisenbach G et al. Prospective evaluation of an in-centre
conversion from conventional haemodialysis to an intesifiend nocturnal strategy.
Nephrol Dail Transplant 2009;24:2232-40.
11. Ellot S, van Biesen W, Dhondt A et al. Impact of increasing haemodialysis frequency versus haemodialysis duration on removal of urea and guanidino compounds: a kinetc analysis. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2225-2232.
12. Ercan Ok, Duman S, Asci G et al. Comparison of 4- and 8-h dialysis sessions in
thrice-weekly in-center haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1287-96.
13. Fagugli RM, De Smet R, Buoncristini U et al. Behavior of non-protein-bound
and protein-bound-uremic solutes during daily hemodialysis. Am J Kidney Dis
2002;40(2):339-47.
14. Fischbach M, Fothergill H, Zaloszyc A et al. Intesified daily dialysis: the best
chronic dialysis option for children? Semin Dial 2011;24(6):640-4.
15. Greene T, Daugirdas JT, Depner TA et al. Solute clearances and fluid removal in
the frequent hemodialysis network trials. Am J Kidney Dis 2009;53(5):835-44.
309
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
16. Haag-Weber M. Treatment options to intesify hemodialysis. Kidney Blood Press
Res 2003;26(2):90-50.
17. Halpern SD, Berns JS, Israni AK. Willingness of patients to swich from conventional to daily hemodialysis: looking before we leap. Am J Med 2004;116(9):606-12.
18. Jaber BL, Finkelstein FO, Glickman JD et al. Scope and design of the Following
Rehabilitation, Economics and Everyday-Dialysis Outcome Measurements (FREEDOM) Study. Am J Kidney Dis 2009;53(2):310-20.
19. Jaber BL, Lee Y, Collins AJ et al. Effect of daily hemodialysis on depressive symptoms and postdialysis recovery time: interim report from the FREEDOM (Following
Rehabilitation, Economics and Everyday-Dialysis Outcome Measurements) Study.
Am J Kidney Dis 2010;56(3):531-9.
20. Jaber BL, Schiller B, Burkart JM et al. Impact of short daily hemodialysis on restless
legs symptoms and sleep disturbances. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(5):1049-56.
21. Johansen KL, Zhang R, Huang Y et al. Survival and hospitalization among patients using nocturnal and short daily compared to conventional hemodialysis: a
USRDS study. Kidney Int 2009;76(9):984-90.
22. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C et al. Protein-bound toxins-update 2009. Semin
Dial 2009;22(4):334-9.
23. Kiellstrand CM, Blaag CR, Twardowski ZJ et al. Blood access and daily hemodialysis: clinical experience and review of the literature. ASAIO J 2003;49(6):645-9.
24. Kjellstrand C, Buoncristiani U, Ting G et al. Survival with short-daily hemodialysis: association of time, site, and dose of dialysis. Hemodial Int 2010;14(4):464-70.
25. Kjellstrand CM, Kjellstrand P. The ideal home hemodialysis machine. Hemodial
Int 2008;12 Suppl 1:S33-9.
26. Koienga L. Phosphorus balance with daily dialysis. Semin Dial 2007; 20(4):342-5.
27. Komenda P, Gavaghan B, Garfield S et al. An economic assessment model for
in-center, conventional home, and more frequent home hemodialysis. Kidney Int
2012;81:307-13.
28. Kumar VA, Ledezma ML, Rasgon SA. Daily home hemodialysis at a health maintenance organization: three-year experience. Hemodial Int 2007;11(2):225-30.
29. Lacson E Jr., Xu J, Suri R et al. Survival with three-times weekly in-center nocturnal versus conventional hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2012;23:687-95.
30. Lindsay RM, Carter S, Awaraji C et al. The International Quotidian Hemodialysis
Registry: rationale and challenges. Hemodial Int 2008;12 Suppl 1:S61-5.
31. Lindsay RM, Leitch R, Heidenheim AP et al. The London, Ontario, Daily/Nocturnal Hemodialysis – study design, morbidity, and mortality results. Am J Kidney Dis
2003;42(1Suppl):5-12.
32. Lockridge RS, Moran J. Short daily hemodialysis and nocturnal hemodialysis at
home: practical considerations. Semin Dial 2008;21(1):49-53.
310
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
33. Maduell F, Arias M, Duran C et al. Noctirnal, every-other-day, on-line hemodiafiltration: an effective therapeutic alternative. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-13.
34. Manns B, Walsh M, Culleton B et al. Nocturnal hemodialysis does not improve
overall measures of quality of life compared to conventional hemodialysis. Kidney
Int 2009;75:542-9.
35. McFarlane P, Komenda P. Economic considerations in frequent home hemodialysis. Semin Dial 2011;24(6):678-83.
36. Movilli E, Gaggia P, Zubani R et al. Association between high ultrafiltration rates
and mortality in uraemic patients on regular haemodialysis. A 5-year prospective
observational multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3547-52.
37. Muller D, Zimmering M, Chan CT et al. Intesified hemodialysis regimens:
neglected treatment options for children and adolescents. Pediatr Nephrol
2008;23(10):1729-36.
38. Murashima M, Kumar D, Doyle AM et al. Comparison of intradialytic blood pressure variability between conventional thrice-weekly hemodialysis and short daily
hemodialysis. Hemodial Int 2010;14(3):270-7.
39. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical
Practice recommendations for 2006 Updates: Hemodialysis Adequacy, Peritoneal
Dialysis Adequacy and Vascular Acces. Am J Kidney Dis 2006;48(Suppl 1):S1-322.
40. Nesrallah GE, Suri RS, Lindsay R et al. Frequent Hemodialysis In: Daugirdas J, Blake
P, Ing T (eds.). Handbook of Dialysis. Lippincott Williams&Wilkins, 2007;252-264.
41. Nesrallah GE, Suri RS, Moist LM et al. International Quotidian Dialysis Registry:
annual report 2009. Hemodial Int 2009;13(3):240-9.
42. Pauly RP, Chan CT. Reversing the risk factor paradox: is daily nocturnal hemodialysis the solution? Semin Dial 2007;20(6):539-43.
43. Pauly RP, Klarenbach SW, Komenda P. Comparative survival literature in intensive
hemodialysis: limitations and future directions. Semin Dial 2011; 24(6):629-33.
44. Pauly RP. Nocturnal home hemodialysis and short daily hemodialysis compared
with kidney transplantation: emerging data in a new era. Adv Chronic Kidney Dis
2009;16(3):169-72.
45. Pierratos A. Daily (quotidian) nocturnal home hemodialysis: nine years later. Hemodial Int 2004;8(1):45-50.
46. Punal Rioboo J, Sanchez-Iriso E, Ruano-Ravina A et al. Short daily versus conventional hemodialysis quality of life: a cross-sectional multicentric study in Spain.
Blood Purif 2009;28(3):159-64.
47. Raimann JG, Thijssen S, Ramos R et al. More frequent hemodialysis: what do we
know? Where do we stand? Contrib Nephrol 2011;171:10-6.
48. Raphael KL, Cheung AK. Implications of the Frequent Hemodialysis Network-Daily
Trial. Semin Dial 2011;24(6):621-8.
311
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
49. Rocco M. Short Daily and Nocturnal Hemodialysis: New Therapies for a New Century. Saudi J Kidney Dis Transplant 2009;20(1):1-11.
50. Roco M, Lockridge R, Beck G et al. And the Frequent Hemodialysis Network (FHN)
Trial Group. The effects of frequent nocturnal home hemodialysis: the Frequent
Hemodialysis Network Nocturnal Trial. Kidney Int 2011;80:1080-91.
51. Rutkowski B, Rychlik I. Daily hemodialysis and caregiver burden. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:2074-6.
52. Saran R, Bragg-Gresham JL, levin NW et al. Longer treatment time and slower
ultrafiltration in hemodialysis: associations with reduced mortality in the DOPPS.
Kidney Int 2006;69:1222-8.
53. Sghirlanzoni MC, Mingardi G. Daily/nocturnal hemodialysis: only for the happy
few or a real alternative for many? G Ital nefrol 2008;25(2):192-202.
54. Shinzato T, Nakai S, Akiba T et al. Survival in long-term haemodialysis patients:
results from the annual survey of the Japanese Society for Daialysis Therapy. Nephrol Dial Transplant 1997;12:884-8.
55. Shurraw S, Zimmerman D. Vascular access complications in daily dialysis: a systematic review of the literature. Minerva Urol nefrol 2005; 57(3):151-63.
56. Suri R, Larive B, Garg A et al. Burden on caregovers as perceived by hemodialysis
patients in the Frequent Hemodialysis Network (FHN) trials. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2316-22.
57. Suri RS, Garg AX, Chertow GM et al. Frequent Hemodialysis Network (FHN) randomized trials:study design. Kidney Int 2007;71(4):349-59.
58. Suri RS, Nesrallah GE, Mainra R et al. Daily hemodialysis: a systematic review. Clin
J Am Soc Nephrol 2006;1(1):33-42.
59. The FHN Trial Group. In-center hemodialysis six times per week versus three times
per week. N Engl J Med 2010;363:2287-300.
60. Twardowski ZJ. Blood access in daily hemodialysis. Hemodial Int 2004;8(1):70-6.
61. Yuen D, Richardson RM, Chan CT. Improvements in phosphate control with short
daily in-venter hemodialysis. Clin Nephrol 2005;64(5):364-70.
62. Zhang H, Schaubel D, Kalbfleisch J et al. Dialysis outcomes and analysis of practice patterns suggests the dialysis schedule affects day-of-week mortality. Kidney
Int 2012;81:1108-15.
312
XI
126,9,
9(ä7$ÿ.,%8%5(*
O
d šezdesetih godina prošlog veka do danas tehnologija dijalize je
unapređena u značajnoj meri. Novi pravci istraživanja u dijalizi uključuju jeftinije tretmane, kućne metode dijalize i jednostavnije dijalizne
procedure. Zahvaljujući primeni novih naučnih disciplina i tehnologija kao
što su minijaturizacija, mikrofluidistika i nanotehnologija, aktuelni izazovi u
dijaliznoj tehnologiji odnose se ne pokušaje konstruisanja nosivog i eventualno implantabilnog veštačkog bubrega (WAK – wearable artificial kidney) koji
bi omogućio kontinuiranu hemodijalizu tokom obavljanja normalnih dnevnih aktivnosti, odnosno efikasniju depuraciju krvi uz slobodan unos tečnosti
i hrane. Isto tako, WAK bi omogućio da dijalizni tretman bude jednostavniji i
jeftiniji, odnosno pristupačniji starim i siromašnim pacijentima.
Racionalnost
U osnovi ideje nosivog veštačkog bubrega su sledeće činjenice:
1. stopa morbiditeta i mortaliteta bolesnika na hroničnoj dijalizi još uvek je
neprihvatljivo visoka,
2. aktuelni režim dijaliza ne obezbeđuje adekvatan kvalitet života i vezan je za
brojna ograničenja u pogledu putovanja, unosa tečnosti i načina ishrane,
313
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
3. postoje izveštaji iz kliničkih studija da češća i duža dijaliza obezbeđuje
brojne zdravstvene benefite za bolesnika,
4. nove tehnologije pružaju realnu šansu za konstrukciju nosivog
veštačkog bubrega.
Naime, prirodni bubrezi rade 168 sati nedeljno. Aktuelni režim hemodijaliza podrazumeva od 9 do 12 sati dijalize nedeljno i kao takav je neadekvatan i
nefiziološki. Time se u najvećoj meri može objasniti neprihvatljivo visoka stopa mortaliteta i loš kvalitet života ovih bolesnika.
Intezivni režim dijaliza, koji može predstavljati jedno od rešenja za ovaj
problem, suočava se sa brojnim preprekama logističke i finansijske prirode.
Kontinuirana peritoneumska dijaliza, koja takođe predstavlja jedno od prihvatljvih rešenja, primenjuje se kod svega 10% pacijenata u svetu. Naime, pored peritonitisa koji i dalje predstavlja značajnu limitaciju za širu primenu ove
metode, potpuni gubitak rezidualne renalne funkcije nameće potrebu češćeg
korišćenja hipertonih rastvora, što povećava rizik od razvoja inkapsulirajuće
peritoneumske skleroze koja može ugroziti život pacijenta.
Imajući u vidu napred navedeno, "Sveti gral" u dijalizi predstavlja nosivi
ili implantabilni veštački bubreg koji bi omogućavao 24-časovnu hemodijalizu tokom normalnih aktivnosti bolesnika, čime bi se u značajnoj meri poboljšala adekvatnost dijalize i kvalitet života.
Istorijat WAK-a
Prvi pokušaji konstruisanja WAK-a datiraju iz šezdesetih godina prošlog
veka i pripisuju se Kolff-ovoj grupi istraživača. U ovom prvom modelu nosivog veštačkog bubrega kao dijalizat korišćen je regenerisani ultrafiltrat (Gordonov adsorbentni sistem sa aktivnim ugljem). Uprkos velikom entuzijazmu,
ovaj pokušaj je ostao neuspešan zbog tadašnjih tehničkih limitacija u pogledu smanjenja veličine i težine nosivog veštačkog bubrega. Ipak, adsorbentni
sistem se kasnije koristio kao osnov za konstrukciju novih modela WAK-a. Posle
toga zabeleženi su brojni pokušaji drugih istraživačkih timova (Murisasco, Landis, Roberts) koji nažalost nisu urodili plodom. Naime, pioniri u ovom poslu
314
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
suočavali su se sa brojnim problemima koji su uključivali vaskularni pristup,
antikoagulaciju, veličinu i pouzdanost aparata.
Nosivi veštački bubreg baziran na peritoneumskoj dijalizi
Peritoneumska dijaliza je u suštini oblik kontinuirane dijalize koji ne
ometa dnevne aktivnosti bolesnika u značajnoj meri. Imajući u vidu tu činjenicu Ronco i saradnici su konstruisali nosivi poluautomatizovani kontinuirani
PD sistem koji je nazvan "The Vicenza Wearable Artificial Kidney for Peritoneal Dialysis (ViWAKPD). Ovaj sistem se sastoji od peritoneumskog katetera sa
dva lumena, linije za ulazak i izlazak dijalizata, minijaturne pumpe, sistema za
regeneraciju dijalizata na bazi aktivnog uglja i polistirenskih smola, filtera za
deareaciju i mikrobiološku bezbednost te ručnog kompjutera sa funkcijom
daljinskog upravljača. Sistem funkcioniše tako da se u peritoneumsku duplju
ujutro ubace 2 litra rastvora za peritoneumsku dijalizu. Posle dva sata aktivira
se recirkulacija dijalizata brzinom od 20 ml/min, koja se odigrava tokom narednih 10 sati. Posle toga recirkulacija se zaustavlja i u peritoneumsku duplju
se dodaje glukoza sa ciljem postizanja ultrafiltracije ukoliko je to potrebno.
Posle dva sata dijalizat se drenira iz peritoneumske duplje i u nju se ubacuje
2 litra icodextrina, koji ostaju tokom noći sa ciljem da se ostvari dalja ultrafiltracija. Tokom 24 sata regeneriše se 12 litara peritoneumske tečnosti odnosno
dijalizata (20 ml/min) čime se ostvaruje klirens kreatinina i beta-2 mikroglobulina od 15-16 litara dnevno odnosno 100-110 litara nedeljno. Ketriđi sa adsorbentnim sredstvom menjaju se par puta dnevno. Sistem se još uvek testira
u eksperimentalnim uslovima i postoji nekoliko problema koje u perspektivi
treba rešiti. Probleme predstavljaju dodavanje injekcionog sistema za glukozu i bikarbonat i dodavanje sistema koji smanjuje ulazak fibrina u adsorbentni
sistem, kao i kreiranje kompleksnog adsorbentnog sistema koji omogućava
kompletnu eliminaciju uremijskih toksina male molekulske mase.
Istraživači sa UCLA univerziteta su 1997. godine razvili automatizovani
WAK baziran na pertitoneumskoj dijalizi koji omogućava kontinuiranu filtraciju imitirajući na taj način prirodne bubrege. Sistem zahteva intervenciju pacijenta samo kada je potrebna zamena ketriđa sa adsorbentnim sredstvom,
315
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
što se dešava svakih 8 ili 12 sati. Dijalizat iz peritoneumske duplje regeneriše
se u adsorbentnom sistemu i oslobođen toksina u sledećem ciklusu vraća se
u trbušnu duplju. Ovaj model WAK-a licenciran je za proizvodnju.
Novi modeli WAK-a
Prva iskustva sa primenom WAK-a na na malom broju pacijenata saopštili su Neff i saradnici 1979. godine, Shaldon i saradnici 1980. godine i Murisasco
i saradnici 1986. godine. Glavni razlog za prekid ispitivanja bio je odbijanje
pacijenta da nastave sa nošenjem WAK-a.
Zahvaljujući mikrotehnologijama nedavno je konstruisan novi model
nosivog veštačkog bubrega koji precizno reguliše ultrafiltraciju i obezbeđuje
adekvatne klirense čestica (model WAK V 1.1) (Gura i saradnici 2006. godine;
Xcorporeal Inc. USA) (slika 36). Novi WAK baziran je na dvostrukoj minijaturnoj
pulsativnoj pumpi za krv i dijalizat u kombinaciji sa dve mikropumpe koje
obezbeđuju tačnu i pouzdanu kontrolu ultrafiltracije i administraciju heparina. WAK koristi različite dijalizatore sa površinom membrane koja varira od
0,22 do 0,6 m2. Kao izvor energije za pulsativnu pumpu, koja krv i dijalizat
tera u suprotnim smerovima, koriste se dve standardne 9-voltne baterije. Ova
pumpa obezbeđuje simultani pulsativni protok krvi i dijalizata i na taj način
se ostvaruju isti ili čak bolji klirensi ureje i kreatinina u odnosu na pumpu sa
valjkom, koja se koristi kod konvencionalnih dijaliznih mašina. Profil transmembranskog pritiska, koji pulsativne pumpe generišu u dijalizatoru, omogućava povećanje interne hemodijafiltracije i efikasniju eliminaciju srednjih
molekula. Ovaj model WAK-a koristi iste adsorbere kao i REDY® sistem koji je
NASA razvila iz svog programa za dobijanje pijaće vode iz urina astronauta.
Inicijalno, ovaj sistem je korišćen za pravljenje dijalizne tečnosti iz pijaće vode
tokom putovanja dijaliznih bolesnika. WAK koristi samo 375 ml tečnosti koja
se kontinuirano regeneriše prolaskom kroz 3 kanistera sa adsorbentnim sredstvom (ureaza, aktivni ugalj, hydroxyl zirconium i zirconium fosfat) i natrijum
bikarbonatom. Dijalizat se regularno kontroliše na prisustvo amonijaka kako
bi se videlo da adsorberi nisu prezasićeni, a povremeno se radi i mikrobiološko ispitivanje istog kako bi se osigurala njegova sterilnost.
316
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Aparat je vezan za pojas bolesnika i težak
je 5 kilograma. Sve pumpe kao izvor energije
koriste baterije. Ultrafiltracija je kontrolisana
sa ultrafiltracionom pumpom kao i kod standardne mašine za hemodijalizu.
WAK se konektuje na standardni vaskularni pristup pacijenta, fistulu/graft ili centralni
venski kateter. Kao i kod standardne hemodijalize neophodna je primena antikoagulacije.
Vaskularni pristup za WAK mora obezbeđivati
adekvatan protok krvi, ali i bezbednost u pogledu infekcija, tromboza ili krvarenja. Kao alternativno rešenje mogu se koristiti specijalno
dizajnirani trajni, centralni venski kateteri, implantirani u gornju šuplju venu i potom potkožnim tunelom dovedeni do WAK-a. U slučaju
ulaska vazduha ili diskonekcije sa vaskularnog
pristupa, alarmni sistem odmah zaustavlja rad
aparata.
Sa novim modelom WAK-a nedavno je
završena prva pilot studija na ljudima sa ciljem da ispita pouzdanost, bezbednost i efikaSlika 36 . Slika pacijenta sa WAK
snost. U studiju je bilo uključeno 8 hemodija(ljubaznošću dr Viktora Gura)
liznih pacijenata kod kojih je WAK primenjivan
svakodnevno tokom 4 do 8 sati. Protok krvi i
dijalizata kretao se od 40-80 ml/min. Sa prosečnim protokom krvi od 58,6 ml/
min i protokom dijalizata od 47,1 ml/min ostvaren je prosečan klirens ureje
od 22,7 ml/min, prosečan klirens kreatinina od 20,7 ml/min i klirens beta-2
mikroglobulina koji je za 50% manji od klirensa ureje a što je nešto viša vrednost u odnosu na konvencionalni režim hemodijaliza. Ukoliko bi se WAK koristio 24 sata onda bi se ostvario nedeljni Kt/V od 6,0, što je značajno više u
odnosu na vrednost koja se ostvari kod konvencionalnog režima od tri hemodijalize nedeljno. Prosečan klirens beta-2 mikroglobulina bio je 1,3 ml/min, a
317
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
prosečna količina odstranjenog beta-2 mikroglobulina bila je 99,8 mg. Prosečan klirens fosfata bio je 21,7 ml/min dok je prosečna količina odstranjenog
fosfata bila 445,2 mg. Autori su zaključili da ispitivani model WAK-a ostvaruje
obećavajuće rezultate u pogledu bezbednosti i efikasnosti, iako su za potvrdu
ovih rezultata potrebne nove studije. U perspektivi klirensi uremijskih toksina
mogli bi se poboljšati redizajniranjem pumpe i/ili povećanjem volumena krvi
koja prolazi kroz veštački bubreg.
Dakle, aktuelna generacija WAK-a pokazala je ohrabrujuće rezultate u
pogledu kontrole uremijskog i volumnog statusa bolesnika, ali još uvek nije
poznato da li se dugoročno mogu kontrolisati acidobazni i elektrolitski status.
Jedan od najvećih izazova u budućnosti jeste poboljšanje vaskularnog pristupa za korišćenje WAK-a. Vaskularni pristupi koji se koriste za standardnu hemodijalizu nisu pogodni zbog visokog rizika od infekcija i stenoza centralnih
vena. Moguća rešenja uključuju upotrebu grafta napravljenog od novih, netrombogenih biomaterijala ili biomaterijala obloženih sa antikoagulantima.
Alternativno, primena novih oralnih antikoagulanasa baziranih na direktnoj
inhibiciji faktora Xa ili trombina, može omogućiti funkcionisanje WAK-a bez
dodatne antikoagulantne terapije.
Singapurska kompanija AWAK Technologies Pte. Ltd. napravila je sopstveni model automatizovanog WAK-a i 2009. godine sklopila ugovor sa Univerzitetskom dečjom bolnicom u Tübingen-u sa ciljem ispitivanja ovog modela
kod dece sa terminalnom renalnom insuficijencijom. Očekuje se da će klinički
podaci biti dostavljeni regulatornim telima u SAD i EU tokom 2013. godine.
U SAD postoji još nekoliko kompanija koje rade na razvoju WAK-a.
Glavne prepreke u kliničkoj aplikacija aktuelnih modela WAK-a ostaće i
dalje psihološka barijera, odnosno odbijanje pacijenta da zavisi od 5 kg teškog aparata, koji se nosi oko pojasa, te problem kontinuirane antikoagulacije sa mogućim opasnim krvarenjima. Dakle, sasvim je izvesno da će u skoroj
budućnosti biti potrebna dalja tehnološka poboljšanja koja se uglavnom odnose na dalju minijaturizaciju aparata (kompjuterska čip tehnologija) i proizvodnju membrana sa netrombogenom površinom.
318
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
LITERATURA
1. Davenport A, Gura V, Ronco C et al. A wearable haemodialysis device for patients
with end-stage renal failure: a pilot study. Lancet 2007;370(9604):2005-10.
2. Devenport A, Ronco C, Gura V. Portable and wearable dialysis: where are we now?
Hemodialysis Int 2010;14:S22-S26.
3. Gura V, Davenport A, Beizai M et al. β2-Microglobulin and Phosphate Clearances
Using a Wearable Artificial Kidney: A Pilot Study. AJKD 2009;54(1):104-11.
4. Gura V, Macy A, Beizai et al. Technical Breakthroughs in the Wearable Artificial
Kidney (WAK). Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1441-8.
5. Gura V, Ronco C, Davenport A. The wearable artificial kidney, why and how: from
holy grail to reality. Semin Dial 2009;22(1):13-7.
6. Kim JC, Garzotto F, nalesso F et al. A wearable artificial kidney: technical requirements and potential solutions. Expert Rev Med Devices 2011;8(5):567-79.
7. Rambod E, Beizai M, Rosenfeld M. An experimental and numerical study of the
flow and mass transfer in a model of the wearable artificial kidney dialyzer. BioMedical Engineering OnLine 2010;9:21.
8. Ronco C, Devenport A, Gura V. A wearable artificial kidney: dream or reality? Nature Clinical Practice Nephrology 2008;4:605-5.
9. Ronco C, Devenport A, Gura V. The future of the artificial kidney: moving towards
wearable and miniaturized devices. Nefrologia 2011;31(1):9-16.
10. Ronco C, Devenport A, Gura V. Toward the wearable artificial kidney. Hemodialysis Int 2008;12:S40-S47.
11. Shaldon S, Lysaght M. Wearable artificial kidney...2008. What's new? Nephrol Dial
Transplant 2008;23:2716-7.
319
XII
%,2$57,),&,-(/1,
%8%5(*%$.
P
ored ekskretorne, bubreg ima i druge značajne funkcije u koje spadaju
metabolička, endokrina i imunomodulatorna funkcija. Kako veštački
bubreg ne može zameniti sve ove funkcije, sugerisan je koncept bioartificijelnog bubrega koji podrazumeva integraciju bubrežnih ćelija u veštački
organ. Koncept bioarteficijelnog bubrega uveden je 1987. godine od strane
Aebischer-a i saradnika. Za razliku od WAK sistema koji je fokusiran na nosivost,
bioartificijelni bubreg je fokusiran na integraciju apsorptivne, metaboličke i
endokrine funkcije renalnih tubulskih ćelija u filtracionu funkciju veštačkog
bubrega. Bioartificijelni bubreg zasnovan na ovom konceptu ima dva hemofiltera u seriji, pri čemu prvi hemofilter ima funkciju glomerula, a drugi hemofilter sadrži renalne tubulske ćelije (bioreaktorska jedinica) i ima funkciju tubula.
Najinteresantnije ćelije bubrega za bioarteficijalni bubreg jesu ćelije proksimalnih tubula pošto one imaju metaboličke, endokrine i imunomodulatorne funkcije. Bioreaktorska jedinica sa proksimalnim ćelijama tubula naziva
se bioartificijelni renalni tubul (BTD) i ona samo delimično zamenjuje funkciju
tubula. Isto tako, BTD nema endokrinu funkciju pošto ćelije proksimalnih tubula ne proizvode renin i eritropoetin.
Prva eksperimentalna istraživanja na polju bioartificijelnog bubrega
vršio je Aebisher sa saradnicima od 1987. do 1989. godine. Ova istraživanja su
nastavila uglavnom dve grupe istraživača: grupa A. Saito-a sa Tokijskog uni321
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
verziteta i grupa D. Humes-a sa univerziteta u Mičigenu. Prvi BTD razvio je Humes sa saradnicima 1997. godine, a ista grupa autora uradila je i prva klinička
ispitivanja. BTD konstruisan od strane Saito-a i saradnika imao je dijalizator sa
EVAL membranom (etilen vinil alkohol kopolimer) i humanim ćelijama proksimalnih tubula (HPTEC), dok se BTD, koji je konstruisao Humes sa saradnicima,
sastojao od dijalizatora sa membranom od polisulfona prekrivenog pronektinom L i HPTEC. HPTEC su formirale konfluentan sloj na unutrašnjoj strani
membrane dijalizatora. BTD je do momenta upotrebe čuvan u inkubatoru sa
ugljen dioksidom.
Prvi bioartificijelni bubreg testiran je na uremičnom psu kod koga je
urađena bilateralna nefrektomija. Prva ispitivanja na ljudima (faza I/II) urađena
su kod 10 kritično bolesnih pacijenata sa akutnom bubrežnom insuficijencijom i ista su pokazala da je primena bezbedna. Naime, BTD je pokazao različite
metaboličke i endokrine aktivnosti kod ovih pacijenata uz kardiovaskularnu
stabilnost i poboljšanje funkcije nativnih bubrega. Šest od 10 lečenih bolesnika preživelo je 30 dana čime je smrtnost smanjena za 40%. Sledila je randomizovana, kontrolisana, otvorena faza II kliničke studije koja je sprovedena u
12 klinika u SAD tokom 2004. i 2005. godine i uključila je 58 kritičnih pacijenata
sa akutnom bubrežnom insuficijencijom. Jedna grupa pacijenata lečena je primenom kontinuirane dijalize (CCRT) i BTD, a druga grupa je uz kontinuiranu
venovensku hemofiltraciju (CVVH) lečena i primenom BTD bez HPTEC u trajanju od 72 sata. Dugoročno preživljavanje bolesnika bilo je značajno veće u
grupi koja je lečena primenom BTD sa HPTEC. Ipak, studija je bila kritikovana
od strane drugih autora zbog neadekvatnog dizajna i malog broja pacijenata.
Nastavak ove studije, odnosno studije faze Iib, prekinut je tokom 2006. godine, jer u međuvremenu urađena analiza nije potvrdila rezultate iz faze IIA
studije. Zbog toga primena BTD nikada nije dobila odobrenje od FDA (Food
and Drug Administration) u SAD. Studija je bila sponzorisana od strane RenaMed Biologics, Inc., kompanije čiji je suosnivač David Humes. Posle suspenzije kliničke studije faze II b ova kompanija je restrukturisana, promenila je ime
u CytoPherx, Inc., i uglavnom je angažovana na komercijalizaciji citofereze.
Pretpostavlja se da će BTD biti korišćen u lečenju bolesnika sa ozbiljnom
akutnom bubrežnom insuficijencijom i sindromom multiorganske slabosti
322
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
(MODS) u toku nekoliko narednih godina. Za dobijanje odobrenja za njegovu
kliničku primenu biće potrebno dokazati, u kliničkim studijama, da njegova
primena značajno povećava stopu preživljavanja ovih bolesnika. Razvoj BTD
za primenu kod bolesnika na hroničnoj hemodijalizi će biti teži zbog potrebe
za dužom primenom ovog sredstva i zahtevaće razvoj novih tehnologija koje
uključuju antitrombogene hemofiltere i BTD sa citokompatibilnim membranama i antitrombogenim karateristikama.
Izazovi u razvoju bioartificijelnog bubrega
Značajni problemi u daljem razvoju bioartificijelnog bubrega vezani
su za renalne tubulske ćelije koje se koriste u njegovoj konstrukciji. Ostaje
otvoreno pitanje da li su humane ćelije proksimalnog tubula najbolji izbor
ćelija za BTD. Čak i da one to jesu, ostaju brojni problemi vezani za ograničen
izvor ovih ćelija, ograničen proliferativni kapacitet ćelija, dediferencijaciju i
transdiferencijaciju ćelija kao i međudonorsku varijabilnost. Zbog toga je grupa okupljena oko A. Saito-a svoj istraživački rad usmerila na ćelijske linije za
BTD. Moguće je da će najbolje rešenje biti bazirano na korišćenju stem ćelija.
Sledeći problem u daljem razvoju BTD-a jesu membrane koje se koriste za
pravljenje bioreaktorske jedinice. Naime, skorašnja istraživanja pokazuju da
postoje problemi u preživljavanju i diferencijaciji humanih ćelija proksimalnih
tubula na komercijalnim membranama. Moguća rešenja uključuju poboljšanje
asimetričnih membrana, konstrukciju dvoslojne membrane, te konstrukciju
membrane obložene kolagenom tipa IV i 3,4-dihidroxy-L-phanylalaninom
(DOPA) i silikonske nanoporske membrane. Novi modaliteti membrane treba
da reše i problem tromboze i zapušenja membrane. Pitanja dužine funkcionisanja membrane i preživljavanja ćelija u bioreaktorskoj jedinici još uvek nisu
rešena. Aktuelni BAK je veliki i neportabilan. Razvoj portabilnog, nosivog ili
implantibilnog aparata bila bi poželjna opcija koja bi omogućila prolongirani
ili kontinuirani tretman sa očekivanim dobitkom vezanim za zdravlje i kvalitet
života bolesnika. Portabilni, nosivi veštački bubreg je razvijen i već su u toku
kliničke studije. Međutim, kada je u pitanju BAK, neizvesno je da li će ćelijske
linije održati vijabilnost i funkcionalnost u uslovima kretanja pacijenta koje je
323
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
udruženo sa mehaničkim stresom. Dakle, sasvim je sigurno da smo sa napred
navedenim nerešenim problemima još uvek daleko od kliničke primene BAK-a.
Istraživanja Humes-a i saradnika pokazuju da smo najbliži kliničkoj primeni
BAK-a u lečenju akutne renalne insuficijencije.
Novi modeli bioartificijelnog bubrega
Nissenson i saradnici su nedavno predložili novi koncept aparata za zamenu burežne funkcije – tzv. "human nephron filter (HNF) " koji se sastoji od "G
membrane" i "T membrane". G membranu predstavlja konvencionalni hemofilter koji propušta male čestice, a zadržava makromolekule i ćelije, a T membrana je sintetska membrana koja inkorporira sintetske jone i akvaporinske
kanale. T membrana omogućava reapsorpciju vode i soli dok se druge čestice
progresivno koncentrišu u ultrafiltratu (slika 40).
HNF je kompjuterski modelovan i radi 12 sati dnevno tokom 7 dana u
nedelji obezbeđujući na taj način stopu glomerulske filtracije od 30 ml/min.
Studije na animalnim modelima planiraju se za nekoliko godina.
Sledeća generacija bioartificijelnog bubrega treba da bude nosiva ili implantibilna uz mogućnost kontinuiranog rada i zamene svih funkcija zdravog
bubrega. Razvoj takvog bioartificijelnog bubrega zahteva multidisciplinarni
pristup koji uključuje stem ćelije, bioinženjering i nanotehnologiju. Pronalazak minijaturnih pumpi, adsorptivnih sistema uz korišćenje mikroinženjeringa
olakšaće razvoj kompaktnijeg, nosivog veštačkog bubrega koji može dugo da
traje. Nanofabrikacija novih membrana će obezbediti njihovu implantabilnost
i mogućnost funkcionisanja bez krvnih pumpi. Naime, postojeće membrane
za hemodijalizu nisu implantabilne jer imaju pore različite širine i iregularnih
karakteristika što za posledicu ima nisku hidrauličnu permeabilnost odnosno potrebu da se kretanje krvi kroz filter ostvaruje korišćenjem mehaničkih
pumpi. Fissell i saradnici su korišćenjem tehnologije mikroelektromehaničkih
sistema (MEMS) iz silikonskog supstrata razvili nove membrane sa nanoporama koje treba da zamene filtracionu funkciju glomerula bez korišćenja
hemofiltera i mehaničkih pumpi. U toku je ekstenzivno ispitivanje bioimitatorskih membrana i rezultati su ohrabrujući. Ovakve membrane bi u pers324
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
pektivi predstavljale osnovnu konstrukciju na koju bi se implantirale renalne
tubulske ćelije. Umesto renalnih tubulskih ćelija na ovakve membrane bi se
takođe mogle implantirati i endotelne ćelije nastale iz autolognih progenitora endotelnih ćelija. Ipak, klinička primena ovakvih membrana ne očekuje
se u skoroj budućnosti.
Više grupa istraživača radi na razvoju nanotehnološkog WAK-a koji je dizajniran tako da se može implantirati ili pričvrstiti za kožu. Novi modeli će koristiti hiljade mikroskopskih filtera koji će preuzeti fitracionu ulogu bubrega i
istovremeno vršiti reapsorpciju vode i elektrolita sa ciljem očuvanja fluidnog
i elektrolitskog statusa. Istraživači UCSF su pod rukovodstvom Shuvo Roy-a
2010. godine obznanili prototip prvog implantabilnog veštačkog bubrega
koji bi u perspektivi mogao eliminisati potrebu za dijalizom.
Pored hiljade mikroskopskih filtera, on sadrži i bioreaktor koji imitira
metaboličku i fluid-balansirajuću ulogu nativnih bubrega.
Osnovna ideja je da se korišćenjem silikonske tehnologije i specijalno
dizajniranog kompartmana za žive ćelije bubrega, napravi veštački organ
veličine šolje kafe koji će se implatirati u telu bez potrebe za primenom imunosupresivne terapije. Očekuje se da će ovaj model biti spreman za kliničke
studije za 5 do 7 godina.
Najnovija istraživanja su takođe usmerena na razvoj bioartificijelnog glomerula, putem korišćenja CD133+ endotelnih progenitorskih ćelija i semipermeabilnih membrana, koje su vezane za biortificijelni tubul (slika 37).
Postoji i konceptualna studija koja je predložila bioartificijelni nephronon-chip koji uključuje glomerul, proksimalni tubul i Henlejevu petlju. Pošto je
minijaturna pumpa za krv i filtrat već razvijena i klinički upotrebljena u okviru
razvoja nosivog veštačkog bubrega, napred pomenuti modeli predstavljaju
osnov za razvoj nosivog bioartificijelnog bubrega. Studije vezane za razvoj
implantabilnog bioartificijelnog bubrega nalaze se na predkliničkom nivou.
Sa daljim razvojem nanotehnologije i biotehnologije može se očekivati da će
implantabilni bioartificijelni bubreg biti raspoloživ za klinička ispitivanja tek
za dve ili više decenija.
325
+UYDĀHYLþ
6DYUHPHQHPHWRGHGLMDOL]H
Slika 37. Dijagram bioartificijelnog bubrega (bioartificijelni glomerul dobijen iz CD133+ ćelija i BTD sa humanim
ćelijama proksimalnog tubula)
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
326
Fissell WH, Humes HD, Felischman AJ et al. Dialysis and nanotechnology: now, 10
years, or never? Blood Purif 2007;25(1):12-7.
Fissell WH, Roy S. The implantable artificial kidney. Semin Dial 2009;22:665-70.
Humes HD, Weitzel WF, Bartlett RH et al. Initial clinical results of the bioartificial
kidney containing human cells in ICU patients with acute renal failure. Kidney Int
2004;66:1578-88.
Nissenson AR. Bottom-up nanotechnology: the human nephron filter. Semin Dial
2009;22:661-4.
Saito A, Aung T, Sekiguchi K et al. Present status and perspective of the development of a bioartificial kidney for chronic renal failure patients. Ther Apher Dial
2006;10(4):342-7.
Saito A, Sawada K, Fujimura S. Present status and futures perspectives on the
development of bioartificial kidneys for the treatment of acute and chronic renal
failure patients. Haemodialysis Int 2011;15:183-92.
Song JH, Humes HD. Renal cell therapy and beyond. Semin Dial 2009;22:603-9.
Tasnim F, Deng R, Hu M et al. Achievements and challenges in bioartificial kidney
development. Fibrogenesis&Tissue Repair 2010;3:14.
REČNIK SKRAĆENICA
AAMI – Association for Advancement of Medical Instrumentation
AGE – završni produkti glikolizacije proteina
AOPP – završni produkti oksidacije proteina
BAK – bioartificijelni bubreg
CFU – kolonija bakterija
CGRP – gen kalcitonina vezan za peptid
CIS – supstancije koje indukuju produkciju citokina
dp Kt/V – double pool" Kt/V
HDP – hemodijalizni proizvod
IL – interleukin
iNOS – inducibilna sintetaza azot-oksida
iPTH – intaktni parathormon
KoA – koeficijent mase transfera ureje
KUF – koeficijent ultrafiltracije
LAL – limulus amoebocyte lysate
LPS – lipopolisaharid
LTB4 – leukotrien B4
MT – molekulska masa
NO – azot-oksid
PAN – poliakrilonitril
PCR – jačina katabolizma proteina
PGE – prostaglandin
PMMA – polimetilmetrakrilat
ROS – reaktivni radikali kiseonika
spKt/V – "singl pool" Kt/V
TAC – time average concentration
TNF – faktor nekroze tumora
URR – jačina redukcije ureje
USRDS – United States Renal Data System
WAK – nosivi veštački bubreg
327
Rajko Hrvačević
SAVREMENE METODE DIJALIZE
2. izmenjeno i dopunjeno izdanje
Recenzenti:
VLADIMIR OŠTRIĆ
redovni profesor interne medicine
Medicinski fakultet Beograd
STEVA PLJEŠA
vanredni profesor interne medicine
Medicinski fakultet Beograd
Izdavač
Grafičko-izdavačko društvo “Grafolik”
Lektor
Mirjana Milčić
Tehnički urednik
Žarko Vojnović
Štampa
Štamparija “Grafolik”
Tiraž: 500
ISBN 978-86-87219-27-4
CIP - Каталогизација у публикацији
Народна библиотека Србије, Београд
616.61-78
ХРВАЧЕВИЋ, Рајко, 1957Savremene metode dijalize / Rajko Hrvačević. - 2. izmenjeno i dopunjeno izd. Beograd : Grafolik, 2012 (Beograd : Grafolik). - 327 str. : ilustr. ; 23 cm
Tiraž 500. - Bibliografija uz svako poglavlje.
ISBN 978-86-87219-27-4
a) Хемодијализа
COBISS.SR-ID 192870412
Download

Novo izdanje knjige možete preuzeti ovde.