Prof. dr Mirko Stanetić
Univerzitetsko klinički centar Banja Luka
Klinika za plućne bolesti
Karakteristike HOBP-a
progresivan i
ireverzibilan
pogoršanjima – egzacerbacijama
tok
sa
periodičnim
jednom do dva puta godišnje pogoršanje - uzrokovano
bakterijskom ili virusnom infekcijom
klinička manifestacija pogoršanja -rezultat intereakcija
domaćina i infektivnog agensa
aerozagađenje doprinosi pojavi pogoršanja HOBP-a u oko
15 do 20% slučajeva
Uloga pojedinih
mikroorganizama i njihovo
učešće u egzacerbaciji HOBPa
Bakterijska infekcija kao uzrok
pogoršanja HOBP-a
Brojne studije-mnogo dilema,
oko 50% egzacerbacija HOBP-a uzrokuju
bakterijske infekcije
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Na osnovu biopsijskih analiza iz malih disajnih
puteva:
Oko 4% zdravih pojedinaca imaju prisustvo bakterija
u distalnim dijelovima respiratornog stabla, 29%
bolesnika u mirnoj fazi HOBP-a imaju prisutne
bakterije, dok 54% bolesnika u pogoršanju HOBP –a
imaju pozitivan nalaz.
Rosell A, Monsó E, Soler N, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive
pulmonary disease. Arch Intern Med 2005;165:891-7.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Najteže pogoršanje;
Haemophylus Influenzae prisutan je u bioptatu kod
87% bolesnika intubiranih zbog pogoršanja HOBP, kod
33% bolesnika koji su sa stabilnom HOBP, te u 0% kod
zdravih pojedinaca.
Bandi V, Apicella MA, Mason E, et al. Nontypeable Haemophilus influenzae in the lower respiratory tract of
patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:2114-9.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Purulentan sputum koji prati egzacerbaciju HOBP-a visoko
korelira sa prisustvom bakterija u donjim dijelovima
disajnog stabla - još jedan nivo dokaza o ulozi bakterija u
pogoršanju HOBP-a .
Soler N, Agusti C, Angrill J, Puig De la Bellacasa J, Torres A. Bronchoscopic validation of the significance of
sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2007;62:29-35.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Dugo vremena se smatralo da je patogenetski mehanizam
koji objašnjava egzacerbaciju HOPB-a porast broja
bakterijskih kolonija (the bacterial load) koje hronično
naseljavaju bronhijalno stablo ove grupe bolesnika.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Interakcija između patogenosti bakterija koje kolonizuju
bronhijalno stablo i faktora od strane domaćina
determinišu ishod u smislu potencijalne egzacerbacije.
Kolonizacija bakterijskim sojevima nije uvijek praćena
egzacerbacijom.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Mnogo prihvatljivije je objašnjenje da je egzacerbacija HOPB-a
kompleksan i dinamičan proces infekcije donjih partija
respiratornog trakta sa novim bakterijskim sojevima
Pojava novih sojeva, kao što su: Haemophylus Influenzae,
Moraxella
catharrhalis,
Streptococcus
pneumoniae
ili
Pseudomonas aeruginosa statistički značajno korelira sa
egzacerbacijama HOPB-a.
Još nije potpuno jasno značaj u egzacerbaciji
Staphylococcus aureus i Enterobacteraceae
HOPB-a
Sethi S, Sethi R, Eschberger K, et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Genetske karakteristike bakterijskih sojeva - jako bitan faktor u
ishodu bakterijske kolonizacije i potencijalne infekcije.
Haemophylus Influenzae koji će izazvati egzacerbaciju pokazuje
visoku sklonost za adherenciju na epitelne ćelije respiratornog
stabla, izaziva povećanu produkciju interleukina 8 (IL – 8), te
produkciju neutrofilnih granulocita sa izraženim toksičnim
efektima.
Chin CL, Manzel LJ, Lehman EE, et al. Haemophilus influenzae from patients with chronic obstructive
pulmonary disease exacerbation induce more inflammation than colonizers. Am J Respir Crit Care Med
2005;172:85-91.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Primjer za specifičnu vrstu odbrane su antitjela klase IgA,
koja kada se oslobode štite domaćina od kolonija bakterije
Moraxella catharrhalis. Gubitak ovih, prirodnih, imunih
snaga dovešće do infekcije, a samim tim i egzacerbacije
HOBP-a.
Murphy TF, Brauer AL, Grant BJ, Sethi S. Moraxella catarrhalis in chronic obstructive pulmonary disease:
burden of disease and immune response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:195-9.
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
U poređenju sa nebakterijskim uzrocima egzacerbacija HOBP-a,
bakterijski će uvijek dati sistemsku i lokalnu (bronhijalno
stablo) inflamaciju.
Inflamatorni odgovor – jači ako se radi o infekciji novim
bakterijskim sojem.
Gompertz S, O’Brien C, Bayley DL, Hill SL, Stockley RA. Changes in bronchial inflammation during acute
exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001;17:1112-9.
Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Effect of interactions between
lower airway bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD. Chest 2006;129: 317-24.
Sethi S, Wrona C, Eschberger K, Lobbins P, Cai X, Murphy TF. Inflammatory profile of new bacterial strain
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:491-7.
White AJ, Gompertz S, Bayley DL, et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial
eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2003;58:680-5.
Eliminacija
infektivnog agensa ili
zaostajanje kolonije
Bakterijska infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Interakcija između patogenosti bakterija koje kolonizuju
bronhijalno stablo i faktora od strane domaćina
determinišu ishod u smislu potencijalne egzacerbacije.
Kolonizacija bakterijskim sojevima nije uvijek praćena
egzacerbacijom.
Virusna infekcija kao uzrok
pogoršanja HOBP-a
kod jedne do dvije trećine bolesnika sa
egzacerbacijom HOBP-a mogu se naći virusi u
ćelijama respiratornog stabla
Uprkos tehnologiji teško precizirati kolliki je
procenat virusnih inflamacija uzrok
egzacerbacije HOPB-a
Virusna infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Kada se nađe virusna RNA u sputumu bolesnika koji ima
egzacerbaciju, treba sa rezervom razmatrati činjenicu da je
virus uzrok egzacerbacije bolesti.
Kod oko 15% bolesnika sa stabilnom HOPB identifikovano
prisustvo virusa visoko senszitivnom PCR metodom.
Mehanizam kojim
djelomično poznat
virus izaziva egzacerbaciju
je
samo
Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers
in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
2001;164:1618-23.
Rohde G, Wiethege A, Borg I, et al. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease requiring hospitalisation: a case-control study. Thorax 2003;58:37-42.
Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive
pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114-21.
Virusna infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Rhinovirus koji ima afinitet za epitelne ćelije respiratornog
stabla („normalno” u gornjim), ukoliko inficira donje partije,
izazvaće infekciju i posljedičnu egzacerbaciju.
Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG, et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000;181:187584.
Mallia P, Johnston SL. How viral infections cause exacerbation of airway diseases. Chest 2006;130:1203-10.
Virusna infekcija kao uzrok pogoršanja HOBP-a
Najčešći uzrok pogoršanja HOPB-a – Rhinovirus.
Najčešći uzrok teške egzacerbacije koja zahtjeva hospitalizaciju - virus
Influenze.
Virusima koji dovode do egzacerbacije HOPB-a nedavno su dodati i
respiratorni sincicijalni virus, metapneumovirus.
Hamelin ME, Côté S, Laforge J, et al. Human metapneumovirus infection in adults with community-acquired
pneumonia and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis 2005;41:498-502.
Avadhanula V, Rodriguez CA, Devincenzo JP, et al. Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial
pathogens to respiratory epithelium in a viral species- and cell type-dependent manner. J Virol 2006;80:162936.
Interreakcija virusa i bakterija
Egzacerbacija HOBP-a, nastala na terenu istovremene
infekcije virusima i bakterijama, mnogo je ozbiljnija i
praćena težom kliničkom slikom, sa izraženijim
markerima zapaljenja .
Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Effect of interactions between
lower airway bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD. Chest 2006;129: 317-24.
Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive
pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114-21.
Interreakcija virusa i bakterija
Hronična infekcija u HOBP
Patogeni mikroorganizmi u sputumu, bronhoalveolarnom
lavatu, te u uzorcima dobijenim biopsijom sluznice
respiratornog stabla, a dokazani različitim metodama
(kulturelnom ili ne kulturelnom detekcijom), nađeni su u 25 do
50% odrsalih bolesnika sa stabilnom HOBP.
Murphy TF, Brauer AL, Schiffmacher AT, Sethi S. Persistent colonization by Haemophilus influenzae in
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:266-72.
Sethi S, Maloney J, Grove L, Wrona C, Berenson CS. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization
in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:991-8.
Kolonizacija
Prisustvo patogenih bakterija u respiratornom stablu koje ne
izazivaju oštećenje domaćina ili ne prouzrokuju imuni odgovor
domaćina (odsustvo akutnih znakova infekcije),
Kolonizacija - tinjajuća infekcija koja doprinosi razvoju
manifestne HOBP-a.
Bakterijska kolonizacija i inflamacija
Nivoi citokina u sputumu, kao što su to tumor nekrosis
faktor α (TNF- α), interleukin – 8, leukotrien B4, te nivoi
razgradnih produkata neutrofila, mijeloperoksidaze i
neutrofilne elastaze, povišeni su kod bolesnika
koloniziranih patogenim bakterijama, u poređenju sa
zdravim pojedincima .
Bresser P, Out TA, van Alphen L, Jansen HM, Lutter R. Airway inflammation in nonobstructive and
obstructive chronic bronchitis with chronic Haemophilus influenzae airway infection: comparison with
noninfected patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:947-52.
Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status
in clinical stable COPD. Eur Respir J 2004;23:685-91.
Oksidansi
Proteinaze
Endotelini
Leukotrijeni
Neuropeptidi
Anti-oksidansi
Anti-proteinaze
Bakterijska kolonizacija i inflamacija
Povećana produkcija interleukina – 8 i neutrofilija u malim
disajnim putevima su povezani sa emfizemom kod
asimptomatskih pušača, kao i sa povećanom produkcijom
sputuma, te pogoršanjem opstrukcije kod bolesnika sa
manifestnom HOBP .
Tanino M, Betsuyaku T, Takeyabu K, et al. Increased levels of interleukin-8 in BAL fluid from smokers
susceptible to pulmonary emphysema. Thorax 2002;57: 405-11.
O’Donnell RA, Peebles C, Ward JA, et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway
obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD. Thorax 2004;59:837-42.
Fuke S, Betsuyaku T, Nasuhara Y, Morikawa T, Katoh H, Nishimura M. Chemokines in bronchiolar
epithelium in the development of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol
2004;31:405-12.
Bakterijska kolonizacija i inflamacija
Porast titra antitjela klase IgG kod kolonizacije bakterijskim
sojevima kao što su: Haemophylus Influenzae, Moraxella
catharrhalis, Streptococcus pneumoniae ili Pseudomonas
aeruginosa kod bolesnika sa HOBP.
Murphy TF, Brauer AL, Grant BJ, Sethi S. Moraxella catarrhalis in chronic obstructive pulmonary disease:
burden of disease and immune response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:195-9.
Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K, et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:853-60.
Bakterijska kolonizacija i inflamacija
Patološki i radiološki dokazi o postojanju infekcije kod ove
populacije takođe su nađeni. Primjer za to je prisustvo limfnih
folikula, bogatih B limfocitima, u malim disajnim putevima
bolesnika sa pogoršanjem HOBP-a, a njihovo prisustvo je
najvjerovatnije odgovor na hroničnu infekciju.
Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645-53.
Bakterijska kolonizacija i inflamacija
Napredovanjem bolesti, a samim tim i većim stepenom opstrukcije u
respiratornom stablu, povećava se vjerovatnoća kolonizacije sa Chlamidophila
pneumoniae i Pneumocistis jerovici .
Bolesnici inficirani HIV-om lakše razvijaju emfizem nego HIV negativne osobe, a
infekcija sa Pneumocistis jerovici , najvjerovatnije, predstavlja kariku između ove
dvije bolesti.
Latentna infekcija adenovirusima, mnogo je češća kod bolesnika sa HOPB, nego
kod zdravih pojedinaca, može doprinijeti patogenezi HOBP-a , povećavajući
inflamatorni odgovor na duvanski dim.
Morris A, Sciurba FC, Lebedeva IP, et al. Association of chronic obstructive pulmonary disease severity and
Pneumocystis colonization. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:408-13.
Blasi F, Damato S, Cosentini R, et al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with
severity and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002;57:672-6.
Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association
with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:469-73.
Mehanizam hronične infekcije u HOBP
Pretpostavlja se da je najbitnije oštećenje na nivou mukocilijarnog
aparata, oštećenog kod pušača.
Nivoi proteina A i D iz surfaktanta su sniženi kod pušača, dok je
njihov nivo kod bolesnika oboljelih od emfizema, značajno niži.
Kod bolesnika oboljelih od HOBP-a alveolarni makrofagi pokazuju
slabu fagocitnu moć prema H. Influenze .
Betsuyaku T, Kuroki Y, Nagai K, Nasuhara Y, Nishimura M. Effects of ageing and smoking on SP-A
and SP-D levels in bronchoalveolar lavage fluid. Eur Respir J 2004;24:964-70.
Berenson CS, Wrona CT, Grove LJ, et al. Impaired alveolar macrophage response to Haemophilus
antigens in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:31-40.
Berenson CS, Garlipp MA, Grove LJ, Maloney J, Sethi S. Impaired phagocytosis of nontypeable
Haemophilus influenzae by human alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease. J
Infect Dis 2006;194:1375-84.
Healthy
H. influenzae
Mehanizam hronične infekcije u HOBP
Studije pokazuju da kod pušača i bolesnika oboljelih od HOPB-a
patogene bakterije lakše adheriraju na površinu epitelnih ćelija
orofarinksa.
Nije poznato da li identičan mehanizam olakšane adherencije
patogenih bakterija na epitelne ćelije važi i za distalne dijelove
respiratornog stabla .
Arcavi L, Benowitz NL. Cigarette smoking and infection. Arch Intern Med 2004;164:2206-16.
Mehanizam hronične infekcije u HOBP
Grupa receptorskih molekula na epitelnim ćelijama igraju
ključnu ulogu u sistemu detekcije, prije svega tzv. Toll – like
receptors (TLRs) i nucleotide – binding oligomerization domain
proteins .
Rezultati nedavnih studija pokazali su smanjenje nivoa TLR – 2
alveolarnih makrofaga pušača, kao i bolesnika sa HOBP, kao i
smanjenje TLR – 4 epitelnih ćelija nosne i sluznice traheje iste
populacione grupe.
Malley R, Henneke P, Morse SC, et al. Recognition of pneumolysin by Toll-like receptor 4 confers resistance to
pneumococcal infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:1966-71.
Ratner AJ, AguilarJL, Shchepetov M, Lysenko ES, Weiser JN. Nod1 mediates cytoplasmic sensing of combinations of
extracellular bacteria. Cell Microbiol 2007;9:1343-51.
Droemann D, Goldmann T, Tiedje T, Zabel P, Dalhoff K, Schaaf B. Toll-like receptor 2 expression is decreased on
alveolar macrophages in cigarette smokers and COPD patients. Respir Res 2005;6:68.
MacRedmond RE, Greene CM, Dorscheid DR, McElvaney NG, O’Neill SJ. Epithelial expression of TLR4 is modulated
in COPD and by steroids, salmeterol and cigarette smoke. Respir Res 2007;8:84.
Mehanizam hronične infekcije u HOBP
Nuklearni faktor κB (NF-κB) predtavlja jedanu od regulatornih
molekula koja učestvuje u kontroli genske transkripcije, prije
svega citokina, hemokina i drugih medijatora zapaljenja čija je
ekspresija kod bolesnika sa HOBP povećana.
Aktivaciju NF-κB iniciraju različite bakterijske molekule, a
pored NF-κB postoji čitav niz molekula koje imaju sličnu
ulogu.
Shuto T, Xu H, Wang B, et al. Activation of NF-kappa B by nontypeable Hemophilus influenzae is mediated
by tolllike receptor 2-TAK1-dependent NIK-IKK alpha/beta-I kappa B alpha and MKK3/ 6-p38 MAP kinase
signaling pathways in epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:8774-9.
Di Stefano A, Caramori G, Oates T, et al. Increased expression of nuclear factorkappaB in bronchial biopsies
from smokers and patients with COPD. Eur Respir J 2002;20:556-63.
Mikami F, Gu H, Jono H, Andalibi A, Kai H, Li JD. Epidermal growth factor receptor acts as a negative
regulator for bacterium nontypeable Haemophilus influenzae- induced Toll-like receptor 2 expression via an
Src-dependent p38 mitogen- activated protein kinase signaling pathway. J Biol Chem 2005;280:36185-94.
Mehanizam hronične infekcije u HOBP
Komponente H. Influenzae, najčešćeg mikroorganizma koji
izaziva hroničnu inflamaciju respiratornog stabla, kao što
su lipo-oligo-saharidi i P6 protein su potentni induktori
medijatora zapaljenja oslobođeni prije svega iz makrofaga i
ćelija epitela respiratornog stabla.
Mehanizam hronične infekcije u HOBP
Kada
oslabe
prirodni
odbrambeni
mehanizmi
respiratornog stabla, steći će se uslovi za infekciju i ona će
se ispoljiti.
Patogeni mikroorganizmi će dalje da oslabljuju prirodne
odbrambene snage, pojačavajući već perzistirajuću
infekciju, razvijajući tako začarani krug.
Inicijalni faktor
(virusna infekcija, pušenje
respiratorne infekcije u djetinjstvu
Oštećenje mukocilijarnog
klirensa
Bakterijska
kolonizacija
Ozljeda epitela
dišnih puteva
Upalni odgovor
(cirokini, enzimi)
Progresija HOPB
Bakterijski produkti
Poremećaj ravnoteže
elastaza i antielastaza
Murphy TM, Am Rev Respir Dis 1992.
Povećana elastolitička
aktivnost u plućima
Broj egzacerbacija, od izuzetnog značaja za procjenu težine
HOPB-a,klasifikaciju i odabir terapije
(GOLD 2011; funkcija+simptomi+ egzacerbacije).
Da li su sve egzacerbacije prepoznate?
Da li je važna težina egzacerbacija?
Zahvaljujem na pažnji!
Download

preuzmi