Dr.Cengiz CEYLAN
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Hematoloji Bölümü
1




Lizozomal depo hastalıkları içinde en sık
izlenen hastalıklardan biridir
İnsidansı ortalama 60000-100000 birdir
Glukoserebroside enziminin yokluğundan
kaynaklanır
Bu enzim glikosfingolipid komplexinin
yıkımından sorumlu bir enzimdir
2
3

32 yaşında kadın bir hastada splenomegali ve
dalakta büyük atipik hücreler saptayarak
“Primary epithelioma of spleen”
4

Major tutulan organlar
dalak
karaciğer
akciğer
kortikal ve kemik iliği kısımları
5
6
7



Glukoserebrosidaz geni(GBA) 350 farklı
mutasyon sonucu asit beta-glukosidaz
üretimi, kinetiği bozulur lizozomal
fonksiyonlar azalır glukozilseramid birikimi
artar
Fonksiyonu bozuk olan betaglukozidaz
lizozomlara M6PR yolu ile giremez
Beta glukozidaz birikimi ile sadece makrofaj
fonksiyonlarında bozulma olmayıp pro ve anti
inflamatuvar sitokin ve kemokin üretimi olur
8
9
10
11



Tip I, SSS bulguları mevcut değil
Tip II, infantil başlangıçlı olup nörolojik
tutulum mevcut
Tip III nörolojik bulgular daha azalmış olarak
izlenir
12
TİP 1
TİP 2
Başlangıç yaş
Çocukluktan ileri
yaşa kadar
herhangi bir
zaman
Neonatal,infant Çocuklukadölosan
Sistemik
özellikler
HSM, kanama,
Non immun
sitopeni,gamopati, hidrops
kemik ağrısı,
Konj ictiyozis
osteopeni
HSM,Büyüme
geriliği, kapak
kalsifikasyonu,
kifoz
SSS özellikleri
Parkinsonda artma Nörolojik
spastisite,
strabismus
Kognitif fonk.
Azalma,myoklon
ik nöbet
Yaşam durumu
Normale yakın
Çocukluktan
orta yaş
tedavi
Enzim replasman
Substrat
redüksiyon
bifosfonat
2 yaş altı
Palyatif tedavi
TİP 3
Enzim
replasman
BMT
13
14
15
16
17
18
19


Psödo gaucher hücreleri KML,
hemoglobinopatiler ve mikobakteriler de
izlenebilmekte
Lipid yüklü makrofajlar Niemann pick vb.
hastalıklarda izlenebilir
20
21




Trombositopeni,koagulopati
Anemi
Splenomegali
Gamopati ve malignensi
22



Hipersplenizm
Ki tutulumu
Bozulmuş megakaryopoez
23





Sentez azalır
Tüketim artar
Plt aktivasyonunda/adezyonunda
defektler
Artmış fibrinoliz
Plt immun yıkımı
24


Splenektomi olmayan plt düzeyi hastalarda
85 x 10 9/l
Hastaların % 26 da < 60 bin olarak izlenmiş
Charrow J. Archives of Int Med 2000; 160: 2835

Splenektomi olan hastalarda plt düzeyi 214
bin olup sadece % 14 trombositopeni
mevcuttu
25

Hastaları % 20 plt agregasyonların da
bozulma tespit edildi ve ERT ile bunlar
düzeldi
Spectre G. BJH 2011; 153: 372-378

plt kendisi lizozom içermekte ve GBA
eksikliği fonksiyonlarına bozulmaya neden
olabilmekte
26





Trombositler 100 bin altında ERT
Splenektomi olanda 1 yılda trombositler
normale döner
Splenektomi olmayanlarda
Trombositler tedavi ile 1.5-2 kat artar
İlginç olan tedavide gecikme olan hastalarda
trombositlerin >120 bin üzerine çıkması
11.29 yıl vs 5.36 yıl
27







Hastaların % 56 izlenmekte
Hipersplenizm
Ferritin yüksekliği belirgindir ve HFE
mutasyonları buna katkıda bulunabilir
Hepsidin disregulasyonu
Artmış eritropoez
B12 eksikliği
Hemoliz ve membran anormallikleri
28



ERT
EPO ile ilgili veriler sınırlı
12-24 ay içinde kadın ve çocuklarda 11 g/dl
üstü, erkeklerde 12 g/dl üstü hedeflenmeli
29







% 90 hastada izlenir
Dalağın infiltrasyonu ve inflamasyon sonucu
Kolelitiazis olasılığı mevcut olup usg kontrolü
ERT
Splenektomiden kaçınılması gerekir
İlk bir yılda dalağın % 30-50 küçülmeli
2-5. yılda % 50-60 küçülmeli
30




% 14-41 hastada izlenebilir
Poliklonal veya monoklonal olabilir
IgG anormallikleri daha sıktır
Myelom riski normal populasyona göre 5.951 kat oranında artmaktadır
31



Kronik proinf. süreç mikroçevre
stimülasonuna bağlı klonal gelişim
oluşabilmekte
Il-6 düzeylerinde artış saptanmış
Glikosfingolipidler tarafından Pro-proliferatif
hücre sinyallerinin artması ile predispozisyon
oluşmakta
32



MGUS, myeloma gibi yönetilir
Poliklonal artışlar ERT ile düzelebilir
ERT GD1 de oluşan malignensiler üzerine
etkileri , risk düzeyi bilinmemektedir
33






Faktör II, V,VII,IX,X eksiklikleri rapor edilmiştir
XI eksikliği askenazi hastalarında sıktır
En sık V,X, II eksikliği izlenir
% 42 hastada uzamış PT
% 38 uzamış APTT saptanmış
Trombin-antitrombin kompleksi % 46 hastada
artar buda tüketime bağlı faktör eksikliklerini
gösterir
34


Splenomegali mevcut hastalarda fibrinoliz
artmakta
Gaucher hücre aktivitesini gösteren serum
Chitotriosidase seviyesi ile D-dimer arasında
korelasyon saptandı ve DIC olmadan doğal
antikoagulan, proinflamatuvar sitokinler ,
fibrinoliz arasında ilişki gösterildi
Mitrovic M. Platelets 2012; 23: 143-149.
35





Myeloma dışında
lösemi,
glioblastoma,
akciğer kanseri
HCC
36



Kullanılan tedaviler ile antikanser immun
cevabın advers etkisi nedeni ile
oluşabileceğine dair hipotezler mevcut
İnvariant NK hücreleri(iNKT) glikosfingolipid
komplekslerini tanıyabilir
Bu glikosfingolipid antijenlerinin tedavi ile
blokajı iNKT aracılıklı antitümör aktiviteyi
bloke edebilir
37
38
YIKIMDA OLUŞACAK SUBSTRATI
AZALTMA
GLKFOS
SENTEZİ
FONKSİYONEL
GLKOLPD
KOMPONENTİ
GLİKOZİLSERAMİD
SENTAZ İNHB
ENZİMİ ARTIRMA
GEN TEDAVİSİ
BMT
LİZOZOMDA
GLİKOSFİNGOLİPİD
YIKIMI
GBA
TRANS
ER GBA
ARTIŞI
KİMYASAL
ŞAPERON
GLKFOS
LİZOZOMA
TRANSPORTU
LİZOZOMDA
GBA ARTIŞI
MANNOZ RES YOLU İLE
EKZOJEN ENZİM ALIMI
39
GENERİK
imiglucerase
Velaglucerase Taliglucerase miglustat
alfa
alfa
eliglustat
İlaç ismi
Cerezyme
VPRIV
elelyso
Zavesca
actelion
Genz112638
onay
1994
2010
2012
2003
2013
özelliği
Rekombinat
GBA
Rekombinant
GBA
Rekombinant glikozil
Glikozilser
GBA
seramid
amid
sentaz inh sentaz inh
Veriliş
yolu
IV
IV
IV
anaflaksi <%1
%1
%2
gebelik
B
B
C
Oral
3x1
hayır
X
Oral 2x1
hayır
Belli değil
40




Karaciğer, dalak ve hematolojik bozukluklar
1-4 yılda normale gelir
Kemik lezyonları daha uzun yıllar içinde normale
gelebilir
Enzim replasman tedavisinin Nörolojik bulgulara
etkisi mevcut değil
Eliglustat kan beyin bariyerini geçebilmekte
41


Enzim artırma tedavisi olarak da adlandırılmakta
ER da mutant enzimlere bağlanarak normal
enzim dengesinde düzenleme yapmaktadırlar
42





11 y kız çocuk, sırt ağrısından yakınıyor ve birkaç
hafta vücut alçısında kalıyor
Herhangi bir araştırma yapılmıyor
26 yaşında Gaucher teşhis ediliyor kız
kardeşindede GD saptanıyor
Hafif HSM mevcut, hb 13 g/dl,plt 135 bin iskelet
tutulumu araştırılmıyor
Tedavi gereksimi duyulmuyor
4 yıl sonra sol femurda ciddi kemik ağrısı
43



Hb 10.3 g/dl plt 121 bin karaciğer 1.4 kat artmış,
dalak volümü 7.5 kat artmış ve iskelet lzy
çocukken ağrı olan yerde T7 fraktür, MRI femurda
avasküler nekroz
DEXA T skor -2.8
ERT başlanıyor sol kalça replasmanına gidiyor
44
45


Gaucher hastalığı saptanan bir hastada aile
taraması yapılmalı
Altta yatan kemik hastalığı hepatik splenik
semptomlara odaklanmadan dolayı atlanabilir
46



20 yaşında bir hastada HSM ve artmış karaciğer
enzimlerinden dolayı kronik karaciğer hastalığı
araştırılıyor
Tetkikler normal bulunuyor ve splenektomiye hasta
gidiyor çocuklukta kemik ağrısı mevcut ve
osteomyelit olarak takip ediliyor
26 yaşında kriptojenik siroz olarak takip ediliyor
47



58 yaşında anemi, trombositopeniye bağlı
kanama nedeni ile tetkiklerinde gaucher tanısı
konuyor
Lökosit glukoserebrosidaz düzeyi düşük
bulunuyor
38 yıl tanısız izlem önemli
48




30 yaşında askenazi erkek hasta hipolipidemi
Total kolesterol 89 mg/dl; LDL 42, HDL 29
Ferritin yüksekliği tespit ediliyor 1041 ng/ml
Hb 16. 1 g/dl, WBC 7800 uL, plt 148000 uL,
bilurubin 1.23 mg/dl ailede parkinson hast mevcut
kc biyopsisinde gaucher h mevcut
49
50


Ferritin yükseliği nedeni ile hemakromatozis
ön tanısı ile yapılan biyopsilerde gaucher
tanısı konulabilir
Hipolipidemi ve ferritin yüksekliği yaygın
izlenir
51




72 yaşında erkek hasta ciddi trombositopeni
tetkiklerinde ITP tanısı alıyor
Steroid tedavisine yanıtsız
Öncesinde diz hasarı ve kalça ağrısından
bahsediyor
Ki kontrolü ile gaucher tanısı alıyor
52
53
Download

Gaucher Hastalığı: Erişkin Hematoloğu neden