Genetika kod glavobolje
Genetski pristup kod glavobolje
Migrena je – primarni tip glavobolje, koji se u genetici najčešće proučava –verovatno prouzrokovana kombinacijom
naslednih faktora i faktora sredine. Epidemiološke porodične studije i blizanačke studije ukazuju da je genetska
komponenta veća kod migrene sa aurom, nego kod one bez aure. Iako genetski faktori utiču takođe i na ostale glavobolje,
kao što je glavobolja tenzionog tipa i klaster glavobolja, za razliku od migrene, nisu pronađeni geni koji prenose ove tipove
glavobolja.
Da bi se identifikovali genetski faktori, koji prenose podložnost migreni, primenjeno je nekoliko pristupa, koji takođe mogu
da se primene na ostale tipove glavobolja. Najpre, može da se izvede klasična analiza vezanih gena, koja za cilj ima da
identifikuje segmente hromozoma, koje dele pojedinci, koji pate od glavobolje, upotrebom pristupa zasnovanog na
porodici. Ovaj pristup je bio posebno uspešan kog monogenskih tipova migrene. Druga često upotrebljavana strategija za
identifikaciju genskih varijacija podrazumeva studije udruženosti gena kandidata. Ove studije traže značajne razlike među
slučajevima i kontrolišu učestalost alela gena za koje se očekuje da igraju ulogu kod oboljenja. U poslednje dve godine ili
tako nekako, tehnologija posmatranja DNK varijanti značajno je uznapredovala tako da omogućava prilično isplative
analize stotina hiljada DNK varijanti kod mnogo hiljada pacijenata u takozvanim genomski širokim studijama povezanosti
(GWAS, genome-wide association studies). Iako su GWAS dale stotine gena za mnoge kompleksne karakteristike,
naročito za neurološke bolesti, rezultati zaostaju, verovatno zato što je homogena fenotipizacija slučajeva teža kada su
ovakve bolesti u pitanju. GWAS nije sveti gral genetike glavobolja, zato što zajedničke genske varijante mogu da objasne
samo mali broj genetskih varijacija. Da bi se identifikovale retke genske varijante sa višim efektnim veličinama, pristupa se
dodatnim genetskim pristupima – mada su oni za sada suviše skupi, kao što je najnovija tehnika sekvencioniranja eksona
(sekvencioniranje eksoma) i sekvencioniranje celog genoma. Funkcionalno praćenje genetskih otkrića u ćelijskim i
transgenskim životinjskim modelima otkriće kako gen migrene izaziva oboljenje.
Nalazi kog monogenske migrene
Većina uspeha otkrića gena potiče iz studija, koje su istraživale monogensku familijarnu hemiplegičnu migrenu (FHM), što
je podtip migrene sa aurom. 1996. godine, identifikovan je prvi FHM gen, koji kodira podjedinicu naponski-kontrolisanih
CaV2.1 kalcijumskih kanala. U sledećoj deceniji, otkrivena su još dva FHM gena koja kodiraju napon-kontrolisane NaV1.1
natrijum kanalne podjedinice i podjedinice natrijum-kalijum adenozintrifosfataze. Mutacije u ovim FHM genima ne
povezuju se uvek sa čistom FHM već ponekad i sa dodatnim fenotipima epilepsije, cerebelane ataksije ili moždanog
udara, a ponekad čak i sa smrtnim posledicama. Funkcionalne genetske studije kod ćelijskih i transgenskih sistema
modela miša ukazuju na zajedničku putanju povećane glutamatergičke neurotrasmisije, koja može da objasni povećanu
sklonost ka kortikalno širećoj depresiji (KD), najverovatnijem uzročniku migrenske aure. Na primer, mutirani CaV2.1
kalcijum kanali iz transgenskih miševa sa ubačenom sekvencom koji nose FHM1 mutirani gen otkrilo je povećanu
podložnost kortikalno širećoj depresiji i povećano oslobađanje glutamata iz kortikalnih neurona. Normalizacija oslobađanja
normalizovala je i KD parametre kod mutiranih miševa. Sistemi ćelijskog modela koji su pokazali smanjenu funkcionalnost
glijalnih natrijum-kalijum pumpi i smanjenu aktivnost inhibitornih neuronskih NaV1.1 natrijum kanala predvideli su in vivo
hiperekscitabilnost ekscitatornih neurona, slično onome što je pokazano kod FHM1 mutacija.
Nalazi kod kompleksne migrene
Izvedene su mnoge studije udruženosti gena kandidata, na primer, testiranje gena, koji kodiraju komponente putanja
serotonina i dopamina, ali većina veza ne može da se zameni, što ukazuje na to da većina prvobitnih rezultata predstavlja
lažno pozitivne dokaze. Najbolji rezultati postignuti su sa 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaza genom (MTHFR), koji
kodira ključni enzim kod metabolizma folata i homocisteina. Većina studija – ali svakako ne sve – pronašlo je povezanost
T-alela MTHFR C6777T polimorfizma sa migrenom (sa aurom). Prva GWAS je ispitala nekoliko hiljada pacijenata, koji su
patili od migrene sa aurom i otkrila je jedan jedini lokus za podložnost migreni na hromozomu 8 blizu MTDH gena, što
može da utiče na nivo glutamata u mozgu. Sledeća GWAS, u populacionoj studiji koja se bavila ženama koje pate od
migrene, otkrila je dodatne migrenske lokuse koji su pokazivali na PRDM6, LPR1 i TRPM8 kao potencijalne gene za
migrenu. Sprovode se dodatne GWAS, i broj gena za migrenu će se brzo proširiti. Kao što je GWAS osmišljena da otkrije
samo varijante gena koji su zajednički (>5%), ona neće otkriti retke varijante gena. Očekuje se da te retke varijante imaju
veću efektnu veličinu i mogu da dodatno rasvetle migrensku patofiziologiju. Tehnologija, koja je potrebna da bi se one
otkrile, odnosno sekvencioniranje nove generacije (SNG) već je razvijena, ali uspesi SNG-a do sada uglavnom dolaze iz
oblasti monogenskih recesivnih poremećaja. Do sada, ništa nije pomenuto u vezi sa migrenom.
Nalazi kod drugih tipova glavobolja
Genetski nalazi kod ostalih tipova glavobolja još uvek su u povoju. Najpre su se klaster glavobolje smatrale sporadičnim
poremećajem, ali od 1990 tih, primećeno je nasledno pojavljivanje. Porodične studije su otkrile da postoji 14 puta veći rizik
za klaster glavobolju u prvom kolenu kod ljudi, koji pate od klaster glavobolje, i dva puta veći rizik u drugom kolenu, što
ukazuje na genetsku komponentu klaster glavobolje. Sada već imamo i prilično čvrste dokaze da su genetski faktori
uključeni i kod glavobolje tenzionog tipa (GTT), naročito kod fenotipa „učestale glavobolje tenzionog tipa“. Svega nekoliko
genetskih studija sprovedeno je kada su u pitanju nemigrenozni tipovi glavobolja. Pored nekoliko negativnih studija
udruženosti gena kandidata, značajna, umnožena veza je otkrivena sa hipokretin receptorom 2 (HCRTR2), genskim
polimorfizmom i klaster glavoboljom.
Zaključak
Genetika primarnih glavoboljnih sindroma, kao što su migrenozne i nemigrenozne glavobolje poput klaster glavobolja,
pružila je bolji uvid u molekularnu osnovu ovih stanja. Najviše je otkriveno identifikacijom genskih mutacija kod pacijenata
koji pate od FHM sa mutacijama na podjedinicama kalcijum i natrijum kanala, kao i kod natrijum-kalijum
adenozintrifosfataze. Funkcionalne studije ovih genskih mutacija kod ćelijskih i/ili transgenskih životinjskih modela ukazuju
na značajnu ulogu poremećenog oslobađanja neurotransmitera – preciznije, povećanu ekscitatornu glutamatergičku
neurotransmisiju kod FHM. Podrška mogućnosti da slični mehanizmi možda izazivaju uobičajene tipove migrena dolazi iz
nedavnih rezultata GWAS, koji su identifikovali MTDH gen, koji (putem umanjenja transportera glutamata EAAT2) može
da rezultira hiperekscitacijom kod pacijenata sa migrenom. Još skorija GWAS otkrila je istinski potencijal genetskih
studija, jer su genetske povezanosti TRPM8, LRP1 i PRDM6 istakle dodatne patofiziološke mehanizme, uključujući
putanje bola koje su već poznate kao neuropatski bol. Slična uzbudljiva otkrića očekuju se od GWAS po pitanju drugih
primarnih tipova glavobolja u nadolazećim godinama. GWAS tehnologija otkriva samo zajedničke varijante sa niskom
efektnom veličinom, ostavljajući ređe, rizičnije varijante neotkrivne. Ipak, zbog daljih napredovanja u tehnologiji genotipa,
postalo je moguće otkriti ove DNK varijante pristupima „najnovije generacije sekvencioniranja“. Očekuje se da će
integrisanje ovih novih tehnologija u genetsko istraživanje glavobolje imati dramatično pozitivan efekat na otkriće gena.
Pravi izazov biće iskombinovati genetska istraživanje i istraživanja iz oblasti neurobiologije da bi se funkcionalno
okarakterisale novo-otkrivene varijante gena glavobolje u nameri da se otkrije kako izazivaju glavobolju. Naravno, u
sledećoj deceniji otkriće se mehanizmi mnogih molekularnih oboljenja kod glavobolje koji će predstavljati targete za
otkrivanje novih lekova.
Literatura
[1] Anttila V, et al. Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1. Nat Genet
2010;42:869–73.
[2] Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, Terwindt GM, van den Maagdenberg AM, Fendrich K,
Völzke H, Ernst F, Griffiths LR, Buring JE, Kallela M, Freilinger T, Kubisch C, Ridker PM, Palotie A, Ferrari MD, Hoffmann W, Zee
RY, Kurth T Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat
Genet 2011;43:695–8.
[3] Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders,
2nd ed. Cephalalgia 2004;24(Suppl 1):1–160.
[4] van den Maagdenberg AM, Haan J, Terwindt GM, Ferrari MD. Migraine: gene mutations and functional consequences. Curr Opin
Neurol 2007;20:299–305.
[5] van den Maagdenberg AM, Pietrobon D, Pizzorusso T, Kaja S, Broos LA, Cesetti T, van de Ven RC, Tottene A, van der Kaa J,
Plomp JJ, Frants RR, Ferrari MD. A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical spreading
depression. Neuron 2004;41:701–10.
Copyright © 2012 International Association for the Study of Pain
Download

Genetika kod glavobolje - International Association for the Study of